Datasets:

selmanbaysan
/

scifact-tr_fine_tuning_dataset

Modalities:

Text

Formats:

Size:

Libraries:

Dataset card Data Studio Files Files and versions Community

Dataset Viewer

Auto-converted to Parquet

Split (2)

train · 919 rows

anchor stringlengths 24 220	positive stringlengths 403 2.17k
0 boyutlu biyomalzemeler indüktif özelliklere sahip değildir.	Nanoteknolojiler, kök hücreleri ölçmek, anlamak ve manipüle etmek için yararlı olabilecek yeni ortaya çıkan platformlardır. Örnekler arasında, kök hücre etiketleme ve in vivo izleme için manyetik nanopartiküller ve kuantum noktaları; hücre içi gen/oligonükleotit ve protein/peptit teslimatı için nanopartiküller, karbon nanotüpler ve polypleksler; ve kök hücre farklılaştırması ve nakli için mühendislik yapılmış nanometre ölçeği destekler yer alır. Bu inceleme, kök hücre izleme, farklılaştırma ve nakli için nanoteknolojilerin kullanımını inceler. Ayrıca, yararlılıkları ve sitotoksisiteyle ilgili olası endişeleri tartışırız.
Birleşik Krallık'ta 1 milyonun 5'inde anormal PrP pozitifliği vardır.	## Amaçlar Bovin spongiform ensefalopati (BSE) salgınından sonra alt klinik prion enfeksiyonunun yaygınlığı hakkında mevcut tahminleri daha iyi anlamak ve daha geniş bir doğum kohortunun etkilenip etkilenmediğini görmek, ayrıca kan ve kan ürünleri yönetimi ve cerrahi aletlerin işlenmesiyle ilgili sonuçları daha iyi anlamak için arşivlenmiş apandisit örnekleri üzerine ek bir anket yapmak. ## Tasarım Büyük ölçekli, kalıcı olarak bağlantısı kesilmiş ve anonimleştirilmiş arşivlenmiş apandisit örnekleri anketini tekrarlamak. ## Çalışma Alanı Daha önceki anketin katılımının daha düşük olduğu bölgelerde ek hastaneler dahil olmak üzere, Birleşik Krallık'taki 41 hastanenin patoloji bölümlerinden arşivlenmiş apandisit örnekleri. ## Örnek 32.441 arşivlenmiş apandisit örneği, formalin ile sabitlenmiş ve parafinle gömülmüş ve anormal prion proteini (PrP) varlığı için test edilmiş. ## Sonuçlar 32.441 apandisit örneğinin 16'sı anormal PrP için pozitif çıktı, bu da genel bir yaygınlık oranı 493/milyon (güven aralığı %95, 282-801/milyon) anlamına geliyor. 1941-1960 yılları arasında doğanlar (733/milyon, 269-1596/milyon) ve 1961-1985 yılları arasında doğanlar (412/milyon, 198-758/milyon) arasındaki yaygınlık farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi ve cinsiyet ve örneklenen üç coğrafi bölge arasında benzerlik gösteriyordu. PRNP 129. kodonunda genetik testler, pozitif örneklerin yüksek bir kısmının valin homozigot olduğunu, sağlıklı nüfusta görülen sıklığa kıyasla ve doğrulanmış klinik vCJD vakalarında görülen metionin homozigotlığına kesinlikle zıt olarak ortaya koydu. ## Sonuç Bu çalışma, önceki araştırmaları destekliyor ve anormal PrP enfeksiyonunun yüksek yaygınlığını gösteriyor, bu da vCJD taşıyıcısı durumuna sahip nüfusun popülasyonda 177 vCJD vakasına kıyasla daha
Kolon ve rektum kanseri hastalarının %1-1'i bölgesel veya uzak metastazlarla teşhis edilir.	Medikare'nin geri ödeme politikası 1998'de kolon kanseri riskini artıran hastalar için tarama kolon skopi kapsamı sağlayarak ve 2001'de tüm bireyler için tarama kolon skopi kapsamı genişleterek değiştirildi. Amaç: Medikare geri ödeme politikasındaki değişikliklerin kolon skopi kullanımı veya erken evre kolon kanseri teşhisi artışı ile ilişkili olup olmadığını belirlemek. Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 1992-2002 yılları arasında 67 yaş ve üstü, birincil tanısı kolon kanseri olan ve Surveillance, Epidemiology ve Sonuçları (SEER) Medikare bağlantılı veritabanındaki hastalar ile SEER alanlarında ikamet eden ancak kanser tanısı almayan Medikare yararlanıcıları. Ana Çıktı Ölçümleri: Kolonoskopi ve sigmoidoskopi kullanımındaki eğilimler, kanser olmayan Medikare yararlanıcıları arasında çok değişkenli Poisson regresyonu ile değerlendirildi. Kanserli hastalarda, evre erken (evre I) ile tüm diğer evreler (II-IV) olarak sınıflandırıldı. Zaman, dönem 1 (taramaya kapsama yok, 1992-1997), dönem 2 (sınırlı kapsama, 1 Ocak 1998 - Haziran 2001) ve dönem 3 (evrensel kapsama, Temmuz 2001 - Aralık 2002) olarak kategorize edildi. Erken evre teşhisi eğilimleri değerlendirmek için çok değişkenli lojistik regresyon (çıkış = erken evre) kullanıldı; tümör yeri ve zaman arasında bir etkileşim terimi dahil edildi. Sonuçlar: Kolonoskopi kullanımı, dönem 1'deki ortalama 285/100.000 kişi başına çeyreklik oranından 889 ve 1919/100.000 kişi başına çeyreklik oranına (P<.001) dönem 2 ve 3'e (P<.001) yükseldi. Çalışma döneminde 44.924 uygun hasta kolon kanseri tanısı aldı. Erken evre tanısı konan hastaların oranı, dönem 1'de %22.5'ten dönem 2'de %25
%10'luk ani bebek ölümü sendromu (SIDS) ölümleri, 6 ayın altındaki yenidoğanlarda gerçekleşir.	Geçtiğimiz yirmi yılda yaygınlıkta azalma olmasına rağmen, ani bebek ölümü sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 aylık ve 1 yaş arası bebeklerin önde gelen ölüm nedenini olmaya devam ediyor. Epidemiyolojik çalışmalarda belirlenen davranışsal risk faktörleri, bebek uykusu için yüz üstü ve yan pozisyonlar, duman maruziyeti, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma gibi faktörleri içerir. Kanıtlar ayrıca, uyku zamanı emzik kullanımı ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının SIDS riskini azalttığını göstermektedir. SIDS'nin nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyovasküler otonom kontrol ve uykudan uyanma tepkisinin başarısızlığı önemli faktörlerdir. Serotonin taşıma ile ilgili gen polimorfizmleri ve otonom sinir sistemi gelişimi, etkilenen bebekleri SIDS'ye karşı daha savunmasız hale getirebilir. Risk azaltma kampanyaları, SIDS vakalarının incidansını %50-90 oranında azaltmada yardımcı olmuştur. Ancak, incidansı daha da azaltmak için, doğum öncesi duman maruziyetini azaltma ve diğer önerilen bebek bakım uygulamalarını uygulama konusunda daha büyük adımlar atılmalıdır. SIDS'nin patofizyolojik temeli belirlemek için devam eden araştırmalara ihtiyaç vardır.
2001 yılında karaciğer nakil programlarının %32'si hastaların metadon tedavisini kesmelerini şart koşmuştur.	Kronik Hepatit C, Amerika Birleşik Devletleri'nde karaciğer nakli için önde gelen nedendir. En büyük risk faktörü olan intravenöz uyuşturucu kullanımı, hepatit C virüsünün yaklaşık %60'lık bir oranında bulaşmasına neden olur. United Network of Organ Sharing (UNOS) verileri, karaciğer nakli hastalarında madde kullanımını ele almaz. Amaç: UNOS karaciğer nakli bekleme listesine alınmak için madde bağımlılığı ile ilgili kriterleri belirlemek ve nakil sonrası hastaların bakımında karşılaştıkları sorunları araştırmak. Yöntem ve Katılımcılar: 2000 Mart'ta ABD'deki tüm 97 yetişkin karaciğer nakil programlarına (UNOS'a üye) yönelik posta anketine ve Mayıs-Haziran 2000'de yapılan telefon takiplerine dayanmaktadır. Ana Sonuç Ölçümleri: Programların geçmiş veya mevcut madde kullanım bozukluğu olan hastaları kabul etme ve yönetme durumu. Sonuç: 90'lık (87/97) bir yanıt oranına sahip 97 programdan 87'si anketimize yanıt verdi. Hepsi alkolizm veya diğer bağımlılıklar (eroin bağımlılığı da dahil) geçmişi olan başvuruları kabul eder. Yanıt veren programların %88'i en az 6 ay alkolden ve %83'ü yasadışı uyuşturuculardan uzak durmayı şart koşmaktadır. %94'ü bağımlılık tedavisi şartlarını içerir. Madde bağımlılığı uzmanlarından danışma, yanıt veren programların %86'sı tarafından sağlanmaktadır. Methadon bakımını alan hastalar, yanıt veren programların %56'sı tarafından kabul edilmektedir. Yaklaşık 180 methadon bakımını alan hasta karaciğer nakli geçirmiştir. Sonuç: Çoğu karaciğer nakil programı, madde kullanım bozukluğu olan hastalar için politikalar oluşturmuştur. Eroin bağımlılığı olan hastalar, opiat değiştirme terapisi alıyorlarsa nakil programlarında yeterince temsil edilmemektedir. Opiat değiştirme terapisinin karaciğer nakli sonucunu olumsuz etkilediğine dair çok az anekdot kanıt bulunmuştur. Tüm programların %32'si methadon'un kesilmesini şart koşan politikalar uygulamaktadır, bu da
4-PBA tedavisi, genel endoplazmik retikulum stres işaretlerine yanıt olarak endoplazmik retikulum stresini azaltır.	Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.
4-PBA tedavisi, genel endoplazmik retikulum stres işaretlerine yanıt olarak endoplazmik retikulum stresini artırır.	Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.
Günlük 40 mg folik asit ve 2 mg vitamin B12 dozları, kronik böbrek hastalığı (CKD) ilerlemesini etkilemez.	Yüksek plazma homocistein seviyeleri, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ölüm ve vasküler hastalık risk faktörü olarak gözlemlenmiştir. Folik asit ve B vitaminleri bu popülasyonda homocistein seviyelerini düşürür ancak ölüm oranlarını düşürdüğüne dair bir bilgi yoktur. Amaç: Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yüksek dozlarda folik asit ve B vitaminlerinin günlük olarak alınmasının ölüm oranlarını düşürüp düşürmediğini belirlemek. Tasarım, Yer ve Katılımcılar: 2001-2006 yılları arasında 36 ABD Askerî İşleri Bakanlığı Tıbbî Merkezlerinde yapılan çift kör, rastgele kontrollü bir çalışma. Ortalama takip süresi 3.2 yıl olan 2056 katılımcı, ileri kronik böbrek hastalığı (estimasyona göre kreatinin temizliği ≤ 30 mL/dakika) (n = 1305) veya son aşama böbrek hastalığı (n = 751) ve yüksek homocistein seviyeleri (≥ 15 mikromol/L) ile 21 yaş ve üstüydü. Intervansiyon: Katılımcılar, 40 mg folik asit, 100 mg piridoksin hidroklorit (B6 vitamini) ve 2 mg sitokobalamin (B12 vitamini) içeren günlük bir kapsül aldı veya bir plasebo aldı. Ana Sonuç Ölçümleri: Ana sonuç, tüm nedenlere bağlı ölüm idi. İkincil sonuçlar, miokard enfarktüsü (MI), inme, tüm veya bir kısmının alt ekstremitenin amputasyonu, bu 3'ünün ve tüm nedenlere bağlı ölümün birleşimi, diyaliz başlatma zamanı ve hemodiyaliz hastalarında arteriovenöz erişimin trombozu zamanı idi. Sonuçlar: Ortalama bazda homocistein seviyesi, vitamin grubunda 24.0 mikromol/L ve plasebo grubunda 24.2 mikromol/L idi. Üç ay sonra, vitamin grubunda 6.3 mikromol/L (25.8%; P < .001) ve plasebo grubunda 0.4 mikromol/L (1.7%; P = .14) düşüş görüldü ancak ölüm üzerinde anlamlı bir
5'-nükleotidaz, 6MP'yi metabolize eder.	İyileşmemiş çocukluk akut lenfositik lösemi (ALL), yoğun tedavi rağmen, içsel ilaç direnci nedeniyle kötü bir prognoza sahiptir. Direnci araştıran biyolojik yollar bilinmemektedir. Burada, 10 çocuk B-lenfositik lösemi hastasında tanı ve tekrarlamalı kemik iliği örneklerinin eşleştirilmiş transkriptom profillerini, RNA dizileme kullanarak rapor ediyoruz. Transkriptom dizilemesi, tanıda mevcut olmayan 20 yeni edinilen, özgün olmayan nokta mutasyonlarını belirledi. İki hasta, tekrarlamada aynı gen olan NT5C2'de, 5'-nükleotidaz kodlayan bir gen için tekrarlama spesifik mutasyonlara sahipti. NT5C2'nin tam eksen dizilemesi, 61 ek tekrarlama örneği üzerinde tamamlandı ve 5 vakada ek mutasyonlar tespit edildi. Mutant proteinlerin enzimatik analizi, baz değişimlerinin enzimatik aktiviteyi artırdığını ve nükleozid analoğu tedavilerine direnci gösterdiğini ortaya koydu. Klinik olarak, NT5C2 mutasyonlarına sahip tüm bireyler, ilk tanıdan 36 ay içinde erken tekrarladı (P = 0.03). Bu sonuçlar, ALL'de ilaç direncinin büyümesini destekleyen NT5C2 mutasyonlarının ilişkili olduğunu göstermektedir.
Radyasyona maruz kalan hastaların %50'si mezenkimal kök hücrelerinin aktivasyon işaretçilerini tetikledi.	Önceki çalışmalar, pürüzsüz kas hücreleri (SMC'ler) ve makrofajların aterosklerozun patogenezi üzerindeki rollerini araştırırken, her bir hücre tipini net bir şekilde tanımlamak için güvenilmez yöntemlerin kullanılması nedeniyle çelişkili sonuçlar verdi. Burada, Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− farelerinde SMC soyu izleme yapmak için, geleneksel SMC'leri tespit etmek için kullanılan immünostain yöntemlerinin, gelişmiş aterosklerotik lezyonlarda SMC'lerden kaynaklanan hücrelerin %80'den fazlasını tespit edemediğini bulduk. Bu tespit edilmeyen SMC'lerden kaynaklanan hücreler, makrofajlar ve mezenkimal kök hücreler (MSH'ler) gibi diğer hücre soylarının fenotiplerini sergiliyor. SMC'ye özgü koşullu knockout'u, Krüppel-like faktör 4 (Klf4) ile sonuçlandı, bu da SMC'lerden kaynaklanan MSH ve makrofaj benzeri hücrelerin sayısında azalmaya, lezyon boyutunda belirgin bir azalmaya ve plak istikrarının birden fazla endeksinde artışa neden oldu. In vivo KLF4 kromatin immünopresipitasyon-sekans (ChIP-seq) analizlerine ve kollu SMC'lerin sterol tedavisi üzerine yapılan çalışmalara dayanarak, %800'den fazla KLF4 hedef geni belirledik, bunlardan birçokları, SMC'lerin pro-enflamatuar yanıtlarını düzenleyen genlerdir. Bulgularımız, aterosklerotik plaklara SMC'lerin katkısının büyük ölçüde abartıldığını ve KLF4'e bağlı SMC fenotipindeki geçişlerin lezyon patogenezi için kritik olduğunu göstermektedir.
Doğum sonrası ölümün %53'ü düşük doğum ağırlığına bağlıdır.	Birleşmiş Milletler Bin Yıl Geliştirme Hedeflerinin temel hedeflerinden biri, 1990 ile 2015 yılları arasında 5 yaşın altındaki çocuklarda yetersiz beslenmenin oranını yarı yarıya azaltmaktır. Amaç: Dünya'nın coğrafi bölgelerine göre çocukluk döneminde yetersiz beslenmenin eğilimleri hakkında tahminlerde bulunmak. Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: Yetersiz beslenmenin, Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) referans nüfusunun yaş için ortalama ağırlığın 2 standart sapması altındaki ağırlık olarak tanımlanan, zaman serisi çalışması. Ulusal oranlar, yaklaşık 31 milyon 5 yaşın altındaki çocuğun verilerini içeren DSÖ Küresel Çocuk Büyüme ve Beslenme Veritabanından elde edilmiştir. Bu veriler, 1965 ile 2002 yılları arasında 139 ülkede 419 ulusal beslenme anketine katılmıştır. Ana Çıktı Ölçümleri: 1990 ve 2015 yıllarında bölge bazında yetersiz beslenmenin oranlarını ve sayılarını tahmin etmek ve bu değerlerdeki 1990 ile 2015 yılları arasındaki değişiklikleri (yani artışı veya azalması) hesaplamak için doğrusal karma etkiler modellemesi kullanılmıştır. Sonuçlar: Dünya çapında, yetersiz beslenme oranı 1990'da %26,5'ten 2015'te %17,6'ya düşmesi beklenmektedir, yani %34'lük bir değişim (-43% ile -23% 95% güven aralığı). Gelişmiş ülkelerde, oran 1,6%'den 0,9%'a düşmesi beklenmektedir, yani %41'lik bir değişim (-92% ile 343% 95% güven aralığı). Gelişmekte olan bölgelerde, oran 30,2%'den 19,3%'a düşmesi beklenmektedir, yani %36'lık bir değişim (-45% ile -26% 95% güven aralığı). Afrika'da, yetersiz beslenmenin oranı 24,0%'den 26,8%'a artması beklenmektedir, yani %12'lik bir değişim (8% ile 16% 95% güven aralığı). Asya'da, oran
Kolon ve rektum kanseri hastalarının %61'i bölgesel veya uzak metastazlarla teşhis edilir.	Medikare'nin geri ödeme politikası 1998'de kolon kanseri riskini artıran hastalar için tarama kolon skopi kapsamı sağlayarak ve 2001'de tüm bireyler için tarama kolon skopi kapsamı genişleterek değiştirildi. Amaç: Medikare geri ödeme politikasındaki değişikliklerin kolon skopi kullanımı veya erken evre kolon kanseri teşhisi artışı ile ilişkili olup olmadığını belirlemek. Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 1992-2002 yılları arasında 67 yaş ve üstü, birincil tanısı kolon kanseri olan ve Surveillance, Epidemiology ve Sonuçları (SEER) Medikare bağlantılı veritabanındaki hastalar ile SEER alanlarında ikamet eden ancak kanser tanısı almayan Medikare yararlanıcıları. Ana Çıktı Ölçümleri: Kolonoskopi ve sigmoidoskopi kullanımındaki eğilimler, kanser olmayan Medikare yararlanıcıları arasında çok değişkenli Poisson regresyonu ile değerlendirildi. Kanserli hastalarda, evre erken (evre I) ile tüm diğer evreler (II-IV) olarak sınıflandırıldı. Zaman, dönem 1 (taramaya kapsama yok, 1992-1997), dönem 2 (sınırlı kapsama, 1 Ocak 1998 - Haziran 2001) ve dönem 3 (evrensel kapsama, Temmuz 2001 - Aralık 2002) olarak kategorize edildi. Erken evre teşhisi eğilimleri değerlendirmek için çok değişkenli lojistik regresyon (çıkış = erken evre) kullanıldı; tümör yeri ve zaman arasında bir etkileşim terimi dahil edildi. Sonuçlar: Kolonoskopi kullanımı, dönem 1'deki ortalama 285/100.000 kişi başına çeyreklik oranından 889 ve 1919/100.000 kişi başına çeyreklik oranına (P<.001) dönem 2 ve 3'e (P<.001) yükseldi. Çalışma döneminde 44.924 uygun hasta kolon kanseri tanısı aldı. Erken evre tanısı konan hastaların oranı, dönem 1'de %22.5'ten dönem 2'de %25
7 günlük yetişkin Caenorhabditis elegans, 1 günlük yetişkinlerde görülen öğrenme kapasitesinin yaklaşık %5'ini gösterir.	Yaşa bağlı tüm gerilemelerden hafıza kaybı en yıkıcı olanıdır. Uzun ömürlülüğü artıran koşullar belirlenmiş olsa da, bu uzun ömürlülük teşvik eden faktörlerin öğrenme ve hafıza üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Burada, C. elegans insülin/IGF-1 reseptörü mutasyonu olan daf-2'nin erken yetişkinlikte hafıza performansını iyileştirdiğini ve yaşla birlikte öğrenme yeteneğini daha iyi koruduğunu gösteriyoruz. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, uzun süreli hafızada yaşla birlikte uzama göstermiyor. Buna karşılık, eat-2 mutasyonu, Beslenme Kısıtlaması (DR) modeli, genç yetişkinlikte uzun süreli hafızayı bozarken, yaşla birlikte bu hafıza seviyesini daha uzun koruyor. crh-1'i, C. elegans'ın CREB transkripsiyon faktörünün homologu olarak bulduk, uzun süreli ilişkili hafızaya ihtiyaç duyar, ancak öğrenme veya kısa süreli hafıza için değil. crh-1'in ifadesi yaşla birlikte azalır ve uzun ömürlülük mutasyonlarında farklılık gösterir, ve CREB ifadesi ve aktivitesi hafıza performansıyla ilişkilidir. Sonuçlarımız, belirli uzun ömürlülük tedavilerinin öğrenme ve hafıza gibi yaşla birlikte gerileyen bilişsel işlevler üzerinde acil ve uzun süreli etkilere sahip olduğunu, bu işlevlerin öğrenme ve hafıza için gerekli olan hız sınırlayıcı genlerin düzenlemesi yoluyla olduğunu öne sürüyor.
