Datasets:

sacreemure

/

rmj_covid

like 0

Влияние пандемии COVID-19 на психологическое благополучие студентов и преподавателей медицинских высших учебных заведений

Цель исследования: оценка уровня психологического благополучия студентов и преподавателей высших медицинских учебных заведений в период пандемии COVID-19. Материал и методы: в исследование вошли студенты (n=746) и преподаватели вузов (n=1184). В группе преподавателей 296 (25%) мужчин и 888 (75%) женщин. Средний возраст составил 41,1±15,1 года. В группе студентов 301 (40,3%) мужчина и 445 (59,7%) женщин. Средний возраст — 21,2±5,5 года. Для оценки психологического благополучия использовались: онлайн-опросник; шкала воспринимаемого стресса-10; опросник оценки здоровья пациентов (PHQ-4); опросник GAD-2; 5-балльная шкала Лайкерта; 10-балльная оценка конспирологического мировоззрения. Результаты и обсуждение: анализ результатов шкалы воспринимаемого стресса-10 показал, что умеренное нервно-психическое перенапряжение испытывали 352 (29,7%) преподавателя и 213 (28,6%) студентов, выраженное — 39 (3,2%) и 36 (4,8%) соответственно. Высокая вероятность возникновения стресса отмечена у 70 (5,9%) преподавателей и 35 (4,6%) студентов. В период проведения исследования умеренный стресс испытывали 72,2% преподавателей и 68,2% студентов, высокий уровень стресса зафиксирован у 6,3 и 11,7% соответственно. Показано статистически значимое преобладание высокого уровня стресса у студентов (р≤0,05). Высокая вероятность возникновения депрессии отмечена у 106 (8,9%) преподавателей и 79 (10,6%) студентов, а необходимость оценки степени выраженности депрессии зафиксирована у 178 (15,0%) и 109 (14,6%) соответственно. Необходимость в углубленной оценке тревожности (проведение теста GAD-7) зарегистрирована у 106 (8,9%) преподавателей и 79 (10,6%) студентов. Обращение за психологической помощью допустили 458 (38,7%) преподавателей и 327 (43,8%) студентов, полностью исключили — 461 (38,9%) и 307 (41,2%) соответственно. Уровень социального оптимизма по поводу долгосрочного будущего оказался низким. Вместе с тем 661 (55,8%) преподаватель и 426 (57,1%) студентов считали, что их дети будут жить лучше, чем они. Только 649 (54,8%) преподавателей и 403 (54,0%) студента уверены в том, что россияне смогут изменить жизнь в стране к лучшему. Конспирологическое мировоззрение было характерно для 514 (43,4%) преподавателей и 302 (40,5%) студентов. Заключение: проведенное исследование показало высокий уровень эмоционального и психологического напряжения как среди преподавателей, так и среди студентов, что влекло за собой развитие депрессии, тревоги, появление негативных мыслей, снижение позитивного настроя и веры в будущее и, как следствие, снижение мотивации и недоверие к социальным, психологическим и медицинским аспектам. Ключевые слова: психологическое благополучие, депрессия, тревога, преподаватели, студенты, стресс, медицинские высшие учебные заведения.

Введение Психологическое благополучие личности является одной из фундаментальных проблем в психологии, интерес к которой сохраняется на протяжении всей истории психологии как науки. Особенно актуально изучение данного направления в условиях меняющейся социальной обстановки — воздействия значительного количества антропогенных и природных факторов на человека. Одним из примеров такого воздействия стала пандемия COVID-19, охватившая большую часть населения России в 2020 г. и способствовавшая прямому и опосредованному влиянию на психическое здоровье и когнитивный потенциал человека [1]. Согласно современным представлениям, психологическое благополучие — многомерная конструкция, определение которой до сих пор остается предметом дискуссий [2, 3]. По определению Ролло Мэя, психологическое благополучие — это интегральное системное состояние человека или группы, которое представляет собой сложную взаимосвязь физических, психологических, культурных, социальных и духовных факторов и отражает восприятие и оценку человеком своей самореализации с точки зрения пика потенциальных возможностей [4]. Понятие благополучия также рассматривается как основной критерий состояния здоровья. Согласно определению ВОЗ «здоровье — состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов»1. Многочисленные исследования связали феноменологические показатели благополучия с уменьшением активации центральной нервной системы в ответ на негативные стимулы. Было показано, что психологическое благополучие способно снизить риск возникновения соматических, психиатрических и неврологических заболеваний индивидов — депрессии, генерализованного тревожного расстройства, шизофрении и др. [5, 6]. Психологическое благополучие является одним из важных факторов процесса обучения. Десятилетия наблюдательных и интервенционных исследований связали показатели психологического благополучия молодежи и взрослых с результатами в области здоровья, а также с образовательными и профессиональными достижениями, самореализацией [7–9]. Ряд авторов считают психологическое благополучие важным защитным фактором при психических расстройствах. Эмоциональные и поведенческие проблемы, которые не являются частью диагностированного расстройства, с каждым годом встречаются все чаще, причем их частота значительно увеличилась за последние 30 лет, особенно во время пандемии COVID-19 [10]. Проблемы, связанные с психическим здоровьем молодежи, могут с течением времени оказывать каскадное воздействие на результаты обучения и последующие профессиональные результаты, создавая серьезное экономическое бремя [11]. Результаты, полученные в ходе метаанализа, проведенного N. Vindegaard et al. [12], свидетельствуют о том, что в период пандемии COVID-19 у лиц, перенесших инфекцию, выявлен высокий (96,2%) уровень симптомов посттравматического стресса (PTSS) и статистически значимо высокий уровень симптомов депрессии. Пациенты с ранее существовавшими психическими расстройствами сообщали об ухудшении психиатрических симптомов. Исследования, в которых участвовали работники здравоохранения, выявили усиление депрессии / депрессивных симптомов, тревоги, психологического дистресса и плохого качества сна. Популяционные исследования показали более низкую степень психологического благополучия и более высокую степень тревоги и депрессии по сравнению с тем, что было до COVID-19. Пандемия COVID-19 затронула все сферы жизни человека, продиктовав новые условия системе высшего образования, потребовав от всех участников процесса обучения быстрой адаптации к использованию информационных технологий в дистанционном образовании, что в ряде случаев увеличило психологическую нагрузку. Так, например, в исследовании R. Dragun et al. [13], проведенном при участии студентов-медиков Хорватии (n=1326), оценивали воспринимаемый стресс, качество жизни, счастье, беспокойство и состояние оптимизма как показатели психологического благополучия с использованием общего линейного моделирования. Авторы установили, что карантин и последующее гибридное обучение значительно повлияло на качество жизни, счастье, оптимизм (все p<0,001) и восприятие стресса у студентов (p=0,005). Наравне с этим авторы выявили, что приверженность лечению в случае возникновения заболевания положительно коррелировала с качеством жизни и временем учебы и отрицательно — с использованием гаджетов в период до карантина (все p<0,001). По данным систематического обзора и метаанализа 90 публикаций (46 284 случая) среди студентов вузов в течение трехлетнего периода пандемии COVID-19 общая распространенность симптомов тревоги составила 29,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 20,9–39,0; K=9, N=22 357), а общая распространенность симптомов депрессии — 23,2% (95% ДИ 15,7–32,9; K=12, N=23 927). Эти данные показали, что COVID-19 оказал значительное влияние на психологическое благополучие студентов университетов [14]. Кроме того, по мнению отечественных исследователей, социально-психологическая специфика дистанционного и гибридного обучения свидетельствует о снижении включенности в обучение и изменении мотивации к получению знаний у участников учебного процесса [15]. Выявлено, что студенты медицинских вузов относятся к популяционной группе риска развития тревожно-депрессивных состояний и психоэмоционального выгорания. Нарушенное психологическое благополучие на фоне стресса влияет на успеваемость студентов [16]. Известно, что стресс, как острый, так и хронический, приводит к каскаду биохимических процессов в нервной системе, проявлением которых является нарушение взаимодействия между стимулом к обучению и механизмом, участвующим в нарушении привычного поведения. Многочисленные нейротрансмиттеры и рецепторы опосредуют межрегионарную передачу информации (например, визуальную и слуховую), способствуя эмоциональному измерению познания и поведения. Следствием такого воздействия является нарушение функций, которые обеспечивают целостность психики, саморегуляцию психической деятельности в таких ее составляющих, как целеполагание, в том числе мотивация и намерения, формирование программы (выбор средств) реализации цели, контроль за осуществлением программы и ее коррекция [17]. Отсутствие мотивации — величайшая душевная трагедия, разрушающая все жизненные устои, как писал Г. Селье [18]. Многие клинические исследования показывают, что при наличии стресса не только снижается мотивация к обучению, но и возникают обесценивание полученных знаний, затруднение воспроизведения имеющихся умений и навыков. Постоянная загруженность сознания обсуждением причин стресса и поиском выхода из него снижает емкость оперативной памяти, а измененный при стрессе гормональный фон вносит нарушения в процесс воспроизведения необходимой информации. Следует также отметить нарушения взаимодействия полушарий мозга при выраженном эмоциональном стрессе в сторону большего доминирования правого, «эмоционального» полушария, и уменьшения влияния левой, «логической» половины коры больших полушарий на сознание человека. Все вышеназванные процессы не только являются следствием развития психологического стресса, но и препятствуют его успешному и своевременному разрешению, так как снижение мыслительного потенциала затрудняет поиски выхода из стрессовой ситуации. Многочисленными исследованиями доказано, что стресс вызывает реорганизацию лобно-триатальной области и гиппокампа, что становится причиной нарушения памяти и расстройств поведения [19–23]. В ряде исследований подтверждены многочисленные негативные эффекты конспирологических убеждений. Вера в теорию заговора нередко ведет к стрессу и способствует неблагоприятному для здоровья поведению, в числе прочего может снижать вероятность вакцинации, формировать скептическое отношение к мерам предотвращения распространения заболеваний. Во время пандемии COVID-19 вера в теорию заговора снижала эффективность противоэпидемических мероприятий. Социальные и политические последствия веры в теорию заговора способствовали снижению доверия к науке и деструктивному политическому поведению [24, 25]. Таким образом, целью исследования явилась оценка уровня психологического благополучия студентов и преподавателей высших медицинских учреждений в период пандемии COVID-19. Материал и методы В период с января по март 2022 г. проведено поперечное одномоментное онлайн-исследование (платформа ancetolog.ru). В исследовании приняли участие сотрудники вузов (профессорско-преподавательский состав), студенты 4, 5 и 6-х курсов ФГБОУ ВО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России, Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Для оценки психологического благополучия студентов и профессорско-преподавательского состава было проанализировано 1930 анкет: 1184 — профессорско-преподавательского состава и 746 — студентов. В группе преподавателей было 296 (25%) мужчин и 888 (75,0%) женщин. Средний возраст составил 41,05±15,11 года. В группе студентов был 301 (40,3%) мужчина и 445 (59,7%) женщин. Средний возраст — 21,2±5,5 года. Все респонденты, участвовавшие в исследовании, были добровольцами. Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; принадлежность к обучающимся в медицинском вузе или сотрудникам медицинских вузов; добровольное согласие на заполнение онлайн-опросника. Критерии исключения из исследования: лица, имеющие другую профессиональную принадлежность и не относящиеся к студентам и сотрудникам медицинских вузов; заполнение онлайн-анкеты менее чем за 8 мин. Онлайн-опросник состоял из двух частей: паспортной части и блока специальных вопросов. Паспортная часть анкеты включала данные о возрасте, профессии, месте проживания. Специальный блок анкеты состоял из вопросов, связанных с особенностями течения заболевания COVID-19, и вопросов, отражающих психологическую составляющую респондента. Для оценки воспринимаемого стресса использовалась шкала воспринимаемого стресса-10 (Perceived Stress Scale-10 — PSS-10). Шкала PSS-10 включает 10 вопросов, распределенных в 2 субшкалы: перенапряжение (оценка факторов дистресса — шкала с прямыми пунктами) и противодействие стрессу (оценка совладания — шкала с обратными пунктами). Параметры ответов включали градацию от 1 («никогда») до 5 («часто»). Высокий балл по субшкалам и по шкале в целом свидетельствовал о высоком уровне стресса [26, 27]. Для оценки депрессии и тревоги использовались валидированные ультракороткие скрининговые тесты, в частности «Опросник оценки здоровья пациентов» (Patient Health Questionnaire — PHQ-4). Опросник PHQ-4 состоит из двух частей: опросника PHQ-2 и опросника генерализованного тревожного расстройства ГТР-2 (сокращенная версия ГТР-7), которые служат в качестве ультракороткого скрининга депрессии и тревоги, а при суммировании баллов — общего психологического дистресса2 [28]. Границей нормы и патологии принято считать оценку в 3 балла. Оценка 3 балла и выше свидетельствует о необходимости применения полной версии шкалы PHQ-9 для уточнения выраженности депрессии. Сумма баллов, равная 4, 5 или 6, свидетельствует о высокой вероятности наличия клинически выраженной депрессии [29]. Для оценки тревожных расстройств использовался опросник GAD-2, применяемый в качестве скрининга генерализованного тревожного расстройства (GAD). Градация по каждому пункту составляет от 0 («никогда») до 3 («почти каждый день»). Общий балл (от 0 до 6) использовался для разделения пациентов на группы по уровню тяжести: минимальное тревожное расстройство (0–2) и тяжелое тревожное расстройство (3–6). Сумма баллов 3 и более свидетельствует о необходимости проведения расширенного исследования с использованием опросника GAD-7 [30]. Для изучения общего восприятия сложившейся общественной и мировой обстановки, отражающего в целом понятие «социальный оптимизм», использовалась 5-балльная шкала Лайкерта, разработанная автором в 1932 г., оценивающая степень согласия или несогласия с конкретным утверждением или проблемой и вариантами ответа от «полностью не согласен» до «полностью согласен», где 1 — совершенно не согласен; 2 — скорее не согласен; 3 — ни то, ни другое / трудно сказать; 4 — скорее согласен; 5 — полностью согласен. Для оценки конспирологического мировоззрения были использованы ответы респондентов с обобщенной формулировкой: «Я думаю, что официальная версия событий, которую дают власти, очень часто скрывает правду» с 10-балльной оценкой результата, где 1–2 балла — совершенно не согласен; 3–4 балла — скорее не согласен; 5–6 баллов — ни то, ни другое / трудно сказать; 7–8 баллов — скорее согласен; 9–10 баллов — полностью согласен. Для проведения статистического анализа использовался пакет прикладных статистических программ Statistica 10.0. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднюю величину (М) и стандартное отклонение (SD). При описании качественных данных использовались частоты и доли (%) в каждой выборке. Результаты и обсуждение  Оценка воспринимаемого стресса Анализ проведенного опроса, основанного на результатах подшкал PSS-10, показал, что большая часть преподавателей (96,6%) и студентов (95,2%) испытывали легкое и умеренное нервно-психическое перенапряжение (рис. 1). Несмотря на низкий процент респондентов, испытывающих выраженное нервно-психическое перенапряжение, данную категорию нельзя не учитывать, поскольку это та когорта, которая уже потенциально имеет риск развития тяжелых эмоциональных расстройств и на момент опроса нуждалась в проведении профилактических, лечебных или других мероприятий. Известно, что стресс, как острый, так и хронический, приводит к каскаду биохимических процессов в нервной системе. Многочисленные нейротрансмиттеры и рецепторы опосредуют межрегионарную передачу информации (например, визуальную и слуховую), способствуя эмоциональному изменению познания и поведения. Следствием такого воздействия является нарушение функций, которые обеспечивают целостность психики, саморегуляцию психической деятельности. При наличии стресса не только снижается мотивация к обучению и преподаванию, но и возникает обесценивание полученных знаний и проделанной работы [18]. Оценка результатов подшкалы «Противодействие стрессу» свидетельствовала о низкой устойчивости респондентов к воздействию стрессовой среды и низкой эмоциональной выносливости у абсолютного большинства преподавателей и студентов (94,1 и 95,4% соответственно) (рис. 2). Эмоциональная устойчивость отражает свойства здоровой нервной системы, тогда как повышенная эмоциональная реактивность — наоборот, что в последующем может приводить к появлению расстройств психических функций, развитию аффективной патологии (депрессия, тревога, расстройство личности и др.). По результатам нашего исследования высокая вероятность возникновения депрессии (4 балла и более) была выявлена у 10,1% преподавателей и 10,3% учащихся. Необходимость расширенной оценки уровня депрессии (применение полной шкалы PHQ-9 для уточнения выраженности депрессии) была зафиксирована у 15 и 14,6% соответственно (табл. 1). Усредненный показатель GAD-2 по выборке составил 0,86±1,3 балла, необходимость в углубленной оценке тревожности (проведение теста GAD-7) зарегистрирована у 8,9% преподавателей и 10,6% студентов (табл. 2). Из представленных данных видно, что депрессия и тревога — наиболее распространенные расстройства настроения — оказывают значительное влияние как на работу, так и на здоровье и личную жизнь человека [30]. Известно, что эти два состояния тесно связаны с функциональными нарушениями, нетрудоспособностью и использованием медицинских услуг. Тревога оказывает существенное влияние на функциональный статус участников преподавательской деятельности и на эффективность обучения студентов. В литературе описана умеренная и высокая корреляция между выгоранием на работе, депрессией и тревожностью. Аффективные расстройства (тревога, депрессия) увеличивают риск эмоционального выгорания, представляющего собой триаду из эмоционального истощения, деиндивидуализации и низкой самооценки [31]. В нашем исследовании зарегистрированы более высокие показатели уровня депрессии и тревоги (10,1 и 10,3%), чем у населения в целом. Так, по данным ВОЗ (2017 г.), показатель депрессии в Европейском регионе колебался от 3,8 до 6,3%, а в России составлял 5,5% от общего населения [32]. Наличие симптомов тревоги и депрессии не только отражается на мотивационном поведении человека, но и увеличивает риск психических и сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения системного воспаления, ассоциированного не только с нарушением метаболизма, но и с рядом кожных, инфекционных и аутоиммунных патологий [32, 33]. Оценка возможности обращения за специализированной помощью показала, что в случае необходимости готовы были обратиться за психологической помощью 38,7% преподавателей и 43,8% студентов, полностью исключали такую возможность 38,9 и 41,2% соответственно. Негативное отношение к обращению за психологической помощью часто связано с устойчивой стигматизацией, поскольку до настоящего времени стигматизация в области психического здоровья расценивается как позор, общественное неодобрение или социальная дискредитация лиц, страдающих психическими нарушениями. Это часто связано с общим страхом общества, отсутствием уважения и отказом принять человека, живущего с психологической проблемой [33]. Анализ социального оптимизма, проведенный на основе оценки по шкале Лайкерта, свидетельствовал о том, что уровень социального оптимизма по поводу долгосрочного будущего низкий: лишь 55,8% преподавателей и 57,1% студентов верят, что их дети будут жить лучше, чем они; 54,8% преподавателей и 54,0% студентов уверены в том, что россияне смогут изменить жизнь в стране к лучшему (табл. 3). Уровень оптимизма по поводу ближайшего будущего оказался еще ниже: только 28,6% преподавателей и 32,8% студентов верят, что в ближайшие 3–4 года сократится уровень социального неравенства. Только 49,7% преподавателей и 53,8% студентов убеждены, что российское общество сможет решить большинство проблем, которые сегодня волнуют жителей страны. Учитывая вышепредставленные показатели, мы провели скрининговую оценку конспирологического мировоззрения. Усредненный показатель в группе преподавателей составил 5,49±4,08 балла, в группе студентов — 6,09±2,91 балла. Конспирологическое мировоззрение было характерно для 43,4% преподавателей и 40,5% студентов (табл. 4). Полученные показатели можно считать высокими. Исходя из того, что конспирологические убеждения свойственны людям с высокой тревожностью и эмоциональной лабильностью, можно предположить, что чем выше уровень тревожности, напряженности и стресса, тем сложнее оценка происходящего в обществе и стране в целом [34]. Согласно популяционному исследованию, проведенному при участии респондентов из 39 стран, установлено, что в обществе со склонностью к конспирологическому мышлению отмечаются меньшая проактивность в завязывании межличностных контактов, меньшая склонность к самораскрытию и генерализованному доверию [34]. Заключение Проведенное исследование показало высокий уровень эмоционального и психологического напряжения как среди преподавателей, так и среди студентов, что влекло за собой развитие депрессии, тревоги, негативных мыслей, снижение позитивного настроя и веры в будущее и, как следствие, снижение мотивации и недоверие к социальным, психологическим и медицинским аспектам, риску возникновения сердечно-сосудистых, нервных, эндокринных и аутоиммунных заболеваний. Это свидетельствует о необходимости разработки мероприятий, направленных на повышение социального оптимизма, снижение нервно-психического перенапряжения и тревожности в изучаемой когорте, поиск параметров, открытых для воздействия с целью обеспечения наибольшей эффективности позитивных изменений. Целесообразно стимулировать возможность социальной интеграции в обществе, которая будут способствовать повышению социального оптимизма, поддерживать оптимизм и веру личности в способность влиять на свою судьбу, повышать самоэффективность, мотивацию, готовность принятия рисков, что в целом повысит позитивную оценку коллективного будущего. 1ВОЗ. Устав (Конституция) Всемирной организации здравоохранения. (Электронный ресурс.) URL: https://www.who.int/ru/about/accountability/governance/constitution (дата обращения: 14.09.2023). 2The Patient Health Questionnaire (PHQ). (Electronic resource.) URL: https://www.phqscreeners.com (access datе: 12.09.2023). Сведения об авторах: Марьин Герман Геннадьевич — д.м.н., доцент, профессор кафедры эпидемиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Медведева Евгения Александровна — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Мин-здрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Усольцева Наталья Ивановна — к.м.н., врач-невролог, эксперт РАН; 119071, Россия, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 14; ORCID iD 0000-0002-7269-6444. Горбешко Герасим Анатольевич — врач функциональной диагностики, врач-нейрофизиолог ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России; 141551, Россия, г. Солнечногорск, д. Голубое; ORCID iD 0000-0001-6593-5753. Свитич Оксана Анатольевна — д.м.н., член-корр. РАН, профессор, директор ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; 105064, Россия, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а; ORCID iD 0000-0003-1757-8389. Зыков Кирилл Алексеевич — д.м.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, г. Москва, Ореховый б-р, д. 28; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., профессор РАН, заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Назаров Дмитрий Александрович — к.м.н., заместитель главного врача по лечебной работе филиала № 5 ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко»; 105064, г. Москва, Яковоапостольский пер., д. 8а; ORCID iD 0000-0003-2925-1527. Кинкулькина Марина Аркадьевна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор ИЭМО, заведующая кафедрой психиатрии и наркологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-8386-758X. Романова Ксения Германовна — врач ФГБУ НМИЦО ФМБА России; 123182, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 30, корп. 2; ORCID iD 0000-0002-0099-3036. Черногорова Марина Викторовна — д.м.н., профессор кафедры общественного здоровья и здравоохранения ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0001-6556-119Х. Контактная информация: Усольцева Наталья Ивановна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.09.2023. Поступила после рецензирования 05.10.2023. Принята в печать 27.10.2023. About the authors: German G. Mar'in — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, professor of the Department of Epidemiology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Evgeniya A. Medvedeva — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Natal'ya I. Usol'ceva — C. Sc. (Med.), neurologist, expert of the RAS; 14, Leninskiy av., Moscow, 119071, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7269-6444. Gerasim A. Gorbeshko — functional diagnostics doctor, neurophysiologist, Scientific Clinical Center for Medical Rehabilitation and Balneology of the Federal Medical Biological Agency; Goluboe vill., Solnechnogorsk, 141551, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6593-5753. Oksana A. Svitich — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor, Director, I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums; 5A, Malyy Kazennyy lane, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1757-8389. Kirill A. Zykov — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor of the RAS, Deputy Director for Scientific and Innovative Work, Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 28, Orekhovyy blvrd., Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the RAS, Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Dmitriy A. Nazarov — C. Sc. (Med.), Deputy Head Doctor for Medical Work, Branch No. 5, N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital; 8A, Yakovoapostol'skiy lane, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2925-1527. Marina A. Kinkul'kina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Director of the Institute of Electronic Medical Education, Head of the Department of Psychiatry and Narcology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8386-758X. Kseniya G. Romanova — doctor, National Medical Research Center of Otorhinolaryngology; 30, build. 2, Volokolamskoe road, Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0099-3036. Marina V. Chernogorova — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Public Health and Healthcare, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6556-119Х. Contact information: Natal'ya I. Usol'ceva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 16.09.2023. Revised 05.10.2023. Accepted 27.10.2023.

SARS-CоV-2: что позволило вирусу вызвать длительную пандемию?

Завершившаяся пандемия COVID-19 привела к заражению и смерти миллионов людей. По данным ВОЗ, пандемия коронавирусной инфекции продлилась 3 года 1 месяц и 24 дня и унесла жизни 6,9 млн человек. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. Коронавирусы имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов, кодирующие структурные и неструктурные белки, которые обеспечивают устойчивость в самых разных экологических нишах и у разных хозяев. Эволюционирующие вирусные белки помогают коронавирусам добиваться распознавания и проникновения в организм хозяина, репликации генома, сборки и высвобождения вирусов-потомков, а также уклонения от иммунного надзора хозяина. Кроме того, вирус SARS-CоV-2 способен снижать врожденный противовирусный ответ организма хозяина, запуская при этом реакции гипервоспаления, что ведет к развитию тяжелого течения инфекции COVID-19. Повышенная экспрессия ингибирующих рецепторов вирусом SARS-CоV-2 ведет к истощению и потере функции эффекторных Т-клеток организма хозяина. В свою очередь, длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и обусловить длительное течение COVID-19 и развитие пост-COVID. Инфекция SARS-CoV-2 оказала мощнейшее разрушительное влияние на экономику и здравоохранение, что вызвало небывалый научный отклик. В этом обзоре мы стремились представить основы для понимания многоступенчатого процесса проникновения SARS-CoV-2, который способствует эффективной передаче инфекции человеку. Ключевые слова: коронавирусы, COVID-19, SARS-CoV-2, пандемия, длительный COVID-синдром, пост-COVID-синдром.

