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|---|---|---|---|---|---|
1201 | 1200 | 主要 终点 是 17 项 汉密尔顿 抑郁 评定量表 ( Hamilton Depression Rating Scale , HAM - D ; 评分 范围 为 0 ~ 52 分 , 评分 较 高 表示 抑郁 较 严重 ) 评分 从 基线 至 第 15 日 的 变化 .
| the primary end point was the change from baseline to day 15 in the score on the 17 @-@ item Hamilton Depression Rating Scale ( HAM @-@ D ; scores range from 0 to 52 , with higher scores indicating more severe depression ) .
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1202 | 1201 | 次要 疗效 终点 ( 在 第 2 ~ 8 日 以及 第 15 日 , 21 日 , 28 日 , 35 日 和 42 日 评估 ) 包括 其他 抑郁 和 焦虑 量表 评分 相对 于 基线 的 变化 , HAM - D 评分 相对 于 基线 降低 50% 以上 , HAM - D 评分 ≤ 7 分 , 以及 临床 总体 印象 - 改善 ( Clinical Global Impression of Improvement ) 评分 为 1 分 ( 非常 明显改善 ) 或 2 分 ( 明显改善 ) ( 评分 范围 为 1 ~ 7 分 , 7 分 表示 症状 非常明显 恶化 ) .
| secondary efficacy end points , which were assessed on days 2 through 8 and on days 15 , 21 , 28 , 35 , and 42 , included changes from baseline in scores on additional depression and anxiety scales , a reduction from baseline of more than 50 % in the HAM @-@ D score , a HAM @-@ D score of 7 or lower , and a Clinical Global Impression of Improvement score of 1 ( very much improved ) or 2 ( much improved ) ( on a scale of 1 to 7 , with a score of 7 indicating that symptoms are very much worse ) .
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1203 | 1202 | 共有 89 例 患者 被 随机 分组 : 45 例 患者 被 分配 至 SAGE - 217 组 , 44 例 被 分配 至 安慰剂 组 .
| a total of 89 patients underwent randomization : 45 patients were assigned to the SAGE @-@ 217 group , and 44 to the placebo group .
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1204 | 1203 | SAGE - 217 组和 安慰剂 组 的 平均 基线 HAM - D 评分 分别 为 25.2 分 和 25.7 分 .
| the mean baseline HAM @-@ D score was 25.2 in the SAGE @-@ 217 group and 25.7 in the placebo group .
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1205 | 1204 | 次要 终点 差异 一般 表现 出 与 主要 终点 差异 相同 的 方向 .
| the differences in secondary end points were generally in the same direction as those of the primary end point .
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1206 | 1205 | 无 严重 不良 事件 .
| there were no serious adverse events .
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1207 | 1206 | SAGE - 217 组 最 常见 的 不良 事件 包括 头痛 , 头晕 , 恶心 和 嗜睡 .
| the most common adverse events in the SAGE @-@ 217 group were headache , dizziness , nausea , and somnolence .
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1208 | 1207 | SAGE - 217 每日 给 药 14 日 使 第 15 日时 的 抑郁症 状 减少 .
| administration of SAGE @-@ 217 daily for 14 days resulted in a reduction in depressive symptoms at day 15 .
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1209 | 1208 | SAGE - 217 组 的 不良 事件 发生率 高于 安慰剂 组 .
| adverse events were more common in the SAGE @-@ 217 group than in the placebo group .
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1210 | 1209 | 我们 需要 通过 进一步 试验 来 确定 SAGE - 217 治疗 重性 抑郁 障碍 的 疗效 持久性 和 安全性 , 并 将 SAGE - 217 与 现有 治疗 进行 比较 ( 由 Sage Therapeutics 资助 ; 在 ClinicalTrials . gov 注册号 为 NCT03000530 ) .
| further trials are needed to determine the durability and safety of SAGE @-@ 217 in major depressive disorder and to compare SAGE @-@ 217 with available treatments . ( Funded by Sage Therapeutics ; ClinicalTrials.gov number , NCT03000530 . )
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1211 | 1210 | 主要 增强 单胺 能 神经 传递 ( 涉及 5 - 羟色胺 或 去甲 肾上腺素 ) 的 抗抑郁 药 被 用于 治疗 重性 抑郁 障碍 , 并且 一般 4 ~ 8 周内 即可 观察 到 明显 的 临床 疗效 1 - 3 .
| antidepressants that primarily enhance monoaminergic neurotransmission involving serotonin or norepinephrine are used in the treatment of major depressive disorder , and their clinical effects are generally evident in 4 to 8 weeks.1 @-@ 3
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1212 | 1211 | 抑郁 发病 机制 的 一个 假设 是 γ - 氨基丁酸 ( GABA ) 缺乏 以及 单胺 能 神经 传递 的 下游 改变 4 .
| one hypothesis for the mechanism of depression implicates deficits in γ @-@ aminobutyric acid ( GABA ) and downstream alterations in monoaminergic neurotransmission.4
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1213 | 1212 | 这一 假设 得到 了 以下 证据 的 支持 , 在 抑郁 患者 血浆 , 脑脊液 5 - 7 和 脑 皮质 组织 8 - 11 内 观察 到 GABA 水平 降低 .
| this hypothesis is supported by evidence that reduced GABA levels have been observed in plasma , cerebrospinal fluid , 5 @-@ 7 and cortical brain tissues8 @-@ 11 of patients with depression .