7 günlük yetişkin Caenorhabditis elegans, 1 günlük yetişkinlerde görülen öğrenme kapasitesinin yaklaşık %75'ini gösterir.	Yaşa bağlı tüm gerilemelerden hafıza kaybı en yıkıcı olanıdır. Uzun ömürlülüğü artıran koşullar belirlenmiş olsa da, bu uzun ömürlülük teşvik eden faktörlerin öğrenme ve hafıza üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Burada, C. elegans insülin/IGF-1 reseptörü mutasyonu olan daf-2'nin erken yetişkinlikte hafıza performansını iyileştirdiğini ve yaşla birlikte öğrenme yeteneğini daha iyi koruduğunu gösteriyoruz. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, uzun süreli hafızada yaşla birlikte uzama göstermiyor. Buna karşılık, eat-2 mutasyonu, Beslenme Kısıtlaması (DR) modeli, genç yetişkinlikte uzun süreli hafızayı bozarken, yaşla birlikte bu hafıza seviyesini daha uzun koruyor. crh-1'i, C. elegans'ın CREB transkripsiyon faktörünün homologu olarak bulduk, uzun süreli ilişkili hafızaya ihtiyaç duyar, ancak öğrenme veya kısa süreli hafıza için değil. crh-1'in ifadesi yaşla birlikte azalır ve uzun ömürlülük mutasyonlarında farklılık gösterir, ve CREB ifadesi ve aktivitesi hafıza performansıyla ilişkilidir. Sonuçlarımız, belirli uzun ömürlülük tedavilerinin öğrenme ve hafıza gibi yaşla birlikte gerileyen bilişsel işlevler üzerinde acil ve uzun süreli etkilere sahip olduğunu, bu işlevlerin öğrenme ve hafıza için gerekli olan hız sınırlayıcı genlerin düzenlemesi yoluyla olduğunu öne sürüyor.
Yanan hastaların %70'i, hastanenin acil servislerine veya dış kliniklerine başvurduktan sonra tedavi için hastaneye yatırılır.	Yanıklar tıp alanında karşılaşılan en yıkıcı koşullardan biridir. Yaralanma, hastanın fiziksel ve psikolojik tüm yönlerini etkileyen bir saldırı gibidir. Tüm yaş gruplarını etkiler, bebeklerden yaşlı insanlara kadar uzanır ve hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde bir sorundur. Hepimiz bile küçük bir yanığın getirebileceği şiddetli ağrıyı yaşadık. Ancak büyük yanıkların neden olduğu acı ve sıkıntı yalnızca anlık bir olayla sınırlı değildir. Görünür fiziksel izler ve görünmez psikolojik izler uzun sürer ve sıklıkla kronik sakatlığa yol açar. Yanık yaralanmaları, tıbbi ve para-tıbbi personelin karşısına çıkan çeşitli ve farklı bir zorluktur. Doğru yönetim, tüm yanık hastalarının karşılaştığı sorunları ele alan becerikli çok disiplinli bir yaklaşım gerektirir. Bu seriler, hastane ve hastanede olmayan sağlık çalışanları için yanık yaralanmalarının en önemli yönlerini genel bir bakış açısıyla sunar.çalışanlar. Şekil 1 Üst: %70 tam katman yanıkları olan bir çocuk, canlandırma, yoğun bakım desteği ve kapsamlı debridman ve deri greftlemesi gerektiren. Sol: Aynı çocuk bir yıl sonra yanık kampında, iyi bir iyileşme geçirmiş. Makul bir sonuç mümkün...
Yüksek ve orta gelirli ülkelerde ciddi zihinsel bozuklukları olan kişilerin %76-85'i tedavi görmüyor.	KAYNAK Tedavi edilmemiş zihinsel bozuklukların kapsamı veya ciddiyeti hakkında çok az bilgi vardır, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde. HEDEF, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Dünya Ruh Sağlığı (WMH) Anket Girişimi kapsamında 14 ülkede (6 gelişmekte olan, 8 gelişmiş) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Baskı (DSM-IV) ruhsal bozuklukların yaygınlığını, ciddiyetini ve tedavisini tahmin etmektir. Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 2001-2003 yılları arasında 14 ülkede (Amerika, Avrupa, Orta Doğu, Afrika ve Asya) 60.463 topluluk yetişkininin yüz yüze ev ziyaretleri ile yapılan WMH-CIDI (WHO Kompozit Uluslararası Tanı Görüşmesi) ile DSM-IV bozuklukları, ciddiyeti ve tedavisi değerlendirildi. ANA SONUÇ DEĞERLERİ: WMH-CIDI/DSM-IV ile son bir yılda görülen herhangi bir bozukluk, Şanghay'da %4.3 ile Amerika Birleşik Devletleri'nde %26.4 arasında değişti ve interkuartil aralık (IQR) %9.1-%16.9 idi. 12 aylık vakaların %33.1'i (Kolombiya) ile %80.9'u (Nijerya) hafifti (IQR, %40.2-%53.3). Ciddi bozukluklar, önemli rol engeli ile ilişkiliydi. Bozukluk ciddiyeti, neredeyse tüm ülkelerde tedavinin olasılığı ile ilişkili olsa da, gelişmiş ülkelerde ciddi vakaların %35.5'i ile %50.3'ü ve gelişmekte olan ülkelerde %76.3'ü ile %85.4'ü son 12 ayda tedavi görmedi. Hafif ve alt eşik vakaların yüksek yaygınlığı nedeniyle, tedavi görenlerin sayısı her ülkede ciddi tedavi görmeyen vakalardan çok daha fazladır. SONUÇLAR: Tedavi kaynaklarının yeniden tahsisi, ciddi vakalar arasında zihinsel bozuklukların tedavisi için karşılanmayan ihtiyaç sorununu önemli ölçüde azaltabilir. Bu yeniden tahsise karşı yapısal engeller var. Bazı hafif vakaların, özellikle daha ciddi bozukluklara ilerleme riski olanların tedavisine değer verilmesi konusunda dikkatli bir değerlendirme yapılması
Melanomun %90'ı, PD-1 blokejine objektif bir yanıt gösteren hastalarda ilerleme yaşayacaktır.	ÖNEMLİLİK Programlı Ölüm 1 (PD-1) yolu, melanomda bağışıklık tepkilerini sınırlar ve insanlaştırılmış anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile engellenebilir. HEDEF Pembrolizumab ile tümör yanıtı ve genel hayatta kalma arasındaki ilişkiyi karakterize etmek. YÖNTEM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Açık etiketli, çok kohortlu, faz 1b klinik denemeleri (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013). Ortalama takip süresi 21 aydır. Deneme, Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirilmiştir. 18 yaş ve üstü ve ileri veya metastatik melanoma olan hastalar dahil etme kriterlerine sahipti. 655 kayıtlı hastadan (87 ipilimumab bilmeyen ve 48 ipilimumab tedavisi görmüş olan 135 hastadan oluşan bir non-rastgele kohort ve 226 ipilimumab bilmeyen ve 294 ipilimumab tedavisi görmüş olan 520 hastadan oluşan rastgele kohortlar) veri toplandı. Güvenlik analizleri için kesme tarihi 18 Nisan 2014, etkinlik analizleri için ise 18 Ekim 2014 olarak belirlendi. MARUZ KALMA Pembrolizumab, 10 mg/kg her 2 haftada bir, 10 mg/kg her 3 haftada bir veya 2 mg/kg her 3 haftada bir, hastalığın ilerlemesi, kabul edilemez toksisite veya araştırmacının kararı ile devam edene kadar uygulandı. ANA SONUÇLAR VE DEĞERLENDİRMELER Ana son nokta, bağımsız merkezi inceleme tarafından değerlendirilen, bazilinde ölçülebilir hastalıkta en az bir kez tam yanıt veya kısmi yanıt (en iyi genel yanıt) gösteren hastaların yüzdesiydi. İkincil son noktalar toksisite, yanıt süresi, ilerleme serbest hayatta kalma ve genel hayatta kalmaydı. SONUÇLAR 655 hastadan (ortalama [aralık] yaş 61 [18-94] yaş; 405 [62%]
%90'ı aşkın ani bebek ölümü sendromu (SIDS) vakaları, 6 ayın altındaki yenidoğanlarda gerçekleşir.	Geçtiğimiz yirmi yılda yaygınlıkta azalma olmasına rağmen, ani bebek ölümü sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 aylık ve 1 yaş arası bebeklerin önde gelen ölüm nedenini olmaya devam ediyor. Epidemiyolojik çalışmalarda belirlenen davranışsal risk faktörleri, bebek uykusu için yüz üstü ve yan pozisyonlar, duman maruziyeti, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma gibi faktörleri içerir. Kanıtlar ayrıca, uyku zamanı emzik kullanımı ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının SIDS riskini azalttığını göstermektedir. SIDS'nin nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyovasküler otonom kontrol ve uykudan uyanma tepkisinin başarısızlığı önemli faktörlerdir. Serotonin taşıma ile ilgili gen polimorfizmleri ve otonom sinir sistemi gelişimi, etkilenen bebekleri SIDS'ye karşı daha savunmasız hale getirebilir. Risk azaltma kampanyaları, SIDS vakalarının incidansını %50-90 oranında azaltmada yardımcı olmuştur. Ancak, incidansı daha da azaltmak için, doğum öncesi duman maruziyetini azaltma ve diğer önerilen bebek bakım uygulamalarını uygulama konusunda daha büyük adımlar atılmalıdır. SIDS'nin patofizyolojik temeli belirlemek için devam eden araştırmalara ihtiyaç vardır.
100 gramlık klorokin kemoterapi rejimi, haftalık alımın ardından 1 yıl sonra retinal toksisiteye neden olur.	Uzun süreli seyahat edenler, burada 6 ay veya daha uzun süre seyahat edenler olarak tanımlanır, sıtma önleme konusunda özel zorluklarla karşılaşırlar. Mevcut sıtma önleme kılavuzları öncelikle kısa süreli seyahat edenlerde Plasmodium falciparum enfeksiyonlarının önlenmesine odaklanır. Amaçlar: Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma riskiyi incelemek, kişisel koruyucu önlemlerdeki son gelişmeleri ve uzun süreli kullanım sırasında sıtma kimyasallarının güvenliği ve tolerabilitesini değerlendirmek ve sürekli kimyasallar, acil durum kendin tedavi, mevsimlik önleme ve P. vivax sıtmasından birincil enfeksiyon ve tekrarlamaları önlemek için önleme stratejilerini gözden geçirmek. Bilgi Toplama: OVID ve PubMED aracılığıyla MEDLINE veritabanında ilgili çalışmalar ve makaleler için kapsamlı bir arama, "uzun süreli seyahat ve sıtma önleme", "uzun süreli sıtma kimyasalları önleme" ve "böcek kovucu ve sıtma" arama terimleri kullanılarak Temmuz 2006'ya kadar bir kesit tarihi ile yapıldı. Seçilen makalelerin referanslarından, tezdan ve ilgili seyahat tıbbı konferanslarının bildirimlerinden ek referanslar elde edildi. Dil kısıtlaması yoktu. Bilgi Sentezi: Uzun süreli seyahat edenler, kısa süreli seyahat edenlere kıyasla daha yüksek bir sıtma riski taşır. Uzun süreli seyahat edenler, kişisel koruyucu önlemleri yeterince kullanmaz ve sürekli kimyasallar rejimlerine iyi uymaz. Uzun süreli kalışlar sırasında kullanılan bir dizi strateji vardır: ilk dönemde kimyasalların kesilmesi, farklı ilaçlarla kimyasalların ardışık rejimleri, acil durum kendin tedavi ve mevsimlik kimyasallar, yüksek vaka sayısı dönemlerine veya yerlerine odaklanır. Tüm stratejiler avantajları ve dezavantajları vardır. Sahte ilaçlar, sıtmanın endemik olduğu ülkelerde satılır ve uzun süreli seyahat edenlerin ilaçlarını yurt dışında satın almaları ciddi bir endişe kaynağıdır. P. vivax sıtması, gezginlerde önemli hastalıklara neden olur, ancak mevcut ilk hat kimyasallar rejimleri, vivax sıtmasının tekrarlamalarını önlemez. Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma önleme konusunda konsensüs kılavuzlarına ihtiyaç vardır
100 gramlık klorokin kemoterapi rejimi, haftalık alımın ardından 5-6 yıl sonra retin toksisiteye neden olur.	Uzun süreli seyahat edenler, burada 6 ay veya daha uzun süre seyahat edenler olarak tanımlanır, sıtma önleme konusunda özel zorluklarla karşılaşırlar. Mevcut sıtma önleme kılavuzları öncelikle kısa süreli seyahat edenlerde Plasmodium falciparum enfeksiyonlarının önlenmesine odaklanır. Amaçlar: Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma riskiyi incelemek, kişisel koruyucu önlemlerdeki son gelişmeleri ve uzun süreli kullanım sırasında sıtma kimyasallarının güvenliği ve tolerabilitesini değerlendirmek ve sürekli kimyasallar, acil durum kendin tedavi, mevsimlik önleme ve P. vivax sıtmasından birincil enfeksiyon ve tekrarlamaları önlemek için önleme stratejilerini gözden geçirmek. Bilgi Toplama: OVID ve PubMED aracılığıyla MEDLINE veritabanında ilgili çalışmalar ve makaleler için kapsamlı bir arama, "uzun süreli seyahat ve sıtma önleme", "uzun süreli sıtma kimyasalları önleme" ve "böcek kovucu ve sıtma" arama terimleri kullanılarak Temmuz 2006'ya kadar bir kesit tarihi ile yapıldı. Seçilen makalelerin referanslarından, tezdan ve ilgili seyahat tıbbı konferanslarının bildirimlerinden ek referanslar elde edildi. Dil kısıtlaması yoktu. Bilgi Sentezi: Uzun süreli seyahat edenler, kısa süreli seyahat edenlere kıyasla daha yüksek bir sıtma riski taşır. Uzun süreli seyahat edenler, kişisel koruyucu önlemleri yeterince kullanmaz ve sürekli kimyasallar rejimlerine iyi uymaz. Uzun süreli kalışlar sırasında kullanılan bir dizi strateji vardır: ilk dönemde kimyasalların kesilmesi, farklı ilaçlarla kimyasalların ardışık rejimleri, acil durum kendin tedavi ve mevsimlik kimyasallar, yüksek vaka sayısı dönemlerine veya yerlerine odaklanır. Tüm stratejiler avantajları ve dezavantajları vardır. Sahte ilaçlar, sıtmanın endemik olduğu ülkelerde satılır ve uzun süreli seyahat edenlerin ilaçlarını yurt dışında satın almaları ciddi bir endişe kaynağıdır. P. vivax sıtması, gezginlerde önemli hastalıklara neden olur, ancak mevcut ilk hat kimyasallar rejimleri, vivax sıtmasının tekrarlamalarını önlemez. Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma önleme konusunda konsensüs kılavuzlarına ihtiyaç vardır
Sistemik lüpus eritematozus (SLE) hastalarında bir T yardımcı 2 hücresi (Th2) ortamı hastalığın gelişimini engeller.	Sistemik lüpus eritematoz (SLE) durumunda, oto-reaktif antikorlar, böbreğe (lüpus nefritisi) hedefleyebilir, bu da işlevsel başarısızlığa ve olası ölüme yol açabilir. Otoreaktif IgE'nin bazofilleri aktivasyonunu rapor ediyoruz, bu da bazofillerin lenf düğümlerine yerleşmesine ve T yardımcı tip 2 (Th2) hücre farklılaşmasını teşvik etmesine ve SLE'de lüpus benzeri nefritize neden olan oto-reaktif antikorların üretimini artırmasına yol açar. SLE'de de serum IgE, oto-reaktif IgE'ler ve aktive edilmiş bazofil seviyeleri yüksektir ve CD62 bağlayıcı (CD62L) ve ana histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf II molekülü insan leukosit antigeni-DR (HLA-DR) ifade eder, bu parametreler, artan hastalık aktivitesi ve aktif lüpus nefritisi ile ilişkilidir. Bazofiller de SLE hastalarında lenf düğümleri ve dalaklarda bulunur. Bu nedenle, Lyn(-/-) farelerinde, bazofiller ve oto-reaktif IgE antikorları, lüpus nefritisine yol açan oto-antikor üretimini artırır ve SLE'de, IgE oto-antikorları ve aktive edilmiş bazofiller, hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir.
Bir meme kanseri hastasının tamoksifen metabolize etme yeteneği, tedavi sonucunu etkiler.	Büyüme baskılayıcı etkisi, hormon reseptörü pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen ile sağlanan, metabolitleri 4-hidroksitamoksifen ve endoksin'dir. Aktif metabolitlerin oluşumu, polimorfik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enzimi tarafından katalize edilir. Amaç: Hormon reseptörü pozitif kadınlarda adjuvant tamoksifen tedavisi alan hastalarda klinik sonuçlarla CYP2D6 varyasyonu arasındaki ilişkiyi belirlemek. Tasarım, Ayar ve Hastalar: Alman ve ABD'den erken evre meme kanseri için adjuvant tamoksifen tedavisi alan hasta kohortlarının retrospektif analizi. 1325 hasta, 1986-2005 yılları arasında evre I-III meme kanseri tanısı konmuş ve çoğunlukla menopoz sonrası (95.4%) olan hastalardı. Son takip Aralık 2008'de yapıldı; dahil etme kriterleri hormon reseptörü pozitifliği, tanıda metastatik hastalık olmaması, adjuvant tamoksifen tedavisi ve kemoterapi olmamasıydı. Tumor dokusundan veya kanından DNA, CYP2D6 ile ilişkili az (10, 41) veya yok (3, 4, *5) enzim aktivitesi gösteren varyantlar için genotiplendirildi. Kadınlar, geniş (n=609), heterozigot geniş/orta (n=637) veya kötü (n=79) CYP2D6 metabolizması olan olarak sınıflandırıldı. Ana Sonuç Ölçümleri: Yeniden ortaya çıkma süresi, olay serbest hayatta kalma, hastalık serbest hayatta kalma ve tüm nedenlerle hayatta kalma. Sonuçlar: Ortalama takip süresi 6.3 yıl. 9 yıllık takipte, geniş metabolizmacılar arasında yeniden ortaya çıkma oranları %14.9, heterozigot geniş/orta metabolizmacılar arasında %20.9 ve kötü metabolizmacılar arasında %29.0 idi ve tüm nedenlerle ölüm oranları sırasıyla %16.7, %18.0 ve %22.8 idi. Geniş metabolizmacılara kıyasla, heterozigot geniş/orta metabolizmacılar arasında (yeniden ortaya çıkma süresine göre ayarlanmış risk oranı [HR
Bir ülkenin Aşı İttifakı (GAVI) uygunluğu, Hub aşısının hızlandırılmış benimsenmesini belirleyici değildir.	# Arka Plan Yeni ve az kullanılan aşıların ulusal aşı programlarına benimsenmesi, çocuk ölüm oranlarını azaltmak için kritik öneme sahip bir adımdır. Yüksek ölüm oranlı ülkelerde yeni aşıların benimsenmesine ilişkin politik kararlar, yüksek gelirli ülkelerde alınan kararlardan genellikle daha geç gerçekleşir. Haemophilus influenzae tip b (Hib) aşısı örneğini kullanarak, bu makale bu gecikmelerin nedenlerini, GAVI İttifakı'nın (Küresel Aşı ve Bağışıklama İttifakı) rolü de dahil olmak üzere, ülke düzeyinde ekonomik, epidemiyolojik, programatik ve politik faktörlerin analizini yaparak açıklamaya çalışır. # Yöntem ve Bulgular 1990-2007 yılları arasında 147 ülke için veriler, Hib aşısının benimsenme kararının zamanını belirlemek için hızlandırılmış başarısızlık zaman modellerinde analiz edildi. Gelir, bölge ve Hib hastalığı yükü gibi değişkenleri kontrol eden çok değişkenli modellerde, GAVI desteği, karar verme süresini 0.37 kat (Güven Aralığı %95: 0.18-0.76) veya %63 hızlandırdı. İki veya daha fazla komşu ülke benimseme durumunun varlığı, karar verme süresini 0.50 kat (Güven Aralığı %95: 0.33-0.75) hızlandırdı. Aşının fiyatındaki %1'lik artış, karar verme süresini 1.02 kat (Güven Aralığı %95: 1.00-1.04) geciktirdi. Küresel öneriler ve yerel çalışmalar, karar verme süresini etkilemedi. # Sonuç Bu çalışma, aşı fiyatı ile ilgili önceki bulguları destekler ve GAVI uygunluğunun Hib aşısının benimsenme kararlarını hızlandırdığını gösteren yeni kanıtlar sunar. Komşu ülke kararlarının etkisi de oldukça anlamlıydı, bu da yeni aşıların benimsenmesini destekleyen yaklaşımların arz ve talep tarafı faktörlerini göz önünde bulundurmasını öneriyor.