Введение Коронавирусы представляют собой разнообразную группу вирусов, поражающих множество различных животных, также они могут вызывать респираторные инфекции у человека от легкой до тяжелой степени. Это оболочечные вирусы, которые обладают одноцепочечным РНК-позитивным геномом длиной 26–32 kb [1]. Коронавирусы относятся к подсемейству Coronaviridae Orthocoronavirinae. В соответствии с вариациями в последовательности генома и серологическими реакциями представители подсемейства коронавирусов подразделяются на 4 рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus [2]. Среди них бетакоронавирус подразделяется на 5 подродов. В 1960-х годах коронавирусы были охарактеризованы с помощью электронной микроскопии. Все коронавирусы имеют уникальную структурную особенность на своей поверхности, напоминающую солнечную корону. Эта особенность возникает из-за наличия шиповидных белков на поверхности вириона [3]. Коронавирусы характеризуются высокой скоростью генетической рекомбинации и мутаций, что обусловливает их экологическое разнообразие [4]. Они способны заражать и легко адаптироваться к широкому кругу хозяев, от птиц до китов. Было обнаружено, что 7 типов коронавирусов заражают людей. Коронавирусы человека 229E, OC43, NL63 и HKU1 ежегодно вызывают 10–30% инфекций верхних дыхательных путей, характеризующихся легкими респираторными расстройствами [5]. В 2002 и 2012 г. соответственно два высокопатогенных коронавируса зоонозного происхождения, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) появились у людей и вызвали смертельные респираторные заболевания, что сделало новые коронавирусы проблемой общественного здравоохранения в ХХI в. [6]. В этом обзоре мы стремились обобщить текущее понимание природы SARS-CoV-2 и COVID-19. SARS-CoV-2 В конце 2019 г. новый коронавирус, названный SARS-CoV-2, появился в Китае в городе Ухань и вызвал вспышку необычной вирусной пневмонии. Путем секвенирования метагеномной РНК и выделения вируса из образцов жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с тяжелой пневмонией независимые группы китайских ученых определили, что возбудителем этого нового заболевания является бета-коронавирус, который никогда ранее не наблюдался [7–9]. Уже 9 января 2020 г. был публично объявлен результат этой этиологической идентификации. Первая последовательность генома нового коронавируса была опубликована на веб-сайте Virological 10 января, а 12 января более полные последовательности генома, определенные различными исследовательскими институтами, были опубликованы в базе данных GISAID7. Позже было выявлено больше пациентов, не контактировавших с оптовым рынком морепродуктов Хуанань в Ухани. Сообщалось о нескольких семейных очагах инфекции, а также о внутрибольничных инфекциях в медицинских учреждениях. Все эти случаи предоставили четкие доказательства передачи нового вируса от человека к человеку [10–12]. В течение одного месяца вирус массово распространился по всем 34 провинциям Китая. Число подтвержденных случаев внезапно увеличилось, и в конце января ежедневно диагностировались тысячи новых случаев заболевания [13]. 30 января ВОЗ объявила вспышку инфекции, вызванной новым коронавирусом, чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [14]. 11 февраля Международный комитет по таксономии вирусов назвал новый коронавирус SARS-CoV-2, а ВОЗ назвала болезнь COVID-19 [15]. SARS-CoV-2 значительно превзошел SARS-CoV и MERS-CoV как по количеству инфицированных людей, так и по географическому диапазону эпидемии [10, 16]. SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-позитивный вирус рода Betacoronavirus [10]. Геном SARS-CoV-2 имеет размер около 26–32 kb, содержит 14 открытых рамок считывания и кодирует 29 вирусных белков. Размер генома обусловливает большое количество точек мутаций в генотипе SARS-СOV-2, которые в конечном итоге позволяют вирусу ускользать от иммунной системы хозяина [17]. На 5'-конце вирусного генома присутствуют перекрывающиеся открытые рамки считывания 1a и 1b, которые кодируют РНК-полимеразу и другие неструктурные белки вируса и занимают примерно две трети генома. Гены, кодирующие структурные белки, такие как белок шипа (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и нуклеокапсид (N), присутствуют в оставшейся одной трети генома, простирающейся от 5'-конца к 3'-концу. Эти гены отвечают за сборку вириона, а также участвуют в подавлении иммунного ответа хозяина с несколькими генами, кодирующими неструктурные белки (NSP) и вспомогательные белки и разбросанными между ними [18]. Между ранее известными коронавирусами и новым SARS-CoV-2 существует небольшая разница в количестве нуклеотидов, последовательности, порядке генов и способе экспрессии [19, 20]. В недавних исследованиях подчеркивается, что в генах нового коронавируса, кодирующих белок S, неструктурный белок 2 (NSP2), неструктурный белок 3 (NSP3) и рецептор-связывающий домен (RBD), произошло несколько аминокислотных замен. Считается, что эти мутации и придают усиленные инфекционные способности новому коронавирусу [21, 22]. На первом этапе жизненного цикла SARS-CoV-2 белок S на внешней поверхности вириона отвечает за связывание с рецептором хозяина или рецепторами для прикрепления к клеточной мембране, после чего происходит слияние клеточных мембран и высвобождение вирусной геномной РНК в клетки. Впоследствии рибосомы хозяина захватываются для производства двух полипротеинов вирусной репликазы, которые могут быть в дальнейшем преобразованы в 16 зрелых неструктурных белков с помощью двух кодирующих вирус протеаз: основной протеазы (Mpro) и папаиноподобной протеазы (PLpro). Эти NSP способны собираться в комплекс репликации и транскрипции (RTC), чтобы инициировать репликацию и транскрипцию вирусной РНК. Затем геномная РНК и структурные белки собираются в зрелые дочерние вирионы, которые впоследствии высвобождаются посредством экзоцитоза. Теперь вирионы способны заражать соседние здоровые клетки, а также они высвобождаются в окружающую среду через респираторные капли, которые очень заразны и могут передавать болезнь здоровым людям [23]. Как было сказано ранее, этапы проникновения вирусных частиц, включая прикрепление к мембране клетки хозяина и слияние, опосредуются гликопротеином S. Белок S собирается в виде гомотримера и встраивается в несколько копий в мембрану вириона, придавая ему вид, напоминающий корону. Он сильно гликозилирован, принадлежит к семейству мембранных белков типа I и «заякорен» в мембране вируса [24]. Входные гликопротеины многих вирусов, включая ВИЧ-1, вирус Эбола и вирусы птичьего гриппа, в инфицированных клетках расщепляются на две субъ-единицы — внеклеточную и трансмембранную (т. е. расщепление происходит до высвобождения вируса из клетки, которая его продуцирует). Точно так же белок S некоторых коронавирусов расщепляется фуриноподобной протеазой на субъединицы S1 и S2 в процессе их биосинтеза в инфицированных клетках, тогда как белок S других коронавирусов расщепляется только при достижении ими следующей клетки-мишени. SARS-CoV-2, как и MERS-CoV, относится к первой категории: его S-белок расщепляется пропротеинконвертазами, такими как фурин, в клетках-продуцентах вируса [25, 26]. Следовательно, белок S зрелого вириона состоит из двух нековалентно связанных субъединиц: субъединица S1 связывает рАПФ-2, а субъединица S2 закрепляет белок S на мембране. Субъединица S2 также включает пептид слияния и другие механизмы, необходимые для обеспечения слияния мембран при инфицировании новой клетки [27]. Предполагается, что наличие уникального сайта расщепления фурином на стыке S1/S2 спайка SARS-CoV-2 увеличивает частоту передачи от человека к человеку [25, 26]. Это связано с мутацией D614G, которая отсутствует у его предка SARS-CоV, именно она обеспечивает высокую инфекционную трансмиссивность в верхних дыхательных путях у пациентов с COVID-19 [28–30]. Важно отметить, что такие сайты расщепления не были идентифицированы у других представителей рода Sarbecovirus [31]. Тем не менее есть несколько случаев приобретения фуриноподобных сайтов расщепления, которые произошли независимо во время эволюции коронавируса, и аналогичные сайты расщепления присутствуют в других коронавирусах человека, таких как HCoV-HKU1 [32], HCoV-OC43 [33] и MERS-CоV [34]. Такие независимые события внедрения подчеркивают зоонозный потенциал коронавирусов и могут увеличить вероятность вспышек в будущем [35]. Как показала криогенная электронная микроскопия, субъединица S1 S-белка SARS-CoV-2 оборачивается вокруг тройной оси, покрывая субъединицу S2 снизу. Субъединица S1 содержит рецептор-связывающий домен и амино-концевой (N-концевой) домен (NTD). Рецептор-связывающий домен имеет пятицепочечное антипараллельное ядро β-листа, окруженное с обеих сторон короткой спиралью. Рецептор-связывающий мотив (RBM) выходит за пределы ядра (соединяет β4 и β5), принимая колыбельную структуру для связывания с рецептором. Рецептор-связывающий домен, стабилизированный дисульфидной связью, не имеет регулярной вторичной структуры за исключением двух небольших β-листов. Следует отметить, что ключевые мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2 создают дополнительные тесные контакты с рАПФ-2, что коррелирует с более высокой аффинностью связывания и, возможно, повышенной инфекционностью [9, 36]. Рецептор-связывающий домен может принимать 2 различных конформационных состояния: закрытое «нижнее» состояние и открытое «верхнее» состояние [36]. В «нижнем» состоянии углы рецептор-связывающего домена близки к центральной полости тримера, чтобы защитить области связывания рецепторов, в то время как в «верхнем» состоянии рецептор-связывающий домен подвергается шарнирному конформационному движению, обнажая свои детерминантные области для распознавания рАПФ-2 человека на клеточной мембране хозяина (состояние считается менее стабильным, чем «нижнее»). Аминоконцевой домен (NTD) белка S имеет галектиноподобную складку с карманом для связывания сахара и может распознавать фрагменты сахара при начальном присоединении и играть важную роль в изменении конформации S-белка. Субъединица S2 включает 4 консервативных структурных участка: пептид слияния, 2 гептадных повтора (HR1 и HR2) и трансмембранный участок. Область HR1 составляет основную спиральную ножку S2, тогда как область HR2 временно гибкая в состоянии до слияния. Гибридный пептид образует короткий гидрофобный сегмент [23]. Взаимодействие рецепторов с вирусными гликопротеинами или другими триггерами вызывает резкие конформационные изменения в обеих субъединицах, которые сближают вирусную и клеточную мембраны, в конечном итоге создавая пору слияния, которая позволяет вирусному геному достигать цитоплазмы клетки. Для SARS-CoV-2 одним из таких триггеров является расщепление дополнительного сайта внутри субъединицы S2 (сайт S2). Взаимодействие рАПФ-2 с вирусом обнажает сайт S2'. Расщепление сайта S2' трансмембранной протеазой, серином 2 (TMPRSS2) [37–39] на клеточной поверхности или катепсином L [40, 41] в эндосомальном компартменте после рАПФ-2-опосредованного эндоцитоза [42, 43] высвобождает пептид слияния, инициируя образование пор слияния. Каждый шаг этого процесса важен: вирусный геном должен получить доступ к цитоплазме, и он может сделать это только тогда, когда эта пора расширится, а вирусная и клеточная мембраны объединятся. Данные секвенирования одноцепочечной РНК показали, что трансмембранная протеаза серин-протеаза 2 (TMPRSS2) в высокой степени экспрессируется в нескольких тканях и участках тела и ко-экспрессируется с рАПФ-2 в эпителиальных клетках носа, легких и бронхиальных ветвях, что объясняет некоторую тропность тканей к SARS-CoV-2 [44, 45]. Анализ структуры S-белка SARS-CoV-2, полученный с помощью криоэлектронной микроскопии, показал, что его рецептор-связывающий домен в основном находится в горизонтальном положении, тогда как S-белок SARS-CoV принимает в равной степени вертикальное и горизонтальное конформационные состояния [36, 45–47]. Горизонтальная конформация S-белка SARS-CoV-2 не способствует связыванию с рецептором, но полезна для уклонения от иммунного ответа [26]. Мутации в белке S могут ослабить активность нейтрализующих антител. Мутация D614G является наиболее часто сообщаемой мутацией в белке S и приводит к повышенной инфекционности и заболеваемости [28]. Так, например, N501Y — мутантный вариант, появившийся в Великобритании, Южной Африке и Бразилии [48]. Сайт мутации расположен на поверхности раздела рецептор-связывающий домен — АПФ-2 и, как было экспериментально показано, вызывает увеличение аффинности рАПФ-2 [49]. Мутации в остатках аминоконцевого домена (NTD) также были обнаружены в новых вариантах, вызывающих озабоченность, таких как ΔY144 и Δ242–244. Было показано, что они отменяют нейтрализацию специфических нейтрализующих антител для аминоконцевого домена [50]. После того, как коронавирус проникает в клетки хозяина, белок Е регулирует лизис вируса и последующее высвобождение вирусного генома. Обнаружено, что белок E участвует в сборке и почковании вируса путем локализации в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и мембранах телец Гольджи [51]. Более того, показано, что белок Е участвует в активации инфламмасомы хозяина [52]. Высвобождение генома коронавируса в цитоплазму клетки хозяина при проникновении знаменует начало сложной программы экспрессии вирусных генов, которая строго регулируется в пространстве и времени. Трансляция открытой рамки считывания 1а(ORF1a) и открытой рамки считывания 1b(ORF1b) с геномной РНК дает два полипротеина — pp1a и pp1ab соответственно. Последнее является результатом запрограммированного 1-рибосомного сдвига рамки при коротком перекрытии ORF1a и ORF1b4 [53]. Успешный жизненный цикл коронавируса внутри клетки неизменно зависит от молекулярных взаимодействий с белками хозяина, которые переназначаются для удовлетворения потребностей вируса. Сюда входят факторы хозяина, необходимые для проникновения вируса (такие как рецептор проникновения и протеазы клетки хозяина), факторы, необходимые для синтеза вирусной РНК и сборки вируса (такие как компоненты Гольджи и связанные пути везикулярного переноса), а также факторы, необходимые для трансляции вируса (такие как критические факторы инициации трансляции) [54–56]. Белок N служит единственным структурным белком внутри вириона. Это важнейший компонент, который защищает геном вирусной РНК и упаковывает его в рибонуклеопротеиновый комплекс. Белок N также играет роль в противодействии иммунному ответу хозяина [57] и, как было установлено, противостоит клеточной РНК-опосредованной противовирусной активности посредством его связывания с двухцепочечными «цепочками» РНК [58] и может рассматриваться как вирусный супрессор подавления РНК. Именно N-белок вызывает тяжелые иммунные реакции во время инфекции. Анализ моделей животных и баз данных транскриптомов человека позволяет предположить, что экспрессия рАПФ-2 в нижних отделах легких относительно ограничена альвеолярными клетками II типа, но выше в эпителии верхних отделов бронхов и намного выше в эпителии носа, особенно в реснитчатых клетках [59–62]. Эта разница в уровне экспрессии рАПФ-2 в дыхательных путях отражается в градиенте инфекции SARS-CoV-2, при этом реснитчатые клетки носа являются основными мишенями для репликации SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции [59, 63]. Несмотря на то, что при инфекции SARS-CoV-2 преобладает респираторный путь проникновения вируса, самые высокие уровни экспрессии рАПФ-2 обнаруживаются в тонкой кишке, яичках, почках, сердечной мышце, толстой кишке и щитовидной железе [61, 64]. Экспрессия рАПФ-2 в желудочно-кишечном тракте согласуется с тем, что многие коронавирусы, включая сарбековирусы, передаются как фекально-оральным, так и аэрозольным путем. Воспалительные цитокины, высвобождаемые при тяжелом течении COVID-19, такие как интерлейкин 1β (ИЛ-1β) и интерфероны типа I и III, могут усиливать экспрессию рАПФ-2, потенциально создавая петлю положительной обратной связи для репликации вируса [59, 65, 66]. Как только вирус получает доступ внутрь клетки-мишени, иммунная система хозяина распознает весь вирус или его поверхностные эпитопы, реализует врожденный или адаптивный иммунный ответ. Рецепторы распознавания патогенов, присутствующие на иммунных клетках, первыми идентифицируют вирус, что приводит к усиленной продукции интерферона. Функция клеток врожденного иммунитета хозяина нарушается при инфицировании SARS-CoV и MERS-CoV за счет неструктурных белков, что влияет на общую выработку цитокинов [67, 68]. Было обнаружено, что гуморальный ответ на SARS-CoV-2 аналогичен ответу на другие коронавирусные инфекции, включая характерную продукцию IgG и IgM. В начале инфекции SARS-CoV В-клетки вызывают ранний ответ против белка N, в то время как антитела против белка S можно обнаружить через 4–8 дней после появления начальных симптомов [69]. Хотя N-белок меньше, чем S-белок, он обладает высокой иммуногенностью, а отсутствие на нем участков гликозилирования приводит к продукции N-специфических нейтрализующих антител на ранней стадии острой инфекции [70]. Вирус SARS-CоV-2 ослабляет противовирусную выработку интерферонов, уклоняясь от клеток врожденного иммунитета посредством неограниченной репликации вируса. Инфильтрация моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и некоторыми другими адаптивными иммунными клетками приводит к увеличению содержания провоспалительных цитокинов. В субпопуляции хелперных