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1214 | 1213 | 神经 甾体 ( 在 脑内 从 胆固醇 合成 ) 是 GABA 和 谷氨酸 的 强效 调节剂 16 .
| Neurosteroids , which are synthesized from cholesterol in the brain , are potent modulators of GABA and glutamate.16
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1215 | 1214 | 虽然 具有 甾体 结构 , 但 它们 的 靶点 活性 和 药理学 特征 与 糖 皮质激素 不同 , 基因组 和 非 基因组 效应 也 不同 17 , 18 .
| despite their steroid structure , their target activity and pharmacologic characteristics are distinct from those of glucocorticoids and differ in both genomic and nongenomic effects.17,18
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1216 | 1215 | 临床 前 研究 已经 表明 , 天然 存在 的 神经 甾体 四氢 孕酮 ( allopregnanolone ) 是 突触 和 突触 外 GABAA 受体 的 正向 别构调节 剂 , 能够 影响 神经元 的 相位 性 和 紧张性 抑制 16 , 19 .
| preclinical studies have shown that the naturally occurring neurosteroid allopregnanolone is a positive allosteric modulator of synaptic and extrasynaptic GABAA receptors that affects both phasic and tonic inhibition of neurons.16,19
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1217 | 1216 | 啮齿类动物 对 急性 应激 源 做出 反应 时 , 脑内 可 局部 合成 四氢 孕酮 19 - 21 .
| in rodents , allopregnanolone is synthesized locally in the brain in response to acute stressors.19 @-@ 21
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1218 | 1217 | 然而 , 在 给予 实验性 慢性 应激 时 , 脑内 四氢 孕酮 水平 降低 , 并且 在 采用 增加 四氢 孕酮 水平 的 治疗 后 , 行为 变化 恢复正常 19 , 22 , 23 .
| with experimental chronic stress , however , levels of allopregnanolone in the brain decrease , and behavioral changes normalize after treatments that increase allopregnanolone levels.19,22,23
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1219 | 1218 | 使用 抗抑郁 药 成功 治疗 抑郁 后 , 脑脊液 内 降低 的 四氢 孕酮 水平 恢复正常 24 .
| reduced levels of allopregnanolone in the cerebrospinal fluid normalize after successful treatment of depression with antidepressants.24
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1220 | 1219 | 在 产后 抑郁 患者 中 进行 的 安慰剂 对照 试验 已经 表明 , brexanolone ( 四氢 孕酮 的 一种 静脉 剂型 ) 输注 给 药 60 小时 有效 , 因而 支持 此类 抑郁 患者 存在 GABA 能 功能障碍 的 假设 25 , 26 .
| placebo @-@ controlled trials in patients with postpartum depression have shown efficacy of a 60 @-@ hour infusion of brexanolone , an intravenous formulation of allopregnanolone , which supports the hypothesis of GABAergic dysfunction in that form of depression.25,26
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1221 | 1220 | 在 采用 啮齿类动物 模型 进行 的 惊厥 发作 研究 中 , SAGE - 217 ( 一种 口服 的 合成 神经 甾体 , GABAA 受体 的 正向 别构调节 剂 ) 表现 出 了 抗惊厥 , 抗焦虑 和 镇静 作用 27 - 29 .
| SAGE @-@ 217 - an oral , synthetic neurosteroid and positive allosteric modulator of GABAA receptors - has shown anticonvulsant , anxiolytic , and sedative properties in studies of seizure in rodent models.27 @-@ 29
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1222 | 1221 | 一项 测定 SAGE - 217 的 激动 和 拮抗效应 的 功能性 分析 已经 表明 , SAGE - 217 对 一组 22 种核 激素 受体 无 活性 30 .
| a functional assay measuring both agonistic and antagonistic effects of SAGE @-@ 217 has indicated no activity on a panel of 22 nuclear hormone receptors.30
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1223 | 1222 | 在 健康 志愿者 中 进行 的 递增 剂量 单次 和 多次 给 药 研究 已经 表明 , SAGE - 217 的 血浆 半衰期 为 16 ~ 23 小时 , 适合 每日 1 次 给 药 ; 镇静 是 最 常见 的 不良 事件 31 , 32 .
| studies of single ascending and multiple ascending doses in healthy volunteers have shown that SAGE @-@ 217 has a plasma half @-@ life of 16 to 23 hours , which is compatible with once @-@ daily dosing ; sedation is the most common adverse event.31,32
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1224 | 1223 | 我们 之前 在 接受 14 日 治疗 的 重性 抑郁 障碍 患者 中 对 SAGE - 217 进行 了 一项 开放 标签 , 非 对照 先导 试验 .
| we previously conducted an open @-@ label , uncontrolled pilot trial of SAGE @-@ 217 involving patients with major depressive disorder who were treated for 14 days .
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1225 | 1224 | 结果 提示 , 与 静脉 给 药 的 brexanolone ( SAGE - 217 与 brexanolone 具有 类似 的 分子 药理学 特性 ) 相同 , SAGE - 217 可 快速 起效 33 .
| the results suggested that SAGE @-@ 217 , like intravenous brexanolone ( with which it shares a similar molecular pharmacology profile ) , may be associated with a rapid onset of action.33
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1226 | 1225 | 我们 在 本文 中 报告 了 在 重性 抑郁 障碍 患者 中 对 SAGE - 217 进行 的 一项 随机 , 双盲 , 安慰剂 对照 试验 的 结果 .
| here we report the results of a randomized , double @-@ blind , placebo @-@ controlled trial of SAGE @-@ 217 in patients with major depressive disorder .
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1227 | 1226 | 本 试验 的 试验 方案 ( 也 包含 开放 标签 先导 试验 的 试验 方案 ) 和 统计学 分析 计划 与 本文 全文 可 在 NEJM . org 获取 .
| the protocol of the current trial ( which also contains the protocol of the open @-@ label pilot trial ) and the statistical analysis plan are available with the full text of this article at NEJM.org .
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1228 | 1227 | 先导 试验 结果 见 补充 附录 , 补充 附录 可 在 NEJM . org 获取 .
| the results of the pilot trial are provided in the Supplementary Appendix , available at NEJM.org .
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1229 | 1228 | 先导 试验 和 此项 安慰剂 对照 试验 纳入 的 患者 不同 .
| the pilot trial and the current placebo @-@ controlled trial recruited different patients .
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1230 | 1229 | 此项 2 期 试验 于 2017 年 4 月 至 2017 年 10 月 在 美国 8 个 研究 中心 进行 .
| this phase 2 trial was conducted at eight sites in the United States from April 2017 through October 2017 .
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1231 | 1230 | 研究 中心 和 主要 研究者 列表 见 补充 附录 .
| a list of sites and principal investigators is provided in the Supplementary Appendix .
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1232 | 1231 | 本 试验 在 各 研究 中心 获得 了 机构 审查 委员会 批准 , 并 从 各 患者 获得 了 书面 知情 同意 .
| approval was obtained from the institutional review board at each site , and written informed consent was obtained from each patient .
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1233 | 1232 | Sage Therapeutics 设计 了 本 试验 , 提供 了 SAGE - 217 和 安慰剂 , 收集 并 分析 了 数据 , 并 为 专业 写作 付费 .
| SAGE Therapeutics designed the trial , provided the SAGE @-@ 217 and placebo , collected and analyzed the data , and paid for professional writing assistance .
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1234 | 1233 | 终点 评定 人 的 资格 评定 过程 和 评估 工作 管理 由 Bracket Global ( Wayne , PA ) 监管 ( 详细信息 见 补充 附录 ) .
| the qualification process for end @-@ point raters and administration of assessments were overseen by Bracket Global ( Wayne , PA ) ( details are provided in the Supplementary Appendix ) .
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1235 | 1234 | 作者 与 Sage Therapeutics 之间 有 保密 协议 .
| confidentiality agreements exist between the authors and Sage Therapeutics .
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1236 | 1235 | 我们 利用 机构 审查 委员会 批准 的 宣传材料 从 门诊 招募 患者 .
| we recruited patients from outpatient clinics and by using advertising materials approved by the institutional review boards .
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1237 | 1236 | 在 本 试验 第 1 周 期间 , 患者 住院 接受 治疗 , 以便 完成 每日 评估 .
| patients were admitted as inpatients for the first week of the trial to facilitate daily assessments .
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1238 | 1237 | 我们 利用 4G Clinical ( Wellesley , MA ) 创建 的 交互式 应答 技术 进行 了 随机 分组 .
| randomization was performed with the use of interactive @-@ response technology created by 4G Clinical ( Wellesley , MA ) .
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1239 | 1238 | 我们 以 1 ∶ 1 的 比例 将 患者 随机 分组 , 分别 接受 SAGE - 217 ( 30 mg ) 或 安慰剂 治疗 .
| patients were assigned , in a 1 : 1 ratio , to receive either SAGE @-@ 217 ( 30 mg ) or placebo .
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1240 | 1239 | SAGE - 217 或 安慰剂 于 第 1 日至 第 14 日 上午 8 点 随 食物 给 药 .
| SAGE @-@ 217 or placebo was administered at 8 p.m. with food on days 1 through 14 .
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1241 | 1240 | 在 30 mg 剂量 下 有 不良反应 或 报告 镇静 的 患者 可以 接受 每日 20 mg 治疗 ; 在 20 mg 剂量 下 有 不良反应 或 报告 镇静 的 患者 可 退出 试验 .
| patients who had adverse effects or reported sedation with the 30 @-@ mg dose could receive 20 mg daily ; patients who had adverse effects or reported sedation with the 20 @-@ mg dose could be withdrawn from the trial .
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1242 | 1241 | 14 日 治疗 期间 不 允许 开始 新 的 抗抑郁 药 治疗 .
| initiation of new antidepressants was not allowed for the duration of the 14 @-@ day treatment period .
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1243 | 1242 | 在 治疗 期 结束 后 4 周 期间 , 主要 精神科 医师 或 研究者 可 根据 情况 调整 现有 抗抑郁 药 剂量 , 或 为 患者 开出 新 的 抗抑郁 药 .
| during the 4 weeks after the treatment period , primary psychiatrists or investigators could adjust the dose of existing antidepressants or prescribe new antidepressants for patients as appropriate .
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1244 | 1243 | 除 3 例 患者 ( SAGE - 217 组 2 例 和 安慰剂 组 1 例 ) 之外 , 本 试验 未 采用 正式 的 心理治疗 , 上述 3 例 患者 在 进入 试验 时 已 接受 心理治疗 1 年 以上 , 并且 在 本 试验 期间 继续 接受 心理治疗 .
| no formal psychotherapy was used as part of the trial , except in the case of three patients ( two patients in the SAGE @-@ 217 group and one patient in the placebo group ) who had been receiving psychotherapy for longer than 1 year at trial entry and continued this treatment throughout the trial .
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1245 | 1244 | 如果 患者 出现 了 符合 排除 标准 , 有 临床意义 或 不 安全 的 新 情况 ( 即 研究者 或 申办 方 判定 继续 接受 治疗 不再 具有 良好 的 风险 - 获益 比 ) , 或者 如果 患者 出现 了 无法 接受 的 不良 事件 , 则 患者 必须 停止 试验 治疗 方案 的 治疗 .
| patients had to discontinue the trial regimen if they had a new condition that would have met exclusion criteria , was clinically relevant , or was unsafe ( i.e. , treatment for the condition was no longer associated with a favorable risk @-@ benefit ratio as judged by the investigator or sponsor ) , or if they had unacceptable adverse events .
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1246 | 1245 | 试验 人群 如下 : 男女 不 限 , 年龄 18 ~ 65 岁 , 被 诊断 为重 性 抑郁 障碍 , 并且 17 项 汉密尔顿 抑郁 评定量表 ( Hamilton Depression Rating Scale , HAM - D ) 评分 ≥ 22 分 , 这 相当于 中至 重度 抑郁 ( 评分 范围 为 0 ~ 52 分 , 评分 较 高 表示 抑郁 较 严重 ) 34 .
| the trial population included men and women , 18 to 65 years of age , who had received a diagnosis of major depressive disorder and had a score on the 17 @-@ item Hamilton Depression Rating Scale ( HAM @-@ D ) of 22 or higher , which corresponds to moderate @-@ to @-@ severe depression ( scores range from 0 to 52 , with higher scores indicating more severe depression ) .34
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1247 | 1246 | 根据 第 5 版 《 精神 疾病诊断 与 统计 手册 》 ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ) 中轴 Ⅰ 障碍 的 结构式 临床 面谈 ( Structured Clinical Interview ) 做出 抑郁 诊断 35 .
| the diagnosis of depression was made with the use of the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , fifth edition , Axis I disorders.35
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1248 | 1247 | 如果 患者 已 接受 稳定 剂量 的 抗抑郁 药 治疗 至少 30 日 或者 患者 未 服用 抗抑郁 药 , 则 符合 本 试验 的 纳入 标准 .
| patients were eligible to participate if they had been receiving stable doses of antidepressants for at least 30 days or if they were not taking antidepressants .
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1249 | 1248 | 关键 排除 标准 包括 : 曾 企图 自杀 , 难治性 抑郁 史 , 近期 或 当前 有 其他 急性 或 慢性 疾病 的 临床表现 , 妊娠 试验 阳性 , 惊厥 发作 史 , 以及 双相 障碍 , 精神分裂症 或 分裂 情感 障碍 病史 .
| key exclusion criteria were a history of a suicide attempt , a history of treatment @-@ resistant depression , a recent history or current clinically significant manifestations of other acute or chronic medical conditions , a positive pregnancy test , a history of seizures , and a history of bipolar disorder , schizophrenia , or schizoaffective disorder .
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1250 | 1249 | 纳入 和 排除 标准 的 完整 列表 见 补充 附录 .
| a full list of inclusion and exclusion criteria is provided in the Supplementary Appendix .
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1251 | 1250 | 主要 终点 是 HAM - D 评分 从 基线 至 第 15 日 的 变化 .
| the primary end point was the change in the HAM @-@ D score from baseline to day 15 .
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1252 | 1251 | 我们 根据 不良 事件 发生 频率 和 严重 程度 , 生命 体征 , 临床 实验室 测定 值 变化 , 体格检查 , 心电图 和 斯坦福 嗜睡 量表 ( Stanford Sleepiness Scale ) 评估 了 安全性 , 利用 哥伦比亚 自杀 严重 程度 评定量表 ( Columbia Suicide Severity Rating Scale ) 评估 了 自杀 意念 和 行为 .
| safety was assessed on the basis of the frequency and severity of adverse events , vital signs , changes in clinical laboratory measurements , physical examinations , electrocardiography , the Stanford Sleepiness Scale , and assessment of suicidal ideation and behavior with the use of the Columbia Suicide Severity Rating Scale .
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1253 | 1252 | 治疗 期间 的 不良 事件 的 定义 为 从 SAGE - 217 或 安慰剂 首次 给 药至 末次 给 药后 7 日 期间 发生 的 任何 不良 事件 或 原有 疾病 恶化 .
| adverse events during the treatment period were defined as any adverse events or any worsening of a preexisting medical condition that occurred from the time of administration of the first dose of SAGE @-@ 217 or placebo until 7 days after the last dose .
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1254 | 1253 | 分析 按照 意向 治疗 原则 进行 , 纳入 了 被 随机 分组 的 所有 患者 .
| analyses were performed according to the intention @-@ to @-@ treat principle and included all patients who underwent randomization .
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1255 | 1254 | 连续变量 报告 为 平均值 和 标准差 , 分类 变量 报告 为 数量 和 百分比 .
| continuous variables are reported as means and standard deviations , and categorical variables as numbers and percentages .
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1256 | 1255 | 利用 重复 测量 的 混合 效应 模型 分析 了 HAM - D , Bech - 6 , MADRS 和 HAM - A 评分 相对 于 基线 的 最小 二乘 均值 变化 , 上述 模型 将 治疗 , 访视 和 治疗 - 访视 交互作用 作为 固定 效应 , 并 针对 基线 评分 , 抗抑郁 药 使用 情况 和 试验 中心 进行 了 校正 .
| the least @-@ squares mean changes from baseline in HAM @-@ D , Bech @-@ 6 , MADRS , and HAM @-@ A scores were analyzed with the use of mixed @-@ effects models for repeated measures , with treatment , visit , and treatment @-@ by @-@ visit interaction as fixed effects and with adjustment for baseline score , use of antidepressants , and trial site .
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1257 | 1256 | 本 试验 使用 SAS 软件 9.3 版 ( SAS Institute ) 进行 了 统计学 分析 .
| statistical analyses were performed with the use of SAS software , version 9.3 ( SAS Institute ) .
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1258 | 1257 | 未 计划 对 缺失 数据 进行 填补 , 但 在 敏感性 分析 中 评估 了 缺失 数据 的 影响 .
| there was no plan for imputation of missing data , but sensitivity analyses were performed to assess the effect of missing data .
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1259 | 1258 | 对于 次要 终点 分析 , 统计学 分析 计划 未 对 多重性 校正 做出 规定 .
| the statistical analysis plan did not include a provision for correction for multiplicity when the analyses of secondary end points were performed .
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1260 | 1259 | 因此 , 报告 的 结果 为点 估计值 和 未 校正 的 95% 置信区间 , 不应 将 其 用于 推断 疗效 .
| therefore , the results are reported as point estimates and unadjusted 95 % confidence intervals and should not be used to infer treatment effects .
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1261 | 1260 | 共有 169 例 患者 接受 了 筛选 , 其中 89 例 被 纳入 试验 并 被 随机 分组 .
| a total of 169 patients were screened , of whom 89 were enrolled and underwent randomization .
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1262 | 1261 | 我们 以 1 ∶ 1 的 比例 将 患者 随机 分组 , 分别 接受 SAGE - 217 ( 45 例 患者 ) 或 安慰剂 ( 44 例 患者 ) 治疗 ( 图 1 ) .
| patients were assigned in a 1 : 1 ratio to receive SAGE @-@ 217 ( 45 patients ) or placebo ( 44 patients ) ( Figure 1 ) .
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1263 | 1262 | 除了 SAGE - 217 组 患者 的 年龄 比 安慰剂 组大 ( 平均年龄 , 49 岁 vs . 38 岁 ) , SAGE - 217 组 的 女性 数量 比 安慰剂 组少 ( 56% vs . 68% ) , 以及 SAGE - 217 组 的 黑种人 患者 比 安慰剂 组多 ( 80% vs . 64% ) 之外 , 两组 的 人口 统计学 特征 相似 ( 表 1 ) .
| demographic characteristics were similar in the two groups except that patients in the SAGE @-@ 217 group were older than those in the placebo group ( mean age , 49 years vs. 38 years ) , there were fewer women in the SAGE @-@ 217 group than in the placebo group ( 56 % vs. 68 % ) , and there were more black patients in the SAGE @-@ 217 group than in the placebo group ( 80 % vs. 64 % ) ( Table 1 ) .
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1264 | 1263 | 大多数 患者 ( SAGE - 217 组 96% , 安慰剂 组 91% ) 报告 之前 有过 抑郁 发作 .
| most patients ( 96 % in the SAGE @-@ 217 group and 91 % in the placebo group ) reported previous depressive episodes .
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1265 | 1264 | 基线 时 , SAGE - 217 组 27% 的 患者 和 安慰剂 组 23% 的 患者 在 接受 抗抑郁 药 治疗 ; 患者 进入 试验 之前 接受 抗抑郁 药 治疗 的 持续时间 为 2 个 月 至 48 个 月 以上 ( 补充 附录 表 S3 ) .
| the percentage of patients who were receiving antidepressants at baseline was 27 % in the SAGE @-@ 217 group and 23 % in the placebo group , and the duration of this treatment before the patients entered the trial was 2 months to more than 48 months ( Table S3 in the Supplementary Appendix ) .
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1266 | 1265 | SAGE - 217 组有 2 例 患者 因 不良 事件 停用 试验 药物 ( 1 例 患者 在 第 6 日后 , 1 例 患者 在 第 10 日后 ) .
| in the SAGE @-@ 217 group , 2 patients discontinued the trial drug because of adverse events ( 1 patient after day 6 and 1 patient after day 10 ) .
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1267 | 1266 | 1 例 患者 在 9 日后 失访 , 1 例 患者 在 10 日后 撤回 知情 同意 ( 这 两例 患者 均 未 发生 不良 事件 ) .
| one patient was lost to follow @-@ up after 9 days , and 1 patient withdrew consent after 10 days ( neither of these patients had adverse events ) .
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1268 | 1267 | 安慰剂 组有 3 例 患者 在 随访 期间 失访 , 2 例 患者 退出 试验 ( 1 例 患者 在 5 日后 , 1 例 患者 在 6 日后 ) .
| in the placebo group , 3 patients were lost to follow @-@ up during the follow @-@ up period , and 2 patients withdrew from the trial ( 1 patient after 5 days and 1 patient after 6 days ) .
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1269 | 1268 | SAGE - 217 组和 安慰剂 组 的 基线 平均 HAM - D 评分 分别 为 25.2 分 和 25.7 分 .
| the mean HAM @-@ D score at baseline was 25.2 in the SAGE @-@ 217 group and 25.7 in the placebo group .
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1270 | 1269 | 利用 多重 填补 或末次 观测 值 结转 法对 缺失 数据 进行 的 敏感性 分析 的 结果 与 主要 分析 结果 相似 ( 补充 附录 表 S4 ) .
| results of the sensitivity analyses for missing data that used multiple imputation or the last @-@ observation @-@ carried @-@ forward method were similar to those of the primary analysis ( Table S4 in the Supplementary Appendix ) .
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1271 | 1270 | 在 随访 期间 , 研究者 给 SAGE - 217 组 3 例 患者 和 安慰剂 组 11 例 患者 并用 了 抗抑郁 药 治疗 ( 补充 附录 表 S7 ) .
| during the follow @-@ up period , 3 patients in the SAGE @-@ 217 group and 11 patients in the placebo group were given concomitant antidepressants by investigators ( Table S7 in the Supplementary Appendix ) .
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1272 | 1271 | 在 整个 随访 期间 , 患者 和 研究者 不 知晓 分组 信息 .
| patients and investigators remained unaware of the group assignments throughout the follow @-@ up period .
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1273 | 1272 | 在 并用 和 未 并用 抗抑郁 药 治疗 的 患者 中 , SAGE - 217 和 安慰剂 的 疗效 结果 见 补充 附录 表 S6 .
| results regarding the effects of SAGE @-@ 217 and placebo in patients who received and in patients who did not receive concomitant antidepressants are provided in Table S6 in the Supplementary Appendix .
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1274 | 1273 | 次要 终点 结果 见表 2 .
| results for secondary end points are shown in Table 2 .
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1275 | 1274 | 第 15 日时 , 在 SAGE - 217 组和 安慰剂 组中 , Bech - 6 评分 相对 于 基线 的 最小 二乘 均值 变化 分别 为 - 40.7 ± 3.3 分 和 - 25.7 ± 3.4 分 ( 变化 的 最小 二乘 均值 差异 , - 15.1 分 ; 未 校正 的 95% CI , - 23.3 ~ - 6.8 ) .
| at day 15 , the least @-@ squares mean change from baseline in the Bech @-@ 6 score was − 40.7 ± 3.3 points in the SAGE @-@ 217 group and − 25.7 ± 3.4 points in the placebo group ( least @-@ squares mean difference in change , − 15.1 points ; unadjusted 95 % CI , − 23.3 to − 6.8 ) .
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1276 | 1275 | 第 15 日时 , 在 SAGE - 217 组和 安慰剂 组中 , MADRS 评分 相对 于 基线 的 最小 二乘 均值 变化 分别 为 - 22.5 ± 1.9 分 和 - 15.0 ± 1.9 分 ( 变化 的 最小 二乘 均值 差异 , - 7.6 分 ; 未 校正 的 95% CI , - 12.3 ~ - 2.8 ) .
| at day 15 , the least @-@ squares mean change from baseline in the MADRS score was − 22.5 ± 1.9 in the SAGE @-@ 217 group and − 15.0 ± 1.9 in the placebo group ( least @-@ squares mean difference in change , − 7.6 points ; unadjusted 95 % CI , − 12.3 to − 2.8 ) .
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1277 | 1276 | 本 试验 期间 未 发生 严重 不良 事件 和 死亡 .
| there were no serious adverse events and no deaths during this trial .
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1278 | 1277 | SAGE - 217 组 53% 的 患者 和 安慰剂 组 45% 的 患者 在 治疗 期间 发生 了 至少 1 起 不良 事件 ( 表 3 ) .
| the percentage of patients who had at least one adverse event during the treatment period was 53 % in the SAGE @-@ 217 group and 45 % in the placebo group ( Table 3 ) .
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1279 | 1278 | 在 第 21 ~ 42 日 , SAGE - 217 组共 报告 了 另外 4 起 不良 事件 , 安慰剂 组共 报告 了 另外 10 起 不良 事件 ( 补充 附录 表 S11 ) .
| during days 21 through 42 , a total of 4 additional adverse events in the SAGE @-@ 217 group and 10 additional adverse events in the placebo group were reported ( Table S11 in the Supplementary Appendix ) .
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1280 | 1279 | 在 SAGE - 217 组中 至少 5% 患者 中 发生 的 最 常见 不良 事件 包括 头痛 , 头晕 , 恶心 和 嗜睡 ( 表 3 ) .
| the most common adverse events that occurred in at least 5 % of patients in the SAGE @-@ 217 group were headache , dizziness , nausea , and somnolence ( Table 3 ) .
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1281 | 1280 | 在 两组 中 , 利用 斯坦福 嗜睡 量表 评估 的 主观 嗜睡 结果 相似 .
| subjective sleepiness , as assessed with the use of the Stanford Sleepiness Scale , was similar in the two groups .
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1282 | 1281 | 我们 在 每日 多个 时间 点 评估 了 给予 SAGE - 217 或 安慰剂 之前 和 之后 的 斯坦福 嗜睡 量表 评分 ; 第 1 日 , 7 日 , 14 日 和 15 日 的 数据 见 补充 附录 表 S12 .
| the score on the Stanford Sleepiness Scale was assessed before and after administration of SAGE @-@ 217 or placebo at multiple time points daily ; data for days 1 , 7 , 14 , and 15 are summarized in Table S12 in the Supplementary Appendix .
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1283 | 1282 | 在 SAGE - 217 组中 , 并用 抗抑郁 药 治疗 的 患者 和 接受 SAGE - 217 单药 治疗 的 患者 分别 有 67% 和 48% 发生 了 不良 事件 ( 补充 附录 表 S13 ) .
| in the SAGE @-@ 217 group , adverse events occurred in 67 % of patients who received concomitant antidepressants and in 48 % of patients who received SAGE @-@ 217 as monotherapy ( Table S13 in the Supplementary Appendix ) .
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1284 | 1283 | 安慰剂 组 患者 均 未 降低 剂量 .
| no patients in the placebo group had dose reductions .
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1285 | 1284 | 在 中 至 重度 重性 抑郁 障碍 患者 中 , 根据 HAM - D 评分 从 基线 至 第 15 日 的 变化 和 次要 终点 的 变化 ( 变化 方向 一般 与 主要 结局 的 变化 方向 相同 ) , SAGE - 217 治疗 14 日 减少 了 抑郁症 状 .
| among patients with moderate @-@ to @-@ severe major depressive disorder , treatment with SAGE @-@ 217 for 14 days resulted in a reduction in depressive symptoms , as assessed on the basis of the change in the HAM @-@ D score from baseline to day 15 and of changes in secondary end @-@ point assessments that also were generally in the same direction as those of the primary outcome .
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1286 | 1285 | 根据 设计 , 本 试验 并非 用于 证实 15 日 评估 期 之后 的 观察 结果 .
| the trial was not designed to confirm findings beyond the 15 @-@ day assessment period .
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1287 | 1286 | 有 1 例 患者 报告 不良 事件 欣快 症 , 这 提示 , 在 大多数 患者 中 , SAGE - 217 减轻 抑郁症 状 的 作用 与 暂时性 的 欣 快感 无关 .
| one patient reported euphoria as an adverse event , which suggests that in most patients the effect of SAGE @-@ 217 on alleviation of depressive symptoms was not related to a temporary feeling of euphoria .
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1288 | 1287 | Bech - 6 子 量表 评分 的 评估 结果表明 , 在 接受 SAGE - 217 治疗 的 患者 中 , 抑郁 的 所有 核心 症状 改善 .
| the assessment of scores on the Bech @-@ 6 subscale showed improvement in all core symptoms of depression among patients who received SAGE @-@ 217 .
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1289 | 1288 | 在 接受 常规 抗抑郁 药 辅助 治疗 的 患者 和 接受 SAGE - 217 单药 治疗 的 患者 中 , SAGE - 217 的 效果 相似 , 但 这些 组中 的 患者 数量 较 少 , 本 试验 的 统计学 功效 也 不足以 评估 这一 比较 .
| the effect of SAGE @-@ 217 was similar among patients who received adjunctive treatment with conventional antidepressants and those who received SAGE @-@ 217 as monotherapy , although the number of patients in these groups was small , and the trial was not powered to assess this comparison .
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1290 | 1289 | 这些 结果 可能 支持 GABAA 受体 在 抑郁 的 病理 生理学 中 发挥 的 作用 4 , 38 .
| these findings may support a role for GABAA receptors in the pathophysiology of depression.4,38
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1291 | 1290 | 根据 SAGE - 217 作为 GABAA 受体 正向 别构调节 剂 的 药理学 特性 , 嗜睡 和 镇静 可能 是 符合 预期 的 不良 事件 , 它们 也 属于 本 试验 中 最 常见 的 不良 事件 .
| on the basis of the pharmacologic properties of SAGE @-@ 217 as a positive allosteric modulator of GABAA receptors , somnolence and sedation may be expected adverse events , and these were among the most common adverse events in the trial .
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1292 | 1291 | 本 试验 的 局限性 包括 样本量 小 , 在 次要 终点 结果 的 检验 中未 进行 多重性 校正 , 参与者 的 人种 多样性 有限 , 统计学 功效 仅 可 检测 第 15 日时 抑郁 严重 程度 的 变化 , 而 不能 检测 整个 随访 期间 抑郁 严重 程度 的 变化 .
| limitations of the current trial include the small sample size , lack of adjustment for multiplicity in the testing of secondary end @-@ point results , limited diversity in racial representation among the participants , and power to detect changes in depression severity only at day 15 and not through the entire follow @-@ up period .
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1293 | 1292 | 每组 约 5% 的 患者 有 数据 缺失 , 但 敏感性 分析 提示 , 数据 缺失 未 改变 在 本 试验 在 主要 终点 方面 的 结论 .
| data were missing for approximately 5 % of patients in each group , but sensitivity analyses suggested that this did not alter the conclusions with respect to the primary end point of the trial .
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1294 | 1293 | 本 试验 未 包含 活性 药 对照组 , 因而 限制 了 本 试验 结果 与 现有 抗抑郁 药 结果 的 比较 .
| the current trial did not include an active comparator group , which limits comparison of the results with those of available antidepressants .
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1295 | 1294 | 总之 , 在 这项 SAGE - 217 ( GABAA 受体 的 口服 合成 正向 别构调节 剂 ) 试验 中 , 与 接受 安慰剂 治疗 的 患者 相比 , 接受 SAGE - 217 治疗 的 患者 在 第 15 日时 抑郁症 状有 较 大幅 减轻 .
| in conclusion , in this trial of SAGE @-@ 217 , an oral , synthetic positive allosteric modulator of GABAA receptors , patients who received SAGE @-@ 217 had a greater reduction in depressive symptoms at day 15 than patients who received placebo .
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1296 | 1295 | 我们 需要 通过 更 大规模 , 更 长时间 的 试验 来 确定 SAGE - 217 治疗 抑郁 的 疗效 持久性 和 安全性 .
| larger and longer trials are necessary to determine the durability and safety of SAGE @-@ 217 in the treatment of depression .
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1297 | 1296 | 一种 利用 机器 学习 分析 正常 窦性心 律 患者 心电图 的 算法 可能 最终 改善 风险 人群 的 治疗 .
| an algorithm using machine learning to analyze ECGs in patients in normal sinus rhythm may eventually improve care of an at @-@ risk population .
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1298 | 1297 | 尽管 心房 结构 变化 和 严重 异常 的 ECG 检查 结果 ( 如 左 心房 扩大 ) 也 可 提示 心房颤动 ( AF ) , 但 诊断 AF 需要 在 发作 期间 做 心电图 .
| the diagnosis of atrial fibrillation ( AF ) requires an electrocardiogram ( ECG ) during an AF episode although structural atrial changes and grossly abnormal ECG findings such as left atrial enlargement can also point to AF .
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1299 | 1298 | 然而 , 如果 正常 窦性心 律 的 ECG 可 提供 关于 AF 风险 的 线索 , 将 有 更 多 人 可以 在 临床 诊断 和 治疗 之前 接受 密切 的 AF 检测 .
| however , if ECGs in normal sinus rhythm provided clues to the risk for AF , then more individuals could be evaluated closely for AF before the clinical diagnosis and receive treatment .
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1300 | 1299 | 研究者 假设 正常 窦性心 律 期间 更 细微 的 心电图 检查 结果 也 与 AF 相关 .
| these researchers hypothesized that more subtle ECG findings during normal sinus rhythm are also associated with AF .
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