Folat eksikliği, homocistein kan seviyelerini artırır.	ARKA PLAN Düşük serum homocistein seviyelerini folik asit ile düşürmek, iskemik kalp hastalığı nedeniyle meydana gelen ölüm oranlarını azaltması beklenmektedir. Homocistein azaltımı, 1 mg/gün dozunda folik asit ile maksimum olduğu bilinmektedir, ancak daha düşük dozların (gıda zenginleştirme ile ilgili) etkisi net değildir. YÖNTEMLER 151 iskemik kalp hastalığı olan hastayı, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 ve 1.0 mg/gün dozlarında folik asit veya plasebo alımına rastgele ayırdık. Açlık kan örnekleri, serum homocistein ve serum folat analizi için başlangıçta, takviyenin 3 ay sonra ve folik asit kullanımının durdurulmasının 3 ay sonra alındı. SONUÇLAR Serum homocistein seviyesi, artan folik asit dozu ile azaldı, maksimum 0.8 mg/gün folik asit dozunda, plasebo ile karşılaştırıldığında homocistein azaltımı (23%) 2.7 mikromol/L'ye ulaştı, bu da 1 mg/gün ve üzeri folik asit dozlarının bilinen etkisine benzer. Kişinin başlangıçtaki serum homocistein seviyesi ne kadar yüksek olursa, folik asite verdiği yanıt da o kadar büyük olur, ancak başlangıç seviyesine bakılmaksızın istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görüldü. Serum folat seviyesi, her 0.1 mg folik asit için yaklaşık doğrusal olarak (5.5 nmol/L) arttı. Plasebo grubunda, zaman içinde serum homocistein seviyelerindeki dalgalanmalar, folik asit etkisine kıyasla büyük olduğu için, bireyin azaltımını izlemek pratik değildir. SONUÇLAR 0.8 mg/gün folik asit dozu, popülasyondaki homocistein seviyelerinin aralığında maksimum serum homocistein seviyesi azaltımını sağlamak için gerekli gibi görünüyor. Mevcut ABD gıda zenginleştirme seviyeleri, elde edilebilir homocistein azaltımının sadece küçük bir kısmını sağlayacaktır.
Vitamin B12 eksikliği, homocistein kan seviyelerini düşürür.	ARKA PLAN Homocistein, koroner arter hastalığı (KAH) için bir risk faktörüdür, ancak nedensel bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Nedeni belirlemenin önemi, plazma homocisteinin güvenli ve ekonomik olarak %25 azaltılabildiği gerçeğindedir. Bu azalma, 0.4 mg/gün dozlarında maksimum olarak elde edilir. Yüksek doz folik asit (5 mg/gün), KAH'de endotel fonksiyonunu iyileştirir, ancak mekanizma tartışmalıdır. Homocisteinin toplam (tHcy) veya serbest (proteinlere bağlı olmayan) formunun (fHcy) azalmasıyla iyileşmenin gerçekleştiği öne sürülmüştür. Folik asidin endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerini, KAH'deki hastalarda homocistein değişmeden önce araştırdık. YÖNTEM VE SONUÇLAR 33 hastada, 6 hafta boyunca 5 mg/gün folik asit içeren rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma yapıldı. Endotel fonksiyonu, akışa bağlı dilatasyon (FMD) ile değerlendirildi. Plazma folat, ilk folik asit dozundan 1 saat sonra önemli ölçüde arttı (200 nmol/L'ye karşı 25.8 nmol/L; P<0.001). FMD, 2 saatte (83 mikrom'a karşı 47 mikrom; P<0.001) ve 4 saatte büyük ölçüde tamamlandı (101 mikrom'a karşı 51 mikrom; P<0.001). tHcy, akut olarak (4 saatlik tHcy, 9.56 mikromol/L'ye karşı 9.79 mikromol/L; P=NS) önemli ölçüde değişmedi. fHcy, 3 saatte değişmedi ancak 4 saatte hafifçe azaldı (1.55 mikromol/L'ye karşı 1.78 mikromol/L; P=0.02). FMD'nin iyileşmesi, ne fHcy ne de tHcy'de herhangi bir zamanda azalma ile ilişkili değildi. SONUÇ Bu veriler, folik asidin KAH'de endotel fonksiyonunu akut olarak iyileştirdiğini ve homocistein mekanizmasından büyük ölçüde bağımsız olduğunu göstermektedir.
Vitamin B12 eksikliği, homocistein kan seviyelerini düşürür.	ARKA PLAN Düşük serum homocistein seviyelerini folik asit ile düşürmek, iskemik kalp hastalığı nedeniyle meydana gelen ölüm oranlarını azaltması beklenmektedir. Homocistein azaltımı, 1 mg/gün dozunda folik asit ile maksimum olduğu bilinmektedir, ancak daha düşük dozların (gıda zenginleştirme ile ilgili) etkisi net değildir. YÖNTEMLER 151 iskemik kalp hastalığı olan hastayı, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 ve 1.0 mg/gün dozlarında folik asit veya plasebo alımına rastgele ayırdık. Açlık kan örnekleri, serum homocistein ve serum folat analizi için başlangıçta, takviyenin 3 ay sonra ve folik asit kullanımının durdurulmasının 3 ay sonra alındı. SONUÇLAR Serum homocistein seviyesi, artan folik asit dozu ile azaldı, maksimum 0.8 mg/gün folik asit dozunda, plasebo ile karşılaştırıldığında homocistein azaltımı (23%) 2.7 mikromol/L'ye ulaştı, bu da 1 mg/gün ve üzeri folik asit dozlarının bilinen etkisine benzer. Kişinin başlangıçtaki serum homocistein seviyesi ne kadar yüksek olursa, folik asite verdiği yanıt da o kadar büyük olur, ancak başlangıç seviyesine bakılmaksızın istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görüldü. Serum folat seviyesi, her 0.1 mg folik asit için yaklaşık doğrusal olarak (5.5 nmol/L) arttı. Plasebo grubunda, zaman içinde serum homocistein seviyelerindeki dalgalanmalar, folik asit etkisine kıyasla büyük olduğu için, bireyin azaltımını izlemek pratik değildir. SONUÇLAR 0.8 mg/gün folik asit dozu, popülasyondaki homocistein seviyelerinin aralığında maksimum serum homocistein seviyesi azaltımını sağlamak için gerekli gibi görünüyor. Mevcut ABD gıda zenginleştirme seviyeleri, elde edilebilir homocistein azaltımının sadece küçük bir kısmını sağlayacaktır.
Vitamin B6 eksikliği, homocistein kan seviyelerini düşürür.	ARKA PLAN Homocistein, koroner arter hastalığı (KAH) için bir risk faktörüdür, ancak nedensel bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Nedeni belirlemenin önemi, plazma homocisteinin güvenli ve ekonomik olarak %25 azaltılabildiği gerçeğindedir. Bu azalma, 0.4 mg/gün dozlarında maksimum olarak elde edilir. Yüksek doz folik asit (5 mg/gün), KAH'de endotel fonksiyonunu iyileştirir, ancak mekanizma tartışmalıdır. Homocisteinin toplam (tHcy) veya serbest (proteinlere bağlı olmayan) formunun (fHcy) azalmasıyla iyileşmenin gerçekleştiği öne sürülmüştür. Folik asidin endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerini, KAH'deki hastalarda homocistein değişmeden önce araştırdık. YÖNTEM VE SONUÇLAR 33 hastada, 6 hafta boyunca 5 mg/gün folik asit içeren rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma yapıldı. Endotel fonksiyonu, akışa bağlı dilatasyon (FMD) ile değerlendirildi. Plazma folat, ilk folik asit dozundan 1 saat sonra önemli ölçüde arttı (200 nmol/L'ye karşı 25.8 nmol/L; P<0.001). FMD, 2 saatte (83 mikrom'a karşı 47 mikrom; P<0.001) ve 4 saatte büyük ölçüde tamamlandı (101 mikrom'a karşı 51 mikrom; P<0.001). tHcy, akut olarak (4 saatlik tHcy, 9.56 mikromol/L'ye karşı 9.79 mikromol/L; P=NS) önemli ölçüde değişmedi. fHcy, 3 saatte değişmedi ancak 4 saatte hafifçe azaldı (1.55 mikromol/L'ye karşı 1.78 mikromol/L; P=0.02). FMD'nin iyileşmesi, ne fHcy ne de tHcy'de herhangi bir zamanda azalma ile ilişkili değildi. SONUÇ Bu veriler, folik asidin KAH'de endotel fonksiyonunu akut olarak iyileştirdiğini ve homocistein mekanizmasından büyük ölçüde bağımsız olduğunu göstermektedir.
Vitamin B6 eksikliği, homocistein kan seviyelerini düşürür.	ARKA PLAN Düşük serum homocistein seviyelerini folik asit ile düşürmek, iskemik kalp hastalığı nedeniyle meydana gelen ölüm oranlarını azaltması beklenmektedir. Homocistein azaltımı, 1 mg/gün dozunda folik asit ile maksimum olduğu bilinmektedir, ancak daha düşük dozların (gıda zenginleştirme ile ilgili) etkisi net değildir. YÖNTEMLER 151 iskemik kalp hastalığı olan hastayı, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 ve 1.0 mg/gün dozlarında folik asit veya plasebo alımına rastgele ayırdık. Açlık kan örnekleri, serum homocistein ve serum folat analizi için başlangıçta, takviyenin 3 ay sonra ve folik asit kullanımının durdurulmasının 3 ay sonra alındı. SONUÇLAR Serum homocistein seviyesi, artan folik asit dozu ile azaldı, maksimum 0.8 mg/gün folik asit dozunda, plasebo ile karşılaştırıldığında homocistein azaltımı (23%) 2.7 mikromol/L'ye ulaştı, bu da 1 mg/gün ve üzeri folik asit dozlarının bilinen etkisine benzer. Kişinin başlangıçtaki serum homocistein seviyesi ne kadar yüksek olursa, folik asite verdiği yanıt da o kadar büyük olur, ancak başlangıç seviyesine bakılmaksızın istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görüldü. Serum folat seviyesi, her 0.1 mg folik asit için yaklaşık doğrusal olarak (5.5 nmol/L) arttı. Plasebo grubunda, zaman içinde serum homocistein seviyelerindeki dalgalanmalar, folik asit etkisine kıyasla büyük olduğu için, bireyin azaltımını izlemek pratik değildir. SONUÇLAR 0.8 mg/gün folik asit dozu, popülasyondaki homocistein seviyelerinin aralığında maksimum serum homocistein seviyesi azaltımını sağlamak için gerekli gibi görünüyor. Mevcut ABD gıda zenginleştirme seviyeleri, elde edilebilir homocistein azaltımının sadece küçük bir kısmını sağlayacaktır.
Azalmış yumurtalık rezervi, a priori infertil olmayan bir nüfusta yalnızca infertiliteyi göstermez.	Önemlilik: Kanıtlanmamış yararları olmasına rağmen, yumurtalık rezervi biyomarkerleri potansiyel üreme potansiyeli göstergeleri olarak teşvik ediliyor. Amaç: Kadınlarda geç üreme çağında yumurtalık rezervi biyomarkerleri ve üreme potansiyeli arasındaki ilişkileri belirlemek. Yöntem, Yer ve Katılımcılar: 2008'den (son takip Mart 2016'ya kadar) bu yana devam eden bir zaman içinde gebelik kohort çalışması (30-44 yaş arası 981 kadın). Çalışmaya, 3 ay veya daha az süreyle gebe kalmaya çalışan, topluluktan seçilen Raleigh-Durham, Kuzey Carolina bölgesinden 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) katıldı. Maruz Kalma: Erken foliküler aşamada serum antimüllerian hormon (AMH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve inhibin B seviyeleri ve idrarda FSH seviyeleri. Ana Çıktılar ve Ölçümler: İlk çıktılar, 6 ve 12 döngü denemesinde gebelik olasılığı ve göreli doğurganlık (belirli bir adet döngüsünde gebelik olasılığı) idi. Gebelik, pozitif bir gebelik testi sonucu olarak tanımlandı. Sonuçlar: Toplamda 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) kan ve idrar örneği verdi ve analize dahil edildi. Yaş, vücut kitle indeksi, ırk, mevcut sigara içme durumu ve son zamanlarda hormonik kontraseptif kullanımı gibi faktörleri ayarladıktan sonra, düşük AMH değerlerine (<0,7 ng/mL [n = 84]) sahip kadınlar, 6 döngü denemesinde (65%; 95% güven aralığı, 50%-75%) normal değerlere (62%; 95% güven aralığı, 57%-66%) sahip kadınlara veya 12 döngü denemesinde (84% [95% güven aralığı, 70%-91%] vs 75% [95% güven aralığı,
Azalmış yumurtalık rezervi, hatta a priori infertil olmayan bir nüfusta bile infertilitenin çok güçlü bir göstergesidir.	Önemlilik: Kanıtlanmamış yararları olmasına rağmen, yumurtalık rezervi biyomarkerleri potansiyel üreme potansiyeli göstergeleri olarak teşvik ediliyor. Amaç: Kadınlarda geç üreme çağında yumurtalık rezervi biyomarkerleri ve üreme potansiyeli arasındaki ilişkileri belirlemek. Yöntem, Yer ve Katılımcılar: 2008'den (son takip Mart 2016'ya kadar) bu yana devam eden bir zaman içinde gebelik kohort çalışması (30-44 yaş arası 981 kadın). Çalışmaya, 3 ay veya daha az süreyle gebe kalmaya çalışan, topluluktan seçilen Raleigh-Durham, Kuzey Carolina bölgesinden 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) katıldı. Maruz Kalma: Erken foliküler aşamada serum antimüllerian hormon (AMH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve inhibin B seviyeleri ve idrarda FSH seviyeleri. Ana Çıktılar ve Ölçümler: İlk çıktılar, 6 ve 12 döngü denemesinde gebelik olasılığı ve göreli doğurganlık (belirli bir adet döngüsünde gebelik olasılığı) idi. Gebelik, pozitif bir gebelik testi sonucu olarak tanımlandı. Sonuçlar: Toplamda 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) kan ve idrar örneği verdi ve analize dahil edildi. Yaş, vücut kitle indeksi, ırk, mevcut sigara içme durumu ve son zamanlarda hormonik kontraseptif kullanımı gibi faktörleri ayarladıktan sonra, düşük AMH değerlerine (<0,7 ng/mL [n = 84]) sahip kadınlar, 6 döngü denemesinde (65%; 95% güven aralığı, 50%-75%) normal değerlere (62%; 95% güven aralığı, 57%-66%) sahip kadınlara veya 12 döngü denemesinde (84% [95% güven aralığı, 70%-91%] vs 75% [95% güven aralığı,
Yüksek mikroeritrosit sayısı, homozigot alfa (+) talasemi özelliği taşıyan bireylerde şiddetli anemiden korunmaya yardımcı olur.	ARKA PLAN Herediter hemoglobinopati alfa(+)-talasemi, normal yetişkin hemoglobininde (Hb) bulunan alfa-globin zincirlerinin azaltılmış sentezi nedeniyle ortaya çıkar. Alfa(+)-talasemi homozigot olan bireyler mikrositoz ve artmış kırmızı kan hücresi sayısına sahiptir. Alfa(+)-talasemi homozigotluğu, şiddetli malarya, özellikle şiddetli malarya anemisi (SMA) (Hb konsantrasyonu < 50 g/l) dahil olmak üzere ciddi malarya karşısında önemli koruma sağlar, ancak parazit sayısını etkilemez. Hipotezimizi test ettik ki, alfa(+)-talasemi homozigotluğuyla ilişkili kırmızı kan hücresi endeksleri, akut malarya sırasında haematolojik bir fayda sağlar. YÖNTEM VE BULGULAR Papua Yeni Gine'nin kuzey kıyısındaki çocuklardan toplanan veriler, alfa(+)-talasemi'nin şiddetli malarya'ya karşı koruma sağladığı bir vaka-kontrol çalışmasına katılmışlardı. Akut falciparum malaryası olan tüm çocuklarda, toplumdaki çocuklara kıyasla ortalama kırmızı kan hücresi sayısında yaklaşık 1,5 x 10(12)/l'lik bir azalma gözlemledik (p < 0,001). Basit bir matematiksel model geliştirdik, Hb konsantrasyonu ve kırmızı kan hücresi sayısı arasındaki doğrusal ilişkiyi açıklıyor. Bu model, alfa(+)-talasemi homozigotlarında, >1,1 x 10(12)/l'lik bir kırmızı kan hücresi sayısında azalma durumunda, normal genotipli çocuklara kıyasla daha az Hb kaybı olacağını öngörüyor, çünkü homozigot alfa(+)-talasemi'de ortalama hücre Hb düşüktür. Ayrıca, alfa(+)-talasemi homozigotları, Hb konsantrasyonu 50 g/l'ye düşmek için normal genotipli çocuklara kıyasla %10 daha fazla kırmızı kan hücresi sayısında azalma gerektirir (p = 0,02). Tahminlerimize göre, alfa(+)-talasemi homozigotlarının haematolojik profili, normal genotipli çocuklara kıyasla akut malarya sırasında SMA riskini azaltır (görel risk 0,52; 95% güven aralığı [CI]
Kan hücrelerinin küçük bir yüzdesi HIV-1 enfeksiyonuna ex vivo duyarlıdır.	HIV, CD4(+) T lenfositlerinin tükenmesine ve fırsatçı enfeksiyonların gelişmesine neden olan kronik bir enfeksiyona yol açar. Virüsün yayılmasını engelleyen ilaçlara rağmen, HIV enfeksiyonu, HAART'a (yüksek etkin antiretroviral terapi) dirençli ve bağışıklık tepkisine karşı dirençli bilinmeyen enfekte hücre rezervleri nedeniyle iyileştirilmesi zor olmuştur. Burada, enfekte bireylerden alınan CD34(+) hücreleri ve vahşi tip HIV'in in vitro çalışmaları kullanarak, CD34(+) çok yönlü hematopoietik öncül hücrelerin (HPC) enfeksiyonunu ve yok edilmesini gösterdik. Bazı HPC'lerde, hücre kültüründe stabil olarak varlığını sürdüren, farklılaştırma faktörleri tarafından aktive edilen viral gen ifadesine kadar sabit bir şekilde devam eden latent enfeksiyon tespit ettik. Tek bir raporlayıcı HIV, in vitro'da latent enfekte hücreleri doğrudan tespit ederek, aktif ve latent olarak enfekte farklı HPC popülasyonlarının varlığını doğruladı. Bu bulgular, HIV kemik iliği patolojisi ve HIV'in kalıcı enfeksiyonu neden olduğu mekanizmaların anlaşılması açısından büyük önem taşımaktadır.
HNF4A'da bir mutasyon, 14 yaşına kadar diyabet gelişme riskini artırır.	Arka plan: Makrosomi, yenidoğan ve anne morbiditesi açısından önemli ilişkilidir. Makrosomiyi öngören faktörler iyi anlaşılmamıştır. Diyabetli hamile kadınların ve kongenital hiperinsülinemi hastalarının çocuklarında makrosominin artması, fetüsün insülin sekresyonunu artırarak gerçekleşir. HNF4A (HNF-4α'yı kodlayan) ve HNF1A/TCF1 (HNF-1α'yı kodlayan) genlerinde heterozigot mutasyonları olan hastalarda doğum ağırlığı ve yenidoğan hipogliseminin sıklığını değerlendirerek, intrauterin ve yenidoğan dönemlerindeki pankreas insülin sekresyonunun iki ana düzenleyicisinin rolünü inceledik. Ayrıca, farelerde pankreas Hnf4a'nın silinmesinin fetüs ve yenidoğan dönemlerindeki insülin sekresyonuna etkisini araştırdık.
HNF4A'da bir mutasyon, 14 yaşına kadar diyabet riskini artırır.	Arka plan: Makrosomi, yenidoğan ve anne morbiditesi açısından önemli ilişkilidir. Makrosomiyi öngören faktörler iyi anlaşılmamıştır. Diyabetli hamile kadınların ve kongenital hiperinsülinemi hastalarının çocuklarında makrosominin artması, fetüsün insülin sekresyonunu artırarak gerçekleşir. HNF4A (HNF-4α'yı kodlayan) ve HNF1A/TCF1 (HNF-1α'yı kodlayan) genlerinde heterozigot mutasyonları olan hastalarda doğum ağırlığı ve yenidoğan hipogliseminin sıklığını değerlendirerek, intrauterin ve yenidoğan dönemlerindeki pankreas insülin sekresyonunun iki ana düzenleyicisinin rolünü inceledik. Ayrıca, farelerde pankreas Hnf4a'nın silinmesinin fetüs ve yenidoğan dönemlerindeki insülin sekresyonuna etkisini araştırdık.
Tek nükleotit varyantı DGKK geni, hipospadias riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.	Hypospadias, erkek dış genital organlarda görülen yaygın bir kongenital anormalliktir. 436 hypospadias vakası (vaka) ve 494 kontrol (kontrol grubu) için havuzlu DNA kullanarak genom genişlikli bir asosiyasyon çalışması gerçekleştirdik, her ikisi de Avrupa kökenliydi. Keşfi örnekte en yüksek sıralamaya sahip SNP'leri (rs1934179 ve rs7063116) bireysel genotiplemeye seçtik; ayrıca, 133 vaka ve ebeveynlerinin bir Hollanda örneği ve 266 vaka ve 402 kontrolün bir İsveç serisi. DGKK (diacylglycerol kinaz κ) kodlayan iki SNP'nin (rs1934179 ve rs7063116) bireysel genotiplemesi, keşif örneğinde (allele-özgü olasılık oranı [OR] = 2.5, P = 2.5 × 10^-11 ve OR = 2.3, P = 2.9 × 10^-9) ve Hollanda (OR = 3.9, P = 2.4 × 10^-5 ve OR = 3.8, P = 3.4 × 10^-5) ve İsveç (OR = 2.5, P = 2.6 × 10^-8 ve OR = 2.2, P = 2.7 × 10^-6) yeniden doğrulama örneklerinde güçlü bir hypospadias ile ilişkili kanıt sağladı. İfade çalışmaları, vaka ve kontrol gruplarında preputial dokuda DGKK'nin ifadesini gösterdi, bu da rs1934179'un risk alelini taşıyanlarda daha düşüktü (P = 0.047). DGKK'yi hypospadias için önemli bir risk geni olarak öneriyoruz.
Birçok CRISPR alt tipinde, virüslere karşı bağışıklık sağlayan genomda virüs genomlarının konumlarında güçlü bir önyargı gözlemlendi.	CRISPR-Cas (kümeleşmiş, düzenli aralıklarla bulunan kısa palindromik tekrarlar ile CRISPR'a ilişkili proteinler), bakterilerin enfekte eden fajlar veya plazmidlere karşı koruma sağlayan bakteriyel bir bağışıklık sistemidir. CRISPR adaptasyonu sırasında, kısa DNA parçaları ("spacers") yabancı elementlerden alınır ve CRISPR dizisine entegre edilir. Şu ana kadar, bu spacersın yabancı DNA'dan tercihli olarak alınmasının nasıl gerçekleştiği bir gizemdi. Burada, spacer ediniminin replikasyona bağlı olduğunu ve replikasyon kolu duraklamalarında oluşan DNA kırıklarının spacer edinimini teşvik ettiğini gösteriyoruz. Kromozomdaki spacer edinim sıcak noktaları, bakteriyel kromozomda yüksek oranda bulunan sekans sekizli olan Chi siteleri tarafından sınırlandırılmıştır, bu da bu sitelerin kendi DNA'dan spacer edinimini sınırladığını göstermektedir. Ayrıca, kendi DNA'dan kaçınının RecBCD çift iplikli DNA kırık onarımı kompleksi tarafından medyalandığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, Escherichia coli'de yeni spacer ediniminin büyük ölçüde RecBCD tarafından işlenen çift iplikli DNA kırıklarının, öncelikle replikasyon kollarında meydana geldiği ve yabancı DNA'dan tercihli olarak alınmasının, kendi kromozomda Chi sitelerinin daha yüksek yoğunluğu ve yabancı DNA'da daha fazla kolu olan kombinasyonla sağlandığını öne sürmektedir. Bu model, hem yüksek kopyalı plazmidlerden hem de fajlardan spacer ediniminin güçlü tercihini açıklamaktadır.
Birçok CRISPR alt tipinde, virüslere karşı bağışıklık sağlayan genomda virüs genomlarının konumlarında güçlü bir önyargı gözlemlendi.	Clusterlenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR)-Cas sistemleri, bakteriyofajlara karşı adaptif bağışıklık sağlar. Bu sistemler, istilacı nükleik asitlere karşı tamamlayıcı CRISPR RNA'lar (crRNA'lar) kullanarak bağışıklık oluşturur. Burada, Streptococcus thermophilus'ü bir bakteriyofajla zorluyoruz ve PCR tabanlı metagenomik yöntemlerle 15 gün boyunca günde bir kez faj türetilen crRNA'ları izliyoruz. Ev kromozomunu hedefleyen crRNA'lar nadirdir ve güçlü bir şekilde seçilmemektedir, bu da otoimmünitenin ölümcül olduğunu göstermektedir. Yaklaşık yarım milyon crRNA'yı kurtaran deneylerde, birkaç crRNA alt popülasyonunun erken hakimiyeti ve alt popülasyon bolluklarının hızlı dalgalanmaları gözlemleniyor. İki CRISPR sisteminde ve tekrarlanan deneylerde, birkaç crRNA, toplam crRNA dizilerinin çoğunu oluşturuyor. Neredeyse tüm bakteriyofaj konumları, edinilen crRNA'lar tarafından hedeflenen proto-spacer yakınlık motifine (PAM) sahiptir, bu da PAM'lerin crRNA ediniminde rol oynadığını göstermektedir. Bakteriyofaj genomundan elde edilen crRNA'larda güçlü ve tekrarlanabilir bir konum önyargısı tespit ediyoruz. Bu, konum ve etkinliğe dayalı olarak belirli crRNA'ların seçilmesine işaret edebilir.
ALDH1 ifadesi, meme kanseri birincil tümörlerinin daha kötü bir prognozuyla ilişkilidir.	Kanser araştırmaları için kök hücre biyolojisinin uygulanması, normal ve kötü huylu kök hücrelerin tanımlanması ve izolasyonu için basit yöntemlerin eksikliği nedeniyle sınırlı kalmıştır. In vitro ve in vivo deneysel sistemler kullanarak, normal ve kanserli insan meme epitel hücrelerinin artmış aldehid dehidrojenaz aktivitesine (ALDH) sahip kök/öncü hücre özelliklerine sahip olduğunu gösteriyoruz. Bu hücreler, xenotransplant modelde en geniş lenf diferansiyasyon potansiyeline ve en yüksek büyüme kapasitesine sahip normal meme epitelinin alt popülasyonunu içerir. Meme kanserlerinde, yüksek ALDH aktivitesi, kendi kendini yenileyebilen ve ebeveyn tümörün heterojenliğini yansıtan tümörleri üretebilen tümörigenik hücre fraksiyonunu tanımlamaktadır. 577 meme kanseri serisinde, immünostain ile tespit edilen ALDH1 ifadesi, kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Bu bulgular, normal ve kötü huylu meme kök hücrelerinin çalışmasında önemli yeni bir araç sunmakta ve kök hücre kavramlarının klinik uygulamalarını kolaylaştırmaktadır.
AMP-aktif protein kinazının (AMPK) etkinleşmesi, akciğerlerdeki iltihapla ilişkili fibrozis miktarını azaltır.	Fibrozis, doku hasarı ve onarım yanıtının işlevsizliği sonucu ortaya çıkan bir patolojik durumdur ve akciğerler de dahil olmak üzere çeşitli organlarda görülür1. Hücre metabolizması, doku onarımı ve yeniden şekillendirme yanıtlarını yaralanmaya karşı düzenler2-4. AMPK, hücresel biyoenergetiklerin kritik bir sensörüdür ve anabolik metabolizmadan katabolik metabolizmaya geçişin kontrolünü sağlar5. Ancak, AMPK'nin fibrozis üzerindeki rolü iyi anlaşılmamıştır. Burada, insanlarda idiopatik akciğer fibrozisi (IPF) ve deneysel bir fareler akciğer fibrozisi modeli olan AMPK aktivitesinin, metabolik olarak aktif ve apoptoza dirençli myofibroblastlarla ilişkili fibrotik bölgelerde daha düşük olduğunu gösteriyoruz. İnsan IPF'li akciğerlerden alınan myofibroblastlarda farmakolojik AMPK aktivitesinin tetiklenmesi, daha az fibrotik aktiviteye, artmış mitokondriyal biyogeneze ve apoptoza duyarlılığın normalleşmesine yol açar. Bleomisin ile farelerde akciğer fibrozisi modeli, metformin terapötik olarak, AMPK bağımlı bir şekilde, iyi kurulmuş fibrozinin çözülmesini hızlandırır. Bu çalışmalar, devam eden, patolojik fibrotik süreçlerde yetersiz AMPK aktivitesini ima eder ve metformin (veya diğer AMPK aktivatörleri) mevcut fibrozinin tersine çevrilmesi için, myofibroblastların inaktifleşmesine ve apoptozına yardımcı olabileceğini destekler.
iPSC'den türetilen nöronlarda APOE4 ifadesinin sonucu, tau fosforilasyonunun azalmasıdır.	Alzheimer Hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında umut verici sonuçlar gösterirken, insan denemelerinde başarısızlığa uğradı, bu da AD'yi insan model sistemlerinde incelemenin aciliyetini gösteriyor. Indüklenmiş çoklu kök hücrelerden elde edilen ve apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden insan nöronları kullanarak, ApoE4 ifade eden nöronların tau fosforilasyonunun daha yüksek seviyelerde olduğunu, bu durumun Aβ peptitlerinin artmış üretimine bağlı olmadığını ve GABAergik nöron dejenerasyonunu gösterdiğimizi kanıtladık. ApoE4, insan nöronlarında Aβ üretimini artırdı, ancak fare nöronlarında değil. Gen düzenleme yoluyla ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek bu fenotipleri kurtardı, bu da ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi. APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3 ifade eden nöronlara benzer şekilde davrandı ve ApoE4 ifade etme, patolojik fenotipleri yeniden ortaya çıkardı, bu da ApoE4'den kaynaklanan toksik etkilerin kazançlı olduğunu gösteriyor. ApoE4 ifade eden nöronlara küçük molekül yapı düzeltici ile tedavi, zararlı etkileri hafifletti, bu da ApoE4'ün patolojik konformasyonunu düzeltmenin AD ile ilişkili ApoE4 için uygulanabilir bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösteriyor.
Sanat, HIV pozitif kişilerin enfekte olma derecesini etkilemez.	Arka plan: Antiretroviral terapi (ART) erişiminin genişletilmesinin yeni HIV enfeksiyonları üzerindeki etkisini inceleyen birçok matematiksel model var. Model sonuçlarını ve sonuçlarını karşılaştırmak zor, çünkü modeller hafifçe farklı sorulara odaklandı ve farklı sonuç ölçütleri bildirdi. Bu çalışma, aynı ART müdahale programlarını simüle eden birkaç matematiksel modelin tahminlerini karşılaştırarak genişletilmiş ART'nin epidemiyolojik etkisine ne ölçüde anlaşmada modellerin ne kadar uyumlu olduğunu belirlemeyi amaçlamaktadır. YÖNTEM VE BULGULAR: On iki bağımsız matematiksel model, Güney Afrika'da standartlaştırılmış ART müdahale senaryolarını değerlendirdi ve ortak bir dizi çıktılar bildirdi. Müdahale senaryoları, tedavi uygunluğu için CD4 sayısı eşiğini, tedaviye erişimi ve program sadakatini sistematik olarak değiştirdi. Bir senaryoda, HIV'li bireylerin %80'i ortalama 1 yıl sonra CD4 sayıları 350 hücre/µl'nin altına düştüğünde tedavi başlar ve %85'i 3 yıl sonra tedavide kalırsa, modeller, ART'nin uygulanmasından 8 yıl sonra HIV vaka sayısının %35 ila %54 daha düşük olacağını öngördü, karşılaştırmalı olarak, ART'nin yokluğunda bir senaryoya göre. Uzun vadeli (38 yıl) vaka sayısındaki azalmanın tahmini için daha fazla değişkenlik vardı. Optimist müdahaleler de dahil olmak üzere hemen ART başlatma etkisinin modellere göre büyük ölçüde değiştiği görüldü, bu da HIV'in önümüzdeki dört on yılda tek başına ART ile nüfuslardan ortadan kaldırılma teorik perspektifi hakkında önemli belirsizlikler bıraktı. 8 yıl boyunca her enfeksiyon için önlenen ART kişi-yılları 5,8 ile 18,7 arasında değişti. Güney Afrika'da ART'nin gerçek ölçeklendirilmesine bakıldığında, yedi model, mevcut HIV vaka sayısının ART olmadan %17 ila %32 daha düşük olacağını tahmin etti. Modellerin CD4 düşüşü ve HIV bulaşma süresi boyunca bulaşma hakkındaki varsayımları arasındaki farklılıklar, model sonuçlarındaki değişkenliğin sadece küçük bir kısmını açıklıyordu. SONUÇLAR: ART etkisini değerlendiren matematiksel modeller, yapı, karmaşıklık ve parametre seçimleri açısından büyük ölçüde farklılık gösterir, ancak hepsi, yüksek erişim ve yüksek uyumluluğa sahip ART'nin yeni HIV
Sanat, HIV pozitif kişilerin enfekte olma derecesini etkilemez.	## Arka Plan Genişletilmiş antiretroviral terapi (ART) erişimi, Güney Afrika'da HIV'i 7 yıl içinde ortadan kaldırmak için evrensel test ve tedavi (UTT) stratejisinin önerildiği bir matematiksel modelleme çalışmasına dayanmaktadır. Ancak, temel deterministik model yaygın olarak eleştirildi ve diğer modelleme çalışmaları her zaman çalışmanın sonuçlarını doğrulamadı. Çalışmamızın amacı, farklı model yapılarını ve varsayımları daha iyi anlamak ve bu sayede UTT'nin uzun vadeli etkisine ve HIV'in ortadan kaldırılma olasılığına ilişkin en iyi tahminleri elde etmektir. ## Yöntem ve Bulgular Güney Afrika'daki HIV epidemisini modellemek için dokuz farklı yapısal matematiksel model geliştirdik. En basit model, ilk deterministik modele benzerken, en kapsamlı model STDSIM adı verilen rastgele mikro simülasyon modelidir, bu model cinsel ağları ve HIV aşamalarını farklı bulaşıcılık derecelerine sahip olarak içerir. UTT'yi, tüm HIV'li yetişkinlerde yıllık tarama ve anında ART olarak tanımladık, başlangıç olarak 2012 Ocak'ta %13'lük bir kapsama ile ve 2019 Ocak'a kadar %90'a çıkarıldı. Tüm modeller ortadan kaldırmayı öngörüyor, ancak HIV bulaşım dinamiklerinin alt süreçlerini daha iyi yakalayan modeller, 20-25 yıl sonra ortadan kaldırmayı öngörüyor. Önemli olan, en kapsamlı modelin, mevcut CD4 sayacı ≤350 hücre/µl'de ART stratejisinin de HIV'i ortadan kaldıracağını, ancak UTT'ye kıyasla 10 yıl sonra öngördüğü. Bununla birlikte, UTT maliyet etkinliğini koruyor, çünkü birçok ek yaşam yılı kurtarılacak. Çalışmanın başlıca sınırlamaları, ortadan kaldırmayı 1/1.000 kişi-yıllık inceme oranının altında, yani %0 prevalans olarak tanımlaması ve ilaç direncini modellememesi. ## Sonuç Sonuçlarımız, HIV epidemisinin Güney Afrika'da evrensel test ve anında tedavide %90 kapsama ile ortadan kaldırılabileceğini doğrulayan önceki tahminleri destekliyor. Ancak, daha gerçekçi modeller, başlangıç modelinin önerdiğinden çok daha geç bir zamanda ortadan kaldırmanın gerçekleşeceğini gösteriyor. Ayrıca, UTT
ART, HIV pozitif kişilerin enfeksiyözlüğünü önemli ölçüde azaltır.	Arka plan: Antiretroviral terapi (ART) erişiminin genişletilmesinin yeni HIV enfeksiyonları üzerindeki etkisini inceleyen birçok matematiksel model var. Model sonuçlarını ve sonuçlarını karşılaştırmak zor, çünkü modeller hafifçe farklı sorulara odaklandı ve farklı sonuç ölçütleri bildirdi. Bu çalışma, aynı ART müdahale programlarını simüle eden birkaç matematiksel modelin tahminlerini karşılaştırarak genişletilmiş ART'nin epidemiyolojik etkisine ne ölçüde anlaşmada modellerin ne kadar uyumlu olduğunu belirlemeyi amaçlamaktadır. YÖNTEM VE BULGULAR: On iki bağımsız matematiksel model, Güney Afrika'da standartlaştırılmış ART müdahale senaryolarını değerlendirdi ve ortak bir dizi çıktılar bildirdi. Müdahale senaryoları, tedavi uygunluğu için CD4 sayısı eşiğini, tedaviye erişimi ve program sadakatini sistematik olarak değiştirdi. Bir senaryoda, HIV'li bireylerin %80'i ortalama 1 yıl sonra CD4 sayıları 350 hücre/µl'nin altına düştüğünde tedavi başlar ve %85'i 3 yıl sonra tedavide kalırsa, modeller, ART'nin uygulanmasından 8 yıl sonra HIV vaka sayısının %35 ila %54 daha düşük olacağını öngördü, karşılaştırmalı olarak, ART'nin yokluğunda bir senaryoya göre. Uzun vadeli (38 yıl) vaka sayısındaki azalmanın tahmini için daha fazla değişkenlik vardı. Optimist müdahaleler de dahil olmak üzere hemen ART başlatma etkisinin modellere göre büyük ölçüde değiştiği görüldü, bu da HIV'in önümüzdeki dört on yılda tek başına ART ile nüfuslardan ortadan kaldırılma teorik perspektifi hakkında önemli belirsizlikler bıraktı. 8 yıl boyunca her enfeksiyon için önlenen ART kişi-yılları 5,8 ile 18,7 arasında değişti. Güney Afrika'da ART'nin gerçek ölçeklendirilmesine bakıldığında, yedi model, mevcut HIV vaka sayısının ART olmadan %17 ila %32 daha düşük olacağını tahmin etti. Modellerin CD4 düşüşü ve HIV bulaşma süresi boyunca bulaşma hakkındaki varsayımları arasındaki farklılıklar, model sonuçlarındaki değişkenliğin sadece küçük bir kısmını açıklıyordu. SONUÇLAR: ART etkisini değerlendiren matematiksel modeller, yapı, karmaşıklık ve parametre seçimleri açısından büyük ölçüde farklılık gösterir, ancak hepsi, yüksek erişim ve yüksek uyumluluğa sahip ART'nin yeni HIV
ART, HIV pozitif kişilerin enfeksiyözlüğünü önemli ölçüde azaltır.	## Arka Plan Genişletilmiş antiretroviral terapi (ART) erişimi, Güney Afrika'da HIV'i 7 yıl içinde ortadan kaldırmak için evrensel test ve tedavi (UTT) stratejisinin önerildiği bir matematiksel modelleme çalışmasına dayanmaktadır. Ancak, temel deterministik model yaygın olarak eleştirildi ve diğer modelleme çalışmaları her zaman çalışmanın sonuçlarını doğrulamadı. Çalışmamızın amacı, farklı model yapılarını ve varsayımları daha iyi anlamak ve bu sayede UTT'nin uzun vadeli etkisine ve HIV'in ortadan kaldırılma olasılığına ilişkin en iyi tahminleri elde etmektir. ## Yöntem ve Bulgular Güney Afrika'daki HIV epidemisini modellemek için dokuz farklı yapısal matematiksel model geliştirdik. En basit model, ilk deterministik modele benzerken, en kapsamlı model STDSIM adı verilen rastgele mikro simülasyon modelidir, bu model cinsel ağları ve HIV aşamalarını farklı bulaşıcılık derecelerine sahip olarak içerir. UTT'yi, tüm HIV'li yetişkinlerde yıllık tarama ve anında ART olarak tanımladık, başlangıç olarak 2012 Ocak'ta %13'lük bir kapsama ile ve 2019 Ocak'a kadar %90'a çıkarıldı. Tüm modeller ortadan kaldırmayı öngörüyor, ancak HIV bulaşım dinamiklerinin alt süreçlerini daha iyi yakalayan modeller, 20-25 yıl sonra ortadan kaldırmayı öngörüyor. Önemli olan, en kapsamlı modelin, mevcut CD4 sayacı ≤350 hücre/µl'de ART stratejisinin de HIV'i ortadan kaldıracağını, ancak UTT'ye kıyasla 10 yıl sonra öngördüğü. Bununla birlikte, UTT maliyet etkinliğini koruyor, çünkü birçok ek yaşam yılı kurtarılacak. Çalışmanın başlıca sınırlamaları, ortadan kaldırmayı 1/1.000 kişi-yıllık inceme oranının altında, yani %0 prevalans olarak tanımlaması ve ilaç direncini modellememesi. ## Sonuç Sonuçlarımız, HIV epidemisinin Güney Afrika'da evrensel test ve anında tedavide %90 kapsama ile ortadan kaldırılabileceğini doğrulayan önceki tahminleri destekliyor. Ancak, daha gerçekçi modeller, başlangıç modelinin önerdiğinden çok daha geç bir zamanda ortadan kaldırmanın gerçekleşeceğini gösteriyor. Ayrıca, UTT
ATF4, genel endoplazmik retikulum stresi işaretçisidir.	Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.
ATM ve Rad3 ile ilişkili protein, DNA hasarı algılamada kritik öneme sahiptir.	Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanma, her biri DNA hasar yanıtı (DDR) kusurlarıyla bağlantılıdır. ATR kontrol noktası düzenleyicisi mutasyonları, farelerde (pregastrasyon letalitesi) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlar neden olur. Burada, yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının dokusal homeostaz kusurlarına ve yaşa bağlı fenotiplerin hızlı ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz. Histolojik ve genetik analizler, ATR'nin silinmesinin sürekli hücre çoğalması gerektiren dokularda akut hücre kaybına neden olduğunu göstermektedir. Önemli olan, ATR geni çıkarma farelerindeki timik atrofiye, alopesi ve saç dökülmesinin, dokuya özgü kök ve öncül hücrelerde dramatik azalmalarla ve dokunun yenileme ve homeostatik kapasitesinin tükenmesiyle ilişkili olmasıdır. Genel olarak, bu çalışmalar, yetişkinlerde bir gelişimsel olarak önemli DDR geninin silinmesiyle azaltılan yenileyici kapasitenin, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına yeterli olduğunu öne sürmektedir.
ATM ve Rad3 ile ilişkili protein, DNA hasarı algılamada rol oynamaz.	Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanma, her biri DNA hasar yanıtı (DDR) kusurlarıyla bağlantılıdır. ATR kontrol noktası düzenleyicisi mutasyonları, farelerde (pregastrasyon letalitesi) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlar neden olur. Burada, yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının dokusal homeostaz kusurlarına ve yaşa bağlı fenotiplerin hızlı ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz. Histolojik ve genetik analizler, ATR'nin silinmesinin sürekli hücre çoğalması gerektiren dokularda akut hücre kaybına neden olduğunu göstermektedir. Önemli olan, ATR geni çıkarma farelerindeki timik atrofiye, alopesi ve saç dökülmesinin, dokuya özgü kök ve öncül hücrelerde dramatik azalmalarla ve dokunun yenileme ve homeostatik kapasitesinin tükenmesiyle ilişkili olmasıdır. Genel olarak, bu çalışmalar, yetişkinlerde bir gelişimsel olarak önemli DDR geninin silinmesiyle azaltılan yenileyici kapasitenin, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına yeterli olduğunu öne sürmektedir.
AZT ile ribavirin verilmesi anemiyi artırır.	Antiretroviral ilaçların, özellikle proteaz inhibitörleri de dahil olmak üzere, insan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde anekdotik olarak karaciğer toksisitesi ile ilişkilendirildiği bildirilmiştir. Amaç: Antiretroviral terapi sırasında şiddetli karaciğer toksisitesinin tüm antiretroviral ilaç kombinasyonları için benzer olup olmadığını belirlemek ve kronik viral hepatitinin gelişmedeki rolünü tanımlamaktır. Tasarım: Prospektif kohort çalışması. Yer: Şehirdeki bir üniversiteye bağlı HIV kliniği. Hasta Popülasyonu: 1996 Ocak'tan 1998 Ocak'a kadar yeni antiretroviral terapiler reçete edilen toplam 298 hasta (takip süresi medyanı 182 gün) arasından, 211'i (71%) kombinasyon terapisi içinde proteaz inhibitörleri alan ve 87'si (29%) çift nükleozid analog rejimleri alan kişilerdi. Kronik hepatit C ve B virüsü enfeksiyonu 154 (52%) ve 8 (2.7%) hastada mevcuttu. Ana Çıktı Ölçümü: Tedavi öncesi ve sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) seviyelerinde 3 veya 4 derece değişiklik olarak tanımlanan şiddetli karaciğer toksisitesi. Sonuçlar: 298 hastadan 31'inde (10.4%; 95% güven aralığı [GA], 7.2%-14.4%) şiddetli karaciğer toksisitesi gözlemlendi. Ritonavir kullanımı toksisite oranını artırdı (30%; 95% GA, 17.9%-44.6%). Bununla birlikte, diğer tedavi grupları arasında (nükleozid analogları, nelfinavir, saquinavir ve indinavir) şiddetli karaciğer toksisitesi oranında anlamlı bir fark tespit edilmedi. Kronik viral hepatit, ritonavir reçete edilmeyen rejimler alan hastalarda şiddetli karaciğer toksisitesinin riskini artırdı (relatif risk, 3.7; 95% GA, 1.0-11.8), ancak kronik hepatit C veya
Aktifleştirilmiş Cdk5, DNA hasarına yanıt olarak ATM proteinini fosforil eder.	Fosfatidilinositol-3-kinaz benzeri kinaz ATM (ataxia-telangiektazi mutasyonu), DNA hasarı yanıtlarını koordine etmede merkezi bir rol oynar, bunlara hücre döngüsü kontrol noktası kontrolü, DNA onarımı ve apoptoz dahildir. ATM mutasyonları nörodejenerasyondan kansere yatkınlığa kadar bir dizi bozukluğa neden olur. Ancak, DNA hasarının ATM'yi nasıl etkinleştirdiği mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Burada, DNA hasarı tarafından etkinleştirilen Cdk5 (siklin bağımlı kinaz 5), postmitotik nöronlarda doğrudan ATM'yi Ser 794'te fosforile ettiğini gösteriyoruz. Ser 794'deki fosforilasyon, ATM'nin kendi kendine fosforilasyonu için gerekli olan ve ATM kinaz aktivitesini etkinleştiren ATM'nin Ser 1981'deki fosforilasyonunu önler. Cdk5-ATM sinyali, p53 ve H2AX gibi ATM hedeflerinin fosforilasyonunu ve işlevini düzenler. Cdk5-ATM yolunun kesintisi, DNA hasarına bağlı nöronal hücre döngüsünün yeniden girişini ve p53 hedefleri PUMA ve Bax'ın ifadesini azaltır, bu da nöronların ölümünü korur. Bu nedenle, DNA hasarı tarafından Cdk5'in etkinleştirilmesi, ATM yanıtının başlatılması ve ATM'ye bağlı hücresel süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir sinyal görevi görür.
Aktif Cdk5, DNA hasarı ile tetiklenen nöronal ölüme düzenler.	Fosfatidilinositol-3-kinaz benzeri kinaz ATM (ataxia-telangiektazi mutasyonu), DNA hasarı yanıtlarını koordine etmede merkezi bir rol oynar, bunlara hücre döngüsü kontrol noktası kontrolü, DNA onarımı ve apoptoz dahildir. ATM mutasyonları nörodejenerasyondan kansere yatkınlığa kadar bir dizi bozukluğa neden olur. Ancak, DNA hasarının ATM'yi nasıl etkinleştirdiği mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Burada, DNA hasarı tarafından etkinleştirilen Cdk5 (siklin bağımlı kinaz 5), postmitotik nöronlarda doğrudan ATM'yi Ser 794'te fosforile ettiğini gösteriyoruz. Ser 794'deki fosforilasyon, ATM'nin kendi kendine fosforilasyonu için gerekli olan ve ATM kinaz aktivitesini etkinleştiren ATM'nin Ser 1981'deki fosforilasyonunu önler. Cdk5-ATM sinyali, p53 ve H2AX gibi ATM hedeflerinin fosforilasyonunu ve işlevini düzenler. Cdk5-ATM yolunun kesintisi, DNA hasarına bağlı nöronal hücre döngüsünün yeniden girişini ve p53 hedefleri PUMA ve Bax'ın ifadesini azaltır, bu da nöronların ölümünü korur. Bu nedenle, DNA hasarı tarafından Cdk5'in etkinleştirilmesi, ATM yanıtının başlatılması ve ATM'ye bağlı hücresel süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir sinyal görevi görür.
PPM1D'nin etkinleştirilmesi p53 fonksiyonunu artırır.	Beyin sapı ve talamus kaynaklı glioomlar, cerrahi olarak çıkarılması zor olan yıkıcı tümörlerdir. Bu tümörlerin genetik ve epigenetik manzarasını belirlemek için, 14 beyin sapı glioomu (BSG) ve 12 talamik glioomu üzerinde eksomik dizileme gerçekleştirdik. Ayrıca, bu tür 24 ek tümör üzerinde hedefli mutasyon analizi ve 45 glioom üzerinde genom geniş metilasyon profillemesi yaptık. Bu çalışma, p53'ün doğal tipli indüklenmiş protein fosfataz 1D (WIP1) kodlayan PPM1D'de tümör spesifik mutasyonların keşfedilmesine yol açtı. Bu mutasyonlar, p. Lys27Met değişiklikleri içeren H3F3A özellikli mutasyonları barındıran BSG'lerin %37,5'inde bulundu. PPM1D mutasyonları, BSG'de TP53 mutasyonlarıyla karşılıklı olarak dışlanıyordu ve in vitro p53 etkinleşmesini azaltıyordu. PPM1D mutasyonları, exon 6'da kesintili değişikliklerdi ve DNA hasarı yanıtı kontrol proteini CHK2'nin etkinleşmesini bastırma yeteneğini PPM1D'nin artırdı. Bu sonuçlar, PPM1D'yi somatik mutasyonun sık hedefi ve beyin sapı glioomlarında potansiyel bir tedavi hedefi olarak tanımlar.
PPM1D'nin etkinleştirilmesi p53 fonksiyonunu artırır.	Gelişmiş dizileme teknolojileri, yaygın hastalıklarda nadir genetik varyasyonun rolünü araştırmak için önceden görülmemiş fırsatlar sunar. Bununla birlikte, çalışma tasarımı, veri analizi ve tekrarlama ile ilgili önemli zorluklar vardır. 507 genin, DNA onarımı ile ilişkili olduğu bilinen 1.150 örnekte havuzlu sonraki nesil dizileme, protein kesintili varyantlara (PTVs) odaklanan analitik strateji ve 13.642 bireyin katılımıyla büyük ölçekli bir sekanslama vaka-kontrol tekrarlama deneyi kullanarak, burada p53 indüklenebilir protein fosfataz PPM1D'de nadir PTV'lerin meme kanseri ve yumurtalık kanseri yatkınlığı ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. PPM1D PTV mutasyonları, 7.781 vaka arasında 25'te bir (P = 1,12 × 10^-5) ve 5.861 kontrol arasında 1'de bir (P = 2,42 × 10^-4) görülüyor, bunlardan 18 mutasyon 6.912 meme kanseri bireyininde (P = 2,42 × 10^-4) ve 12 mutasyon 1.121 yumurtalık kanseri bireyininde (P = 3,10 × 10^-9) tespit edildi. Önemli olan, tespit edilen tüm PPM1D PTV'lerin lösemik DNA'da mozaik olduğu ve genin son eksonunda, fosfataz katalitik alanın karboksi-terminalinde 370 baz çiftlik bir bölgede kümelendiği. Fonksiyonel çalışmalar, mutasyonların iyonize radyasyona maruz kalmada p53'ün baskılanmasını artırdığını gösteriyor, bu da mutant alellerin hiperaktif PPM1D izoformlarını kodladığını gösteriyor. Bu nedenle, mutasyonlar erken protein kesintisine neden olsalar da, bu sınıfın varyantları ile ilişkili tipik basit işlev kaybı etkisine neden olmazlar, bunun yerine muhtemelen bir kazanım-fonksiyon etkisine sahiptirler. Sonuçlarımız, meme ve yumurtalık kanseri riskinin tespiti ve yönetimi için önemlidir. Daha genel olarak, bu veriler yaygın durum
Rac1 homologu CED-10'un etkinleştirilmesi, SRGP-1 mutasyonu olan Caenorhabditis elegans'ta canlı hücreleri öldürür.	Çok hücreli hayvanlar vücutlarında ölmekte olan hücreleri hızla temizler. Bu hücre temizleme süreçlerini düzenleyen birçok yol evrim boyunca korunmuştur. Burada, srgp-1 geninin hem Caenorhabditis elegans hem de memeliler hücrelerinde hücre temizlemesini düzenleyen negatif bir düzenleyici olduğunu belirtiyoruz. srgp-1 fonksiyonunun kaybı, apoptotik hücrelerin yutulmasını iyileştirirken, srgp-1 aşırı ifadesi, apoptotik hücre cesetlerinin temizlenmesini engeller. Gösteriyoruz ki SRGP-1, yutan hücrelerde işlev görür ve CED-10 (Rac1) için bir GTPaz aktivasyon proteini (GAP) olarak işlev görür. İlginç bir şekilde, srgp-1 fonksiyonunun kaybı, sadece zaten ölen hücrelerin temizlenmesini değil, aynı zamanda alt ölümcül apoptotik, nekrotik veya sitotoksik yaralanmalar yoluyla ölümün eşiğine getirilen hücrelerin de temizlenmesini teşvik eder. Buna karşılık, bozulmuş yutma, hasar görmüş hücrelerin temizlenmesini engeller ve uzun vadeli hayatta artışı sağlar. Öneriyoruz ki C. elegans, dokudaki uygunsuz hücreleri tanımlamak ve temizlemek için bir ilkel ama evrimsel olarak korunmuş tarama mekanizması olarak yutma makinesini kullanır.
Aktivasyon-engelleyici çiftler, Xrl-sizzled tarafından ventral olarak sağlanır.	Embriyolar, yarısı kesildiğinde bile normal yapıları yeniden düzenleyebilme ve oluşturabilme yeteneğine sahiptir. Bu morfogenetik alan nasıl kurulur? Xenopus embriyolarında ADMP ve BMP2/4/7'nin dörtlü baskılanmasının kendiliğinden düzenlenmeyi ortadan kaldırdığını ve ekstraderm boyunca yaygın sinir indüklemesine neden olduğunu keşfettik. Düşük BMP seviyelerinde Spemann organizatöründe ADMP transkripsiyonu etkinleştirilir. Ventral BMP2/4/7 sinyalleri tüketildiğinde, Admp ifadesi artar, kendiliğinden düzenlenmeyi sağlar. ADMP, BMP'ye benzer bir aktiviteye sahiptir ve ALK-2 reseptörü aracılığıyla sinyal verir. Sırt tarafına sinyal veremez çünkü Chordin tarafından engellenir. Ventral BMP antagonistleri Sizzled ve Bambi, deseni daha da inceler. ADMP/BMP2/4/7 baskılanmış ev sahiplerine sırt veya ventral tipli doğal nakillerin nakledilmesi, her iki kutbun da sinyalleme merkezleri olduğunu ve histotipik farklılaşmayı önemli mesafeler boyunca indükleyebileceğini gösterir. Sonuç olarak, dorsal ve ventral BMP sinyalleri ve dışsal antagonistleri, karşıt transkripsiyonel düzenlemeye göre ifade edilen, embriyonun kendiliğinden düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını sağladığımızı düşünüyoruz.
Aktif H. pylori üreaz, beş farklı alt birimden oluşan polimerik bir yapıya sahiptir.	Dünyanın yarısı Helicobacter pylori'nin kronik enfeksiyonuna maruz kalıyor, bu da gastrit, mide ülseri ve mide adenokarsinomasında artışa neden oluyor. Mide asit ortamında hayatta kalmak için gerekli olan proton kapılı iç zar urea kanalı, HpUreI'dir. Kanal, nötr pH'da kapalı ve asit pH'da açılır, bu da urea'nın sitoplazmik ureaz'a hızlı erişimini sağlar. Ureaz, NH3 ve CO2 üretir, giren protonları nötralize eder ve bu da periplasmik pH'ı yaklaşık 6.1'e, hatta mide sularının pH'ı 2.0'ın altında bile yaklaşık 6.1'e kadar tamponlar. Burada, HpUreI'nin yapısını rapor ediyoruz, bu da altı protomerin bir halkayı çevreleyen merkezi çift katmanlı bir sargıdan oluşan bir heksamerik halkayı ortaya çıkarıyor. Her protomer, altı transmembranal helikslerden oluşan bir sarmaç tarafından oluşturulan bir kanalı kaplıyor. Sarmaç, kanalın merkezi ekseninin etrafında üç kez tekrarlanan iki heliks saçma motifinden oluşan yeni gözlemlenmemiş bir katlanmayı tanımlar, ancak memelilerin tipindeki urea taşıyıcıların ters tekrarı yok. Hem kanal hem de protomer arayüzü, AmiS/UreI süper ailesinde korunan kalıntılara sahiptir, bu da kanal mimarisi ve oligomerik durumun bu süper ailede korunduğunu düşündürmektedir. Kanalın tamamında ağırlıklı olarak aromatik veya alifatik yan zincirlerle kaplı ve kanalın ortasında iki ardışık daralma bölgesi tanımlar. Sitoplazmik daralma bölgesindeki Trp 153'ün Ala veya Phe'ye mutasyonu, urea'ya göre thiourea'ya seçicilikte bir azalma gösterir, bu da Trp 153 ile çözücü etkileşiminin özelleştirmeye katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Burada açıklanan daha önce gözlemlenmemiş heksamerik kanal yapısı, prokaryotlar ve arkeler için urea ve diğer küçük amit çözücülerin geçirgenliği için yeni bir model sunmaktadır.
Aktif Ly49Q, nötrofil polarizasyonunu tetikler.	Nötrofiller, enfeksiyon ve iltihaplanma sitelerine hızlı bir şekilde polarizasyon ve yönlü hareket geçirerek hızla polarize olurlar ve dokuya nüfuz ederler. Burada, inhibe edici MHC I reseptörü Ly49Q'nun nötrofil polarizasyonunda ve dokuya nüfuz etmesinde kritik önem taşıdığını gösteriyoruz. Denge durumunda, Ly49Q, odak kompleksinin oluşumunu önleyerek nötrofil bağlanmasını inhibe eder, muhtemelen Src ve PI3 kinazları inhibe ederek. Bununla birlikte, enflamatuar uyaranların varlığı durumunda, Ly49Q, ITIM alanına bağımlı olarak hızlı nötrofil polarizasyonunu ve dokuya nüfuzunu aracılık eder. Bu zıt işlevler, farklı bir şekilde SHP-1 ve SHP-2 efektor fosfatazının kullanımıyla görünüyor. Ly49Q bağımlı polarizasyon ve göç, Ly49Q'nun membran raft fonksiyonlarını düzenlemesiyle etkilenir. Öneriyoruz ki Ly49Q, enflamasyonda nötrofil polarizasyonuna ve hızlı göçüne geçişte kritik bir rol oynar, bu da membran raftlarının ve raft ile ilişkili sinyal moleküllerinin spatiotemporal düzenlemesi yoluyla gerçekleşir.
Aktif Ly49Q, nötrofil polarizasyonunu engeller.	Nötrofiller, enfeksiyon ve iltihaplanma sitelerine hızlı bir şekilde polarizasyon ve yönlü hareket geçirerek hızla polarize olurlar ve dokuya nüfuz ederler. Burada, inhibe edici MHC I reseptörü Ly49Q'nun nötrofil polarizasyonunda ve dokuya nüfuz etmesinde kritik önem taşıdığını gösteriyoruz. Denge durumunda, Ly49Q, odak kompleksinin oluşumunu önleyerek nötrofil bağlanmasını inhibe eder, muhtemelen Src ve PI3 kinazları inhibe ederek. Bununla birlikte, enflamatuar uyaranların varlığı durumunda, Ly49Q, ITIM alanına bağımlı olarak hızlı nötrofil polarizasyonunu ve dokuya nüfuzunu aracılık eder. Bu zıt işlevler, farklı bir şekilde SHP-1 ve SHP-2 efektor fosfatazının kullanımıyla görünüyor. Ly49Q bağımlı polarizasyon ve göç, Ly49Q'nun membran raft fonksiyonlarını düzenlemesiyle etkilenir. Öneriyoruz ki Ly49Q, enflamasyonda nötrofil polarizasyonuna ve hızlı göçüne geçişte kritik bir rol oynar, bu da membran raftlarının ve raft ile ilişkili sinyal moleküllerinin spatiotemporal düzenlemesi yoluyla gerçekleşir.
Aktif kaspaz-11, fagosom-lisozom füzyonu düzenlemede rol oynar.	Inflammasomlar, NLR (nükleat bağlama alan leuinin zengin tekrarlı içeren) ailesi ve kaspaz-1'i içeren çok proteini komplekslerdir. Makrofaj içinde bakteriyel moleküller algılandığında, inflammasom toplanır ve kaspaz-1'in etkinleşmesini sağlar. Lipopolisakkarit ve bakteriyel toksinler karşısında kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11 aracılık eder, ancak bakteriyel enfeksiyon sırasında rolü bilinmemektedir. Burada, Legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya karşı kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11'in gereksiz olduğunu gösterdik. Ayrıca, aktif fare kaspaz-11'in L. pneumophila enfeksiyonunun sınırlandırılmasında gerekli olduğunu belirledik. Benzer şekilde, insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, fare kaspaz-11'in homologları, insan makrofajlarında L. pneumophila enfeksiyonunu sınırlandırmada işbirliği yaptı. Caspase-11, L. pneumophila vaküolinin lisozomlarla birleşmesini aktin polimerizasyonunu düzenleyerek kofilin aracılığıyla teşvik etti. Bununla birlikte, kaspaz-11, nonpatojenik bakterilerle dolu fagosomların lisozomlarla birleşmesinde gereksizdi, bu da yüklerine göre fagosomların trafikte temel bir farklılığa işaret ediyor.
Aktif kaspaz-11 proteini piroptozu teşvik eder.	Inflammasomlar, NLR (nükleat bağlama alan leuinin zengin tekrarlı içeren) ailesi ve kaspaz-1'i içeren çok proteini komplekslerdir. Makrofaj içinde bakteriyel moleküller algılandığında, inflammasom toplanır ve kaspaz-1'in etkinleşmesini sağlar. Lipopolisakkarit ve bakteriyel toksinler karşısında kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11 aracılık eder, ancak bakteriyel enfeksiyon sırasında rolü bilinmemektedir. Burada, Legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya karşı kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11'in gereksiz olduğunu gösterdik. Ayrıca, aktif fare kaspaz-11'in L. pneumophila enfeksiyonunun sınırlandırılmasında gerekli olduğunu belirledik. Benzer şekilde, insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, fare kaspaz-11'in homologları, insan makrofajlarında L. pneumophila enfeksiyonunu sınırlandırmada işbirliği yaptı. Caspase-11, L. pneumophila vaküolinin lisozomlarla birleşmesini aktin polimerizasyonunu düzenleyerek kofilin aracılığıyla teşvik etti. Bununla birlikte, kaspaz-11, nonpatojenik bakterilerle dolu fagosomların lisozomlarla birleşmesinde gereksizdi, bu da yüklerine göre fagosomların trafikte temel bir farklılığa işaret ediyor.
KRAS'ın şiddetli ablasyonu ciddi büyüme bozukluğuna neden olur.	Kompensatuvar mekanizmaların indüklenmesi ve ERK'nin yeniden etkinleştirilmesi, Raf ve MEK inhibitörlerinin RAS mutlu kanserlerde etkinliğini sınırlamıştır. Belirledik ki, ERK'nin doğrudan farmakolojik inhibisyonu, bir alt küme KRAS mutlu pankreas kanseri hücre hatlarının büyümesini baskıladı ve eş zamanlı fosfatidylinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu, hücre ölümünde sinerjik bir etki yarattı. ERK inhibitörünün etkisini artıran ek kombinasyonlar da belirlendi. Beklenmedik bir şekilde, duyarlı hücre hatlarının uzun süreli tedavisi, kısmen MYC degradasyonu ve p16'nın yeniden etkinleşmesiyle ilişkili olarak senescansı tetikledi. Artan temel PI3K-AKT-mTOR sinyalizasyonu, ERK inhibitörüne karşı de novo direnci, ayrıca kinome geniş siRNA taraması ve genetik kazanım-fonksiyon ekranı ile belirlenen diğer protein kinazlarıyla ilişkilendirildi. Bulgularımız, bu kinaz kaskadının ERK düzeyinde inhibisyonunun farklı sonuçlarını ortaya koymaktadır.
Embriyonik kabukta salyangozun şiddetli yok edilmesi, embriyonik kabuk öncüllerinin çoğalması ve sayısının etkilenmesine neden olur.	Asimetrik hücre bölünmesi ve programlı hücre ölümü (apoptoz), çok hücreli organizmaların gelişimi ve işlevi için iki temel süreçtir. Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptosis'un işlevsel olarak bağlantılı olabileceğini bulduk. Özellikle, C. elegans'ta asimetrik hücre bölünmesinin, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail genleri içeren bir yolak tarafından medyedlendiğini gösterdik. Bu yolak, apoptosis için sorumlu enzimatik makineyi doğrudan kontrol eder. İlginç bir şekilde, Volvox carteri algasındaki MIDA1 benzeri protein GlsA ve Drosophila melanogaster'daki Snail ile ilişkili proteinler Snail, Escargot ve Worniu, daha önce asimetrik hücre bölünmesinde rol oynamışlardır. Bu nedenle, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail, bitki ve hayvan krallıkları boyunca korunmuş olabilecek asimetrik hücre bölünmesi ile ilişkili bir yolakın bileşenleri olabilir. Ayrıca, sonuçlarına dayanarak, bu yolak doğrudan C. elegans'ta apoptotik kaderi kontrol ettiğini ve belki de diğer hayvanlarda da öyle olduğunu öneriyoruz.
BMP4, activin A, CHIR99021 ve SU504'ün fibroblastları yeniden programlamaya eklenmesi, kardiyovasküler kök hücreleri (CPCs) üretir, genişletir ve sürdürür.	Kardiyak rejenerasyon için kök hücre tabanlı yaklaşımlar, kalp yetmezliği tedavisinde giderek daha uygulanabilir stratejiler haline geliyor. Böyle bir ortamda otolog hücreler için bol miktarda ve işlevsel hücre üretimi, ancak önemli bir zorluk olarak kalıyor. Burada, fare fibroblastlarının kardiyak transdiferansinde geniş çoğalma kapasitesi ve kısıtlı kardiyovasküler farklılaşma potansiyelleri olan bir hücre popülasyonu izole ettik. Bu indüklenmiş genişletilebilir kardiyovasküler öncül hücreler (ieCPCs), kimyasal olarak tanımlanmış koşullarda 18'den fazla geçit için geniş ölçüde çoğaldı, 10(5) başlangıç fibroblastları, 10(16) ieCPC'yi güçlü bir şekilde üretti. ieCPC'ler kardiyak imza genlerini ifade etti ve uzun süreli genişlemeden sonra bile işlevsel kardiyomiyositler (CM'ler), endotel hücreleri (EC'ler) ve düz kas hücreleri (SMC'ler) olarak kolayca farklılaştı. Myokard enfarktüsü sonrası fare kalplerine nakledildiğinde, ieCPC'ler kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri olarak kendiliğinden farklılaştı ve nakil sonrası 12 hafta boyunca kardiyak fonksiyonu iyileştirdi. Bu nedenle, ieCPC'ler kardiyovasküler belirlemenin incelenmesi için güçlü bir sistemdir ve kalp için yenileyici tıp stratejileri sağlar.
Yetişkin dokuya yerleşen makrofajlar doğumdan önce tohumlanır.	Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.
Yetişkin dokuya yerleşen makrofajlar doğumdan önce tohumlanır.	Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
Yetişkin dokuya yerleşen makrofajlar doğumdan önce tohumlanır.	Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.
Yetişkin dokuya yerleşen makrofajlar doğumdan önce tohumlanır.	Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
Yetişkin dokuda yerleşik makrofajlar kendi kendini yenileyebilme kapasitesine sahiptir.	Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.
Yetişkin dokuda yerleşik makrofajlar kendi kendini yenileyebilme kapasitesine sahiptir.	Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
Yetişkin dokusal makrofajlar embriyonik yumurta kesesi ve fetüs karaciğerinden köken alır.	Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.
Yetişkin dokusal makrofajlar embriyonik yumurta kesesi ve fetüs karaciğerinden köken alır.	Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
Yetişkin dokusal makrofajlar embriyonik yumurta kesesi ve fetüs karaciğerinden köken alır.	Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
Yaşlı hastalar, iskemi/yeniden perfüzyon hasarına karşı daha az duyarlıdır.	Chaperoneli destekli otofaji (CMA), sitoplazmik proteinlerin lisozomlarda parçalanması için seçici bir mekanizma olup, hücre kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak bozulmuş proteinlerin uzaklaştırılmasına katkıda bulunur. Daha önce, yaşlanan organizmalarda CMA aktivitesinin azaldığını bulduk ve bu hücresel temizlemedeki başarısızlığın, yaşlanan organizmalarda bozulmuş proteinlerin birikimine, anormal hücresel homeostaza ve nihayetinde yaşlanma ile ilişkili işlevsel kayıplara katkıda bulunabileceğini önerdik. Bu olumsuz yaşlanma özelliklerinin engellenip engellenemeyeceğini belirlemek için, bu çalışmada yaşlı farelerde CMA kusurunu düzelttik. Lisosomal CMA reseptörü miktarını düzenleyebilen bir çift transgenik fare modeli oluşturduk, bu reseptörün yaşla birlikte azaldığı daha önce gösterilmişti. Bu modelde, yaşlı farelerde reseptör miktarındaki yaşa bağlı azalmanın önlenmesinin hücre ve organ düzeylerinde sonuçlarını analiz ettik. Burada, reseptör miktarındaki azalmanın önlenmesiyle CMA aktivitesinin ileri yaşlara kadar korunduğunu ve otofajik aktivitenin korunmasının, hasar görmüş proteinlerin hücre içi birikiminin azaltılması, protein hasarına karşı daha iyi yetenek ve iyileştirilmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.
Yaşlı hastalar, iskemi/yeniden perfüzyon yaralanmasına daha yatkındır.	Chaperoneli destekli otofaji (CMA), sitoplazmik proteinlerin lisozomlarda parçalanması için seçici bir mekanizma olup, hücre kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak bozulmuş proteinlerin uzaklaştırılmasına katkıda bulunur. Daha önce, yaşlanan organizmalarda CMA aktivitesinin azaldığını bulduk ve bu hücresel temizlemedeki başarısızlığın, yaşlanan organizmalarda bozulmuş proteinlerin birikimine, anormal hücresel homeostaza ve nihayetinde yaşlanma ile ilişkili işlevsel kayıplara katkıda bulunabileceğini önerdik. Bu olumsuz yaşlanma özelliklerinin engellenip engellenemeyeceğini belirlemek için, bu çalışmada yaşlı farelerde CMA kusurunu düzelttik. Lisosomal CMA reseptörü miktarını düzenleyebilen bir çift transgenik fare modeli oluşturduk, bu reseptörün yaşla birlikte azaldığı daha önce gösterilmişti. Bu modelde, yaşlı farelerde reseptör miktarındaki yaşa bağlı azalmanın önlenmesinin hücre ve organ düzeylerinde sonuçlarını analiz ettik. Burada, reseptör miktarındaki azalmanın önlenmesiyle CMA aktivitesinin ileri yaşlara kadar korunduğunu ve otofajik aktivitenin korunmasının, hasar görmüş proteinlerin hücre içi birikiminin azaltılması, protein hasarına karşı daha iyi yetenek ve iyileştirilmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.
Artan iltihap, NLRP3 inflammasomun etkinleşmesine bağlıdır.	Gout ve pseudogout olarak bilinen akut ve kronik iltihaplanmaların gelişimi, eklemlerde ve eklem çevresindeki dokularda monosodyum urat (MSU) veya kalsiyum pirofosfat dihidrat (CPPD) kristallerinin birikimiyle ilişkilidir. MSU kristalleri, 18. yüzyılda goutun etyolojik ajanı olarak ilk kez belirlenmiş ve daha yakın zamanda, ölen hücrelerden salınan bir "tehlike sinyali" olarak da tanımlanmıştır. Ancak, MSU veya CPPD tarafından tetiklenen iltihaplanma altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, MSU ve CPPD'nin NALP3 (aynı zamanda cryopyrin olarak da bilinir) inflammasomunu etkinleştirerek, aktif interleukin (IL)-1β ve IL-18 üretimine yol açtığını gösteriyoruz. Caspas-1, ASC ve NALP3 gibi inflammasomun çeşitli bileşenlerinde eksiklik olan farelerde, kristal tarafından tetiklenen IL-1β aktivasyonu kusurlu olur. Ayrıca, inflammasom eksikliği olan farelerde veya IL-1β reseptörü (IL-1R) eksikliği olan farelerde, kristal tarafından tetiklenen peritonit modelinde nötrofil akışı bozukluğu gözlemlenmiştir. Bu bulgular, gout ve pseudogout gibi iltihaplanma durumlarının altında yatan moleküler süreçlere ışık tutmaktadır ve inflammasomun birkaç otoenflamatuar hastalığın merkezinde önemli bir rol oynadığını daha da desteklemektedir.
Albendazol, toprak yoluyla bulaşan parazitlerin tedavisinde kullanılır.	Son yirmi yılda, insan tropikal enfeksiyonlarının kontrolünde önemli başarılar elde edildi [1]. Bu başarılar, lenfatik filariasis, onchocerciasis, guinea solucanı, lepresi ve trachoma (Kutu 1) gibi özenle ele alınan hastalıkların yaygınlık ve insidansında önemli azalmaların sağlanmasını içeriyor [2]. Her bir bu ihmal edilen hastalık, çoğunlukla düşük gelirli ülkelerin kırsal bölgelerinde ortaya çıkan ve yoksulluğu teşvik eden ve sıklıkla aşağılayıcı bir durumdur (Kutu 2) [3]. Bu hastalıklar, İncil ve diğer antik metinlerde anlatıldığı gibi, insanlığın binlerce yıldır taşıdığı eski rahatsızlıklardır [3]. Ancak şimdi, agresif bölgesel dikey müdahaleler sonucunda, bazı ihmal edilen tropikal enfeksiyonların bazı endemik bölgelerde nihayetinde kontrol altına alınabilir ve hatta ortadan kaldırılabilir olma ihtimali vardır [2-8]. Guinea solucanı enfeksiyonu durumunda, hastalık eradikasyonu da yakında mümkün olabilir [9]. Kutu 2. İhmal Edilen Tropikal Hastalıkların Ortak Özellikleri İnsanlığın yüzyıllar boyunca taşıdığı eski rahatsızlıklar Yoksulluğu teşvik eden durumlar Aşağılayıcı ile ilişkilendirilen Düşük gelirli ülkelerin kırsalı ve kırılgan devletleri Bu hastalıklara yönelik ürünleri hedefleyen ticari pazarlar yok Başarılı bir geçmişi olan müdahaleler uygulandığında.
Algeryalı doktorlar, Amerika Birleşik Devletleri'nde eğitim görmüş alt Sahra Afrika doktorlarının en büyük bileşenini oluştururlar.	ARKA PLAN The büyük ölçekli doktorların alt Sahra Afrika'dan (SSA) yüksek gelirli ülkelere göçü, ciddi bir kalkınma kaygısıdır. Amacımız, ABD'de çalışan SSA doktorlarının mevcut göç eğilimlerini belirlemektir. YÖNTEM VE BULGULAR Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Küresel Sağlık Çalışma İstatistikleri'nden doktor verilerini ve 2011 Amerikan Tıp Derneği (AMA) Doktor Ana Dosyası'ndan (AMA-PM) mezuniyet ve staj verilerini analiz ettik. SSA ülkelerinde eğitim görmüş veya doğan ve şu anda ABD'de pratik yapan doktorları belirledik. Göç oranlarını, ABD'ye giriş yılını, göç öncesi pratik yıllarını ve ABD'deki kalma sürelerini tahmin ettik. 2011 AMA-PM'ye göre, 28 SSA ülkesinde doğan veya eğitim gören 10.819 doktor vardı. Bu doktorların %68'i (n = 7.370) SSA'da eğitim görmüş, %20'si (n = 2.126) ABD'de eğitim görmüş ve %12'si (n = 1.323) hem SSA hem de ABD dışında eğitim görmüştü. Toplamın %96'sını (n = 10.377) aktif doktorlar (yaş ≤ 70) oluşturuyordu. SSA'da eğitim görmüş doktorların göç eğilimleri 2002'den 2011'e kadar tüm kaynak ülkelerden artmış, tek istisna Güney Afrika'dı. Güney Afrika'dan ABD'ye doktor göçü %8 (-156) azaldı. Geçen on yılda göç %50'den fazla arttı: Nijerya (%1.113) ve Gana (%243), %100'den fazla arttı: Etiyopya (%274), ve %200'den fazla arttı: Sudan (%244). Liberya, ABD'ye göç eden doktorların en çok etkilendiği ülkeydi, 2011 AMA-PM'de tahmini doktorlarının %77'si (n = 175) burada bulunuyordu. Ortalama olarak, SSA'da eğitim görmüş doktorlar ABD'de 18 yıl kaldı. ABD'ye girmeden önce
Alirocumab tedavisi, apo(a) fraksiyonel temizleme oranını azaltır.	## Arka Plan Alirocumab, proprotein convertase subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) için bir monoklonal antikor, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve apolipoprotein B100 (apoB) seviyelerini düşürür. Fare ve hücre çalışmaları, LDL azaltmasının PCSK9 inhibitörleri tarafından sağlandığını ve bu inhibitörlerin insan lipoprotein metabolizması üzerindeki etkilerinin karakterize edilmediğini ortaya koymuştur. Özellikle, PCSK9 inhibitörlerinin çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) veya ara yoğunluklu lipoprotein (IDL) metabolizmasını etkilediği bilinmemektedir. PCSK9 inhibisyonu ayrıca plazma lipoprotein (a) seviyelerinde azalmaya da neden olur. Plazma Lp(a) seviyelerinin düzenlenmesi, özellikle LDL reseptörlerinin Lp(a) temizlenmesindeki rolü, iyi tanımlanmamıştır ve alirocumab'ın insanlarda Lp(a) seviyelerini düşürdüğüne dair mekanizmik çalışmalar henüz yayınlanmamıştır. ## Yöntemler On sekiz (10 kadın, 8 erkek) katılımcı, iki dönemli, plasebo kontrollü bir çalışmada yer aldı. Katılımcılar, 2 hafta aralıklarla 2 doz plasebo aldıktan sonra, 2 hafta aralıklarla 5 doz 150 mg alirocumab aldı. Her dönemin sonunda, apoB ve apo(a) için fraksiyonel temizleme oranları (FCR'ler) ve üretim oranları (PR'ler) belirlendi. On katılımcıda, postprandiyal trigliserid ve apoB48 seviyeleri ölçüldü. ## Bulgular Alirocumab, ultracentrifüjle ayrılmış LDL-C'yi %55,1, LDL-apoB'yi %56,3 ve plazma Lp(a)'yı %18,7 oranında azalttı. LDL-apoB'deki düşüş, LDL-apoB FCR'nin %80,4 artması ve LDL-apoB PR'nin %23,9 azalması nedeniyle gerçekleşti. Sonuncusu, IDL-apoB FCR'nin %46,1 artmasına ve IDL'den LDL'ye dönüşümün %27,2 azalmasına bağlıydı. Apo(a) FCR
Allojenik mekanik dolaşım desteği, akut miokard enfarktüsü tedavisinde otolog mekanik dolaşım desteğinin kadar etkili değildir.	Mesenkimal kök hücreleri (MSCs), izemik kardiyomiopati (ICM) tedavisinde bir tedavi yöntemi olarak değerlendirilmektedir. Hem otolog hem de allogenik MSC terapileri mümkündür; ancak güvenilirliği ve etkinliği karşılaştırılmamıştır. Amaç: Otolog MSC'lerle karşılaştırıldığında allogenik MSC'lerin ICM'den kaynaklanan sol ventrikül (LV) disfonksiyonu olan hastalarda aynı derecede güvenli ve etkili olup olmadığını test etmektir. Tasarım, Yer ve Hastalar: ABD'de bir tercihen bakım hastanesinde, 2 Nisan 2010 ile 14 Eylül 2011 tarihleri arasında, 30 ICM'den kaynaklanan LV disfonksiyonu olan hastaya uygulanan allogenik ve otolog MSC'lerin (POSEIDON çalışması) rastgele karşılaştırmalı bir aşama 1/2 çalışması. Intervansiyon: 10 LV bölgesine 20 milyon, 100 milyon veya 200 milyon hücre (her doz seviyesinde 5 hasta) transendokardiyal kök hücre enjeksiyonu ile verildi. Ana Sonuç Ölçümleri: 30 gün sonrası kateterizasyon sırasında önceden tanımlanmış tedavi ilişkili ciddi yan etkilerin (SAE) oluşma oranı. Etkinlik değerlendirmeleri 6 dakika yürüyüş testi, egzersiz zirve VO2, Minnesota Kalp Hastalığıyla Yaşamak Anket (MLHFQ), New York Kalp Birliği sınıfı, LV hacimleri, ejeksiyon fraksiyonu (EF), erken güçlenme defekti (EED; enfarktüs boyutu) ve küreleşme endeksi içerir. Sonuçlar: 30 gün içinde, her grupta (tedavi ilişkili SAE oranı %6.7) 1 hasta kalp yetmezliği için hastaneye yatırıldı, bu da 25% olarak belirlenen durdurma olay oranı altındaydı. 1 yıllık SAE oranı allogenik grupta %33.3 (n=5) ve otolog grupta %53.3 (n=8) (P=0.46) idi. 1 yıl sonra, tüm allogenik alıcılar arasında ventriküler aritmi SAE'si gözlemlenmedi, ancak otolog grupta 4 hasta (%26.7) (P=0.10) vardı. Baz çizgisine göre, otolog
Köken ateşlemesindeki değişiklikler, Okazaki parçalarının sonlanma bölgelerini değiştirir.	DNA replikasyonunun birçok temel yönü, DNA sentezinin başlangıç ve bitiş yerlerinin kesin konumları, kökenlerin ne sıklıkta kullanıldığı ve transkripsiyonun telofaz ilerlemesini nasıl etkilediği gibi, kötü anlaşılmıştır. Okazaki parçalarının derin dizilemesi yoluyla, S. cerevisiae genomunda replikasyon telofazının yönünü kapsamlı bir şekilde belgeliyoruz, bu da başlangıç, köken verimliliği, telofaz ilerlemesi ve bitişin sistematik analizini mümkün kılıyor. Gösteriyoruz ki, önde gelen telofazın başlatılması, replikasyon kökenlerinde nükleozomdan yoksun bir bölgede tercihen meydana geliyor. Geç kökenlerin erken ateşlenmesine izin veren bir cepte, replikasyon bitişinin büyük ölçüde pasif bir olgu olduğunu ve cis-etkileyici dizilere veya replikasyon telofazının duraklamasına dayanmadığını gösteriyoruz. Replikasyon profili, köken ateşleme kinetiklerine büyük ölçüde bağlı olduğundan, asenkron bir kültürden kromozom genişliği zaman profillerini yeniden yapılandırabiliyoruz.
Periyodik kan basıncı kontrolü, hipertansiyon teşhisi koymada yanlışdır.	# Amaç: Klinik ölçümler ve evde kan basıncı izleme yöntemlerinin, ambulatuvar kan basıncı izleme yöntemine kıyasla hipertansiyon teşhisi için referans standart olarak ne kadar doğru olduğunu belirlemek. # Tasarım: Sistematik inceleme ve meta-analiz, hiyerarşik özet alıcı işlev modeli kullanılarak. Metotolojik kalite, kan basıncı ölçüm cihazlarının doğrulama kanıtlarının incelenmesi de dahil olmak üzere değerlendirildi. # Veri Kaynakları: Medline (1966'dan itibaren), Embase (1980'den itibaren), Cochrane Veri Tabanı Sistemik İncelemeleri, DARE, Medion, ARIF ve TRIP, Mayıs 2010'a kadar. # Seçme Kriterleri: Çalışmaların Seçilmesi: Yetkili çalışmalar, ev ve/veya klinik kan basıncı ölçümünü kullanarak hipertansiyon teşhisi yapan yetişkinlerde tüm yaş grupları için ambulatuvar izleme ile karşılaştırıldı ve net bir şekilde hipertansiyon teşhisi için eşik değerleri tanımladı. # Sonuçlar: 20 yetkili çalışma, hipertansiyon teşhisi için çeşitli eşik değerleri kullandı ve sadece 7 çalışma (klinik) ve 3 çalışma (ev) doğrudan ambulatuvar izleme ile karşılaştırılabildi. Ambulatuvar izleme eşik değerleri 135/85 mmHg ile karşılaştırıldığında, klinik ölçümler 140/90 mmHg'den fazla, ortalama duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %74.6 (güven aralığı %60.7-84.8) ve %74.6 (%47.9-90.4) iken, ev ölçümleri 135/85 mmHg'den fazla, ortalama duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %85.7 (%78.0-91.0) ve %62.4 (%48.0-75.0) idi. # Sonuç: Klinik veya ev ölçümleri tek tanı testi olarak önerilemeyecek kadar duyarlılık veya özgüllükte yetersizdi. Ambulatuvar izleme referans standart olarak kabul ediliyorsa, klinik veya ev kan basıncı tek başına kullanılan tedavi kararları önemli bir aşırı teşhisle sonuçlanabilir. Yaşam boyu ilaç
Periyodik kan basıncı kontrolü, hipertansiyon teşhisi koymada yanlışdır.	Arka Plan: Hipertansiyon tanısı geleneksel olarak klinikte kan basıncı ölçümlerine dayanmaktadır, ancak ev ve ambulant ölçümler kardiyovasküler sonuç açısından daha iyi korelasyon gösterir ve ambulant izleme hem klinik hem de ev izlemesinden daha doğrudur. Hipertansiyonun farklı tanısal stratejilerinin maliyet etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık. Yöntemler: Bir Markov modeli temelli olasılıklı maliyet-etkinlik analizi gerçekleştirdik. 40 yaş ve üstü bir birincil bakım nüfusunu kullandık, bu nüfus, 140/90 mmHg'den fazla bir ilk kan basıncı ölçümüne sahip ve genel nüfusa eşdeğer risk faktörü prevalansına sahip. Üç tanısal stratejiyi (klinikte, evde ve ambulant izleyici ile ek kan basıncı ölçümü) ömür boyu maliyetler, kalite ayarlı yaşam yılları ve maliyet etkinliği açısından karşılaştırdık. Bulgular: Ambulant izleme, tüm yaş grupları için hipertansiyon tanısı için en maliyet etkin stratejiydi. Tüm gruplar için maliyet tasarrufu sağladı (75 yaşındaki erkeklerde -56 £ [95% CI -105 ila -10] ile 40 yaşındaki kadınlarda -323 £ [-389 ila -222]) ve 50 yaş ve üstü erkek ve kadınlarda kalite ayarlı yaşam yıllarını artırdı (60 yaşındaki kadınlarda 0,006 [0,000 ila 0,015] ile 70 yaşındaki erkeklerde 0,022 [0,012 ila 0,035]). Bu bulgu, temel vaka etrafında geniş bir belirleyici duyarlılık analizi ile incelendiğinde sağlamdı, ancak ev izlemenin ambulant izlemeye eşit test performansına sahip olduğu veya tedavinin hipertansiyonlu bireylerde etkili olduğu varsayılırsa duyarlıydı. Yorum: Klinik bir ilk yükselişten sonra hipertansiyon tanısı için ambulant izleme stratejisi yanlış tanıyı azaltacak ve maliyetleri düşürecektir. Ambulant izlemeden kaynaklanan ek maliyetler, daha iyi hedeflenmiş tedaviden kaynaklanan tasarruflarla dengelenir. Çoğu hastaya antihipertansif ilaçlara başlamadan önce ambulant izleme önerilir. Finansman: Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Ulusal Sağlık
Amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrılarının etkili bir tedavisidir.	Kronik gerilim tipi baş ağrıları, neredeyse günlük baş ağrıları ile karakterize edilir ve genellikle birincil uygulamada yönetilmesi zor olabilir. Davranışsal ve farmakolojik terapiler her ikisi de az miktarda etkili görünse de, ayrı ve birleştirilmiş etkileri hakkında veriler eksik. Amaç: Kronik gerilim tipi baş ağrıları için davranışsal ve farmakolojik terapilerin tek başına ve birleştirilmiş klinik etkinliğini değerlendirmek. Tasarım ve Yer: 1995 Ağustos'tan 1998 Ocak'a kadar Ohio'daki 2 poliklinik merkezinde yapılan rastgele, sahte ilaç kontrollü deneme. Katılımcılar: Kronik gerilim tipi baş ağrısı teşhisi konan (ortalama 26 baş ağrısı/ay) 203 yetişkin (ortalama yaş 37; %76 kadın). müdahaleler: Katılımcılar, amitriptilin hidroklorid (günlük maksimum 100 mg) veya nortriptilin hidroklorid (günlük maksimum 75 mg) gibi antidepresan ilaç (n=53), sahte ilaç (n=48), stres yönetimi (örneğin, gevşeme, bilişsel başa çıkma) terapisi (3 oturum ve 2 telefon teması) artı sahte ilaç (n=49) veya stres yönetimi terapisi artı antidepresan ilaç (n=53) gruplarına rastgele atandılar. Ana Çıkar Ölçümleri: Günlük günlüğü aracılığıyla katılımcılar tarafından kaydedilen ağrı derecelendirmeleri (0-10 ölçeği) ortalaması olarak hesaplanan baş ağrısı endeksi puanları; en az orta derecede ağrı (ağrı derecesi >=5) olan gün sayısı; ağrı kesici ilaç kullanımı ve Baş Ağrısı Engelleme Envanteri puanları, müdahale grubuna göre karşılaştırıldı. Sonuçlar: Antidepresan ilaç ve stres yönetimi terapisi, sahte ilaçtan daha fazla, ağrı aktivitesinde, ağrı kesici ilaç kullanımında ve baş ağrısı ile ilgili engelde azalma sağladı. Antidepresan ilaç, baş ağrısı aktivitesinde daha hızlı iyileşmeler sağladı. Birleştirilmiş terapi, antidepresan ilaç (n=38; P=0.006), stres yönetimi terap
Amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrılarının etkili bir tedavisidir.	Üç döngülü antidepresan, amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısı ve diğer kronik ağrı sendromlarının tedavisinde etkili bir ilaçtır ve aynı zamanda migren gibi tekrarlayan baş ağrılarının önlenmesinde de etkilidir. Ancak, kronik gerginlik tipi baş ağrısında amitriptilinin etkinliği henüz netleşmemiştir. 82 depresyonsuz hastada, ya kronik ya da tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısı olanları içeren açık etiketli bir çalışmada amitriptilinin (günlük 25 mg) etkinliğini karşılaştırdık. Amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısında baş ağrısının sıklığı ve süresi ile ağrı kesici tüketimi açısından anlamlı bir şekilde (P < 0.05) azalttı, ancak tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısında bu etki gözlemlenmedi. Placebo kontrollü ek denemeler, belki de daha yüksek dozlarda amitriptilinle, kronik ve tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısı formları arasındaki farklı yanıt kalıplarının merkezi ağrı algısı ve periferik kas-fasiyal faktörlerin farklı katılımıyla açıklanıp açıklanamayacağını doğrulayabilir.
Amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrılarının etkili bir tedavisidir.	Amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısının tedavisinde ilk tercih edilen ilaçtır. 197 kronik gerginlik tipi baş ağrısı hastası (87 erkek ve 110 kadın, ortalama yaş 38 ± 13 (18-68)) üzerinde, 60-90 mg amitriptilin oksit (AO) ile 50-75 mg amitriptilin (AM) ve plasebo (PL) arasında çift kör, paralel grup denemesi gerçekleştirildi. Denemenin birincil son noktası, baş ağrısı süresi ve sıklığı ürününün en az %50'lik bir azalması ve baş ağrısı şiddetinde en az %50'lik bir azalma idi. Kullanılan istatistiksel yöntemler Fisher tam tam testi ve varyans analizi idi. AO, AM ve PL arasında birincil çalışma son noktasına ilişkin anlamlı bir fark bulunmadı. Tedavi yanıtı AO grubunda %30.3, AM grubunda %22.4 ve PL grubunda %21.9 oranında gerçekleşti. AO'da en az %50'lik bir baş ağrısı süresi ve sıklığı azalması %39.4, AM'de %25.4 ve PL'de %26.6 oranında bulundu (PAO-PL = .1384, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .0973). AO'da en az %50'lik bir baş ağrısı şiddeti azalması %31.8, AM'de %26.9 ve PL'de %26.6 oranında bulundu (PAO-PL = .5657, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .5715). Baş ağrısı şiddeti (p < 0.05) ve baş ağrısı süresi ve sıklığı ürününde anlamlı bir azalma eğilimi analizi, AO'nun daha etkili olduğunu gösterdi. (ÖZET KESİLİNMIŞTİR 250 KELİME İLE)
Soğuk maruz kalma, kahverengi yağ dokusu makrofajlarında M2 benzeri bir fenotipin hızlı bir şekilde tetiklenmesine neden olur.	Tüm homeotermler, vücut çekirdek sıcaklıklarını korumak için termogenezden yararlanır, böylece hücre fonksiyonları ve fizyolojik süreçler soğuk ortamlarda devam edebilir. Mevcut termogenez modeli doğrultusunda, hipotalamus soğuk sıcaklıkları algıladığında sempatik salınımı tetikler, bu da kahverengi yağ dokusu ve beyaz yağ dokusunda noradrenalinin salınımına yol açar. β(3)-adrenergik reseptörler aracılığıyla, noradrenalin beyaz adipositlerde lipolizi tetikler, aynı zamanda kahverengi adipositlerde termojenik genlerin ifadesini, örneğin PPAR-γ koaktivatör 1a (Ppargc1a), dekuplaj proteini 1 (Ucp1) ve acil-CoA sentetaz uzun zincir ailesi üyesi 1 (Acsl1) uyarır. Bununla birlikte, bu efferent döngüsüne dahil olan tüm hücre tiplerinin kesin doğası iyi belirlenmemiştir. Burada, farelerde adaptif termogenezde beklenmedik bir gereklilik olarak, il-4 (IL-4) tarafından uyarılan alternatif makrofaj aktivite programını rapor ediyoruz. Soğuk sıcaklığa maruz kalma, hızlı bir şekilde adipoz dokuda alternatif aktiviteyi teşvik eder, bu da kahverengi adipoz dokuda termojenik gen ifadesini ve beyaz adipoz dokuda lipolizi tetikleyen katabolik aminyleri salgılar. Alternatif aktiviteye sahip olmayan makrofajların yokluğu, soğuklara karşı metabolik adaptasyonları engellerken, IL-4'ün uygulanması termojenik gen ifadesini, yağ asitlerinin mobilizasyonunu ve enerji harcamasını, hepsi makrofajlara bağımlı bir şekilde artırır. Bu nedenle, soğuklara karşı önemli bir memeliye stres yanıtının düzenlenmesinde alternatif aktiviteye sahip makrofajların bir rolünü keşfettik.
Androjenetik haploid fare embriyosel kök hücreleri (ESCs), in vitro olarak elde edilebilir ve genetik olarak manipüle edilebilir.	Haploid hücreler genetik analiz için uygundur. Son zamanlarda, parthenogenez yoluyla fare haploid embriyosal kök hücrelerinin (haESCs) elde edilmesindeki başarı, memelilerde genetik tarama imkanı sağlamıştır. Bununla birlikte, bu haESCs'den canlı hayvanların başarılı bir şekilde üretilmesi, genetik analizi organizma düzeyine genişletmek için gereklidir, ancak bu henüz gerçekleştirilmemiştir. Burada, androgenetik blastositlerden haESCs'lerin elde edilmesini bildiriyoruz. Bu hücreler, kısmen babalık izlerini korur, klasik ESC çoklu potansiyellik işaretçilerini ifade eder ve diploid blastositlere enjekte edildiğinde çeşitli dokulara, dahil olmak üzere germline'a katkıda bulunur. Şaşırtıcı bir şekilde, AG-haESCs'lerin MII oositlerine enjekte edilmesiyle canlı fareler elde edilebilir ve bu fareler haESC'lerin taşıdığı genetik özellikleri taşır ve üreme yetişkinlerine gelişir. Ayrıca, AG-haESCs'de homolog rekombinasyon yoluyla gen hedefleme mümkündür. Sonuçlarımız, AG-haESCs'lerin oositlere enjekte edilerek canlı hayvanların üretilmesi için genetik olarak manipüle edilebilir bir döllenme ajanı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, işlevsel böbrek yetmezliği riskini azaltmakla ilişkilidir.	Angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, hipertansiyon tedavisinde en sık kullanılan ilaç sınıflarından biri haline geldi. Hipertansiyonun yönetimi ötesinde, kullanımları, kalp yetmezliği (CHF) hastalarının uzun süreli yönetimi, diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatiyelerin yönetimi için de genişletildi. ACE inhibitörü tedavisi genellikle CHF'de böbrek kan akışı (RBF) ve sodyum atım oranlarını iyileştirir ve kronik böbrek hastalığında ilerleyici böbrek hasarının hızını azaltır, ancak aynı zamanda "fonksiyonel böbrek yetmezliği" ve/veya hiperkalemi sendromuna da neden olabilir. Bu akut böbrek yetmezliği (ARF) türü, ACE inhibitörü tedavisinin başlatılmasından kısa bir süre sonra en sık gelişir, ancak aylar veya yıllar sonra bile, önceden kötü etkiler olmamasına rağmen gözlemlenebilir. ARF'nin en olası nedeni, ortalama arteriyel basınç (MAP) önemli ölçüde azaldığında veya glomerüler filtreleme oranı (GFR) yüksek derecede angiotensin II (Ang II) bağımlı olduğunda böbrek perfüzyon basıncının sürdürülemez hale gelmesidir. CHF'deki hastalarda ACE inhibitörlerinin zararlı hemodinamik etkilerini öngören koşullar, önceden var olan hipotansiyon ve düşük kardiyak dolgu basınçlarıdır. GFR, özellikle ekstraselüler sıvı (ECF) hacmi tükenmesi, yüksek dereceli bilateral böbrek arter stenosisi veya baskın veya tek böbrek stenosisi (örneğin, böbrek nakli alıcısı) gibi durumlarda Ang II'ye bağımlıdır. ACE inhibitörlerinden kaynaklanan fonksiyonel ARF'nin patofizyolojik mekanizmalarını ve yaygın risk faktörlerini anlamak kritik öneme sahiptir, çünkü ARF'yi önlemek için stratejiler vardır ve bu stratejiler etkili bir şekilde kullanılırsa, bu bileşiklerin daha az kısıtlı bir şekilde kullanılmasına izin verebilir. Normal fizyolojik koşullarda, böbrek otoregülasyonu, böbrek damar direncini ayarlayarak RBF ve GFR'yi geniş bir MAP aralığında sabit tutar.1 Böbrek otoregülasyonun iç mekanizması, Ang II ve sempatik sinir sistemi tarafından ayarlanır. Böbre
Antraks sporları, bir kez yayıldıktan sonra imha etmek çok zordur.	Bağlantılı terörist saldırılar sonucunda Washington, DC'deki mektuplar ve posta işleme sistemleri, Hart Senato Binası ve ABD Başkentinin yakınındaki diğer tesislerde Bacillus anthracis (antraks) sporu kontaminasyonuna neden oldu. Amaç: İç mekanlarda B. anthracis sporlarının ikincil aerosolizasyonunun doğası ve kapsamına ilişkin bilgi sağlamak. Tasarım: Yarı kapalı (en az etkinlik) ve daha sonra simüle edilmiş aktif ofis koşullarında sabit hava örnekleri, yüzey tozu ve sünger örnekleri toplandı, böylece B. anthracis sporlarının ikincil aerosolizasyonunu tahmin etmek amaçlandı. B. anthracis partiküllerinin (koloni oluşturucu birimler) nominal boyut özellikleri, havada konsantrasyonları ve yüzey kontaminasyonu değerlendirildi. Sonuçlar: Yarı kapalı koşullarda canlı B. anthracis sporları aerosolize oldu, ve aktif ofis koşullarında yeniden aerosolizasyonun belirgin bir artışı gözlemlendi. Aktif ofis koşullarında açık koyu koyu kanlı agar plaklarında (P<.001) ve kişisel hava izleyicilerinde (P =.01) B. anthracis toplanmasında artışlar görüldü. Sabit izleyicilerde toplanan B. anthracis partiküllerinin %80'inden fazlası, 0.95 ile 3.5 mikron arasında alveol solunabilir bir boyut aralığında idi. Sonuç: Son terörist olayda kullanılan B. anthracis sporları, yaygın ofis faaliyetleri altında yeniden aerosolize oldu. Bu bulgular, uygun solunum koruması, temizlik ve kirlenmiş ofis ortamlarının yeniden işgaline ilişkin önemli sonuçlar taşır.
Antraks sporları, etkilenen alanlar dekontamine edilene kadar ölümcül kalır.	Bağlantılı terörist saldırılar sonucunda Washington, DC'deki mektuplar ve posta işleme sistemleri, Hart Senato Binası ve ABD Başkentinin yakınındaki diğer tesislerde Bacillus anthracis (antraks) sporu kontaminasyonuna neden oldu. Amaç: İç mekanlarda B. anthracis sporlarının ikincil aerosolizasyonunun doğası ve kapsamına ilişkin bilgi sağlamak. Tasarım: Yarı kapalı (en az etkinlik) ve daha sonra simüle edilmiş aktif ofis koşullarında sabit hava örnekleri, yüzey tozu ve sünger örnekleri toplandı, böylece B. anthracis sporlarının ikincil aerosolizasyonunu tahmin etmek amaçlandı. B. anthracis partiküllerinin (koloni oluşturucu birimler) nominal boyut özellikleri, havada konsantrasyonları ve yüzey kontaminasyonu değerlendirildi. Sonuçlar: Yarı kapalı koşullarda canlı B. anthracis sporları aerosolize oldu, ve aktif ofis koşullarında yeniden aerosolizasyonun belirgin bir artışı gözlemlendi. Aktif ofis koşullarında açık koyu koyu kanlı agar plaklarında (P<.001) ve kişisel hava izleyicilerinde (P =.01) B. anthracis toplanmasında artışlar görüldü. Sabit izleyicilerde toplanan B. anthracis partiküllerinin %80'inden fazlası, 0.95 ile 3.5 mikron arasında alveol solunabilir bir boyut aralığında idi. Sonuç: Son terörist olayda kullanılan B. anthracis sporları, yaygın ofis faaliyetleri altında yeniden aerosolize oldu. Bu bulgular, uygun solunum koruması, temizlik ve kirlenmiş ofis ortamlarının yeniden işgaline ilişkin önemli sonuçlar taşır.
Antidepresanlar migrenlerin şiddetini artırır.	Amaç: Migren, gerilim tipi ve karma baş ağrılarının tedavisinde tricyklik antidepresanların etkinliğini ve göreceli yan etkilerini değerlendirmek. Tasarım: Meta-analiz. Veri Kaynakları: Medline, Embase, Cochrane Deneyler Kayıtları ve PsycLIT. İncelenen Çalışmalar: Yetişkinlere en az dört hafta boyunca tek tedavi olarak tricyklikler veren rastgele denemeler. Veri Çıkarımı: Baş ağrısı sıklığı (migren için baş ağrısı ataklarının sayısı ve gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı), baş ağrısı şiddeti ve baş ağrısı endeksi. Sonuçlar: 37 çalışma dahil kriterleri karşıladı. Tricyklikler, gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı ve migren için baş ağrısı ataklarının sayısında plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde azaldı (-1.29, %95 güven aralığı -2.18 ile -0.39 ve -0.70, -0.93 ile -0.48) ancak seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile karşılaştırıldığında değil (-0.80, -2.63 ile 0.02 ve -0.20, -0.60 ile 0.19). Tricykliklerin etkisi, tedavi süresinin uzamasıyla arttı (-0.11, %95 güven aralığı -0.63 ile -0.15; P<0.0005). Tricyklikler, plasebo (gerilim tipi: göreceli risk 1.41, %95 güven aralığı 1.02 ile 1.89; migren: 1.80, 1.24 ile 2.62) veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (1.73, 1.34 ile 2.22 ve 1.72, 1.15 ile 2.55) ile karşılaştırıldığında baş ağrısının şiddetinde en az %50 azalma olasılığı daha yüksekti. Tricyklikler, plasebo (1.53, %95 güven aralığı 1.11 ile 2.1
Antidepresanlar migrenlerin şiddetini azaltır.	Amaç: Migren, gerilim tipi ve karma baş ağrılarının tedavisinde tricyklik antidepresanların etkinliğini ve göreceli yan etkilerini değerlendirmek. Tasarım: Meta-analiz. Veri Kaynakları: Medline, Embase, Cochrane Deneyler Kayıtları ve PsycLIT. İncelenen Çalışmalar: Yetişkinlere en az dört hafta boyunca tek tedavi olarak tricyklikler veren rastgele denemeler. Veri Çıkarımı: Baş ağrısı sıklığı (migren için baş ağrısı ataklarının sayısı ve gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı), baş ağrısı şiddeti ve baş ağrısı endeksi. Sonuçlar: 37 çalışma dahil kriterleri karşıladı. Tricyklikler, gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı ve migren için baş ağrısı ataklarının sayısında plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde azaldı (-1.29, %95 güven aralığı -2.18 ile -0.39 ve -0.70, -0.93 ile -0.48) ancak seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile karşılaştırıldığında değil (-0.80, -2.63 ile 0.02 ve -0.20, -0.60 ile 0.19). Tricykliklerin etkisi, tedavi süresinin uzamasıyla arttı (-0.11, %95 güven aralığı -0.63 ile -0.15; P<0.0005). Tricyklikler, plasebo (gerilim tipi: göreceli risk 1.41, %95 güven aralığı 1.02 ile 1.89; migren: 1.80, 1.24 ile 2.62) veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (1.73, 1.34 ile 2.22 ve 1.72, 1.15 ile 2.55) ile karşılaştırıldığında baş ağrısının şiddetinde en az %50 azalma olasılığı daha yüksekti. Tricyklikler, plasebo (1.53, %95 güven aralığı 1.11 ile 2.1
Antimikrobiyal ajanlar, antimikrobiyal kullanımın baskısı nedeniyle daha az etkilidir.	Antibiyotiklerin aşırı kullanımı tek neden değildir ve kullanımını azaltmak tek çözüm değildir. Antimikrobiyal direncin uyarı işaretleri, antimikrobiyal zırhın çatlakları, geçen yüzyılın ortalarına doğru ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara gelindiğinde, klinik tıptaki aşırı veya uygunsuz antibiyotik kullanımının ve hayvan yemlerinde büyüme teşvikçisi olarak antibiyotik kullanımının tehlikelerini işaret eden çeşitli raporlar vardı.1-3 Aşırı antibiyotik kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımını azaltmak çözüm olarak görüldü. Ancak bu o kadar basit olmayabilir. Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu çözebileceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin House of Lords raporuna1 verdiği olumlu yanıtın bir parçasıydı, bu yanıt arasında kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zincirinde direnç gözetimi, hastane edinilen enfeksiyonlar için hedefler ve tüm antibiyotik kullanımının her yönünü ele alan bir üst düzey danışmanlık organının kurulması yer alıyordu. Ancak aşırı kullanım kavramı çok basitleştirilmiş kanıtlar ortaya koydu, çünkü...
Antimikrobiyal ajanlar, antimikrobiyal kullanımın baskısı nedeniyle daha etkilidir.	Antibiyotiklerin aşırı kullanımı tek neden değildir ve kullanımını azaltmak tek çözüm değildir. Antimikrobiyal direncin uyarı işaretleri, antimikrobiyal zırhın çatlakları, geçen yüzyılın ortalarına doğru ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara gelindiğinde, klinik tıptaki aşırı veya uygunsuz antibiyotik kullanımının ve hayvan yemlerinde büyüme teşvikçisi olarak antibiyotik kullanımının tehlikelerini işaret eden çeşitli raporlar vardı.1-3 Aşırı antibiyotik kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımını azaltmak çözüm olarak görüldü. Ancak bu o kadar basit olmayabilir. Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu çözebileceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin House of Lords raporuna1 verdiği olumlu yanıtın bir parçasıydı, bu yanıt arasında kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zincirinde direnç gözetimi, hastane edinilen enfeksiyonlar için hedefler ve tüm antibiyotik kullanımının her yönünü ele alan bir üst düzey danışmanlık organının kurulması yer alıyordu. Ancak aşırı kullanım kavramı çok basitleştirilmiş kanıtlar ortaya koydu, çünkü...
Antiretroviral tedavi, geniş bir CD4 katmanında tüberküloz oranlarını artırır.	## Arka Plan İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) enfeksiyonu, özellikle Alt Sahra Afrika'da, tüberkülozun gelişimi için en güçlü risk faktörüdür ve bu hastalığın yeniden ortaya çıkmasına neden olmuştur. 2010 yılında, dünya çapında 34 milyon HIV'li kişi arasında yaklaşık 1,1 milyon tüberküloz vakası meydana gelmiştir. Antiretroviral tedavi, HIV ile ilişkili tüberkülozu önlemede önemli bir potansiyele sahiptir. HIV enfekte yetişkinlerde tüberküloz oluşumunu etkileyen antiretroviral tedavinin etkisini analiz eden çalışmaların sistematik bir incelemesini gerçekleştirdik. ## Yöntem ve Bulgular PubMed, Embase, Afrika Tıbbi Endeks, LILACS ve klinik deneme kayıtları sistematik olarak aranmıştır. Rastgele kontrollü denemeler, ileri yönlü kohort çalışmaları ve geriye dönük kohort çalışmaları, gelişmekte olan ülkelerde HIV enfekte yetişkinlerde antiretroviral tedavi durumuna göre tüberküloz oluşumunu karşılaştırdığı takdirde dahil edilmiştir. Meta analizler için dört kategori oluşturulmuştur: (1) 200 hücre/µl'den az, (2) 200-350 hücre/µl, (3) 350 hücre/µl'den fazla ve (4) herhangi bir CD4 sayımı. On bir çalışma dahil kriterleri karşılamıştır. Antiretroviral tedavi, tüm CD4 sayımı kategorilerinde tüberküloz oluşumunu azaltmada güçlü bir ilişkilidir: (1) 200 hücre/µl'den az (tehlike oranı [HR] 0,16, 95% güven aralığı [CI] 0,07-0,36), (2) 200-350 hücre/µl (HR 0,34, 95% CI 0,19-0,60), (3) 350 hücre/µl'den fazla (HR 0,43, 95% CI 0,30-0,63) ve (4) herhangi bir CD4 sayımı (HR 0,35, 95% CI 0,28-0,44). Başlangıçtaki CD4 sayımı kategorisine göre tehl
Birleşik Krallık'ta yaklaşık 250.000 kişi insan T-lenfositik virüs türü 1 ile enfekte olmuştur.	HIV'in yanı sıra iki eksojen retrovirüs (insan T hücre lösemi virüsü türü I (HTLV-I) ve türü II (HTLV-II)) insanlarda enfekte olur. HTLV-I enfeksiyonu Japonya, Karayipler, Afrika ve Melanesya'da endemiktir ve bu bölgelerden göçmenlerin Avrupa'da da bulunduğu gözlemlenmiştir. HTLV-I enfeksiyonu, yetişkin T hücre lösemi/limfoma riskini yaşam boyunca 1-5%, HTLV-I ilişkili mielopati riskini 0.25-1% ve diğer enflamatuar durumları (uveit, alveolit ve artrit) ile ilişkilendirir.1 HTLV-II enfeksiyonu bazı yerli Amerikan ve Afrika halklarında ve enjekte eden uyuşturucu kullanıcılarında endemiktir ve nörolojik hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.1 1986-1992 yılları arasında Birleşik Krallık'ta 100 HTLV-I ilişkili mielopati ve 44 yetişkin T hücre lösemi/limfoma tanısı konmuştur.3 Yetişkin T hücre lösemi/limfoma 1977'de ilk kez tanımlanmıştır ve bu hastalığa sahip hastaların ortalama yaşam beklentisi sadece altı aydır, bu nedenle 44 vakadan çoğu muhtemelen akut vakalardır. ...
Tedavi uyumluluğunu değerlendirmek, rutin sonuçları ölçmekten klinik uygulamaya daha faydalıdır.	## Amaçlar Psikiyatrik anketlerin rutin olarak uygulanmasının, psikiyatrik bozuklukların tanı, yönetimi ve sonucunu, psikiyatri olmayan ortamlarda nasıl etkilediğini incelemek. ## Veri Kaynakları Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Kontrol Edilmiş Denemeler Kayıtları ve anahtar dergilerde el ile arama. ## Yöntemler Psikiyatrik tarama ve sonuç anketlerinin klinisyenlere psikiyatri olmayan ortamlarda rutin olarak uygulanması ve geri bildirim verilmesi üzerine rastgele kontrollü denemelerin sistematik incelemesi. Ana tasarım özellikleri ve bitiş noktalarının anlatım özeti ve benzer çalışmaların rastgele etkiler ile nicel sentezi. ## Ana Bitiş Noktaları Psikiyatrik bozuklukların tanısı sonrası anket sonuçlarının geri bildirimi; psikiyatrik bozukluklar için müdahaleler; ve psikiyatrik bozuklukların sonucu. ## Sonuçlar Psikiyatri olmayan bakım ve genel hastane ortamlarında yaygın psikiyatrik araçların kullanımını inceleyen dokuz rastgele çalışma tespit edildi. Bu çalışmalar, bu araçların uygulanmasının ardından klinisyenlere sonuçların geri bildirilmesini karşılaştırdı, ancak geri bildirim olmadan sadece uygulandı. Bu çalışmalardan dördünde (2457 katılımcı) meta-analitik bir birleştirme mümkün oldu, bu da depresif bozuklukların tanınması üzerindeki geri bildirim etkisini ölçtü. Tüm hastalar için (skor bağımsız olarak) puanların rutin uygulanması ve geri bildirimi, genel olarak kaygı ve depresyon gibi zihinsel bozuklukların tanınma oranını artırmadı (klinisyenin geri bildirim sonrası depresyonun tespit edilme göreceli riski 0,95, %95 güven aralığı 0,83-1,09). İki çalışma, sadece yüksek puan alanlara geri bildirim sağlayarak rutin uygulamanın ardından depresyonun tanınma oranını artırdığını (geri bildirim sonrası depresyonun tespit edilme göreceli riski 2,64, 1,62-4,31) gösterdi. Ancak, bu artan tanı, müdahalelerin oranında artışa neden olmadı. Genel olarak, psikiyatrik ölçümlerin rutin uygulanması çalışmaları, hasta sonucunu etkilemedi. ## Sonuç Rutin sonuç ölçümü maliyetli bir uygulamadır
Yaşlı nüfuslarda asimptomatik görsel bozukluk taraması görme durumunu iyileştirir.	# Amaç Toplumsal ortamda yaşlılar arasında görme bozukluğu taramasının, görme üzerinde iyileştirmelere yol açıp açmadığını değerlendirmektir. # Tasarım Toplumsal ortamda yapılan rastgele kontrollü denemeler hakkında sistematik inceleme, en az 6 ay takip içeren herhangi bir görme veya görsel işlev değerlendirmesi içeren nüfus taraması içerir. # Konu 65 yaş ve üstü yetişkinler. # Ana Çıktı Ölçütü Görme bozukluğu olan müdahale ve kontrol gruplarındaki oranlar, herhangi bir görme bozukluğu değerlendirmesi yöntemiyle ölçülür. # Sonuçlar Görme taramasını öncelikli olarak değerlendiren herhangi bir deneme bulunmadı. Görme ile ilgili sonuç verileri, beş çok aşamalı değerlendirme denemesinde 3494 kişi için mevcuttu. Tüm denemeler, hem tarama araçları hem de sonuç ölçümleri olarak görme bozukluğu için öz raporlu ölçümleri kullandı. Görsel tarama bileşeninin değerlendirme içine dahil edilmesi, öz raporlu görsel sorunlarda iyileştirmeye yol açmadı (toplu oran 1.04: %95 güven aralığı 0.89-1.22). Yaşlı insanların öz raporlu görsel sorunlarının sayısında küçük bir azalma (11%) dışlanamaz. # Sonuçları Şu anda mevcut kanıtlara dayanarak, toplumsal ortamda asemptomatik yaşlıların taraması haklı gösterilemez. Bu yaş grubundaki görme bozukluğu, genellikle tedaviyle azaltılabilir. Görme bozukluğunun görülmemesinin nedeni belirsizdir. Yaşlı insanların rapor etmediği görme bozukluğu için uygun müdahaleleri netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
En az %85'i radyasyona maruz kalan hastalarda myofibroblast aktivatör işaretçileri tetiklenmiştir.	Önceki çalışmalar, pürüzsüz kas hücreleri (SMC'ler) ve makrofajların aterosklerozun patogenezi üzerindeki rollerini araştırırken, her bir hücre tipini net bir şekilde tanımlamak için güvenilmez yöntemlerin kullanılması nedeniyle çelişkili sonuçlar verdi. Burada, Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− farelerinde SMC soyu izleme yapmak için, geleneksel SMC'leri tespit etmek için kullanılan immünostain yöntemlerinin, gelişmiş aterosklerotik lezyonlarda SMC'lerden kaynaklanan hücrelerin %80'den fazlasını tespit edemediğini bulduk. Bu tespit edilmeyen SMC'lerden kaynaklanan hücreler, makrofajlar ve mezenkimal kök hücreler (MSH'ler) gibi diğer hücre soylarının fenotiplerini sergiliyor. SMC'ye özgü koşullu knockout'u, Krüppel-like faktör 4 (Klf4) ile sonuçlandı, bu da SMC'lerden kaynaklanan MSH ve makrofaj benzeri hücrelerin sayısında azalmaya, lezyon boyutunda belirgin bir azalmaya ve plak istikrarının birden fazla endeksinde artışa neden oldu. In vivo KLF4 kromatin immünopresipitasyon-sekans (ChIP-seq) analizlerine ve kollu SMC'lerin sterol tedavisi üzerine yapılan çalışmalara dayanarak, %800'den fazla KLF4 hedef geni belirledik, bunlardan birçokları, SMC'lerin pro-enflamatuar yanıtlarını düzenleyen genlerdir. Bulgularımız, aterosklerotik plaklara SMC'lerin katkısının büyük ölçüde abartıldığını ve KLF4'e bağlı SMC fenotipindeki geçişlerin lezyon patogenezi için kritik olduğunu göstermektedir.
Oto-mesenkimal kök hücrelerin otolog nakli, anti-interleukin-2 reseptörü antikorları ile indükleme terapisine göre daha iyi nakil fonksiyonuna sahiptir.	KİLİNİK DÖNÜŞÜM TEDAVİSİNDE ANTİBİYOTİKLER VE KALİNİNİNİN (CNİ'ler) KULLANIMI, KİD YAPTIRIMI GÖRENLERDE AKUT REDDETME RATLARINI DÜŞÜRÜR; ANCAK, OPPORTUNİSTİK ENFEKSİYONLAR VE TOXİK CNİ ETKİLERİ ZORLU KALIR. BİLİNÇLİ OLARAK, MESENKİMAL KÖK CELALAR (MSCs), GRAFT-VS-HOST HASTALIĞI TEDAVİSİNDE BAŞARILI OLMUŞTUR. HEDEF, KİD HASTALILARI İÇİN ANTİBİYOTİK İNDUKSİYONUN YERİNE OTOLOG KÖK CELALARININ (MSCs) KULLANIMINI DEĞERLENDİRMEK; ABO Uyumlu, KROS-EŞLEŞTİRMESİZ KİD NAKLİLERİNDE YAŞAYAN İLİŞKİLİ BİR VERENDEN ALINAN HASTALAR. TİP, AYAK VE HASTALAR: 2008 Şubat-2009 Mayıs arasında tek bir merkezde, açık etiketli, rastgele bir çalışma kapsamında 159 hasta dahil edildi. BİRLEŞTİRME: Hastalar, böbrek yeniden dolaşımında kemik iliği kökenli otolog MSC'ler (1-2 x 10(6)/kg) ile iki hafta sonra aşılandı. 53 hasta standart dozda ve 52 hasta düşük dozda CNİ'ler (standart dozun %80'i) aldı; 51 kontrol grubu hastası anti-IL-2 reseptörü antikoruna ek olarak standart dozda CNİ'ler aldı. ANA ÇIKARIM ÖLÇÜLERİ: Ana ölçüm, 1 yıllık akut reddetme ve böbrek fonksiyonu (estimelenmiş glomerüler filtreleme oranı [eGFR]); ikincil ölç
Karaciğerde otofaji eksikliği, insülin direncine karşı savunmasızlığı artırır.	Glukoz ve lipit metabolizmasındaki otofaji rolü, artan ilgi ve son zamanlarda artan makale sayısına rağmen hala belirsizdir. Atg7'nin (otofaji ile ilişkili 7'yi kodlayan) kaslı kaslarda spesifik olarak silinmiş fareler ürettik. Beklenmedik bir şekilde, bu fareler azalan yağ kütlesi ve diyetle tetiklenen obezite ve insülin direncine karşı korunma gösterdi; bu fenotip, artan yağ asitinin oksidasyonu ve beyaz yağ dokusunun (WAT) kızarması nedeniyle Fgf21 (fibroblast büyüme faktörü 21) indüklenmesiyle eşlik etti. Otofaji eksikliğiyle tetiklenen mitokondri disfonksiyonu, Atf4'ün (entegre stres yanıtının ana düzenleyicisi) indüklenmesiyle Fgf21'in ifadesini artırdı. Mitokondri solunum zincirinin inhibitörleri de Atf4 bağımlı bir şekilde Fgf21'i indükledi. Ayrıca, otofaji eksikliği olan farelerde de Fgf21'in indüklenmesini, diyetle tetiklenen obeziteye karşı direnç ve insülin direncinin iyileşmesini gözlemledik. Bu bulgular, otofaji eksikliği ve sonraki mitokondri disfonksiyonunun Fgf21'in ifadesini teşvik ettiğini, bu hormonun 'mitokin' olarak adlandırdığımız bir hormon olduğunu ve bu süreçlerin birlikte diyetle tetiklenen obezite ve insülin direncine karşı koruma sağladığını öne sürmektedir.