Т-клеток стимуляция клеток Th1/Th17 вирусными эпитопами может привести к обострению воспалительной реакции. Эта воспалительная реакция приводит к «цитокиновым бурям», которые в свою очередь приводят к иммунопатологиям, таким как отек легких и пневмония. Цитотоксические Т-клетки, рекрутированные в очаг инфекции, пытаются убить зараженные вирусом клетки в легких. В-клетки / плазматические клетки также распознают вирусные белки и активируются для выработки антител, специфичных к SARS-CoV-2, которые могут помочь в деактивации вирусов и обеспечить системный иммунный ответ в различных органах [71]. Быстрый и скоординированный иммунный ответ при вирусной инфекции приводит к усиленной секреции различных цитокинов, что действует как защитный механизм против вируса. Многочисленные сообщения свидетельствуют о том, что у людей, пораженных SARS-CoV или MERS-CoV, нарушена регуляция продукции цитокинов клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета. В случае SARS инфицированные гемопоэтические клетки, моноциты-макрофаги и другие иммунные клетки вызывают усиленную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, при снижении противовоспалительных цитокинов [72, 73]. Точно так же инфекция MERS-CoV приводит к замедленной, но повышенной выработке ФНО-α и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, -8 и -1β [74]. Такие повышенные уровни цитокинов были связаны с полиорганным дисфункциональным синдромом и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) из-за накопления многочисленных иммунных клеток (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки) в легких, вызывающих альвеолярное повреждение и отек [75]. Точно так же у пациентов с COVID-19 была повышена секреция цитокинов и хемокинов, которые привлекают иммунные клетки в легкие, вызывая таким образом ОРДС, который является смертельным для больных в критическом состоянии [71]. Большинство клеток врожденного иммунитета эффективно продуцируют интерфероны, которые участвуют в препятствовании клеточной пролиферации, апоптозе и иммуномодуляции [76]. В качестве механизма уклонения SARS-CoV или MERS-CoV используют несколько способов преодоления иммунного ответа хозяина, одним из которых является тяжелая лейкопения и лимфопения [77]. После проникновения в клетку эти вирусы кодируют различные белки, которые взаимодействуют с нижестоящими сигнальными молекулами toll-подобного рецептора и путем JAK-STAT. MERS-CoV кодирует матричный белок, вспомогательные белки открытой рамки считывания 4a, 4b и 5, которые непосредственно ингибируют промотор интерферона и ядерную локализацию регуляторного фактора интерферона 3 [78]. Папаиноподобная протеаза (PLpro), кодируемая SARS-CoV и MERS-CoV, предотвращает диссоциацию нуклеарного фактора транскрипции, тогда как неструктурные белки SARS-CoV, такие как PLpro и открытая рамка считывания 3b, ингибируют фосфорилирование регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3) и, следовательно, его транслокацию в ядро [79]. Эти вспомогательные вирусные белки также ингибируют путь JAK-STAT. Новое исследование [80] показало, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к общему снижению транскрипции противовирусных генов из-за более низкой продукции интерферонов типа I и III, а также повышенной секреции хемокинов. Таким образом, снижение врожденного противовирусного ответа, наряду с гипервоспалением, может быть одной из причин тяжести течения COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 также усиливает истощение эффекторных Т-клеток, снижая иммунный ответ против вируса [81]. Истощение и потеря функции эффекторных Т-клеток являются результатом повышенной экспрессии ингибирующих рецепторов [82]. Подобно другим РНК-вирусам SARS-CoV-2 подвержен прогрессивным мутационным изменениям. Распространение пандемии привело к высокой степени репликации вируса, увеличив вероятность возникновения адаптивных мутаций, которые обеспечивают избирательные преимущества, например, усиленное связывание с клетками человека или иммунное ускользание от нейтрализующих антител [83]. Среди циркулирующих вариантов 5 штаммов, включая Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron, были классифицированы ВОЗ как «вызывающие озабоченность варианты» (VOC) [84]. Штаммы SARS-CoV-2: Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron Alpha как первый VOC-штамм стал глобально доминирующим в начале 2021 г. и сменился вариантом Delta с лета 2021 г. Варианты Beta и Gamma начали распространяться в Африке и Южной Америке соответственно с начала до середины 2021 г. При этом Beta-вариант показал значительно большую способность ускользать от иммунного ответа [85]. Delta-штамм имеет более 13 мутаций. Девять из них обнаружены в шиповидном белке, выступе на поверхности вируса, который помогает вирусу прикрепляться к клеткам человека. K. Suresh [86] изучил эволюцию вирусов и выявил 2 мутации, находящиеся в молекулярном крючке (называемом «рецептор-связывающим доменом») и позволяющие вирусу более прочно прикрепляться к клеткам. Появление новых мутаций Delta-варианта объясняло всплеск распространения вируса на протяжении всей второй половины 2021 г., который существенно снизился к декабрю [86]. В ноябре 2021 г. в Южной Африке был идентифицирован вариант SARS-CoV-2, получивший название Omicron — VOC B.1.1.529. Этот вариант имеет более 30 мутаций в консервативном домене белка шипа (S), некоторые из них (например, 69–70del, T95I, G142D/143–145del, K417N, T478K, N501Y, N655Y, N679K и P681H) перекрываются с вариантами Alpha, Beta, Gamma, Delta и 19 мутациями в консервативном белке без спайков [87]. К концу января 2022 г. во многих странах Европы были обнаружены другие подварианты BA.2 (B.1.1.529.2) и BA.3 (B.1.1.529.3). Подвариант BA.2 отличается от подварианта BA.1 50 аминокислотами. Существенные различия в содержании аминокислот, в частности в белке S, между этими двумя подвариантами означают, что BA.2 может иметь другие вирусологические характеристики по сравнению с BA.1. По состоянию на январь 2022 г. BA.2 превосходил BA.1 в Азии и Европе, что позволяет предположить, что BA.2 более заразен из-за повышенной способности передачи, сродства связывания и способности ускользать от ответа иммунной системы [88–90]. С момента своего открытия вариант Omicron вызвал резкий рост случаев заболевания COVID-19 во всем мире и стал причиной рекордных 15 млн новых случаев заболевания COVID-19, официально зарегистрированных во всем мире за одну неделю [91]. Вариант Omicron реализует эндосомальный путь проникновения в клетку. Экспериментально доказано, что Omicron, по сравнению с вариантом Delta и так называемым «диким» штаммом (Wuhan-Hu-1), обладает более высокой тропностью к эпителию носовой полости и бронхов, но более низкой — к альвеолоцитам человека. Кроме того, для варианта Omicron характерно преобладание ускоренной репликации в верхних отделах дыхательных путей, а также снижение способности к слиянию вирусной и клеточной мембран, что в итоге объясняет повышенную контагиозность вируса и в то же время более легкое течение заболевания [92]. Так, исследование J.A. Lewnard et al. [93] показало, что среди лиц с диагнозом COVID-19, за которыми наблюдали амбулаторно, заражение вариантом Omicron было связано со значительно более низким риском прогрессирования до тяжелых клинических исходов, включая госпитализацию, госпитализацию с симптомами, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и смертность, по сравнению с заражением Delta-вариантом. Клинической особенностью COVID-19 в большинстве случаев является бессимптомное или легкое гриппоподобное течение [94]. Тем не менее около 15% пациентов с COVID-19 имели признаки острой вирусной пневмонии из-за распространения острого повреждения легких. Примерно 5% пациентов с COVID-19 нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии и проведении ИВЛ в связи с развитием ОРДС [95]. Уровень летальности был низким (3–5%), большинство пациентов с COVID-19 выздоровели, однако у некоторых наблюдались длительные симптомы, описанные как длительный COVID-синдром и пост-COVID-синдром [96]. Пост-COVID-синдром Синдромы длительного COVID и пост-COVID признаны в научных и медицинских кругах. Эти состояния плохо изучены, поскольку они поражают пациентов, перенесших инфекцию SARS-CоV-2, вне зависимости от возраста и тяжести заболевания в остром периоде. Определение длительного COVID (long-COVID), также называемого «подострыми последствиями COVID-19» [97], данное Национальным институтом здравоохранения и передового опыта Соединенного Королевства, включает гетерогенную группу симптомов: снижение обоняния, эмоциональные колебания, потерю памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной), энцефалопатию, цереброваскулярные заболевания, нарушение сна и галлюцинации, которые длятся не менее четырех недель с момента получения положительного теста на SARS-CоV-2. Синдром системного воспалительного ответа может быть потенциальной причиной развития органной дисфункции и повреждения тканей при длительном COVID. Из-за развития избыточного иммунного ответа и высокого провоспалительного ответа при COVID-19 развивается противовоспалительный ответ, приводящий к состоянию иммуносупрессии для поддержания иммунологического гомеостаза [98, 99]. Однако длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и развитие long-COVID [100]. ВОЗ определяет пост-COVID-синдром как состояние, возникающее у людей, имеющих в анамнезе вероятную или подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2, обычно через три месяца после возникновения первых симптомов, которые длятся не менее двух месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. Общие симптомы включают, помимо прочего, утомляемость, одышку и когнитивную дисфункцию и обычно влияют на повседневную деятельность. Симптомы могут возникать впервые после первоначального выздоровления после острого эпизода COVID-19 или сохраняться после первоначального заболевания. Симптомы также могут колебаться или рецидивировать с течением времени. Количество людей, страдающих последствиями острого эпизода COVID-19, остается неизвестным [101]. Несколько исследований [102, 103] обнаружили выделение SARS-CoV-2 в обоих легких в течение четырех месяцев и в желудочно-кишечном тракте в течение двух месяцев. Персистенция инфекции SARS-CoV-2 вызывает длительную иммунную стимуляцию и развитие синдрома пост-COVID. Персистирующая инфекция SARS-CoV-2 активирует аутореактивные Т-клетки посредством презентации антигенов антиген-презентирующими клетками [104]. О стимуляции Т-клеточного иммунитета при пост-COVID свидетельствует развитие аутоиммунно-опосредованной дисфункции щитовидной железы [105]. Активация В-клеток и продукция антифосфолипидных аутоантител были обнаружены у 52% пациентов с пост-COVID [106]. Кроме того, аутоантитела обнаружены у 50% пациентов с COVID-19 и пост-COVID, что указывает на связь с развитием аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанкой [107]. Длительная лимфопения связана с хронической иммунной активацией и гипервоспалением у пациентов с длительным COVID [108]. Было показано, что лимфопения при пост-COVID связана с персистирующей инфекцией SARS-CoV-2, аномальным иммунным ответом и стойкими симптомами у пациентов с COVID-19 [109]. В совокупности иммунная дисрегуляция, персистирование воспалительных реакций, аутоиммунная мимикрия и реактивация патогенов вместе с изменениями микробиома хозяина могут способствовать развитию пост-COVID-синдрома [110]. Интересно, что усталость при пост-COVID-синдроме развивается из-за аутоантител против мускариновых и адренергических рецепторов [111]. Связь между тревогой и утомляемостью предполагает развитие миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости, который характеризуется хронической усталостью, когнитивными нарушениями, нарушением в работе вегетативной нервной системы и эндокринопатиями [112]. Сообщалось, что миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости связан с продукцией аутоантител, которые повреждают фосфолипиды, ганглиозиды и 5-гидрокситриптамин [113]. Кроме того, M.G. Mazza et al. [114] сообщали о развитии нервно-психических расстройств, включавших депрессию, психоз и тревогу, после COVID-19. Депрессия и тревога у пациентов после COVID-19 коррелировали с высокой воспалительной нагрузкой. SARS-CoV-2 и иммунный тромбоз Патогенез иммунного тробоза при SARS-CoV-2-инфекции сложен и включает индуцированное вирусом повреждение эндотелиальных клеток, активацию коагуляционного каскада. После индуцированной вирусом активации воспалительных процессов в моноцитах и/или макрофагах высвобождаются провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1 и ИЛ-18), активирующие клеточное звено иммунитета (нейтрофилы и тромбоциты). Нейтрофилы высвобождают нейтрофильные внеклеточные ловушки, активируют фактор XII и запускают пути контактно-зависимой коагуляции. Нейтрофильные внеклеточные ловушки также могут связываться с фактором Виллебранда, рекрутировать тромбоциты и способствовать коагулопатии. Активированные тромбоциты могут высвобождать провоспалительные цитокины и факторы транскрипции, индуцируемые гипоксией, которые способствуют образованию тромбов [115]. Сочетание провоспалительных и иммунотромботических патологических процессов, по-видимому, опосредует сердечно-сосудистые симптомы при длительном течении COVID-19. Кроме того, функционально активные аутоантитела против рецепторов, связанных с G-белком, при длительном COVID могут действовать как агонисты β2-адренорецепторов, α1-адренорецепторов, АТ1-рецепторов ангиотензина II, ноцицептиноподобных опиоидных рецепторов или антагонисты мускариновых М2-рецепторов для оказания положительного или отрицательного хронотропного действия на сердечно-сосудистую систему [116]. Была предложена теория вирусной инвазии блуждающего нерва и возникающей в результате нее нейровоспалительной реакции с последующей периферической и центральной гиперчувствительностью. Все это запускает механизм появления симптомов нарушения легочной функции и хронической усталости, боли в груди, одышки, постоянного кашля и дефицита вентиляции при длительном COVID-19 [117]. 5 мая 2023 г. ВОЗ объявила о достижении высокого порога популяционного иммунитета к SARS-CoV-2-инфекции и завершении глобальной чрезвычайной ситуации. Однако остаются непривитые слои населения при всех усилиях по организации вакцинации. Несмотря на высокие показатели вакцинации и предшествующего инфицирования, коллективного иммунитета может быть недостаточно для защиты от новых геновариантов вируса, что может привести к повторению ситуации c COVID-19. Заключение Завершившаяся пандемия COVID-19 привела к заражению и смерти миллионов людей. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. Коронавирусы имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов, кодирующие структурные и неструктурные белки, которые обеспечивают устойчивость в самых разных экологических нишах и организмах-хозяевах. Эволюционирующие вирусные белки помогают коронавирусам добиваться распознавания и проникновения в организм хозяина, репликации генома, сборки и высвобождения вирусов-потомков, а также уклонения от иммунного надзора хозяина. Кроме того, вирус SARS-CоV-2 способен снижать врожденный противовирусный ответ организма хозяина, запуская при этом реакции гипервоспаления, что ведет к развитию тяжелого течения COVID-19. Повышенная экспрессия ингибирующих рецепторов вирусом SARS-CоV-2 ведет к истощению и потере функции эффекторных Т-клеток организма-хозяина. В свою очередь, длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и обусловить длительное течение COVID и развитие пост-COVID. Несмотря на окончание пандемии COVID-19, вполне вероятно, что этот новый вирус займет свою нишу и будет сосуществовать с нами еще долгое время. Необходимо продолжить изучение этиопатогенетических особенностей SARS-CoV-2 в связи со способностями вируса мутировать, ускользать от иммунного ответа и формировать стойкие последствия перенесенной инфекции.   Сведения об авторах: Печкуров Дмитрий Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0002-5869-2893. Романова Анастасия Андреевна — ассистент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-5946-4801. Савватеева Ольга Александровна — к.м.н., врач ЛДО Сеченовского центра материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0003-4919-9332. Тяжева Алена Александровна — к.м.н., доцент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-8552-1662. Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Контактная информация: Печкуров Дмитрий Владимирович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.07.2023. Поступила после рецензирования 27.07.2023. Принята в печать 21.08.2023. About the authors: Dmitriy V. Pechkurov — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5869-2893. Anastasiya A. Romanova — assistant of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5946-4801. Olga A. Savvateeva — C. Sc. (Med.), Diagnostic and Treatment Department of the Sechenov Center for Motherhood and Childhood, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4919-9332. Alena A. Tyazheva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8552-1662. Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemilology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Contact information: Dmitriy V. Pechkurov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 05.07.2023. Revised 27.07.2023. Accepted 21.08.2023.

Факторы риска развития COVID-19: иммунологические аспекты

Исследования последних лет, посвященные особенностям течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у пациентов различных групп, свидетельствуют о значимой роли состояния иммунитета в развитии заболевания. Определены факторы риска тяжелого течения заболевания, включая пожилой возраст, ожирение, иммунодефицитные состояния. Ведутся исследования по выявлению генетической предрасположенности к инфицированию коронавирусом SARS-CoV-2 и плохому прогнозу при COVID-19. В представленном обзоре рассматриваются иммунологические аспекты патологических состояний, связанных с неблагоприятным прогнозом течения COVID-19. В ответ на инфицирование SARS-CoV-2 развивается комплексный иммунный ответ, включающий как врожденные иммунные механизмы, так и адаптивный системный ответ. Ключевой механизм полиорганного поражения — гипериммунная реакция с развитием системного воспалительного ответа, так называемый «цитокиновый шторм», а особенности реакции иммунной системы во многом определяют тяжесть течения заболевания. В связи с этим большой интерес представляют особенности иммунного ответа у пациентов групп риска, включая исследования иммунологических аспектов более тяжелого течения заболевания в зависимости от возраста, наличия ожирения, сахарного диабета и других патологических состояний, а также различных генетических факторов, что и является предметом активного изучения в настоящее время. Ключевые слова: система иммунитета, COVID-19, SARS-CoV-2, факторы риска, ожирение, онкологические заболевания, генетическая предрасположенность, иммунный ответ.

Введение Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — острое респираторное заболевание, вызываемое РНК-геномным коронавирусом SARS-CoV-2. Повышенное внимание ученых к этому заболеванию обусловлено глобальностью и тяжестью последствий инфекции. Клинический спектр проявлений COVID-19 достаточно широк: от бессимптомного течения до состояний, требующих госпитализации в отделение интенсивной терапии. За время пандемии COVID-19 проведено множество исследований, позволивших определить патогенетические особенности течения заболевания, выделить клинические группы риска тяжелого течения и неблагоприятных исходов. Выяснено, что, как и при других вирусных инфекциях, иммунный контроль над SARS-CoV-2 достигается за счет согласованного взаимодействия гуморального и клеточного иммунитета1 [1]. Трудно переоценить значение состояния иммунной системы в отношении риска заражения COVID-19 и его течения, а также повторного инфицирования. Наиболее очевидный пример — закономерно более тяжелое течение и худший прогноз COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями, для которых характерна иммуносупрессия, связанная с самим заболеванием и проводимым лечением. В других группах риска взаимосвязь состояния отдельных звеньев иммунной системы и течения заболевания не так очевидна, хотя существуют данные о разбалансировке врожденного и адаптивного иммунитета у больных тяжелыми формами COVID-19 [2]. Механизмы и этапы иммунного ответа Комплексный иммунный ответ на инфицирование SARS-CoV-2 включает в себя врожденные иммунные механизмы, действующие уже на уровне слизистой оболочки верхних дыхательных путей, и адаптивный системный ответ [3]. Связывание шиповидного белка SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2), имеющимися в большинстве тканей организма человека, инициирует развитие разносторонних реакций со стороны иммунной системы, приводящих при тяжелом течении COVID-19 к полиорганным поражениям. Ключевой механизм таких поражений — гипериммунная реакция с образованием большого количества биологически активных веществ и развитием системного воспалительного ответа, так называемого «цитокинового шторма», сопровождающегося эндотелиальными васкулопатиями, дисрегуляцией процессов свертывания крови, развитием острого респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим тяжесть течения COVID-19 обусловлена, вероятно, не столько влиянием самого вируса, сколько особенностями реакции иммунной системы [4–6]. Хотя до настоящего времени степень участия гуморального и клеточного (прежде всего Т-клеточного звена) иммунитета в механизмах иммунной защиты и невосприимчивости к инфицированию вирусом, а также особенности индивидуального иммунного ответа в полной мере не ясны, основные этапы взаимодействия компонентов иммунной системы и вируса изучены достаточно глубоко. Эффективность раннего противовирусного иммунного ответа может быть определяющим фактором исхода заболевания. Слизистая оболочка носа на первых этапах инфицирования играет значительную роль в запуске адаптивного системного ответа, и назофарингеальная лимфоидная ткань ответственна за образование зрелых Т- и В-клеток для долгосрочной иммунной защиты. При попадании в организм SARS-CoV-2 его шиповидный белок взаимодействует с Толл-подобными рецепторами (TLR) эпителиальных клеток бронхов, альвеол, кишечника, клеток сосудистого эндотелия и с рецепторами АПФ 2, что является основным условием инфицирования. На секреторных эпителиальных клетках носа отмечается высокий уровень экспрессии рецепторов AПФ 2 — основных рецепторов для связывания с SARS-CoV-2. Кроме того, существуют специализированные клетки эпителия носа, а также дендритные клетки и макрофаги, которые захватывают и представляют соответствующий антиген для стимуляции созревания лимфоцитов. Миграция активированных моноцитов со слизистой оболочки носа к легочным лимфатическим узлам может подготовить иммунную систему нижних дыхательных путей к воздействию вируса [3]. Кроме того, состояние и реакции назального эпителия, продуцирующего, в частности, интерфероны (ИФН), служит важным компонентом противовирусной защиты. Как и при большинстве вирусных инфекций, ответ В-клеток на инфицирование SARS-CoV-2, контролируемый вирус-специфическими популяциями Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh), приводит к клональной пролиферации В-клеток и выработке специфических нейтрализующих антител к детерминантам SARS-CoV-2. Более высокие уровни циркулирующих Tfh связаны с более легким течением COVID-19 и имеют решающее значение для стимуляции продукции В-клеток [7]. Для формирования противовирусного иммунитета В-клеточный ответ, безусловно, важен, однако данные о корреляции В-клеточного ответа с тяжестью заболевания противоречивы, а в процессах противовирусной защиты важную роль играют не только антитела, но и факторы клеточного иммунитета [8]. Ответ В-клеток имеет решающее значение для защиты от повторного заражения. Показано, что содержание В-клеток памяти, направленных против шиповидного белка SARS-CoV-2, большинство из которых представляют собой IgG-продуцирующие клетки, увеличивается в интервале от 1 до 8 мес. после инфицирования [9]. При тяжелом же течении CОVID-19 необычная конверсия В-лимфоцитов в макрофагоподобные клетки приводит к неспособности гуморального и клеточного звеньев иммунной системы своевременно реагировать на нейтрализацию вируса. В исследованиях показано, что основную ось адаптивного иммунного ответа в отношении SARS-CoV-2 формируют CD4+ Т-клетки, способные дифференцироваться в несколько подтипов, что позволяет CD4+ Т-клеткам выполнять различные функции в иммунном ответе на инфицирование. Известна связь истощения CD4+ Т-клеток с задержкой элиминации вируса из организма при снижении выработки цитокинов, нейтрализующих антител и рекрутировании лимфоцитов в легочную ткань [10]. Эффективность ответа на начавшийся инфекционный процесс во многом зависит от Т-лимфоцитов, поскольку активированные Т-клетки-киллеры в ответ на проникновение SARS-CoV-2 способны предотвращать дальнейшее распространение вируса из верхних дыхательных путей, что определяет в дальнейшем тяжесть течения и скорость передачи инфекции. Имеются данные о том, что функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов коррелирует с прогрессированием заболевания, и, напротив, повышенные уровни CD8+ Т-клеток в периферической крови коррелируют со снижением тяжести течения заболевания [7, 11]. Функция данных клеток заключается в усилении цитотоксичности за счет экспрессии таких молекул, как ИФН-γ, гранзим B, перфорин и CD107a. Имеются свидетельства существования SARS-CoV-2-специфических циркулирующих CD8+ эффекторных T-клеток, проявляющих иммунологическую память и перекрестную реактивность [7]. Не вызывает сомнений и участие в патогенезе COVID-19 системы комплемента, хотя ее роль и механизмы активации путей комплемента не в полной мере изучены [5, 12]. Показано, что при активации зависимых от интерлейкина (ИЛ) 6 воспалительных иммунных реакций система комплемента влияет на гуморальный иммунитет, восприимчивость к заболеванию и клинический исход, связанные с инфекцией SARS-CoV-2. При этом высокие уровни маркеров воспаления коррелировали с патологически низкими уровнями компонентов комплемента С3 и С4. По-видимому, уровни компонентов комплемента снижаются вследствие чрезмерной активации каскада комплемента с последующим развитием легочного поражения [13]. Важным аспектом активации белка С3 является его способность усугублять протромботические и провоспалительные состояния, приводящие в конечном итоге к поражению органов-мишеней при тяжелом течении COVID-19. В разгар заболевания, при гиперактивации иммунного ответа и критическом течении COVID-19, развивается патологическая активация врожденного и приобретенного (Th1- и Th17-типы) иммунитета, а также дисрегуляция синтеза провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов и хемокинов, включая ИЛ (ИЛ-1, -2, -6, -7, -8, -9, -10, -12, -17, -18), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИФН (ИФН-α и ИФН-β), ИФН-γ-индуцируемый белок 10, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ-1), макрофагальный воспалительный белок 1α (МВБ-1α)1 [14]. Концентрация С-реактивного белка (СРБ), степень повышения которой служит одним из основных критериев степени тяжести переносимой инфекции, увеличивается у большинства пациентов одновременно с увеличением содержания ИЛ-6 и скорости оседания эритроцитов. Концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α увеличиваются во время болезни, достигая максимума у пациентов с тяжелым течением заболевания, и снижаются при выздоровлении. В настоящее время для контроля состояния пациента и оценки эффективности лечения COVID-19, наряду с определением уровня D-димера, ферритина, фибриногена, CРБ и лактатдегидрогеназы, рекомендовано определение содержания ИЛ-6. Тяжелое течение COVID-19 также ассоциировано со снижением количества CD4+ и CD8+ T-клеток, при этом уровень ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α обратно пропорционален количеству CD4+ и CD8+ Т-клеток1 [11]. Гиперактивация иммунного ответа может приводить к повреждению легочной паренхимы, прилегающей бронхиальной и альвеолярной лимфоидной ткани, но может приобретать и генерализованный характер1. SARS-CoV-2-ассоциированая эндотелиальная дисфункция — основа характерной для COVID-19 тромботической микроангиопатии, которая является следствием как специфического вирусного, так и вызванного «цитокиновым штормом» повреждения эндотелия. В дальнейшем нельзя исключить и аутоиммунный механизм повреждения. Безусловно, любое нарушение иммунных реакций на каждом из этапов будет способствовать более тяжелому и затяжному течению инфекции с большим числом осложнений. Причем изменения иммунной реактивности могут быть как врожденными, так и приобретенными. Важная задача с начала пандемии — определение факторов риска развития тяжелого течения СOVID-19, критических состояний и смерти для определения тактики лечения и вакцинации. К группе высокого риска при СOVID-19 относят в первую очередь лиц пожилого возраста (≥60 лет), пациентов с ожирением, иммуносупрессией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких и сахарным диабетом. Для всех этих состояний в той или иной степени характерны нарушения иммунной регуляции, изучение которых позволяет глубже понять патогенез заболевания, индивидуализировать терапию и применить наиболее эффективные методы лечения и профилактики, как самого заболевания, так и его осложнений. Для объяснения невосприимчивости отдельных лиц к SARS-CoV-2, следует, по-видимому, учитывать существование иммунной памяти к коронавирусам, предшествовавшим SARS-CoV-2, и возможность перекрестного реагирования специфичных к шиповидному белку CD4+ Т-клеток с различными вариантами вируса. Поскольку Т-клетки являются инструментом «долговременной памяти», иммунная система может сохранять способность распознавать вирусы с похожими поверхностными белками после контакта с другими коронавирусами в прошлом. Имеются сведения о том, что CD4+ Т-клетки, реактивные в отношении SARS-CoV-2, могут определяться у 20–50% лиц, не подвергавшихся воздействию вируса [3, 5]. Возрастные аспекты иммунологической реактивности Пожилой возраст — признанный фактор риска не только COVID-19, но и других вирусных инфекций, включая MERS-CoV и SARS [15, 16]. Многочисленные исследования показали, что средний возраст пациентов с тяжелым течением COVID-19 выше, чем возраст пациентов, у которых COVID-19 протекает легко [17]. По данным одного из исследований [16], объединенное отношение шансов (ОШ) в отношении повышенного риска смертности от COVID-19 в пожилом возрасте составило 2,61 (95% ДИ 1,75–3,47) против 1,31 (95% ДИ 1,11–1,51) у более молодых лиц. Вероятной причиной этого могут быть не только хронические заболевания, но и сниженный уровень иммунитета [18]. Предполагается, что организм пожилых людей и пациентов с коморбидными заболеваниями не может вовремя обеспечить эффективный иммунный ответ или нуждается в длительной его индукции для развития эффективного специфического ответа. Известно, что по мере старения эффективность иммунной системы снижается, и это может влиять на течение и исходы вирусной инфекции. У пожилых пациентов возможны лимфопения, снижение содержания регуляторной популяции Т-клеток (Тreg), уменьшение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [19]. Имеются данные о том, что старение влияет на CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, функцию В-клеток, а снижение клонального разнообразия Т- и В-клеток приводит к нарушению иммунного ответа на вирусные инфекции. Избыточная продукция цитокинов Th2 лимфоцитами может привести к длительному провоспалительному иммунному ответу [20, 21]. Большему риску смерти у пожилых пациентов с COVID-19 может способствовать и нарушение врожденной и адаптивной иммунной передачи сигналов от слизистой оболочки носа [3]. Особенности иммунного ответа при ожирении Риск тяжелого течения COVID-19 при ожирении обусловлен не только повышенным риском развития гиповентиляционной пневмонии, легочной гипертезии и сердечно-сосудистой патологии, но и процессами, связанными с избытком висцеральной жировой ткани, которые сопровождаются иммунологической дисрегуляцией и приводят к большей склонности подобных пациентов к развитию инфекционных заболеваний. За счет накопления жиров увеличивается размер адипоцитов и объем жировой ткани, аккумулируются макрофаги, а также нарушается выработка адипокинов, провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот [22–24]. Иммунный ответа у лиц с избыточной массой тела характеризуется более высокими концентрациями циркулирующих ИЛ-6 и СРБ, нарушением регуляции экспрессии тканевых лейкоцитов, замещением альтернативно активированных макрофагов (М2) субпопуляцией воспалительных макрофагов [25]. Имеются данные о том, что ожирение может являться независимым фактором риска развития иммуноопосредованных заболеваний [26], что вызывает определенную настороженность в отношении риска развития аутоиммунных и системных осложнений после перенесенной COVID-19. Согласно современным представлениям, жировая ткань — это не только энергетическое депо, но и эндокринный орган, функциональная активность которого тесно связана с состоянием иммунной системы. Изменение архитектуры лимфоидной ткани, сопровождающее избыточное отложение жира, отрицательно влияет на ее функционирование, способствуя изменению распределения популяций иммунных клеток, нарушению активности Т-клеток. В результате негативные эффекты хронического воспаления у пациентов с ожирением потенцируют множественные метаболические нарушения и дополняются нарушениями клеточного иммунитета и снижением иммунной защиты [27–29]. Наряду с этим считают, что увеличение количества Т-лимфоцитов памяти в жировой ткани может активировать аберрантный иммунный ответ с более значительным повреждением ткани при заражении SARS-CoV-2, что ухудшает прогноз [24]. В жировой ткани макрофаги секретируют провоспалительные цитокины (резистин, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-1β, МХБ-1 и ангиотензин II), концентрация которых увеличивается при ожирении. Так, показано, что уровень ФНО-α резко повышен при ожирении, а при уменьшении массы тела его концентрация в крови снижается. Концентрация ИЛ-6 в крови также прямо пропорциональна индексу массы тела и может при ожирении в 10 раз превышать нормальные показатели. Более того, с показателями ФНО-α и ИЛ-6 коррелирует уровень СРБ [30], степень повышения которого служит одним из основных критериев степени тяжести COVID-191. Цитокины способствуют развитию местного и системного воспалительного ответа. Под влиянием ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β происходит избыточное фосфорилирование сигнального адаптерного белка (IRS-1) по остаткам серина, снижение содержания IRS-1 и переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4), наблюдается усиление экспрессии и активации супрессора передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3) [31, 32]. Один из основных участников «цитокинового шторма» — ИЛ-6 поддерживает активацию ряда цитокинов на протяжении многих дней после первоначального иммунного ответа и, как показали многоцентровые исследования, является независимым предиктором летальных исходов при COVID-19 [24]. Жировая ткань человека как главный источник ИЛ-6 и его рецептора (ИЛ-6R) обладает большим потенциалом для активации ИЛ-6 и каскадной передачи сигналов при вирусной инфекции и может способствовать отсроченному «цитокиновому шторму» с повреждением тканей у больных COVID-19 [24]. Продуцируют цитокины не только лимфоциты и макрофаги, но и гипертрофированные адипоциты, участвуя в цепи воспалительных процессов и активации комплемента. Один из основных адипоцитокинов — адипогормон лептин, который способствует активации Т-хелперов, обладает прокоагулянтными и антифибринолитическими свойствами, поддерживает процесс тромбообразования и атерогенеза, что приводит к прогрессирующему развитию эндотелиальной дисфункции, нарушению макро- и микроциркуляции и способствует более тяжелому течению инфекции [30]. Ожирение приводит также к увеличению отложения липидов в костном мозге и тимусе, что нарушает распределение популяции лейкоцитов, влияет на их развитие, миграцию и разнообразие лейкоцитов у пациентов с COVID-19 [29]. Особенности иммунного ответа у пациентов с онкологическими заболеваниями Повышенную вероятность тяжелого течения заболевания и высокой смертности отмечают у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно опухолевыми заболеваниями кроветворной и лимфоидной тканей, такими как хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома, острый лейкоз. К факторам, ослабляющим иммунную защиту у онкологических больных, относят особенности самих онкологических заболеваний и побочные эффекты проводимого лечения, включая нейтропению и лимфопению, а также прямое иммуносупрессивное действие ряда применяемых лекарств. В данной группе пациентов инфекция COVID-19 приводит как к повышенной смертности, так и к длительной персистенции вируса и рецидивам заболевания. Как фактор риска тяжести заболевания рассматривают химиотерапевтическое лечение онкологического заболевания, особенно направленное на элиминацию В-клеток и нарушение Т-клеточного иммунитета с изменением количества и функций CD8+ T-лимфоцитов. В ослабление факторов местного иммунитета вносят свой вклад и мукозиты, нередко встречающиеся у пациентов данной группы [33–35]. Генетические аспекты иммунного ответа Особое внимание в последнее время уделяют генетической предрасположенности к развитию тяжелого течения инфекции и «цитокинового шторма». Индивидуальные генетические вариации, оказывающие влияние на функционирование иммунной системы, могут помочь объяснить различный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 в популяции, выявить группы повышенного риска и определить носителей локусов генов главного комплекса гистосовместимости (HLA, Human Leukocyte Antigens), ассоциированных с формированием защитного иммунитета при этом заболевании. Гены системы HLA играют важную роль в нормальном функционировании иммунной системы, поскольку молекулы HLA обеспечивают презентацию различных возбудителей инфекционных заболеваний. Аллельные варианты генов HLA могут определять генетическую предрасположенность как к самим инфекционным заболеваниям, так и к тяжелому их течению. Так, при сравнении результатов обследования лиц, перенесших COVID-19, и контрольной группы здоровых лиц, жителей Северо-Западного региона РФ, получены данные о том, что группы аллелей А*02 и А*26 снижают вероятность заболевания, в то время как А*29, по-видимому, является фактором, предрасполагающим к развитию заболевания [36]. В ряде работ, посвященных определению влияния вариаций генов HLA на течение COVID-19, обсуждается вероятность того, что гиперактивация иммунитета, приводящая к развитию «цитокинового шторма» или «цитокинового каскада», определяется аллелями генов системы HLA [37]. Результаты работы A. Nguyen et al. [38] по определению аффинности 145 генотипов HLA-A, HLA-B и HLA-C ко всем пептидам SARS-CoV-2 свидетельствуют о низкой прогнозируемой связывающей способности с пептидами SARS-CoV-2 аллелей HLA-B*46:01 HLA-A*25:01 и HLA-C*01:02. Соответственно, к группе особой уязвимости и предрасположенности к более тяжелому течению заболевания можно отнести носителей данных аллелей. К аллелям с высокой прогнозируемой связывающей способностью, что предполагает способность обеспечить перекрестный защитный Т-клеточный иммунитет, относят, по данным того же исследования, HLA-B*15:03, HLA-A*02:02 и HLA-C*12:03 [38]. Существует мнение о связи между группой крови, частотой заражения и летальными исходами в результате COVID-19. Результаты различных исследований оказались противоречивы, однако обнаружены определенные закономерности, имеющие научное объяснение. Показано, что группа крови А может быть одним из факторов риска COVID-19, а риск заражения лиц с группой крови 0 был наименьшим [39, 40]. Этот феномен объясняется тем, что вирус может связываться не только с рецепторами АПФ 2, но и с гликопротеинами на поверхности эритроцитов, определяющими группу крови. Наименьшее число этих антигенов экспрессируется на поверхности эритроцитов носителей группы крови 0, что приводит к меньшему молекулярному контакту вирусных частиц с клетками хозяина и снижает риск заражения. Следует отметить, что SARS-COV-2 вообще свойственна антигенная мимикрия относительно многих тканей человека и возможности взаимосвязи между шипом SARS-CoV-2, ядерными белками и аутоиммунными белками-мишенями, что может приводить к аутоиммунной реакции против собственных тканей человека и обширному повреждению тканей и органов [41]. Ведутся исследования по выявлению генетически обусловленных изменений в синтезе цитокинов и ответе на повышенный их уровень при COVID-19. При том, что коронавирусам свойственно подавлять ответ ИФН I типа, вмешиваясь в сигнальные пути паттерн-распознающих рецепторов и рецепторов ИФН [14], имеются данные об особенностях ответа ИФН-α при врожденном нарушении интерферонового пути, увеличении числа мутаций с потерей функции в локусах, участвующих в продукции ИФН I типа у пациентов с COVID-19. В частности, обнаружен полиморфизм rs12252C/C в гене IFITM3, ассоциированный со сниженной активацией интерферонового пути и более тяжелым течением COVID-19 [42]. Определенную роль в развитии тяжелого COVID-19 могут играть и нейтрализующие аутоантитела к ИФН I типа, которые выявляются примерно у 10% пациентов с тяжелым клиническим течением заболевания [43]. Гендерные различия иммунного ответа Имеются данные о гендерных различиях рисков COVID-19. Большинство публикаций свидетельствует о более высоком риске смертности у мужчин, что связывают с гендерными различиями адаптивного и врожденного иммунитета, более низким числом CD8+ и CD4+ T-клеток у мужчин и сниженной, по сравнению с женщинами, продукцией В-клеток [44–46]. Следует также учитывать, что некоторые важные иммунорегуляторные гены расположены на Х-хромосоме. Кроме того, у женщин показана более высокая экспрессия TLR-7, входящего в группу TLR, обеспечивающих функционирование врожденного иммунитета [47]. В исследовании показано, что у пациентов мужского пола тяжелое течение COVID-19 было ассоциировано с низкой экспрессией гена Х-хромосомы, кодирующего TLR-7. В функции этих рецепторов входит распознавание структурных компонентов инфекционных агентов и запуск реакций клеточного иммунитета [48]. На Х-хромосоме у людей кодируется также рецептор АПФ 2, и крупные популяционные исследования показали, что полиморфные варианты рецептора АПФ 2 могут способствовать восприимчивости к заболеванию, предположительно путем изменения свойства поглощения SARS-CoV-2 [3]. Клинические данные, свидетельствующие о том, что у пациентов мужского пола исходы COVID-19 хуже, чем у женщин, позволяют предположить, что этот факт также может играть роль в различии исходов заболевания в зависимости от пола. Обсуждается защитная роль половых гормонов при более благоприятном течении COVID-19 у женщин. Половые гормоны участвуют в регуляции провоспалительных цитокинов, особенно эстрадиол (E2), концентрация которого отрицательно коррелировала с содержанием ИЛ-2R, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α [46]. С особенностями гормонального фона связывают и более высокую продукцию ИФН-α плазмоцитоидными дендритными клетками у взрослых женщин, чем у взрослых мужчин [46]. Иммунологические аспекты вакцинации Отдельной проблемой являются заболевания и состояния, при которых снижен иммунитет и не формируется достаточный иммунный ответ после вакцинации против SARS-CoV-2. К такой категории относятся врожденные и приобретенные иммуносупрессивные состояния, в том числе онкологические заболевания. Результаты ряда исследований показали, что у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно лимфоидной природы, при моноклональных гаммапатиях, ответ антител на вакцины против SARS-CoV-2 ниже, чем в целом в популяции, что делает их наиболее уязвимыми для COVID-19, предрасполагает к более тяжелому его течению и более частым случаям реинфекции. У большей части пациентов с лимфоидными новообразованиями снижено количество CD19+-клеток, и имеющиеся данные подтверждают, что у большинства пациентов с низким количеством лимфоцитов CD19+, в том числе вызванным лечением моноклональными антителами к CD20, наблюдается тяжелое течение COVID-19 и не достигается серопозитивный ответ после вакцинации против SARS-CoV-2 [49]. При исследовании возможностей прогнозирования эффективности вакцины против SARS-CoV-2 при онкогематологических заболеваниях группой испанских авторов обнаружено также, что относительное содержание нейтрофилов, классических моноцитов, CD4+ и CD8+ эффекторных клеток памяти с низкой экспрессией CD127 (CD127low), а также наивных CD21+ и IgM+D+В-клеток памяти было независимо связано с иммуногенностью [50]. По результатам крупного исследования американских авторов, опубликованного в 2021 г., у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (лейкемия, лимфома и множественная миелома) после первоначальной вакцинации были снижены не только титры антител, но и их вирус-нейтрализующая способность, которая составила 26,3% через 1 мес. и 43,6% через 3 мес., в то время как у лиц контрольной группы — 93,2 и 100% соответственно. Лечение ингибиторами тирозинкиназы Брутона, венетоклаксом, ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы, ингибиторами антигена CD38 и антителами анти-CD19/CD20 существенно замедляло ответ на вакцину [51]. Осложнения COVID-19 Риски неблагоприятных исходов COVID-19 могут быть связаны также с различными осложнениями заболевания. Большинство осложнений после перенесенного COVID-19 связывают с длительной персистенцией вируса в органах и тканях, а также с развитием аутоиммунных нарушений. Появляется все больше доказательств того, что COVID-19 приводит к дисрегуляции иммунной системы, способствующей развитию аутоиммунных процессов [52]. В настоящее время еще недостаточно данных для окончательных выводов о том, каких пациентов следует относить к группе риска по развитию аутоиммунных осложнений, спровоцированных инфекцией SARS-CoV-2. Исследования в этом направлении продолжаются. Тем не менее, учитывая установленные механизмы развития аутоиммунных заболеваний, можно предположить, что наиболее подвержены развитию таких осложнений лица с наследственной предрасположенностью. Известно, что такая предрасположенность ассоциирована в первую очередь с определенным HLA-фенотипом, включающим различные аллели, в частности: HLA-A24, -B8, -B18, HLA-DRB1*04:01, -DRB1*04:04, -DRB1*01:01, -DRB1*10:01, -DRB1*04:05, -DRB1*14:02. Заключение Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют уточнить иммунную природу отдельных факторов риска развития и тяжелого течения COVID-19. Выявление групп пациентов с генетическими нарушениями, обусловливающими изменение иммунологической толерантности и гиперактивный ответ на инфекцию SARS-CoV-2, будет способствовать оптимизации алгоритма профилактики заболевания и лечения таких больных. Результаты исследований, свидетельствующие о том, что для пациентов с нарушенным адаптивным иммунитетом высок риск персистирующей инфекции COVID-19, заставляют разрабатывать дополнительные терапевтические стратегии для обеспечения элиминации вируса. Для прогнозирования эффективности вакцинации против SARS-CoV-2 у отдельных групп лиц предлагаются новые иммунные биомаркеры, дополняющие факторы, которые помогут уточнить индивидуальные сроки ревакцинации и показания к применению бустерных вакцин. Необходимы изучение отдаленных последствий перенесенной инфекции и оценка рисков иммуноопосредованных осложнений. Учитывая важную, зачастую определяющую, роль иммунной системы в развитии таких заболеваний, как COVID-19, возможно в перспективе будет поставлена задача определения исходного индивидуального «иммунологического профиля» для оценки индивидуальных рисков. Результатом такого обследования может стать проведение адекватной профилактики на ранних этапах, что позволит ослабить напряженность эпидемиологической ситуации. 1Временные методические рекомендации Минздрава России. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции. Версия 16 (от 18.08.2022). (Электронный ресурс.) URL: https:// edu.rosminzdrav.ru/news/vremennye-metodicheskie-rekomendacii-profilaktika-d (дата обращения: 24.10.2022). Сведения об авторах: Глазанова Татьяна Валентиновна — д.м.н., заведующая научно-исследовательской лабораторией иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-1022-8127. Шилова Елена Романовна — к.м.н., ведущий научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-9253-6181. Павлова Ирина Евгеньевна — д.м.н., главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0001-7756-4902. Контактная информация: Глазанова Татьяна Валентиновна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила: 10.03.2023. Поступила после рецензирования: 04.04.2023. Принята в печать: 27.04.2023. About the authors: Tatiana V. Glazanova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1022-8127. Elena R. Shilova — C. Sc. (Med.), Leading Researcher at the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9253-6181. Irina E. Pavlova — Dr. Sc. (Med.), Chief Researcher of the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7756-4902. Contact information: Tatiana V. Glazanova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.03.2023. Revised 04.04.2023. Accepted 27.04.2023.

К вопросу об антивирусной терапии COVID-19

"\nВ обзоре представлены данные о заболеваемости ОРВИ и(...TRUNCATED)

"\n Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) ра(...TRUNCATED)

"Листериозный менингоэнцефалит: особенности течения и(...TRUNCATED)

"\nПроблема листериоза многие годы привлекает внимание(...TRUNCATED)

"\nВведение\n Проблема листериоза продолжает привлекат(...TRUNCATED)

"Проблемы психических дисфункций в условиях пандемии C(...TRUNCATED)

"\n\n\t Накопленный на сегодняшний день мировой опыт рабо(...TRUNCATED)

"\n Введение \n\n\t Всемирная организация здравоохранения(...TRUNCATED)

"Применение моноклональных антител для лечения корона(...TRUNCATED)

"\n\nЦель исследования: сравнить эффективность моноклон(...TRUNCATED)

"\n\n\nВведение\n\n\t Сохранение репродуктивного потенциал(...TRUNCATED)

"Постковидный синдром у пациентов с ревматическими за(...TRUNCATED)

"\n\nЦель исследования: изучить частоту возникновения и (...TRUNCATED)

"\n Введение \n\n\t На сегодняшний день Национальный инсти(...TRUNCATED)

"Состояние желудочно-кишечного тракта у детей при ново(...TRUNCATED)

"\n\nВведение: исследование последствий перенесенной но(...TRUNCATED)

"\n\n\nВведение\n\n\t Известно, что вирус SARS-CoV-2, возбудитель(...TRUNCATED)

"Артериит Такаясу после перенесенной коронавирусной и(...TRUNCATED)

"\n\n\t В настоящей работе представлено описание клиниче(...TRUNCATED)

"\n Введение \n\n\t Артериит Такаясу (АТ, болезнь Такаясу, б(...TRUNCATED)