Datasets:

sacreemure

/

rmj_covid

like 0

Влияние пандемии COVID-19 на психологическое благополучие студентов и преподавателей медицинских высших учебных заведений

Цель исследования: оценка уровня психологического благополучия студентов и преподавателей высших медицинских учебных заведений в период пандемии COVID-19. Материал и методы: в исследование вошли студенты (n=746) и преподаватели вузов (n=1184). В группе преподавателей 296 (25%) мужчин и 888 (75%) женщин. Средний возраст составил 41,1±15,1 года. В группе студентов 301 (40,3%) мужчина и 445 (59,7%) женщин. Средний возраст — 21,2±5,5 года. Для оценки психологического благополучия использовались: онлайн-опросник; шкала воспринимаемого стресса-10; опросник оценки здоровья пациентов (PHQ-4); опросник GAD-2; 5-балльная шкала Лайкерта; 10-балльная оценка конспирологического мировоззрения. Результаты и обсуждение: анализ результатов шкалы воспринимаемого стресса-10 показал, что умеренное нервно-психическое перенапряжение испытывали 352 (29,7%) преподавателя и 213 (28,6%) студентов, выраженное — 39 (3,2%) и 36 (4,8%) соответственно. Высокая вероятность возникновения стресса отмечена у 70 (5,9%) преподавателей и 35 (4,6%) студентов. В период проведения исследования умеренный стресс испытывали 72,2% преподавателей и 68,2% студентов, высокий уровень стресса зафиксирован у 6,3 и 11,7% соответственно. Показано статистически значимое преобладание высокого уровня стресса у студентов (р≤0,05). Высокая вероятность возникновения депрессии отмечена у 106 (8,9%) преподавателей и 79 (10,6%) студентов, а необходимость оценки степени выраженности депрессии зафиксирована у 178 (15,0%) и 109 (14,6%) соответственно. Необходимость в углубленной оценке тревожности (проведение теста GAD-7) зарегистрирована у 106 (8,9%) преподавателей и 79 (10,6%) студентов. Обращение за психологической помощью допустили 458 (38,7%) преподавателей и 327 (43,8%) студентов, полностью исключили — 461 (38,9%) и 307 (41,2%) соответственно. Уровень социального оптимизма по поводу долгосрочного будущего оказался низким. Вместе с тем 661 (55,8%) преподаватель и 426 (57,1%) студентов считали, что их дети будут жить лучше, чем они. Только 649 (54,8%) преподавателей и 403 (54,0%) студента уверены в том, что россияне смогут изменить жизнь в стране к лучшему. Конспирологическое мировоззрение было характерно для 514 (43,4%) преподавателей и 302 (40,5%) студентов. Заключение: проведенное исследование показало высокий уровень эмоционального и психологического напряжения как среди преподавателей, так и среди студентов, что влекло за собой развитие депрессии, тревоги, появление негативных мыслей, снижение позитивного настроя и веры в будущее и, как следствие, снижение мотивации и недоверие к социальным, психологическим и медицинским аспектам. Ключевые слова: психологическое благополучие, депрессия, тревога, преподаватели, студенты, стресс, медицинские высшие учебные заведения.

Введение Психологическое благополучие личности является одной из фундаментальных проблем в психологии, интерес к которой сохраняется на протяжении всей истории психологии как науки. Особенно актуально изучение данного направления в условиях меняющейся социальной обстановки — воздействия значительного количества антропогенных и природных факторов на человека. Одним из примеров такого воздействия стала пандемия COVID-19, охватившая большую часть населения России в 2020 г. и способствовавшая прямому и опосредованному влиянию на психическое здоровье и когнитивный потенциал человека [1]. Согласно современным представлениям, психологическое благополучие — многомерная конструкция, определение которой до сих пор остается предметом дискуссий [2, 3]. По определению Ролло Мэя, психологическое благополучие — это интегральное системное состояние человека или группы, которое представляет собой сложную взаимосвязь физических, психологических, культурных, социальных и духовных факторов и отражает восприятие и оценку человеком своей самореализации с точки зрения пика потенциальных возможностей [4]. Понятие благополучия также рассматривается как основной критерий состояния здоровья. Согласно определению ВОЗ «здоровье — состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов»1. Многочисленные исследования связали феноменологические показатели благополучия с уменьшением активации центральной нервной системы в ответ на негативные стимулы. Было показано, что психологическое благополучие способно снизить риск возникновения соматических, психиатрических и неврологических заболеваний индивидов — депрессии, генерализованного тревожного расстройства, шизофрении и др. [5, 6]. Психологическое благополучие является одним из важных факторов процесса обучения. Десятилетия наблюдательных и интервенционных исследований связали показатели психологического благополучия молодежи и взрослых с результатами в области здоровья, а также с образовательными и профессиональными достижениями, самореализацией [7–9]. Ряд авторов считают психологическое благополучие важным защитным фактором при психических расстройствах. Эмоциональные и поведенческие проблемы, которые не являются частью диагностированного расстройства, с каждым годом встречаются все чаще, причем их частота значительно увеличилась за последние 30 лет, особенно во время пандемии COVID-19 [10]. Проблемы, связанные с психическим здоровьем молодежи, могут с течением времени оказывать каскадное воздействие на результаты обучения и последующие профессиональные результаты, создавая серьезное экономическое бремя [11]. Результаты, полученные в ходе метаанализа, проведенного N. Vindegaard et al. [12], свидетельствуют о том, что в период пандемии COVID-19 у лиц, перенесших инфекцию, выявлен высокий (96,2%) уровень симптомов посттравматического стресса (PTSS) и статистически значимо высокий уровень симптомов депрессии. Пациенты с ранее существовавшими психическими расстройствами сообщали об ухудшении психиатрических симптомов. Исследования, в которых участвовали работники здравоохранения, выявили усиление депрессии / депрессивных симптомов, тревоги, психологического дистресса и плохого качества сна. Популяционные исследования показали более низкую степень психологического благополучия и более высокую степень тревоги и депрессии по сравнению с тем, что было до COVID-19. Пандемия COVID-19 затронула все сферы жизни человека, продиктовав новые условия системе высшего образования, потребовав от всех участников процесса обучения быстрой адаптации к использованию информационных технологий в дистанционном образовании, что в ряде случаев увеличило психологическую нагрузку. Так, например, в исследовании R. Dragun et al. [13], проведенном при участии студентов-медиков Хорватии (n=1326), оценивали воспринимаемый стресс, качество жизни, счастье, беспокойство и состояние оптимизма как показатели психологического благополучия с использованием общего линейного моделирования. Авторы установили, что карантин и последующее гибридное обучение значительно повлияло на качество жизни, счастье, оптимизм (все p<0,001) и восприятие стресса у студентов (p=0,005). Наравне с этим авторы выявили, что приверженность лечению в случае возникновения заболевания положительно коррелировала с качеством жизни и временем учебы и отрицательно — с использованием гаджетов в период до карантина (все p<0,001). По данным систематического обзора и метаанализа 90 публикаций (46 284 случая) среди студентов вузов в течение трехлетнего периода пандемии COVID-19 общая распространенность симптомов тревоги составила 29,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 20,9–39,0; K=9, N=22 357), а общая распространенность симптомов депрессии — 23,2% (95% ДИ 15,7–32,9; K=12, N=23 927). Эти данные показали, что COVID-19 оказал значительное влияние на психологическое благополучие студентов университетов [14]. Кроме того, по мнению отечественных исследователей, социально-психологическая специфика дистанционного и гибридного обучения свидетельствует о снижении включенности в обучение и изменении мотивации к получению знаний у участников учебного процесса [15]. Выявлено, что студенты медицинских вузов относятся к популяционной группе риска развития тревожно-депрессивных состояний и психоэмоционального выгорания. Нарушенное психологическое благополучие на фоне стресса влияет на успеваемость студентов [16]. Известно, что стресс, как острый, так и хронический, приводит к каскаду биохимических процессов в нервной системе, проявлением которых является нарушение взаимодействия между стимулом к обучению и механизмом, участвующим в нарушении привычного поведения. Многочисленные нейротрансмиттеры и рецепторы опосредуют межрегионарную передачу информации (например, визуальную и слуховую), способствуя эмоциональному измерению познания и поведения. Следствием такого воздействия является нарушение функций, которые обеспечивают целостность психики, саморегуляцию психической деятельности в таких ее составляющих, как целеполагание, в том числе мотивация и намерения, формирование программы (выбор средств) реализации цели, контроль за осуществлением программы и ее коррекция [17]. Отсутствие мотивации — величайшая душевная трагедия, разрушающая все жизненные устои, как писал Г. Селье [18]. Многие клинические исследования показывают, что при наличии стресса не только снижается мотивация к обучению, но и возникают обесценивание полученных знаний, затруднение воспроизведения имеющихся умений и навыков. Постоянная загруженность сознания обсуждением причин стресса и поиском выхода из него снижает емкость оперативной памяти, а измененный при стрессе гормональный фон вносит нарушения в процесс воспроизведения необходимой информации. Следует также отметить нарушения взаимодействия полушарий мозга при выраженном эмоциональном стрессе в сторону большего доминирования правого, «эмоционального» полушария, и уменьшения влияния левой, «логической» половины коры больших полушарий на сознание человека. Все вышеназванные процессы не только являются следствием развития психологического стресса, но и препятствуют его успешному и своевременному разрешению, так как снижение мыслительного потенциала затрудняет поиски выхода из стрессовой ситуации. Многочисленными исследованиями доказано, что стресс вызывает реорганизацию лобно-триатальной области и гиппокампа, что становится причиной нарушения памяти и расстройств поведения [19–23]. В ряде исследований подтверждены многочисленные негативные эффекты конспирологических убеждений. Вера в теорию заговора нередко ведет к стрессу и способствует неблагоприятному для здоровья поведению, в числе прочего может снижать вероятность вакцинации, формировать скептическое отношение к мерам предотвращения распространения заболеваний. Во время пандемии COVID-19 вера в теорию заговора снижала эффективность противоэпидемических мероприятий. Социальные и политические последствия веры в теорию заговора способствовали снижению доверия к науке и деструктивному политическому поведению [24, 25]. Таким образом, целью исследования явилась оценка уровня психологического благополучия студентов и преподавателей высших медицинских учреждений в период пандемии COVID-19. Материал и методы В период с января по март 2022 г. проведено поперечное одномоментное онлайн-исследование (платформа ancetolog.ru). В исследовании приняли участие сотрудники вузов (профессорско-преподавательский состав), студенты 4, 5 и 6-х курсов ФГБОУ ВО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России, Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Для оценки психологического благополучия студентов и профессорско-преподавательского состава было проанализировано 1930 анкет: 1184 — профессорско-преподавательского состава и 746 — студентов. В группе преподавателей было 296 (25%) мужчин и 888 (75,0%) женщин. Средний возраст составил 41,05±15,11 года. В группе студентов был 301 (40,3%) мужчина и 445 (59,7%) женщин. Средний возраст — 21,2±5,5 года. Все респонденты, участвовавшие в исследовании, были добровольцами. Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; принадлежность к обучающимся в медицинском вузе или сотрудникам медицинских вузов; добровольное согласие на заполнение онлайн-опросника. Критерии исключения из исследования: лица, имеющие другую профессиональную принадлежность и не относящиеся к студентам и сотрудникам медицинских вузов; заполнение онлайн-анкеты менее чем за 8 мин. Онлайн-опросник состоял из двух частей: паспортной части и блока специальных вопросов. Паспортная часть анкеты включала данные о возрасте, профессии, месте проживания. Специальный блок анкеты состоял из вопросов, связанных с особенностями течения заболевания COVID-19, и вопросов, отражающих психологическую составляющую респондента. Для оценки воспринимаемого стресса использовалась шкала воспринимаемого стресса-10 (Perceived Stress Scale-10 — PSS-10). Шкала PSS-10 включает 10 вопросов, распределенных в 2 субшкалы: перенапряжение (оценка факторов дистресса — шкала с прямыми пунктами) и противодействие стрессу (оценка совладания — шкала с обратными пунктами). Параметры ответов включали градацию от 1 («никогда») до 5 («часто»). Высокий балл по субшкалам и по шкале в целом свидетельствовал о высоком уровне стресса [26, 27]. Для оценки депрессии и тревоги использовались валидированные ультракороткие скрининговые тесты, в частности «Опросник оценки здоровья пациентов» (Patient Health Questionnaire — PHQ-4). Опросник PHQ-4 состоит из двух частей: опросника PHQ-2 и опросника генерализованного тревожного расстройства ГТР-2 (сокращенная версия ГТР-7), которые служат в качестве ультракороткого скрининга депрессии и тревоги, а при суммировании баллов — общего психологического дистресса2 [28]. Границей нормы и патологии принято считать оценку в 3 балла. Оценка 3 балла и выше свидетельствует о необходимости применения полной версии шкалы PHQ-9 для уточнения выраженности депрессии. Сумма баллов, равная 4, 5 или 6, свидетельствует о высокой вероятности наличия клинически выраженной депрессии [29]. Для оценки тревожных расстройств использовался опросник GAD-2, применяемый в качестве скрининга генерализованного тревожного расстройства (GAD). Градация по каждому пункту составляет от 0 («никогда») до 3 («почти каждый день»). Общий балл (от 0 до 6) использовался для разделения пациентов на группы по уровню тяжести: минимальное тревожное расстройство (0–2) и тяжелое тревожное расстройство (3–6). Сумма баллов 3 и более свидетельствует о необходимости проведения расширенного исследования с использованием опросника GAD-7 [30]. Для изучения общего восприятия сложившейся общественной и мировой обстановки, отражающего в целом понятие «социальный оптимизм», использовалась 5-балльная шкала Лайкерта, разработанная автором в 1932 г., оценивающая степень согласия или несогласия с конкретным утверждением или проблемой и вариантами ответа от «полностью не согласен» до «полностью согласен», где 1 — совершенно не согласен; 2 — скорее не согласен; 3 — ни то, ни другое / трудно сказать; 4 — скорее согласен; 5 — полностью согласен. Для оценки конспирологического мировоззрения были использованы ответы респондентов с обобщенной формулировкой: «Я думаю, что официальная версия событий, которую дают власти, очень часто скрывает правду» с 10-балльной оценкой результата, где 1–2 балла — совершенно не согласен; 3–4 балла — скорее не согласен; 5–6 баллов — ни то, ни другое / трудно сказать; 7–8 баллов — скорее согласен; 9–10 баллов — полностью согласен. Для проведения статистического анализа использовался пакет прикладных статистических программ Statistica 10.0. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднюю величину (М) и стандартное отклонение (SD). При описании качественных данных использовались частоты и доли (%) в каждой выборке. Результаты и обсуждение  Оценка воспринимаемого стресса Анализ проведенного опроса, основанного на результатах подшкал PSS-10, показал, что большая часть преподавателей (96,6%) и студентов (95,2%) испытывали легкое и умеренное нервно-психическое перенапряжение (рис. 1). Несмотря на низкий процент респондентов, испытывающих выраженное нервно-психическое перенапряжение, данную категорию нельзя не учитывать, поскольку это та когорта, которая уже потенциально имеет риск развития тяжелых эмоциональных расстройств и на момент опроса нуждалась в проведении профилактических, лечебных или других мероприятий. Известно, что стресс, как острый, так и хронический, приводит к каскаду биохимических процессов в нервной системе. Многочисленные нейротрансмиттеры и рецепторы опосредуют межрегионарную передачу информации (например, визуальную и слуховую), способствуя эмоциональному изменению познания и поведения. Следствием такого воздействия является нарушение функций, которые обеспечивают целостность психики, саморегуляцию психической деятельности. При наличии стресса не только снижается мотивация к обучению и преподаванию, но и возникает обесценивание полученных знаний и проделанной работы [18]. Оценка результатов подшкалы «Противодействие стрессу» свидетельствовала о низкой устойчивости респондентов к воздействию стрессовой среды и низкой эмоциональной выносливости у абсолютного большинства преподавателей и студентов (94,1 и 95,4% соответственно) (рис. 2). Эмоциональная устойчивость отражает свойства здоровой нервной системы, тогда как повышенная эмоциональная реактивность — наоборот, что в последующем может приводить к появлению расстройств психических функций, развитию аффективной патологии (депрессия, тревога, расстройство личности и др.). По результатам нашего исследования высокая вероятность возникновения депрессии (4 балла и более) была выявлена у 10,1% преподавателей и 10,3% учащихся. Необходимость расширенной оценки уровня депрессии (применение полной шкалы PHQ-9 для уточнения выраженности депрессии) была зафиксирована у 15 и 14,6% соответственно (табл. 1). Усредненный показатель GAD-2 по выборке составил 0,86±1,3 балла, необходимость в углубленной оценке тревожности (проведение теста GAD-7) зарегистрирована у 8,9% преподавателей и 10,6% студентов (табл. 2). Из представленных данных видно, что депрессия и тревога — наиболее распространенные расстройства настроения — оказывают значительное влияние как на работу, так и на здоровье и личную жизнь человека [30]. Известно, что эти два состояния тесно связаны с функциональными нарушениями, нетрудоспособностью и использованием медицинских услуг. Тревога оказывает существенное влияние на функциональный статус участников преподавательской деятельности и на эффективность обучения студентов. В литературе описана умеренная и высокая корреляция между выгоранием на работе, депрессией и тревожностью. Аффективные расстройства (тревога, депрессия) увеличивают риск эмоционального выгорания, представляющего собой триаду из эмоционального истощения, деиндивидуализации и низкой самооценки [31]. В нашем исследовании зарегистрированы более высокие показатели уровня депрессии и тревоги (10,1 и 10,3%), чем у населения в целом. Так, по данным ВОЗ (2017 г.), показатель депрессии в Европейском регионе колебался от 3,8 до 6,3%, а в России составлял 5,5% от общего населения [32]. Наличие симптомов тревоги и депрессии не только отражается на мотивационном поведении человека, но и увеличивает риск психических и сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения системного воспаления, ассоциированного не только с нарушением метаболизма, но и с рядом кожных, инфекционных и аутоиммунных патологий [32, 33]. Оценка возможности обращения за специализированной помощью показала, что в случае необходимости готовы были обратиться за психологической помощью 38,7% преподавателей и 43,8% студентов, полностью исключали такую возможность 38,9 и 41,2% соответственно. Негативное отношение к обращению за психологической помощью часто связано с устойчивой стигматизацией, поскольку до настоящего времени стигматизация в области психического здоровья расценивается как позор, общественное неодобрение или социальная дискредитация лиц, страдающих психическими нарушениями. Это часто связано с общим страхом общества, отсутствием уважения и отказом принять человека, живущего с психологической проблемой [33]. Анализ социального оптимизма, проведенный на основе оценки по шкале Лайкерта, свидетельствовал о том, что уровень социального оптимизма по поводу долгосрочного будущего низкий: лишь 55,8% преподавателей и 57,1% студентов верят, что их дети будут жить лучше, чем они; 54,8% преподавателей и 54,0% студентов уверены в том, что россияне смогут изменить жизнь в стране к лучшему (табл. 3). Уровень оптимизма по поводу ближайшего будущего оказался еще ниже: только 28,6% преподавателей и 32,8% студентов верят, что в ближайшие 3–4 года сократится уровень социального неравенства. Только 49,7% преподавателей и 53,8% студентов убеждены, что российское общество сможет решить большинство проблем, которые сегодня волнуют жителей страны. Учитывая вышепредставленные показатели, мы провели скрининговую оценку конспирологического мировоззрения. Усредненный показатель в группе преподавателей составил 5,49±4,08 балла, в группе студентов — 6,09±2,91 балла. Конспирологическое мировоззрение было характерно для 43,4% преподавателей и 40,5% студентов (табл. 4). Полученные показатели можно считать высокими. Исходя из того, что конспирологические убеждения свойственны людям с высокой тревожностью и эмоциональной лабильностью, можно предположить, что чем выше уровень тревожности, напряженности и стресса, тем сложнее оценка происходящего в обществе и стране в целом [34]. Согласно популяционному исследованию, проведенному при участии респондентов из 39 стран, установлено, что в обществе со склонностью к конспирологическому мышлению отмечаются меньшая проактивность в завязывании межличностных контактов, меньшая склонность к самораскрытию и генерализованному доверию [34]. Заключение Проведенное исследование показало высокий уровень эмоционального и психологического напряжения как среди преподавателей, так и среди студентов, что влекло за собой развитие депрессии, тревоги, негативных мыслей, снижение позитивного настроя и веры в будущее и, как следствие, снижение мотивации и недоверие к социальным, психологическим и медицинским аспектам, риску возникновения сердечно-сосудистых, нервных, эндокринных и аутоиммунных заболеваний. Это свидетельствует о необходимости разработки мероприятий, направленных на повышение социального оптимизма, снижение нервно-психического перенапряжения и тревожности в изучаемой когорте, поиск параметров, открытых для воздействия с целью обеспечения наибольшей эффективности позитивных изменений. Целесообразно стимулировать возможность социальной интеграции в обществе, которая будут способствовать повышению социального оптимизма, поддерживать оптимизм и веру личности в способность влиять на свою судьбу, повышать самоэффективность, мотивацию, готовность принятия рисков, что в целом повысит позитивную оценку коллективного будущего. 1ВОЗ. Устав (Конституция) Всемирной организации здравоохранения. (Электронный ресурс.) URL: https://www.who.int/ru/about/accountability/governance/constitution (дата обращения: 14.09.2023). 2The Patient Health Questionnaire (PHQ). (Electronic resource.) URL: https://www.phqscreeners.com (access datе: 12.09.2023). Сведения об авторах: Марьин Герман Геннадьевич — д.м.н., доцент, профессор кафедры эпидемиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Медведева Евгения Александровна — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Мин-здрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Усольцева Наталья Ивановна — к.м.н., врач-невролог, эксперт РАН; 119071, Россия, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 14; ORCID iD 0000-0002-7269-6444. Горбешко Герасим Анатольевич — врач функциональной диагностики, врач-нейрофизиолог ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России; 141551, Россия, г. Солнечногорск, д. Голубое; ORCID iD 0000-0001-6593-5753. Свитич Оксана Анатольевна — д.м.н., член-корр. РАН, профессор, директор ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; 105064, Россия, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а; ORCID iD 0000-0003-1757-8389. Зыков Кирилл Алексеевич — д.м.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, г. Москва, Ореховый б-р, д. 28; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., профессор РАН, заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Назаров Дмитрий Александрович — к.м.н., заместитель главного врача по лечебной работе филиала № 5 ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко»; 105064, г. Москва, Яковоапостольский пер., д. 8а; ORCID iD 0000-0003-2925-1527. Кинкулькина Марина Аркадьевна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор ИЭМО, заведующая кафедрой психиатрии и наркологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-8386-758X. Романова Ксения Германовна — врач ФГБУ НМИЦО ФМБА России; 123182, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 30, корп. 2; ORCID iD 0000-0002-0099-3036. Черногорова Марина Викторовна — д.м.н., профессор кафедры общественного здоровья и здравоохранения ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0001-6556-119Х. Контактная информация: Усольцева Наталья Ивановна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.09.2023. Поступила после рецензирования 05.10.2023. Принята в печать 27.10.2023. About the authors: German G. Mar'in — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, professor of the Department of Epidemiology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Evgeniya A. Medvedeva — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Natal'ya I. Usol'ceva — C. Sc. (Med.), neurologist, expert of the RAS; 14, Leninskiy av., Moscow, 119071, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7269-6444. Gerasim A. Gorbeshko — functional diagnostics doctor, neurophysiologist, Scientific Clinical Center for Medical Rehabilitation and Balneology of the Federal Medical Biological Agency; Goluboe vill., Solnechnogorsk, 141551, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6593-5753. Oksana A. Svitich — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor, Director, I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums; 5A, Malyy Kazennyy lane, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1757-8389. Kirill A. Zykov — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor of the RAS, Deputy Director for Scientific and Innovative Work, Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 28, Orekhovyy blvrd., Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the RAS, Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Dmitriy A. Nazarov — C. Sc. (Med.), Deputy Head Doctor for Medical Work, Branch No. 5, N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital; 8A, Yakovoapostol'skiy lane, Moscow, 105064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2925-1527. Marina A. Kinkul'kina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Director of the Institute of Electronic Medical Education, Head of the Department of Psychiatry and Narcology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8386-758X. Kseniya G. Romanova — doctor, National Medical Research Center of Otorhinolaryngology; 30, build. 2, Volokolamskoe road, Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0099-3036. Marina V. Chernogorova — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Public Health and Healthcare, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6556-119Х. Contact information: Natal'ya I. Usol'ceva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 16.09.2023. Revised 05.10.2023. Accepted 27.10.2023.

SARS-CоV-2: что позволило вирусу вызвать длительную пандемию?

Завершившаяся пандемия COVID-19 привела к заражению и смерти миллионов людей. По данным ВОЗ, пандемия коронавирусной инфекции продлилась 3 года 1 месяц и 24 дня и унесла жизни 6,9 млн человек. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. Коронавирусы имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов, кодирующие структурные и неструктурные белки, которые обеспечивают устойчивость в самых разных экологических нишах и у разных хозяев. Эволюционирующие вирусные белки помогают коронавирусам добиваться распознавания и проникновения в организм хозяина, репликации генома, сборки и высвобождения вирусов-потомков, а также уклонения от иммунного надзора хозяина. Кроме того, вирус SARS-CоV-2 способен снижать врожденный противовирусный ответ организма хозяина, запуская при этом реакции гипервоспаления, что ведет к развитию тяжелого течения инфекции COVID-19. Повышенная экспрессия ингибирующих рецепторов вирусом SARS-CоV-2 ведет к истощению и потере функции эффекторных Т-клеток организма хозяина. В свою очередь, длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и обусловить длительное течение COVID-19 и развитие пост-COVID. Инфекция SARS-CoV-2 оказала мощнейшее разрушительное влияние на экономику и здравоохранение, что вызвало небывалый научный отклик. В этом обзоре мы стремились представить основы для понимания многоступенчатого процесса проникновения SARS-CoV-2, который способствует эффективной передаче инфекции человеку. Ключевые слова: коронавирусы, COVID-19, SARS-CoV-2, пандемия, длительный COVID-синдром, пост-COVID-синдром.

Введение Коронавирусы представляют собой разнообразную группу вирусов, поражающих множество различных животных, также они могут вызывать респираторные инфекции у человека от легкой до тяжелой степени. Это оболочечные вирусы, которые обладают одноцепочечным РНК-позитивным геномом длиной 26–32 kb [1]. Коронавирусы относятся к подсемейству Coronaviridae Orthocoronavirinae. В соответствии с вариациями в последовательности генома и серологическими реакциями представители подсемейства коронавирусов подразделяются на 4 рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus [2]. Среди них бетакоронавирус подразделяется на 5 подродов. В 1960-х годах коронавирусы были охарактеризованы с помощью электронной микроскопии. Все коронавирусы имеют уникальную структурную особенность на своей поверхности, напоминающую солнечную корону. Эта особенность возникает из-за наличия шиповидных белков на поверхности вириона [3]. Коронавирусы характеризуются высокой скоростью генетической рекомбинации и мутаций, что обусловливает их экологическое разнообразие [4]. Они способны заражать и легко адаптироваться к широкому кругу хозяев, от птиц до китов. Было обнаружено, что 7 типов коронавирусов заражают людей. Коронавирусы человека 229E, OC43, NL63 и HKU1 ежегодно вызывают 10–30% инфекций верхних дыхательных путей, характеризующихся легкими респираторными расстройствами [5]. В 2002 и 2012 г. соответственно два высокопатогенных коронавируса зоонозного происхождения, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) появились у людей и вызвали смертельные респираторные заболевания, что сделало новые коронавирусы проблемой общественного здравоохранения в ХХI в. [6]. В этом обзоре мы стремились обобщить текущее понимание природы SARS-CoV-2 и COVID-19. SARS-CoV-2 В конце 2019 г. новый коронавирус, названный SARS-CoV-2, появился в Китае в городе Ухань и вызвал вспышку необычной вирусной пневмонии. Путем секвенирования метагеномной РНК и выделения вируса из образцов жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с тяжелой пневмонией независимые группы китайских ученых определили, что возбудителем этого нового заболевания является бета-коронавирус, который никогда ранее не наблюдался [7–9]. Уже 9 января 2020 г. был публично объявлен результат этой этиологической идентификации. Первая последовательность генома нового коронавируса была опубликована на веб-сайте Virological 10 января, а 12 января более полные последовательности генома, определенные различными исследовательскими институтами, были опубликованы в базе данных GISAID7. Позже было выявлено больше пациентов, не контактировавших с оптовым рынком морепродуктов Хуанань в Ухани. Сообщалось о нескольких семейных очагах инфекции, а также о внутрибольничных инфекциях в медицинских учреждениях. Все эти случаи предоставили четкие доказательства передачи нового вируса от человека к человеку [10–12]. В течение одного месяца вирус массово распространился по всем 34 провинциям Китая. Число подтвержденных случаев внезапно увеличилось, и в конце января ежедневно диагностировались тысячи новых случаев заболевания [13]. 30 января ВОЗ объявила вспышку инфекции, вызванной новым коронавирусом, чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [14]. 11 февраля Международный комитет по таксономии вирусов назвал новый коронавирус SARS-CoV-2, а ВОЗ назвала болезнь COVID-19 [15]. SARS-CoV-2 значительно превзошел SARS-CoV и MERS-CoV как по количеству инфицированных людей, так и по географическому диапазону эпидемии [10, 16]. SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-позитивный вирус рода Betacoronavirus [10]. Геном SARS-CoV-2 имеет размер около 26–32 kb, содержит 14 открытых рамок считывания и кодирует 29 вирусных белков. Размер генома обусловливает большое количество точек мутаций в генотипе SARS-СOV-2, которые в конечном итоге позволяют вирусу ускользать от иммунной системы хозяина [17]. На 5'-конце вирусного генома присутствуют перекрывающиеся открытые рамки считывания 1a и 1b, которые кодируют РНК-полимеразу и другие неструктурные белки вируса и занимают примерно две трети генома. Гены, кодирующие структурные белки, такие как белок шипа (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и нуклеокапсид (N), присутствуют в оставшейся одной трети генома, простирающейся от 5'-конца к 3'-концу. Эти гены отвечают за сборку вириона, а также участвуют в подавлении иммунного ответа хозяина с несколькими генами, кодирующими неструктурные белки (NSP) и вспомогательные белки и разбросанными между ними [18]. Между ранее известными коронавирусами и новым SARS-CoV-2 существует небольшая разница в количестве нуклеотидов, последовательности, порядке генов и способе экспрессии [19, 20]. В недавних исследованиях подчеркивается, что в генах нового коронавируса, кодирующих белок S, неструктурный белок 2 (NSP2), неструктурный белок 3 (NSP3) и рецептор-связывающий домен (RBD), произошло несколько аминокислотных замен. Считается, что эти мутации и придают усиленные инфекционные способности новому коронавирусу [21, 22]. На первом этапе жизненного цикла SARS-CoV-2 белок S на внешней поверхности вириона отвечает за связывание с рецептором хозяина или рецепторами для прикрепления к клеточной мембране, после чего происходит слияние клеточных мембран и высвобождение вирусной геномной РНК в клетки. Впоследствии рибосомы хозяина захватываются для производства двух полипротеинов вирусной репликазы, которые могут быть в дальнейшем преобразованы в 16 зрелых неструктурных белков с помощью двух кодирующих вирус протеаз: основной протеазы (Mpro) и папаиноподобной протеазы (PLpro). Эти NSP способны собираться в комплекс репликации и транскрипции (RTC), чтобы инициировать репликацию и транскрипцию вирусной РНК. Затем геномная РНК и структурные белки собираются в зрелые дочерние вирионы, которые впоследствии высвобождаются посредством экзоцитоза. Теперь вирионы способны заражать соседние здоровые клетки, а также они высвобождаются в окружающую среду через респираторные капли, которые очень заразны и могут передавать болезнь здоровым людям [23]. Как было сказано ранее, этапы проникновения вирусных частиц, включая прикрепление к мембране клетки хозяина и слияние, опосредуются гликопротеином S. Белок S собирается в виде гомотримера и встраивается в несколько копий в мембрану вириона, придавая ему вид, напоминающий корону. Он сильно гликозилирован, принадлежит к семейству мембранных белков типа I и «заякорен» в мембране вируса [24]. Входные гликопротеины многих вирусов, включая ВИЧ-1, вирус Эбола и вирусы птичьего гриппа, в инфицированных клетках расщепляются на две субъ-единицы — внеклеточную и трансмембранную (т. е. расщепление происходит до высвобождения вируса из клетки, которая его продуцирует). Точно так же белок S некоторых коронавирусов расщепляется фуриноподобной протеазой на субъединицы S1 и S2 в процессе их биосинтеза в инфицированных клетках, тогда как белок S других коронавирусов расщепляется только при достижении ими следующей клетки-мишени. SARS-CoV-2, как и MERS-CoV, относится к первой категории: его S-белок расщепляется пропротеинконвертазами, такими как фурин, в клетках-продуцентах вируса [25, 26]. Следовательно, белок S зрелого вириона состоит из двух нековалентно связанных субъединиц: субъединица S1 связывает рАПФ-2, а субъединица S2 закрепляет белок S на мембране. Субъединица S2 также включает пептид слияния и другие механизмы, необходимые для обеспечения слияния мембран при инфицировании новой клетки [27]. Предполагается, что наличие уникального сайта расщепления фурином на стыке S1/S2 спайка SARS-CoV-2 увеличивает частоту передачи от человека к человеку [25, 26]. Это связано с мутацией D614G, которая отсутствует у его предка SARS-CоV, именно она обеспечивает высокую инфекционную трансмиссивность в верхних дыхательных путях у пациентов с COVID-19 [28–30]. Важно отметить, что такие сайты расщепления не были идентифицированы у других представителей рода Sarbecovirus [31]. Тем не менее есть несколько случаев приобретения фуриноподобных сайтов расщепления, которые произошли независимо во время эволюции коронавируса, и аналогичные сайты расщепления присутствуют в других коронавирусах человека, таких как HCoV-HKU1 [32], HCoV-OC43 [33] и MERS-CоV [34]. Такие независимые события внедрения подчеркивают зоонозный потенциал коронавирусов и могут увеличить вероятность вспышек в будущем [35]. Как показала криогенная электронная микроскопия, субъединица S1 S-белка SARS-CoV-2 оборачивается вокруг тройной оси, покрывая субъединицу S2 снизу. Субъединица S1 содержит рецептор-связывающий домен и амино-концевой (N-концевой) домен (NTD). Рецептор-связывающий домен имеет пятицепочечное антипараллельное ядро β-листа, окруженное с обеих сторон короткой спиралью. Рецептор-связывающий мотив (RBM) выходит за пределы ядра (соединяет β4 и β5), принимая колыбельную структуру для связывания с рецептором. Рецептор-связывающий домен, стабилизированный дисульфидной связью, не имеет регулярной вторичной структуры за исключением двух небольших β-листов. Следует отметить, что ключевые мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2 создают дополнительные тесные контакты с рАПФ-2, что коррелирует с более высокой аффинностью связывания и, возможно, повышенной инфекционностью [9, 36]. Рецептор-связывающий домен может принимать 2 различных конформационных состояния: закрытое «нижнее» состояние и открытое «верхнее» состояние [36]. В «нижнем» состоянии углы рецептор-связывающего домена близки к центральной полости тримера, чтобы защитить области связывания рецепторов, в то время как в «верхнем» состоянии рецептор-связывающий домен подвергается шарнирному конформационному движению, обнажая свои детерминантные области для распознавания рАПФ-2 человека на клеточной мембране хозяина (состояние считается менее стабильным, чем «нижнее»). Аминоконцевой домен (NTD) белка S имеет галектиноподобную складку с карманом для связывания сахара и может распознавать фрагменты сахара при начальном присоединении и играть важную роль в изменении конформации S-белка. Субъединица S2 включает 4 консервативных структурных участка: пептид слияния, 2 гептадных повтора (HR1 и HR2) и трансмембранный участок. Область HR1 составляет основную спиральную ножку S2, тогда как область HR2 временно гибкая в состоянии до слияния. Гибридный пептид образует короткий гидрофобный сегмент [23]. Взаимодействие рецепторов с вирусными гликопротеинами или другими триггерами вызывает резкие конформационные изменения в обеих субъединицах, которые сближают вирусную и клеточную мембраны, в конечном итоге создавая пору слияния, которая позволяет вирусному геному достигать цитоплазмы клетки. Для SARS-CoV-2 одним из таких триггеров является расщепление дополнительного сайта внутри субъединицы S2 (сайт S2). Взаимодействие рАПФ-2 с вирусом обнажает сайт S2'. Расщепление сайта S2' трансмембранной протеазой, серином 2 (TMPRSS2) [37–39] на клеточной поверхности или катепсином L [40, 41] в эндосомальном компартменте после рАПФ-2-опосредованного эндоцитоза [42, 43] высвобождает пептид слияния, инициируя образование пор слияния. Каждый шаг этого процесса важен: вирусный геном должен получить доступ к цитоплазме, и он может сделать это только тогда, когда эта пора расширится, а вирусная и клеточная мембраны объединятся. Данные секвенирования одноцепочечной РНК показали, что трансмембранная протеаза серин-протеаза 2 (TMPRSS2) в высокой степени экспрессируется в нескольких тканях и участках тела и ко-экспрессируется с рАПФ-2 в эпителиальных клетках носа, легких и бронхиальных ветвях, что объясняет некоторую тропность тканей к SARS-CoV-2 [44, 45]. Анализ структуры S-белка SARS-CoV-2, полученный с помощью криоэлектронной микроскопии, показал, что его рецептор-связывающий домен в основном находится в горизонтальном положении, тогда как S-белок SARS-CoV принимает в равной степени вертикальное и горизонтальное конформационные состояния [36, 45–47]. Горизонтальная конформация S-белка SARS-CoV-2 не способствует связыванию с рецептором, но полезна для уклонения от иммунного ответа [26]. Мутации в белке S могут ослабить активность нейтрализующих антител. Мутация D614G является наиболее часто сообщаемой мутацией в белке S и приводит к повышенной инфекционности и заболеваемости [28]. Так, например, N501Y — мутантный вариант, появившийся в Великобритании, Южной Африке и Бразилии [48]. Сайт мутации расположен на поверхности раздела рецептор-связывающий домен — АПФ-2 и, как было экспериментально показано, вызывает увеличение аффинности рАПФ-2 [49]. Мутации в остатках аминоконцевого домена (NTD) также были обнаружены в новых вариантах, вызывающих озабоченность, таких как ΔY144 и Δ242–244. Было показано, что они отменяют нейтрализацию специфических нейтрализующих антител для аминоконцевого домена [50]. После того, как коронавирус проникает в клетки хозяина, белок Е регулирует лизис вируса и последующее высвобождение вирусного генома. Обнаружено, что белок E участвует в сборке и почковании вируса путем локализации в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и мембранах телец Гольджи [51]. Более того, показано, что белок Е участвует в активации инфламмасомы хозяина [52]. Высвобождение генома коронавируса в цитоплазму клетки хозяина при проникновении знаменует начало сложной программы экспрессии вирусных генов, которая строго регулируется в пространстве и времени. Трансляция открытой рамки считывания 1а(ORF1a) и открытой рамки считывания 1b(ORF1b) с геномной РНК дает два полипротеина — pp1a и pp1ab соответственно. Последнее является результатом запрограммированного 1-рибосомного сдвига рамки при коротком перекрытии ORF1a и ORF1b4 [53]. Успешный жизненный цикл коронавируса внутри клетки неизменно зависит от молекулярных взаимодействий с белками хозяина, которые переназначаются для удовлетворения потребностей вируса. Сюда входят факторы хозяина, необходимые для проникновения вируса (такие как рецептор проникновения и протеазы клетки хозяина), факторы, необходимые для синтеза вирусной РНК и сборки вируса (такие как компоненты Гольджи и связанные пути везикулярного переноса), а также факторы, необходимые для трансляции вируса (такие как критические факторы инициации трансляции) [54–56]. Белок N служит единственным структурным белком внутри вириона. Это важнейший компонент, который защищает геном вирусной РНК и упаковывает его в рибонуклеопротеиновый комплекс. Белок N также играет роль в противодействии иммунному ответу хозяина [57] и, как было установлено, противостоит клеточной РНК-опосредованной противовирусной активности посредством его связывания с двухцепочечными «цепочками» РНК [58] и может рассматриваться как вирусный супрессор подавления РНК. Именно N-белок вызывает тяжелые иммунные реакции во время инфекции. Анализ моделей животных и баз данных транскриптомов человека позволяет предположить, что экспрессия рАПФ-2 в нижних отделах легких относительно ограничена альвеолярными клетками II типа, но выше в эпителии верхних отделов бронхов и намного выше в эпителии носа, особенно в реснитчатых клетках [59–62]. Эта разница в уровне экспрессии рАПФ-2 в дыхательных путях отражается в градиенте инфекции SARS-CoV-2, при этом реснитчатые клетки носа являются основными мишенями для репликации SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции [59, 63]. Несмотря на то, что при инфекции SARS-CoV-2 преобладает респираторный путь проникновения вируса, самые высокие уровни экспрессии рАПФ-2 обнаруживаются в тонкой кишке, яичках, почках, сердечной мышце, толстой кишке и щитовидной железе [61, 64]. Экспрессия рАПФ-2 в желудочно-кишечном тракте согласуется с тем, что многие коронавирусы, включая сарбековирусы, передаются как фекально-оральным, так и аэрозольным путем. Воспалительные цитокины, высвобождаемые при тяжелом течении COVID-19, такие как интерлейкин 1β (ИЛ-1β) и интерфероны типа I и III, могут усиливать экспрессию рАПФ-2, потенциально создавая петлю положительной обратной связи для репликации вируса [59, 65, 66]. Как только вирус получает доступ внутрь клетки-мишени, иммунная система хозяина распознает весь вирус или его поверхностные эпитопы, реализует врожденный или адаптивный иммунный ответ. Рецепторы распознавания патогенов, присутствующие на иммунных клетках, первыми идентифицируют вирус, что приводит к усиленной продукции интерферона. Функция клеток врожденного иммунитета хозяина нарушается при инфицировании SARS-CoV и MERS-CoV за счет неструктурных белков, что влияет на общую выработку цитокинов [67, 68]. Было обнаружено, что гуморальный ответ на SARS-CoV-2 аналогичен ответу на другие коронавирусные инфекции, включая характерную продукцию IgG и IgM. В начале инфекции SARS-CoV В-клетки вызывают ранний ответ против белка N, в то время как антитела против белка S можно обнаружить через 4–8 дней после появления начальных симптомов [69]. Хотя N-белок меньше, чем S-белок, он обладает высокой иммуногенностью, а отсутствие на нем участков гликозилирования приводит к продукции N-специфических нейтрализующих антител на ранней стадии острой инфекции [70]. Вирус SARS-CоV-2 ослабляет противовирусную выработку интерферонов, уклоняясь от клеток врожденного иммунитета посредством неограниченной репликации вируса. Инфильтрация моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и некоторыми другими адаптивными иммунными клетками приводит к увеличению содержания провоспалительных цитокинов. В субпопуляции хелперных Т-клеток стимуляция клеток Th1/Th17 вирусными эпитопами может привести к обострению воспалительной реакции. Эта воспалительная реакция приводит к «цитокиновым бурям», которые в свою очередь приводят к иммунопатологиям, таким как отек легких и пневмония. Цитотоксические Т-клетки, рекрутированные в очаг инфекции, пытаются убить зараженные вирусом клетки в легких. В-клетки / плазматические клетки также распознают вирусные белки и активируются для выработки антител, специфичных к SARS-CoV-2, которые могут помочь в деактивации вирусов и обеспечить системный иммунный ответ в различных органах [71]. Быстрый и скоординированный иммунный ответ при вирусной инфекции приводит к усиленной секреции различных цитокинов, что действует как защитный механизм против вируса. Многочисленные сообщения свидетельствуют о том, что у людей, пораженных SARS-CoV или MERS-CoV, нарушена регуляция продукции цитокинов клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета. В случае SARS инфицированные гемопоэтические клетки, моноциты-макрофаги и другие иммунные клетки вызывают усиленную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, при снижении противовоспалительных цитокинов [72, 73]. Точно так же инфекция MERS-CoV приводит к замедленной, но повышенной выработке ФНО-α и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, -8 и -1β [74]. Такие повышенные уровни цитокинов были связаны с полиорганным дисфункциональным синдромом и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) из-за накопления многочисленных иммунных клеток (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки) в легких, вызывающих альвеолярное повреждение и отек [75]. Точно так же у пациентов с COVID-19 была повышена секреция цитокинов и хемокинов, которые привлекают иммунные клетки в легкие, вызывая таким образом ОРДС, который является смертельным для больных в критическом состоянии [71]. Большинство клеток врожденного иммунитета эффективно продуцируют интерфероны, которые участвуют в препятствовании клеточной пролиферации, апоптозе и иммуномодуляции [76]. В качестве механизма уклонения SARS-CoV или MERS-CoV используют несколько способов преодоления иммунного ответа хозяина, одним из которых является тяжелая лейкопения и лимфопения [77]. После проникновения в клетку эти вирусы кодируют различные белки, которые взаимодействуют с нижестоящими сигнальными молекулами toll-подобного рецептора и путем JAK-STAT. MERS-CoV кодирует матричный белок, вспомогательные белки открытой рамки считывания 4a, 4b и 5, которые непосредственно ингибируют промотор интерферона и ядерную локализацию регуляторного фактора интерферона 3 [78]. Папаиноподобная протеаза (PLpro), кодируемая SARS-CoV и MERS-CoV, предотвращает диссоциацию нуклеарного фактора транскрипции, тогда как неструктурные белки SARS-CoV, такие как PLpro и открытая рамка считывания 3b, ингибируют фосфорилирование регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3) и, следовательно, его транслокацию в ядро [79]. Эти вспомогательные вирусные белки также ингибируют путь JAK-STAT. Новое исследование [80] показало, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к общему снижению транскрипции противовирусных генов из-за более низкой продукции интерферонов типа I и III, а также повышенной секреции хемокинов. Таким образом, снижение врожденного противовирусного ответа, наряду с гипервоспалением, может быть одной из причин тяжести течения COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 также усиливает истощение эффекторных Т-клеток, снижая иммунный ответ против вируса [81]. Истощение и потеря функции эффекторных Т-клеток являются результатом повышенной экспрессии ингибирующих рецепторов [82]. Подобно другим РНК-вирусам SARS-CoV-2 подвержен прогрессивным мутационным изменениям. Распространение пандемии привело к высокой степени репликации вируса, увеличив вероятность возникновения адаптивных мутаций, которые обеспечивают избирательные преимущества, например, усиленное связывание с клетками человека или иммунное ускользание от нейтрализующих антител [83]. Среди циркулирующих вариантов 5 штаммов, включая Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron, были классифицированы ВОЗ как «вызывающие озабоченность варианты» (VOC) [84]. Штаммы SARS-CoV-2: Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron Alpha как первый VOC-штамм стал глобально доминирующим в начале 2021 г. и сменился вариантом Delta с лета 2021 г. Варианты Beta и Gamma начали распространяться в Африке и Южной Америке соответственно с начала до середины 2021 г. При этом Beta-вариант показал значительно большую способность ускользать от иммунного ответа [85]. Delta-штамм имеет более 13 мутаций. Девять из них обнаружены в шиповидном белке, выступе на поверхности вируса, который помогает вирусу прикрепляться к клеткам человека. K. Suresh [86] изучил эволюцию вирусов и выявил 2 мутации, находящиеся в молекулярном крючке (называемом «рецептор-связывающим доменом») и позволяющие вирусу более прочно прикрепляться к клеткам. Появление новых мутаций Delta-варианта объясняло всплеск распространения вируса на протяжении всей второй половины 2021 г., который существенно снизился к декабрю [86]. В ноябре 2021 г. в Южной Африке был идентифицирован вариант SARS-CoV-2, получивший название Omicron — VOC B.1.1.529. Этот вариант имеет более 30 мутаций в консервативном домене белка шипа (S), некоторые из них (например, 69–70del, T95I, G142D/143–145del, K417N, T478K, N501Y, N655Y, N679K и P681H) перекрываются с вариантами Alpha, Beta, Gamma, Delta и 19 мутациями в консервативном белке без спайков [87]. К концу января 2022 г. во многих странах Европы были обнаружены другие подварианты BA.2 (B.1.1.529.2) и BA.3 (B.1.1.529.3). Подвариант BA.2 отличается от подварианта BA.1 50 аминокислотами. Существенные различия в содержании аминокислот, в частности в белке S, между этими двумя подвариантами означают, что BA.2 может иметь другие вирусологические характеристики по сравнению с BA.1. По состоянию на январь 2022 г. BA.2 превосходил BA.1 в Азии и Европе, что позволяет предположить, что BA.2 более заразен из-за повышенной способности передачи, сродства связывания и способности ускользать от ответа иммунной системы [88–90]. С момента своего открытия вариант Omicron вызвал резкий рост случаев заболевания COVID-19 во всем мире и стал причиной рекордных 15 млн новых случаев заболевания COVID-19, официально зарегистрированных во всем мире за одну неделю [91]. Вариант Omicron реализует эндосомальный путь проникновения в клетку. Экспериментально доказано, что Omicron, по сравнению с вариантом Delta и так называемым «диким» штаммом (Wuhan-Hu-1), обладает более высокой тропностью к эпителию носовой полости и бронхов, но более низкой — к альвеолоцитам человека. Кроме того, для варианта Omicron характерно преобладание ускоренной репликации в верхних отделах дыхательных путей, а также снижение способности к слиянию вирусной и клеточной мембран, что в итоге объясняет повышенную контагиозность вируса и в то же время более легкое течение заболевания [92]. Так, исследование J.A. Lewnard et al. [93] показало, что среди лиц с диагнозом COVID-19, за которыми наблюдали амбулаторно, заражение вариантом Omicron было связано со значительно более низким риском прогрессирования до тяжелых клинических исходов, включая госпитализацию, госпитализацию с симптомами, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и смертность, по сравнению с заражением Delta-вариантом. Клинической особенностью COVID-19 в большинстве случаев является бессимптомное или легкое гриппоподобное течение [94]. Тем не менее около 15% пациентов с COVID-19 имели признаки острой вирусной пневмонии из-за распространения острого повреждения легких. Примерно 5% пациентов с COVID-19 нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии и проведении ИВЛ в связи с развитием ОРДС [95]. Уровень летальности был низким (3–5%), большинство пациентов с COVID-19 выздоровели, однако у некоторых наблюдались длительные симптомы, описанные как длительный COVID-синдром и пост-COVID-синдром [96]. Пост-COVID-синдром Синдромы длительного COVID и пост-COVID признаны в научных и медицинских кругах. Эти состояния плохо изучены, поскольку они поражают пациентов, перенесших инфекцию SARS-CоV-2, вне зависимости от возраста и тяжести заболевания в остром периоде. Определение длительного COVID (long-COVID), также называемого «подострыми последствиями COVID-19» [97], данное Национальным институтом здравоохранения и передового опыта Соединенного Королевства, включает гетерогенную группу симптомов: снижение обоняния, эмоциональные колебания, потерю памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной), энцефалопатию, цереброваскулярные заболевания, нарушение сна и галлюцинации, которые длятся не менее четырех недель с момента получения положительного теста на SARS-CоV-2. Синдром системного воспалительного ответа может быть потенциальной причиной развития органной дисфункции и повреждения тканей при длительном COVID. Из-за развития избыточного иммунного ответа и высокого провоспалительного ответа при COVID-19 развивается противовоспалительный ответ, приводящий к состоянию иммуносупрессии для поддержания иммунологического гомеостаза [98, 99]. Однако длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и развитие long-COVID [100]. ВОЗ определяет пост-COVID-синдром как состояние, возникающее у людей, имеющих в анамнезе вероятную или подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2, обычно через три месяца после возникновения первых симптомов, которые длятся не менее двух месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. Общие симптомы включают, помимо прочего, утомляемость, одышку и когнитивную дисфункцию и обычно влияют на повседневную деятельность. Симптомы могут возникать впервые после первоначального выздоровления после острого эпизода COVID-19 или сохраняться после первоначального заболевания. Симптомы также могут колебаться или рецидивировать с течением времени. Количество людей, страдающих последствиями острого эпизода COVID-19, остается неизвестным [101]. Несколько исследований [102, 103] обнаружили выделение SARS-CoV-2 в обоих легких в течение четырех месяцев и в желудочно-кишечном тракте в течение двух месяцев. Персистенция инфекции SARS-CoV-2 вызывает длительную иммунную стимуляцию и развитие синдрома пост-COVID. Персистирующая инфекция SARS-CoV-2 активирует аутореактивные Т-клетки посредством презентации антигенов антиген-презентирующими клетками [104]. О стимуляции Т-клеточного иммунитета при пост-COVID свидетельствует развитие аутоиммунно-опосредованной дисфункции щитовидной железы [105]. Активация В-клеток и продукция антифосфолипидных аутоантител были обнаружены у 52% пациентов с пост-COVID [106]. Кроме того, аутоантитела обнаружены у 50% пациентов с COVID-19 и пост-COVID, что указывает на связь с развитием аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанкой [107]. Длительная лимфопения связана с хронической иммунной активацией и гипервоспалением у пациентов с длительным COVID [108]. Было показано, что лимфопения при пост-COVID связана с персистирующей инфекцией SARS-CoV-2, аномальным иммунным ответом и стойкими симптомами у пациентов с COVID-19 [109]. В совокупности иммунная дисрегуляция, персистирование воспалительных реакций, аутоиммунная мимикрия и реактивация патогенов вместе с изменениями микробиома хозяина могут способствовать развитию пост-COVID-синдрома [110]. Интересно, что усталость при пост-COVID-синдроме развивается из-за аутоантител против мускариновых и адренергических рецепторов [111]. Связь между тревогой и утомляемостью предполагает развитие миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости, который характеризуется хронической усталостью, когнитивными нарушениями, нарушением в работе вегетативной нервной системы и эндокринопатиями [112]. Сообщалось, что миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости связан с продукцией аутоантител, которые повреждают фосфолипиды, ганглиозиды и 5-гидрокситриптамин [113]. Кроме того, M.G. Mazza et al. [114] сообщали о развитии нервно-психических расстройств, включавших депрессию, психоз и тревогу, после COVID-19. Депрессия и тревога у пациентов после COVID-19 коррелировали с высокой воспалительной нагрузкой. SARS-CoV-2 и иммунный тромбоз Патогенез иммунного тробоза при SARS-CoV-2-инфекции сложен и включает индуцированное вирусом повреждение эндотелиальных клеток, активацию коагуляционного каскада. После индуцированной вирусом активации воспалительных процессов в моноцитах и/или макрофагах высвобождаются провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1 и ИЛ-18), активирующие клеточное звено иммунитета (нейтрофилы и тромбоциты). Нейтрофилы высвобождают нейтрофильные внеклеточные ловушки, активируют фактор XII и запускают пути контактно-зависимой коагуляции. Нейтрофильные внеклеточные ловушки также могут связываться с фактором Виллебранда, рекрутировать тромбоциты и способствовать коагулопатии. Активированные тромбоциты могут высвобождать провоспалительные цитокины и факторы транскрипции, индуцируемые гипоксией, которые способствуют образованию тромбов [115]. Сочетание провоспалительных и иммунотромботических патологических процессов, по-видимому, опосредует сердечно-сосудистые симптомы при длительном течении COVID-19. Кроме того, функционально активные аутоантитела против рецепторов, связанных с G-белком, при длительном COVID могут действовать как агонисты β2-адренорецепторов, α1-адренорецепторов, АТ1-рецепторов ангиотензина II, ноцицептиноподобных опиоидных рецепторов или антагонисты мускариновых М2-рецепторов для оказания положительного или отрицательного хронотропного действия на сердечно-сосудистую систему [116]. Была предложена теория вирусной инвазии блуждающего нерва и возникающей в результате нее нейровоспалительной реакции с последующей периферической и центральной гиперчувствительностью. Все это запускает механизм появления симптомов нарушения легочной функции и хронической усталости, боли в груди, одышки, постоянного кашля и дефицита вентиляции при длительном COVID-19 [117]. 5 мая 2023 г. ВОЗ объявила о достижении высокого порога популяционного иммунитета к SARS-CoV-2-инфекции и завершении глобальной чрезвычайной ситуации. Однако остаются непривитые слои населения при всех усилиях по организации вакцинации. Несмотря на высокие показатели вакцинации и предшествующего инфицирования, коллективного иммунитета может быть недостаточно для защиты от новых геновариантов вируса, что может привести к повторению ситуации c COVID-19. Заключение Завершившаяся пандемия COVID-19 привела к заражению и смерти миллионов людей. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. Коронавирусы имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов, кодирующие структурные и неструктурные белки, которые обеспечивают устойчивость в самых разных экологических нишах и организмах-хозяевах. Эволюционирующие вирусные белки помогают коронавирусам добиваться распознавания и проникновения в организм хозяина, репликации генома, сборки и высвобождения вирусов-потомков, а также уклонения от иммунного надзора хозяина. Кроме того, вирус SARS-CоV-2 способен снижать врожденный противовирусный ответ организма хозяина, запуская при этом реакции гипервоспаления, что ведет к развитию тяжелого течения COVID-19. Повышенная экспрессия ингибирующих рецепторов вирусом SARS-CоV-2 ведет к истощению и потере функции эффекторных Т-клеток организма-хозяина. В свою очередь, длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и обусловить длительное течение COVID и развитие пост-COVID. Несмотря на окончание пандемии COVID-19, вполне вероятно, что этот новый вирус займет свою нишу и будет сосуществовать с нами еще долгое время. Необходимо продолжить изучение этиопатогенетических особенностей SARS-CoV-2 в связи со способностями вируса мутировать, ускользать от иммунного ответа и формировать стойкие последствия перенесенной инфекции.   Сведения об авторах: Печкуров Дмитрий Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0002-5869-2893. Романова Анастасия Андреевна — ассистент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-5946-4801. Савватеева Ольга Александровна — к.м.н., врач ЛДО Сеченовского центра материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0003-4919-9332. Тяжева Алена Александровна — к.м.н., доцент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-8552-1662. Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Контактная информация: Печкуров Дмитрий Владимирович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.07.2023. Поступила после рецензирования 27.07.2023. Принята в печать 21.08.2023. About the authors: Dmitriy V. Pechkurov — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5869-2893. Anastasiya A. Romanova — assistant of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5946-4801. Olga A. Savvateeva — C. Sc. (Med.), Diagnostic and Treatment Department of the Sechenov Center for Motherhood and Childhood, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4919-9332. Alena A. Tyazheva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8552-1662. Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemilology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Contact information: Dmitriy V. Pechkurov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 05.07.2023. Revised 27.07.2023. Accepted 21.08.2023.

Факторы риска развития COVID-19: иммунологические аспекты

Исследования последних лет, посвященные особенностям течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у пациентов различных групп, свидетельствуют о значимой роли состояния иммунитета в развитии заболевания. Определены факторы риска тяжелого течения заболевания, включая пожилой возраст, ожирение, иммунодефицитные состояния. Ведутся исследования по выявлению генетической предрасположенности к инфицированию коронавирусом SARS-CoV-2 и плохому прогнозу при COVID-19. В представленном обзоре рассматриваются иммунологические аспекты патологических состояний, связанных с неблагоприятным прогнозом течения COVID-19. В ответ на инфицирование SARS-CoV-2 развивается комплексный иммунный ответ, включающий как врожденные иммунные механизмы, так и адаптивный системный ответ. Ключевой механизм полиорганного поражения — гипериммунная реакция с развитием системного воспалительного ответа, так называемый «цитокиновый шторм», а особенности реакции иммунной системы во многом определяют тяжесть течения заболевания. В связи с этим большой интерес представляют особенности иммунного ответа у пациентов групп риска, включая исследования иммунологических аспектов более тяжелого течения заболевания в зависимости от возраста, наличия ожирения, сахарного диабета и других патологических состояний, а также различных генетических факторов, что и является предметом активного изучения в настоящее время. Ключевые слова: система иммунитета, COVID-19, SARS-CoV-2, факторы риска, ожирение, онкологические заболевания, генетическая предрасположенность, иммунный ответ.

Введение Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — острое респираторное заболевание, вызываемое РНК-геномным коронавирусом SARS-CoV-2. Повышенное внимание ученых к этому заболеванию обусловлено глобальностью и тяжестью последствий инфекции. Клинический спектр проявлений COVID-19 достаточно широк: от бессимптомного течения до состояний, требующих госпитализации в отделение интенсивной терапии. За время пандемии COVID-19 проведено множество исследований, позволивших определить патогенетические особенности течения заболевания, выделить клинические группы риска тяжелого течения и неблагоприятных исходов. Выяснено, что, как и при других вирусных инфекциях, иммунный контроль над SARS-CoV-2 достигается за счет согласованного взаимодействия гуморального и клеточного иммунитета1 [1]. Трудно переоценить значение состояния иммунной системы в отношении риска заражения COVID-19 и его течения, а также повторного инфицирования. Наиболее очевидный пример — закономерно более тяжелое течение и худший прогноз COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями, для которых характерна иммуносупрессия, связанная с самим заболеванием и проводимым лечением. В других группах риска взаимосвязь состояния отдельных звеньев иммунной системы и течения заболевания не так очевидна, хотя существуют данные о разбалансировке врожденного и адаптивного иммунитета у больных тяжелыми формами COVID-19 [2]. Механизмы и этапы иммунного ответа Комплексный иммунный ответ на инфицирование SARS-CoV-2 включает в себя врожденные иммунные механизмы, действующие уже на уровне слизистой оболочки верхних дыхательных путей, и адаптивный системный ответ [3]. Связывание шиповидного белка SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2), имеющимися в большинстве тканей организма человека, инициирует развитие разносторонних реакций со стороны иммунной системы, приводящих при тяжелом течении COVID-19 к полиорганным поражениям. Ключевой механизм таких поражений — гипериммунная реакция с образованием большого количества биологически активных веществ и развитием системного воспалительного ответа, так называемого «цитокинового шторма», сопровождающегося эндотелиальными васкулопатиями, дисрегуляцией процессов свертывания крови, развитием острого респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим тяжесть течения COVID-19 обусловлена, вероятно, не столько влиянием самого вируса, сколько особенностями реакции иммунной системы [4–6]. Хотя до настоящего времени степень участия гуморального и клеточного (прежде всего Т-клеточного звена) иммунитета в механизмах иммунной защиты и невосприимчивости к инфицированию вирусом, а также особенности индивидуального иммунного ответа в полной мере не ясны, основные этапы взаимодействия компонентов иммунной системы и вируса изучены достаточно глубоко. Эффективность раннего противовирусного иммунного ответа может быть определяющим фактором исхода заболевания. Слизистая оболочка носа на первых этапах инфицирования играет значительную роль в запуске адаптивного системного ответа, и назофарингеальная лимфоидная ткань ответственна за образование зрелых Т- и В-клеток для долгосрочной иммунной защиты. При попадании в организм SARS-CoV-2 его шиповидный белок взаимодействует с Толл-подобными рецепторами (TLR) эпителиальных клеток бронхов, альвеол, кишечника, клеток сосудистого эндотелия и с рецепторами АПФ 2, что является основным условием инфицирования. На секреторных эпителиальных клетках носа отмечается высокий уровень экспрессии рецепторов AПФ 2 — основных рецепторов для связывания с SARS-CoV-2. Кроме того, существуют специализированные клетки эпителия носа, а также дендритные клетки и макрофаги, которые захватывают и представляют соответствующий антиген для стимуляции созревания лимфоцитов. Миграция активированных моноцитов со слизистой оболочки носа к легочным лимфатическим узлам может подготовить иммунную систему нижних дыхательных путей к воздействию вируса [3]. Кроме того, состояние и реакции назального эпителия, продуцирующего, в частности, интерфероны (ИФН), служит важным компонентом противовирусной защиты. Как и при большинстве вирусных инфекций, ответ В-клеток на инфицирование SARS-CoV-2, контролируемый вирус-специфическими популяциями Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh), приводит к клональной пролиферации В-клеток и выработке специфических нейтрализующих антител к детерминантам SARS-CoV-2. Более высокие уровни циркулирующих Tfh связаны с более легким течением COVID-19 и имеют решающее значение для стимуляции продукции В-клеток [7]. Для формирования противовирусного иммунитета В-клеточный ответ, безусловно, важен, однако данные о корреляции В-клеточного ответа с тяжестью заболевания противоречивы, а в процессах противовирусной защиты важную роль играют не только антитела, но и факторы клеточного иммунитета [8]. Ответ В-клеток имеет решающее значение для защиты от повторного заражения. Показано, что содержание В-клеток памяти, направленных против шиповидного белка SARS-CoV-2, большинство из которых представляют собой IgG-продуцирующие клетки, увеличивается в интервале от 1 до 8 мес. после инфицирования [9]. При тяжелом же течении CОVID-19 необычная конверсия В-лимфоцитов в макрофагоподобные клетки приводит к неспособности гуморального и клеточного звеньев иммунной системы своевременно реагировать на нейтрализацию вируса. В исследованиях показано, что основную ось адаптивного иммунного ответа в отношении SARS-CoV-2 формируют CD4+ Т-клетки, способные дифференцироваться в несколько подтипов, что позволяет CD4+ Т-клеткам выполнять различные функции в иммунном ответе на инфицирование. Известна связь истощения CD4+ Т-клеток с задержкой элиминации вируса из организма при снижении выработки цитокинов, нейтрализующих антител и рекрутировании лимфоцитов в легочную ткань [10]. Эффективность ответа на начавшийся инфекционный процесс во многом зависит от Т-лимфоцитов, поскольку активированные Т-клетки-киллеры в ответ на проникновение SARS-CoV-2 способны предотвращать дальнейшее распространение вируса из верхних дыхательных путей, что определяет в дальнейшем тяжесть течения и скорость передачи инфекции. Имеются данные о том, что функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов коррелирует с прогрессированием заболевания, и, напротив, повышенные уровни CD8+ Т-клеток в периферической крови коррелируют со снижением тяжести течения заболевания [7, 11]. Функция данных клеток заключается в усилении цитотоксичности за счет экспрессии таких молекул, как ИФН-γ, гранзим B, перфорин и CD107a. Имеются свидетельства существования SARS-CoV-2-специфических циркулирующих CD8+ эффекторных T-клеток, проявляющих иммунологическую память и перекрестную реактивность [7]. Не вызывает сомнений и участие в патогенезе COVID-19 системы комплемента, хотя ее роль и механизмы активации путей комплемента не в полной мере изучены [5, 12]. Показано, что при активации зависимых от интерлейкина (ИЛ) 6 воспалительных иммунных реакций система комплемента влияет на гуморальный иммунитет, восприимчивость к заболеванию и клинический исход, связанные с инфекцией SARS-CoV-2. При этом высокие уровни маркеров воспаления коррелировали с патологически низкими уровнями компонентов комплемента С3 и С4. По-видимому, уровни компонентов комплемента снижаются вследствие чрезмерной активации каскада комплемента с последующим развитием легочного поражения [13]. Важным аспектом активации белка С3 является его способность усугублять протромботические и провоспалительные состояния, приводящие в конечном итоге к поражению органов-мишеней при тяжелом течении COVID-19. В разгар заболевания, при гиперактивации иммунного ответа и критическом течении COVID-19, развивается патологическая активация врожденного и приобретенного (Th1- и Th17-типы) иммунитета, а также дисрегуляция синтеза провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов и хемокинов, включая ИЛ (ИЛ-1, -2, -6, -7, -8, -9, -10, -12, -17, -18), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИФН (ИФН-α и ИФН-β), ИФН-γ-индуцируемый белок 10, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ-1), макрофагальный воспалительный белок 1α (МВБ-1α)1 [14]. Концентрация С-реактивного белка (СРБ), степень повышения которой служит одним из основных критериев степени тяжести переносимой инфекции, увеличивается у большинства пациентов одновременно с увеличением содержания ИЛ-6 и скорости оседания эритроцитов. Концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α увеличиваются во время болезни, достигая максимума у пациентов с тяжелым течением заболевания, и снижаются при выздоровлении. В настоящее время для контроля состояния пациента и оценки эффективности лечения COVID-19, наряду с определением уровня D-димера, ферритина, фибриногена, CРБ и лактатдегидрогеназы, рекомендовано определение содержания ИЛ-6. Тяжелое течение COVID-19 также ассоциировано со снижением количества CD4+ и CD8+ T-клеток, при этом уровень ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α обратно пропорционален количеству CD4+ и CD8+ Т-клеток1 [11]. Гиперактивация иммунного ответа может приводить к повреждению легочной паренхимы, прилегающей бронхиальной и альвеолярной лимфоидной ткани, но может приобретать и генерализованный характер1. SARS-CoV-2-ассоциированая эндотелиальная дисфункция — основа характерной для COVID-19 тромботической микроангиопатии, которая является следствием как специфического вирусного, так и вызванного «цитокиновым штормом» повреждения эндотелия. В дальнейшем нельзя исключить и аутоиммунный механизм повреждения. Безусловно, любое нарушение иммунных реакций на каждом из этапов будет способствовать более тяжелому и затяжному течению инфекции с большим числом осложнений. Причем изменения иммунной реактивности могут быть как врожденными, так и приобретенными. Важная задача с начала пандемии — определение факторов риска развития тяжелого течения СOVID-19, критических состояний и смерти для определения тактики лечения и вакцинации. К группе высокого риска при СOVID-19 относят в первую очередь лиц пожилого возраста (≥60 лет), пациентов с ожирением, иммуносупрессией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких и сахарным диабетом. Для всех этих состояний в той или иной степени характерны нарушения иммунной регуляции, изучение которых позволяет глубже понять патогенез заболевания, индивидуализировать терапию и применить наиболее эффективные методы лечения и профилактики, как самого заболевания, так и его осложнений. Для объяснения невосприимчивости отдельных лиц к SARS-CoV-2, следует, по-видимому, учитывать существование иммунной памяти к коронавирусам, предшествовавшим SARS-CoV-2, и возможность перекрестного реагирования специфичных к шиповидному белку CD4+ Т-клеток с различными вариантами вируса. Поскольку Т-клетки являются инструментом «долговременной памяти», иммунная система может сохранять способность распознавать вирусы с похожими поверхностными белками после контакта с другими коронавирусами в прошлом. Имеются сведения о том, что CD4+ Т-клетки, реактивные в отношении SARS-CoV-2, могут определяться у 20–50% лиц, не подвергавшихся воздействию вируса [3, 5]. Возрастные аспекты иммунологической реактивности Пожилой возраст — признанный фактор риска не только COVID-19, но и других вирусных инфекций, включая MERS-CoV и SARS [15, 16]. Многочисленные исследования показали, что средний возраст пациентов с тяжелым течением COVID-19 выше, чем возраст пациентов, у которых COVID-19 протекает легко [17]. По данным одного из исследований [16], объединенное отношение шансов (ОШ) в отношении повышенного риска смертности от COVID-19 в пожилом возрасте составило 2,61 (95% ДИ 1,75–3,47) против 1,31 (95% ДИ 1,11–1,51) у более молодых лиц. Вероятной причиной этого могут быть не только хронические заболевания, но и сниженный уровень иммунитета [18]. Предполагается, что организм пожилых людей и пациентов с коморбидными заболеваниями не может вовремя обеспечить эффективный иммунный ответ или нуждается в длительной его индукции для развития эффективного специфического ответа. Известно, что по мере старения эффективность иммунной системы снижается, и это может влиять на течение и исходы вирусной инфекции. У пожилых пациентов возможны лимфопения, снижение содержания регуляторной популяции Т-клеток (Тreg), уменьшение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [19]. Имеются данные о том, что старение влияет на CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, функцию В-клеток, а снижение клонального разнообразия Т- и В-клеток приводит к нарушению иммунного ответа на вирусные инфекции. Избыточная продукция цитокинов Th2 лимфоцитами может привести к длительному провоспалительному иммунному ответу [20, 21]. Большему риску смерти у пожилых пациентов с COVID-19 может способствовать и нарушение врожденной и адаптивной иммунной передачи сигналов от слизистой оболочки носа [3]. Особенности иммунного ответа при ожирении Риск тяжелого течения COVID-19 при ожирении обусловлен не только повышенным риском развития гиповентиляционной пневмонии, легочной гипертезии и сердечно-сосудистой патологии, но и процессами, связанными с избытком висцеральной жировой ткани, которые сопровождаются иммунологической дисрегуляцией и приводят к большей склонности подобных пациентов к развитию инфекционных заболеваний. За счет накопления жиров увеличивается размер адипоцитов и объем жировой ткани, аккумулируются макрофаги, а также нарушается выработка адипокинов, провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот [22–24]. Иммунный ответа у лиц с избыточной массой тела характеризуется более высокими концентрациями циркулирующих ИЛ-6 и СРБ, нарушением регуляции экспрессии тканевых лейкоцитов, замещением альтернативно активированных макрофагов (М2) субпопуляцией воспалительных макрофагов [25]. Имеются данные о том, что ожирение может являться независимым фактором риска развития иммуноопосредованных заболеваний [26], что вызывает определенную настороженность в отношении риска развития аутоиммунных и системных осложнений после перенесенной COVID-19. Согласно современным представлениям, жировая ткань — это не только энергетическое депо, но и эндокринный орган, функциональная активность которого тесно связана с состоянием иммунной системы. Изменение архитектуры лимфоидной ткани, сопровождающее избыточное отложение жира, отрицательно влияет на ее функционирование, способствуя изменению распределения популяций иммунных клеток, нарушению активности Т-клеток. В результате негативные эффекты хронического воспаления у пациентов с ожирением потенцируют множественные метаболические нарушения и дополняются нарушениями клеточного иммунитета и снижением иммунной защиты [27–29]. Наряду с этим считают, что увеличение количества Т-лимфоцитов памяти в жировой ткани может активировать аберрантный иммунный ответ с более значительным повреждением ткани при заражении SARS-CoV-2, что ухудшает прогноз [24]. В жировой ткани макрофаги секретируют провоспалительные цитокины (резистин, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-1β, МХБ-1 и ангиотензин II), концентрация которых увеличивается при ожирении. Так, показано, что уровень ФНО-α резко повышен при ожирении, а при уменьшении массы тела его концентрация в крови снижается. Концентрация ИЛ-6 в крови также прямо пропорциональна индексу массы тела и может при ожирении в 10 раз превышать нормальные показатели. Более того, с показателями ФНО-α и ИЛ-6 коррелирует уровень СРБ [30], степень повышения которого служит одним из основных критериев степени тяжести COVID-191. Цитокины способствуют развитию местного и системного воспалительного ответа. Под влиянием ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β происходит избыточное фосфорилирование сигнального адаптерного белка (IRS-1) по остаткам серина, снижение содержания IRS-1 и переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4), наблюдается усиление экспрессии и активации супрессора передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3) [31, 32]. Один из основных участников «цитокинового шторма» — ИЛ-6 поддерживает активацию ряда цитокинов на протяжении многих дней после первоначального иммунного ответа и, как показали многоцентровые исследования, является независимым предиктором летальных исходов при COVID-19 [24]. Жировая ткань человека как главный источник ИЛ-6 и его рецептора (ИЛ-6R) обладает большим потенциалом для активации ИЛ-6 и каскадной передачи сигналов при вирусной инфекции и может способствовать отсроченному «цитокиновому шторму» с повреждением тканей у больных COVID-19 [24]. Продуцируют цитокины не только лимфоциты и макрофаги, но и гипертрофированные адипоциты, участвуя в цепи воспалительных процессов и активации комплемента. Один из основных адипоцитокинов — адипогормон лептин, который способствует активации Т-хелперов, обладает прокоагулянтными и антифибринолитическими свойствами, поддерживает процесс тромбообразования и атерогенеза, что приводит к прогрессирующему развитию эндотелиальной дисфункции, нарушению макро- и микроциркуляции и способствует более тяжелому течению инфекции [30]. Ожирение приводит также к увеличению отложения липидов в костном мозге и тимусе, что нарушает распределение популяции лейкоцитов, влияет на их развитие, миграцию и разнообразие лейкоцитов у пациентов с COVID-19 [29]. Особенности иммунного ответа у пациентов с онкологическими заболеваниями Повышенную вероятность тяжелого течения заболевания и высокой смертности отмечают у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно опухолевыми заболеваниями кроветворной и лимфоидной тканей, такими как хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома, острый лейкоз. К факторам, ослабляющим иммунную защиту у онкологических больных, относят особенности самих онкологических заболеваний и побочные эффекты проводимого лечения, включая нейтропению и лимфопению, а также прямое иммуносупрессивное действие ряда применяемых лекарств. В данной группе пациентов инфекция COVID-19 приводит как к повышенной смертности, так и к длительной персистенции вируса и рецидивам заболевания. Как фактор риска тяжести заболевания рассматривают химиотерапевтическое лечение онкологического заболевания, особенно направленное на элиминацию В-клеток и нарушение Т-клеточного иммунитета с изменением количества и функций CD8+ T-лимфоцитов. В ослабление факторов местного иммунитета вносят свой вклад и мукозиты, нередко встречающиеся у пациентов данной группы [33–35]. Генетические аспекты иммунного ответа Особое внимание в последнее время уделяют генетической предрасположенности к развитию тяжелого течения инфекции и «цитокинового шторма». Индивидуальные генетические вариации, оказывающие влияние на функционирование иммунной системы, могут помочь объяснить различный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 в популяции, выявить группы повышенного риска и определить носителей локусов генов главного комплекса гистосовместимости (HLA, Human Leukocyte Antigens), ассоциированных с формированием защитного иммунитета при этом заболевании. Гены системы HLA играют важную роль в нормальном функционировании иммунной системы, поскольку молекулы HLA обеспечивают презентацию различных возбудителей инфекционных заболеваний. Аллельные варианты генов HLA могут определять генетическую предрасположенность как к самим инфекционным заболеваниям, так и к тяжелому их течению. Так, при сравнении результатов обследования лиц, перенесших COVID-19, и контрольной группы здоровых лиц, жителей Северо-Западного региона РФ, получены данные о том, что группы аллелей А*02 и А*26 снижают вероятность заболевания, в то время как А*29, по-видимому, является фактором, предрасполагающим к развитию заболевания [36]. В ряде работ, посвященных определению влияния вариаций генов HLA на течение COVID-19, обсуждается вероятность того, что гиперактивация иммунитета, приводящая к развитию «цитокинового шторма» или «цитокинового каскада», определяется аллелями генов системы HLA [37]. Результаты работы A. Nguyen et al. [38] по определению аффинности 145 генотипов HLA-A, HLA-B и HLA-C ко всем пептидам SARS-CoV-2 свидетельствуют о низкой прогнозируемой связывающей способности с пептидами SARS-CoV-2 аллелей HLA-B*46:01 HLA-A*25:01 и HLA-C*01:02. Соответственно, к группе особой уязвимости и предрасположенности к более тяжелому течению заболевания можно отнести носителей данных аллелей. К аллелям с высокой прогнозируемой связывающей способностью, что предполагает способность обеспечить перекрестный защитный Т-клеточный иммунитет, относят, по данным того же исследования, HLA-B*15:03, HLA-A*02:02 и HLA-C*12:03 [38]. Существует мнение о связи между группой крови, частотой заражения и летальными исходами в результате COVID-19. Результаты различных исследований оказались противоречивы, однако обнаружены определенные закономерности, имеющие научное объяснение. Показано, что группа крови А может быть одним из факторов риска COVID-19, а риск заражения лиц с группой крови 0 был наименьшим [39, 40]. Этот феномен объясняется тем, что вирус может связываться не только с рецепторами АПФ 2, но и с гликопротеинами на поверхности эритроцитов, определяющими группу крови. Наименьшее число этих антигенов экспрессируется на поверхности эритроцитов носителей группы крови 0, что приводит к меньшему молекулярному контакту вирусных частиц с клетками хозяина и снижает риск заражения. Следует отметить, что SARS-COV-2 вообще свойственна антигенная мимикрия относительно многих тканей человека и возможности взаимосвязи между шипом SARS-CoV-2, ядерными белками и аутоиммунными белками-мишенями, что может приводить к аутоиммунной реакции против собственных тканей человека и обширному повреждению тканей и органов [41]. Ведутся исследования по выявлению генетически обусловленных изменений в синтезе цитокинов и ответе на повышенный их уровень при COVID-19. При том, что коронавирусам свойственно подавлять ответ ИФН I типа, вмешиваясь в сигнальные пути паттерн-распознающих рецепторов и рецепторов ИФН [14], имеются данные об особенностях ответа ИФН-α при врожденном нарушении интерферонового пути, увеличении числа мутаций с потерей функции в локусах, участвующих в продукции ИФН I типа у пациентов с COVID-19. В частности, обнаружен полиморфизм rs12252C/C в гене IFITM3, ассоциированный со сниженной активацией интерферонового пути и более тяжелым течением COVID-19 [42]. Определенную роль в развитии тяжелого COVID-19 могут играть и нейтрализующие аутоантитела к ИФН I типа, которые выявляются примерно у 10% пациентов с тяжелым клиническим течением заболевания [43]. Гендерные различия иммунного ответа Имеются данные о гендерных различиях рисков COVID-19. Большинство публикаций свидетельствует о более высоком риске смертности у мужчин, что связывают с гендерными различиями адаптивного и врожденного иммунитета, более низким числом CD8+ и CD4+ T-клеток у мужчин и сниженной, по сравнению с женщинами, продукцией В-клеток [44–46]. Следует также учитывать, что некоторые важные иммунорегуляторные гены расположены на Х-хромосоме. Кроме того, у женщин показана более высокая экспрессия TLR-7, входящего в группу TLR, обеспечивающих функционирование врожденного иммунитета [47]. В исследовании показано, что у пациентов мужского пола тяжелое течение COVID-19 было ассоциировано с низкой экспрессией гена Х-хромосомы, кодирующего TLR-7. В функции этих рецепторов входит распознавание структурных компонентов инфекционных агентов и запуск реакций клеточного иммунитета [48]. На Х-хромосоме у людей кодируется также рецептор АПФ 2, и крупные популяционные исследования показали, что полиморфные варианты рецептора АПФ 2 могут способствовать восприимчивости к заболеванию, предположительно путем изменения свойства поглощения SARS-CoV-2 [3]. Клинические данные, свидетельствующие о том, что у пациентов мужского пола исходы COVID-19 хуже, чем у женщин, позволяют предположить, что этот факт также может играть роль в различии исходов заболевания в зависимости от пола. Обсуждается защитная роль половых гормонов при более благоприятном течении COVID-19 у женщин. Половые гормоны участвуют в регуляции провоспалительных цитокинов, особенно эстрадиол (E2), концентрация которого отрицательно коррелировала с содержанием ИЛ-2R, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α [46]. С особенностями гормонального фона связывают и более высокую продукцию ИФН-α плазмоцитоидными дендритными клетками у взрослых женщин, чем у взрослых мужчин [46]. Иммунологические аспекты вакцинации Отдельной проблемой являются заболевания и состояния, при которых снижен иммунитет и не формируется достаточный иммунный ответ после вакцинации против SARS-CoV-2. К такой категории относятся врожденные и приобретенные иммуносупрессивные состояния, в том числе онкологические заболевания. Результаты ряда исследований показали, что у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, особенно лимфоидной природы, при моноклональных гаммапатиях, ответ антител на вакцины против SARS-CoV-2 ниже, чем в целом в популяции, что делает их наиболее уязвимыми для COVID-19, предрасполагает к более тяжелому его течению и более частым случаям реинфекции. У большей части пациентов с лимфоидными новообразованиями снижено количество CD19+-клеток, и имеющиеся данные подтверждают, что у большинства пациентов с низким количеством лимфоцитов CD19+, в том числе вызванным лечением моноклональными антителами к CD20, наблюдается тяжелое течение COVID-19 и не достигается серопозитивный ответ после вакцинации против SARS-CoV-2 [49]. При исследовании возможностей прогнозирования эффективности вакцины против SARS-CoV-2 при онкогематологических заболеваниях группой испанских авторов обнаружено также, что относительное содержание нейтрофилов, классических моноцитов, CD4+ и CD8+ эффекторных клеток памяти с низкой экспрессией CD127 (CD127low), а также наивных CD21+ и IgM+D+В-клеток памяти было независимо связано с иммуногенностью [50]. По результатам крупного исследования американских авторов, опубликованного в 2021 г., у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (лейкемия, лимфома и множественная миелома) после первоначальной вакцинации были снижены не только титры антител, но и их вирус-нейтрализующая способность, которая составила 26,3% через 1 мес. и 43,6% через 3 мес., в то время как у лиц контрольной группы — 93,2 и 100% соответственно. Лечение ингибиторами тирозинкиназы Брутона, венетоклаксом, ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы, ингибиторами антигена CD38 и антителами анти-CD19/CD20 существенно замедляло ответ на вакцину [51]. Осложнения COVID-19 Риски неблагоприятных исходов COVID-19 могут быть связаны также с различными осложнениями заболевания. Большинство осложнений после перенесенного COVID-19 связывают с длительной персистенцией вируса в органах и тканях, а также с развитием аутоиммунных нарушений. Появляется все больше доказательств того, что COVID-19 приводит к дисрегуляции иммунной системы, способствующей развитию аутоиммунных процессов [52]. В настоящее время еще недостаточно данных для окончательных выводов о том, каких пациентов следует относить к группе риска по развитию аутоиммунных осложнений, спровоцированных инфекцией SARS-CoV-2. Исследования в этом направлении продолжаются. Тем не менее, учитывая установленные механизмы развития аутоиммунных заболеваний, можно предположить, что наиболее подвержены развитию таких осложнений лица с наследственной предрасположенностью. Известно, что такая предрасположенность ассоциирована в первую очередь с определенным HLA-фенотипом, включающим различные аллели, в частности: HLA-A24, -B8, -B18, HLA-DRB1*04:01, -DRB1*04:04, -DRB1*01:01, -DRB1*10:01, -DRB1*04:05, -DRB1*14:02. Заключение Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют уточнить иммунную природу отдельных факторов риска развития и тяжелого течения COVID-19. Выявление групп пациентов с генетическими нарушениями, обусловливающими изменение иммунологической толерантности и гиперактивный ответ на инфекцию SARS-CoV-2, будет способствовать оптимизации алгоритма профилактики заболевания и лечения таких больных. Результаты исследований, свидетельствующие о том, что для пациентов с нарушенным адаптивным иммунитетом высок риск персистирующей инфекции COVID-19, заставляют разрабатывать дополнительные терапевтические стратегии для обеспечения элиминации вируса. Для прогнозирования эффективности вакцинации против SARS-CoV-2 у отдельных групп лиц предлагаются новые иммунные биомаркеры, дополняющие факторы, которые помогут уточнить индивидуальные сроки ревакцинации и показания к применению бустерных вакцин. Необходимы изучение отдаленных последствий перенесенной инфекции и оценка рисков иммуноопосредованных осложнений. Учитывая важную, зачастую определяющую, роль иммунной системы в развитии таких заболеваний, как COVID-19, возможно в перспективе будет поставлена задача определения исходного индивидуального «иммунологического профиля» для оценки индивидуальных рисков. Результатом такого обследования может стать проведение адекватной профилактики на ранних этапах, что позволит ослабить напряженность эпидемиологической ситуации. 1Временные методические рекомендации Минздрава России. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции. Версия 16 (от 18.08.2022). (Электронный ресурс.) URL: https:// edu.rosminzdrav.ru/news/vremennye-metodicheskie-rekomendacii-profilaktika-d (дата обращения: 24.10.2022). Сведения об авторах: Глазанова Татьяна Валентиновна — д.м.н., заведующая научно-исследовательской лабораторией иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-1022-8127. Шилова Елена Романовна — к.м.н., ведущий научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0002-9253-6181. Павлова Ирина Евгеньевна — д.м.н., главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; 191024, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16; ORCID iD 0000-0001-7756-4902. Контактная информация: Глазанова Татьяна Валентиновна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила: 10.03.2023. Поступила после рецензирования: 04.04.2023. Принята в печать: 27.04.2023. About the authors: Tatiana V. Glazanova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1022-8127. Elena R. Shilova — C. Sc. (Med.), Leading Researcher at the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9253-6181. Irina E. Pavlova — Dr. Sc. (Med.), Chief Researcher of the Research Laboratory of Immunology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 16, 2nd Sovetskaya str., St. Petersburg, 191024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7756-4902. Contact information: Tatiana V. Glazanova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.03.2023. Revised 04.04.2023. Accepted 27.04.2023.

К вопросу об антивирусной терапии COVID-19

В обзоре представлены данные о заболеваемости ОРВИ и новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в России, обсуждаются основные виды противовирусного лечения ОРВИ, а также недавно опубликованные данные о применении различных противовирусных препаратов для лечения пациентов с COVID-19, при этом особое внимание уделено потенциальным биологическим мишеням препаратов. Приведены данные ряда исследований, касающиеся противовирусного препарата широкого спектра действия риамиловира. Установлено, что риамиловир — высокоэффективный препарат с хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Диапазон противовирусной активности риамиловира был значительно расширен за последние несколько лет. В частности, показано, что препарат может быть использован и для лечения, и для профилактики COVID-19. Риамиловир одобрен Минздравом России для терапии не только ОРВИ, но и новой коронавирусной инфекции и внесен в Клинический протокол лечения больных COVID-19, находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы, а также в Стандарт диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у военнослужащих Вооруженных Сил Российской Федерации в качестве этиотропного препарата выбора при лечении COVID-19. Ключевые слова: противовирусная терапия, риамиловир, ОРВИ, грипп, SARS-CoV-2, COVID-19.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) различной этиологии, в том числе грипп и коронавирусная инфекция (COVID-19), на сегодняшний день занимают лидирующее место среди всех инфекционных заболеваний. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) в России за 2022 г. зарегистрировано 56 997 000 случаев инфекционных и паразитарных заболеваний, что на 12% выше показателя за 2021 г. (50 716 531 случай). Увеличение общего показателя заболеваемости в 2020–2022 гг. ассоциировано с появлением в структуре заболеваемости COVID-19 и ростом числа случаев ОРВИ. За 2022 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 42,4 млн случаев острых инфекций верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации (ОРВИ), показатель заболеваемости составил 29 059,21 случая на 100 тыс. населения, что превышает средний многолетний показатель (СМП) заболеваемости на 40% (СМП составил 20 753,87 случая на 100 тыс. населения) и на 10,7% выше данных за 2021 г. В 2022 г. ОРВИ переболело 29,1% населения страны (в 2021 г. — 26,25%)1. Несмотря на то, что в настоящее время новая коронавирусная инфекция практически вышла из информационного поля, по-прежнему сохраняется высокая заболеваемость. Согласно данным, представленным в государственном докладе, в России в 2022 г. было выявлено 12 102 000 случаев новой коронавирусной инфекции (в 2021 г. — 9 054 000), а показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составил 8296,77 случая1. Выявлен рост заболеваемости на 34,2% по сравнению с 2021 г. На пневмонии в 2022 г. пришлось 4,6% (в 2021 г. — 22%) от всех зарегистрированных случаев COVID-19 (551 169 случаев), из них в 80,9% (445 912) случаев идентифицирован SARS-CoV-21. Пик заболеваемости COVID-19 в 2022 г. пришелся на лиц в возрасте от 30 до 49 лет (32%), в возрастных группах от 50 до 64 лет и старше 65 лет заболеваемость составила 22 и 19% соответственно. В 2022 г. преобладали легкая и средняя формы тяжести — 69,1 и 29,8% соответственно. На тяжелую форму COVID-19 пришлось 1,1% от всех зарегистрированных случаев, что ниже данных за 2021 г. (2,5%). В национальной базе генетических последовательностей, сформированной Роспотребнадзором, на начало 2023 г. было 234 176 расшифрованных последовательностей вируса SARS-CoV-2, из которых подавляющее большинство (98,8% — 156 261) отнесены к вариантам, вызывающим обеспокоенность, в том числе 92,4% — к наиболее распространенному в конце 2022 г. варианту омикрон. В 2022 г. в России продолжена вакцинация против COVID-19 — 30 743 826 человек привиты вакциной против COVID-19 (в 2021 г. — 68 862 135)1. Удельный вес вирусных пневмоний в 2022 г. составил 15,32% от общего количества пневмоний. Заболеваемость пневмонией вирусной этиологии (62,4 случая на 100 тыс. населения) относительно СМП (5,88) в 2022 г. увеличилась в 10,6 раза и уменьшилась относительно прошлого года в 4,2 раза (в 2021 г. — 265,06)1. В рамках отчета по противогриппозной вакцинации жителей России представлены данные, согласно которым по состоянию на 31.10.2023 в стране более 26 тыс. случаев заболевания COVID-19, а преобладающими сохраняются последовательности геноварианта омикрон более чем из 290 тыс. геномных последовательностей, внесенных в базу VGARus2. Отмечается, что в Российской Федерации зарегистрировано более 64 тыс. заболевших всего за 20 дней мая 2023 г., причем среди них больше 11,5 тыс. госпитализированы и около 600 случаев смертельных исходов3. На сегодняшний день при оценке преимущественных возбудителей респираторных инфекций недооценивают вклад и возможность присутствия сразу нескольких вирусов, зачастую ограничиваясь выявлением возбудителя гриппа A (H1N1) или коронавируса SARS-CoV-2. У значительного числа пациентов причинами ОРВИ является именно коинфицирование различными вирусами, что выявлялось при коронавирусной, риновирусной, бокавирусной инфекциях и парагриппе [1]. Активное применение новых методов диагностики, использование молекулярных методов выявления вирусов значительно увеличивает долю верифицированных вирусных микст-инфекций. Проведенное исследование у детей с респираторной инфекцией позволило выявить в 40 из 664 образцов РНК коронавируса. Из них 52,5% пришлось на вид HCoV-HKU1, 17,5% — на вид OC43, 15% — на вид 229E и 15% — на вид NL63. В большинстве (до 70%) случаев это была коинфекция с одним или несколькими другими вирусами [1]. Таким образом, можно предположить, что неудовлетворительный эффект терапии у некоторых пациентов может быть обусловлен в том числе наличием микст-инфекции. После попадания вируса в организм развивается каскад известных защитных механизмов, при этом успешная элиминация инфекционного агента всегда зависит от нескольких факторов, включая исходное состояние организма и, конечно, объем вирусной нагрузки. В большинстве случаев иммунный ответ организма достаточен для элиминации вируса, но у некоторых пациентов нарушение функции иммунных клеток приводит к гипервоспалительному ответу. В таком случае тяжесть заболевания ассоциирована уже не с самим вирусом как основным повреждающим фактором, а с гиперергической воспалительной реакцией. Основой этиотропного лечения вирусных инфекций являются противовирусные препараты. Показано, что максимально раннее назначение противовирусной терапии при лечении COVID-19 является наиболее эффективным в плане снижения риска развития гиперергического иммунного ответа [2]. На сегодняшний день представлен широкий спектр лекарственных противовирусных препаратов, которые действуют на разных этапах, включая присоединение вируса, проникновение в клетку, этап репликации и транскрипции вирусной ДНК или РНК (см. рисунок) [3]. Среди препаратов прямого противовирусного действия для лечения коронавирусной инфекции в России представлены ингибитор гемагглютинина вируса гриппа / ингибитор фузии РНК-содержащих вирусов (умифеновир, энисамия йодид), воздействующие на репликационно-транскрипционный комплекс (фавипиравир), синтетический аналог нуклео-зида гуанина — ингибитор синтеза вирусных РНК (риамиловир), нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2 (ремдесивир), синтетическая малая интерферирующая РНК (миРНК), противовирусное средство прямого действия (молнупиравир), нирматрелвир + ритонавир, препараты моноклональных антител и интерферон α4,5 [4–15]. Ингибитор гемагглютинина вируса гриппа — умифеновир нейтрализует вирус и препятствует его проникновению в клетку. Данный лекарственный препарат одобрен для лечения коронавирусной инфекции. Однако проведенный метаанализ 12 исследований (n=1052) показал, что применение ингибитора гемагглютинина вируса гриппа у взрослых с подтвержденным COVID-19 не влияет на течение самого заболевания, при этом отмечена безопасность применения,и чаще на 14-й день определяются отрицательные результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) [5]. В основе механизма действия — ингибирование слияния (препарат взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран). Учитывая, что данные проведенных исследований использования умифеновира у пациентов с COVID-19 ограничены, они не дают возможности однозначной трактовки практического применения препарата. Назначение препарата, который воздействует на репликационно-транскрипционный комплекс, — фавипиравира (синтетический селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов) — у пациентов с COVID-19 показало неоднозначные результаты. Одновременное назначение фавипиравира и интерферона β1b госпитализированным пациентам с COVID-19-ассоциированным поражением легких не показало различий по сравнению с принимавшими гидроксихлорохин в клинических исходах [6], при этом отмечено, что последний был оценен как неэффективное лекарственное средство в терапии новой коронавирусной инфекции (ни в профилактике, ни в лечении)4. Фавипиравир в сочетании со стандартной терапией продемонстрировал более высокую эффективность у лиц младше 60 лет, у пациентов других возрастных групп не выявлено статистически значимой разницы [7]. При этом фавипиравир показал лучший эффект в сравнении с комбинацией лопинавир + ритонавир в лечении новой коронавирусной инфекции по времени элиминации вируса и времени восстановления рентгенологической картины легких [8]. Следует отметить, что комбинация лопинавир + ритонавир не подтвердила эффективность терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 [9]. Таким образом, использование вышеуказанных препаратов требует дальнейших исследований. Эффективность назначения другого препарата, ингибитора РНК-полимеразы SARS-CoV-2 ремдесивира, оценена в метаанализе, включавшем исходно 2634 работы, однако только 6 отобраны для оценки. Установлено, что препарат снижает летальность и риск перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких, уменьшает длительность течения заболевания при сравнении со стандартной терапией [10]. Однако применение его возможно только внутривенно, что ограничивает возможность его использования в терапии у пациентов с коронавирусной инфекцией в амбулаторных условиях [11]. Синтетическая миРНК (двухцепочечная) — это комбинированный препарат, обладающий противовирусным эффектом в отношении SARS-CoV-25. Назначение миРНК приводило к выраженному снижению титра вируса SARS-CoV-2 и уменьшению воспалительных изменений дыхательных путей в эксперименте [12]. В 2022 г. завершено клиническое исследование у пациентов с COVID-19. Результаты на момент написания статьи не опубликованы. В свободной продаже в настоящее время препарата нет, его применение возможно только в условиях стационара ингаляционно (через небулайзер). На сегодняшний день показанием к его применению является начальный период заболевания у пациентов с нетяжелым течением болезни [12]. Проведенный метаанализ, включавший в общей сложности данные 4241 пациента с нетяжелым течением COVID-19, продемонстрировал снижение риска госпитализаций или смерти на фоне применения молнупиравира и нирматрелвира/ритонавира (контрольная группа — плацебо) [13]. Молнупиравир — аналог нуклеозида, который ингибирует репликацию SARS-CoV-2. Нирматрелвир является ингибитором основной 3C-подобной протеазы (3CLpro) SARS-CoV-2, ингибирование которой препятствует вирусной репликации, а ритонавир выступает в качестве фармакокинетического усилителя, увеличивая плазменную концентрацию нирматрелвира. Однако назначение этих препаратов ограничивается тем, что изучение их эффективности проведено у невакцинированных пациентов. Искусственные моноклональные антитела (МКА) — рекомбинантные МКА человека класса G1 — обладают противовирусным эффектом по отношению к возбудителю коронавирусной инфекции. Механизм их действия состоит в том, что они связываются с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена S-белка, блокируют связывание S-белка SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2, что, в свою очередь, ведет к блокированию инфицирования клеток и угнетению репликации вируса. Однокомпонентные и комбинированные препараты в Российской Федерации пока не зарегистрированы. Применение возможно только после прохождения врачебной комиссии и оформления разрешения [4]. Отмечается, что при назначении МКА отсутствует феномен «антителозависимого усиления инфекции». Их применение ограничено из-за возможности использования только в условиях стационара. Представленные данные показывают, что в настоящее время имеются значительные трудности в выборе противовирусного препарата для лечения коронавирусной инфекции, особенно в амбулаторной практике. При этом на фармацевтическом рынке представлен эффективный противовирусный препарат широкого спектра действия — риамиловир, зарегистрированный в Российской Федерации с 2014 г. в качестве лекарственного средства для лечения гриппа. Проведенные клинические исследования доказали эффективность и безопасность риамиловира (Триазавирин®) в терапии ОРВИ негриппозной этиологии [14–18] и гриппа, в том числе в отношении многих эпидемических штаммов вирусов гриппа типа А (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2, H7N3, H9N2 и др.), типа В [19]. Риамиловир — противовирусный препарат, синтезированный в России, обладает широким спектром противовирусного действия. Кроме того, выявлено, что риамиловир обладает противовирусной активностью в отношении вируса клещевого энцефалита [20]. Проведенное в Китае рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 разной степени тяжести (n=52) показало, что пациенты, получающие препарат риамиловир, в 2 раза чаще отмечали клиническое улучшение и сокращение времени до клинического улучшения по сравнению с группой плацебо. Риамиловир продемонстрировал потенциал для лечения COVID-19 благодаря противовирусному эффекту за счет уменьшения поражения жизненно важных органов и снижения потребности в терапевтической поддержке, а также хорошую переносимость и безопасность лечения. Однако в связи с отсутствием новых зараженных SARS-CoV-2 исследование было прекращено досрочно, что не позволило достигнуть требуемой статистической мощности. Тем не менее было установлено сокращение времени до лабораторной нормализации уровня нейтрофилов, лимфоцитов, С-реактивного белка, D-димера, трансаминаз и лактатдегидрогеназы [21]. По результатам проведенных исследований препарат Триазавирин® внесен в Методические указания по использованию фармакологических средств при лечении коронавирусной инфекции (COVID-19) под редакцией академика Яна Баофэна (Китайская Народная Республика). Исследование, проведенное при участии 214 пациентов со среднетяжелой формой заболевания COVID-19, получавших риамиловир, продемонстрировало, что на фоне терапии риамиловиром клиническое улучшение в среднем наступало через 6–7 дней, а в трети случаев к 4-му дню отмечена нормализация температуры [22]. У 63% пациентов к 10–11-му дню терапии отмечена элиминация SARS-CoV-2 (подтвержденная отрицательным результатом ПЦР на 10–11-й день и двукратным отрицательным результатом на 14–19-й день лечения). Выявлена положительная динамика по разрешению воспалительного процесса в легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК): к 19-му дню у 10% не обнаружили выявленных ранее признаков поражения легких или его прогрессирования. По данным КТ ОГК через 1–2 мес. после выписки число пациентов с отсутствием признаков поражения возросло до 27%. В результате лечения у пациентов зафиксировано достоверное снижение уровня С-реактивного белка. В процессе наблюдения значимых нежелательных явлений не зафиксировано [22]. В рамках постановления Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 в августе — декабре 2020 г. проведены рандомизированные открытые исследования по изучению эффективности и безопасности как лечебного, так и профилактического применения препарата Триазавирин® на базе МАУ «Городская клиническая больница № 14» (г. Екатеринбург). Так, при применении данного препарата в качестве монотерапии при лечении пациентов с COVID-19, по субъективной оценке лечащих врачей, 95,84% пациентов были здоровы к 4-му врачебному визиту (12-й день наблюдений). Отсутствие нежелательных явлений в процессе лечения больных COVID-19 позволяет говорить о хорошей переносимости данного препарата [23]. Исследование профилактической эффективности и безопасности у 113 лиц, постоянно контактировавших с больными COVID-19 (контакты 1-го уровня), принимавших препарат Триазавирин® по 1 капсуле 250 мг в день в течение 20 дней, показало 97,35% эффективность профилактического приема препарата (методом ПЦР не выявлен возбудитель COVID-19). В процессе исследования не зарегистрировано значимых нежелательных явлений и побочных реакций, в том числе в виде изменения лабораторных показателей или результатов ЭКГ на фоне применения препарата в течение 20 дней [24]. На основании опубликованных результатов клинических исследований и наблюдений, а также собственного практического опыта ведения более 4000 пациентов с диагнозом COVID-19 разной степени тяжести за период пандемии COVID-19 начиная с 2020 г. на базе ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и медицинских учреждений АО «Группа компаний «МедСи», разработан и активно применяется ступенчатый алгоритм лечения пациентов с COVID-19, в котором Триазавирин® используется как противовирусный компонент [2]. Имеющиеся клинические данные позволили включить препарат в Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы [25]. Важно отметить, что препарат Триазавирин® в терапии различных вирусных инфекций успешно применяли не только ведущие учреждения гражданского здравоохранения, но и военные госпитали. Так, он продемонстрировал клиническую эффективность и безопасность в рамках ретроспективного сравнительного исследования клинической эффективности и безопасности применения препаратов прямого противовирусного действия (Триазавирин®, рибавирин, умифеновир) в лечении пациентов с COVID-19 средней тяжести в условиях инфекционного стационара клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург) [26]. Материалом исследования были истории болезни 108 пациентов с лабораторно подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией средней степени тяжести. В результате выявлены статистически значимое снижение длительности лихорадки, кашля, аносмии и более быстрая элиминация вируса из организма в группе пациентов, получавших Триазавирин®. На фоне приема данного препарата также наблюдали снижение уровня неспецифических маркеров воспаления в сыворотке крови и нормальные показатели печеночных ферментов на протяжении лечения в отличие от группы пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию (рибавирин + умифеновир). Нежелательных явлений при использовании препарата не выявлено. Важно отметить, что у пациентов, получавших Триазавирин®, клиническое улучшение наступало статистически значимо быстрее, чем в группе сравнения, равно как и более быстрая элиминация вируса из верхних дыхательных путей по результатам МАНК-теста также наблюдалась в группе получавших Триазавирин®. По итогам проведенных исследований и практического опыта лечения новой коронавирусной инфекции [26–28] препарат Триазавирин® включен в Стандарт диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у военнослужащих Вооруженных Сил Российской Федерации в качестве этиотропного препарата выбора. Широкий спектр противовирусной активности (универсальность) риамиловира в отношении различных РНК-содержащих вирусов (грипп, ОРВИ, новая коронавирусная инфекция и др.) позволяет оперативно начать лечение, не дожидаясь результатов экспресс-тестирования, а также сделать терапию эффективной даже при сомнении в диагнозе и отсутствии возможности тестирования. Учитывая перспективность применения препарата риамиловир, активно проводятся его исследования. В настоящее время готовятся к публикации результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого многоцентрового клинического исследования, проведенного на базе 11 аккредитованных клинических центров, включая ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и др. Цель исследования: оценка эффективности и безопасности противовирусного препарата Триазавирин® у пациентов с легкой формой COVID-19 (n=180), которые принимали препарат по схеме: 1 капсула 250 мг 5 р/сут на протяжении 10 дней6. Проведено также рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование применения препарата Триазавирин® в профилактике SARS-CoV-2-инфекции у взрослых, контактировавших в домашних условиях с лицом с симптоматическими проявлениями подтвержденной SARS-CoV-2-инфекции (прием по 1 капсуле (250 мг) 1 р/сут на протяжении 10 дней 750 взрослыми пациентами с отрицательной ПЦР на SARS-CoV-2)7. Результаты исследования также готовятся к публикации. По результатам проведенных клинических исследований Минздрав России расширил показания к применению лекарственного препарата Триазавирин® — препарат разрешен к применению в составе комплексной терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых пациентов, а также для профилактики SARS-CoV-2-инфекции у взрослых, совместно проживающих с лицом с симптоматическими проявлениями подтвержденного COVID-19. В настоящее время зафиксирована отчетливая динамика снижения заболеваемости COVID-19, но сохраняется необходимость в поиске эффективных и безопасных противовирусных препаратов отечественных производителей как для профилактики, так и для элиминации возбудителя из организма. Предложено несколько препаратов этиотропной терапии коронавирусной инфекции, воздействующих на репликационно-транскрипционный комплекс, таких как фавипиравир, ремдесивир, молнупиравир, риамиловир. При этом установлено, что риамиловир может быть использован как для лечения, так и для профилактики ОРВИ и COVID-19 с хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Это особенно важно при высокой склонности вируса SARS-CoV-2 к образованию новых рекомбинантных штаммов [26] и в условиях, когда нельзя исключить повторных волн роста заболеваемости. 1О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2023. 2Отчет. Роспотребнадзор: в России против гриппа привито более 52,7 млн человек. (Электронный ресурc.) URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID=26248 (дата обращения: 31.10.2023). 3СтопКоронавирус.РФ. Оперативные данные. (Электронный ресурс.) URL: https://стопкоронавирус.рф. (дата обращения: 24.05.2023). 4WHO. Living guideline: Drugs to prevent COVID-19. (Electronic resource.) URL: https://www.who.int/publications/i/item/WHO2019-nCoV-prophylaxes-2021-1 (access date: 24.05.2023). 5Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (09.12.2022). Утв. Минздравом России. (Электронный ресурс.) URL: https://sudact.ru/law/vremennye-metodicheskie-rekomendatsii-profilaktika-diagnostika-i-lechenie/vrem... (дата обращения: 24.05.2023). 6Государственный реестр разрешений на проведение клинических исследований Министерства здравоохранения России, 2023 г., обновлено на 15 ноября 2023 г. (Электронный ресурс.) URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=8622c3a2-ea0a-4abd-a6b3-1af6d0e7721e&CIPermGUID=3183e79e-c971-42a9-b772-c3acab2b31fc (дата обращения: 15.11.2023). 7Государственный реестр разрешений на проведение клинических исследований Министерства здравоохранения России, 2023 г., обновлено на 15 ноября 2023 г. (Электронный ресурс.) URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=46d414e2-9ef4-4a4b-88e3-72cf708994bd&CIPermGUID=4b4f214d-2565-49dd-aef8-024124596261 (дата обращения: 15.11.2023). Сведения об авторах: Ларченко Юлия Александровна — заведующая пульмонологическим отделением ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ», 111399, Россия, г. Москва, Федеративный пр-т, д. 17; старший лаборант кафедры факультетской терапии и профболезней НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Мин-здрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4. Агапова Ольга Юрьевна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и профболезней НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4. Марьин Герман Геннадьевич — д.м.н., профессор кафедры эпидемиологии инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии Российского университета дружбы народов; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Вахрушкина Ольга Евгеньевна — к.м.н., врач-пульмонолог пульмонологического отделения ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ»; 111399, Россия, г. Москва, Федеративный пр-т, д. 17. Кухаренок Мария Вячеславовна — врач-пульмонолог пульмонологического отделения ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ»; 111399, Россия, г. Москва, Федеративный пр-т, д. 17. Нистор Светлана Юрьевна — врач функциональной диа-гностики пульмонологического отделения ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина ДЗМ»; 111399, Россия, г. Москва, Федеративный пр-т, д. 17. Гусева Татьяна Федоровна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и профболезней НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4. Медведева Евгения Александровна — к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Мин-здрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Зыков Кирилл Алексеевич — д.м.н., член-корреспондент РАН, профессор РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, Россия, г. Москва, Ореховый б-р, д. 28; заведующий кафедрой факультетской терапии и профболезней НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Контактная информация: Агапова Ольга Юрьевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: отсутствует. Статья поступила: 05.09.2023. Поступила после рецензирования: 28.09.2023. Принята в печать: 23.10.2023.   About the authors: Yuliya A. Larchenko — Head of the Department of Pulmo-nology, E.O. Mukhin City Clinical Hospital; 17, Federativnyy av., Moscow, 111399, Russian Federation; senior laboratory assistant of the Department of the of the Faculty Therapy and Occupational Diseases of the N.A. Semashko Scientific Educational Institution of Clinical Medicine; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation. Olga Yu. Agapova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of the of the Faculty Therapy and Occupational Diseases of the N.A. Semashko Scientific Educational Institution of Clinical Medicine; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation. German G. Mar'in — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, professor of the Department of Epidemiology, RUDN University; 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2179-8421. Olga E. Vakhrushkina — C. Sc. (Med.), pulmonologist of the Department of Pulmonology, E.O. Mukhin City Clinical Hospital; 17, Federativnyy av., Moscow, 111399, Russian Federation. Mariya V. Kukharenok — pulmonologist of the Department of Pulmonology, E.O. Mukhin City Clinical Hospital; 17, Federativnyy av., Moscow, 111399, Russian Federation. Svetlana Yu. Nistor — functional diagnostics doctor of the Department of Pulmonology, E.O. Mukhin City Clinical Hospital; 17, Federativnyy av., Moscow, 111399, Russian Federation. Tatyana F. Guseva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of the of the Faculty Therapy and Occupational Diseases of the N.A. Semashko Scientific Educational Institution of Clinical Medicine; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation. Evgeniya A. Medvedeva — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7786-3777. Kirill A. Zykov — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor of the RAS, Deputy Director for Scientific and Innovative Work, Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 28, Orekhovyy blvrd., Moscow, 115682, Russian Federation; Head of the Department of the of the Faculty Therapy and Occupational Diseases of the N.A. Semashko Scientific Educational Institution of Clinical Medicine; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3385-2632. Contact information: Olga Yu. Agapova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 05.09.2023. Revised 28.09.2023. Accepted 23.10.2023.

Листериозный менингоэнцефалит: особенности течения и диагностики (клиническое наблюдение)

Проблема листериоза многие годы привлекает внимание врачей и научных работников: совершенствуются методы типизации возбудителя (Listeria monocytogenes), а также диагностики и профилактики заболевания, проводится мониторинг возникновения новых очагов болезни. Однако, несмотря на совершенствование методов диагностики, у клиницистов могут возникать трудности в выявлении листериоза, отчасти объяснимые недостаточной настороженностью в отношении этого заболевания врачей непрофильных стационаров, в особенности, как это наблюдалось, в период пандемии COVID-19. Авторами представлено клиническое наблюдение нейролистериоза (листериозного менингоэнцефалита) у пациентки 54 лет, перенесшей COVID-19 тяжелого течения, в лечении которого применялась иммуносупрессивная терапия с использованием глюкокортикоидов и биологических средств. Показана целесообразность обследования на листериоз при нетипичном течении бактериальных гнойных менингитов и нехарактерных изменениях в спинномозговой жидкости, а также у больных с иммуносупрессией вследствие применения иммунодепрессивной терапии или с наличием сопутствующих заболеваний. Данное клиническое наблюдение обращает внимание врачей различных специальностей на важность настороженности в отношении листериоза при проведении дифференциальной диагностики менингитов и менингоэнцефалитов различной этиологии. Ключевые слова: листериоз, Listeria monocytogenes, дифференциальная диагностика, бактерильный гнойный менингит, нейролистериоз, листериозный менингоэнцефалит, COVID-19, иммуносупрессивная терапия.

Введение Проблема листериоза продолжает привлекать внимание практикующих врачей и исследователей. Совершенствуются методы диагностики болезни, типизации возбудителя. Принимаются меры по профилактике заболевания: утверждены ГОСТы и другие документы, регламентирующие работу медицинских и ветеринарных специалистов, проводится постоянный мониторинг возникновения новых очагов болезни и ее распространения в разных странах, в том числе и в России. История изучения листериозной инфекции насчитывает более 100 лет [1]. Анализ данных отечественной и зарубежной литературы [2, 3] свидетельствует о том, что в настоящее время отсутствует единое мнение о патоморфогенезе, клинических формах и причинах развития болезни, учитывая, что до 25% в популяции являются носителями листерий. В значительной степени это связано с многообразием клинических проявлений листериоза, которые зависят от пути проникновения микроба в организм человека, реакции иммунной системы и целого ряда других сопутствующих факторов (возраст, пол, наличие онкологических заболеваний, сахарного диабета, ВИЧ-инфекции и СПИДа, хронического гепатита, цирроза печени, нефрита, сердечной недостаточности и др.). Приводим клиническое наблюдение нейролистериоза (листериозного менингоэнцефалита, ЛМЭ), демонстрирующее трудности, которые возникли у клиницистов при диагностике листериоза в связи с недостаточной настороженностью в отношении этого заболевания врачей непрофильных стационаров, в особенности, как это наблюдалось, в период пандемии COVID-19. Было получено информированное согласие пациентки на публикацию клинического наблюдения. Клиническое наблюдение Пациентка Т., 54 года, находилась на лечении в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ с диагнозом ЛМЭ тяжелого течения с 08.02.2022 по 04.03.2022 (24 койко-дня). Сопутствующий диагноз: гипертоническая болезнь II стадии 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Жалобы при поступлении: на головную боль, тошноту, рвоту до 2–3 раз в сутки, общую слабость, повышение температуры до 38,2 °С, шаткость походки, снижение силы слева в верхней и нижней конечностях, послабление стула до 2 раз в сутки, эпизодическое повышение артериального давления (АД) до 160/100 мм рт. ст. Анамнез заболевания: пациентка с 10.11.2021 по 28.11.2021 находилась в Университетской клинической больнице № 1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по поводу COVID-19, осложненного двусторонней полисегментарной пневмонией тяжелого течения (КТ-3, 75%). В связи с развитием дыхательной недостаточности (SpO2 82%) пациентка была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, находилась на искусственной вентиляции легких. Лечение проводили согласно Временным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению COVID-191 с назначением следующих лекарственных средств: фавипиравир, цефтриаксон, ривароксабан, дексаметазон. С целью купирования «цитокинового шторма» применялась биологическая терапия [4]: тофацитиниб 20 мг/сут (с 15.11.2021 по 19.11.2021), олокизумаб 160 мг/мл — 0,4 мл п/к (19.11.2021) — с положительным эффектом по данным выписки: состояние стабилизировалось, больная была переведена на самостоятельное дыхание. С 22.11.2021 отмечала боль в животе и послабление стула до трех раз в сутки, что связали с применением антибактериальной терапии (цефтриаксон 4 г/сут). На фоне проводимой терапии с 24.11.2021 отмечалась положительная динамика — уменьшение выраженности болей в животе, нормализация стула. 28.11.2021 больная была обнаружена в палате без сознания и с подозрением на ОНМК направлена в ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ». Диагноз ОНМК был исключен после проведения МРТ головного мозга. Заключение согласно МРТ: глиома (?), воспалительный характер изменений маловероятен. На проводимой терапии постепенно состояние стабилизировалось, и 15.12.2021 пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии, рекомендована консультация нейрохирурга и повтор МРТ головного мозга через 3 мес. С января 2022 г. пациентка стала отмечать частую головную боль, преимущественно в затылочной области, тошноту, периодическую рвоту, повышение температуры до 37,7 °С, дестабилизацию АД до 160/100 мм рт. ст. За медицинской помощью не обращалась, лечилась дома. Самостоятельно принимала НПВП, антигипертензивные препараты — без эффекта. В связи с сохраняющейся симптоматикой была доставлена скорой медицинской помощью в НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» и госпитализирована в неврологическое отделение. 11.01.2022 проведена МРТ головного мозга, с исследованием супра- и инфратенториальных структур в трех плоскостях. Заключение: мультифокальное супра- и инфратенториальное поражение головного мозга. Проводимое лечение — без эффекта, при повторной МРТ головного мозга 04.02.2022: отрицательная динамика с увеличением количества очагов в веществе головного мозга и изменение характера контрастирования с кольцевидного на гомогенный, признаки диссеминации в веществе головного мозга. В связи с сохраняющейся температурой до 38,3 °С, головной болью, тошнотой и периодической рвотой дистанционно консультирована инфекционистом: рекомендовано исследование спинномозговой жидкости (СМЖ), в которой выявлены значительные отклонения от нормы: цитоз 158 кл/мкл, белок 1,7 г/л, глюкоза 1,65 ммоль/л, лимфоциты 92%, нейтрофилы 6%, моноциты 2%. При исследовании СМЖ методом ПЦР и в посеве получена культура Listeria monocytogenes. В связи с выявлением ЛМЭ была переведена для дальнейшего лечения в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ. Анамнез жизни: длительно страдает гипертонической болезнью, на «Д» учете не состоит, лечение не проводит, при повышении АД принимает капотен. Замужем, имеет одного ребенка. В семье все здоровы. Эпидемиологический анамнез: употребляла некипяченое молоко, купленное у фермера, в остальном — без особенностей. Объективные данные: при поступлении (08.02.2022) в ИКБ № 2 состояние средней тяжести. В сознании, контактна, адекватна. Температура 37,6 °C. Кожные покровы обычной окраски, рубец на месте бывшей трахеостомы без признаков воспаления. Слизистые оболочки без особенностей. Выявлен нистагм. Подкожно-жировой слой развит умеренно. Отечность стоп и нижней трети голеней с обеих сторон. В легких дыхание проводится, хрипов нет. Частота дыхания 17 в 1 мин, частота сердечных сокращений 92 в 1 мин, АД 130/75 мм рт. ст., SpО2 98%. Тоны сердца приглушены. Выслушивается слабый систолический шум во II и III меж-реберьях слева и справа. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Отмечается снижение силы в левой руке и ноге. Ригидность мышц затылка умеренно выражена. Экспресс-исследование мазков из носо- и ротоглотки на SARS-CoV-2 от 08.02.2022: вирус не обнаружен; ПЦР бронхо-альвеолярного лаважа: SARS-CoV-2 не обнаружен. УЗИ органов брюшной полости от 10.03.2021: увеличение и умеренные диффузные изменения в паренхиме печени. Диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы. Посев крови на листерии от 08.03.2022: рост L. monocytogenes. Посев СМЖ от 08.02.2022: рост L. monocytogenes. ПЦР СМЖ от 08.02.2022: выявлена ДНК L. monocytogenes. Результаты лабораторных исследований суммарно отражены в таблицах 1 и 2. При динамическом исследовании крови выявлен незначительный лейкоцитоз, при динамическом биохимическом исследовании крови выявлено значительное повышение уровня С-реактивного белка, фибриногена, повышение активности ферментов АЛТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (см. табл. 1), что свидетельствовало о генерализованной воспалительной реакции. Учитывая клинико-анамнестические и лабораторные данные, поставлен клинический диагноз: ЛМЭ, тяжелое течение. При динамическом исследовании СМЖ (см. табл. 2) выявлено длительное волнообразное умеренное увеличение цитоза, смешанного или лимфоцитарного характера, лактата и существенное повышение содержания белка, что указывает на развитие ЛМЭ. Посев и ПЦР СМЖ от 15.02.2022 после проведенной терапии: ДНК листерии не обнаружены. Лечение ЛМЭ проводили согласно Федеральным рекомендациям (протоколы) по диагностике и лечению бактериальных гнойных менингитов. Проведенное лечение: ванкомицин 1 г 2 р/сут внутривенно № 20, меропенем 2 г 3 р/сут № 20, флуконазол 200 мг внутривенно № 10, метронидазол 500 мг 3 р/сут внутрь № 5, дезинтоксикационная инфузионная терапия, этилметилгидроксипиридина сукцинат, витамины группы В, комбинированный пробиотик, симптоматическая терапия. На фоне проводимой терапии состояние улучшилось: достигнута стойкая нормотермия, головная боль и нистагм регрессировали, головокружение уменьшилось (наблюдалось только при смене положения тела), дискомфорт в животе отсутствует, движения в верхней и нижней конечностях слева стали активнее. Выписалась из ГБУЗ ИКБ № 2 04.03.2022 в удовлетворительном состоянии: число дыхательных движений 18 в 1 мин, SpO2 97%, АД 130/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 72 в 1 мин, стул, диурез в норме. Учитывая сохранение умеренной неврологической симптоматики (слабость в конечностях слева и сохраняющееся ортостатическое головокружение), рекомендовано наблюдение неврологом по месту жительства, контроль МРТ головного мозга через месяц. Обсуждение Клиническая картина течения заболевания, изменения в СМЖ, как у данной пациентки, в большей степени характерны для бактериальных гнойных менингитов (БГМ) листериозной этиологии [5–7]. Для ЛМЭ характерно раннее вовлечение в процесс вещества и желудочков мозга. Тяжелое течение и высокая летальность ЛМЭ обусловлены отсутствием специфичности в клинической картине болезни, что затрудняет своевременную диагностику и лечение, а также внутриклеточным персистированием возбудителя заболевания и его частой резистентностью к антибиотикам. Целесообразно обследование на листериоз при нетипичном течении БГМ и нехарактерных изменениях в СМЖ, а также у больных с иммуносупрессией вследствие применения иммуносупрессивной терапии (биологической в том числе) или наличия сопутствующих заболеваний (ВИЧ-инфекция, онкология и др.). Анализ течения болезни показал, что у пациентки среднего возраста без какой-либо значимой сопутствующей патологии СOVID-19 применение иммунодепрессивных лекарственных средств (тофацитиниб, олокизумаб в сочетании с дексаметазоном) могут рассматриваться как причины снижения иммунитета, что, вероятно, может способствовать развитию листериоза как при заражении, так и при аутоинфекции. При этом в данном наблюдении диагностика ЛМЭ представляла определенные трудности ввиду отсутствия специфических клинических проявлений. Симптомы нейролистериоза могут быть ошибочно расценены врачами как long-COVID [8, 9]. Несмотря на тяжелое течение, прогноз заболевания у пациентов среднего возраста без сопутствующей патологии более благоприятный, чем у больных старшей возрастной группы с сопутствующей патологией. Заключение Данное клиническое наблюдение демонстрирует трудности в диагностике листериоза и обращает внимание практикующих врачей — терапевтов, неврологов и инфекционистов — на важность настороженности в отношении листериоза при дифференциальной диагностике менингитов и менингоэнцефалитов. Наличие у пациентов молодого и среднего возраста клинических проявлений поражения центральной нервной системы на фоне интоксикационного синдром, а также наличие в анамнезе хронических заболеваний (ВИЧ-инфекция, СПИД, онкологические заболевания, цирроз печени и др.) с применением иммуносупрессивной терапии требует исследования СМЖ, в том числе на L. monocytogenes, бактериологическим методом с обязательным определением чувствительности к антибиотикам и ПЦР. Своевременная диагностика и адекватная терапия способствуют улучшению качества медицинской помощи и прогноза заболевания. 1Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13.1 (09.11.2021). (Электронный ресурс.) URL: https:// medvestnik.ru/content/documents/13-1-ot-09-11-2021.html (дата обращения: 22.08.2023). Сведения об авторах: Тагирова Зарема Гаджимирзоевна — д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-65842-908Х. Нагибина Маргарита Васильевна — д.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4. Макашова Вера Васильевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-0982-3527. Понежева Жанна Бетовна — д.м.н., заведующая клиническим отделом инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-6539-4878. Шабалина Светлана Васильевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Рос-потребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-7102-5414. Митрикова Любовь Цыреновна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4. Контактная информация: Тагирова Зарема Гаджимирзоевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 22.09.2023. Поступила после рецензирования 13.10.2023. Принята в печать 30.10.2023.   About the authors: Zarema G. Tagirova — Dr. Sc. (Med.), leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-65842-908Х. Margarita V. Nagibina — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation. Vera V. Makashova — Dr. Sc. (Med.), Professor, leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0982-3527. Zhanna B. Ponezheva — Dr. Sc. (Med.), Head of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6539-4878. Svetlana V. Shabalina — Dr. Sc. (Med.), Professor, leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7102-5414. Lyubov Ts. Mitrikova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation. Contact information: Zarema G. Tagirova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 22.09.2023. Revised 13.10.2023. Accepted 30.10.2023.

Проблемы психических дисфункций в условиях пандемии COVID-19

Накопленный на сегодняшний день мировой опыт работы в кризисных ситуациях показывает, что психологическую помощь пострадавшим от новой коронавирусной инфекции (COVID-19) оказывают в основном разово — по факту произошедшего, в то время как необходимая последующая психологическая реабилитация и профилактические меры мало практикуются. Воздействие мощного стрессогенного фактора сопряжено в большинстве случаев с повышением уровня депрессии и тревожности, которые могут оказать негативное влияние не только на качество жизни пациента, но и на прогноз, как краткосрочный, так и долгосрочный. Вследствие повышенного стресса может снижаться иммунитет, что, в свою очередь, снижает порог устойчивости к инфекционным заболеваниям, в том числе к COVID-19. В этой связи информационная записка ВОЗ «Психическое здоровье и психосоциальные факторы при вспышке COVID-19», помимо обращения к населению, находящемуся в условиях пандемии, содержит рекомендации специалистам, оказывающим различные виды помощи населению по сбережению психического здоровья и стабилизации психологического статуса. Изложение актуальных взглядов на проблему психических дисфункций в условиях пандемии COVID-19 как со стороны пациентов, так и со стороны медицинских работников и составило предмет настоящего обзора литературы. Ключевые слова: психические нарушения, тревога, депрессия, инсомния, пандемия, COVID-19, медицинские работники. Для цитирования: Литвиненко П.И., Цыганкова О.В., Хидирова Л.Д., Старичкова А.А. Проблемы психических дисфункций в ус- ловиях пандемии COVID-9. РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(10). DOI: 10.32364/2587-6821-2023-7-10-7.

Введение Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. объявила о начале пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Инфекция, вызванная новым возбудителем — коронавирусом SARS-CoV-2, оказала значительное влияние на здоровье населения, в том числе с точки зрения развития психических нарушений. В современных рекомендациях уделено недостаточно внимания диагностике и коррекции нарушений психики как у пациентов с COVID-19 и их родственников, так и у медицинского персонала, оказывающего соответствующую помощь. Расширение представлений о распространенности и характере психических нарушений, выделение факторов риска их возникновения, а также особенностей их патогенеза в период пандемии COVID-19 — актуальная задача, решение которой позволит сформировать соответствующие терапевтические и профилактические рекомендации. Распространенность психических нарушений в период пандемии COVID-19 По результатам ряда исследований, проведенных в общей популяции во время пандемии COVID-19, отмечены высокие показатели распространенности тревоги (15–45% против 4–7% до пандемии), депрессии (16–50% против 5–9%) и инсомнии (20–35% против 7–13%) [1, 2]. География распространенности тревожных расстройств, связанных с пандемией COVID-19, представлена на рис. 1, большого депрессивного расстройства — на рис. 2 [3]. Вероятными факторами риска тревожно-депрессивных расстройств среди населения в целом стали подозрение на наличие у респондентов коронавирусной инфекции или контакта с инфицированными [4, 5], нахождение на карантине [6], плохая самооценка состояния здоровья [4, 6], наличие хронических заболеваний в анамнезе [4–6], а также женский пол [5–8]. Систематический обзор и метаанализ, посвященные изучению распространенности тревоги и депрессии в 204 странах и территориях в 2020 г., показали не только гендерные, но и возрастные особенности: максимум случаев депрессии и тревоги пришелся на возраст 20–24 года [3], а наименее восприимчивой к негативным последствиям пандемии оказалась психика людей пожилого возраста [7]. Лица с психическими заболеваниями в анамнезе оказались более чувствительны к внешним стрессовым факторам, в том числе к социальной изоляции вследствие пандемии COVID-19 [5–8]. Кроме того, повысили уровень тревоги и депрессии факторы, не связанные со здоровьем, такие как низкий социальный статус [4, 6], уровень образования [5, 6], безработица [4–7], беспокойство об экономических рисках и материальном ущербе, обусловленных пандемией COVID-19 [4–6, 9], выраженное чувство одиночества [6], проживание в городских условиях [6] и отсутствие социальной поддержки [4, 5]. Помимо факторов риска, существуют и протекторы, ассоциированные с более низкой вероятностью психических расстройств во время пандемии. Среди них — своевременное распространение и получение актуальной и точной информации, связанной с COVID-19 [6, 8], проведение профилактических мероприятий, снижающих риск инфекции, таких как частое мытье рук, ношение маски и уменьшение частоты контактов с другими людьми [5–7], а также высокий уровень доверия врачам [5]. Кроме того, меньше были подвержены симптомам тревоги и депрессии люди, которым оказывали большую социальную поддержку [5, 6], а также те, у кого было больше времени для отдыха во время пандемии [6]. В одном из крупных международных исследований, основной целью которого было изучение частоты и факторов риска развития инсомнии в период пандемии COVID-19, оценивали также распространенность тревожно-депрессивных расстройств. Было обследовано 22 330 респондентов 18–95 лет (средний возраст 41,9 года), проживающих в 13 странах (Австрия, Бразилия, Канада, Китай, Финляндия, Франция, Италия, Япония, Норвегия, Польша, Швеция, Великобритания, США) на четырех континентах. О клинических симптомах инсомнии сообщили 36,7% (95% доверительный интервал (ДИ) 36,0–37,4) респондентов, частота симптомов была значительно выше среди женщин, а также среди лиц молодого возраста (18–34 года (38,5%) и 35–54 года (38,6%)) по сравнению с респондентами в возрасте старше 55 лет (33%, p<0,001). Кроме того, были отмечены и региональные особенности: среди жителей Бразилии, Канады, Норвегии, Польши, США и Великобритании нарушения сна встречались чаще по сравнению с жителями азиатских стран. Также риск инсомнии был выше у участников, которые сообщили о наличии COVID-19. В общей выборке у 25,6% (95% ДИ 25,0–26,2) участников были отмечены признаки вероятной тревоги и у 23,1% (95% ДИ 22,5–23,6) — вероятной депрессии [1]. Особый интерес представляет частота психической дисфункции у различных категорий населения, и прежде всего у тех, кто находится «по разные стороны болезни» — медицинских работников и пациентов с COVID-19. На рис. 3 представлены данные о распространенности тревожных и депрессивных расстройств среди больных COVID-19, медицинских работников и населения в целом по результатам проведенных исследований. Пандемия COVID-19 и связанное с ней значительное ограничение доступности очных медицинских консультаций привели к быстрому развитию телемедицинских технологий. В США во время эпидемии COVID-19 более половины (56,8%) от общего числа посещений психиатра осуществлялись удаленно, с помощью телемедицины, а психические заболевания, такие как биполярное расстройство (55%), депрессия (52,6%) и тревога (53,9%), стали состояниями с наибольшей долей применения дистанционной медицинской помощи среди всех консультаций [10]. Таким образом, при обзоре имеющихся научных данных мы можем говорить о пандемии COVID-19 как о факторе, глобально негативно влияющем на психологическое здоровье населения. Выделение групп лиц, которые испытывают наиболее интенсивное чувство угрозы и психологический дистресс, последствия которого мировое сообщество может ощущать на себе еще длительное время, важно и необходимо для планирования точечного воздействия и профилактики, в том числе с использованием дистанционных медицинских технологий. Распространенность психических нарушений среди медицинских работников в период пандемии COVID-19 Особое внимание уделяется влиянию пандемии COVID-19 на психическое здоровье медицинских работников. Данные об общей распространенности психических нарушений у этой когорты в опубликованных исследованиях значительно отличаются между собой. Средняя частота тревоги среди медработников составила 28,6% (95% ДИ 22,4–36,4) с диапазоном от 10,8 до 87,5%, частота симптомов депрессии — 24,1% (95% ДИ 16,2–32,1) с диапазоном от 4,2 до 50,4% [11]. Такой значительный разброс результатов объясняется разнообразием применяемых шкал для оценок тревоги и депрессии, особенностями исследуемых групп, образа жизни и системы здравоохранения в различных странах [12]. Так, по данным Y. Li et al. [13], оценка общей распространенности тревоги была самой высокой в исследованиях с использованием шкалы госпитальной тревоги и депрессии (HADS) и составила 32% (95% ДИ 10,8–58,1), а также при применении краткого опросника для самостоятельного скрининга и измерения тяжести генерализованного тревожного расстройства (GAD-7) — 20,8% (95% ДИ 17,2–24,7). Самая низкая оценка распространенности тревоги была получена в случае применения шкалы самооценки тревоги Цунга (SAS) — 10,1% (95% ДИ 5,6–15,6). Самая высокая совокупная оценка распространенности депрессии была получена в исследованиях с использованием шкалы HADS — 29,2% (95% ДИ 16,3–60,2), а также опросника оценки здоровья пациента (PHQ-9) — 21,9% (95% ДИ 16,2–28,2). Самая низкая оценка распространенности депрессии зафиксирована в исследованиях с использованием шкалы депрессии, тревоги и стресса (DASS-21) — 18,7% (95% ДИ 9,6–30). Среди значимых факторов риска расстройств тревожно-депрессивного спектра у медицинских работников выделяют следующие: высокая скорость распространения COVID-19 [12], контакт с зараженными пациентами или его высокий риск [11, 13–17], более молодой возраст [14, 16–18], женский пол [11, 14, 16–18], меньший стаж работы [14, 17], наличие в анамнезе психических заболеваний [16] и органической патологии [11, 17], недостаток социальной поддержки [17], работа в отделениях/госпиталях для лечения пациентов с COVID-19 [17]. При этом в ряде публикаций отмечены рост частоты и выраженности психических нарушений с увеличением частоты контактов с инфицированными пациентами [15, 18–21]. Таким образом, повышенная рабочая [11, 21] и физическая нагрузка [16], неадекватные средства индивидуальной защиты [16, 17, 21] и риск инфицирования COVID-19 [11, 16, 21] приводят к серьезному психологическому стрессу у медицинских работников. Дополнительные факторы риска развития тревоги — инсомния в анамнезе [17], проживание в сельской местности [11, 17], работа в отделениях интенсивной терапии и недостаток знаний о COVID-19 [17]. Значимую роль в развитии психических нарушений играют также определенные социально-демографические факторы. Например наличие у медицинского работника детей повышало риск развития тревоги, а риск развития депрессии был выше среди одиноких/незамужних/неженатых сотрудников [17]. Отмечено, что распространенность тревожно-депрессивных расстройств среди медицинских сестер встречается чаще, чем среди врачей [11, 17, 18], что можно объяснить более частыми и длительными контактами медицинских сестер с пациентами [11, 16, 17]. При работе среднего медицинского персонала в отделениях реанимации во время эпидемии COVID-19 дополнительными стрессовыми факторами могла быть работа с умирающими пациентами и больными в критическом состоянии, а также больший риск заражения коронавирусной инфекцией по сравнению с другим персоналом [21]. Распространенность тревожно-депрессивных нарушений у медицинских сестер не только превышает аналогичные показатели в общей популяции, но и результаты, полученные во время предыдущих пандемий ближневосточного респираторного синдрома (БВРС, MERS), тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS), что может быть связано с быстрым распространением COVID-19 и потенциальной летальностью инфекции [12]. В метаанализе M. Marvaldi et al. [22] 56,5% (95% ДИ 30,6–80,5) медицинских работников испытывали состояние острого стресса, 20,2% (95% ДИ 9,9–33,0) — посттравматический стресс, а 44% (95% ДИ 24,6–64,5) столкнулись с нарушениями сна. При этом, по данным анкетирования, острый и посттравматический стресс среди медицинских работников был ассоциирован с большим количеством неожиданных смертей, непредсказуемостью ежедневной нагрузки, физической усталостью, нехваткой средств индивидуальной защиты, необходимостью оправдывать ожидания пациентов и их родственников в непредвиденных ситуациях, разлукой с семьями и беспокойством о собственном самочувствии и здоровье близких [17, 18, 22, 23, 24]. Представляет исследовательский интерес отдельное изучение инсомнии как наиболее частого нарушения сна, сопряженного с дневным дискомфортом и снижением результативности труда. Инсомния может быть обусловлена как различными психическими расстройствами, такими как посттравматическое стрессовое расстройство и депрессия, так и высокой рабочей нагрузкой (включая работу в ночные часы) [22]. Кроме того, факторами риска инсомнии у медицинских работников являются женский пол [17], работа в должности медицинской сестры [17], заболевания внутренних органов в анамнезе [11, 17] и более молодой возраст (≤30 лет) [17]. К увеличению частоты нарушений сна приводят также прямой контакт с больными COVID-19 [11, 17], боязнь инфицирования [17], работа в изоляторе [17] и проживание в сельской местности [11, 17]. Интересный подход применен в исследовании H. Cai et al. [25] при анкетировании 534 сотрудников госпиталей в г. Ухань (Китай). Среди участвующих в анкетировании медицинских работников были выделены 4 возрастные группы — 18–30 лет, 31–40 лет, 41–50 лет и старше 50 лет — с целью оценки возрастных различий в триггерах стресса. Основными стрессогенными факторами, актуальными для всех возрастных групп, были беспокойство о личной безопасности, о своих семьях, о смерти инфицированных пациентов, о безопасности коллег, а также отсутствие эффективного лечения COVID-19. Медицинские сотрудники в возрасте 31–40 лет больше всего, по сравнению с другими группами, беспокоились о возможности заражения своей семьи. В возрастной группе 41–50 лет наиболее важным было переживание за собственную безопасность. Персонал старше 50 лет испытывал наибольшие переживания по поводу смерти инфицированных пациентов и недостатка средств индивидуальной защиты, а также утомления из-за увеличения продолжительности рабочего дня. Одно из наиболее значимых исследований по данной проблематике в Российской Федерации — работа Е.В. Бачило и др. [26], в которой опубликованы результаты интернет-опроса, посвященного оценке психического здоровья медицинских работников, выявлению потенциальных факторов риска и потребности в сфере психосоциальной поддержки в период пандемии COVID-19. В опросе приняли участие 812 респондентов, 41,1% участников работали в зонах высокого риска заражения, подавляющая часть (81%) выборки была представлена женщинами. Общая распространенность симптомов тревоги (доля респондентов, набравших >5 баллов по шкале GAD-7) составила 48,77%, а общая распространенность симптомов депрессии (>5 баллов по шкале PHQ-9) — 57,63%, причем частота депрессии среди врачей составила 59,75%, среди медицинских сестер — 50,36%, среди немедицинских работников — 56%, среди санитарных работников — 14,29% без статистически значимых различий по полу (см. таблицу). Показатели среднего и высокого уровней тревожности были характерны для более молодых (20–39 лет) респондентов, а участники опроса старше 50 лет демонстрировали в большинстве случаев отсутствие или минимальный уровень тревожности. Большинство лиц с умеренно выраженными симптомами депрессии были в возрасте 20–39 лет. По сравнению с частотой психических дисфункций, представленной в различных метаанализах работ зарубежных коллег из Китая, Индии, Турции, США [11–13, 16, 22], уровень распространенности тревоги и депрессии среди медицинских работников РФ был выше среди как врачебного, так и сестринского персонала. При этом, вне зависимости от страны проживания, подчеркивается значимость молодого возраста как фактора риска развития психических нарушений у медицинских работников [14, 16, 17, 26]. В публикации M.S. Spoorthy et al. [18], посвященной оценке психического здоровья медицинских работников в период пандемии, подчеркивается, что внимание властей, независимо от географического региона, продолжает оставаться в «соматической сфере», при этом игнорируются неудовлетворенные психологические потребности. Определенные инициативы для удовлетворения таких потребностей были предприняты китайским правительством. Национальная комиссия здравоохранения КНР в 2020 г. выпустила экстренное «Руководство по психологическому вмешательству при пневмонии, вызванной COVID-19», также были реализованы определенные стратегии по снижению психологической нагрузки на работников здравоохранения, в том числе создание групп психологического вмешательства, использование сменных обязанностей, онлайн-платформы медицинских консультаций [18]. Актуальность данной стратегии поддерживают и медицинские работники РФ, 87,4% которых при анкетировании указали на необходимость регулярной психологической поддержки в период пандемии [26]. При подпороговых и легких психических нарушениях персонал медицинских учреждений предпочитает получать информацию по психологической помощи из медиа-источников, а при более серьезных изменениях — обращаться к профильным специалистам [20]. Психические расстройства у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 Взаимосвязь психических нарушений и частоты госпитализаций, а также смертности среди пациентов с COVID-19 была изучена в нескольких исследованиях [27–29]. По данным G. Fond et al. [27], смертность среди пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, была выше при наличии психических расстройств: скорректированное отношение шансов (ОШ) составило 1,38 (95% ДИ 1,15–1,65). F. Ceban et al. [28] пришли к выводу, что не только риск смерти (ОШ 1,51, 95% ДИ 1,34–1,69), но и риск госпитализации при COVID-19 значительно выше у респондентов с ранее существовавшими расстройствами настроения (ОШ 1,31, 95% ДИ 1,12–1,53). При этом высокая оценка по шкале HADS отнесена к значимым предикторам тяжести и неблагоприятного исхода COVID-19, наряду с возрастом, артериальной гипертензией, аномальными частотой сердечных сокращений и частотой дыхательных движений, уровнями ферритина и гликемии крови, сатурацией гемоглобина [29]. В то же время не было обнаружено достоверной связи между ранее диагностированными нарушениями настроения и такими неблагоприятными событиями, как госпитализация в отделение реанимации, развитие острого респираторного дистресс-синдрома, проведение искусственной вентиляции легких, экстракорпоральной мембранной оксигенации и сердечно-легочной реанимации [28]. В исследовании B. Vai еt al. [30] было показано отсутствие значимой корреляции между смертностью от COVID-19 и расстройствами тревожного спектра (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,73–1,56), хотя в том же исследовании была выявлена взаимосвязь между смертностью и применением как противотревожных препаратов (ОШ 2,58, 95% ДИ 1,22–5,44), так и антидепрессантов (ОШ 2,23, 95% ДИ 1,06–4,71). Эти данные в целом свидетельствуют в пользу гипотезы о положительной ассоциации между наличием психической дисфункции и смертностью пациентов от COVID-19. Таким образом, пациентов с психическими расстройствами можно рассматривать как группу высокого риска тяжелых форм COVID-19, требующую повышенного внимания [27]. Несмотря на важность активного выявления и лечения психических отклонений у таких пациентов, в настоящее время в реальной клинической практике им уделяется недостаточно внимания. По результатам метаанализа J. Deng et al. [31] на основе данных, опубликованных до сентября 2020 г., распространенность депрессии, тревоги и нарушений сна у пациентов с COVID-19 составляла 45% (95% ДИ 36–54), 47% (95% ДИ 37–57) и 34% (95% ДИ 19–50) соответственно. К возможным причинам тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с COVID-19 относят страх перед последствиями перенесенной инфекции [32, 33], беспокойство по поводу стигматизации или дискриминации из-за COVID-19 [29, 33–35], а также необходимость соблюдения карантина [29, 33]. Cреди пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, с тревогой и депрессией более часто встречались лица с психическими заболеваниями [35, 36], эндокринной патологией в анамнезе [36], пациенты старше 50 лет [37], безработные [36], люди с низким уровнем образования [37], а также те, у кого члены семьи были заражены SARS-CoV-2 [37–39]. Кроме того, факторами риска были снижение уровня сатурации кислорода (менее 93–95%) [37, 38] и любые клинические признаки течения COVID-19 у обследуемого [35]. Данные о гендерных различиях распространенности тревожно-депрессивных расстройств отличаются: в некоторых исследованиях отмечена лишь тенденция к более частой встречаемости таких расстройств у женщин по сравнению с мужчинами [32, 34], в других работах выявлены статистически значимые различия, свидетельствующие о большей распространенности среди женщин [36, 39, 40]. Общепризнана взаимосвязь тревоги и депрессии у соматических пациентов, что подтверждается и при COVID-19, где коморбидность двух этих состояний встречается в трети случаев наряду с расстройствами сна, которые, в свою очередь, могут усугублять симптомы тревоги и депрессии. При этом применение антидепрессантов по основному показанию является одной из успешных терапевтических стратегий и для дополнительной коррекции инсомнии [34, 41–43]. На основании данных, полученных с января по декабрь 2020 г., C. Liu et al. [34] оценили распространенность инсомнии, а также симптомов депрессии и тревоги среди пациентов с COVID-19, которые составили 48% (95% ДИ 11–85), 38% (95% ДИ 25–51) и 38% (95% ДИ 24–52) соответственно. Недостатком исследования является применение шкал самооценки психического здоровья, а также ограниченность данных — использовались данные, поступившие преимущественно из Китая, в то время как информация из других крупных стран, таких как США и Индия, к тому моменту еще не была получена, что осложняло представление целостной картины. В настоящее время продолжается накопление данных о том, что пациенты, перенесшие COVID-19, могут длительно страдать от постковидного синдрома. Последний, согласно определению ВОЗ, включает признаки и симптомы, развившиеся у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес. от начала COVID-19, и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом. Среди наиболее часто упоминаемых проявлений — одышка, усталость, аносмия или гипосмия, дисгевзия (расстройство вкуса), кашель и боль в грудной клетке, а среди симптомов в области психического здоровья — тревога, депрессия, снижение концентрации внимания, забывчивость и нарушения сна [44, 45]. При этом, по данным Q. Han et al. [44], при анализе 18 работ, включивших в себя данные наблюдений в течение одного года за 8591 пациентом, перенесшим COVID-19, распространенность депрессии составила 23% (95% ДИ 12–34), тревоги — 22% (95% ДИ 15–29), инсомнии — 12% (95% ДИ 7–17). Отмечено, что в группе риска находились женщины и пациенты с тяжелым течением COVID-19 [44]. Известно, что вовлечение пациента в профилактическое поведение при хронических неинфекционных заболеваниях зависит от множества факторов, в том числе тяжести заболевания, социальной поддержки, адекватной информированности и самооценки состояния здоровья. Большая вовлеченность пациента позволяет достичь более высокой эффективности профилактических мероприятий [46, 47]. Среди техник для купирования тревоги, депрессии и нарушений сна во время COVID-19 изучены прогрессивная мышечная релаксация, упражнения йоги, дыхательные упражнения, натуропатические методики (паровые ингаляции, полоскание горла соленой водой, гелиотерапия), когнитивно-поведенческая психотерапия, которые проводились преимущественно в формате онлайн. Применение дистанционных технологий у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, получило широкое распространение в связи с опасностью передачи инфекции при очном контакте, необходимостью соблюдать режим самоизоляции и патогенностью инфекции [48–52]. N. Wei et al. [48] разработали комплексную интернет-программу и оценили ее эффективность в отношении симптомов депрессии и тревоги у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2. Программа включала в себя обучение расслабленному дыханию, навыкам самоанализа тела, методу «объятие бабочки» и аудиоинструкцию. Испытуемым в группе вмешательства (13 человек) было предложено слушать аудио при помощи мобильных телефонов и выполнять упражнения каждый день в течение двух недель, что занимало по 50 мин ежедневно. Участники контрольной группы (13 человек) получали стандартную поддерживающую терапию. По результатам двухнедельного рандомизированного контролируемого исследования в группе, выполняющей упражнения программы, было показано статистически значимое снижение оценки депрессии (p=0,0026) и тревоги (p=0,033) по шкале Гамильтона как через 7, так и через 14 дней (p=0,005 и p=0,001 соответственно) [48]. Результаты исследования K. Liu et al. [49] также свидетельствуют о положительном эффекте вовлечения пациента с COVID-19 в коррекцию психологической дисфункции с помощью методики прогрессивной мышечной релаксации. Группа из 51 пациента была разделена на экспериментальную и контрольную подгруппы, средний возраст участников составил 50,41 года. До начала эксперимента были оценены тревога по шкале тревоги Спилберга и качество сна по шкале самооценки состояния сна. Участники экспериментальной группы были обучены методике прогрессивной мышечной релаксации по Джекобсону, а затем занимались по ней в течение 20–30 мин дважды в день (в полдень и перед сном) на протяжении пяти дней подряд. По итогам столь непродолжительного исследования уже было выявлено статистически значимое (p<0,001) уменьшение выраженности тревоги и улучшение качества сна в экспериментальной группе. Эффективность йоги и натуропатии у пациентов с COVID-19 продемонстрирована в работе [50]. В исследование включили 130 человек с психическими нарушениями различной степени тяжести, у 33% из которых наблюдались симптомы пограничной депрессии, у 9,2% — тяжелая депрессия, у 40% — пограничная тревога и у 12,3% — сильная тревога. Средний возраст участников составил 44 года. Тревогу и депрессию оценивали с помощью шкал HADS и CAS. Упражнения из йоги и натуропатические методики (паровые ингаляции, полоскание горла соленой водой и гелиотерапия) применяли в течение двух недель утром. Обучение осуществлялось как очно, так и с помощью электронного видеомодуля для более эффективного самообучения и дальнейшей практики. Для контроля выполнения рекомендаций использовали журнал учета. У всех пациентов после вмешательства значительно снизились показатели тревоги по шкале HADS (p<0,05), депрессии по шкале HADS (p<0,04) и шкале CAS (p<0,01). Таким образом, учитывая высокую значимость тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с COVID-19, которые оказывают комплексное негативное влияние как на качество жизни, так и на прогноз, в том числе на выживаемость, актуальность их своевременного выявления и коррекции не вызывает сомнений, причем значимую роль здесь играют экономически доступные методы самодиагностики и самопомощи. Патофизиология психических нарушений при COVID-19 В настоящее время точные методы воздействия коронавируса SARS-CoV-2 на центральную нервную систему (ЦНС) остаются неясными [53]. Выдвигаются гипотезы о возможном проникновении вируса в ЦНС за счет ретроградного транспорта по обонятельному нерву [54, 55], попадании вируса через рецепторы АПФ-2, расположенные не только в легочной ткани, но и в эндотелии церебральных капилляров, нейронах и клетках глии, а также о воздействии на ЦНС периферически синтезированных медиаторов воспаления за счет их проникновения через гематоэнцефалический барьер, в том числе при его разрушении [9, 53–56]. В частности, вызванная вирусом воспалительная реакция может привести к дисфункции гематоэнцефалического барьера, что приводит к инфильтрации иммунными клетками и повреждению тканей ЦНС, о чем свидетельствуют случаи лимбического энцефалита и поражения ствола головного мозга во время COVID-19 [54]. Кроме того, периферически синтезированные воспалительные цитокины могут усиливать свое воздействие на головной мозг, действуя на клетки микроглии, которые сами увеличивают продукцию цитокинов и других медиаторов воспаления [53]. Еще одна потенциальная точка воздействия на ЦНС — влияние на нейротрофины, которое может способствовать развитию депрессии [53, 56]. В частности, одна из гипотез, объясняющих патофизиологию депрессии, придает большое значение нейротрофическим веществам, таким как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF), изменение концентрации которых связано с повышением уровня воспалительных цитокинов. Выброс в кровь при COVID-19 таких воспалительных цитокинов, как интерлейкин (ИЛ) 1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), приводит к уменьшению продукции BDNF и NGF, что в свою очередь нарушает функционирование лобной коры и гиппокампа, приводя к развитию депрессии [53, 56]. Есть мнение, что повышенный синтез цитокинов может быть обусловлен не только воздействием самого коронавируса, но и острым психологическим стрессом в ответ на развитие COVID-192. Предполагается, что он приводит к повышению уровней ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-10, ФНО-α в плазме крови. Этот механизм, а также патофизиологический стресс вследствие затруднения дыхания, ассоциированный с выбросом эндогенных глюкокортикоидов и кортикотропного гормона, приводят к дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызывая развитие тревоги и депрессии [55–58]. Суммируя вышесказанное, можно заключить, что результаты приведенных исследований, в отличие от классического взгляда, рассматривающего депрессию как дисбаланс нейромедиаторов, позволяют трактовать ее в том числе как иммуноопосредованное заболевание, что обусловливает необходимость разработки альтернативных методов лечения и профилактики психических дисфункций с учетом новых данных об их этиологии и патогенезе. Заключение Проблемы, связанные с пандемией COVID-19, остаются по-прежнему злободневными, приобретая новые патофизиологические оттенки, в том числе в рамках постковидного синдрома. С учетом высокой распространенности психических дисфункций, а именно тревожных, депрессивных расстройств, нарушений сна, острого, посттравматического стресса, дистресса как у пациентов, так и у представителей медицинского сообщества, актуальность их своевременного выявления и лечения сложно переоценить. Залогом успешности коррекции данных нарушений служит комплексный подход, включающий, наряду с полноценной фармакотерапией, спектр психотерапевтических и социально-реабилитационных мероприятий с широким использованием дистанционных технологий, которые должны войти в число мер, имеющих первостепенную значимость на всех этапах оказания медицинской помощи. Сведения об авторах: Литвиненко Полина Игоревна — врач клинический фармаколог ЧУЗ «КБ РЖД-Медицина»; 630003, Россия, г. Новосибирск, ул. Владимировский спуск, д. 2а; ORCID iD 0000-0002-5823-2555. Цыганкова Оксана Васильевна — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; старший научный сотрудник лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН; 630089, Россия, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1; ORCID iD 0000-0003-0207-7063. Хидирова Людмила Даудовна — д.м.н., профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-кардиолог ГБУЗ НСО НОККД; 630047, Россия, г. Новосибирск, ул. Залесского, д. 6, корп. 8; ORCID iD 0000-0002-1250-8798. Старичкова Анастасия Алексеевна — старший лаборант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-терапевт ГБУЗ НСО «НОГ № 2 ВВ»; 630005, Россия, г. Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, д. 95а; ORCID iD 0000-0002-8093-2371. Контактная информация: Цыганкова Оксана Васильевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы. Рег. № 122031700094-5. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.10.2022. Поступила после рецензирования 11.11.2022. Принята в печать 06.12.2022. About the authors: Polina I. Litvinenko — clinical pharmacologist, Clinical Hospital "RZD-Medicine"; 2a, Vladimirovsky slope, Novosibirsk, 630003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5823-2555. Oksana V. Tsygankova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasny Ave, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; Senior Researcher of the Laboratory of Clinical Biochemical and Hormonal Studies of Therapeutic Diseases, Research Institute for Therapy and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the RAS; 175/1 B, Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0207-7063. Lyudmila Kh. Daudovna — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Evidence-based Medicine, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasny avenue, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; cardiologist, Novosibirsk Regional Clinical Cardiology Dispensary; 6, Zalessky str., Novosibirsk, 630047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1250-8798. Anastasia A. Starichkova — Senior Laboratory Assistant of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasny Ave, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; general practitioner, Novosibirsk Military Regional Hospital No. 2; 95a, Sem'i Shamshinykh str., Novosibirsk, 630005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8093-2371. Contact information: Oksana V. Tsygankova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the work was partly supported within the framework of the state financed topic Reg. No. 122031700094-5. There is no conflict of interests. Received 18.10.2022. Revised 11.11.2022. Accepted 06.12.2022.

Применение моноклональных антител для лечения коронавирусной инфекции у беременных и родильниц

Цель исследования: сравнить эффективность моноклональных антител, применяемых для лечения новой коронавирусной инфекции у беременных. Материал и методы: проведен ретроспективный анализ историй болезни 502 беременных и родильниц в возрасте от 18 до 49 лет, больных новой коронавирусной инфекцией легкой и среднетяжелой степени тяжести, пролеченных моноклональными антителами. Пациентки были разделены на две группы: первую группу составили 108 пациенток, получавших препарат сотровимаб, вторую — 394 пациентки, получившие комбинацию препаратов бамланивимаб и этесевимаб. Оценивали состояние пациенток в течение 14 дней после введения препарата(ов) на основе данных опроса об общем состоянии, лабораторных и инструментальных методов исследования на 1, 3 и 7-й день наблюдения. Для выявления патологии легких использовали УЗИ. Результаты исследования: максимальное количество пациенток с поражением легких, соответствовавшим 1а и 2а степени, было выявлено на 3-й день после начала терапии — 34,6 и 71,8% в группе сотровимаба и бамланивимаб + этесевимаб соответственно. На 14-й день после введения препарата(ов) у большинства пациенток наступило выздоровление. При сравнении эффективности двух методов лечения выявлено, что лучший результат показал препарат сотровимаб — выздоровление констатировали у 96% пациенток, в группе, получавшей комбинацию моноклональных антител бамланивимаб + этесевимаб, эффективность составила 89%. Нежелательных реакций на введение препарата не отмечено. При УЗИ во всех триместрах беременности, а также в послеродовом периоде плода на 3-й и 7-й день после введения препарата клинически значимых изменений, связанных с проведением терапии, не выявлено. Заключение: лечение новой коронавирусной инфекции моноклональными антителами у беременных с легкой и среднетяжелой степенью заболевания является эффективным, позволяет снизить число госпитализаций, осложнений заболевания, а также материнскую и перинатальную смертность. Ключевые слова: COVID-19, беременность, моноклональные антитела, акушерский риск, эффективность.

Введение Сохранение репродуктивного потенциала и бережное ведение каждой беременности — основная задача акушерско-гинекологической службы. Женщина, вынашивающая ребенка, более подвержена острым респираторным заболеваниям и входит в группу риска по тяжелому течению острой респираторной вирусной инфекции [1–3]. Это связано с тем, что во время беременности возникают физиологические изменения во всех органах и системах организма, в том числе и в сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной. В связи с этим важно вовремя диагностировать респираторное заболевание, маршрутизировать пациентку и назначить правильное лечение. В конце 2019 г. весь мир охватила пандемия инфекционного заболевания COVID-19, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). С момента открытия вируса он постоянно мутирует [4], что осложняет подбор эффективной терапии. В России известно около 1,5 тыс. мутаций коронавируса. В январе 2022 г. в России началась 5-я волна эпидемического подъема СOVID-19, вызванная новым высококонтагиозным штаммом вируса омикрон. За период пандемии новой коронавирусной инфекции в 2019–2021 гг. установлено, что заболеваемость COVID-19 у беременных выше, чем в популяции в целом, а само заболевание приводит к множеству неблагоприятных исходов беременности (повышение материнской смертности относительно небеременных пациенток — 11,3% против 6,4%) [3, 5, 6]. Среди перинатальных исходов наиболее часто регистрируются дистресс-синдром плода (26,5–30,0%), низкая масса тела при рождении (25,0%), асфиксия новорожденных (1,4%)1. В связи с полученными данными на государственном уровне в разных странах были разработаны различные проекты, направленные на снижение материнской и перинатальной смертности от новой коронавирусной инфекции. Ведущими специалистами здравоохранения г. Москвы было предложено изучить новые подходы в диагностике, маршрутизации, лечении новой коронавирусной инфекции у беременных и родильниц с целью уменьшения осложнений, связанных с гипериммунной реакцией организма, а также снижения частоты возникновения тяжелых форм заболевания и госпитализаций указанной группы женщин. Благодаря этому в Москве были созданы акушерский дистанционный консультативный центр (АДКЦ), где проводился мониторинг беременных пациенток, заболевших коронавирусной инфекцией, и стационары короткого пребывания (СКП) на базе двух московских городских больниц: ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ» и ГБУЗ «ГКБ № 15», где проводились обследования и лечение беременных и родильниц с высоким риском тяжелого течения заболевания. Выстроенная организационная модель направлена на выявление, наблюдение, активное мониторирование состояния беременных и родильниц с новой коронавирусной инфекцией, оказание помощи и проведение лечения на амбулаторном этапе пациенток с легким или среднетяжелым течением заболевания. Беременные женщины — наиболее уязвимый контингент населения с ограниченным реестром разрешенных к применению препаратов, и это очень осложняет выбор метода лечения коронавирусной инфекции. Одним из разрешенных к применению методов лечения COVID-19 является лечение моноклональными антителами — высокоперспективное направление в современной медицине. Моноклональные антитела создавались задолго до пандемии новой коронавирусной инфекции и широко используются в лечении иммуноопосредованных заболеваний: псориаза, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, вирусных заболеваний и др. [7–9]. Большие перспективы эти технологии имеют и в онкологии в рамках таргетной терапии. В 2019 г. создано огромное количество моноклональных антител для лечения COVID-19 [7]. Часть из них утратили эффективность в связи с мутациями вируса, другие же сохраняют свою эффективность и в настоящее время [8]. В середине 2021 г. в Российской Федерации было разрешено применение моноклональных антител для лечения беременных и родильниц с факторами риска тяжелого течения заболевания согласно методическим рекомендациям1 [5, 10]. Сотровимаб (VIR-7831) — рекомбинантный человеческий IgG, содержащий модификацию LS в домене Fc и способный проникать через плаценту от матери к плоду. Обладает высокой эффективностью при лечении коронавирусной инфекции [11]. Разрешение на временное обращение препарата сотровимаб в условиях пандемии выдано Минздравом России в соответствии с постановлением Правительства РФ от 03.04.2020 № 4412. Бамланивимаб (LY-CoV555 (LY3819253)) и этесевимаб (LY-CoV016 (LY3832479)) — моноклональные антитела, которые связываются с разными участками S-белка SARS-CoV-2. Данные препараты показали высокую эффективность при лечении COVID-19 на ранних сроках заболевания. Цель исследования: сравнить эффективность моноклональных антител, применяемых для лечения коронавирусной инфекции у беременных. Материал и методы Проведен ретроспективный анализ историй болезни 502 беременных и родильниц в возрасте от 18 до 49 лет, больных COVID-19, пролеченных моноклональными антителами с июля 2021 г. по март 2022 г. в ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ» и ГБУЗ «ГКБ № 15». Основными критериями отбора пациенток были положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2, легкое и среднетяжелое течение заболевания, день болезни, наличие одного или нескольких факторов риска тяжелого течения коронавирусной инфекции: хронического заболевания легких, заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии, сахарного/гестационного диабета, онкологического заболевания, ожирения (ИМТ 30 кг/м2 до беременности), хронического заболевания почек, печени, возраст 35 лет и старше. Критериями невключения являлись отсутствие согласия на проводимое лечение и тяжелое состояние пациентки. При поступлении в СКП пациентки предъявляли жалобы на кашель, слабость, боль в горле. Температура тела при этом не превышала 38 °C. Лечение моноклональными антителами назначалось решением врачебного консилиума на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных. Все пациентки были информированы о проводимых методах терапии и подписывали согласие на лечение, одобренное Департаментом здравоохранения г. Москвы. Пациентки были разделены на две группы: первую группу составили 108 пациенток, получавших препарат сотровимаб. Схема лечения: сотровимаб 500 мг + 0,9% раствор натрия хлорида 250 мл однократно в виде внутривенной инфузии длительностью 30 мин и более. Препарат не должен вводиться струйно или болюсно. После инфузии пациентка находилась под медицинским наблюдением как минимум в течение 1 ч. Вторую группу составили 394 пациентки, получавшие комбинацию препаратов бамланивимаб и этесевимаб. Схема лечения: бамланивимаб 700 мг / 20 мл / 1 флакон + этесевимаб 1400 мг / 40 мл / 2 флакона + 0,9% раствор натрия хлорида 250 мл однократно внутривенно капельно в течение 75 мин. Комбинация лекарственных препаратов вводится под строгим контролем врача с последующим наблюдением пациентки в течение не менее 1 ч после введения. От начала терапии за беременными и родильницами проводился ежедневный мониторинг в течение 14 дней. Лабораторные параметры контролировались на 1, 3, 7-й день от введения препарата. Выполняли общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой), биохимический анализ крови (общий белок, АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, С-реактивный белок (СРБ)); коагулограмму (АЧТВ, МНО, ТВ, фибриноген), определение уровня антител (IgG, IgM ) к SARS-СоV-2 методом ИФА; мазок со слизистой носо-ротоглотки с последующим ПЦР-тестом на SARS-СоV-2. В те же сроки проводилось УЗИ легких, кроме этого, проводили УЗИ во время беременности и в послеродовом периоде. Удаленный мониторинг осуществляли на 2, 4, 5, 6, 10, 14-й день, а также в послеродовом периоде. В течение всего периода наблюдения оценивали следующие показатели: сатурацию; динамику температуры тела, общее самочувствие пациентки. На основании данных критериев оценивали эффективность препаратов. Критериями выздоровления являлись отсутствие жалоб, элиминация вируса по данным ПЦР-исследования мазка на SARS-СоV-2, отсутствие данных за прогрессирование легочного поражения и синдрома системной воспалительной реакции. Также мы оценивали акушерские риски (синдром задержки развития плода, преэклампсия, хромосомные аномалии, пороки развития плода) и устанавливали, влияют ли коронавирусная инфекция и моноклональные антитела на их развитие. Проводилось наблюдение за развитием, состоянием плода и беременной с целью своевременного реагирования при подтверждении данных состояний. При оценке безопасности оценивали побочные реакции, связанные с введением препаратов. Специального отбора по сроку беременности и назначаемым препаратам не проводилось. Предварительный расчет необходимого размера выборки не проводили. Для статистического анализа данных использовали непараметрические методы описательной статистики: медиана, интерквартильный размах. Анализ данных выполнен с использованием пакета статистической программы IBM SPSS STATISTICS V-22. При сравнении количественных данных использовали U-критерий Манна — Уитни, качественных характеристик — критерий χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты исследования Практически по всем характеристикам пациентки были схожи. Средний возраст пациенток группы сотровимаба составил 31,94 года, группы бамланивимаб + этесевимаб — 33,25 года. В анамнезе у всех женщин было по 2 беременности, 0–1 родов. Доля пациенток с рвотой беременных в анамнезе в каждой группе составила по 20%. Все пациентки поступали в стационар на 4–5-й день болезни. В день поступления осуществляли введение препаратов. Оценка риска венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности, которую проводили по шкале, предложенной RCOG в 2015 г. и утвержденной в клинических рекомендациях (протоколе лечения)3, в группе сотровимаба составила 1,1 балла, в группе бамланивимаб + этесевимаб — 1,63 балла. Все пациентки, получавшие терапию моноклональными антителами, имели положительный тест на РНК SARS-CoV-2, выполняемый методом ПЦР (рис. 1). Данные диаграмм демонстрируют значительное снижение числа случаев положительного ПЦР-теста. Отсутствие 100% положительного результата ПЦР-теста на РНК SARS-CoV-2 в день проведения лечения было связано с тем, что пациентки поступали в стационар на 4–5-й день болезни. Амбулаторно выполненный тест был положительным во всех наблюдениях. Также в обязательном порядке определялись антитела в крови, необходимые для оценки иммунного ответа на инфекцию. Иммуноглобулины класса М выявляются примерно на 7-й день от заражения, достигают пика через неделю и могут сохраняться в течение двух месяцев и более. Особенностью гуморального ответа на коронавирусную инфекцию является небольшой временной промежуток между появлением антител IgM и IgG, а иногда одновременное их формирование [8]. Как видно на рисунке 2, статистически значимых межгрупповых различий уровней иммуноглобулинов не выявлено. При анализе изменений других показателей крови хотелось бы отметить следующее: лимфопения и лейкопения, характерные для вирусной инфекции, не были ярко выражены у беременных. Фибриноген, повышающийся при нормальной беременности, чаще характеризовался незначительным дополнительным повышением. При повышенном уровне СРБ при первичном обследовании пациентки отмечалось снижение его в 1,5 раза на 3-й день и значительное снижение на 7-й день от проведенной терапии (рис. 3). На 7-й день отмечалось повышение уровня печеночных ферментов, однако это связано не с применением данных препаратов, а с действием вируса на клетки печени. Ранее в исследованиях [12, 13] отмечено, что повышение уровня печеночных ферментов оценивается как неблагоприятный признак течения заболевания. Однако в нашем исследовании через 2 нед. после выздоровления ретроспективно отмечено снижение уровня трансаминаз без применения гепатопротекторов (рис. 4). Для диагностики пневмонии мы предпочитали проводить УЗИ легких. Повреждение легких по данным УЗИ: основное поражение легких в обеих группах 1а и 2а степени либо абсолютное отсутствие повреждения легочной ткани. На рисунке 5 показана частота выявления поражения легких у пациенток на 1, 3 и 7-й день от проведенного лечения. Поражение легких при отсутствии его признаков при первой явке пациентки могло проявиться на 3-й день даже при клиническом и лабораторном улучшении состояния пациентки, что говорит о том, что вирус уже находился в легочной ткани в начале лечения. Побочных реакций в ответ на введение препаратов зафиксировано не было. При УЗИ во всех триместрах беременности, а также в послеродовом периоде плода на 3-й и 7-й день после введения препарата клинически значимых изменений (неразвивающаяся беременность, фето-фетальный синдром, неиммунная водянка плода, пороки развития плода, синдром задержки роста плода, антенатальная гибель плода, инволюция матки в послеродовом периоде), связанных с проведением терапии, не выявлено. На момент написания статьи из 502 пролеченных пациенток известен исход беременности у 460: у 447 пациенток беременность закончилась родами. Своевременные самопроизвольные роды произошли у 259 пациенток, своевременные оперативные роды путем операции кесарева сечения — у 153, у одной пациентки проведена вакуум-экстракция плода. Преждевременные оперативные роды наступили у 20 пациенток, преждевременные самопроизвольные роды — у 14, из них 4 антенатальных гибели плода и 1 материнская смерть. Антенатальная гибель плода произошла у трех пациенток по акушерским причинам в сроке от 26 до 30 нед. беременности. Артифициальный аборт произошел у двух пациенток, самопроизвольный выкидыш — у шести пациенток и неразвивающаяся беременность — у двух. Сроки и способ родоразрешения зависели от следующих факторов: состояние беременной, срок беременности, состояние плода. Экстренное кесарево сечение проводилось при ухудшении состояния роженицы, дистресс-синдроме плода и слабости родовой деятельности. В целом COVID-19 и своевременно проведенное лечение не повлияли на акушерские исходы и тактику ведения пациенток с акушерской точки зрения, которые соответствовали таковым в общей популяции. Установлено, что оба метода лечения имеют высокую эффективность. У части пациенток сохранялись положительный ПЦР-тест на COVID-19, катаральные явления и гипертермия не более 37,5 °С. Прогрессирования легочного поражения и синдрома системной воспалительной реакции не наблюдалось. В течение 14 дней наблюдения у 96% пациенток, получивших препарат сотровимаб, наступило выздоровление. В группе, получившей комбинацию моноклональных антител бамланивимаб + этесевимаб, эффективность за тот же период составила 89%. Акушерские осложнения (синдром задержки развития плода, преэклампсия, хромосомные аномалии, пороки развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) на фоне проведенного лечения не наблюдались. Обсуждение Физиологические, механические и иммунологические изменения во время беременности потенциально могут повлиять на восприимчивость к SARS-CoV-2-инфекции и тяжесть ее течения во время беременности. Состояние пациенток может ухудшаться за считанные часы. Ведение и лечение беременных во время пандемии осложняет то обстоятельство, что одобрение препаратов для лечения COVID-19 было экстренным, в их испытаниях не участвовали беременные женщины, кроме того, пациентки испытывали страх перед любыми последствиями, которые могут повлиять на беременность. Полученные в ходе настоящего исследования данные согласуются с данными исследований, подтверждающих безопасность и эффективность моноклональных антител при SARS-CoV-2-инфекции [14, 15]. На основании полученных нами данных мы пришли к выводу, что применение моноклональных антител у беременных и родильниц для лечения новой коронавирусной инфекции может позволить улучшить перинатальные исходы и течение беременности при COVID-19, снизить материнскую и перинатальную смертность, число госпитализаций и осложнений, что позволит снизить материальные затраты на реабилитацию и лечение осложнений у матери и ребенка. Заключение Моноклональные антитела доказали свою высокую эффективность в лечении беременных и родильниц на ранних сроках заболевания COVID-19 и не оказывали отрицательного воздействия на организм матери и ребенка. 1. Методические рекомендации «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции СOVID-19». Версия 5 (28.12.2021 г.). 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/052/original/BMP_preg_5.pdf] (дата обращения: 20.03.2023). 2. Постановление Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. No 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в ус- ловиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия не- благоприятных химических, биологических, радиационных факторов». (Электронный ресурс.) URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/73750814/ (дата обращения: 20.03.2023). 3. Клинические рекомендации (протокол лечения). Анестезия и интенсивная терапия у пациенток, получающих антикоагулянты для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве. 2018 г. (Электронный ресурс.) URL: https://design.medkirov.ru/docs/id/370C29/$File/Анестезия%20и%20интенсивная%20терапия.pdf (дата обращения: 20.03.2023). Сведения об авторах: Поликарпова Ольга Валентиновна — врач акушер-гинеколог отделения гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0001-9060-3005. Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290. Грабовский Василий Михайлович — заместитель главного врача по акушерству и гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-7048-4827. Шевченко Николай Алексеевич — к.м.н., заведующий отделением гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0001-5869-367X. Лысенко Марьяна Анатольевна — д.м.н., главный врач ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-2636-2558. Контактная информация: Доброхотова Юлия Эдуардовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.04.2023. Поступила после рецензирования 24.05.2023. Принята в печать 12.06.2023. About the authors: Olga V. Polykarpova — obstetrician and gynecologist of the Department of Gynecology, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9060-3005. Yuliya E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290. Vasiliy M. Grabovskiy — Deputy Head Doctor for Obstetrical Gynecological Service, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7048-4827. Nikolay A. Shevchenko — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Gynecology, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5869-367X. Maryana A. Lysenko — Dr. Sc. (Med.), Head Doctor, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2636-2558. Contact information: Yuliya E. Dobrokhotova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 26.04.2023. Revised 24.05.2023. Accepted 12.06.2023.

Постковидный синдром у пациентов с ревматическими заболеваниями

Цель исследования: изучить частоту возникновения и длительность постковидных проявлений у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ), а также особенности течения РЗ в постковидном периоде. Материал и методы: в исследование был включен 271 пациент (средний возраст 56 [46; 65] лет): с ревматоидным артритом (РА) — 186 (68,6%) человек, с анкилозирующим спондилоартритом (СпА) — 46 (16,9%), с псориатическим артритом — 38 (14%) человек, перенесших ранее новую коронавирусную инфекцию (НКИ) COVID-19. Наличие постковидного синдрома (ПКС) определяли через 3, 6, 9 и 12 мес. после перенесенной острой НКИ. Для выявления клинических симптомов, характерных для ПКС, применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации для граждан, перенесших НКИ. Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), для оценки депрессии — шкала Гамильтона, для диагностики астенического состояния — Шкала астенического состояния, для исследования выраженности когнитивных нарушений — Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE). Также мы оценивали характер течения РЗ через 3, 6, 9 и 12 мес. после перенесенной НКИ. Результаты исследования: у 75,3% пациентов с РЗ было выявлено наличие жалоб, характерных для ПКС, которые могли сохраняться до 12 мес. после перенесенной НКИ. Через 3 мес. после перенесенной НКИ при динамическом наблюдении и заполнении опросника углубленной диспансеризации замечено, что чаще всего пациенты жаловались на усиление болей в суставах — 80,2% пациентов, одышку, снижение переносимости физической нагрузки — 50,6% больных. Второй по частоте жалобой были астеновегетативные проявления. Проанализировав активность РЗ у пациентов до, во время и после НКИ через 3, 6, 9 и 12 мес., установили, что максимальное количество пациентов с обострением РЗ было через 3 мес. после перенесенной НКИ. Также установлено, что умеренная и высокая степени активности РЗ до НКИ оказывали прямое влияние на частоту усиления болей в суставах через 3 и 6 мес. после НКИ. Пациенты с РА, по сравнению с пациентами со СпА, достоверно чаще предъявляли жалобы на снижение переносимости физической нагрузки, усталость и мышечные боли через 3 и 6 мес. после НКИ. У женщин на протяжении 6 мес. после перенесенной НКИ тревожно-депрессивные расстройства, когнитивные нарушения и астенические проявления в рамках ПКС фиксировались чаще, чем у мужчин. Заключение: у большей части пациентов с РЗ выявлены жалобы, характерные для ПКС, сохраняющиеся до года после перенесенной НКИ: наиболее часто у опрошенных встречались артралгия и астенические проявления (утомляемость, слабость). Умеренная и высокая степени активности РЗ до заболевания НКИ обусловливали усиление болей в суставах через 3 и 6 мес. после излечения НКИ. Через 3 мес. после перенесенной НКИ у больных с РЗ установлено нарастание жалоб, характерных для ПКС, и повышение активности самого РЗ. Выявлены гендерные особенности течения ПКС у больных с РЗ. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, ревматические заболевания, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, постковидный синдром, углубленная диспансеризация, скелетно-мышечные проявления, тревога, депрессия, когнитивные нарушения, астения.

Введение На сегодняшний день Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании предлагает использовать следующую классификацию периодов COVID-19 [1]: острый COVID-19, характеризующийся симптомами и признаками самого COVID-19, сроком до 4 нед., от 4 до 12 нед. — продолжающийся симптоматический COVID-19, а непосредственно постковидный синдром (ПКС) — симптомокомплекс, который развивается во время или после новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19, продолжается более 12 нед. и не укладывается в альтернативный диагноз. Проявления ПКС разнообразны, в реальной клинической практике врачи разных специальностей сталкиваются с трудностями диагностики и верификации постковидных осложнений. Для удобства жалобы ПКС сгруппированы в определенные кластеры. Так, со стороны дыхательной системы — это жалобы на одышку, кашель; со стороны сердечно-сосудистой системы — это в первую очередь стеснение в груди, грудная боль, сердцебиение, а также общие симптомы — усталость или утомляемость, высокая температура; со стороны нервной системы — это психологические/психиатрические симптомы: часто встречаемые в популяции когнитивные нарушения («мозговой туман» или потеря концентрации, проблемы с памятью после перенесенной инфекции), головная боль, головокружение, нарушение сна и тревожно-депрессивные расстройства; со стороны желудочно-кишечного тракта — это боли в животе, тошнота, диарея, у пожилых людей встречаются снижение аппетита и анорексия; скелетно-мышечные симптомы — это артралгии, миалгии; со стороны ЛОР-органов — это тиннитус, ушная боль, боль в горле и довольно распространенные жалобы на потерю вкуса и запаха, а также дерматологические симптомы — кожная сыпь и васкулит. К основным факторам, способствующим обострению ПКС, относят чрезмерную физическую активность, инсоляцию, резкие перепады температуры в виде перегревания или переохлаждения, интеркуррентные инфекции, в меньшей степени — стрессы и другие психические перегрузки [1]. В исследовании M.S. Petersen et al. [2] отмечено, что в 53,1% случаев у опрошенных сохраняется как минимум 1 симптом в среднем через 125 дней: усталость (29,8%), потеря обоняния (24,3%) и вкуса (16,4%), артралгия (11,3%), при этом артралгия была одним из наиболее распространенных и длительных симптомов COVID-19. В работе S. Lopez-Leon et al. [3] оценивали ПКС спустя 3 меc. после острой НКИ, было выявлено 5 наиболее распространенных жалоб: усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%) и одышка (24%), при этом боль в суставах отмечал каждый пятый пациент с ПКС. На сегодняшний день известно, что аутоиммунные и аутовоспалительные ревматические заболевания (РЗ) имеют особенности течения как в остром периоде НКИ, так и в постинфекционном. При этом развитие и течение ПКС, по данным литературы, варьирует от 25,9 до 67,9% [3]. Так, S. Batibay et al. [4] оценивали ПКС с помощью опроса и фиксировали жалобы, сохраняющиеся на протяжении 12 нед. после НКИ: среди 53 пациентов с иммуновоспалительными РЗ ПКС наблюдался у 36 (67,9%) пациентов. У 22 (41,5%) из них было 3 или более симптомов; у 14 (26,4%) — 1 или 2 симптома. Всего было зафиксировано более 30 различных симптомов, наиболее частые из которых — усталость и слабость [4]. По данным L. Jacobs et al. [5], при обследовании 230 пациентов с воспалительными заболеваниями суставов, позвоночника и системными заболеваниями соединительной ткани в течение 35–60 дней после выздоровления от НКИ наблюдали различные симптомы ПКС: слабость и усталость (55,0%), одышку (45,3%), незначительные или выраженные трудности при ходьбе (15,6%), подъеме по лестнице (29,9%) и быстрой ходьбе (45,6%). По собственным данным, изложенным в публикации Е.С. Ароновой и соавт. [6], у половины (47,8%) из 32 пациентов с РА развился ПКС через 9,33±2,52 мес. после НКИ. Основными симптомами среди опрошенных были: снижение концентрации внимания, артралгия и нарушение сна (по 7 случаев из 23), слабость, утомляемость, ухудшение памяти, а также одышка при физической нагрузке (по 6 случаев из 23), колебания артериального давления (5 случаев), тахикардия (4 случая). Было выявлено, что в среднем каждый пациент отмечал 10 симптомов ПКС единовременно [6]. Таким образом, изучение ПКС среди пациентов с РЗ представляет особую значимость в прогнозировании отдаленных последствий заболевания. Большинство исследований проводилось на протяжении 3–6 мес. после НКИ: в этот промежуток времени выявлено существенное снижение качества жизни и работоспособности у пациентов. Однако остается малоизученной длительность ПКС среди пациентов с РЗ и частота развития постковидных осложнений у данной группы больных. Цель исследования: изучить частоту возникновения и длительность ПКС у пациентов с РЗ, а также особенности течения РЗ в постковидном периоде. Материал и методы В исследование был включен 271 пациент (c РА — 186 (68,6%), с анкилозирующим спондилоартритом (СпА) — 46 (16,9%), с псориатическим артритом — 38 (14%)), лечившийся в двух временных инфекционных госпиталях г. Казани (ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» и ГАУЗ «ГКБ № 7») и наблюдавшийся затем амбулаторно c апреля 2020 г. по сентябрь 2022 г. Исследование получило одобрение локального этического комитета при ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (выписка из протокола № 5 от 24 мая 2022 г.). Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями включения были: ранее установленный диагноз РЗ в соответствии с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению взрослых пациентов с РЗ1. Диагноз COVID-19 был выставлен в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению НКИ2. Критерии невключения: беременность, отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, возраст менее 18 и более 95 лет. Среди пациентов было 68 (25%) лиц мужского пола, 203 (75%) — женского. Средний возраст составил 56 [46; 65] лет. Средняя длительность течения РЗ составила 10,9 [5; 15] года. Всем пациентам во время очного визита проводились клиническое обследование с определением активности основного заболевания, объективный осмотр, лабораторные и инструментальные диагностические исследования, включая проведение полимеразной цепной реакции на наличие РНК SARS-CoV-2. Характер течения РЗ и наличие проявлений ПКС оценивали через 3, 6, 9 и 12 мес. после перенесенной НКИ. Для выявления клинических симптомов, характерных для ПКС, использовался опросник, включенный в углубленную диспансеризацию для граждан, перенесших COVID-19, согласно приказу Минздрава России от 01.07.2021 № 698н «Об утверждении Порядка направления граждан на прохождение углубленной диспансеризации, включая категории граждан, проходящих углубленную диспансеризацию в первоочередном порядке». Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [7], для оценки депрессии — шкала Гамильтона [8], для диагностики астенического состояния — Шкала астенического состояния (ШАС) [9], для исследования выраженности когнитивных нарушений — Краткая шкала оценки психического статуса (Mini mental State Examination, MMSE)3. Математическая и статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics, Data Editor version 23. Для описания качественных номинальных признаков определяли их абсолютные и относительные частоты. Нормальность распределения подтверждали с помощью критериев Шапиро — Уилка и Колмогорова — Смирнова. Если распределение было нормальным, то результаты представлялись в виде М±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. В этом случае для сравнения групп по количественным признакам использовался параметрический метод с вычислением t-критерия Стьюдента для независимых групп (в предположении равенства дисперсий в группах). Если распределение отличалось от нормального, данные представлялись в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Q1; Q3], где Q1 — 25-й квартиль, Q3 — 75-й квартиль. В этом случае о достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна — Уитни, а при парных измерениях — критерию Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для выявления различий частот в динамике заболеваний и между разными нозологиями использовался критерий χ2. Если хотя бы в одной из сравниваемых групп число случаев было меньше 5, применяли точный критерий Фишера (двусторонний критерий). Если абсолютные частоты были меньше 10, но больше 5, использовали критерий χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Результаты исследования На момент дебюта НКИ ремиссия РЗ была зафиксирована у 9 (3,3%) больных, низкая степень активности — у 58 (21,4%), умеренная степень — у 140 (51,6%), высокая степень — у 21 (7,7%), не было данных у 43 (15,8%) человек. Нестероидные противовоспалительные препараты до НКИ получали 182 (67,1%) пациента, базисную противовоспалительную терапию — 168 (62%) (метотрексат — 115 (42,4%), лефлуномид — 22 (8,1%), сульфасалазин — 22 (8,1%), гидроксихлорохин — 9 (3,3%), глюкокортикостероидные препараты — 93 (34,3%), биологические препараты и малые молекулы — 31 (11,4%): ритуксимаб — 10, секукинумаб — 5, абатацепт — 4; цертолизумаб пэгол, адалимумаб и апремиласт — по 2 человека; инфликсимаб, тоцилизумаб, барицитиниб, сарилумаб, тофацитиниб и нетакимаб — по 1 человеку). Каждый второй пациент имел хоть одну сопутствующую патологию помимо РЗ. Наиболее распространенными были: гипертоническая болезнь — 161 (59,4%) случай, избыточная масса тела и ожирение — 84 (31%), хроническая сердечная недостаточность — 80 (29,5%), сахарный диабет — 33 (12,1%), постинфарктный кардиосклероз — 14 (5,1%), ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма сердца — 12 (4,4%), онкология — 13 (4,8%), инсульт в анамнезе — 10 (3,7%) случаев. Легкое течение НКИ зафиксировано у 121 (44,6%) пациента, средней степени тяжести и тяжелое течение — у 150 (55,3%). Лечение прошли амбулаторно 182 (67,1%) пациента, в стационаре — 89 (32,8%). Среди 150 пациентов, которым пневмонию верифицировали методом компьютерной томографии (КТ), распределение тяжести выглядело следующим образом: КТ1 — 95 (63,3%) больных, КТ2 — 40 (27%), КТ3 — 12 (8%), КТ4 — 2 (1,7%). Исход НКИ у всех пациентов — выздоровление. При заполнении опросника углубленной диспансеризации через 3 мес. после перенесенной НКИ чаще всего пациенты жаловались на усиление болей в суставах — 65 (80,2%) больных. При динамическом наблюдении отмечено сохранение высокой частоты встречаемости суставного синдрома на протяжении 9 мес., снижение отмечено к 12-му месяцу у 42 (37,5%) пациентов. Второй по частоте встречаемости жалобой были усталость, и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономия, и/или когнитивные нарушения, что расценивалось как функциональные нарушения регуляции деятельности внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов), и/или снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга — 61 (75,3%) пациент. Подобные жалобы отметили и зафиксировали более половины опрошенных на протяжении 9 мес., тенденция к снижению зафиксирована к 12-му месяцу у 53 (47,3%) больных. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем пациенты также отметили ухудшение, максимум которого приходился на 3-й месяц после перенесенной НКИ. Наиболее частыми жалобами были одышка, снижение переносимости физической нагрузки — 41 (50,6%) пациент. Со стороны сердечно-сосудистой системы, как правило, пациентов беспокоили боли в груди, сердцебиение и отеки на ногах — 30 (37%) больных. Таким образом, скелетно-мышечные и астенические проявления ПКС беспокоили пациентов с РЗ чаще всего. Через 3 мес. после НКИ отмечено нарастание жалоб, характерных для ПКС. Спустя 9, 12 мес. частота жалоб, согласно опросу, начала снижаться (см. таблицу). Выявлено, что такие проявления ПКС, как когнитивные нарушения, астения, тревога и депрессия, согласно опроснику HDRS, наблюдаются чаще у пациентов с РЗ через 3 мес. после перенесенной НКИ (рис. 1). По результатам опросника MMSЕ когнитивные нарушения чаще встречались через 3 мес. после перенесенной НКИ (у 43,2% больных), в динамике зафиксировано сохранение жалоб на нарушение памяти, замедление мышления, снижение концентрации внимания через 6 и 9 мес. после перенесенной НКИ (31,6 и 32,4% больных соответственно (p<0,05)). Тревога и депрессия максимальных своих значений достигали через 3 мес. после НКИ. К тому же половина опрошенных испытывали тревожно-депрессивные расстройства. Тенденция к снижению показателей, согласно опроснику HADS, отмечена через 12 мес. после перенесенной НКИ. Через год частота встречаемости тревоги и депрессии среди пациентов составляла 42 (37,5%) и 39 (34,8%) случаев соответственно. Для более точной оценки депрессивных расстройств в постковидном периоде у пациентов с РЗ использовалась шкала депрессии Гамильтона, согласно которой было установлено, что на протяжении полугода частота выявления депрессивных расстройств у пациентов оставалась на одном и том же уровне: на 3-й месяц — 33 (40,7%) пациента, на 6-й месяц — 50 (41,6%) (р>0,05), тенденция к снижению была отмечена лишь через 9 мес. после выздоровления у 40 (35,0%) пациентов. Во время каждого очного визита и опроса пациенты предъявляли жалобы на повышенную истощаемость, раздражительность, расстройства сна, физическую слабость, что нашло подтверждение в результатах теста-опросника ШАС по Л.Д. Малковой, наиболее часто астения выявлялась на 3-й месяц после перенесенной НКИ — у 53 (65,4%) опрошенных. Также отмечено, что на протяжении года астения встречалась почти у половины (55 (49,1%)) опрошенных пациентов с РЗ. По данным литературы, встречаемость ПКС была выше у женщин, чем у мужчин (23,6% против 20,7% случаев) и лиц в возрасте 35–49 лет (26,8%) [6]. В нашем исследовании получены следующие результаты анкетирования с учетом гендерных различий: согласно опроснику MMSE чаще встречались легкие когнитивные нарушения вне зависимости от пола, при этом среди женщин данная патология встречалась чаще: на 3-й месяц 29,3% против 27,7%, на 6-й месяц 21,6% против 16,6%. Стоит отметить, что умеренные когнитивные нарушения фиксировались гораздо реже. Так, на 3-й месяц среди женщин и мужчин они были выявлены у 9 (15%) и 2 (11,1%) человек, на 6-й месяц — у 10 (13,0%) и 3 (10,0%) соответственно. Согласно опроснику HADS у мужчин чаще встречались субклинические проявления тревоги и депрессии. Через 3 и 6 мес. тревога выявлена у 7 (38,8%) и 11 (36,6%) мужчин соответственно, депрессия — у 6 (33,3%) и 3 (10,2%) соответственно. Пациенты отмечали беспокойство, выраженную утомляемость, медлительность и напряжение время от времени в течение полугода после перенесенной НКИ. По сравнению с мужчинами среди лиц женского пола чаще встречались клинически выраженные тревога и депрессия. Через 3 и 6 мес. клинически выраженная тревога выявлена у 21 (36,2%) и 17 (23%) женщин, депрессия — у 24 (41,3%) и 23 (31,0%) соответственно. По наблюдениям среди симптомов тревоги и депрессии лица женского пола чаще отмечали беспокойные мысли, внезапное чувство паники и внутреннее напряжение или дрожь. Данная симптоматика сохранялась на протяжении полугода от перенесенной НКИ. По шкале Гамильтона через 3 и 6 мес. после НКИ среди мужчин депрессивное расстройство легкой степени тяжести было выявлено у 4 (22,2%) и 6 (20%) соответственно, средней степени тяжести — у 1 (5,5%) и 1 (3,3%) соответственно. Среди женщин через 3 и 6 мес. после перенесенной НКИ распределение выглядело следующим образом; депрессивное расстройство легкой степени тяжести — у 13 (22,4%) и 16 (21,6%) соответственно, средней степени тяжести — у 2 (3,4%) и 2 (2,7%) соответственно. Депрессивные расстройства не были связаны с тяжестью перенесенной НКИ. По итогам анкетирования депрессивных расстройств тяжелой степени у наших пациентов выявлено не было. При разделении пациентов с РЗ на группы с РА и СпА и последующей оценкой частоты и характера течения ПКС было выявлено, что такие жалобы, как одышка и снижение переносимости физической нагрузки и/или хронический кашель, достоверно чаще встречались у пациентов с РА (30 (50,8%) против 11 (47,8%), р<0,05) через 3 и 6 мес. после НКИ, а также усталость, и/или мышечные боли, и/или головная боль, и/или дизавтономия, и/или когнитивные нарушения через 3, 6, 9 мес. после НКИ. Выпадение волос или появление кожной сыпи достоверно чаще отмечали пациенты со СпА через 3 и 6 мес. после НКИ по сравнению с пациентами с РА (13 (56,5%) против 15 (25,4%), р<0,05 и 11 (26,8%) против 15 (17,8%), р<0,05 соответственно (рис. 2). Согласно результатам анкетирования среди пациентов с РА через 3 и 6 мес. после НКИ легкие когнитивные нарушения были выявлены у 46 (79,3%) и 68 (85%) человек соответственно, умеренные когнитивные нарушения — у 12 (20,6%) и 6 (7,5%) соответственно. Через 3 мес. по результатам опросника ШАС по Л.Д. Малковой были получены следующие результаты: у 15 (25,8%) человек слабая астения, у 22 (38%) — умеренная астения, у 3 (5,1%) — выраженная астения. Пациенты с выраженной астенией перенесли НКИ в среднетяжелой форме (КТ2–3) и лечение в условиях инфекционного госпиталя. Через 6 мес. у 21 (26,2%) пациента выявлена слабая астения, у 18 (22,5%) — умеренная астения, у 2 (2,5%) — выраженная. У пациентов с РА, перенесших НКИ в среднетяжелой форме с КТ-верифицированной пневмонией, достоверно чаще фиксировались повышенный уровень тревоги и проявления когнитивных нарушений через 3 и 6 мес. (р<0,005). Проанализировав активность РЗ у пациентов до, во время и после НКИ через 3, 6, 9 и 12 мес., мы установили, что максимальное количество пациентов с обострением РЗ было через 3 мес. после перенесенной НКИ (рис. 3). В динамике самой встречаемой жалобой являлась боль в суставах. Была выявлена следующая закономерность: при умеренной и высокой степени активности РЗ до НКИ пациенты отмечали усиление болей в суставах после перенесенной НКИ через 3 и 6 мес. (р<0,05). Также при умеренной и высокой степени активности отмечено усиление болей в груди через 3 мес. после выздоровления (р<0,032). В исследовании 32 (39,5%) пациентам через 3 мес. после НКИ потребовалось усиление терапии, через 6 мес. — 25 (20,8%) пациентам, через 9 мес. — 29 (25,4%), через 12 мес. — 12 (10,7%). К терапии чаще всего добавляли глюкокортикостероиды до снижения активности РЗ и увеличивали дозу препаратов базисной терапии. Современный принцип «лечение до достижения цели» не теряет своей актуальности и на сегодняшний день остается важным аспектом ведения и курации пациентов с РЗ. Обсуждение Согласно полученным данным характерные для ПКС жалобы развились у 75,3% пациентов с РЗ. Полученные результаты были сопоставимы с данными исследования S. Batibay et al. [4], в котором из 53 опрошенных c РЗ у 67,9% развился ПКС, и, несмотря на то, что было выявлено более 30 симптомов, наиболее частыми были усталость и слабость. Из скелетно-мышечных проявлений ПКС чаще всего (80,2% случаев) было отмечено усиление артралгий через 3 мес. после НКИ. Мы заметили, что в рамках описания симптомов ПКС клиницисты встретились с существенными затруднениями в разграничении артралгии и миалгии и обострения воспалительного заболевания суставов. Очевидно, при возникновении жалоб на стойко сохраняющуюся артралгию и миалгию необходимо провести комплексное обследование пациента с включением лабораторных и, при необходимости, инструментальных диагностических исследований. На сегодняшний день нет четкого и общепринятого определения усталости и астенического синдрома. Мы в своем исследовании симптомами усталости считали подавляющее, изнуряющее и устойчивое чувство истощения, которое снижает способность функционировать и выполнять повседневную деятельность. Распространенность жалоб на усталость и астенические проявления при заболеваниях опорно-двигательного аппарата значительно различается по данным литературы — от 35 до 82% [10]. Многие опубликованные работы подчеркивают, что астения является одним из наиболее частых проявлений у пациентов, перенесших НКИ [11, 12]. Нами обнаружено длительное сохранение жалоб в рамках ПКС на усталость, мышечные боли на протяжении 9 мес. после НКИ более чем у половины (61,7%) опрошенных пациентов. Аналогичные данные получены в исследовании L. Jacobs et al. [5], где при наблюдении за 230 пациентами с воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника слабость и усталость встречались в 55,0% случаев в рамках ПКС. К тому же среди лиц женского пола чаще наблюдались психосоциальные симптомы — утомляемость, беспокойство и дрожь. Психические расстройства, особенно депрессия и тревога, наблюдаются у 2/3 больных с хроническими РЗ и хронической болью [13]. Несмотря на то, что о проблемах с психическим здоровьем сообщается недостаточно, люди с РЗ демонстрируют повышенные показатели тревожности (16%) и депрессии (33%) по сравнению с населением в целом. На сегодняшний день одной из целей лечения РЗ является минимизация уровня испытываемого психологического стресса; однако тревога и депрессия по-прежнему коррелируют со снижением качества жизни, связанного со здоровьем у людей с РЗ [14, 15]. В то же время усталость и астения являются распространенной и трудно поддающейся лечению проблемой при РЗ. У женщин на протяжении полугода после перенесенной НКИ тревожно-депрессивные расстройства и когнитивные нарушения наблюдались чаще по сравнению с мужчинами. Качество жизни у женщин существенно снижалось, что нарушало стабильность профессиональной и повседневной активности. Выявлено закономерное увеличение активности основного РЗ и проявлений ПКС через 3 мес. после перенесенной НКИ (р<0,05), что сопоставимо с данными исследования, проведенного Е.С. Ароновой и соавт. [6], где выявлено, что усиление артралгии как симптома НКИ зафиксировано чаще у пациентов с более высокой активностью РА до инфицирования. Пациенты с РА по сравнению с пациентами со СпА достоверно чаще предъявляли жалобы на снижение переносимости физической нагрузки, усталость и мышечные боли через 3 и 6 мес. после НКИ (р<0,05). Выводы У 75,3% пациентов с РЗ выявлены жалобы, характерные для ПКС, сохраняющиеся до года после перенесенной НКИ. Наиболее часто среди опрошенных встречалась артралгия — 80,2%. Второй по частоте встречаемости жалобой были астенические проявления (утомляемость, слабость). Умеренная и высокая степени активности РЗ до НКИ обусловливали усиление болей в суставах через 3 и 6 мес. после НКИ. Через 3 мес. после перенесенной НКИ у больных с РЗ установлено нарастание жалоб, характерных для ПКС, и повышение активности самого РЗ. У женщин на протяжении 6 мес. после перенесенной НКИ тревожно-депрессивные расстройства, когнитивные нарушения и астенические проявления в рамках ПКС фиксировались чаще, чем у мужчин. Федеральные клинические рекомендации Минздрава России по специальности «Ревматология» от 2013 г. с дополнениями от 2016 г. (Электронный ресурс.) URL: https://rheumatolog.su/science/ klinicheskie-rekomendacii/ (дата обращения: 22.02.2023). Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 (22.02.2022). (Электронный ресурс.). URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0... (дата обращения: 22.02.2023). Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE). (Электронный ресурс.) URL: https://memini.ru/tests/23789/ (дата обращения: 23.01.2023). Сведения об авторах: Мухамадиева Венера Назиповна — аспирант кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; врач-ревматолог ГАУЗ «ГКБ № 7»; 420103, Россия, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54; ORCID iD 0000-0002-2731-104X. Шамсутдинова Наиля Гумеровна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; врач-ревматолог ГАУЗ «РКБ МЗ РТ»; 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138; ORCID iD 0000-0001-7320-0861. Абдракипов Рифкат Завдатович — врач-ревматолог ГАУЗ «РКБ МЗ РТ»; 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138; ORCID iD 0000-0003-1140-3238. Мухина Равия Гаязовна — врач-ревматолог ГАУЗ «ГКБ № 7»; 420103, Россия, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54. Абдулганиева Диана Ильдаровна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; врач-ревматолог ГАУЗ «РКБ МЗ РТ»; 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138; ORCID iD 0000-0001-7069-2725. Контактная информация: Мухамадиева Венера Назиповна, e-mail: [email protected]. Источник финансирования: работа выполнена в рамках гранта президента РФ по поддержке ведущих научных школ РФ (тема «Разработка технологий здоровьесбережения пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями в период пандемии COVID-19» (НШ-4321.2022.3). Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 30.03.2023. Поступила после рецензирования 24.04.2023. Принята в печать 22.05.2023. About the authors: Venera N. Mukhamadieva — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; rheumatologist of the City Clinical Hospital No. 7; 54, Marshal Chuikov str., Kazan, 420103, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2731-104X. Nailya G. Shamsutdinova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; rheumatologist of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138, Orenburg Tract, Kazan, 420064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7320-0861. Rifkat Z. Abdrakipov — rheumatologist of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138, Orenburg Tract, Kazan, 420064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1140-3238. Raviya G. Mukhina — rheumatologist of the City Clinical Hospital No. 7; 54, Marshal Chuikov str., Kazan, 420103, Russian Federation. Diana I. Abdulganieva — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; rheumatologist of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138, Orenburg Tract, Kazan, 420064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7320-0861. Contact information: Venera N. Mukhamadieva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: this work has been supported by the Grant of the President of the Russian Federation for leading scientific schools of the Russian Federation (topic "Development of health protection technologies for patients with immunoinflammatory disorders during the COVID-19 pandemic" (НШ-4321.2022.3). There is no conflict of interest. Received 30.03.2023. Revised 24.04.2023. Accepted 22.05.2023. 

Состояние желудочно-кишечного тракта у детей при новой коронавирусной инфекции и в постковидный период. Роль синбиотика в коррекции клинических симптомов, кишечной микробиоты и проницаемости кишечной стенки

Введение: исследование последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции является актуальным в настоящее время, многочисленные наблюдения показали, что вирус SARS-CoV-2 поражает в том числе желудочно-кишечный тракт, оказывает влияние на состав кишечной микробиоты и проницаемость кишечной стенки. Цель исследования: оценить способность синбиотика Максилак® Бэби влиять на качественный и количественный состав кишечной микробиоты и состояние кишечной проницаемости у детей 3–14 лет с инфекцией COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Материал и методы: проведено открытое наблюдательное проспективное одноцентровое исследование с минимальной интервенцией. Первую группу составили 16 детей, в течение 4 нед. после выздоровления получавшие синбиотик Максилак® Бэби. Дети 2-й группы после выздоровления синбиотик не получали. Оценивали анамнез, жалобы, определяли структуру кишечного микробиома, проводили оценку уровня зонулина в кале в начале заболевания, на момент выздоровления (14-е сутки) и через 4 нед. после выздоровления. Результаты исследования: в начале заболевания боли в животе и диарея определялись у 16 (50%) детей, тошнота — у 8 (25%) детей, рвота — у 1 (3,1%) ребенка. На момент выздоровления в обеих группах (по 4 пациента) отмечали только боли в животе. Через 30 дней после выздоровления во 2-й группе констатировали возобновление кишечных симптомов. Сравнение микробиома всех детей в начале заболевания COVID-19 с микробиомом здоровых детей аналогичного возраста не выявило статистически значимых различий по профилю разнообразия микробиома на уровне родов. В то же время выявлены таксоны, преобладание которых было характерно для каждой группы на уровне вида. Выводы: постковидный период у детей 3–14 лет, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, получавших Максилак® Бэби в течение 1 мес. после выздоровления, характеризовался отсутствием тошноты, рвоты и диареи, уменьшением частоты болевого абдоминального синдрома, отсутствием изменений уровня зонулина в стуле и изменений биоразнообразия микробиома, в том числе оцененного по показателю индекса Шеннона. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, кишечные симптомы, кишечная проницаемость, кишечный микробиом, 16S-секвенирование, зонулин, постковидный период.

Введение Известно, что вирус SARS-CoV-2, возбудитель новой коронавирусной инфекции (COVID-19), поражает не только органы дыхания, но и другие органы и системы, в том числе желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)1,2. В нескольких метаанализах и оригинальных исследованиях было показано, что при COVID-19 частота диареи у взрослых пациентов составляет 7,2–49,5%, тошнота или рвота встречаются в 7,1–8,5% случаев, боль в животе — от 2,0 до 3,4% [1–3]. В детской популяции частота этих симптомов варьирует от 5 до 66% [4–6]. Вовлечение ЖКТ в патологический процесс при COVID-19 большинство исследователей связывают с обнаружением вируса в кишечнике [7–11]. В 22–54,5% случаев вирус SARS-CoV-2 может быть обнаружен в стуле пациентов с COVID-19, а иногда вирус обнаруживается в стуле даже после того, как результаты мазков, взятых из дыхательных путей, становятся отрицательными [7–9]. У пациентов с желудочно-кишечными симптомами общее время между появлением симптомов и клиренсом вируса значительно больше, чем у пациентов только с респираторными проявлениями [8, 12]. Активно обсуждается в литературе взаимосвязь желудочно-кишечных симптомов при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 и продукции провоспалительных цитокинов [13, 14], развития воспаления кишечного эпителия [15, 16] и нарушения проницаемости кишечной стенки [17, 18]. В основном эти исследования выполнялись с участием взрослых пациентов, имеющих тяжелое течение болезни, исследования в педиатрической популяции немногочисленны. Большинство исследователей придает большое значение изменениям кишечной микробиоты при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 [19–22]. В исследованиях с участием взрослых пациентов с COVID-19, находящихся на лечении в стационаре, было показано, что состав кишечной микробиоты, определяемый метагеномным секвенированием кала, изменялся по сравнению с таковым у здоровых людей: разнообразие сокращалось, доля полезных комменсальных бактерий уменьшалась, а концентрация условно-патогенных микроорганизмов увеличивалась [21, 22]. В то же время другие исследования, также проводимые у взрослых пациентов с COVID-19, демонстрировали значимое увеличение микробного разнообразия при данном заболевании [23]. У детей, имеющих, как правило, легкое и среднетяжелое течение болезни, микробиота кишечника при COVID-19 изучена недостаточно. Между тем именно изменения в микробиоте кишечника и состоянии кишечной стенки могут лежать в основе учащения гастроэнтерологических симптомов и утяжеления существовавших ранее функциональных нарушений ЖКТ в постковидный период как у взрослых, так и у детей [18, 24, 25]. Анализ 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и одного проспективного обсервационного исследования эффективности пробиотиков, зарегистрированных в реестрах клинических исследований по всему миру, позволяет заключить, что добавки с пробиотиками могут снизить тяжесть заболеваемости и смертности от COVID-19. Пробиотики могут ингибировать «цитокиновый шторм», одновременно повышая врожденный иммунитет и избегая чрезмерной активации адаптивного иммунитета, который должен быстро реагировать на вирусную атаку. Индуцированное пробиотиками подавление воспалительного цитокинового ответа может предотвратить как тяжесть, так и возникновение острого респираторного дистресс-синдрома и гастроэнтерологических проявлений, что делает пробиотики привлекательным дополнением к терапии. Однако в настоящее время нет РКИ, в которых были бы получены убедительные доказательства этого. Кроме того, имеются различия в эффективности в зависимости от клинической картины заболевания, возраста пациента, видов применяемых пробиотических штаммов и используемой дозы. Поэтому сегодня во всем мире проводится множество клинических исследований с целью определения роли пробиотиков как в профилактике, так и в лечении COVID-19. Максилак® Бэби — первый синбиотик, зарегистрированный в РФ, который содержит 9 культур полезных бактерий в концентрации, необходимой для правильной работы кишечника ребенка, составляющей 1×109 КОЕ. Содержащиеся в составе синбиотика Максилак® Бэби лактобактерии подавляют рост патогенной микрофлоры, обеспечивают защитную функцию организма и способствуют укреплению иммунитета [26]. Бифидобактерии, которые также входят в состав синбиотика Максилак® Бэби, участвуют в синтезе аминокислот, белков и витаминов, усиливают всасывание ионов кальция, железа, витамина D. Фруктоолигосахариды (пребиотический компонент в составе синбиотика Максилак® Бэби) стимулируют быстрое размножение полезных микроорганизмов, что тормозит развитие патогенных бактерий; улучшают работу ЖКТ, стимулируют перистальтику, служат в целях профилактики запоров и диареи, способствуют нормализации работы ЖКТ [27]. Максилак® Бэби — синбиотик, специально созданный для детей и выпускаемый с помощью инновационной технологии производства. Данная технология защищает гранулы Максилак® Бэби от действия факторов внутренней и внешней среды, благодаря чему большая часть пробиотических бактерий в составе синбиотика Максилак® Бэби попадает в кишечник, а не растворяется в желудке, что положительно сказывается на восстановлении микрофлоры ЖКТ [28]. Цель исследования: оценить влияние синбиотика Максилак® Бэби на качественный и количественный состав кишечной микробиоты и состояние кишечной проницаемости у детей 3–14 лет с инфекцией COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Материал и методы Проведено клиническое пострегистрационное открытое наблюдательное проспективное одноцентровое исследование с минимальной интервенцией. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. В исследование были включены 32 ребенка в возрасте 3–14 лет (в том числе 21 мальчик и 14 девочек, средний возраст 9,5 года) с инфекцией COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Критерии включения: возраст 3–14 лет; наличие подтвержденной SARS-CoV-2-инфекции методом ПЦР; легкая или средняя степень тяжести течения COVID-19 по критериям методических рекомендаций (2020 г.)2; подписанное официальным законным представителем информированное согласие. Критерии невключения: лечение антибиотиками или другими про- и пребиотиками; отказ от участия в исследовании. Обследованы 2 группы пациентов. Дети 1-й группы в течение 4 нед. после выписки (выздоровления) принимали синбиотик Максилак® Бэби по 2 саше в день. Пациенты 2-й группы после выздоровления данный синбиотик не принимали. Проводили сбор анамнеза, жалоб, оценку клинического статуса. У всех пациентов изучали структуру кишечного микробиома (методом 16S-секвенирования) и оценивали содержание зонулина в стуле в динамике трижды: в начале заболевания, к моменту выздоровления (14-е сутки), а также через 4 нед. после выздоровления. Исходно структуру кишечного микробиома сравнивали с микробиомом здоровых детей (n=30), сопоставимых по возрасту. Исследование кала на зонулин проводили методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы IDK Zonulin ELISA (Immundiagnostik AG, Германия). Среднее значение показателя, заявленное производителем тест-системы, по данным обследования 40 практически здоровых лиц — 61±46 нг/мл. При значениях показателя <83,15 нг/мл результат расценивался как норма, при 83,15–110,0 нг/мл — как повышенная концентрация, >110 нг/мл — как высокая концентрация. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statictics 26. Для сравнения средних показателей количественных признаков в исследуемых группах использовали t-критерий Стьюдента с оценкой достоверности различий (p<0,05). Результаты и обсуждение В начале заболевания боли в животе и диарея встречались у 16 (50%) детей, тошнота — у 8 (25%) детей, рвота — у 1 (3,1%) ребенка. Сравнение микробиома детей в начале заболевания COVID-19 с микробиомом здоровых детей не выявило статистически значимых различий по профилю разнообразия микробиома на уровне родов. В то же время выявлены таксоны, преобладание которых было характерно для каждой группы на уровне вида. У здоровых детей преобладали такие таксоны, как Actinomyces ihuae, Anaerostipes butyraticus/hadrus, Enterococcus azikeevi /casseliflavus/durans/faecalis/faecium/hirae/lactis/mundtii/raffinosus/ratti/rivorum/thailandicus/villorum/xinjiangensis, Achromobacter_aegrifaciens/arsenitoxydans/denitrificans/insolitus/insuavis/marplatensis/piechaudii/ruhlandii/spanius/xylosoxidans, Frisingicoccus caecimuris, Bacteroides bouchesdurhonensis, Anaerotruncus rubiinfantis, Bacteroides caccae, Holdemania filiformis. У детей с COVID-19 в начале заболевания преобладала Klebsiella pneumoniae, при уменьшенном содержании Erysipelotrichaceae UCG-003 bacterium, Dorea longicatena, Alistipes shahii, Anaerostipes hadrus, Parabacteroides distasonis, Roseburia intestinalis, Dialister succinatiphilus, Alistipes finegoldii, Veillonella atypica/parvula, Staphylococcus aureus/cohnii/nepalensis. Индекс биоразнообразия Шеннона не имел статистически значимых различий у детей с COVID-19 и здоровых детей. Из всех кишечных симптомов к моменту выздоровления только у 8 (25%) детей сохранялись боли в животе. Остальные симптомы (тошнота, рвота и диарея) были купированы полностью. Различия по частоте всех симптомов статистически значимы. Можно предположить, что симптоматика со стороны ЖКТ связана непосредственно с цитопатогенным действием коронавируса на кишечный эпителий и быстро купируется на фоне его элиминации. Сравнение микробиома всех детей в начале заболевания COVID-19 (n=32) с микробиомом тех же детей через 2 нед. после начала заболевания COVID-19 не выявило значимых изменений разнообразия на уровне родов; индекс биоразнообразия Шеннона статистически значимо не различался. Эти результаты объясняются тем, что ни один из пациентов не получал в процессе лечения антибиотиков, пре- и пробиотиков и других препаратов, влияющих на кишечную микробиоту. При выявлении таксонов, преобладание которых характерно для каждой группы на уровне родов, было показано, что по мере выздоровления от COVID-19 выявляется преобладание в микробиоме таких родов, как Marvinbryantia, Anaerosporobacter, Ftlantibacter, Oscillospira, Psevdoscardovia, Lium sensu stricto 2. При выявлении таксонов, преобладание которых характерно для каждой группы на уровне вида, было установлено, что к моменту выздоровления от COVID-19 в микробиоте реже выявлялись Blautia coccoides/hansenii/marasmi/producta/stercoris, Clostridium sensu stricto 1 disporicum, Megamonas funiformis. Уровни зонулина в стуле в начале болезни (77,38±12,59 нг/мл) и через 14 дней от ее начала на момент выздоровления (76,26±13,10 нг/мл) не имели статистически значимых различий (p=0,75). Средние показатели на всем протяжении наблюдения не превышали референсных значений; в дебюте заболевания 13 (37,14%) детей, а через 14 дней 10 (28,57%) детей имели повышенную концентрацию зонулина в кале (р>0,05 по сравнению с исходным показателем). Корреляции изменения уровня зонулина в стуле с наличием жалоб со стороны ЖКТ не выявлено. При изучении микробиома детей с COVID-19 на 14-е сутки после начала заболевания и через 30 сут после лечения синбиотиком не установлено статистически значимых различий в разнообразии микроорганизмов на уровне родов. Также не получено различий при сравнении индекса Шеннона (см. рисунок А). Выявление таксонов, преобладание которых характерно для каждой группы на уровне родов, показало, что у детей из 1-й группы увеличилось количество таких микроорганизмов, как Weissella, Veilonella и Oscillospira, однако это увеличение не было статистически значимым. Поскольку микроорганизмы этих родов отсутствуют в использованном в исследовании синбиотике, это свидетельствует о модифицирующем влиянии этого синбиотика на микробиом, а не о внесении дополнительных пробиотических культур. Анализ таксонов, преобладание которых характерно для каждой группы на уровне вида, выявил, что после приема синбиотика Максилак® Бэби в микробиоме статистически незначимо уменьшается содержание Prevotella_stercorea, Veillonella_dispar/parvula и Bacteroides_fragilis. У детей из 1-й группы не зарегистрировано статистически значимых повышений уровня зонулина на 30-е сутки по сравнению с показателем на 14-е сутки (79,02±11,87 нг/мл соответственно; р=0,40). У детей из 2-й группы выявлено увеличение разнообразия микроорганизмов, в том числе по показателю индекса Шеннона были найдены статистически значимые различия (см. рисунок B). Увеличивалось содержание родов Enterococcus, Prevotellaceae, GCA-900066575, Howardella, Lachnospiraceae NK4A136 grou и видов Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Anaerostipes hadrus, Parabacteroides distasonis, Roseburia intestinalis, Mitsuokella jalaludinii, Weissella cibaria/confusa/koreensis/minor, Veillonella dispar/parvula, Lactobacillus curvatus/graminis/sakei, Succinatimonas hippei, Bacteroides nordii, Lactobacillus brevis/casei/delbrueckii/paracasei/rhamnosus, Leuconostoc citreum/gelidum/holzapfelii/mesenteroides, Oscillibacter ruminantium, Sneathia sanguinegens, Pseudomonas deceptionensis/fluorescens/fragi/lundensis/psychrophila/putida/syringae/taiwanensis/weihenstephanensis. Во 2-й группе на фоне повышения разнообразия микроорганизмов уровень зонулина в кале повышался на 30-е сутки по сравнению с показателем на 14-е сутки статистически значимо (87,95±10,96 нг/мл; р=0,048). На фоне повышения разнообразия микроорганизмов и значимого повышения уровня зонулина в стуле у детей из 2-й группы отмечалось учащение болей в животе и появление диареи и тошноты, в отличие от детей из 1-й группы (см. таблицу). Выявленное нами повышение уровня зонулина в стуле после перенесенной инфекции СOVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, не требующей антибиотикотерапии, может быть связано как с непосредственным повреждением кишечного эпителия, так и со значимыми изменениями кишечного микробиоценоза вследствие действия вируса на микробиоту. Результаты, полученные в 1-й группе с применением синбиотика Максилак® Бэби, демонстрируют протективную роль синбиотика в отношении кишечной проницаемости после перенесенной коронавирусной инфекции. Это может быть обусловлено тем, что Максилак® Бэби, содержащий 9 штаммов изученных лакто- и бифидобактерий в необходимой для кишечника человека концентрации — выше 1×109 КОЕ и пребиотики — фруктоолигосахариды, обеспечивает условия для роста и размножения нормальной микробиоты человека и предотвращает избыточный рост условно-патогенной микробиоты. Повышение проницаемости кишечника именно после перенесенной новой коронавирусной инфекции и связанная с ней эндотоксемия также могут лежать в основе патогенеза развития постковидного синдрома; эту гипотезу подтверждают данные эффективности плазмафереза при Кавасаки-подобном мультисистемном воспалительном синдроме у детей в отсроченном периоде коронавирусной инфекции [28]. Назначение синбиотика Максилак® Бэби детям 3–14 лет в течение 4 нед. после выздоровления от инфекции COVID-19 было безопасным, не имело побочных эффектов и хорошо переносилось детьми. Выводы У детей с легкой и среднетяжелой формой COVID-19, не получающих антибиотики, в начале заболевания могут отмечаться боли в животе и диарея. У таких детей имеются изменения микробиоты на уровне родов и видов, однако при этом не выявлено статистически значимых различий по профилю разнообразия микробиома на уровне родов с микробиомом здоровых детей аналогичного возраста, уровень зонулина в кале соответствует референсным значениям, что свидетельствует о нормальной кишечной проницаемости. Постковидный период (30 дней наблюдения) у детей 3–14 лет, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме и не получавших антибиотики, пре- и пробиотики на протяжении всего периода наблюдения, характеризовался возобновлением тошноты, диареи и болевого абдоминального синдрома, повышением уровня зонулина в стуле и значимым повышением биоразнообразия микробиома, в том числе оцененного по показателю индекса Шеннона. Постковидный период (30 дней наблюдения) у детей 3–14 лет, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме и не получавших антибиотики, но получивших Максилак® Бэби в течение 1 мес. после выздоровления, характеризовался отсутствием тошноты, рвоты и диареи, уменьшением частоты болевого абдоминального синдрома, отсутствием изменений уровня зонулина в стуле и изменений биоразнообразия микробиома, в том числе оцененного по показателю индекса Шеннона. После приема синбиотика Максилак® Бэби отмечалось преобладание таких микроорганизмов, как Weissella, Veilonella и Oscillospira, уменьшение содержания Prevotella_stercorea, Veillonella_dispar/parvula и Bacteroides_fragilis. Учитывая положительные эффекты применения синбиотика Максилак® Бэби у детей 3–14 лет с инфекцией COVID-19 легкой и средней степени тяжести в постковидный период, рекомендуем назначение этого синбиотика в течение 4 нед. после выздоровления от инфекции COVID-19, без антибиотикотерапии, для купирования гастроинтестинальных симптомов, нормализации кишечной проницаемости и кишечного микробиоценоза. Назначение синбиотика Максилак® Бэби детям 3–14 лет в течение 4 нед. после выздоровления от инфекции COVID-19 оказалось безопасным, не имеющим побочных эффектов и хорошо переносимым. Полученные нами данные, а также результаты проведенных ранее исследований с применением пробиотиков при респираторных вирусных инфекциях, являются основанием для внедрения стратегии применения пробиотиков у детей как при инфекции COVID-19, так и при других респираторных вирусных инфекциях.  1. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). (Электронный ресурс.) URL: https://static-0. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pdf (дата обращения: 20.06.2023). 2. Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 (03.07.2020). (Электрон- ный ресурс.) URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_дети_COVI... (дата обращения: 20.06.2023). Сведения об авторах: Новикова Валерия Павловна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, заведующая лабораторией медикосоциальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0992-1709. Полунина Анна Владимировна — аспирант кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, лаборант-исследователь лаборатории медико-социальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0003-2613-1503. Баннова Светлана Леонидовна — к.м.н., доцент кафедры инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г. Данилевича, заведующая отделением для детей с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 с палатами реанимации и интенсивной терапии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0003-1351-1910. Балашов Алексей Львович — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; главный врач СПб ГБУЗ «ГП № 56»; 192241, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пражская, д. 40, литер А; ORCID iD 0000-0002-1116-3118. Дудурич Василиса Валерьевна — биолог-генетик ООО «СЕРБАЛАБ»; 199106, Россия, г. Санкт-Петербург, Большой пр-т В.О., д. 90, корп. 2, литер 3; ORCID iD 0000-0002-6271-5218. Данилов Лаврентий Глебович — биоинформатик ООО «СЕРБАЛАБ»; 199106, Россия, г. Санкт-Петербург, Большой пр-т В.О., д. 90, корп. 2, литер 3; ORCID iD 0000-0002-4479-3095. Блинов Александр Евгеньевич — старший научный сотрудник лаборатории медико-социальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-2895-7379. Варламова Ольга Николаевна — научный сотрудник лаборатории медико-социальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-2195-0756. Контактная информация: Полунина Анна Владимировна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: исследование проведено при финансовой поддержке АО «Биннофарм Групп». Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 25.06.2023. Поступила после рецензирования 18.07.2023. Принята в печать 10.08.2023. About the authors: Valeriya P. Novikova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases with the Course of General Child Care, Head of the Laboratory of Medical Social Issues, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0992-1709. Anna V. Polunina — post-graduate student of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases with the Course of General Child Care, laboratory researcher of the Laboratory of Medical Social Issues, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2613-1503. Svetlana L. Bannova — C. Sc. (Med.), associate professor of the prof. M.G. Danilevich Department of Infectious Diseases in Children, Head of the Department for Children with thr Novel Coronavirus Infection with Intensive Care Unit, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1351-1910. Aleksey L. Balashov — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases with the Course of General Child Care, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; Chief Physician, City Polyclinics No. 56; 40, Lett. A, Prazhskaya str., St. Petersburg, 192241, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1116-3118. Vasilisa V. Dudurich — biologist-geneticist, CerbaLab Ltd; 90, Build. 2, Lett. 3, Bolshoy av. of the Vasil'evskiy Island, St. Petersburg, 199106, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6271-5218. Lavrentiy G. Danilov — bioinformatician, CerbaLab Ltd; 90, Build. 2, Lett. 3, Bolshoy av. of the Vasil'evskiy Island, St. Petersburg, 199106, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4479-3095. Alexandr E. Blinov — senior researcher of the Laboratory of Medical Social Issues, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2895-7379. Olga N. Varlamova — researcher of the Laboratory of Medical Social Issues, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2195-0756. Contact information: Anna V. Polunina, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the study is supported by JSC "Binnopharm Group". There is no conflict of interest. Received 25.06.2023. Revised 18.07.2023. Accepted 10.08.2023.

Артериит Такаясу после перенесенной коронавирусной инфекции у молодой женщины: клиническое наблюдение

В настоящей работе представлено описание клинического дебюта артериита Такаясу (неспецифический аортоартериит) после перенесенной коронавирусной инфекции у молодой женщины с болезнью Стилла в анамнезе. Артериит Такаясу встречается в основном среди молодых женщин, преимущественно азиатского происхождения. Клинические проявления заболевания условно можно разделить на 2 группы: неспецифические, в виде системной воспалительной реакции, и специфические, связанные с поражением аорты и ее ветвей. Физикальный осмотр играет важную роль в диагностике артериита Такаясу. Для заболевания характерны шум над крупными артериями, разность артериального давления на правых и левых конечностях, невозможность пальпаторно определить пульс на лучевых артериях, в связи с чем заболевание также носит название «болезнь отсутствия пульса». Для инструментальной диагностики заболевания проводят контрастное ангиографическое исследование и дуплексное ультразвуковое сканирование сосудов. Этиология заболевания до конца не ясна. В литературе встречаются данные, что новая коронавирусная инфекция может быть триггерным фактором развития васкулита сосудов крупного калибра, к числу которых относится и артериит Такаясу, что необходимо иметь в виду при ведении пациентов, относящихся к группе риска. Ключевые слова: артериит Такаясу, неспецифический аортоартериит, COVID-19, постковидный синдром, васкулит, болезнь Стилла.

Введение Артериит Такаясу (АТ, болезнь Такаясу, болезнь отсутствия пульса, неспецифический аортоартериит) — деструктивно-продуктивный сегментарный аортит и субаортальный панартериит богатых эластическими волокнами артерий с возможным поражением коронарных и легочных ветвей. Характеризуется неспецифическим продуктивным воспалением стенки аорты и ее ветвей с облитерацией их устьев, а также крупных артерий мышечного типа1. Различают несколько типов поражения аорты: I тип — поражение ветвей дуги аорты; IIа тип — поражение восходящей части, дуги аорты и ее ветвей; IIб тип — поражение восходящей части, дуги аорты, ее ветвей и нисходящей части; III тип — поражение грудного и брюшного отделов аорты; IV тип — поражение брюшной аорты и/или почечных артерий; V тип — сочетание поражений, характерных для IIб и IV типов. Клиническая картина болезни может включать слабость в верхних конечностях, отсутствие пульса на лучевых и, в ряде случаев, на общих сонных артериях, разность артериального давления (АД) на правых и левых конечностях. Последний феномен встречается редко, и при его обнаружении необходима дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, например расслаивающей аневризмой аорты. В настоящее время необходимыми условиями для установления диагноза АТ служат следующие 5 критериев Американской коллегии ревматологов (The American College of Rheumatology): возраст <40 лет, симптомы ишемии конечностей, градиент АД между конечностями >10 мм рт. ст., систолический шум в проекции сонных, подключичных артерий или аорты, изменения ангиографической картины. На основании этих критериев правильный диагноз устанавливают с чувствительностью 91% и специфичностью 98%2. Впервые АТ описан в 1830 г. японским ученым R. Yamamoto, но подробно был изучен в 1908 г. врачом-офтальмологом Takayasu, именем которого и был назван. Активное изучение заболевания и описание клинических наблюдений именно японскими учеными и врачами связаны с регионом проживания большинства пациентов и их этнической принадлежностью. Однако в наши дни нельзя расценивать АТ как болезнь, поражающую лишь жителей азиатских стран. По всему миру описывают случаи заболевания у пациентов из различных регионов. Увеличение частоты АТ, вероятно, связано с совершенствованием методов его диагностики и настороженностью врачей первичного звена в отношении ревматологических заболеваний и васкулитов. По данным зарубежной литературы, ежегодная заболеваемость АТ колеблется от 0,7 до 3,4 случая на 1 млн по всему миру. К группе риска относят лиц женского пола cтарше 40 лет. Клинический дебют заболевания в 30% случаев возникает в детском возрасте [1]. Современной статистики заболеваемости АТ в России в настоящее время нет. Существуют данные, что в России распространенность этого заболевания достигает 2,6 на 1 млн населения2. В отечественной литературе существует несколько исследований, посвященных АТ. Так, в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, выявили 183 пациента с верифицированным АТ, которые наблюдались в ГАУЗ СО «СОКБ № 1» (Екатеринбург) с 1979 по 2018 г. Среди пациентов были 139 женщин (возраст установления диагноза от 9 до 62 лет) и 44 мужчины (возраст установления диагноза от 12 до 59 лет). Время от появления первых симптомов до установления диагноза составило от полугода до 54 лет [2]. В другом исследовании проанализированы результаты комплексного ультразвукового ангиосканирования брахиоцефальных артерий (БЦА) у 1650 пациентов в возрасте от 5 до 35 лет (средний возраст 24,1 года) в период с марта 2014 г. по февраль 2017 г. У 10 пациентов диагностирован АТ, из них 9 были женского пола (средний возраст 20,5 года) [3]. Отсутствие современного комплексного анализа заболеваемости АТ по всей стране затрудняет оценку распространения заболевания в регионах. Этиология АТ неизвестна до сих пор. В литературе описывают связь развития АТ с инфицированием микобактериями туберкулеза [4]. В 1962 г. американские исследователи впервые сделали предположение об аутоиммунном генезе заболевания [5]. В современной литературе эта теория подтверждается тем, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Стилла или болезнь Крона, риск развития АТ довольно высок [6, 7]. Ряд исследований отводят определенную роль в развитии заболевания наследственности, а именно носительству генов HLA-A31, HLA-B52, HLA-B39, HLA-B5 и HLA-DR2 в азиатских популяциях, HLA-A2 и HLA-A9 у арабов, HLA-DR4 у американцев [8, 9]. В нашей статье мы хотели бы уделить особое внимание воспалительной этиологии развития АТ, а именно роли новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как триггера манифестации АТ. В своем исследовании V. Guliyevа [10] описывает 2 случая развития АТ спустя несколько месяцев после COVID-19. В первом случае пациентка 13 лет спустя 6 мес. после подтвержденного контакта с инфицированным COVID-19 поступила в педиатрическое отделение с болью в груди и эпизодом синкопе. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости выявлены окклюзия подключичной артерии, нисходящей части аорты до уровня супраренального отдела, небольшая окклюзия чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. Диагностирован АТ, и начата пульс-терапия метилпреднизолоном. Во втором случае развитие АТ описано у пациентки 17 лет через 5 мес. после COVID-19. Пациентка поступила в стационар с жалобами на потерю 3 кг массы тела в течение 2 мес., непродуктивный кашель и лихорадку в течение 2 дней. Диагноз АТ установлен на основании данных физикального осмотра (разница АД на левой и правой руке, левой и правой ноге >10 мм рт. ст.), позитронно-эмиссионной томографии / КТ (накопление изотопа в общей сонной артерии, дуге аорты, восходящей и нисходящей частях аорты), а также магнитно-резонансной томографии (стеноз дуги аорты, восходящего отдела, левой подключичной артерии, уровня отхождения левой почечной артерии от брюшной аорты). Пациентке назначена пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом преднизолона, метотрексата и этанерцепта [10]. В США описан случай аортита при COVID-19. Пациентка 63 лет поступила с болью в животе, непродуктивным кашлем, общей слабостью, перемежающейся хромотой и сыпью. В отделяемом из носоглотки был обнаружен коронавирус SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). По результатам КТ органов брюшной полости и полости малого таза с внутривенным контрастированием обнаружены воспалительные изменения в инфраренальном отделе аорты с мелкоочаговым острым расслоением. Авторы предположили, что причиной аортита стало воспаление, а именно коронавирусная инфекция. Известно, что вирус проникает в эндотелиальные клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента II и активирует Т-хелперы, запускающие клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ. Эти эффекты в конечном итоге приводят к развитию эндотелиита и лейкоцитокластического васкулита в дополнение к третьему типу реакции гиперчувствительности, приводящей к аортиту. Аортит можно было бы расценивать как АТ, однако возраст пациентки не соответствует критериям заболевания [11]. Описан случай аортита через 2 мес. после COVID-19 у мужчины 71 года. В марте 2020 г. у пациента появилась лихорадка, сухой кашель, диарея и одышка, которые исчезли через 2 нед., однако измененное восприятие вкуса сохранилось. Позже пациент стал отмечать сильную усталость, снижение аппетита, потерю 5 кг массы тела и острую боль в левой половине грудной клетки, иррадиирующую в лопатку. По данным КТ грудной клетки, брюшной полости и таза в мае того же года диагностирован диффузный воспалительный аортит от подключичных артерий до бифуркации брюшного отдела аорты без перехода на общие подвздошные артерии, расслоения или формирования псевдоаневризмы. Сопутствующей сыпи, перемежающейся хромоты или поражения суставов не было [12]. В описанных клинических наблюдениях поражение аорты дебютировало во время COVID-19 или вскоре после выздоровления. Именно поэтому развитие АТ можно интерпретировать как осложнение течения и периода реконвалесценции COVID-19, который, по-видимому, послужил пусковым механизмом аутоиммунного воспаления в стенке аорты. Однако в последних двух исследованиях возраст пациентов не соответствовал критериям Американской коллегии ревматологов для установления диагноза АТ, а аортит во время COVID-19, по сути, стал одним из проявлений инфекции, а не отдаленным осложнением или исходом. Таким образом, коронавирусная инфекция может вызывать иммунное воспаление сосудистой стенки и протекать с явлениями аортита, а также быть триггером для поражения аорты спустя 2–6 мес. Представляем собственное клиническое наблюдение развития АТ после COVID-19 (пациентка подписала форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации). Клиническое наблюдение Пациентка, 28 лет, 08.11.2022 поступила в ГБУЗ «ГКБ № 15 ДЗМ» с жалобами на слабость в верхних конечностях. Считает себя больной с мая 2021 г., когда отметила фебрильную лихорадку, боль в суставах и горле, гиперпигментацию кожи. В связи с усилением болей и распространением кожной сыпи была госпитализирована в ГБУЗ НСО «ГКБ № 34» г. Новосибирска. По результатам общего анализа крови было обнаружено увеличение острофазных показателей воспаления (СОЭ 73 мм/ч, С-реактивный белок 143,3 мг/л, лейкоциты 19,25×109/л). Для исключения ревматологической патологии проведено биохимическое исследование крови. Ревматоидный фактор (РФ), антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к кардиолипину не обнаружены. Был установлен диагноз: болезнь Стилла, полициклический вариант, высокая активность. Назначено лечение метилпреднизолоном 16 мг/сут с последующим снижением дозы до 4 мг/сут. На фоне лечения суставной и интоксикационный синдромы регрессировали. Пациентка перенесла COVID-19 в мае 2022 г., протекавший в легкой форме. На момент обследования в ноябре 2022 г. в крови определялись IgG к SARS-CoV-2 выше референсных значений, тогда как IgM к SARS-CoV-2 и сам вирус (при исследовании методом ПЦР) обнаружены не были, что свидетельствует о перенесенной инфекции. В июле 2022 г. впервые отметила слабость в верхних конечностях и головные боли в области висков. В сентябре 2022 г. случился самопроизвольный выкидыш при беременности на сроке 7–8 нед. В ноябре 2022 г. отметила наличие крови в мокроте при кашле и была госпитализирована в ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ», где находилась с 03.11.2022 по 08.11.2022. Проведена КТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием. Обнаружен стеноз обеих подключичных артерий, выраженный стеноз правой общей сонной артерии (ОСА), критический стеноз левой ОСА, перибронхиальный субсолидный очаг в 6-м сегменте правого легкого размерами 7×8 мм, требующий динамического наблюдения. Для дальнейшего лечения была переведена в ревматологическое отделение ГБУЗ «ГКБ № 15 ДЗМ». Из анамнеза известно, что не переносит цефтриаксон. Отмечает хронические заболевания: болезнь Стилла и железодефицитную анемию, по поводу которой принимает препараты железа. При осмотре обратило на себя внимание состояние сердечно-сосудистой системы. Отмечена асимметрия АД: на левой руке АД 98/64 мм рт. ст., на правой — 126/102 мм рт. ст. Пульсация лучевых артерий не определялась, а артерий тыла стопы — резко ослаблена. При аускультации тоны сердца ясные, звучные, в проекции обеих подключичных артерий выслушивался грубый систолический шум. Состояние остальных органов и систем в пределах нормы. В соответствии с диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов был диагностирован АТ. Диагноз основан на следующих критериях: возраст пациентки <40 лет, клинические симптомы (нарастание мышечной слабости верхних конечностей), нарушение пульсации на обеих лучевых артериях, разница систолического АД на руках >10 мм рт. ст., систолический шум над обеими подключичными артериями. Показатели коагулограммы и биохимического анализа крови — в пределах референсных значений. Антитела к двуспиральной ДНК и кардиолипину не обнаружены. Учитывая снижение уровня гемоглобина в крови, определили содержание сывороточного железа, которое оказалось в пределах нормы (11,8 мкмоль/л), что позволило исключить железодефицитную анемию. По результатам КТ органов грудной клетки от 08.11.2022: по сравнению с томограммой от 03.11.2022 сохраняется перибронхиальный субсолидный очаг в 6-м сегменте правого легкого, который, по-видимому, стал источником кровохарканья. Отмечено увеличение до 10 мм единичных медиастинальных лимфатических узлов, расширение поперечных размеров сердца, обызвествление аорты. Консультация фтизиатра 09.11.2022: данных за туберкулез не получено. Заключение по результатам рентгенографии обоих коленных суставов в двух проекциях 10.11.2022: двусторонний гонартроз 1-й степени, шиповидный экзостоз левой бедренной кости. Эндоскопическое исследование трахеи и бронхов от 14.11.2022: диффузный двусторонний бронхит 1-й степени интенсивности воспаления. Расшифровка электрокардиограммы от 15.11.2022: частота сердечных сокращений (ЧСС) 73 в 1 мин, ритм синусовый, интервал PQ 0,13 с, длительность QRS 0,09 с. Заключение: вертикальное положение электрической оси сердца. УЗИ органов брюшной полости, почек и аорты от 18.11.2022: структурной патологии не выявлено. Консультация офтальмолога: сосуды глазного дна неравномерного калибра с периваскулярными муфтами, что является признаком ретиноваскулита. Данные КТ-ангиографии аорты и ее ветвей с контрастированием от 18.11.2022: правая подключичная артерия не дифференцируется, представлена коллатералями, стеноз правой ОСА до 4,5 мм. Плечеголовной ствол, внутренняя сонная артерия (ВСА), наружная сонная артерия (НСА), позвоночная артерия без признаков стенозирования. Левая подключичная артерия не дифференцируется после отхождения позвоночной артерии. Левая ОСА с утолщенными стенками и диаметром до 3,2 мм и единичными участками диаметром до 1,5 мм. Левая ВСА диаметром до 3,2 мм, левая НСА без признаков стенозирования (см. рисунок). Описанная картина соответствует IIа типу поражения при АТ. По Бирмингемскому индексу активности васкулита (версия 3 (BVAS)) состояние пациентки оценено в 9 баллов, что соответствует высокой активности заболевания. Пациентке назначено лечение: метилпреднизолон 500 мг/сут внутривенно капельно утром в течение 3 дней, преднизолон 30 мг/сут внутрь утром, метотрексат 15 мг подкожно 1 р/нед., амлодипин 2,5 мг/сут внутрь вечером под контролем АД и ЧСС, ривароксабан 2,5 мг/сут внутрь вечером под контролем СКФ, фамотидин 20 мг/сут вечером. Пациентка проконсультирована сердечно-сосудистым хирургом: учитывая высокую активность заболевания, решено отложить хирургическое вмешательство, так как не было необходимости в срочном стентировании правой ОСА. В таблице представлена динамика показателей общего анализа крови и лабораторных маркеров воспаления. Пациентка выписана под наблюдение врача-ревматолога по месту жительства. Рекомендована консультация через 3 мес. с целью оценки активности заболевания, проведения повторной КТ-ангиографии ветвей аорты и БЦА для определения дальнейшей тактики лечения. Обсуждение В приведенном клиническом наблюдении прослеживается связь между перенесенной инфекцией COVID-19 и развитием симптомов АТ у молодой пациентки, что наталкивает на мысль о триггерных свойствах SARS-CoV-2 в отношении этого заболевания. Известно о влиянии SARS-CoV-2 на сосудистую стенку с развитием поражения сосудов разного калибра, что должно настораживать врачей при ведении пациентов в постковидном периоде. Врачам первичного звена и стационаров необходимо помнить о возможной манифестации АТ после COVID-19. Васкулит в нашем клиническом наблюдении был выявлен случайно — при проведении КТ с контрастированием для поиска причины развития кровохарканья. Неспецифические симптомы в виде слабости в верхних конечностях и головных болей в области висков стали беспокоить пациентку за 4 мес. до госпитализации; наиболее вероятно, что именно за это время и произошло прогрессирование АТ до высокой активности заболевания со значительным массивным поражением подключичных артерий. В литературе имеются данные о том, что у пациентов с болезнью Стилла впоследствии диагностируют АТ [13, 14], что может быть обусловлено аутоиммунным генезом обоих заболеваний. В описанном клиническом наблюдении васкулит развился через 2 мес. после COVID-19 на фоне болезни Стилла в стадии ремиссии. Эти данные позволяют судить о том, что перенесенный COVID-19 может стать пусковым механизмом аутоиммунных заболеваний. Стоит иметь в виду вероятность развития АТ в постковидном периоде у пациентов, относящихся к группе риска, — молодых женщин. Ранняя диагностика заболевания необходима для предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений и корректного ведения беременности, так как возможны осложнения ее течения, в том числе невынашивание, как в случае нашей пациентки. Заключение Артериит Такаясу — редкое и медленно прогрессирующее заболевание, относящееся к группе системных васкулитов, протекает с поражением артерий крупного калибра. Разнообразие клинических проявлений связано с поражением различных сосудов. Так, у пациентов высок риск возникновения неврологических расстройств при поражении сонных артерий; рефрактерной артериальной гипертензии при поражении почечных артерий; легочной гипертензии вследствие вовлечения ствола легочной артерии и т. д. Значительная часть пациентов с АТ со временем инвалидизируются и теряют трудоспособность, а также репродуктивную функцию, что имеет демографическую и социальную значимость. Ранняя диагностика АТ наиболее вероятна при качественном физикальном осмотре с измерением АД на обеих руках, подсчетом пульса, оценкой аускультативной картины с выявлением шумов над крупными артериями. Также важную роль в диагностике играет определение групп риска: молодой возраст, женский пол, азиатское происхождение, наличие в анамнезе ревматологических заболеваний (например, болезни Стилла), а также перенесенного COVID-19. Обратив внимание на эти факторы, любой врач может заподозрить АТ. 1Клинические рекомендации. Неспецифический аортоартериит. Возрастная категория: дети. 2016. 2Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями брахиоцефальных артерий. Российский согласительный документ. М., 2013. Сведения об авторах: Гордеев Иван Геннадьевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии им. академика П.Е. Лукомского лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-4007-9679. Вечорко Валерий Иванович — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии им. академика П.Е. Лукомского лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; главный врач ГБУЗ «ГКБ № 15 ДЗМ»; 111539, Россия, г. Москва, ул. Вешняковская, д. 23; ORCID iD 0000-0002-0749-7051. Отарова Светлана Мажитовна — к.м.н., доцент, кафедра госпитальной терапии им. академика П.Е. Лукомского лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0009-0891-1646. Раужева Валентина Павловна — студентка 6-го курса РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8514-1934. Юняев Ахмед Рустамович — студент 5-го курса РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6777-3652. Контактная информация: Отарова Светлана Мажитовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила: 08.02.2023. Поступила после рецензирования: 07.03.2023. Принята в печать: 31.03.2023. About the authors: Ivan G. Gordeev — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Academician P.E. Lukomsky Department of Hospital Therapy of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4007-9679. Valery I. Vechorko — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Academician P.E. Lukomsky Department of Hospital Therapy of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; Chief Physician, City Clinical Hospital No. 15; 23, Veshnyakovskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0749-7051. Svetlana M. Otarova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Academician P.E. Lukomsky Department of Hospital Therapy of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0009-0009-0891-1646. Valentina P. Rauzheva — 6-grade student, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8514-1934. Akhmed R. Yunyaev — 5-grade student, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6777-3652. Contact information: Svetlana M. Otarova, e-mail: [email protected] Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.02.2023. Revised 07.03.2023. Accepted 31.03.2023.

Коронавирусная инфекция и дислипидемия — есть ли связь?

Дислипидемия — одно из самых распространенных сопутствующих состояний у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2. На основании анализа современ-ной литературы в обзоре оценивается возможное влияние дислипидемии на течение заболевания и прогноз у пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19), а также влияние инфицирования вирусом на липидный профиль у пациентов с дислипидемией. Воспалительный процесс при COVID-19 приводит к повышению концентрации липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП), модуляции аполипопротеинов, увеличению сывороточной концентрации амилоидного белка А и снижению содержания аполипопро-теинов А-I, M и E, что оказывает негативное влияние на антиоксидантную, противовоспалительную и иммуномодулирующую роль ЛПВП. Применение статинов у пациентов с COVID-19 может способствовать снижению риска нарушений липидного обмена. Снижая синтез эндогенного холестерина, статины уменьшают его количество в липидных рафтах, что может ограничить проникновение SARS-CoV-2 в клетки организма хозяина. Кроме того, статины, способствуя снижению гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность «цитокинового шторма», сопровождающего COVID-19. Ключевые слова: COVID-19, дислипидемия, ожирение, лечение, липопротеины, статины, фибраты.

Введение Дислипидемия встречается у 30–60% населения [1]. Среди пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, дислипидемия — одно из самых распространенных сопутствующих патологических состояний. Более того, у пациентов с дислипидемией метаболический и липидный профиль мог ухудшиться во время пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) вследствие снижения физической активности и несбалансированного питания во время самоизоляции, создавая неблагоприятный фон при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2 [2]. В настоящее время изучение возможного влияния дислипидемии на степень тяжести и прогноз у пациентов с COVID-19 остается актуальным. Цель: на основе анализа современной литературы оценить возможное влияние дислипидемии на степень тяжести и прогноз у пациентов с COVID-19, а также влияние инфицирования коронавирусом SARS-CoV-2 на показатели липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Влияние ожирения на течение COVID-19 Одной из наиболее уязвимых категорий пациентов в период пандемии COVID-19 оказались лица с ожирением. Повышенный индекс массы тела (ИМТ) является независимым фактором риска тяжелого течения COVID-19. Результаты проведенного метаанализа показали, что риск неблагоприятного исхода COVID-19 увеличивается на 5% при повышении ИМТ на 5 кг/м2 [3]. У лиц с ожирением повышен риск развития дислипидемии, инсулинорезистентности, сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые известны как предикторы плохого прогноза при инфицировании SARS-CoV [4]. Малоподвижный образ жизни у лиц с ожирением и дислипидемией во время пандемии способствует снижению иммунной защиты и повышению риска заражения коронавирусом SARS-CoV-2 [5]. Контроль содержания липидов и липопротеинов плазмы, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и триглицериды (TГ), имеет большое значение в управлении риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Роль липидов в иммунном ответе Тяжелое течение COVID-19 часто сопровождается чрезмерной активацией иммунной системы, приводящей к различным осложнениям, таким как дыхательная недостаточность, полиорганная дисфункция, коагулопатия, и в конечном счете к летальному исходу [6]. Повреждение тканей, вызванное вирусной инфекцией, способствует высвобождению провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина 6 (IL-6), воспалительных белков макрофагов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, что приводит к дополнительному привлечению защитных клеток, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-клетки. Активация этих клеток вызывает неконтролируемое, стойкое воспаление и нарушение иммунитета с дальнейшим накоплением эйкозаноидов, включая тромбоксан B2, простагландин E2, лейкотриен B4 и липоксин A4, обусловливая развитие гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, что может способствовать развитию опасных для жизни осложнений и привести к летальному исходу [7]. Продолжающиеся воспалительные процессы приводят к повышению содержания ЛПВП, модуляции аполипопротеинов, увеличению сывороточной концентрации амилоидного белка А и снижению содержания аполипопротеинов А-I, M и E. Эти эффекты оказывают негативное влияние на антиоксидантную, противовоспалительную и иммуномодулирующую роль ЛПВП [7]. Известно, что ЛПВП стимулируют реверсию холестерина за счет транспорта из периферических отделов в печень, а также участвуют в модуляции работы иммунной системы и повышении противоинфекционной защиты [7]. Помимо антиоксидантного, антитромботического и иммуномодулирующего эффекта, ЛПВП играют роль в связывании и нейтрализации липидов, ассоциированных с патогенами и опосредующих гиперстимулированный иммунный ответ при сепсисе [8]. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства ЛПВП заметно снижаются при инфицировании вирусами гриппа и иммунодефицита человека [9, 10]. Воспалительный процесс сопровождается изменением аполипопротеина ЛПВП, однако точный механизм этого явления в настоящее время неизвестен [11]. Дисбаланс в антиоксидантном механизме приводит к образованию окисленных ЛПВП, которые сопровождают процесс активного воспаления и окислительного стресса. Инактивация фермента параоксоназы 1 (PON1) в ЛПВП служит дополнительным стимулом процесса окисления липидов, что еще больше ухудшает функцию ЛПВП [7]. Показано, что низкая активность PON1 связана с плохим прогнозом у пациентов с ССЗ, а активность этого фермента значительно снижается при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях [12]. Чрезмерное накопление окисленных ЛПВП и ЛПНП приводит к активации переносчика лектиноподобного рецептора 1-го типа, что стимулирует дальнейшие воспалительные процессы, усугубляющие повреждение тканей. Это приводит к изменениям в транспорте липопротеинов и к неадекватному взаимодействию аполипопротеина А-I и кассетного транспортера A1, связывающего аденозинтрифосфат. В результате процессы этерификации холестерина лецитинхолестеринацилтрансферазой угнетаются, что уменьшает возврат эфиров холестерина в печень сразу после взаимодействия с печеночным переносчиком OATP1B1 [12]. В итоге накапливаются ЛПОНП и ТГ [7]. На фоне гиперхолестеринемии в макрофагах и других клетках иммунной системы накапливается холестерин, стимулируя воспалительные реакции, в том числе усиление Toll-подобного рецептора. ЛПНП, как известно, служат основным транспортером холестерина и фосфолипидов в кровеносной системе, а при остром воспалении происходит окисление ЛПНП и аполипопротеинов B до окисленных ЛПНП [13]. Процесс накопления ЛПНП способствует образованию кристаллов холестерина в макрофагах и стимулирует активацию инфламмасомы, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1B и ИЛ-18, усугубляя воспаление в поврежденных тканях [14]. Высокое содержание ЛПНП и ТГ в сыворотке также приводит к эндотелиальной дисфункции, способствуя развитию осложнений, связанных с ССЗ, что может увеличивать смертность при COVID-19 [7]. Кроме того, факторы риска ССЗ, такие как дислипидемия, в частности накопление окисленных ЛПНП, вызывают иммунную перестройку в миелоидных клетках, что предрасполагает к преувеличенным воспалительным реакциям после попадания в организм инфекций, в частности коронавируса SARS-CoV-2 [15]. В исследовании c участием 1411 пациентов с COVID-19 оценивали целесообразность оценки содержания общего холестерина в сыворотке, ЛПНП, холестерина ЛПВП и ТГ для прогнозирования течения COVID-19 [16]. Обнаружено, что низкий уровень ЛПВП и высокий уровень ТГ, измеренные до госпитализации или во время нее, были значимыми предикторами тяжелого течения COVID-19. Исследователи указывают на то, что липидный профиль служит чувствительным маркером воспаления и его необходимо учитывать [16]. В другом исследовании было показано, что трехкратное и более повышение индекса атерогенности плазмы стало предиктором внутрибольничной смертности среди пациентов с COVID-19 и ранним биомаркером тяжелого течения заболевания [17]. Статины: место в лечении пациентов с COVID-19 и дислипидемией Влияние приема статинов на тяжесть и прогноз COVID-19 служит предметом пристального изучения. В целом результаты метаанализа эффективности статинов при COVID-19 противоречивы. Неоднозначные результаты, вероятно, связаны с воздействием ряда факторов, таких как возраст, пол, сопутствующие заболевания, полипрагмазия, генетическая предрасположенность, экологические факторы, образ жизни и т. д. [18]. Важным фактором, который мог бы объяснить противоречия в результатах метаанализа, может быть использование разных статинов. В исследовании R. Rossi et al. [19] показано, что смертность пациентов с COVID-19, принимавших симвастатин и аторвастатин, снижалась, тогда как смертность пациентов, получавших правастатин и розувастатин, не изменялась. Исследование В. Cariou et al. [20] демонстрирует, что действие статинов может зависеть от наличия, стадии и тяжести течения ССЗ у пациентов с COVID-19. На сегодняшний день известно, что ранее назначенное лечение статинами нельзя прекращать у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 [21]. Однако следует осторожно интерпретировать результаты, представленные в метаанализах, поскольку этот тип исследований сопряжен с целым рядом ошибок [22]. Кроме того, методология некоторых метаанализов дискутабельна [23, 24]. В будущих исследованиях необходимо предоставить больше информации о возможных преимуществах лечения статинами пациентов с COVID-19. Известно, что снижение содержания холестерина у пациентов с COVID-19 сопровождалось значительным уменьшением количества вирусной мРНК внутри клетки, что дополнительно подтверждает роль холестерина в патогенезе заболевания [25]. Одновременно со снижением синтеза эндогенного холестерина под действием статинов снижается его количество в липидных рафтах, что может ограничить проникновение коронавируса SARS-CoV-2 в клетки организма [26]. Ингибирование репликации коронавируса SARS-CoV-2 — один из прямых механизмов действия статинов. Показано высокое сродство питавастатина, розувастатина, ловастатина и флувастатина к основной протеазе коронавируса SARS-CoV-2 (Mpro), которая участвует в регуляции репликации и транскрипции вируса [27]. В одном из исследований было продемонстрировано (путем моделирования молекулярной динамики), что питавастатин прочно связывается с активным центром полимеразы коронавируса SARS-CoV-2, ответственной за репликацию РНК вируса. На основании полученных данных авторы указывают, что этот механизм может быть использован для лечения COVID-19 [28]. Таким образом, статины могут оказывать прямое угнетающее действие на проникновение коронавируса SARS-CoV-2 в клетку и его репликацию, однако представленные механизмы требуют подтверждения в исследованиях in vitro. Помимо прямого воздействия на коронавирус SARS-CoV-2, статины могут оказывать опосредованный эффект на течение COVID-19. Статины, способствуя снижению гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность «цитокинового шторма», сопровождающего COVID-19 [29]. Уровень ИЛ-6, одного из ключевых провоспалительных цитокинов, участвующих в «цитокиновом шторме», положительно коррелирует с тяжестью течения COVID-19 [29]. Высокое содержание ИЛ-6 в сыворотке способствует развитию «цитокинового шторма», а также может запускать синдром активации макрофагов с развитием тяжелого воспаления, проявляющегося лихорадкой, гиперферритинемией, гипофибриногенемией, коагулопатией и цитопенией [30]. В исследованиях, проведенных ранее, было показано, что статины снижают содержание ИЛ-6 в сыворотке. В метаанализе 19 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включающем 6214 пациентов с сердечной недостаточностью, показано, что прием статинов сопровождается снижением содержания в сыворотке как ИЛ-6, так и С-реактивного белка. Эффект липофильных статинов (аторвастатина, симвастатина и питавастатина) оказался более выраженным [31]. Механизм действия статинов, в результате которого снижается содержание ИЛ-6, сложен и состоит в ингибировании Toll-подобного рецептора 4 (TLR 4), что оказывает противовоспалительное действие через ядерный фактор каппа B [32]. В экспериментальном исследовании на клетках мыши было показано, что аторвастатин снижает экспрессию гена TLR 4 [33]. В настоящее время известно, что эндотелий сосудов значительно повреждается во время COVID-19, поэтому представляет интерес воздействие статинов на эндотелий сосудов. Было показано, что статины защищают эндотелий сосудов от влияния свободных радикалов [32], а также способствуют уменьшению провоспалительной активности NOD-подобных рецепторов и пиринового домена, содержащего 3 инфламмасомы (NLRP3) [34]. Кроме того, на фоне приема статинов активизируется регенеративная способность эндотелия сосудов за счет увеличения количества клеток — предшественников эндотелия [35]. Следует отметить антикоагулянтные свойства статинов. Тромбоэмболические осложнения часто встречаются у пациентов с COVID-19. В мультицентровом ретроспективном исследовании общий показатель тромботических осложнений, связанных с COVID-19, составил 9,5% (95% ДИ 6,8–12,8) [36]. В проведенных ранее исследованиях было продемонстрировано, что применение статинов (особенно аторвастатина и розувастатина) снижает риск повторной легочной эмболии, одного из самых тяжелых тромбоэмболических заболеваний [37]. Эти полезные эффекты статинов связаны с их воздействием на ингибитор активатора плазминогена 1. Метаанализ 16 РКИ показал, что статины (особенно аторвастатин) значительно снижали содержание ингибитора активатора плазминогена 1 в сыворотке, что увеличивало деградацию сгустков фибрина плазмином [38]. Также было показано, что статины обладают антикоагулянтным действием, уменьшая содержание антигена фактора фон Виллебранда в плазме [39]. Антифибротический эффект статинов представляет особый интерес с точки зрения осложнений SARS-CoV-2-инфекции (особенно при длительном постковидном синдроме). В исследовании, включающем 107 пациентов с COVID-19, показано, что спустя 3–6 мес. после выздоровления у некоторых из них развился легочный фиброз [40]. В эксперименте с использованием мышей и фибробластов легких / миофибробластов человека оценивали влияние аторвастатина на процессы развития фиброза. Показано, что введение аторвастатина мышам приводит к уменьшению степени фиброза и накопления коллагена в интерстициальной ткани, а также способствует снижению концентрации альфа-гладкомышечного актина (α-SMA) и лизилоксидазоподобного белка 2 [41]. Исследования in vitro показали снижение содержания α-SMA и фибронектина за счет ограничения активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [41]. Также было высказано предположение, что статины способствуют ингибированию эпителиально-мезенхимального перехода, ослабляя тем самым передачу сигналов TGF-β, снижая интенсивность ремоделирования соединительной ткани [42]. Статины также усиливают апоптоз фибробластов [43]. Следует отметить, что статины, повышая содержание ЛПВП, оказывают противовирусное действие. Показано, что ЛПВП могут связывать липополисахарид, а также липотейхоевую кислоту [44], блокировать проникновение ряда вирусов в клетки, уменьшая их инфицирование и возможность репликации вируса в различных тканях [45]. Кроме того, ЛПВП характеризуются антиоксидантными, антикоагулянтными свойствами, обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также участвуют в процессе регенерации эндотелия сосудов [46]. Наблюдаемое снижение содержания ЛПВП на 40–70% при инфекционных заболеваниях, включая COVID-19, может ухудшить течение заболевания [46]. Статины, влияя на уровень арахидоновой кислоты, оказывают косвенное противовирусное действие. В обзорной статье было показано, что риск развития COVID-19 выше при дефиците арахидоновой кислоты [47], а статины значительно повышают ее концентрацию в плазме у пациентов с гиперхолестеринемией [48]. В одном из исследований, проведенных in vitro, оценивали влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (включая арахидоновую кислоту) на проникновение коронавируса SARS-CoV-2 внутрь клетки. При этом было продемонстрировано, что эти жирные кислоты препятствуют связыванию вируса с ангиотензинпревращающим ферментом 2 на поверхности клетки [49]. Таким образом, статины, увеличивая синтез арахидоновой кислоты, могут препятствовать заражению клеток коронавирусом SARS-CoV-2. Применение фибратов у пациентов с COVID-19 Важное место в лечении пациентов с COVID-19 при повышении уровня ТГ отводят фибратам. Описан клинический случай развития тяжелой гипертриглицеридемии вследствие временного снижения активности липопротеинлипазы при заболевании COVID-19 у женщины 45 лет. Активность липопротеинлипазы у пациентки была снижена и восстановилась только до 20% от нормальных значений через 5 мес. после перенесенной инфекции COVID-19. Лечение фибратами и строгая гиполипидемическая диета сопровождались улучшением состояния пациентки и снижением содержания ТГ до нормальных значений [50]. Заключение Риск тяжелого течения COVID-19 выше при нарушениях липидного обмена. В то же время инфекция коронавирусом SARS-CoV-2 способствует нарушениям липидного обмена, воздействуя, главным образом, на метаболизм ЛПВП. Применение статинов у пациентов с COVID-19 может снизить риск тяжелого течения заболевания и смерти. Статины благодаря плейотропному механизму действия уменьшают вероятность проникновения коронавируса SARS-CoV-2 в клетку и снижают риск осложнений «цитокинового шторма» [51]. Риск тяжелого течения COVID-19 выше у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, высоким и очень высоким риском ССЗ. У этих пациентов следует особенно тщательно контролировать показатели липидного обмена и планировать гиполипидемическое лечение. В случаях развития гипертриглицеридемии вследствие временного снижения активности липопротеинлипазы при заболевании COVID-19 назначение фибратов и соблюдение строгой гиполипидемической диеты позволят улучшить прогноз и снизить уровень ТГ в крови. Сведения об авторе: Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7603-8481. Контактная информация: Ахмедов Вадим Адильевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 06.12.2022. Поступила после рецензирования 29.12.2022. Принята в печать 30.01.2023. About the author: Vadim A. Akhmedov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation of Additional Professional Education, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7603-8481. Contact information: Vadim A. Akhmedov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.12.2022. Revised 29.12.2022. Accepted 30.01.2023.

Аспергиллез головного мозга как осложнение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (клиническое наблюдение)

Плесневый сапрофитный грибок Aspergillus широко распространен в окружающей среде. Большинство людей вдыхают его споры ежедневно, но развивается аспергиллез преимущественно у иммунокомпрометированных лиц. Инвазивные микозы, в том числе аспергиллез, осложняя новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), протекают тяжело и с высокой летальностью даже у пациентов, не имевших ранее факторов риска развития микотических поражений. В настоящей работе представлено клиническое наблюдение развития аспергиллеза на фоне перенесенного COVID-19 при отсутствии других факторов риска развития инвазивных микозов. Инфицирование плесневым грибком могло произойти двумя путями: аэрогенно через носовые ходы либо через глазное яблоко. Поражения легких, поджелудочной железы и органов иммунной системы на фоне перенесенного COVID-19 способствовали развитию аспергиллеза, диагностированного при патологоанатомическом исследовании. Ключевые слова: аспергиллез, нейроаспергиллез, инвазивный микоз, коронавирусная инфекция, COVID-19, осложнения.

Введение Инвазивные грибковые инфекции остаются актуальной проблемой здравоохранения, поскольку характеризуются тяжелым клиническим течением и высокой летальностью. Традиционно в группу риска по развитию микозов входят пациенты с онкологическими и гематологическими заболеваниями в процессе полихимиотерапии, после трансплантации костного мозга и т. п. Это объясняется выраженным иммунодефицитом у этих пациентов, который усугубляется приемом глюкокортикоидов и иммуносупрессоров. Неконтролируемый сахарный диабет, трансплантация органов, массивная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, длительная нейтропения, инфекция, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека, также приводят к иммуносупрессии [1, 2]. Врачи, курирующие пациентов с этими заболеваниями, как правило, учитывают возможность развития инвазивных микозов. Компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография, ультразвуковое исследование расширяют возможности диагностики этих заболеваний. Понятие «аспергиллез» включает широкий спектр заболеваний, вызываемых грибками рода Aspergillus. Плесневые сапрофитные грибки Aspergillus spp. широко распространены в окружающей среде. Большинство людей вдыхают споры аспергилл ежедневно, но развивается аспергиллез преимущественно у иммунокомпрометированных лиц. Однако в последние годы инвазивный аспергиллез стал чаще встречаться у пациентов без типичных факторов риска, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии [3, 4]. Инвазивные микозы — тяжелые осложнения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) с высокой летальностью. Наиболее часто развиваются мукормикоз, инвазивный аспергиллез, инвазивный кандидоз [4–7]. С 2020 г. увеличивается число пациентов с инвазивными микозами, осложняющими течение и период реконвалесценции COVID-19, в том числе с поражением костей лицевого отдела черепа, полости носа и околоносовых пазух [8]. Обширные микотические поражения костей лицевого отдела черепа и околоносовых пазух относят к состояниям, угрожающим жизни вследствие анатомической близости к структурам головного мозга и высокого риска диссеминации патогенного грибка со смертельным исходом. Иммуносупрессия, обусловленная инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, значительно увеличивает риск развития микозов. Кроме того, имеют значение лимфо- и нейтропения, сопровождающие заболевание, применение стероидных гормонов и генно-инженерных биологических препаратов. В литературе рассматривают и другие факторы, способствующие развитию микозов у данной категории пациентов, такие как сахарный диабет, повышение уровня сывороточного железа, высокопоточная оксигенотерапия, ангиопатические и тромботические эффекты коронавируса SARS-CoV-2 [9–11]. Характерно, что микозы могут развиваться в качестве коинфекции также у пациентов, не имевших до заболевания традиционных факторов риска, связанных с иммуносупрессией. Проанализировав данные литературы, В.В. Шкарин и Н.В. Саперкин [3] указывают на способность Aspergillus spp. участвовать в комплексной коморбидности не только у иммунокомпрометированных пациентов, но и у людей с нормальным состоянием иммунной системы. В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение. Клиническое наблюдение Пациентка П., 61 год, хронические заболевания отрицала, никаких лекарственных препаратов постоянно не принимала. В июне 2021 г. заболела COVID-19, что было подтверждено обнаружением РНК SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки с помощью полимеразной цепной реакции. У пациентки развилась двусторонняя полисегментарная пневмония с поражением легких средней степени тяжести. Пациентку госпитализировали в специализированное отделение, где она получала лечение в соответствии с действующими на тот момент временными методическими рекомендациями по лечению COVID-19, в том числе дексаметазон 16 мг/сут, антибактериальную терапию. Через неделю впервые выявлена гипергликемия до 17,6 ммоль/л, назначен инсулин. Длительность госпитализации составила 15 дней. Пациентка была выписана с улучшением и рекомендациями продолжить лечение в амбулаторных условиях. Через неделю после выписки значительно усилилась слабость в нижних конечностях, сохранялось снижение аппетита, похудание. Кроме того, пациентку особенно беспокоила потеря зрения на левый глаз и опущение левого верхнего века, в связи с чем она обратилась за медицинской помощью. После исключения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) 10.08.2021 пациентку госпитализировали в эндокринологическое отделение городского стационара с диагнозом: впервые выявленный сахарный диабет 2 типа, осложненный мононевропатией n. оculomotorius. Заключение по данным КТ органов грудной клетки: признаки остаточных изменений после перенесенной двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии. В ходе обследования офтальмолог диагностировал под-острый тромбоз центральной артерии сетчатки и субат-рофию зрительного нерва с обеих сторон, однако в связи с тяжестью состояния перевод в офтальмологическую клинику был сочтен нецелесообразным. В дальнейшем присое-динилась множественная краниальная невропатия. Повторно выполнены МРТ и магнитно-резонансная венография головного мозга 16.08.2021. Выявлена зона острой лакунарной ишемии в медиобазальных отделах левой височной доли (рис. 1). Для дальнейшего лечения пациентка переведена в первичное сосудистое отделение для больных с ОНМК Городской клинической больницы № 1 г. Чебоксары. Объективный осмотр: кожные покровы сухие, множественные постинъекционные подкожные гематомы на тыльных поверхностях обеих кистей, в области локтевых сгибов, предплечья. ЧСС до 100 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст., ЧДД в покое >20 в 1 мин, SpO2 94%. Неврологический статус: сознание ясное, контактна, ориентирована во времени и пространстве правильно. Память явно не снижена. Менингеальных симптомов нет. Парезов конечностей нет. Нормосмия, двусторонний птоз, двусторонний амавроз. Самостоятельно при усилии открыть глаза не может, слабости круговой мышцы глаза нет, зажмуривание полное, симметричное, фиксированный мидриаз с обеих сторон, фотореакции не определяются с обеих сторон. Движения правого глазного яблока несколько ограничены вверх, в остальном возможны; слева возможно минимальное отведение кнутри, небольшое вниз, парез взора кнаружи, вверх. Двусторонний экзофтальм. Точки выхода тройничного нерва безболезненные, отмечается снижение чувствительности первой и второй точек выхода слева, участок болевой гипестезии слева в области лба. Слух не нарушен. Глотание, фонация не нарушены. Язык по средней линии. Диффузная мышечная гипотрофия. При пробе Барре верхние и нижние конечности удерживает, мышечная сила снижена незначительно до четырех баллов. Гипотония конечностей. Активные движения в конечностях не ограничены. Гипорефлексия симметричная. Проприорефлексы с дистальных отделов конечностей: карпорадиальные и ахилловы рефлексы резко снижены одинаково с двух сторон. Выявляется положительный симптом Бабинского, более выраженный справа. Нарушений болевой чувствительности не выявлено. Пульсация на тыле стоп сохранена, равномерна, удовлетворительна. По результатам лабораторного исследования — признаки системного воспаления: уровень С-реактивного белка увеличен более чем в 30 раз (206–313 мг/л) на фоне гипоальбуминемии (альбумин 22,9 г/л) и гипопротеинемии (общий белок 44,4 г/л); уровень прокальцитонина 17 нг/мл. При динамическом тестировании отмечалось нарастание нейтрофильного лейкоцитоза с 9,21 до 29,9×109/л, наблюдался сдвиг лейкоцитарной формулы влево до метамиелоцитов (1%) и палочкоядерных (20%) нейтрофилов с абсолютной лимфопенией (0,41–0,31×109/л) на фоне нормальной скорости оседания эритроцитов. Несмотря на проводимую инсулинотерапию, сохранялась гипергликемия на уровне 11,3–14,9 ммоль/л. Клинический диагноз: ОНМК (лакунарный инфаркт мозга в бассейне средней мозговой артерии слева (от 16.08.2021) с выраженным неврастеническим синдромом). Конкурирующий диагноз: множественная краниальная невропатия (nn. opticus, oculomotorius, abducens слева; nn. opticus, oculomotorius справа) смешанного генеза (диабетическая, ишемическая, постковидная). Полинейропатия конечностей смешанного генеза (постковидная, диабетическая), миодистрофический синдром: вялый легкий, преимущественно проксимальный тетрапарез. Тромбоз центральной артерии сетчатки с обеих сторон, подострая стадия. Двусторонний синдром Рошон-Дювиньо: тотальная офтальмоплегия, птоз, хемоз, преимущественно слева, экзофтальм, амавроз, гипестезия в зоне иннервации n. ophthalmicus. Сопутствующий диагноз: сахарный диабет, впервые выявленный. Энцефалопатия дисциркуляторная, диабетическая, дисметаболическая, постинфекционная (CОVID-19). Реконвалесцент двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии. Исходя из диагноза, получала оксигенотерапию, двойную дезагрегантную терапию, инсулин короткого действия, антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия, нейрометаболическую и посиндромную терапию. Несмотря на энтеральное питание специализированными смесями, усугублялись гипоальбуминемия (альбумин 16 г/л) и гипопротеинемия (общий белок 35,9 г/л). В дальнейшем у пациентки нарастали клинические и лабораторные признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в виде множественных кровоизлияний в местах инъекций, снижения уровня протромбина, фибриногена (до 2,6–1,8 г/л). Уровень D-димера более чем в 12 раз превышал референсные значения (5794 нг/мл), активированное частичное тромбопластиновое время увеличилось с 60 до 200 с, отмечалась прогрессирующая тромбоцитопения с 111 до 59×109/л. На рентгенограмме околоносовых пазух определялось утолщение слизистых оболочек, пристеночные теневые наслоения в обеих верхнечелюстных пазухах, возможно незначительное количество жидкого содержимого. Заключение по результатам КТ головного мозга с контрастированием от 17.08.2021: убедительных признаков ОНМК на момент исследования не выявлено, однако нельзя исключить тромбоз сосудов левой глазницы и центральной артерии сетчатки справа. Кроме того, обнаружен пристеночный дефект наполнения в левом поперечном синусе предположительно за счет тромба. Выявлены признаки верхнечелюстного синусита, сфеноидита и этмоидита с обеих сторон (рис. 2). 17.08.2021 выполнена МРТ головного мозга в ангиорежиме. Отмечено снижение кровотока по левым сигмовидному и поперечному синусам (рис. 3). С целью коррекции лечения отменены низкомолекулярные гепарины с последующим переходом на гепарин в лечебных дозах, затем вновь возобновлено введение эноксапарина в промежуточной дозе (из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела) в связи с нарастанием объема подкожных гематом и тромбоцитопении. Учитывая увеличение уровня прокальцитонина в крови и признаки пансинусита, увеличили дозу антибактериального препарата. Также назначены препараты для восполнения белкового дефицита и вазопрессорная терапия. В последующем при МРТ головного мозга отмечены циркулярное утолщение слизистой оболочки и неоднородный выпот в верхнечелюстной пазухе; признаки тромбоза сигмовидного и поперечного синусов слева; тромбоз сосудов левой глазницы. В медиобазальном отделе левой височной доли в белом веществе лоцировался участок размерами 0,5×0,5 см слабоповышенного сигнала со слабочетким контуром. Верхнечелюстную пазуху не пунктировали ввиду крайне тяжелого состояния пациентки, выраженной тромбоцитопении и развившегося синдрома ДВС, поскольку риск осложнений превышал ожидаемый эффект вмешательства. Состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. Появились и нарастали признаки полиорганной недостаточности: активность печеночных трансаминаз превышала верхние границы нормы в 3,5–4 раза, уровень креатинина увеличился до 231 мкмоль/л, мочевины — до 11 ммоль/л, усугубились гипоальбуминемия и гипопротеинемия. Проводимую интенсивную терапию корригировали в зависимости от клинических симптомов, однако состоя-ние продолжало ухудшаться, нарастал неврологический дефицит, присоединились бульбарные расстройства, угнетение сознания, и на 10-й день после поступления в стационар была констатирована биологическая смерть пациентки. Патологоанатомическое исследование При вскрытии содержимое полости левой глазницы и решетчатой пазухи было представлено бесструктурными некротическими массами и скудным гнойным экссудатом (cкудный рост Acinetobacter spp. и Enterobacter cloace). Обнаружен гнойно-некротический сфеноидит и периостит стенки орбиты с формированием субпериостального абсцесса. Стенка орбиты — с гнойно-некротическими массами и нитями аспергилл (рис. 4). Отмечалась грибковая инвазия в некротизированный ствол левого зрительного нерва (рис. 4, 5). Мягкая мозговая оболочка умеренно малокровна. На миндалинах мозжечка четко выраженная странгуляционная борозда. На базальной поверхности височной доли левого полушария мягкая оболочка шероховатая на участке площадью 6 cм2. В височной доле левого полушария субкортикально располагается участок серого размягчения неправильной формы размерами 1,6×2,0×2,5 см с признаками центрального распада (аспергиллома) (рис. 6). Микроскопически обнаружен продуктивный тромбоваскулит сосудов оболочек и вещества головного мозга, гранулематозный энцефалит (рис. 7). Масса легких в пределах возрастной нормы, отмечалось неравномерное полнокровие, обсеменение легких Klebsiella pneumoniае. Микроскопически определялись: межуточный пневмосклероз и склероз сосудов микроциркуляторного русла легких, неравномерное острое венозное полнокровие, отек легких. Кроме того, обнаружены интерстициальный панкреатит с многочисленными жировыми некрозами, неалкогольная жировая болезнь печени 2-й степени, делимфатизация лимфоидных фолликулов селезенки. Обсуждение Инвазивный аспергиллез — один из самых распространенных глубоких микозов с тяжелым клиническим течением и высокой летальностью (60–90%). В случае поражения центральной нервной системы и отсутствия прижизненной диагностики летальность достигает 99%. Необходимо подчеркнуть, что поражение головного мозга при аспергиллезе не имеет каких-либо специфических характеристик, что значительно затрудняет своевременную диагностику и назначение соответствующего лечения [12]. Грибы Aspergillus spp. принято считать ангиотропными, они способны проникать в сосуды, вызывая тромбоз с последующей (в 15–40% случаев) гематогенной диссеминацией с поражением различных внутренних органов (в том числе головного мозга с вероятностью 20%), кожи и подкожно-жировой клетчатки [13]. В представленном клиническом наблюдении у пациентки в дебюте заболевания развились подострый тромбоз центральной артерии сетчатки и субатрофия зрительного нерва с обеих сторон. При МРТ головного мозга, выполненной спустя 2–3 нед. от появления неврологической симптоматики, обнаружена лишь зона острой лакунарной ишемии в медиобазальных отделах левой височной доли, что было расценено как ОНМК. Однако уже спустя сутки, при повторной МРТ головного мозга, были отмечены признаки тромбоза сигмовидного и поперечного синусов слева, а также тромбоз сосудов левой глазницы. У пациентки нарастала картина множественной краниальной невропатии. По данным литературы, внелегочный аспергиллез возникает при тяжелом иммунодефиците, начинается с поражения кожи, синусита или пневмонии. Вовлечение в процесс печени, почек, головного мозга и других органов, как правило, быстро приводит к летальному исходу. Инвазивный аспергиллез чаще всего развивается у иммунокомпрометированных пациентов. Выделяют ряд состояний (факторов риска), при которых развитие аспергиллеза головного мозга наиболее вероятно: синдром приобретенного иммунодефицита; первичные иммунодефицитные состояния; глубокая нейтропения (количество нейтрофилов в крови менее 0,5×109/л), сохраняющаяся на протяжении >10 сут в период самого заболевания или в предшествующие 60 сут до болезни; длительное (>3 нед.) использование системных глюкокортикоидов в суточной дозе, превышающей 0,3 мг/кг массы тела, в пересчете на преднизолон; иммуносупрессивная терапия; реакция «трансплантат против хозяина» и цитомегаловирусная инфекция у реципиентов при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток [12, 13]. Однако в последние годы нарастает частота инвазивного аспергиллеза у пациентов в отсутствие типичных факторов риска развития глубокого микоза [3, 4]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии частота инвазивного аспергиллеза достигает 4% [13], что может быть связано с внутрибольничной контаминацией Aspergillus spp. Т.Э. Вербах и соавт. [12] приводят клиническое наблюдение аспергиллеза головного мозга с неблагоприятным исходом, который развился у молодой пациентки в отсутствие хронических заболеваний, приводящих к тяжелому вторичному иммунодефициту. В нашем клиническом наблюдении у пациентки также не было значимых хронических заболеваний, которые могли бы сопровождаться развитием вторичного иммунодефицитного состояния. В последние 3 года накапливаются данные, свидетельствующие о высокой частоте развития вторичных сис-темных микозов, нередко приводящих к серьезным осложнениям и фатальным исходам у госпитализированных пациентов с COVID-19. М. Albaji et al. [14] представили клиническое наблюдение инвазивного аспергиллеза с поражением легких и головного мозга, развившегося у молодого пациента вскоре после перенесенного COVID-19. Предполагается, что риск инвазивных грибковых инфекций высок не только из-за клинического статуса пациента, но и из-за иммунных изменений, вызванных коронавирусом SARS-CoV-2 [15–17]. Из всех возможных факторов риска инвазивных микозов у пациентки можно отметить манифестацию сахарного диабета и сохранение гипергликемии, несмотря на инсулинотерапию, в период COVID-19, массивную антибактериальную терапию и иммунные изменения, вызванные коронавирусом SARS-CoV-2. В структуре локализаций инвазивного аспергиллеза на первом месте с частотой поражения около 90% стоит аспергиллез легких с вовлечением гортани, трахеи и бронхов с возможной диссеминацией во внутренние органы. Поражение головного мозга, с одной стороны, может развиться как осложнение инвазивного аспергиллеза легких. С другой стороны, входными воротами для развития аспергиллеза центральной нервной системы могут стать придаточные пазухи носа или орбита [18]. С учетом клинико-анамнестических данных в нашем клиническом наблюдении инфицирование плесневым грибком, вероятно, могло идти двумя путями: аэрогенно через носовые ходы (преимущественно с левой стороны) или через глазное яблоко (переднее и заднее решетчатые отверстия, где проходят ветви носоресничного нерва и глазной артерии). Инвазивный рост аспергилл из левой решетчатой пазухи и орбиты через отверстия в основание черепа путем гематогенного распространения привел к формированию продуктивного лептоменингита в левой базальной области. В результате тромбоза церебральной артерии на фоне инвазивного васкулита сформировался ишемический инфаркт в левой височной области. В последующем отек и набухание головного мозга в сочетании с синдромом ДВС и нозокомиальным обсеменением легких, полиорганная недостаточность привели к дислокации ствола и миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие, что и стало непосредственной причиной летального исхода. Заключение Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможность развития инвазивного аспергиллеза с поражением головного мозга у пациентов даже в отсутствие диагностированных ранее первичных или вторичных иммунодефицитных состояний. COVID-19, вероятно, можно считать еще одним фактором риска развития инвазивных микозов вследствие гиперпродукции провоспалительных цитокинов, снижения экспрессии интерферонов, иммунного истощения.

Прогнозирование эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19

Введение: в XX в. разработка способов прогнозирования стала неотъемлемой частью науки и результатом совокупного опыта мирового научного сообщества. Пандемия COVID-19 заставила человечество использовать и развивать все доступные инструменты прогнозирования с целью облегчения работы врачей при первичной сортировке пациентов, определения групп риска, требующих особого внимания и прогнозирования исхода терапии с целью своевременной коррекции лечения. Упреждающее назначение противовоспалительных препаратов дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб и тоцилизумаб стало ведущим направлением патогенетической терапии. Тем не менее вопрос прогнозирования исходов терапии данными препаратами малоизучен. Цель исследования: формирование способов прогноза эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) дексаметазоном, барицитинибом, олокизумабом и тоцилизумабом методом множественного регрессионного анализа и методом «дерева принятия решений» (нейросеть) и их клиническая апробация. Материал и методы: проведен ретроспективный анализ 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения COVID-19, требующих проведения ПВТ. Сформированы 2 метода прогнозирования исхода терапии (метод множественного регрессионного анализа и метод нейросети в версии python 3.8.10). С целью апробации созданных методов проведено проспективное сравнительное исследование с участием 108 человек. Результаты исследования: установлена зависимость исходов ПВТ от возрастно-половых характеристик, коморбидности и показателей тяжести течения заболевания, данных инструментальных и лабораторных исследований, анамнеза и объективного осмотра больных к моменту старта ПВТ. Разработаны программы для ЭВМ «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» на основе «дерева принятия решений» (нейросеть), «Способ прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей ПВТ» (множественный регрессионный анализ) и «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» (множественный регрессионный анализ). В ходе ретроспективного и проспективного исследований установлено, что использование дексаметазона в качестве монотерапии при тяжелой степени COVID-19 нецелесообразно ввиду его низкой эффективности. При отсутствии положительной динамики состояния пациента на фоне проведении терапии препаратами тоцилизумаб и олокизумаб необходимо рассмотреть возможность повторного введения антицитокиновых препаратов по жизненным показаниям ввиду их существенного влияния на снижение прогрессирования тяжести течения заболевания (р<0,00001). В ходе проспективного исследования выявлено, что в условиях изменения течения заболевания или подходов к проведению патогенетического лечения более перспективной представляется программа на основе «дерева принятия решений». Заключение: развитие искусственного интеллекта и нейросетей позволяет достоверно повышать качество прогностических моделей, особенно при необходимости принятия решений в клинической практике при отсутствии стандартов или клинических рекомендаций. Ключевые слова: COVID-19, прогнозирование эффективности, противовоспалительная терапия, дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб.

Введение Концептуально можно выделить 2 вида врачебного прогноза: прогноз возможности возникновения болезни и дальнейшего развития болезни, т. е. оценка вероятности наступления осложнений, смерти или выздоровления больного. Математический анализ факторов влияний с помощью разных методов позволяет рассчитывать прогнозы в отношении исхода заболеваний и, как следствие, — эффективности лечения, что используется в разных отраслях медицины. Мир менялся, увеличивалось количество факторов влияния, развивалась информатика, и в 1991 г. уже была создана модель прогнозирования, реализованная глубокими сверхточными нейронными сетями (deep convolutional neural networks, DCNN) с использованием языка программирования Python [1], позволявшая учитывать целые плас-ты прогностических факторов, дифференцируя иерархию с целью поиска алгоритма оптимального решения, т. е. прогноза. Развитие искусственного интеллекта достоверно повысило качество прогностических моделей в мире. В 2019 г. человечество столкнулось с пандемией COVID-19, и в условиях чрезвычайной перегрузки системы здравоохранения возникла острая необходимость осуществления оперативной сортировки пациентов, поиска новых схем лечения в зависимости от степени тяжести течения коронавирусной инфекции. Формирование прогнос-тических шкал и методик стало своеобразной суммацией и классификацией накопленных за короткий период знаний. Прогнозирование позволило оптимизировать работу врачей на всех уровнях, выявляя группы риска, и своевременно корректировать проводимую терапию. Представленная в 2012 г. Рабочей группой B. Williams шкала NEWS (National Early Warning System), позволявшая стандартизировать осмотр и выявлять пациентов с наибольшим риском клинического ухудшения, обеспечивать преемственность при оказании медицинской помощи с учетом расчетных показателей, к апрелю 2020 г. в условиях пандемии была активно внедрена в рутинную практику стационаров, что отражено во Временных клинических рекомендациях по лечению больных с новой коронавирусной инфекцией Министерства здравоохранения1 и в Клинических рекомендациях Федерации анестезиологов и реаниматологов «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» [2, 3]. Было создано мобильное приложение NEWS2, а в мае 2020 г. создана планшетная версия шкалы NEWS2, интегрированная в Клиническую информационную систему Единой медицинской информационно-аналитической системы города Москвы (КИС ЕМИАС) [4]. В 2020 г. уже были разработаны и запатентованы «Методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19» [5], «Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19» [6], «Способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на основании сопоставления результатов УЗИ и МСКТ легких» [7]. Тем не менее методы прогноза эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) при COVID-19 в практике представлены не были. Цель исследования: формирование способов прогноза эффективности ПВТ дексаметазоном, барицитинибом, олокизумабом и тоцилизумабом методом множественного регрессионного анализа и методом «дерева принятия решений» (нейросеть) и их клиническая апробация. Материал и методы На базе СПб ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» проведен ретроспективный анализ 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения COVID-19, требующих проведения противовоспалительного лечения препаратами дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб. Изучены исходы ПВТ в зависимости от половозрастных характерис-тик, коморбидности и показателей тяжести течения заболевания, проанализированы данные инструментальных исследований, лабораторных анализов, анамнеза и объективного осмотра больных к моменту назначения ПВТ. Все полученные в ходе ретроспективного анализа данные были обезличены и систематизированы в базе данных с соблюдением требований Закона «О Защите персональных данных», должностных инструкций и внутренних нормативных актов СПб ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн». Статистически была установлена степень влияния каждого из факторов на исход заболевания в случае проведения различных вариантов ПВТ с целью использования данных факторов в качестве предикторов прогноза эффективности. Формирование модели методом дерева принятия решений и дальнейшая разработка программы «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» осуществлялись с использованием версии python 3.8.10 (default, Jun 2021, 10:49:15) [GCC 9.4.0], версии установленных пакетов: pandas 1.3.3, numpy 1.21.2, sklearn 0.24.2, matplotlib 3.4.3, catboost 0.26.1, seaborn 0.11.2 с последующим преобразованием в доступные форматы выведенных на экран данных, с оценкой корреляции признаков с формированием визуализированной матрицы коэффициентов ранговой корреляции Спирмена и удалением сильно коррелирующих признаков. В рамках апробации сформированных методов прогнозирования выполнено проспективное открытое сравнительное исследование на той же клинической базе, в котором участвовало 108 человек. Статистический анализ полученных результатов осуществлялся в программе SAS VA 9.4. Нормальность распределения больных по возрасту оценивали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова в группе выживших и критерия Шапиро — Уилка в группе умерших. Количес-твенные показатели с ненормальным распределением представлены как медиана и квартили. При сравнении групп с разными препаратами ПВТ использован критерий Манна — Уитни, при сравнении групп по качественным показателям — точный критерий Фишера. Статистически значимыми принимались значения с достоверностью 95% и выше (р<0,05). При оценке вероятности наступления смерти проведен пошаговый регрессионный анализ (метод прямой, условный), который завершился на 4-м шаге. Для предикторов рассчитан χ2, он равен 64,931 при четырех степенях свободы (р<0,001), что указывает на связь по крайней мере одного из факторов с наступлением смерти. Для исследования прогностической ценности полученных моделей проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Результаты исследования На основании ретроспективного исследования 229 клинических наблюдений (123 мужчины и 106 женщин) методом множественного регрессионного анализа было установлено, что наиболее значимыми прогностическими факторами эффективности ПВТ являются: уровень кислородной поддержки, объем повреждения легочной ткани по данным компьютерной томографии, уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений до начала ПВТ, уровень D-димера. Нами был создан «Способ прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» (заявка на получение патента № 2021131547/14(066880) от 28.10.2021). По данным ROC-кривой определен оптимальный порог классификации р=0,193, при котором полученная модель будет иметь более высокую чувствительность (78,3%) и специфичность (93,2%). На основе формулы, выведенной в ходе создания «Способа прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» нами зарегистрирована программа ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» (свидетельство о регистрации программы ЭВМ 2022610745 от 01.02.2022). Числовое значение в ней интерпретируется как положительный или отрицательный прогноз в процентном соотношении: риск менее или равный 19,3% — вероятность смерти пациента трактуется как «хороший» прогноз, более 19,4% — неблагоприятный. Вместе с тем созданный нами метод прогнозирования с использованием логистического регрессионного анализа учитывает лишь 4 основных показателя. С целью повышения уровня прогноза нами одновременно велись работы по созданию компьютерной программы на основе нейросети — «дерева принятия решений», так как данный метод позволяет учитывать большее количество факторов и, как следствие, повышает уровень значимости прогноза в условиях неопределенных рисков на фоне развития пандемии малоизученного заболевания. Для прогноза эффективности антицитокиновой терапии данный способ позволяет учесть вероятные врачебные тактики и их последствия по отношению к конкретному препарату (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб). Для оценки качества модели мы разделили пациентов по исходу лечения — выписка (улучшение) и летальный исход, — получив соотношение 206 случаев благополучного исхода к 23 случаям летального исхода. Для обучения программы мы разделили группы выживших пациентов на тренировочную и проверочную выборки с последующим обучением созданной нами модели на основе логистичес-кой регрессии и последующей проверкой ее на тестовом наборе и выведением оптимального уровня чувствительнос-ти и специфичности. Данная программа зарегистрирована (свидетельство о регистрации программы ЭВМ 2021668598 от 18.11.2021). «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» является самообучающейся программой, так как позволяет учитывать вводимые в последующем данные, корректируя выборку и автоматически внося изменения в формулы принятия решений созданной ранее модели. Среднее значение принимаемых решений (micro average precision-recall) при обучении многоклассового классификатора составило 0,76 (76%) с расчетом в рамках установленных основных пакетных программ. Значимость принимаемых решений по каждому из исследуемых препаратов отражена на рисунке. Надо отметить, что качество принимаемых программой решений при анализе было разным и варьировало от 59% для тоцилизумаба до 89% для олокизумаба. С целью апробации выведенных нами способов прогнозирования наступления летального исхода и компьютерных программ прогноза успеха ПВТ как одного из основных направлений патогенетической терапии мы провели проспективное открытое сравнительное исследование на той же клинической базе, в которое были включены 108 человек с верифицированной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Из них 64 человека имели среднетяжелое течение, 43 человека — тяжелое и крайне тяжелое течение, требовавшее проведения ПВТ. Все эти пациенты получали терапию дексаметазоном (до 20 мг/сут), в случае неэффективности данного лечения добавлялся один из препаратов: барицитиниб (4 мг/сут ок), олокизумаб (160 мг/мл (0,4 мл) внутримышечно или подкожно однократно), тоцилизумаб (400 мг внутривенно капельно 2 раза с интервалом в 24 ч). Нами был проведен расчет риска летального исхода и прогностической эффективности препаратов дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб и тоцилизумаб в день назначения всеми запатентованными нами методами. Риск летального исхода был сопоставлен с реальным исходом заболевания, дальнейшей врачебной тактикой выбора вводимого пациенту препарата и дальнейшим течением заболевания. Для исследования прогностической ценности полученных методов и оценки качества модели проведен ROC-анализ с оценкой площади под характеристической кривой (AUC). Качество распознавания модели «Способ прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии» и сформированной на его основе программы ЭВМ «Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» оценивалось по площади под характерис-тической кривой при значениях 0,7 по шкале AUC как «хорошее». Тем не менее получен уровень значимости p=0,84, что делает низкой значимость принимаемых решений. Для оценки «Индекса прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» в соответствии с принимаемым врачом решением о назначении каждого лекарственного препарата (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб) в отдельности мы выяснили, что для дексаметазона и барицитиниба качество распознавания модели составило 0,706 и 0,719 соответственно, что расценено как «хорошее» по шкале AUC. Для тоцилизумаба оно составило 0,65 и расценено как «среднее». При этом уровень значимости у дексаметазона (р=0,35) и у барицитиниба (р=0,25) говорит о достаточной значимости прогностических решений, принятых нашей моделью. Олокизумаб и тоцилизумаб требуют дальнейшего изучения (р=0,115 и р=0,138 соответственно). При анализе случаев ошибочного предсказания программой «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19» мы обратили внимание на эпизоды повторного введения антицитокиновых препаратов пациентам по жизненным показаниям. Из всей группы участвующих в апробации 41 (38%) пациент нуждался в повторном введении (без разделения по виду препарата), из которых 5 человек умерли (см. таблицу). Несмотря на отсутствие статистически значимого влия-ния повторного введения препаратов ПВТ на исход заболевания (р=0,745), стоит отметить, что имели место случаи принятия врачами решения в пользу препарата, не соответствующего оптимальному прогнозу программы при первичном назначении. Когда же при динамическом наблюдении возникала потребность в повторном введении препарата, то в большинстве случаев врачебный выбор препарата совпадал с первоначальным прогнозом программы «Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19». На тактику выбора препарата для лечения в современных условиях, к сожалению, зачастую влияет наличие того или иного препарата в аптеке учреждения, а также наличие/отсутствие противопоказаний к его использованию, а это приводит к субъективному подходу в коррекции терапии и не может быть учтено в математических методах прогнозирования. Обсуждение В ходе проведенного проспективного исследования был выполнен расчет риска наступления летального исхода и эффективности препаратов на момент старта ПВТ у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19, составляющих группу риска летального исхода и требующих интенсивного динамического наблюдения и более тщательной коррекции терапии. Прогнозирование исхода с учетом использования в патогенетической терапии данных больных наиболее распространенных в клинической практике лекарственных препаратов — дексаметазона, барицитиниба, олокизумаба и тоцилизумаба — с учетом анамнеза, клинико-лабораторных данных, объективного статуса пациента и уровня кислородной поддержки на момент их назначения позволяет оптимизировать работу врача в условиях повышенной нагрузки. Созданные и запатентованные ранее способы прогнозирования позволяли определить вероятность неблагоприятного исхода по определенному набору клинико-лабораторных факторов, но не учитывали проводимой патогенетической терапии исследуемыми нами антицитокиновыми препаратами [8–10]. Сформированные же способы в рамках проведенного нами исследования позволяют не только оценить риск наступления летального исхода, но и определить наиболее эффективный препарат при проведении ПВТ для конкретного больного. С учетом анализа апробации всех созданных нами методов прогнозирования эффективности ПВТ, на наш взгляд, оптимальным является метод, основанный на нейросети, — «дерево принятия решений», так как он имеет лучшую значимость принимаемых решений. Следует отметить, что специфика врачебного прогнозирования заключается в том, что логику принятия решений врачом или течение самого заболевания достаточно сложно ограничить готовыми схемами составления прогнозов. Безусловно, медицинские знания очень сложно приводятся к шаблонам, зачастую клиницист обладает уже развившимся творческим и в некоторой степени даже интуитивным мышлением, а именно субъективизм и индивидуальные особенности конкретного пациента могут нарушить идеально сформированный математический расчет. Заключение Развитие искусственного интеллекта и нейросетей позволяет достоверно повышать качество прогностических моделей, особенно при необходимости принятия решений в клинической практике при отсутствии стандартов или клинических рекомендаций. 1Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 16 (Электронный ресурс) URL: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/ВМР_COVID-19_V16.pdf (дата обращения: 18.08.2022).

Результаты наблюдательного исследования лечения пациентов с продуктивным кашлем в постковидном периоде

Цель исследования: на основании комплексной оценки клинических, лабораторных и функциональных показателей оценить эффективность терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки у пациентов с продуктивным кашлем после COVID-19 и определить удовлетворенность пациентов лечением. Материал и методы: в период с июля по октябрь 2022 г. было обследовано 50 пациентов обоих полов с продуктивным кашлем после COVID-19. Определялись спирометрические показатели, выполнялся общий и биохимический анализ крови, анализ мокроты, оценивались данные рентгенографического исследования органов грудной клетки, применялся опросник выраженности клинических симптомов и удовлетворенности терапией. Также оценивалась безопасность и переносимость терапии. Результаты исследования: на фоне терапии постинфекционного кашля фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки получено статистически значимое увеличение постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1 с и постбронходилатационной жизненной емкости легких. Под оптимальным эффектом понимали уменьшение каждого из имеющихся симптомов. Оптимальный эффект от терапии отмечен у 49 (98%) пациентов. Полное купирование частого дневного кашля, снижающего активность, тяжелого дневного кашля, при котором невозможна дневная активность, и ночного кашля, приводящего к прерыванию сна более 2 раз, к частому прерыванию сна или не дающего возможности уснуть, отмечено через 10–12 дней терапии у всех пациентов, имевших данные симптомы исходно. Клиническим эффектом терапии исследуемым препаратом были удовлетворены 42 (84%) пациента, переносимостью и удобством приема — 49 (98%), соотношением цена/качество — 45 (90%) пациентов. Общая оценка удовлетворенности пациентов терапией фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки составила 92%. Жизненно важные показатели и результаты общего и биохимического анализа крови на фоне лечения существенно не изменялись. Ни один пациент не выбыл из исследования из-за развития нежелательных явлений. Переносимость терапии была оценена всеми пациентами как хорошая. Заключение: показаны высокая эффективность и безопасность терапии постинфекционного кашля фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки. Ключевые слова: COVID-19, постковидный период, продуктивный кашель, постинфекционный кашель, мукоактивные препараты, фиксированная комбинация сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина.

Введение Среди причин обращения пациентов к врачу кашель занимает пятое место, а среди симптомов, обусловленных патологией респираторной системы, — первое [1]. Постковидный кашель нередко сопровождается хронической усталостью, когнитивными нарушениями, одышкой [2, 3]. По данным авторов, кашель встречается у 18–43% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, существенно влияя на качество жизни [4]. Так, например, в итальянском исследовании с участием 143 пациентов через 2 мес. после окончания лечения в госпитале постковидные симптомы отмечались у 87,4% больных, при этом на слабость жаловались 53,1%, на одышку — 43,4%, на кашель — 16% [3, 4]. Установлено, что кашель в постковидном периоде может продолжаться в течение недель и месяцев, его частота не зависит от тяжести перенесенного COVID-19 [3, 5]. Входными воротами для SARS-CoV-2 является эпителий верхних дыхательных путей, поэтому кашель, разнообразный по срокам возникновения, продолжительности и качеству, считается характерным признаком заболевания. Появление кашля во время COVID-19 может быть результатом повреждения эпителиальных клеток, которое приводит к высвобождению провоспалительных аутокоидов, нейротропинов, цитокинов и аларминов, способных или вызывать кашель, или повышать чувствительность слизистой оболочки дыхательных путей к раздражителям [6, 7]. Выбор конкретных лекарственных препаратов определяется как клиническими и патогенетическими особенностями заболевания, так и фармакологическими характеристиками препаратов. Так, избыточная продукция вязкого бронхиального секрета нередко требует назначения нескольких мукоактивных средств с разным механизмом действия, а развивающаяся сопутствующая бронхиальная обструкция — назначения бронхолитических средств [7, 8]. Взаимосвязь патогенетических механизмов мукостаза определяет необходимость применения одновременно нескольких препаратов, направленных на различные звенья патогенеза продуктивного кашля, часто сопровождающегося значительными затруднениями экспекторации мокроты, в том числе и при развитии бронхообструктивного синдрома [7–9]. Уменьшить количество и кратность приема лекарств позволяет назначение комбинированных препаратов. Так, для лечения продуктивного кашля применяются различные фиксированные комбинации мукоактивных препаратов, среди которых одной из наиболее эффективных является фиксированная комбинация сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина, представленная на фармацевтическом рынке в лекарственных формах: таблетки, сироп и раствор для приема внутрь. Цель исследования: на основании комплексной оценки клинических, лабораторных и функциональных показателей оценить эффективность терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки у пациентов с продуктивным кашлем после COVID-19 и определить удовлетворенность пациентов лечением. Материал и методы Задачи исследования: Определить характер кашля после COVID-19. Установить эффективность терапии исследуемым препаратом у пациентов с продуктивным кашлем после COVID-19. Оценить удовлетворенность пациентов терапией исследуемым препаратом при лечении продуктивного кашля после перенесенного COVID-19. Исследование проводилось на базе ООО «Медицинское объединение «Новая больница» (МО «Новая больница») г. Екатеринбурга с июля по октябрь 2022 г. Исследование одобрено на заседании локального этического комитета МО «Новая больница». На каждом визите пациент подписывал информированное согласие. В исследовании участвовали 10 456 пациентов, перенесших COVID-19 (по данным медицинской документации). Из них в соответствии с критериями включения и исключения отобрали 50 пациентов с продуктивным кашлем после перенесенного COVID-19. В исследование включали взрослых пациентов вне зависимости от пола и возраста, после перенесенного COVID-19 любой степени тяжести при наличии продуктивного кашля. Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; наличие письменного согласия пациента на участие в исследовании; возможность лечения в амбулаторных условиях; наличие у больного в анамнезе перенесенного COVID-19 в течение 30 дней, предшествующих исследованию; имеющийся кашель с отделением мокроты. Критерии исключения: состояние, требующее госпитализации; подтвержденная или предполагаемая непереносимость компонентов препарата; диагностированные / установленные ранее заболевания органов дыхания (туберкулез, саркоидоз, рак легкого, аллергические заболевания, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.), декомпенсированный сахарный диабет, тахиаритмии, тиреотоксикоз, глаукома, выраженная печеночная и почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, период беременности и грудного вскармливания; наличие хронических респираторных заболеваний (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и др.); применение теофиллина, ингибиторов моноаминоксидазы, β-блокаторов, диуретиков, системных кортикостероидов, противокашлевых препаратов; наличие противопоказаний к назначению исследуемого препарата; наличие клинически значимых отклонений по данным ЭКГ; наличие инфильтративно-очаговых изменений по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки. За время исследования пациенты осматривались пульмонологом дважды: на 1-м визите при первичном осмотре и на 2-м визите через 10–12 дней терапии. На 1-м визите пациентам назначалась терапия фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки (Аскорил) согласно инструкции по медицинскому применению. До и после лечения оценивали наличие симптомов, интенсивность дневного и ночного кашля, спирометрические показатели, результаты клинического и биохимического анализа крови и общеклинического исследования мокроты. Врач-пульмонолог непосредственно на амбулаторном приеме заполнял специально разработанные для исследования анкеты, опросники, внося данные на каждом визите пациента при назначении препарата и при его отмене. Оценку интенсивности дневного и ночного кашля выполняли на 1-м и 2-м визитах по шкале 5-балльной оценки кашля (БОК). Следует отметить, что к общепринятым методикам оценки эффективности противокашлевых препаратов относятся субъективные подходы в системе условных единиц для оценки кашля [7–9]. Мокроту для общеклинического исследования собирали в утренние часы, натощак, во время приступа кашля в специальный медицинский контейнер. Оценивали цитологические изменения в мокроте по наличию воспалительных элементов (лимфоциты, лейкоциты, эозинофилы и т. д.). В лабораторных исследованиях (общий и биохимический анализ крови) оценивались любые отклонения от нормальных показателей и анализировалась их клиническая значимость. Для оценки общего состояния пациента контролировали температуру тела, интенсивность кашля и объем мокроты перед назначением препарата и при повторном осмотре. Оценивались жизненно важные показатели (артериальное давление, пульс, SрO2, температура тела, частота сердечных сокращений, частота дыхания), а также клинические симптомы (кашель, одышка и т. д.). Характеристика исследуемой группы пациентов дана в таблице 1. Методы статистической обработки Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью прикладных программ Excel 2019. Проводили проверку нормальности распределения. Результаты представлены как n (%) или как М±m, где М — среднее значение величины, а m — среднее квадратичное отклонение. Статистическую значимость различий средних значений между двумя выборками определяли по критерию χ2 или по t-критерию Стъюдента для нормального распределения. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение При анализе симптомов, послуживших поводом для обращения пациентов с постковидными симптомами за медицинской помощью, выявлена следующая закономерность: самой часто встречающейся проблемой после перенесенного COVID-19 среди пациентов, обратившихся в центр респираторной реабилитации МО «Новая больница», стал приступообразный продуктивный кашель. Жалобы на этот симптом предъявляли 7528 (72%) пациентов из 10 456 обследованных. Согласно накопленным данным литературы у многих пациентов даже через несколько недель и месяцев после острого заболевания наблюдаются стойкие респираторные симптомы, обусловленные разными причинами [10]. Распределение пациентов, перенесших COVID-19, в зависимости от вида кашля показано на рисунке. Динамика респираторных жалоб в ходе терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки представлена в таблице 2. Под оптимальным эффектом понимали уменьшение каждого из имеющихся симптомов. Оптимальный эффект от терапии отмечен у 49 (98%) пациентов. Из всей выборки (n=50) у 1 (0,5%) пациента отсутствовал оптимальный эффект от терапии. При дополнительном обследовании у данного пациента впервые установлена бронхиальная астма, существующая, но недиагностированная, с клиническими проявлениями и факторами риска в анамнезе. Полное купирование респираторных симптомов наблюдалось у 19 (38%) пациентов, 30 (60%) пациентов отмечали значительный регресс жалоб на 2-м визите на фоне терапии исследуемым препаратом. При оценке спирометрических параметров выявили статистически значимое улучшение функции легких в ходе терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки. Получено также статистически значимое увеличение постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и постбронходилатационной жизненной емкости легких. Динамика изменения спирометрических показателей в ходе терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки представлена в таблице 3. Анализируя в динамике результаты лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мокроты), проведенных на 1-м и 2-м визитах, отметили полный регресс исходных воспалительных изменений на фоне терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина. Анализ динамики интенсивности кашля в дневные и ночные часы по БОК на фоне проводимой терапии исследуемым препаратом представлен в таблице 4 [1, 8]. Полное купирование частого дневного кашля, снижающего активность, тяжелого дневного кашля, при котором невозможна дневная активность, и ночного кашля, приводящего к прерыванию сна более 2 раз, к частому прерыванию сна или не дающего возможности уснуть, отмечено через 10–12 дней терапии у всех пациентов, имевших данные симптомы исходно. Одним из основных принципов работы с пациентами является пациентоориентированный подход, что на практике предполагает определение и анализ нужд и ожиданий пациента, согласованность целей врача и пациента. Одним из аспектов пациентоориентированного подхода в здравоохранении выступает формирование у пациента осознания того, что он является активным участником лечебно-диагностического процесса. На удовлетворенность пациентов терапией влияет множество факторов, в том числе исходная выраженность клинических симптомов, наличие сопутствующих заболеваний и т. д. [9, 10]. Основные критерии удовлетворенности терапией на основании опроса пациентов оценивались в баллах (максимальная оценка — 5 баллов). Удовлетворенность пациентов терапией фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки отражена в таблице 5. Клиническим эффектом терапии фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки были удовлетворены 42 (84%) пациента, переносимостью и удобством приема — 46 (92%), соотношением цена/качество — 45 (90%). В общем удовлетворены лечением были 46 (92%) пациентов, что свидетельствует о высокой эффективности и безопасности терапии постинфекционного кашля фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки. Только 1 (0,5%) из 50 пациентов выразил неудовлетворенность проводимой терапией в связи с дебютом на фоне перенесенной вирусной инфекции бронхиальной астмы, ранее существующей, но недиагностированной, с клиническими проявлениями и факторами риска в анамнезе. Жизненно важные показатели и результаты общего и биохимического анализа крови на фоне лечения существенно не изменялись. Ни один пациент не выбыл из исследования из-за развития нежелательных явлений. Переносимость терапии была оценена всеми пациентами как хорошая. Заключение У многих пациентов даже через несколько недель и месяцев после острого заболевания наблюдаются стойкие респираторные симптомы, обусловленные разными причинами. У пациентов с продуктивным кашлем после перенесенного COVID-19 терапия фиксированной комбинацией сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки продемонстрировала эффективность и безопасность. Все компоненты препарата оказывают синергичное действие, усиливая мукоцилиарный клиренс, регулируя секрецию менее вязкого бронхиального секрета, улучшая его реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов, что подтверждено реальной клинической практикой. Эффективность терапии оценивали на основании динамики выраженности дневного и ночного кашля, характера и количества откашливаемой мокроты, затруднений при экспекторации, динамики ОФВ1. В результате лечения отмечено уменьшение интенсивности и частоты дневного и, особенно, ночного кашля. Полное купирование частого дневного кашля, снижающего активность, тяжелого дневного кашля и кашля, прерывающего сон, отмечено у 100% пациентов, имевших данный симптом исходно. Удовлетворенность пациентов терапией наблюдалась в 92% случаев при хорошем профиле эффективности и безопасности. Регресс респираторных симптомов отметили 98% пациентов, клиническую эффективность на основании купирования дневных и ночных симптомов — 84%. Таким образом, фиксированная комбинация сальбутамола, бромгексина, гвайфенезина в лекарственной форме таблетки в стандартных дозах является высокоэффективным симптоматическим средством для лечения продуктивного постинфекционного кашля. Источник финансирования: исследование проведено при поддержке компании «Гленмарк».

Функциональная и рентгенологическая оценка респираторной системы у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию с поражением легких (годовое наблюдение)

Цель исследования: оценить функциональные и рентгенологические исходы для респираторной системы у пациентов, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме, через 6 и 12 мес. от первых симптомов заболевания. Материал и методы: в исследование включено 89 пациентов, перенесших подтвержденную новую коронавирусную инфекцию COVID-19 с вирусным поражением легких, госпитализированных в стационар. Критерием исключения было наличие в анамнезе или впервые выявленное на момент осмотра хроническое заболевание органов дыхания. Через 6 и 12 мес. от первых симптомов COVID-19 пациентам проведено функциональное исследование респираторной системы (спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких по монооксиду углерода (Dlco)) и выполнена компьютерная томография высокого разрешения органов грудной клетки. Результаты исследования: через 6 и 12 мес. функциональное исследование проведено 50 и 44 больным соответственно из 89 включенных в исследование. Показатели спирометрии и бодиплетизмографии находились в пределах нормальных значений на 176-й (132–195-й) день и 370-й (364–386-й) день исследования независимо от тяжести перенесенной инфекции COVID-19. Уровень Dlco через 6 и 12 мес. у пациентов, перенесших среднетяжелую форму COVID-19, составил соответственно 71 (66–73) % и 72 (67–76) % от должного уровня, у перенесших тяжелую форму — соответственно 57 (50–60) % и 62 (57–70) % от должного уровня. Уровень Dlco <80% от должного уровня чаще ассоциировался с тяжелой формой COVID-19, госпитализацией в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и проведением высокопоточной оксигенотерапии (ВПО) (p<0,05). Значения Dlco <60% от должного уровня определены только среди больных, перенесших тяжелую форму заболевания. Изменения в легких по типу «матового стекла» и паренхиматозных линий — наиболее распространенные рентгенологически регистрируемые паттерны через 6 и 12 мес. Сотовая перестройка легочной ткани через 6 и 12 мес. после COVID-19 зарегистрирована соответственно у 2 (10,0%) и у 2 (8,3%) пациентов, перенесших тяжелую форму COVID-19. Заключение: тяжелая форма COVID-19, госпитализация в ОРИТ и ВПО являются вероятными факторами риска длительного нарушения Dlco и значимых остаточных изменений в легочной ткани. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, диффузионная способность легких, Dlco, компьютерная томография, вирусная пневмония.

Введение Безусловно, проблема регистрируемых последствий новой коронавирусной инфекции (COVID-19) для респираторной системы остается актуальной. Количество публикаций, отражающих состояние изучаемого вопроса, по-прежнему значительно, множатся данные метаанализов и систематических обзоров, посвященных исследованию функционального состояния различных органов и систем [1–3]. Патологические изменения респираторной системы, вызванные вирусом Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), входят в тройку наиболее часто регистрируемых нарушений в постковидном периоде [4]. Последующее наблюдение пациентов, перенесших COVID-19, требует определения групп больных, нуждающихся в длительном контроле. Выделение возможных факторов риска функциональных и рентгенологических респираторных нарушений позволяет использовать персонифицированный подход к порядку обследования и срокам наблюдения за пациентами, завершившими лечение COVID-19. Цель исследования: оценить функциональные и рентгенологические исходы для респираторной системы у пациентов, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме, через 6 и 12 мес. от первых симптомов заболевания. Материал и методы Исследование проводилось на базе УНИИФ — филиала ФГБУ НМИЦ «ФПИ» Минздрава России с июля 2021 г. по декабрь 2022 г. в соответствии с дизайном, одобренным на заседании локального этического комитета УНИИФ — филиала ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России (протокол № 202/1 от 06.07.2021). До включения в исследование каждому пациенту разъяснены цели исследования, а также предложено ознакомиться с положениями добровольного информированного согласия. Критерии включения пациентов в исследование: лабораторно подтвержденная среднетяжелая и тяжелая форма COVID-19 в стационарных условиях, вирусное поражение легких, подтвержденное данными компьютерной томографии (КТ), наличие подписанного пациентом добровольного информированного согласия. Критерии исключения: хронические заболевания респираторной системы в анамнезе или на момент осмотра, сопутствующая хроническая коморбидная патология в стадии декомпенсации, несогласие пациента на участие в исследовании. В исследование отобрано 89 пациентов, соответствующих критериям включения. Первичный осмотр и включение пациентов в исследование выполнены на 50-й (36–68-й) день от первых симптомов COVID-19. Клинические сведения о перенесенном COVID-19 получены на основании результатов опроса больных и данных выписных эпикризов стационарного лечения. Учитывались тяжесть перенесенного заболевания, а также факты госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и потребность в проведении дополнительной кислородной поддержки. Функциональное обследование респираторной системы выполнено через 6 (на 176-й (132–195-й) день) и 12 (на 370-й (364–386-й) день) месяцев от первых симптомов COVID-19 и включало спирометрию, бодиплетизмографию и исследование диффузионной способности легких методом однократного вдоха по монооксиду углерода (Dlco). Все исследования выполнены в соответствии с национальными и международными требованиями, в том числе предъявляемыми к обследованию пациентов в период пандемии [5–7]. Данные КТ органов грудной клетки (ОГК), выполненной пациентам в остром периоде COVID-19, проанализированы рентгенологом ретроспективно во время первичного осмотра. Объем поражения легких при КТ 1–2 и КТ 3–4 составил 35 (25–45) % и 75 (62–75) % соответственно, согласно принятой адаптированной «эмпирической» визуальной шкале [8, 9]. КТ высокого разрешения (ВРКТ) в постковидном периоде проведена пациентам на аппарате Optima 660 (General Electric, Япония) через 6 и 12 мес. от первых симптомов заболевания. Рентгенологическая картина в легких классифицирована согласно терминологии, отраженной в глоссарии Общества Флейшнера [10]. Статистический анализ проведен с использованием программы StatTech v. 2.8.8. Количественные показатели оценивали на предмет нормальности распределения с помощью критерия Шапиро — Уилка. При отсутствии нормального распределения результаты представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала, верхнего и нижнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные выражали в абсолютных значениях (n) и относительных долях (%). Сравнение двух групп выполняли с помощью U-критерия Манна — Уитни, критерия χ2 Пирсона и одностороннего точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Различия между показателями считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты исследования Находившиеся под наблюдением пациенты распределены в 2 группы сравнения в зависимости от тяжести перенесенного COVID-19: среднетяжелая (n=43) и тяжелая (n=46) формы. Средний возраст пациентов составил 61 (55–68) год, мужчин было 32 (36%), женщин — 57 (64%). Различий между группами по частоте выявления коморбидной патологии и демографическим данным не выявлено. Статистически значимые различия определены по особенностям клинического течения COVID-19, а именно: пациенты, перенесшие тяжелую форму заболевания, имели больший объем поражения легких, чаще нуждались в госпитализации в ОРИТ, а также в проведении высокопоточной оксигенотерапии (ВПО) по сравнению с больными, перенесшими COVID-19 в среднетяжелой форме (p<0,05) (табл. 1). Данные функционального обследования пациентов отражены в таблице 2. Показатели, измеренные методами спирометрии и бодиплетизмографии, находились в пределах нормальных значений в обеих группах через 6 и 12 мес. Функциональные респираторные нарушения определены при исследовании уровня Dlco у пациентов обеих групп. Уровень Dlco <80% от должного зарегистрирован у 47 (94%) из 50 и 36 (90%) из 44 больных соответственно через 6 и 12 мес. от первых симптомов COVID-19 и составил в среднем 60 (52–71) и 66 (57–73) % соответственно. Значения Dlco <60% от должного уровня зарегистрированы через 6 и 12 мес. у 23 (46%) из 50 и 11 (11%) из 44 больных соответственно и составили в среднем 52 (47–57) и 56 (53–57) %. Все пациенты с Dlco <60% от должного уровня через 12 мес. перенесли тяжелую форму COVID-19. Средний уровень Dlco через 12 мес. от первых симптомов составил 70 (62–76) % для пациентов, не потребовавших госпитализации в ОРИТ, и 72 (62–71) % — для не нуждавшихся в ВПО в остром периоде заболевания, против 60 (56–69) % у больных, госпитализированных в ОРИТ, и 61 (56–70) % — у потребовавших проведения ВПО (p<0,05). В постковидном периоде КТ ОГК проведена 34 и 30 больным через 6 и 12 мес. соответственно. Результаты рентгенологического обследования пациентов представлены в таблице 3. Сравниваемые рентгенологические паттерны не имели различий по частоте выявления через 6 и 12 мес. от первых симптомов заболевания независимо от тяжести перенесенного COVID-19. Обсуждение Последствия для здоровья пациентов, перенесших COVID-19 с поражением легких, безусловно, требуют динамического наблюдения, что затруднительно обеспечить для общей когорты переболевших и стимулирует медицинское научное сообщество к определению групп больных, имеющих факторы риска неблагоприятных исходов COVID-19. Тяжесть острого периода COVID-19 в публикациях разных авторов определяется как один из наиболее значимых факторов, влияющих на долгосрочные последствия для респираторной системы в постковидном периоде [11, 12]. Такие связанные с тяжестью заболевания факторы, как пребывание в ОРИТ, дополнительная респираторная поддержка, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и ряд лабораторных биологических маркеров воспаления, рассматриваются как предикторы формирования функциональных и рентгенологических изменений респираторной системы [11, 13]. Выявленные в исследовании взаимосвязи между уровнем Dlco и особенностями течения острого периода COVID-19 (тяжесть, пребывание в ОРИТ и проведение ВПО) совпадают с теми, на которые указывают эксперты Европейского респираторного общества (ERS) [14]. В то же время существуют данные о полном восстановлении функциональных показателей, в том числе уровня Dlco, у больных, перенесших тяжелую форму COVID-19 [15]. На 176-й (132–195-й) день и 370-й (364–386-й) день исследования рентгенологические изменения в легочной ткани представлены преимущественно «матовым стеклом» и паренхиматозными полосами, независимо от тяжести перенесенного COVID-19. Аналогичная распространенность представлена в ранее упомянутом заявлении экспертов ERS [14]. Термин «тракционные бронхо- и бронхиолоэктазы» в описании рентгенологических изображений у пациентов, перенесших COVID-19, является дискутабельным. В исследовании 41 больного, перенесшего COVID-19, осложненный ОРДС, через 4 мес. зарегистрирована регрессия выявленных в остром периоде бронхоэктазов, что позволило расценить выявленные изменения как псевдобронхоэктазы [16]. В другом исследовании (115 пациентов, перенесших COVID-19) результаты указывают на прямую корреляционную связь между объемом поражения легких в остром периоде и вероятностью развития бронхоэктазов в постковидном периоде [17]. Известно также о развитии бронхоэктазов у больных, перенесших респираторные инфекции, вызванные Mycoplasma pneumonia и Bordetella pertussis [18]. Значимым рентгенологическим паттерном у наблюдаемых нами пациентов являлась сотовая перестройка легочной ткани, диагностированная через 6 и 12 мес. после перенесенного в тяжелой форме COVID-19 у 2 (10,0%) и 2 (8,3%) пациентов соответственно. Согласно метаанализу 58 исследований (5053 ВРКТ-изображений) через 6 мес. сотовая перестройка в легочной ткани регистрировалась у 6 (1–14) % пациентов, перенесших тяжелый ОРДС, и в 1% случаев у пациентов, перенесших COVID-19 [19]. Мнение об использовании термина «фиброзоподобный» (fibrotic-like) в отношении изменений, классифицируемых как фиб-розные, у пациентов, перенесших COVID-19, приведено в статье [20]. Авторы поднимают вопрос об одновременном наличии гистологического подтверждения фиброзной природы поражения легких и в то же время их обратимос-ти, что, вероятно, следует расценивать как закономерное течение острого инфекционного процесса и не должно классифицироваться в соответствии с глоссарием Флейшнера, рассчитанного для описания хронического необратимого фиброзирующего процесса в легочной ткани [20]. Заключение У пациентов, перенесших тяжелую форму COVID-19, а также нуждавшихся в проведении ВПО и госпитализации в ОРИТ, чаще регистрировались нарушения Dlco <80% от должного уровня, а также определялся более низкий уровень Dlco. Значения Dlco <60% от должного уровня определены только среди больных, перенесших тяжелую форму заболевания. Анализ рентгенологической картины у больных с различной тяжестью перенесенного COVID-19 выявил преобладание паттернов по типу «матового стекла» и паренхиматозных полос через 6 и 12 мес. независимо от тяжести перенесенного заболевания. Отмечен постепенный регресс патологических изменений по типу расширенных бронхов (в том числе бронхоэктазов), однако в динамике через 6 и 12 мес. соответственно у 2 (10,0%) и 2 (8,3%) больных, перенесших заболевание в тяжелой форме, зарегистрирована сотовая перестройка легочной ткани. Среди больных тяжелой формой COVID-19 60,9% нуждались в госпитализации в ОРИТ, а 54,3% — в проведении ВПО. Через 12 мес. данные категории больных имели уровень Dlco статистически значимо ниже по сравнению с больными, не потребовавшими госпитализации в ОРИТ и дополнительной кислородной поддержки (ВПО). Таким образом, тяжелая форма острого периода перенесенного COVID-19, пребывание в ОРИТ и применение ВПО выступают как возможные факторы неблагоприятного функционального состояния респираторной системы и значимых патологических изменений в легочной ткани в постковидном периоде. 

Клинико-морфологические симптомы гангренозного аппендицита у детей с лабораторно подтвержденной новой коронавирусной инфекцией

В последние годы отмечено повышение частоты возникновения аппендицита у детей в период пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, однако морфологические особенности описаны недостаточно. В настоящей работе представлены клинико-морфологические признаки гангренозного аппендицита у госпитализированных детей, имевших лабораторно подтвержденный диагноз COVID-19. Приведены результаты клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, выполненных у детей школьного возраста с гангренозным аппендицитом, ассоциированным с инфекцией SARS-CoV-2, подтвержденной положительными результатами ПЦР-тестов. Заболевание характеризовалось острым началом, быстрым развитием абдоминального болевого синдрома и наличием изменений в клиническом анализе крови, характерных для воспалительной реакции: умеренный лейкоцитоз (15,6×109/л), выраженный нейтрофилез (82,2%), тромбоцитопения (от 103 до 144×109/л). У всех пациентов имелись Эхо-признаки воспалительной трансформации червеобразного отростка, удаление которого проведено в первый день госпитализации (первый день заболевания) лапароскопическим методом. В удаленном биоматериале определялись склонность к тромбообразованию в мелких сосудах стенки отростка, язвенно-некротические изменения. Обсуждается связь возникновения гангренозного аппендицита с течением СOVID-19. Необходимо продолжение исследований, углубленное изучение причин патологических изменений, уточнение роли SARS-CoV-2 с целью предупреждения распространения СOVID-19. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, дети, аппендицит, удаление червеобразного отростка, тромбоз, цитокиновый шторм, микроангиопатия, некроз.

Введение В 2020–2022 гг. патологоанатомы получили возможность составить представление о морфологической картине новой коронавирусной инфекции COVID-19 [1–6]. В РФ патологоанатомические вскрытия умерших от данного заболевания производились наиболее часто, что позволило создать первый в мире атлас патологической анатомии, освещающий ряд особенностей инфекции COVID-19 [7]. Было отмечено не только непосредственное вирусное повреждение клеток, но и иммунные нарушения, так называемый «цитокиновый шторм», гиперактивность макрофагов [8]. Большинство отечественных и зарубежных исследователей в патогенезе инфекции отметили значимость эндотелиоза и обусловленной им коагулопатии, микро- и макроангиопатии, тромбоза, тромбоэмболии, а также возможности присоединения вторичной бактериальной инфекции [9–12]. Менее изучен характер повреждений у детей и подростков. Вместе с тем несомненно, что важную роль могут играть возрастные особенности иммунных реакций и анатомо-морфологические особенности. Так, имеются сведения о тяжелых последствиях развития Кавасаки-подобного синдрома, возникновении некротизирующего васкулита [13]. В литературе появились данные о повышении частоты возникновения аппендицита у детей в период пандемии COVID-19 [14, 15]. Так, выполненное нами сравнение количества больных, прооперированных по поводу острого аппендицита за предшествующие 3 года (апрель 2017 г. — июль 2019 г.), с количеством больных, прооперированных по поводу острого аппендицита за период пандемии COVID-19 (март 2020 г. — июль 2022 г.) показало увеличение на 21% (с 467 до 565 случаев) в период пандемии. В то же время описания морфологических особенностей аппендицита представляются недостаточными. Мы приводим результаты клинико-лабораторного, инструментального и морфологического исследований при гангренозном аппендиците у детей с положительным ПЦР-тестом на РНК SARS-CoV-2. Клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические характеристики пациентов Из отчетной документации (журнал поступающих детей ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ», журнал учета проведения ПЦР-диагностических носо- и ротоглоточных проб на РНК SARS-CoV-2 в приемном отделении) была отобрана документация пациентов с положительными результатами тестов на SARS-CoV-2 за период карантинных мероприятий (с марта 2020 г. по июль 2022 г.). Изучены медицинские карты стационарных больных (форма № 027/у) детей с положительным результатом теста, которым проводилась аппендэктомия в указанный период, проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические данные. Из поступивших в хирургическое отделение детей у 20 был положительный ПЦР-тест на РНК SARS-CoV-2. У 6 (30%) пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, диагностирован гангренозный аппендицит. Нами были изучены клинические проявления заболевания, представлены результаты лабораторного и инструментального обследования этой категории пациентов. Был выполнен морфологический анализ биоматериала (удаленных червеобразных отростков). Полученные гистологические срезы исследовались рутинным методом с изготовлением парафиновых блоков и окрашиванием гематоксилином и эозином. Исследование проводилось с помощью светового микроскопа Nikon Eclipse E200. Демографические, антропометрические, клинические и лабораторные характеристики пациентов Возраст пациентов (n=6, 3 мальчика и 3 девочки) варьировал от 8 до 17 лет (в среднем 13,1 года). Пациенты являлись нормостениками, не имели избыточной массы тела. Наследственность не отягощена. На учете у специалистов пациенты не состояли. Аллергические реакции в анамнезе отсутствовали. Ранее оперативные вмешательства не проводились. Все дети доставлены бригадой скорой медицинской помощи по экстренным показаниям в первые сутки появления болевого абдоминального синдрома. Направительный диагноз при поступлении в стационар: «Острый аппендицит». В приемном отделении взята носо-ротоглоточная проба на SARS-CoV-2 и вирусы гриппа типов А, В. В первые же сутки проведена аппендэктомия в хирургическом отделении. В клинической картине заболевания острого аппендицита ведущим был болевой абдоминальный синдром. Боли в животе возникали остро (больные указывали конкретный час), имели ноющий, колющий характер, не исчезали и усиливались. У 4 из 6 пациентов боли сопровождались неоднократной рвотой, у 2 пациентов — тошнотой. В 3 случаях заболевание протекало с кратковременной субфебрильной температурой. Жидкий, без примесей, учащенный стул до 5 раз в сутки отмечен только в одном случае, у остальных стул оформленный. При первичном осмотре: обложенный белым распространенным налетом язык; живот симметричен, округлой формы, мягкий при пальпации, участвует в акте дыхания; определена локальная болезненность в правых отделах живота, чаще в правой подвздошной области. Защитное напряжение мышц живота наблюдалось у одного больного. Симптомы раздражения брюшины, учитывая неоднократные хирургические осмотры, были положительными у 5 из 6 пациентов. Объективным подтверждением острого аппендицита послужили результаты ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости. Во всех случаях имелось заключение о наличии Эхо-признаков воспалительной трансформации фрагментов визуализируемого червеобразного отростка и минимального количества свободной жидкости в брюшной полости. Одновременно у 4 пациентов отмечены изменения в паренхиме поджелудочной железы и утолщение стенки желчного пузыря. Петли тонкого и толстого кишечника и толщина их стенки не имели грубых отклонений. У одного пациента (имевшего жидкий стул) определялось избыточное жидкостное гетерогенное содержимое, газообразование, преимущественно в подвздошной кишке. Исследование печени, желудка, селезенки не выявило грубых отклонений. При отсутствии жалоб на дизурические расстройства (лишь у одного больного было беспокойство при мочеиспускании) изменения паренхимы почек отмечались в 3 случаях. Изменения в первичном общем анализе мочи имелись у 4 детей: обнаружены эритроциты (от 6 до 250 в поле зрения), кетоновые тела (от 5 до 25 ммоль/л). При повторном исследовании в общем анализе мочи отклонений не обнаружено. На ЭКГ при поступлении в стационар у 5 пациентов отмечались нарушения ритма и проводимости сердца: синусовая тахикардия (n=1), синусовая брадиаритмия (n=3), правопредсердный ритм (n=2), ранний процесс реполяризации миокарда желудочков (n=4), неполная блокада правой ножки пучка Гиса (n=1). В клиническом анализе крови показатели гемоглобина соответствовали референсным значениям (n=6), количество лейкоцитов варьировало от 11,2 до 23,7×109/л (в среднем 15,6×109/л). У всех пациентов наблюдали нейтрофилез от 71 до 92,8% (в среднем 82,2%) и у 5 пациентов — сниженное количество тромбоцитов (от 103 до 144×109/л). У 1 пациента показатели тромбоцитов соответствовали норме (232×109/л), но при этом в динамике регистрировались высокие показатели D-димера (в 3–6 раз превышающие референсные значения) и ферритина (на 60–90% выше референсных значений), отрицательные результаты на содержение прокальцитонина. Результаты исследования крови подтверждали наличие нарушений в тромбоцитарном звене, активацию фибринолиза [16–18]. При клиническом осмотре и сборе анамнеза заболевания детей пристальное внимание было уделено катаральным явлениям в верхних дыхательных путях. У одного пациента в течение 5 дней респираторный синдром предшествовал появлению болей в животе, сопровождался повышенной температурой (38,5 °C), кашлем, ринитом, что соответствовало острому респираторному заболеванию. В большинстве (5 из 6) случаев кашель и насморк отсутствовали, однако у 3 пациентов отмечалась неяркая гиперемия задней стенки глотки и/или небных дужек. При проведении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки у всех детей изменения в легких не были выявлены, а показатели SpO2 соответствовали референсным значениям (96–99%). Позже, в послеоперационном периоде, больные также не нуждались в кислородной поддержке. На основании комплекса данных: клинического осмотра и наблюдения в динамике, результатов лабораторных и инструментальных исследований — выставлен диагноз «острый аппендицит» и рекомендовано экстренное оперативное вмешательство. Дальнейшее послеоперационное наблюдение, мониторинг лабораторных показателей, инфузионная, корригирующая и антибактериальная терапия проводились в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) от нескольких часов до суток. Аппендэктомия осуществлена лапароскопическим методом всем пациентам, трансумбиликально. Удаленный аппендикс в 10% растворе формалина доставлялся в тот же день в патологоанатомическое отделение для исследования. Окончательный диагноз: «Гангренозный аппендицит» (n=6), с перфорацией червеобразного отростка в 1 случае. Выполненные гистологические исследования свидетельствуют о морфологических особенностях: склонности к тромбообразованию, как показано на микрофотографии стенки червеобразного отростка (рис. 1 А, В) и даже предлежащего сальника (рис. 1 С, D), и о неоангиогенезе (рис. 2). Таким образом, описанная картина не исключает наличие характерных изменений, выявленных у пациентов с COVID-19: тромботических и некротических изменений в стенке аппендикса, неоангиогенеза. При макроскопическом и микроскопическом исследовании удаленных червеобразных отростков (n=6) выявили следующее: протяженность аппендикса колебалась от 6,5 до 12,5 см (в среднем 9,1 см), толщина стенки была от 0,5 до 1,5 см, но на отдельных срезах в каждом случае определялась минимальная толщина отростка 0,5 см. Оболочка всех аппендиксов была тусклая, с наложениями фибрина. При микроскопическом исследовании во всех случаях были подтверждены воспалительные изменения в червеобразном отростке, отмечена склонность к тромбообразованию (см. рис. 1, 2): тромбоз сосудов микроциркуляторного русла, расстройство кровообращения (n=6), мелкие некрозы (n=2), язвенно-некротический процесс (n=2), по-видимому, обусловленный быстрым развитием ответной воспалительной реакции; у всех пациентов наблюдался периаппендицит (n=6), мезентериолит (n=6). У 1 пациента с гангренозно-перфоративным аппендицитом отмечен оментит (воспаление сальника). У 2 пациентов высеяна Escherichia coli (чувствительная к антибиотикам). На основании выявленных гистологических патологических изменений можно сделать предположение об их своеобразии при гангренозном аппендиците у пациентов с COVID-19. Клиническое наблюдение Пациент 9 лет доставлен по экстренным показаниям бригадой скорой медицинской помощи с диагнозом «острый аппендицит». При поступлении температура тела 37,3 °C, АД 100/70 мм рт. ст., ЧДД 19 в 1 мин, SpO2 99%. Контакт с больными COVID-19 отрицал. В приемном отделении взят носо-ротоглоточный мазок на SARS-CoV-2 и грипп А, В. При сборе анамнеза заболевания предъявлял жалобы на боли в животе, однократную рвоту, головную боль и слабость в течение дня. Заболевание началось с острых болей в животе ночью, утром обратились в частный медицинский центр, где при осмотре пациента был диагностирован острый аппендицит и рекомендована госпитализация. При поступлении в ходе клинического осмотра больного жалобы на боли в животе не прекращались, боль усиливалась. Выявлен белый налет на языке. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, без хрипов. Живот мягкий, доступен пальпации, не вздут; локальная болезненность в правой половине живота, преимущественно в подвздошной области; защитное напряжение брюшной стенки; симптомы раздражения брюшины положительные. Дизурических явлений не было. Манифестных респираторных симптомов также не было. Рекомендована госпитализация в хирургическое отделение. Клинический анализ крови: Hb 126 г/л, лейкоциты 11,2×109/л, нейтрофилы 85%, лимфоциты 7,5%, моноциты 6,4%, эозинофилы 0%, тромбоциты 144×109/л, СОЭ 40 мм/ч. Общий анализ мочи без патологических изменений; дополнительно выявили: СРБ 230 мг/л, АЛТ 32 Ед/л, АСТ 47 Ед/л, ЛДГ 308 Ед/л, D-димер 1131 мкг/мл. На ЭКГ зарегистрирован синусовый ритм с ЧСС 89–99 в 1 мин. На КТ органов грудной клетки изменений не отмечено. При проведении УЗИ брюшной полости обнаружены Эхо-признаки воспалительной трансформации визуализируемого фрагмента червеобразного отростка, возможно, осложненного варианта: в правой подвздошной области неправильно изогнутая цилиндрической формы фиксированная структура до 10 мм в диаметре, протяженностью до 42 мм, направленная в малый таз (там теряется), расцениваемая как воспалительно измененный червеобразный отросток; фрагменты кишечных петель около аппендикса со значительным утолщением (до 4–5 мм), практически отсутствует перистальтика (локальный кишечный стаз); остальные фрагменты кишечных петель сохранены, толщина стенок до 1,5 мм, в просвете кишечных петель — жидкостное гетерогенное содержимое; структура, толщина стенок толстой кишки сохранны, содержимое без изменений; небольшой выпот в брюшной полости. Одновременно обнаружены Эхо-признаки реактивных изменений паренхимы поджелудочной железы и утолщения стенок желчного пузыря, реактивных изменений паренхимы обеих почек. Учитывая комплекс клинико-лабораторных и инструментальных данных, у больного диагностировали острый аппендицит, показано экстренное хирургическое вмешательство. Удаление червеобразного отростка проведено лапароскопическим методом, трансумбиликально. Также лапароскопически выполнена резекция предлежащей пряди сальника. В брюшной полости обнаружен мутный выпот объемом 50 мл и взят для посева на микрофлору и чувствительность. Червеобразный отросток длиной 6 см утолщен, напряжен, грязно-серого цвета, покрыт фибрином. В средней трети отростка выявлена перфорация, покрытая сальником. Развернутый послеоперационный диагноз: «Острый гангренозно-перфоративный аппендицит, острый оментит, острый перитонит I стадии». Результаты гистологического исследования удаленного фрагмента сальника: фрагмент сальника желто-коричневого цвета, размером 3×2×1 см, микроскопически представляет собой фрагменты жировой ткани с заметной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией и полнокровными сосудами, фибрином. Также определяется очаговый липоматоз подслизистой оболочки, серозная оболочка и брыжейка отечные, с резким полнокровием сосудов и лимфоцитарной инфильтрацией. Гистологический диагноз: «Фибринозно-гнойный оментит». Результаты микробиологического исследования выпота в брюшной полости: высев E. coli, чувствительной ко всему спектру исследуемых антибиотиков. Результаты гистологического исследования червеобразного отростка: червеобразный отросток утолщен, оболочка тусклая; ширина от 9,5 до 15,0 мм, длина 6,0 см; на поперечных и продольных срезах эпителий на некотором протяжении частично отсутствует; дефект слизистой оболочки доходит до мышечного слоя; серозная оболочка покрыта фибрином; ткани вокруг отростка — с массивной гнойной инфильтрацией, лимфоидные фолликулы со стертым рисунком, наличие кровоизлияний, нарушение кровообращения; микроскопически — краевое стояние лейкоцитов. Заключение: морфологическая картина соответствует картине флегмонозно-язвенного аппендицита, фибринозно-гнойного перитонита, мезентериолита (воспаление брыжейки червеобразного отростка). Для мониторинга лабораторных показателей и проведения инфузионной, корригирующей и антибактериальной терапии в течение нескольких часов ребенок находился в ОРИТ. Послеоперационный период протекал без осложнений. В связи с положительным результатом при исследовании на COVID-19 и отказом родителей от перевода в профильный стационар пациент переведен в бокс инфекционного отделения (койка обсервации). При повторном диагностическом исследовании на выявление РНК SARS-CoV-2 через 5 дней был получен отрицательный результат. Пациент выписан под наблюдение участкового педиатра в связи с окончанием хирургического лечения, купированием болевого синдрома, гладким течением послеоперационного периода. Клинический заключительный диагноз: «Острый гангренозно-перфоративный аппендицит, острый оментит, COVID-19-инфекция легкого течения». Обсуждение Анализ клинико-лабораторного, инструментального и морфологического исследований пациентов школьного возраста с гангренозным аппендицитом и положительным результатом ПЦР-теста на РНК SАRS-CoV-2 не исключает возможность течения COVID-19 с воспалительным поражением червеобразного отростка или роли COVID-19 как триггера в развитии аппендицита. Изначально в дебюте болезни обращало на себя внимание острое проявление абдоминального болевого синдрома с указанием часа возникновения болей в животе, сопровождающихся рвотой, слабостью, однако при отсутствии продолжительной фебрильной лихорадки и поражения легких, соответствующих диагностическим критериям COVID-19. В клиническом анализе крови не обнаружена лейкопения, отмечены высокие показатели нейтрофилеза, СОЭ, СРБ и отрицательные значения прокальцитонина. Отмечена склонность к тромбообразованию: тромбоцитопения, высокие значения D-димера, ферритина. Однако первоначальные значения были кратковременными и не потребовали коррекции коагулопатии в послеоперационном периоде. По данным морфологического исследования значимость отклонений в тромбоцитарном звене имела избирательно локальный характер: были обнаружены тромбозы, нарушения кровообращения в мелких сосудах стенок червеобразных отростков, отмечено быстрое развитие активной ответной воспалительной реакции — появление язвенно-некротических очагов, перфорации аппендикса, периаппендицита, оментита. Важную роль в предотвращении избыточно активного ответа играли своевременная диагностика аппендицита и удаление очага воспаления в червеобразном отростке, что обусловило в краткие сроки улучшение клинико-лабораторных показателей, гладкое неосложненное после-операционное течение. Неясной остается избирательность очага воспалительного поражения. В пользу наличия COVID-19 свидетельствует положительный результат ПЦР-теста на SАRS-CoV-2 в первый день госпитализации у всех пациентов, далее повторный, также положительный результат на 3–4-е сутки пребывания в стационаре у 2 из 5 обследованных лиц и обнаружение антител IgM и IgG на 7-й день болезни у 1 из 2 обследованных пациентов. Возможно, в чрезмерной активности иммунного ответа играют роль такие факторы, как особенности структуры сосудистой системы стенок червеобразных отростков (рассыпное разветвление на мелкие сосуды), дефекты местных иммунных механизмов (кишечник рассматривается как самый крупный иммунный орган), недостаточность функции пищеварительного тракта. Заключение Проведенные клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические исследования при гангренозном аппендиците у детей школьного возраста с подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, выявили особенности течения острого аппендицита и своеобразие патологических изменений аппендикса. Нельзя полностью быть уверенными в ковидном этиопатогенезе острого аппендицита, этот вопрос требует более детального изучения. Само же обнаружение вируса SARS-CoV-2 может свидетельствовать о сочетанном течении заболеваний — аппендицита и COVID-19, что, c одной стороны, затрудняет диагностику на раннем этапе, а с другой стороны, приводит к утяжелению хирургической патологии. Данные наблюдения диктуют необходимость продолжения исследований, углубленного изучения причин патологических изменений, уточнения роли SARS-CoV-2 с целью предупреждения распространения новой коронавирусной инфекции в окружении. Сведения об авторах: Феклисова Людмила Владимировна — д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0003-3375-1874. Расстригина Ирина Михайловна — к.м.н., заведующая отделением патологической анатомии ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ»; 107014, Россия, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3; ORCID iD 0000-0001-8474-3060. Ольхова Елена Борисовна — д.м.н., заведующая отделением УЗИ-диагностики ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ»; 107014, Россия, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3; ORCID iD 0000-0003-3757-8001. Аллахвердиев Исраил Садраддин оглы — врач-хирург хирургического отделения ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ»; 107014, Россия, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3; ORCID iD 0000-0002-7511-3910. Целипанова Елена Евгеньевна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения детских инфекций ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0002-0586-8402. Заварохин Сергей Иванович — главный врач ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ»; 107014, Россия, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3. Контактная информация: Целипанова Елена Евгеньевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 12.12.2022. Поступила после рецензирования 11.01.2023. Принята в печать 30.01.2023. About the authors: Lyudmila V. Feklisova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Infectious Diseases of the Faculty of Advanced Training for Doctors, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3375-1874. Irina M. Rasstrigina — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Pathological Anatomy, St. Vladimir Children's City Clinical Hospital; 1/3, Rubtsovsko-Dvortsovaya str., Moscow, 107014, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8474-3060. Elena B. Olkhova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Ultrasound Diagnostic Department, St. Vladimir Children's City Clinical Hospital; 1/3, Rubtsovsko-Dvortsovaya str., Moscow, 107014, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3757-8001. Israil S. Allakhverdiev — surgeon of the Surgery Department, St. Vladimir Children's City Clinical Hospital; 1/3, Rubtsovsko-Dvortsovaya str., Moscow, 107014, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7511-3910. Elena E. Tselipanova — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Department of Children's Infectious Diseases, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0586-8402. Sergey I. Zavarokhin — Chief Physician, St. Vladimir Children's City Clinical Hospital; 1/3, Rubtsovsko-Dvortsovaya str., Moscow, 107014, Russian Federation. Contact information: Elena E. Tselipanova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 12.12.2022. Revised 11.01.2023. Accepted 30.01.2023.

Значение герпесвирусов в постковидном периоде у детей

Цель исследования: изучить частоту выявления подтвержденной герпетической вирусной инфекции (ГВИ) у детей, ранее перенесших COVID-19, особенности клинического течения заболевания в новых условиях (постковидный синдром) и обосновать тактику назначения лекарственной терапии. Материал и методы: из 456 пациентов, проконсультированных за период с сентября 2021 г. по июль 2022 г., было отобрано 72 (15,8%) ребенка (42 мальчика и 30 девочек), которые ранее перенесли SARS-CoV-2-инфекцию, подтвержденную серологическим методом или с помощью полимеразной цепной реакции, и у которых при серологическом обследовании были выявлены вирусы герпеса. Результаты исследования: большинство (81,4%) обращений детей в поликлинику отмечено в первые 6 мес. после перенесенного СOVID-19. Из группы герпесвирусов в постковидном периоде превалировал вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ) — у 44 (61,1%) детей, реже выявляли вирус герпеса человека (ВГЧ) 6-го типа — у 41 (56,9%) ребенка и цитомегаловирус (ЦМВ) — у 30 (41,7%) детей, наиболее редко диагностировали ВГЧ 1-го и 2-го типов — у 11 (15,3%) детей. Моноинфекция установлена у 41 (56,9%) ребенка, комбинация вирусов — у 31, из них сочетание двух вирусов — у 22 (71,0%), трех вирусов — у 6 (19,3%), четырех вирусов — у 3 (9,7%) детей. Именно наличие указанных ГВИ объясняет основные причины, по которым в поликлинику обратились родители больных детей: длительный субфебрилитет (18,0%), вялость и плохой сон (27,7%), наличие высыпаний (16,6%), лимфаденопатия (16,7%), патология ЛОР-органов (33,3%), учащение респираторных заболеваний, а также усиление эпиактивности у детей с эпилепсией (8,3%). Наряду с герпесвирусами у 18% пациентов выявлена патогенная микрофлора, в том числе внутриклеточные возбудители — у 13,9% из 72 детей. С учетом полученных результатов и поставленных клинических диагнозов был проанализирован и обоснован выбор назначаемой лекарственной терапии, в том числе антигерпетических препаратов. Заключение: перенесенная SARS-CoV-2-инфекция способствует иммуносупрессии и вследствие этого активации герпетических инфекций в отдаленном (постковидном) периоде. Наличие смешанной вирусно-бактериальной инфекции требует назначения противовирусной терапии, иммуномодуляторов, антибактериальных препаратов, пробиотиков. Ключевые слова: постковидный период, герпесвирусные инфекции, дети, клинические симптомы, лечение.

Введение Термин "Long COVID" впервые появился в Twitter в мае 2020 г. после вопроса пациентов: «Почему так долго, в течение нескольких недель, не проходят симптомы коронавирусной инфекции?». Вопрос был услышан, и началось изучение медиками данной проблемы [1]. Термин «постковидное состояние» (от англ.: post-СOVID condition) был предложен Всемирной организацией здравоохранения и вошел в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра под шифром U09.9 — Состояние после COVID-19 [2]. В декабре 2020 г. была предложена следующая классификация постковидных состояний [2]: - острый COVID-19 (симптомы, длящиеся до 4 нед.); - продолжающийся симптоматический COVID-19 (симптомы, продолжающиеся от 4 до 12 нед.); - постковидный синдром (симптомы, длящиеся свыше 12 нед., не объяснимые альтернативным диагнозом, способные меняться со временем, исчезать и вновь возникать, затрагивая многие системы организма). В марте 2021 г. Московским городским научным обществом терапевтов был проведен опрос респондентов в закрытой группе Facebook «Нетипичный коронавирус» с целью определения длительности постковидного синдрома. В работе использовался автоматизированный опросник. Был опрошен 231 пациент, переболевший COVID-19 [цит. по 3]. По результатам опроса выявлена разная продолжительность постковидного синдрома: 1–2 мес. — 28 (12,1%) респондентов, 3–4 мес. — 79 (34,2%), 5–6 мес. — 91 (39,4%), 9–10 мес. — 21 (9,1%), 11–12 мес. — 12 (5,2%). В данной работе подробно описаны симптомы постковидного синдрома у взрослых с учетом международного опыта. С момента появления COVID-19 накапливаются данные по клиническим особенностям его течения, осложнениям и отдаленным последствиям. Вирус SARS-CoV-2 вызывает нарушения практически во всех жизненно важных органах [4], поэтому лечением пациентов занимаются врачи разных специальностей. Ранее в литературе уже описано обострение или присоединение герпетических вирусных инфекций (ГВИ) в постковидном периоде. Так, в работе Т.В. Соломай и соавт. [5] показано, что SARS-CoV-2 является триггерным фактором, запускающим в организме человека механизм перехода вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) от фазы латенции к литической репродукции, а пациенты с COVID-19 составляют группу риска по реактивации хронической ВЭБ-инфекции. Было отмечено, что именно 2020 г. характеризовался выраженными изменениями внутригодовой динамики заболеваемости инфекционным мононуклеозом [5]. В обзорной статье Г.Х. Викулова [6] внимание исследователей было сфокусировано на случаях развития ГВИ, вызванной вирусом герпеса человека (ВГЧ) 1–3-го типов, мультисистемного воспалительного синдрома, неврологических нарушений, ассоциированных с реактивацией ВЭБ и ВГЧ-6 на фоне COVID-19. Авторами высказано предположение, что реактивация ВГЧ 1–3-го типов, ВЭБ, цитомегаловируса (ЦМВ) и ВГЧ-6 обусловлена иммуносупрессией, вызванной SARS-CoV-2. В связи с постоянным обращением в консультативно-диагностический центр ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» детей с постковидным синдромом после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции было решено провести исследование, направленное на решение следующих вопросов: Способствует ли СOVID-19 активации/реактивации ГВИ? Каковы характерные жалобы пациентов? Каковы основные клинические симптомы ГВИ? Какие герпесвирусы наиболее часто выявляются у детей в настоящее время? Выбор каких препаратов для лечения ГВИ в постковидном периоде предпочтителен? Цель исследования: изучить частоту выявления подтвержденной ГВИ у детей, ранее перенесших COVID-19, особенности клинического течения заболевания в новых условиях (постковидный синдром) и обосновать тактику назначения лекарственной терапии. Материал и методы Наблюдательное проспективное исследование проводилось в условиях консультативно-диагностического центра ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» с сентября 2021 г. по июль 2022 г. Основными критериями включения пациентов в исследование были: - дети в возрасте от 1 до 18 лет, перенесшие COVID-19; - лабораторно подтвержденная ГВИ в настоящее время; - как минимум двукратный осмотр в динамике наблюдения. Критерии невключения: - тяжелые хронические инфекционные и соматические заболевания (бронхиальная астма, сахарный диабет, лейкозы острые и хронические, туберкулез, ВИЧ-инфекция); - возраст детей до 1 года. В соответствии с критериями отбора из 456 проконсультированных за указанный период больных было отобрано 72 (15,8%) ребенка (42 мальчика и 30 девочек), которые ранее перенесли SARS-CoV-2-инфекцию, подтвержденную серологическим методом или с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), и у которых при серологическом обследовании были выявлены вирусы герпеса. Детям было проведено комплексное обследование, в которое входило также микробиологическое исследование с посевом микрофлоры из зева и исключение внутриклеточных инфекций. Диагноз ГВИ (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6) устанавливали с помощью иммуноферментного анализа и ПЦР (слюны, мочи и крови). Статистическая обработка данных проводилась при помощи актуальной версии онлайн-инструмента электронных таблиц Google Spread Sheets. Результаты и обсуждение Распределение детей, включенных в исследование, по возрасту было следующим: 1–3 года — 12 (16,7%) детей, от 3 до 6 лет — 22 (30,6%), 6–9 лет — 14 (19,4%), 9–12 лет — 10 (13,9%), 12–15 лет — 9 (12,5%), 15–18 лет — 5 (6,9%). Из 72 детей однократно перенесли COVID-19 66 (91,7%) детей, дважды — 6 (8,3%), причем между двумя эпизодами прошло от 4 до 8 мес. Большинство детей обратились в поликлинику с жалобами в первые 2 мес. после перенесенного COVID-19 (табл. 1). В целом 60 (81,9%) детей обратились с жалобами в течение первых 6 мес. после перенесенной инфекции, ассоциированной с SARS-CoV-2. Причины обращения за медицинской помощью при включении в исследование представлены в таблице 2. По результатам этиологической диагностики были выявлены следующие герпесвирусы: ВЭБ — у 44 (61,1%) детей, ВГЧ-6 — у 41 (56,9%), ЦМВ — у 30 (41,7%), ВГЧ-1 и ВГЧ-2 — у 11 (15,3%). Герпесвирусное моноинфицирование выявлено у 41 (56,9%) ребенка, микст-инфицирование — у 31 (43,1%), причем комбинация двух вирусов была у 22 (71,0%) детей из 31, трех вирусов — у 6 (19,3%), четырех вирусов — у 3 (9,7%). Обращает на себя внимание тот факт, что ведущим в этиологической структуре ГВИ в постковидном периоде был ВЭБ, довольно высока была доля ВГЧ-6 и ЦМВ. Анализ анамнеза и выписок из амбулаторных карт и историй болезни обратившихся детей показал, что у 17 (23,6%) детей ГВИ диагностировали ранее, до COVID-19. Однако многие родители не придавали этому значения, не проводили лечения и контрольных анализов, что привело к обострению ГВИ в постковидном периоде. В качестве примера приводим клиническое наблюдение, демонстрирующее особенность течения герпетической инфекции — ее активацию у ребенка, перенесшего COVID-19. Клиническое наблюдение. Девочка М., 3 года. Родители обратились за консультацией в феврале 2022 г. Из анамнеза: вся семья перенесла COVID-19 в мае 2021 г. Повторно все заболели респираторной инфекцией 14.01.2022, причем у отца — положительная ПЦР на SARS-CoV-2, у остальных членов семьи — отрицательная. 19.01.2022 у ребенка развился острый обструктивный ларинготрахеит (синдром крупа), девочка была госпитализирована в стационар, где проводилось симптоматическое лечение. 24.01.2022 у ребенка появилась мелкоточечная сыпь с единичными везикулами на лице, ладонях и стопах, а также везикула на правой миндалине. Анамнез жизни: страдает атопическим дерматитом, перенесла розеолу (ВГЧ-6) в возрасте 6 мес. При обследовании на SARS-CoV-2 обнаружен высокий титр антител — 1725 BAU/мл, на ВГЧ-6 — положительные IgG (6,5 у. е.), положительная ПЦР в образцах слюны и сыворотке крови. Ребенку был назначен иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью инозин пранобекс (сироп Гроприносин®-Рихтер, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) и симптоматическое лечение воспаления ротоглотки. На фоне проводимой терапии состояние ребенка быстро улучшилось, купировались клинические симптомы. Рекомендовано динамическое наблюдение с контрольными анализами на герпесвирусы (ПЦР, серологические исследования). По результатам микробиологического обследования у 13 (18%) пациентов наряду с герпесвирусами выявлена патогенная микрофлора: золотистый стафилококк, гемофильная палочка, стрептококки, у 10 (13,9%) — внутриклеточные возбудители. Наш опыт и результаты настоящего исследования позволили нам предположить следующий патогенез развития указанных состояний (см. рисунок). Иммунная дисрегуляция в постковидном периоде у больных сопровождается выраженным дисбалансом иммунного статуса и активацией ГВИ (ВГЧ 1–3-го типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6), присоединением бактериальных инфекций, грубыми изменениями микробиома [7]. Это обстоятельство требует от практикующих врачей ведения пациентов в постковидном периоде с учетом высокого риска развития смешанных вирусно-бактериальных или сочетанных ГВИ, назначения диагностических методов и лечебных мероприятий. При анализе данных, представленных в таблице 1, резонно возникает вопрос: какие из клинических проявлений настоящего заболевания относятся к ГВИ, а какие — к обострению бактериальных очагов хронической инфекции? Скорее всего, формируется порочный круг, когда ГВИ в силу иммуносупрессии способствует активации вторичной микробной флоры и внутриклеточных инфекций, и наоборот. Такие симптомы, как сыпь (12 (16,6%) детей), стоматит (4 (5,5%)) и поражение органа зрения в виде кератита (1 (1,4%)), хориоретинита (1 (1,4%)) и блефарита (1 (1,4%)), были обусловлены только вирусами герпеса и четко подтверждены лабораторными методами. Инфицирование вирусами герпеса или активация хронической ГВИ также способствовали возникновению длительного субфебрилитета или периодическим подъемам температуры до фебрильных цифр, слабости, плохому ночному сну. Одной из причин обращения к врачу была патология ЛОР-органов — 24 (33,3%) случая, из них ангина — 8 случаев, гайморит — 4, синусит — 3, аденоидит — 3, паратонзиллярный абсцесс — 1, носовые кровотечения — 5. Интерес представляет довольно большое количество ангин, которые имели смешанную герпетическую этиологию (ВЭБ + другие ГВИ + бактериальная микрофлора). Лимфаденопатия и мезаденит у детей были связаны с активацией ВЭБ и ЦМВ. У 6 (8,3%) детей с фокальной эпилепсией было отмечено увеличение количества эпилептических приступов, связанных лечащим врачом с активацией имеющейся ГВИ, причем большинство из них объяснялось активацией ВГЧ-6. Миокардит у 1 (1,4%) ребенка 11 мес. был обусловлен ЦМВ-инфекцией, девочка была госпитализирована для лечения в стационар. У 1 (1,4%) девочки 13 лет с интерстициальным нефритом было выявлено течение острой микоплазменной инфекции и обострение ВЭБ-инфекции, она также была госпитализирована в стационар. Терапия детей с ГВИ в постковидном периоде представляет собой сложную задачу, поскольку наличие нескольких герпесвирусов, их сочетание с патогенной микрофлорой требуют комплексного подхода. В таблице 3 представлены лекарственные препараты, которые применялись врачами после получения результатов обследования детей. Из препаратов с антигерпетическим действием врачи наиболее часто назначали инозин пранобекс (Гроприносин®) и ациклические нуклеозиды. Гроприносин® относится к противовирусным препаратам широкого спектра действия, который применяется при гриппе, острых респираторных вирусных инфекциях, COVID-19, а также при всех ГВИ (ВГЧ 1–3-го типов, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6). Иммуномодулирующий эффект препарата связан с воздействием на Т- и В-клеточное звено (увеличение синтеза антител и усиление пролиферации лимфоцитов), влиянием на цитокиновый профиль (усиление синтеза интерлейкинов 1 и 2, интерферона γ), а также повышением функциональной активности клеток врожденного иммунитета. Стимуляция Т-лимфоцитов под влиянием инозина пранобекса является ключевым фактором успешной борьбы с вирусными инфекциями, включая SARS-CoV-2, а ранняя активация Т-лимфоцитов может предопределять течение и исход заболевания [7]. В лечении 6 детей с учащением приступов фокальной эпилепсии в постковидном периоде вследствие активации ВГЧ-6 препаратом выбора стал инозин пранобекс, так как ранее [8] было показано, что его назначение способствовало сокращению числа эпиприступов (по данным ЭЭГ) на 50–55,6%. Хороший эффект комбинированного лечения ГВИ описан при одновременном назначении препаратов инозина пранобекса и/или ацикловира с меглюмина акридонацетатом или использованием ректальных свечей интерферона альфа-2b [9, 10]. Антибактериальные препараты назначали преимущественно с целью терапии внутриклеточных инфекций. Принимая во внимание возможность длительного и волнообразного течения инфекции, а также нарушение микробиоценоза не только полости рта, но и кишечника, детям назначали пробиотические средства. Пациентов, которые перенесли COVID-19 и имеют обострение герпесвирусной или вирусно-бактериальной инфекции, следует рассматривать как больных с вторичным иммунодефицитом. С целью иммунорегуляции нарушенных звеньев иммунитета и для профилактики повторных респираторных инфекций в данном случае оправдано назначение инозина пранобекса (Гроприносин®). Иммуномодулирующий эффект инозина пранобекса основан на активации системы комплемента, повышении синтеза эндогенного интерферона α/β и усилении гуморального иммунного ответа (повышение синтеза антител) [11–13]. Имея двойной механизм противовирусного действия (подавление репликации ДНК- и РНК-вирусов и активация противовирусного иммунитета), Гроприносин® не обладает антигенностью, не вызывает передозировки и гиперстимуляции иммунитета (обеспечивает физиологичный иммунный ответ) и может использоваться пациентами всех возрастных групп, начиная с 3 лет [11]. По усмотрению врача в терапию ГВИ в постковидном периоде добавляли пидотимод (на 1–2 мес.) и альфа-глутамил-триптофан (в виде спрея интраназального). Из антибактериальных препаратов чаще назначали группу макролидов, преимущественно с целью терапии внутриклеточных инфекций (см. табл. 2). Принимая во внимание персистирующий характер ГВИ, длительное, волнообразное течение инфекционного процесса, развитие дисбиоза как в полости рта, так и в кишечнике, детям назначали различные пробиотики. Желательно рекомендовать те средства, которые содержат пробиотические штаммы с доказанной эффективностью и могут применяться у детей с периода новорожденности, способствуя поддержанию баланса кишечной микрофлоры. Нежелательных реакций на фоне назначенной терапии зарегистрировано не было. Заключение Таким образом, перенесенная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, по нашим данным, способствует активации герпетических инфекций в отдаленном (постковидном) периоде у 15,8% больных. Данное обстоятельство важно иметь в виду практикующим врачам для более ранней диагностики и начала соответствующего лечения. Из группы герпесвирусов в постковидном периоде наиболее часто выявляли ВЭБ — у 61,1% обследованных. Именно наличие ГВИ обусловило появление жалоб (длительный субфебрилитет, вялость и плохой сон, наличие высыпаний, лимфаденопатия, учащение респираторных заболеваний и т. д.) и стало причиной обращения в поликлинику, как правило, в течение первых 6 мес. после перенесенного СOVID-19. Моноинфекция, обусловленная герпесвирусом, обнаружена у более половины (41 (56,9%)) детей, микст-инфицирование вирусами герпеса разных типов — у 31 (43,1%) ребенка. Наряду с герпесвирусами была выявлена патогенная микрофлора у 18% пациентов, в том числе внутриклеточные возбудители определялись у 13,9% из 72 детей. Наличие смешанной вирусно-бактериальной инфекции требует назначения препаратов с антигерпетической и иммуномодулирующей активностью, антибактериальных препаратов, а также пробиотиков для нормализации иммунного статуса и микробиоты ребенка. Сведения об авторах: Савенкова Марина Сергеевна — д.м.н., профессор кафедры клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; врач-педиатр КДЦ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»; 119049, Россия, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9; ORCID iD 0000-0002-1648-8683. Сотников Илья Александрович — к.м.н., заведующий КДЦ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»; 119049, Россия, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9. Афанасьева Аида Алимовна — к.м.н., ассистент кафед-ры клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; врач-педиатр КДЦ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»; ORCID iD 0000-0001-5328-4877. Афанасьева Яна Владимировна — академический советник Общероссийской общественной организации «Российская инженерная академия»; 125009, Россия, г. Москва, Газетный пер., д. 9, стр. 4. Душкин Роман Викторович — директор по науке и технологиям ООО «АИИ»; 127591, Россия, г. Москва, ул. Дубнинская, д. 75б, стр. 2; ORCID iD 0000-0003-4789-0736. Контактная информация: Савенкова Марина Сергеевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.12.2022. Поступила после рецензирования 28.12.2022. Принята в печать 27.01.2023. About the authors: Marina S. Savenkova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Clinical Functional Diagnostics of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; pediatrician, Consultative and Diagnostic Center "Morozov Children's City Clinical Hospital"; 1/9, 4th Dobryninsky proezd, Moscow, 119049, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1648-8683. Ilya A. Sotnikov — C. Sc. (Med.), Head of Consultative and Diagnostic Center "Morozov Children's City Clinical Hospital"; 1/9, 4th Dobryninsky proezd, Moscow, 119049, Russian Federation. Aida A. Afanasieva — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Clinical Functional Diagnostics of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5328-4877. Yana V. Afanasieva — Academic advisor of the All-Russian Public Organization "Russian Academy of Engineering"; 9, bldn. 4, Gazetny per., Moscow, 125009, Russian Federation. Roman V. Dushkin — Director for Science and Technologies, LLC "Agency of Artificial Intelligence"; 75b, bldn. 2, Dubninskaya str., Moscow, 127591, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4789-0736. Contact information: Marina S. Savenkova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 05.12.2022. Revised 28.12.2022. Accepted 27.01.2023.

Постковидный синдром у детей и подростков: обзор литературы и описание клинического наблюдения

Постковидный синдром является актуальной проблемой современной медицины, требующей внимания врачей различных специальностей, учитывая разнообразные клинические проявления и необходимость проведения комплексной реабилитации пациентов, в том числе детей и подростков. В обзоре рассмотрены клинические проявления данного состояния. В настоящее время принят симптоматический подход к лечению постковидного синдрома, проводится коррекция образа жизни (адекватный отдых, соблюдение гигиены сна). Реабилитационные мероприятия при постковидном синдроме могут включать лечебную физкультуру, различные методы психологической реабилитации. С учетом того, что в патогенезе постковидного синдрома важную роль играют митохондриальная дисфункция, энергодефицит, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, иммунная дисрегуляция, перспективным является применение L-карнитина, который играет важную роль в энергетическом обмене. L-карнитин способен оказывать кардиопротективное, анаболическое и нейропротективное действие. Авторами представлено собственное клиническое наблюдение постковидного синдрома у ребенка 4 лет, перенесшего мультисистемный воспалительный синдром. На фоне проводимого комплексного лечения, включавшего прием L-карнитина, отмечалась значительная положительная динамика самочувствия: жалобы отсутствовали, уменьшилась выраженность мышечной слабости, астенизации, улучшилось настроение. Представленное клиническое наблюдение проиллюстрировало эффективность использования L-карнитина в комплексной терапии постковидного синдрома у детей. Ключевые слова: COVID-19, постковидный синдром, мультисистемный воспалительный синдром, L-карнитин, дети, реабилитация, астенизация, тревожное расстройство.

Введение В начале пандемии COVID-19 в связи с небольшим количеством подтвержденных случаев заболевания среди детей считалось, что дети и подростки менее восприимчивы к заражению SARS-CoV-2, чем взрослые. Однако со временем стало ясно, что низкая доля подтвержденных случаев связана с преобладанием бессимптомных и легких форм COVID-19 и, соответственно, с низким уровнем тестирования детей [1, 2]. Особую обеспокоенность вызвали данные о развитии у детей, перенесших COVID-19, мультисистемного воспалительного синдрома (МСВС), характеризующегося тяжелым полиорганным поражением [3]. В начале пандемии большее внимание уделяли острому периоду COVID-19, но на данный момент вектор интереса сместился в сторону последствий перенесенной коронавирусной инфекции — long COVID-19 и постковидного синдрома [4]. Постковидный синдром Классификация постковидного синдрома  За все время пандемии были предложены несколько определений постковидного синдрома. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала консенсус, в котором было принято следующее определение [5]: состояние после COVID-19 (post-COVID-19 condition, PCC) возникает у лиц с вероятным или подтвержденным COVID-19 в анамнезе обычно через 3 мес. от начала COVID-19, проявляется симптомами, которые развиваются во время или после COVID-19, продолжаются в течение 2 и более месяцев (т. е. 3 мес. с начала заболевания), не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. По классификации Национального института здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) выделяют [6]: острый COVID-19 (симптомы COVID-19, проявляющиеся до 4 нед. от начала заболевания); продолжающийся симптоматический COVID-19 (ongoing symptomatic COVID-19, от 4 до 12 нед.); постковидный синдром (свыше 12 нед.). Термин «длительный COVID» (long COVID) включает в себя симптомы, которые продолжаются или развиваются после острого периода COVID-19, по классификации NICE к long COVID относятся как продолжающийся симптоматический COVID-19, так и постковидный синдром [6]. Клинические проявления постковидного синдрома По данным исследований, различные проявления постковидного синдрома отмечаются у 35–90,5% взрослых пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, при этом замечено, что постковидный синдром чаще возникает у госпитализированных пациентов [7, 8]. В национальном когортном исследовании CLoCk представлены результаты анализа базы данных Public Health England и установлено, что среди подростков в возрасте 11–17 лет через 3 мес. после положительного результата ПЦР на SARS-CoV-2 различные симптомы (усталость — 39,0%, головная боль — 23,2%, одышка — 23,4% и др.) отмечались у 2038 (66%) детей по сравнению с 1993 (53%) детьми из контрольной группы, у которых был отрицательный результат ПЦР-теста [9]. Распространенность long COVID-19 варьирует в зависимости от штамма SARS-CoV-2, что было продемонстрировано в исследовании M. Antonelli et al. [10], в котором long COVID-19 регистрировался почти в 2 раза чаще у пациентов с COVID-19, вызванным дельта-штаммом, чем у детей со штаммом омикрон. К факторам риска развития long COVID-19/PCC относят пожилой возраст, женский пол, наличие сопутствующей патологии, в частности аллергических заболеваний, ожирения, нарушения липидного обмена, хронической обструктивной болезни легких, артериальной гипертензии [11]. A. Faycal et al. [12] отметили, что фактором риска персистенции симптомов после COVID-19 также является вирусная нагрузка. У детей и подростков к факторам риска относятся возраст (чаще постковидный синдром развивается у детей более старшего возраста), наличие аллергических реакций в анамнезе, тяжелое течение COVID-19, избыточный вес / ожирение, неврологические заболевания и респираторная патология [13]. Своеобразным проявлением продолжающегося COVID-19 является МСВС, характеризующийся тяжелым течением и длительным сохранением симптомов. В систематическом обзоре и метаанализе M.O. Santos et al. [14] было установлено, что чаще всего у детей с МСВС регистрировались лихорадка (100%) и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (68–82%); кардиальные симптомы (66%) отмечались чаще, чем респираторные (39%) и неврологические (28%). Нередким явлением были шок, гипотензия. Наиболее часто у пациентов, перенесших COVID-19, отмечаются симптомы астеновегетативного характера. Но помимо астении постковидный синдром проявляется также психологическими и когнитивными расстройствами [7–11, 15–19]. J. Seeßle et al. [15] представили результаты 12-месячного наблюдения 96 пациентов, перенесших COVID-19, 32,3% из которых получали стационарное лечение в остром периоде болезни. Через 5 мес. после COVID-19 снижение толерантности к физической нагрузке отмечалось у 53,1% пациентов, утомляемость — у 41,7%, нарушение сна — у 32,3%, снижение концентрации внимания — у 31,3%, одышка — у 27,1%, при этом нейрокогнитивные нарушения чаще регистрировались у женщин. К 12 мес. наблюдения полное купирование симптомов отмечалось только у 22,9% пациентов, в свою очередь, жалобы на усталость и одышку у пациентов с постковидным синдромом со временем сохранялись и даже стали регистрироваться несколько чаще (через 5 и 12 мес. после COVID-19 усталость отмечали 41,7 и 53,1%, одышку — 27,1 и 37,5% пациентов соответственно). Q. Han et al. [16] проанализировали проявления постковидного синдрома, сохраняющиеся не менее 1 года, у 8591 пациента. Чаще всего встречались утомляемость/слабость (28%), одышка (18%), артромиалгия (26%), депрессия (23%), тревога (22%), нарушение памяти (19%), снижение концентрации внимания (18%) и бессонница (12%). У реконвалесцентов COVID-19 (в последующие после заболевания 14–90 дней) наблюдали увеличение частоты развития различных психических расстройств (18,1%, в том числе у 5,8% исследуемых диагноз был установлен впервые), и случалось это чаще, чем после других заболеваний (грипп, другие респираторные инфекции, инфекционные заболевания кожи и др.) [17]. В исследовании O.H. Del Brutto et al. [18] с участием 93 пациентов (средний возраст 62,6±11 года), из которых 52 (56%) перенесли COVID-19 легкого течения, вероятность снижения когнитивных функций была в 18,1 раза выше у серопозитивных лиц по сравнению с серонегативными лицами. В крупном ретроспективном исследовании (n=236 379) частота развития неврологических заболеваний и психических расстройств в течение последующих 6 мес. после перенесенного COVID-19 среди госпитализированных в остром периоде пациентов составила 33,62% (у 12,84% данный диагноз был установлен впервые), среди пациентов, которые получали лечение в отделении реанимации, — 46,42% (впервые — у 25,79%) [19]. У детей и подростков наиболее распространенными симптомами long COVID-19 были головная боль (3–80%), утомляемость (3–87%), нарушение сна (2–63%), снижение концентрации внимания (2–81%), боли в животе (1–76%), а также различные нарушения эмоциональной сферы [20]. Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается как в остром периоде COVID-19, так и в рамках постковидного синдрома [21–23]. Риск и 12-месячное бремя сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов (даже негоспитализированных) после перенесенного COVID-19 являются значительными [23]. Так, пациенты, перенесшие COVID-19, имели более высокий по сравнению с контрольной группой риск различных сердечно-сосудистых осложнений, включая нарушения ритма, миокардит, ишемическую болезнь сердца, тромбоэмболические нарушения, цереброваскулярные заболевания [22, 23]. В проспективном исследовании 100 пациентам в среднем через 71 день после постановки диагноза COVID-19 провели МРТ сердца и выявили изменения в 78% случаев. Высокочувствительный тропонин T был повышен у 71% пациентов, в том числе у 5% — значительно [21]. В другом исследовании через 10,4 нед. после COVID-19 боль в груди, одышка или сердцебиение отмечались у 58 (42%) пациентов, изменения на ЭКГ — у 69 (50%), повышение уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) — у 11 (8%), тропонина — у 1% и изменения на МРТ — у 104 (75%): перикардит зарегистрирован у 4 (3%) исследуемых, миоперикардит — у 15 (11%) и миокардит — у 36 (2%) [22]. Через 3 мес. после госпитализации по поводу COVID-19 нарушения сердечного ритма были выявлены у 27% пациентов (чаще всего — желудочковая полиморфная экстрасистолия) [24]. По данным ЭхоКГ снижение диастолической функции отмечалось в 2 раза чаще у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, через 3 мес. после выписки, чем в контрольной группе: 60 (30%) против 29 (15%) соответственно [24]. Подходы к лечению постковидного синдрома В настоящее время принят симптоматический подход к лечению long COVID, включающего постковидный синдром [25]. Важным моментом является изменение образа жизни — адекватный отдых, соблюдение гигиены сна [25]. Реабилитационные мероприятия могут включать лечебную физкультуру и различные методы психологической реабилитации [26]. Затруднения вызывает на данный момент разработка методов медикаментозной коррекции постковидного синдрома. В качестве медикаментозной терапии может быть рассмотрено применение препаратов L-карнитина. Возможности применения L-карнитина L-карнитин играет важную роль в энергетическом обмене, доставляя длинноцепочечные жирные кислоты в митохондриальный матрикс для дальнейшего бета-окисления и образования аденозинтрифосфата. Дефицит карнитина может привести к мышечной слабости и усталости [27, 28]. В недавних исследованиях была продемонстрирована роль L-карнитина в терапии COVID-19 [29, 30]. Так, в пилотном исследовании S. Talebi et al. [29]. пациенты с COVID-19 легкой или средней степени тяжести, получавшие стандартную терапию и L-карнитин (n=32), имели достоверно более высокие показатели SpO2 по сравнению с контрольной группой (n=43), которые получали только стандартную терапию. Кроме того, средние показатели СОЭ, СРБ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы были значительно ниже в исследуемой группе. Не наблюдалось достоверных различий клинических симптомов, однако отмечался более высокий процент летальности от осложнений COVID-19 в контрольной группе (14% пациентов в контрольной группе, 0% — в исследуемой группе). Эффективность L-карнитина в отношении COVID-19 связана с его способностью снижать выработку свободных радикалов, ингибировать экспрессию NF-κB и активность ферментов NOX1 и NOX2, оказывая антиоксидантное действие; L-карнитин обладает также иммуномодулирующим, кардиопротективным эффектами (уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов, подавляет активность провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6 и IL-1)), а также способен ингибировать апоптоз (ингибирование активации каспазы 9). По данным отечественных и зарубежных исследований, L-карнитин способен нивелировать проявления астенического синдрома при различных заболеваниях (онкологических (на фоне химиотерапии), неврологических) [31–33]. В исследовании Н.А. Геппе и соавт. [34] дети, перенесшие в течение последних 1–2 мес. ОРЗ и имевшие различные проявления астении, получали L-карнитин в течение 1 мес., что привело к сокращению сроков реабилитации, улучшению клинического статуса, повышению устойчивости к физическим нагрузкам. Кроме того, L-карнитин нередко используется в спортивной практике в связи с его способностью повышать физическую выносливость, а также корригировать различные нарушения, вызванные интенсивными нагрузками, в частности, за счет кардиопротективного действия. L-карнитин способен уменьшить выраженность электрофизиологической гетерогенности и ремоделирования миокарда, а также выраженность вегетативной дисфункции [35–38]. L-карнитин и его производные оказывают положительное влияние не только на физическую работоспособность, но и на когнитивные функции [33, 39, 40]. В исследовании С.О. Ключникова и соавт. [41] была продемонстрирована способность L-карнитина улучшать психоэмоциональный статус детей. При использовании L-карнитина отмечалось уменьшение ситуативной тревожности по шкале тревожности Спилберга — Ханина. В исследовании D. Scaturro et al. [42] было установлено, что сочетание физических упражнений и приема ацетил-L-карнитина приводит к повышению качества жизни и уменьшает клиническую симптоматику постковидного синдрома. Имеются единичные описания эффективности применения L-карнитина в коррекции астенических проявлений постковидного синдрома у детей [43], однако данных о целесообразности использования L-карнитина в комплексной терапии постковидного синдрома у детей на момент написания статьи в релевантных литературных источниках мы не обнаружили. Значительная часть пациентов, перенесших COVID-19, особенно тяжелого течения, отмечают снижение качества жизни [44, 45], хотя для детей и подростков клинические проявления, критерии диагностики и подходы к лечению постковидного синдрома интенсивно изучаются. Учитывая, что в патогенезе постковидного синдрома, в частности в развитии астении, большую роль играют митохондриальная дисфункция, энергодефицит, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, иммунная дисрегуляция (повышение уровня цитокинов), одним из препаратов выбора в данном случае может являться L-карнитин [46–48]. Представляем собственное клиническое наблюдение пациентки с постковидным синдромом. Клиническое наблюдение Пациентка Е., 4 года, заболела остро с повышением температуры тела до 38,9 °С, тошнотой, двукратной рвотой, болями в животе. Месяц назад вся семья перенесла COVID-19. На 3-и сутки заболевания осмотрена детским хирургом, рекомендована госпитализация, от которой родители отказались. На следующий день снова обратились к хирургу в связи с сохраняющимся болевым синдромом. При пальпации живот напряжен во всех отделах, больше в правой подвздошной области. Симптомы раздражения брюшины положительные. Оценка по шкале Альворадо — 6 баллов (острый аппендицит вероятен). Ребенок госпитализирован по экстренным показаниям. По результатам лабораторно-инструментальных методов исследования выявлено: в клиническом анализе крови — тромбоцитопения (102×109/л), ускорение СОЭ (42 мм/ч); в биохимическом анализе крови — признаки цитолиза, холестаза (АЛТ 138,10 ЕД/л, АСТ 191,40 ЕД/л, общий билирубин 58,15 мкмоль/л, прямой билирубин 48,74 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 867,87 ЕД/л), повышение уровня мочевины (12,31 ммоль/л) и креатинина (74,20 мкмоль/л). УЗИ органов брюшной полости: признаки выраженных реактивных изменений в печени и поджелудочной железе, дисхолии, мезаденита, аппендицита (?). Проведена диагностическая лапароскопия, острый аппендицит исключен. Определялась группа увеличенных мезентериальных лимфоузлов до 1,5–2,0 см. Через 6 ч после лапароскопии появились жалобы на высыпания, слабость, головную боль. Осмотрена педиатром. Объективно: состояние средней степени тяжести, температура тела 37,2 °С. Кожные покровы бледные, гиперемия ушных раковин, пятнистая сыпь на задней поверхности шеи и за ушами, единичные элементы сыпи в области лба и ладоней. Отмечается гиперемия и умеренная отечность верхних век, гиперемия и сухость губ и слизистой оболочки полости рта, плотный отек кистей рук. Частота дыхания 20 в минуту, дыхание проводится по всем легочным полям, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, склонность к тахикардии. ЧСС 121 в 1 мин. АД 85/60 мм рт. ст. Живот обычной формы, мягкий, при пальпации болезненный в области оперативного вмешательства. Печень +1 см из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Диурез не нарушен. Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования на 5-е сутки заболевания: в клиническом анализе крови — анемия легкой степени тяжести (Hb 105 г/л), лейкоцитоз (17,9×109/л), относительная лимфопения (8%), тромбоцитопения (51×109/л), ускорение СОЭ (23 мм/ч); в биохимическом анализе крови — гипопротеинемия (общий белок 45,7 г/л), сохранение признаков цитолиза и холестаза (АЛТ 83,5 ЕД/л, АСТ 90 ЕД/л, общий билирубин 47,33 мкмоль/л, прямой билирубин 33,84 мкмоль/л), повышение уровня мочевины (9,17 ммоль/л), СРБ (142,1 мг/л), повышение уровня NT-pro-BNP (до 30 000 пг/мл) и тропонина I (до 0,500 нг/мл). Коагулограмма: снижение протромбинового индекса (71%), удлинение протромбинового времени (19,30 с), удлинение АЧТВ (44,9 с), повышение уровня D-димера (2500 нг/мл). ПЦР (РНК SARS-CoV-2) — отрицательная, ИФА (IgG к SARS-CoV-2) 348,31 BAU/мл. ЭКГ: синусовый ритм, выраженная тахикардия (ЧСС 142–150 в 1 мин), нормальное положение электрической оси сердца (ЭОС), обменные нарушения в миокарде левого желудочка по нижнебоковой стенке. ЭхоКГ: незначительный перикардиальный выпот (~15 мл), незначительное увеличение размеров левых отделов сердца. УЗИ плевральных полостей: небольшое количество (до 12 мм) жидкости в обеих плевральных полостях. КТ органов грудной клетки: незначительный двусторонний плевральный выпот, изменений легочной ткани нет. По результатам клинического обследования в соответствии с критериями ВОЗ установлен клинический диагноз: «Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией». Получала (согласно клиническим рекомендациям) лечение внутривенным человеческим иммуноглобулином, антибактериальную, глюкокортикостероидную, антикоагулянтную, инфузионную и симптоматическую терапию. На фоне проводимого лечения к 10-му дню терапии отмечалась значительная положительная динамика: нормализация температуры тела, уровня АД, уменьшение выраженности тахикардии, снижение уровня воспалительных маркеров в крови, нормализация показателей коагулограммы, общего анализа крови, уровня альбумина и тропонина, однако сохранялось значительное снижение толерантности к физической нагрузке (девочка с трудом присаживалась на горшок, передвигалась только по палате, одевалась с помощью взрослых), сниженное настроение (не радовалась любимым игрушкам, капризничала, часто плакала, быстро истощалась при игре). По данным ЭхоКГ сохранялась дилатация левых отделов сердца (КДР z-score 0,9, ЛП z-score 1,1). По данным ЭКГ отмечалась умеренная синусовая тахикардия с ЧСС 107–115 ударов в минуту, нормальное положение ЭОС, повышение электрической активности левого желудочка. Выписана на 26-й день под наблюдение участкового врача-педиатра. На амбулаторном этапе у девочки сохранялись жалобы на повышенную утомляемость, выраженную мышечную слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, отмечались эмоциональная лабильность, неустойчивость настроения, когнитивные нарушения в виде ухудшения запоминания и нарушения внимания. По данным ЭКГ (через 1 мес. после выписки из стационара): синусовый ритм с ЧСС 93–100 в 1 мин, нормальное положение ЭОС, менее выраженные ЭКГ-признаки повышенной электрической активности левого желудочка. ЭхоКГ: легкая дилатация левых отделов сердца (КДР z-score 0,6, ЛП z-score 0,7). Консультирована психотерапевтом. При проведении теста тревожности (Р. Тэмпл, М. Дорки, В. Амен) определялся средний уровень тревожности; по результатам корректурной пробы: продуктивность внимания низкая, устойчивость внимания низкая. С учетом данных анамнеза диагностирован постковидный синдром. Рекомендованы занятия с психологом, массаж, физиотерапия (электросон, бальнеолечение), фитотерапия. С целью уменьшения выраженности астенического синдрома подключен L-карнитин (Элькар®) 50 мг/кг/сут в течение 6 нед. При динамическом обследовании через 3 мес. после выписки из стационара на фоне проводимого медикаментозного и немедикаментозного лечения отмечалась значительная положительная динамика самочувствия: жалобы отсутствовали, уменьшилась выраженность мышечной слабости, астенизации, улучшилось настроение. Физикальный статус без патологических изменений. По данным лабораторно-инструментальных методов исследования все показатели в пределах нормы. В ходе психологического тестирования документирован низкий уровень тревожности по результатам теста тревожности (Р. Тэмпл, М. Дорки, В. Амен); нормализовалась продуктивность и устойчивость внимания (по результатам корректурной пробы). Заключение В настоящее время постковидный синдром является одной из актуальных проблем педиатрии. Постковидный синдром затрагивает многие органы и системы, поэтому его клинические проявления разнообразны. Представленное нами клиническое наблюдение проиллюстрировало эффективность использования L-карнитина в комплексной терапии постковидного синдрома у детей и подростков. Так, в основе положительного эффекта применения L-карнитина может лежать его способность оказывать комплексное действие: кардиопротективное (что подтверждается данными инструментальных методов исследования), анаболическое и нейропротективное — проявляющееся значительным уменьшением выраженности астенизации и тревожных расстройств. Сведения об авторах: Балыкова Лариса Александровна — член-корр. РАН, д.м.н., профессор, директор медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0002-2290-0013. Ширманкина Марина Васильевна — клинический ординатор кафедры педиатрии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0002-9049-5662. Владимиров Денис Олегович — аспирант кафедры педиатрии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0002-2121-8346. Науменко Елена Ивановна — к.м.н., доцент, заведующая кафедрой педиатрии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0002-5332-8240. Самошкина Елена Семеновна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0002-8192-7902. Чернышова Раиса Андреевна — студентка 6-го курса медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»; 43005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68; ORCID iD 0000-0003-4944-369X. Контактная информация: Балыкова Лариса Александровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.09.2022. Поступила после рецензирования 24.10.2022. Принята в печать 17.11.2022. About the authors: Larisa A. Balykova — Corresponding Member of RAS, Dr. Sc. (Med.), