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|---|---|---|---|---|---|
701 | 700 | patiromer 是 一种 不可 吸收 的 阳离子 交换 聚合物 , 可 增加 粪便 内钾 的 排泄量 , 并且 美国 FDA 已 批准 其 用于 治疗 不 危及 生命 的 高钾血症 .
| patiromer is a nonabsorbed , cation @-@ exchange polymer that increases fecal potassium excretion and is FDA @-@ approved to manage non @-@ life @-@ threatening hyperkalemia .
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702 | 701 | 主要 终点 是 12 周时 仍 在 服用 螺 内酯 的 患者 比例 ; patiromer 组 的 比例 显著 高于 安慰剂 组 ( 86% vs . 66% ) .
| the primary endpoint - the proportion of patients still taking spironolactone at 12 weeks - occurred significantly more frequently with patiromer than with placebo ( 86 % vs. 66 % ) .
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703 | 702 | patiromer 组中 因 高钾血症 ( 钾 水平 持续 ≥ 5.5 mmol / L ) 而 将 螺 内酯 停药 的 患者 比例 低于 安慰剂 组 ( 7% vs . 23% ) .
| spironolactone was stopped due to hyperkalemia ( persistent potassium level , ≥ 5.5 mmol / L ) less frequently with patiromer than with placebo ( 7 % vs. 23 % ) .
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704 | 703 | 研究 期间 , 患者 的 平均 收缩压 降低 了 约 11 mmHg .
| mean systolic blood pressure decreased by about 11 mm Hg during the study .
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705 | 704 | 这些 结果表明 , 在 某些 顽固性 高血压 和 CKD 患者 中 , patiromer 有助于 螺 内酯 用药 .
| these results indicate that patiromer could facilitate spironolactone use in some patients with resistant hypertension and CKD .
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706 | 705 | 最后 , 请 注意 另外 一种 价格 高昂 的 替代 药物 ( 环 硅酸 锆钠 [ sodium zirconium cyclosilicate ] ; Lokelma ) 也 于 近期 获得 了 美国 FDA 批准 .
| finally , note that another expensive alternative ( sodium zirconium cyclosilicate ; Lokelma ) also was FDA @-@ approved recently .
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707 | 706 | 学步 幼儿 与 父母 一起 阅读 平板 电脑 时 出现 控制 , 侵扰 和 孤立 行为 的 可能性 较 高 .
| toddlers and parents were more likely to have controlling , intrusive , and isolating behaviors when trying to read a tablet together .
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708 | 707 | 美国 儿科学 会 ( American Academy of Pediatrics ) 建议 父母 使用 智能手机 和 平板 电脑 等 数字 设备 与 孩子 互动 , 但 我们 尚未 明确 此类 互动 的 特点 .
| the American Academy of Pediatrics recommends that parents interact with children using digital devices such as smartphones and tablets , but the character of those interactions has not been described well .
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709 | 708 | 不同 亲子 对 之间 , 书籍 的 顺序 有 随机 变化 .
| the order of books varied randomly among dyads .
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710 | 709 | 曾经 尝试 与 幼童 共享 数字 设备 的 人 都 遇到 过 这项 研究 中 观察 到 的 行为 .
| the behaviors observed in this study will be recognizable to anyone who has tried to share a digital device with a young child .
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711 | 710 | 在 转移性 结 直肠癌 ( mCRC ) 中 , BRAF V600E 突变 是 一种 罕见 但 不良 的 预后 因素 , 它 使 患者 对 EGFR 靶向 药物 耐药 .
| BRAF V600E mutation is a rare but adverse prognostic factor in metastatic colorectal cancer ( mCRC ) that confers resistance to EGFR @-@ targeted agents .
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712 | 711 | 高达 25% 的 BRAF 突变 是非 V600E 突变 , 被 归类 为 Ⅱ 类 ( 激酶 激活 和 RAS 非 依赖性 ) 或 Ⅲ 类 ( 激酶 失活 和 RAS 依赖性 ) .
| up to 25 % of BRAF mutations are non @-@ V600E and are categorized as class 2 ( kinase @-@ activating and RAS @-@ independent ) or class 3 ( kinase @-@ impaired and RAS @-@ dependent ) .
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713 | 712 | 研究者 开展 了 一项 回顾性 多 中心 研究 , 他们 在 40 例非 V600E BRAF 突变 mCRC 患者 中 根据 BRAF 突变 的 功能 分类 确定 了 患者 对抗 EGFR 药物 的 应答 .
| investigators have now conducted a retrospective , multicenter study to characterize the response to anti @-@ EGFR agents according to BRAF mutation functional class among 40 patients with non @-@ V600E BRAF @-@ mutant mCRC .
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714 | 713 | 在 这些 患者 中 , 30% 有 Ⅱ 类 突变 , 70% 有 Ⅲ 类 突变 .
| of these patients , 30 % had class 2 mutations and 70 % had class 3 mutations .
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715 | 714 | 我们 观察 到 50% 的 Ⅲ 类 突变 患者 和 8% 的 Ⅱ 类 突变 患者 接受 抗 EGFR 疗法 后 产生 了 应答 .
| response to anti @-@ EGFR therapy was observed in 50 % of patients with class 3 mutations and in 8 % of patients with class 2 mutations .
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716 | 715 | Ⅲ 类 突变 患者 接受 一线 , 二线 和 三线 治疗 后均 观察 到 应答 , 但 只有 1 例 Ⅱ 类 突变 患者 接受 一线 治疗 后 观察 到 应答 .
| responses were seen with first- , second- , and third @-@ line therapies in patients with class 3 mutations , but response was seen only with first @-@ line therapy in 1 patient with class 2 mutation .
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717 | 716 | 在 Ⅲ 类 突变 患者 中 , 研究者 观察 到 右侧 和 左侧 癌症 均 有 应答 .
| responses were seen in right- and left @-@ sided cancers in patients with class 3 mutations .
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718 | 717 | 然而 , BRAF V600E 突变 患者 可能 从 EGFR 靶向 药物 联合 BRAF 抑制剂 及 化疗 或 MEK 抑制剂 治疗 中 获益 .
| patients with BRAF V600E mutation may benefit , however , from EGFR @-@ targeted agents combined with a BRAF inhibitor and either chemotherapy or a MEK inhibitor .
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719 | 718 | 口服 免疫 疗法 使 大多数 患者 暂时 脱敏 , 但 未能 治愈 花生 过敏 .
| oral immunotherapy produces temporary desensitization in most patients but does not cure peanut allergy .
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720 | 719 | 美国 加利福尼亚州 的 研究者 纳入 了 120 名对 花生 过敏 的 儿童 和 成人 ( 年龄 范围 , 7 ~ 55 岁 ) , 目的 是 检测 花生 OIT 的 长期 疗效 .
| researchers in California enrolled 120 children and adults ( age range , 7 @-@ 55 ) with peanut allergies to test the long @-@ term effectiveness of peanut OIT .
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721 | 720 | 患者 被 随机 分成 3 组 :
| patients were randomized to one of three groups :
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722 | 721 | • 采用 安慰剂 治疗 3 年 .
| placebo for 3 years
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723 | 722 | 在 两个 活性 治疗 组中 , 85% 的 患者 在 2 年时 通过 了 4 , 000 mg 口服 激发 试验 , 而 对照组 只有 4% 的 患者 通过 .
| in the two active groups , 85 % of patients passed a 4000 @-@ mg oral challenge at 2 years , compared with just 4 % of control patients .
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724 | 723 | 然而 , 在 停止 OIT 治疗 后 的 数月 内 , 大多数 患者 逐渐 失去 了 摄入 大量 花生 蛋白 的 能力 .
| however , during the months after stopping OIT , most patients gradually lost their ability to consume large amounts of peanut protein .
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725 | 724 | 2019 年 9 月 13 日 , 美国 FDA 咨询 委员会 建议 批准 花生 OIT .
| on September 13 , 2019 , an FDA advisory committee recommended approval of a peanut OIT .
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726 | 725 | 如果 OIT 获得 批准 , 花生 过敏 患者 将 不得不 做出 艰难 的 决定 , 因为 近期 的 一项 荟萃 分析表明 , 与 避免 摄入 花生 的 患者 相比 , 接受 OIT 治疗 的 患者 实际上 发生 了 更 多 的 过敏反应 , 并且 有 发生 嗜酸 细胞 性 食管炎 的 超额 危险度 ( NEJM JW Gen Med Jun 1 2019 and Lancet 2019 ; 393 : 2222 ) .
| if this OIT is approved , peanut @-@ allergic patients will have to make a difficult decision , because a recent meta @-@ analysis showed that patients who are receiving OIT actually experience more allergic reactions and have excess risk for eosinophilic esophagitis than do patients who avoid peanuts ( NEJM JW Gen Med Jun 1 2019 and Lancet 2019 ; 393 : 2222 ) .
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727 | 726 | 如今 , 本文 的 研究 结果 又 提示 , 为了 保持 脱敏 状态 , 患者 可能 不得不 无限期 接受 OIT .
| and now , these findings suggest that patients might have to continue OIT indefinitely to maintain their desensitization .
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728 | 727 | 有 FMS 样 酪氨酸 激酶 3 基因 ( FLT3 ) 突变 的 复发性 或 难治性 急性 髓系 白血病 ( AML ) 患者 很少 对 挽救 性 化疗 有 应答 .
| patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia ( AML ) with mutations in the FMS @-@ like tyrosine kinase 3 gene ( FLT3 ) infrequently have a response to salvage chemotherapy .
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729 | 728 | gilteritinib 是 一种 口服 的 强效 , 选择性 FLT3 抑制剂 , 单药 治疗 对 复发性 或 难治性 FLT3 突变型 AML 有 活性 .
| gilteritinib is an oral , potent , selective FLT3 inhibitor with single @-@ agent activity in relapsed or refractory FLT3 @-@ mutated AML .
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730 | 729 | 在 一项 3 期 试验 中 , 我们 以 2 ∶ 1 的 比例 将 复发性 或 难治性 FLT3 突变型 AML 成人 患者 随机 分组 , 分别 接受 gilteritinib ( 剂量 为 每日 120 mg ) 或 挽救 性 化疗 .
| in a phase 3 trial , we randomly assigned adults with relapsed or refractory FLT3 @-@ mutated AML in a 2 : 1 ratio to receive either gilteritinib ( at a dose of 120 mg per day ) or salvage chemotherapy .
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731 | 730 | 两项 主要 终点 是 总 生存期 以及 伴有 完全 或 部分 血液学 恢复 的 完全缓解 的 患者 百分比 .
| the two primary end points were overall survival and the percentage of patients who had complete remission with full or partial hematologic recovery .
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732 | 731 | 在 371 例 符合 纳入 条件 的 患者 中 , 247 例 被 随机 分配 至 gilteritinib 组 , 124 例 被 随机 分配 至 挽救 性 化疗 组 .
| of 371 eligible patients , 247 were randomly assigned to the gilteritinib group and 124 to the salvage chemotherapy group .
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733 | 732 | gilteritinib 组和 化疗 组 的 中位 无 事件 生存期 分别 为 2.8 个 月 和 0.7 个 月 ( 治疗 失败 或 死亡 的 风险 比 , 0.79 ; 95% CI , 0.58 ~ 1.09 ) .
| the median event @-@ free survival was 2.8 months in the gilteritinib group and 0.7 months in the chemotherapy group ( hazard ratio for treatment failure or death , 0.79 ; 95 % CI , 0.58 to 1.09 ) .
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734 | 733 | 在 gilteritinib 组和 化疗 组中 , 伴有 完全 或 部分 血液学 恢复 的 完全缓解 的 患者 百分比 分别 为 34.0% 和 15.3% ( 风险 差异 , 18.6 个 百分点 ; 95% CI , 9.8 ~ 27.4 ) ; 完全缓解 的 患者 百分比 分别 为 21.1% 和 10.5% ( 风险 差异 , 10.6 个 百分点 ; 95% CI , 2.8 ~ 18.4 ) .
| the percentage of patients who had complete remission with full or partial hematologic recovery was 34.0 % in the gilteritinib group and 15.3 % in the chemotherapy group ( risk difference , 18.6 percentage points ; 95 % CI , 9.8 to 27.4 ) ; the percentages with complete remission were 21.1 % and 10.5 % , respectively ( risk difference , 10.6 percentage points ; 95 % CI , 2.8 to 18.4 ) .
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735 | 734 | 在 根据 治疗 持续时间 校正 的 分析 中 , gilteritinib 组 的 3 级 或 更 高级别 不良 事件 和 严重 不良 事件 发生率 低于 化疗 组 ; 在 gilteritinib 组中 , 最 常见 的 3 级 或 更 高级别 不良 事件 为 发热 性 中性 粒细胞 减少 ( 45.9% ) , 贫血 ( 40.7% ) 和 血小板 减少 ( 22.8% ) .
| in an analysis that was adjusted for therapy duration , adverse events of grade 3 or higher and serious adverse events occurred less frequently in the gilteritinib group than in the chemotherapy group ; the most common adverse events of grade 3 or higher in the gilteritinib group were febrile neutropenia ( 45.9 % ) , anemia ( 40.7 % ) , and thrombocytopenia ( 22.8 % ) .
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736 | 735 | 在 复发性 或 难治性 FLT3 突变型 AML 患者 中 , 与 挽救 性 化疗 相比 , gilteritinib 显著 延长 了 患者 生存期 并 提高 了 缓解 患者 百分比 ( 由安斯 泰来 制药 资助 ; ADMIRAL 在 ClinicalTrials . gov 注册号 为 NCT02421939 ) .
| gilteritinib resulted in significantly longer survival and higher percentages of patients with remission than salvage chemotherapy among patients with relapsed or refractory FLT3 @-@ mutated AML . ( Funded by Astellas Pharma ; ADMIRAL ClinicalTrials.gov number , NCT02421939 . )
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737 | 736 | 诱导 化疗 难治 或 诱导 化疗 后 复发 的 急性 髓系 白血病 ( AML ) 患者 接受 标准 化疗 后 的 预后 极差 1 - 4 .
| patients with acute myeloid leukemia ( AML ) whose disease is refractory to , or relapses after , induction chemotherapy have a dismal prognosis with standard chemotherapy.1 @-@ 4
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738 | 737 | FMS 样 酪氨酸 激酶 3 ( FLT3 ) 是 在 早期 造血 干细胞 和 祖细胞 中 表达 的 一种 细胞因子 受体 酪氨酸 激酶 , 能够 调节 这些 细胞 增殖 和 分化 5 .
| fms @-@ like tyrosine kinase 3 ( FLT3 ) , a cytokine receptor tyrosine kinase that is expressed in early hematopoietic stem and progenitor cells , regulates their proliferation and differentiation.5
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739 | 738 | 约 30% 的 AML 患者 有 FLT3 激活 突变 6 , 主要 包括 近膜 区内 的 框内 内部 串联 重复 ( ITD ) 或 酪氨酸 激酶 结构域 ( TKD ) 的 错义 点 突变 7 - 9 .
| FLT3 @-@ activating mutations occur in approximately 30 % of patients with AML , 6 primarily as in @-@ frame internal tandem duplications ( ITD ) within the juxtamembrane region or as missense point mutations in the tyrosine kinase domain ( TKD ) .7 @-@ 9
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740 | 739 | 在 AML 患者 中 , FLT3 ITD 突变 的 存在 ( 不论是 在 诊断 时 还是 在 初始 治疗 失败 时 ) 对 生存 有 不利 影响 10 - 12 .
| in patients with AML , the presence of the FLT3 ITD mutation adversely affects survival , both at diagnosis and on failure of the initial therapy.10 @-@ 12
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741 | 740 | 数种 FLT3 酪氨酸 激酶 抑制剂 ( 正在 开发 中 或 已 被 批准 用于 治疗 AML ) 在 激酶 选择性 , 效力 和 临床 活性 方面 存在 差异 13 - 17 .
| several FLT3 tyrosine kinase inhibitors , either under development or approved for the treatment of AML , vary in kinase selectivity , potency , and clinical activity.13 @-@ 17
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742 | 741 | midostaurin 是 一种 多 靶点 抑制剂 , 已 被 批准 与 标准 治疗 阿糖胞苷 和 柔 红霉素 化疗 联用 , 用于 治疗 新 诊断 的 FLT3 突变型 AML 患者 18 , 19 .
| midostaurin , a multitargeted inhibitor , is approved in combination with standard cytarabine and daunorubicin @-@ based chemotherapy for patients with newly diagnosed FLT3 @-@ mutated AML.18,19
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743 | 742 | 然而 , 对于 复发性 或 难治性 AML 患者 , 米哚 妥林 ( midostaurin ) 单药 治疗 或来 他 替尼 ( lestaurtinib ) 单药 治疗 均 未 产生 持久 的 临床 益处 13 , 14 , 20 .
| however , for patients with relapsed or refractory AML , neither midostaurin nor lestaurtinib has conferred durable clinical benefit as a single agent.13,14,20
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744 | 743 | 索拉非 尼 在 FLT3 ITD 突变 阳性 的 AML 患者 中 表现 出 临床 活性 , 但 支持 其 在 这 一 情况 下 用药 的 随机 试验 数据 很少 16 .
| sorafenib showed clinical activity in patients with AML that was positive for the FLT3 ITD mutation , but data from randomized trials that support its use in that context are scarce.16
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745 | 744 | FLT3 抑制剂 奎扎 替尼 ( quizartinib ) 在 有 FLT3 ITD 突变 的 复发性 或 难治性 AML 患者 中 表现 出 单药 治疗 活性 21 , 但 缓解 持续时间 较 短 , 原因 很 可能 是 治疗 期间 出现 了 FLT3 TKD 突变 22 .
| the FLT3 inhibitor quizartinib showed single @-@ agent activity in patients with relapsed or refractory AML with the FLT3 ITD mutation , 21 but responses were short @-@ lived , probably owing to FLT3 TKD mutations that emerged during treatment.22
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746 | 745 | 应用 索拉 非尼时 也 观察 到 了 类似 的 耐药 情况 23 .
| similar resistance is seen with sorafenib.23
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747 | 746 | 此外 , 奎扎 替尼 具有 骨髓 抑制作用 , 原因 很 可能 是 它 对 其他 造血 酪氨酸 激酶 ( 如 c - Kit ) 具有 活性 24 .
| furthermore , quizartinib is myelosuppressive , probably owing to its activity against other hematopoietic tyrosine kinases , such as c @-@ Kit.24
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748 | 747 | gilteritinib 是 一种 新型 高 选择性 口服 FLT3 抑制剂 , 对 FLT3 突变 的 两种 亚型 ( ITD 和 TKD ) 均 有 活性 , 对 c - Kit 有 较弱 活性 25 , 26 .
| gilteritinib is a new , highly selective , oral FLT3 inhibitor with activity against both FLT3 mutation subtypes ( ITD and TKD ) and weak activity against c @-@ Kit.25,26
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749 | 748 | gilteritinib 还 可抑制 酪氨酸 激酶 AXL , 而 FLT3 抑制剂 耐药 涉及 了 AXL26 , 27 .
| gilteritinib also inhibits the tyrosine kinase AXL , which is implicated in FLT3 inhibitor resistance.26,27
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750 | 749 | 为了 研究 gilteritinib 治疗 复发性 或 难治性 FLT3 突变型 AML 的 临床 益处 , 我们 开展 了 一项 多 中心 , 随机 试验 , 在 试验 中 比较 了 gilteritinib 和 传统 挽救 性 化疗 方案 .
| to investigate the clinical benefit of gilteritinib in the treatment of relapsed or refractory FLT3 @-@ mutated AML , we conducted a multicenter , randomized trial comparing gilteritinib with conventional salvage chemotherapy regimens .
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751 | 750 | 这项 随机 , 3 期 ADMIRAL 试验 在 14 个 国家 的 107 个 中心 开展 , 由安斯 泰来 制药 申办 .
| the randomized , phase 3 ADMIRAL trial was conducted at 107 centers in 14 countries and was sponsored by Astellas Pharma .
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752 | 751 | 本 试验 在 各 参与 中心 经过 机构 审查 委员会 或 伦理 委员会 审查 , 并 获得 批准 , 试验 按照 《 赫尔辛基 宣言 》 原则 进行 .
| the trial was reviewed and approved by the institutional review board or ethics committee at each participating center and was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki .
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753 | 752 | 所有 患者 在 纳入 试验 时均 提供 了 书面 知情 同意 .
| all the patients provided written informed consent at enrollment .
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754 | 753 | 2 名 作者 为 申办 方 员工 , 他们 与 4 名 学术 作者 合作 设计 了 本 试验 .
| two authors who were employees of the sponsor designed the trial in collaboration with four academic authors .
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755 | 754 | 研究者 收集 并 分析 了 数据 , 并 向 申办 方 提交 了 病例 报告 表 , 申办 方 进行 了 数据 监测 和 统计学 分析 .
| investigators gathered and analyzed the data and submitted case @-@ report forms to the sponsor , which performed data monitoring and statistical analyses .
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756 | 755 | 所有 作者 均 可 查看 试验 数据 , 并 参与 了 数据 解读 .
| all the authors had access to the trial data and were involved in data interpretation .
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757 | 756 | 作者 和 申办 方 保证数据 的 完整性 和 准确性 , 以及 试验 对 方案 ( 方案 与 本文 全文 可 在 NEJM . org 获取 ) 的 忠实度 .
| the authors and the sponsor vouch for the completeness and accuracy of the data and for the fidelity of the trial to the protocol ( available with the full text of this article at NEJM.org ) .
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758 | 757 | 第一 作者 和 最后 一名 作者 撰写 了 文稿 , 而 申办 方 付费 的 医学 作者 提供 了 文稿 撰写 和 编辑 方面 的 协助 .
| the first and last authors wrote the manuscript , with additional writing and editorial assistance provided by medical writers who were funded by the sponsor .
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759 | 758 | 患者 纳入 标准 如下 : 年龄 ≥ 18 岁 , 并且 在 1 个 或 2 个 周期 包含 蒽环类 药物 的 传统 诱导 治疗 后 被 确定 为 难治性 AML , 或者 在 完全缓解 之后 出现 血液学 复发 .
| patients 18 years of age or older were eligible if their disease was refractory to one or two cycles of conventional anthracycline @-@ containing induction therapy or if they had hematologic relapse after a complete remission .
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760 | 759 | 对于 不 适合 接受 包含 蒽环类 药物 的 诱导 治疗 的 患者 , 如果 患者 已 完成 至少 1 个 周期 的 其他 标准 治疗 , 并且 研究者 认为 这种 标准 治疗 能够 诱导 缓解 , 则 患者 可 参与 本 试验 .
| patients who were not candidates for anthracycline @-@ containing induction regimens could participate if they had completed at least one cycle of alternative standard therapy that had been judged by the investigators as the appropriate choice to induce remission .
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761 | 760 | 对于 患 快速 增殖性 AML 的 患者 , 允许 根据 当地 的 FLT3 突变 检测 结果 纳入 患者 .
| enrollment on the basis of local testing for the FLT3 mutation was permitted for patients with rapidly proliferative disease .
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762 | 761 | 本 试验 允许 患者 既往 在 一线 诱导 , 巩固 或 维持 治疗 中 接受 过索 拉 非尼 或米哚 妥林 治疗 .
| previous treatment with sorafenib or midostaurin as part of first @-@ line induction , consolidation , or maintenance therapy was allowed .
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763 | 762 | FLT3 突变
| FLT3 MUTATIONS
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764 | 763 | 本 试验 要求 患者 有 FLT3 ITD 或 TKD D835 或 I836 突变 .
| patients were required to have FLT3 ITD or TKD D835 or I836 mutations .
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765 | 764 | 中央 实验室 ( Invivoscribe ) 应用 了 基于 聚合酶 链反应 的 检测 方法 , 该 方法 仿效 已 发表 的 方法 ( LeukoStrat CDx ) 29 .
| the central laboratory ( Invivoscribe ) used a polymerase chain reaction @-@ based assay that was modeled on published methods ( LeukoStrat CDx ) .29
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766 | 765 | 如果 突变 与非 突变 等位基因 的 比值 至少 为 0.05 , 则 认为 患者 有 FLT3 突变 .
| FLT3 mutations were considered to be present if the mutant @-@ to @-@ nonmutant allelic ratio was at least 0.05 .
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767 | 766 | 中位 FLT3 ITD 等位基因 比值 为 0.77 , 高 FLT3 ITD 等位基因 比值 的 定义 为 ≥ 0.77 , 低 FLT3 ITD 等位基因 比值 的 定义 为 < 0.77 .
| the median FLT3 ITD allelic ratio was established at 0.77 , with a high FLT3 ITD allelic ratio defined as 0.77 or greater and a low ratio as less than 0.77 .
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768 | 767 | 我们 通过 交互式 应答 技术 系统 以 2 ∶ 1 的 比例 将 纳入 的 患者 随机 分组 , 分别 接受 每日 1 次 gilteritinib ( 120 mg ) 治疗 或 挽救 性 化疗 .
| enrolled patients were randomly assigned in a 2 : 1 ratio by an interactive response technology system to receive once @-@ daily gilteritinib ( 120 mg ) or salvage chemotherapy .
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769 | 768 | 我们 根据 患者 对 既往 治疗 的 应答 和 所选 化疗 对 随机化 进行 分层 , 化疗 方案 由 当地 研究者 在 随机化 之前 从 以下 4 种 可能 的 方案 中 做出 选择 : 米托 蒽醌 , 依托 泊苷 和 阿糖胞苷 ( MEC ) 20 ; 氟 达拉 滨 , 阿糖胞苷 , 粒细胞 集落 刺激 因子 和 伊达 比星 ( FLAG - IDA ) 30 ; 小剂量 阿糖胞苷 ; 以及 阿扎 胞 苷 .
| randomization was stratified according to response to previous therapy and the chosen chemotherapy , which was selected by the local investigator before randomization from four possible options : mitoxantrone , etoposide , and cytarabine ( MEC ) 20 ; fludarabine , cytarabine , granulocyte colony @-@ stimulating factor , and idarubicin ( FLAG @-@ IDA ) 30 ; low @-@ dose cytarabine ; and azacitidine .
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770 | 769 | MEC 和 FLAG - IDA 被 视为 高强度 治疗 方案 , 小剂量 阿糖胞苷 和 阿扎 胞 苷 被 视为 低 强度 治疗 方案 .
| MEC and FLAG @-@ IDA were considered to be high @-@ intensity regimens , and low @-@ dose cytarabine and azacitidine were considered to be low @-@ intensity regimens .
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771 | 770 | gilteritinib 或 化疗 以 28 日为 周期 给 药 .
| gilteritinib or chemotherapy was administered in 28 @-@ day cycles .
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772 | 771 | 在 第 15 日 或 之后 对 接受 高强度 化疗 的 患者 进行 应答 情况 评估 , 以 确定 是否 需要 采取 第二个 诱导 周期 ; 在 第 2 周期 第 1 日 进行 应答 情况 评估 .
| patients receiving high @-@ intensity chemotherapy were assessed for response on or after day 15 to determine the need for a second induction cycle ; response was measured on day 1 of cycle 2 .
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773 | 772 | gilteritinib 或 低 强度 化疗 持续 至 证实 缺乏 临床 益处 , 或者 出现 毒性 作用 , 或者 符合 方案 中 定义 的 其他 终止 标准 .
| gilteritinib or low @-@ intensity chemotherapy was administered until documentation of a lack of clinical benefit or the occurrence of toxic effects or other discontinuation criterion as defined in the protocol .
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774 | 773 | 在 第 2 周期 和 第 3 周期 第 1 日 对 接受 gilteritinib 或 低 强度 化疗 的 患者 进行 应答 情况 评估 , 之后 每 2 ~ 3 个 周期 进行 1 次 评估 .
| responses to gilteritinib or low @-@ intensity chemotherapy were assessed on day 1 of cycles 2 and 3 and every two to three cycles thereafter .
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775 | 774 | 本 试验 不 允许 在 各 治疗 组 之间 进行 交叉 .
| no crossover between treatment groups was permitted .
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776 | 775 | 如果 gilteritinib 组 患者 在 每日 120 mg 剂量 下未 出现 方案 定义 的 复合 完全缓解 , 可以 将 剂量 增加 至 每日 200 mg ; 有 应答 并 接受 移植 的 患者 继续 参与 本 试验 , 如果 实现 植入 且 未 复发 , 并且 未 出现 不 受 控制 的 移植 并发症 , 则 患者 可 在 移植 后 30 ~ 90 日 继续 接受 gilteritinib 治疗 .
| patients in the gilteritinib group who did not have a protocol @-@ defined composite complete remission at the dose of 120 mg per day could escalate the dose to 200 mg per day ; those who had a response and proceeded to transplantation continued in the trial and could resume gilteritinib therapy 30 to 90 days after the transplantation if they had engraftment without relapse and no uncontrolled complications of transplantation .
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777 | 776 | 在 期中 分析 时 , 我们 仅 在 gilteritinib 组中 评价 了 伴有 完全 或 部分 血液学 恢复 的 完全缓解 , 并 在 最终 分析 中 对 两个 治疗 组 进行 了 总结 .
| complete remission with full or partial hematologic recovery was evaluated in an interim analysis in the gilteritinib group only and was summarized in the final analysis for both treatment groups .
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778 | 777 | 在 最终 分析 时 , 我们 评价 了 总 生存期 , 无 事件 生存期 , 完全缓解 和 其他 终点 .
| overall survival , event @-@ free survival , complete remission , and other end points were evaluated in the final analysis .
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779 | 778 | 我们 记录 了 基线 后 访视 中 的 最佳 应答 .
| best response was noted at any postbaseline visit .
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780 | 779 | 我们 根据 修订版 国际 工作组 标准 ( modified International Working Group criteria , 补充 附录 表 S1 , 补充 附录 可 在 NEJM . org 获取 ) 评估 了 治疗 应答 情况 31 .
| treatment response was assessed with the use of modified International Working Group criteria ( Table S1 in the Supplementary Appendix , available at NEJM.org ) .31
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781 | 780 | 未 评估 微小 残留 病变 .
| minimal residual disease was not assessed .
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782 | 781 | 我们 通过 评价 不良 事件 发生率 的 方式 评估 了 安全性 , 包括 评价 生命 体征 , 临床 实验室 检查 , 心电图 和 眼科 检查 结果 .
| safety was assessed by evaluating the incidence of adverse events , including evaluation of vital signs , and results from clinical laboratory tests , electrocardiograms , and ophthalmologic examinations .
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783 | 782 | 我们 使用 基线 时 的 骨髓 或 血液 DNA 样本 对 AML 相关 突变 进行 了 新一代 测序 ( 表 S2 ) .
| next @-@ generation sequencing for AML @-@ associated mutations was performed in bone marrow or blood DNA samples obtained at baseline ( Table S2 ) .
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784 | 783 | 利用 流式细胞 术 分析 了 AXL ( 一种 与 耐药性 相关 的 受体 酪氨酸 激酶 ) 表达 情况 .
| expression of AXL ( a receptor tyrosine kinase associated with drug resistance ) was analyzed by means of flow cytometry .
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785 | 784 | 在 接受 至少 84 日 gilteritinib 治疗 的 患者 中 , 我们 评价 了 基线 后 输血 状态 ( 在 首剂 给 药后 29 日至 末次 给 药 期间 评估 ) ; 如果 患者 在 基线 后 期间 未 接受 红细胞 或 血小板 输血 的 时间 达到 连续 56 日 , 则 认为 患者 不 依赖 输血 ( 有关 FLT3 突变 , 治疗 , 剂量 调整 和 评估 的 详细信息 见 试验 方案 和 补充 附录 ) .
| the postbaseline transfusion status ( assessed 29 days after first dose until the last treatment dose ) was evaluated in patients who received gilteritinib treatment for at least 84 days ; transfusion independence was noted if no red @-@ cell or platelet transfusions were administered for 56 consecutive days during the postbaseline period . ( additional information about FLT3 mutations , treatments , dose modifications , and assessments is provided in the protocol and the Supplementary Appendix . )
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786 | 785 | 假设 随机 分组 比例 为 2 ∶ 1 , 并且 有 10% 的 患者 将 退出 试验 , 我们 计算 得出 , 根据 258 例 死亡 , 在 0.0245 的 单侧 a 水平 , 369 例 患者 的 计划 样本量 将 为 本 试验 提供 90% 的 统计学 功效 , 检测 出 gilteritinib 组 ( 7.7 个 月 ) 和 挽救 性 化疗 组 ( 5.0 个 月 ) 之间 估计 中位 总 生存期 的 差异 ( 死亡 的 风险 比 , 0.65 ) .
| assuming a 2 : 1 randomization ratio and that 10 % of the patients would discontinue the trial , we calculated that a planned sample of 369 patients would provide the trial with approximately 90 % power to detect a difference in the estimated median overall survival between the gilteritinib group ( 7.7 months ) and the salvage chemotherapy group ( 5.0 months ) ( hazard ratio for death , 0.65 ) on the basis of 258 deaths at a one @-@ sided alpha level of 0.0245 .
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787 | 786 | 在 gilteritinib 组约 141 例 患者 达到 首剂 治疗 或 随机 分组 后 至少 112 日 ( 4 个 治疗 周期 ) 这 一时间 点时 , 我们 进行 了 第一次 计划 的 期中 分析 , 分析 中 评价 了 主要 终点 ( 伴有 完全 或 部分 血液学 恢复 的 完全缓解 的 患者 百分比 ) ; 对 伴有 完全 或 部分 血液学 恢复 的 完全缓解 所 做 的 期中 评估 不 影响 试验 实施 .
| the first planned interim analysis - to evaluate the primary end point of the percentage of patients who had complete remission with full or partial hematologic recovery - occurred when approximately 141 patients in the gilteritinib group reached the time point of at least 112 days ( four treatment cycles ) after the receipt of first dose or after randomization ; the interim evaluation of complete remission with full or partial hematologic recovery rate had no effect on trial conduct .
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788 | 787 | 发生 约 258 例 死亡 后 , 我们 进行 了 计划 的 最终 分析 .
| the planned final analysis was performed when approximately 258 deaths had occurred .
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789 | 788 | 我们 利用 分层 时序 检验 确定 了 总 生存期 分析 的 双侧 P 值 ; 利用 Kaplan - Meier 方法 和 Greenwood 公式 确定 了 总 生存期 和 无 事件 生存期 .
| two @-@ sided P values for the analysis of overall survival were determined with the use of the stratified log @-@ rank test ; the Kaplan @-@ Meier method and the Greenwood formula were used to determine overall survival and event @-@ free survival .
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790 | 789 | 在 评价 次要 结局 和 其他 结局 时 , 统计学 分析 计划 未 进行 多重性 校正 .
| the statistical analysis plan excluded provisions for multiplicity correction in the evaluation of secondary and other outcomes .
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791 | 790 | 报告 的 这些 结果 为点 估计值 和 未 进行 多重性 校正 的 95% 置信区间 , 不应 将 其 用于 推断 明确 疗效 .
| these results are reported as point estimates and 95 % confidence intervals without adjustment for multiplicity and should not be used to infer definitive treatment effects .
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792 | 791 | 我们 分别 在 意向 治疗 人群 ( 接受 随机 分组 的 所有 患者 ) 和 安全性 人群 ( 接受 至少 1 剂 试验 治疗 的 所有 患者 ) 中 进行 了 最终 的 疗效 和 安全性 分析 ( 有关 统计学 分析 的 详细信息 见 补充 附录 ) .
| final efficacy and safety analyses were performed in the intention @-@ to @-@ treat population ( all patients who underwent randomization ) and the safety population ( all patients who had received at least one dose of trial treatment ) , respectively . ( details regarding the statistical analysis are provided in the Supplementary Appendix . )
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793 | 792 | 从 2015 年 10 月 至 2018 年 2 月 20 日 , 共有 625 例 患者 接受 了 筛选 .
| from October 20 , 2015 , to February 20 , 2018 , a total of 625 patients entered screening .
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794 | 793 | 2018 年 9 月 17 日 , 本 试验 达到 258 例 死亡 这一 事件 数量 截止 值 , 因而 启动 最终 分析 ; 数据库 于 2018 年 10 月 19 日 锁定 .
| the event cutoff of 258 deaths , which triggered the final analysis , occurred on September 17 , 2018 ; the database was locked on October 19 , 2018 .
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795 | 794 | 共有 371 例 符合条件 的 患者 被 随机 分组 ; 247 例 被 分配 至 gilteritinib 组 , 124 例 被 分配 至 化疗 组 ( 图 1 和表 1 ) .
| a total of 371 eligible patients underwent randomization ; 247 were assigned to the gilteritinib group and 124 to the chemotherapy group ( Figure 1 and Table 1 ) .
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796 | 795 | 60.6% 的 患者 患 复发性 AML ( 首次 缓解 的 中位 持续时间 , 6.0 个 月 ; 范围 , 0.3 ~ 60.0 ) , 39.4% 患 原发性 难治性 AML .
| overall , 60.6 % of the patients had relapsed AML ( median duration of first remission , 6.0 months ; range , 0.3 to 60.0 ) , and 39.4 % had primary refractory disease .
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797 | 796 | 大多数 患者 ( 83.8% ) 既往 接受 过 蒽环类 药物 诱导 治疗 , 但 未 接受 过 FLT3 抑制剂 治疗 ( 87.6% ) ; 21 例 患者 ( 5.7% ) 接受 过 FLT3 抑制剂 米哚 妥林 治疗 .
| most patients ( 83.8 % ) had received previous induction therapy with anthracyclines but not FLT3 inhibitors ( 87.6 % ) ; 21 patients ( 5.7 % ) had received the FLT3 inhibitor midostaurin .
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798 | 797 | 既往 接受 造血 干细胞 移植 的 情况 不 影响 高强度 和 低 强度 化疗 方案 的 分配 .
| receipt of previous hematopoietic @-@ cell transplantation did not affect patient assignment to the high @-@ intensity and low @-@ intensity chemotherapy regimens .
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799 | 798 | 接受 高强度 化疗 的 患者 ( 94.1% ) 几乎 均 接受 了 1 个 治疗 周期 .
| nearly all the patients ( 94.1 % ) who received high @-@ intensity chemotherapy received one treatment cycle .
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800 | 799 | gilteritinib 治疗 的 中位 周期 数为 5 ( 范围 , 1 ~ 33 ) .
| the median number of cycles of gilteritinib therapy received was 5 ( range , 1 to 33 ) .
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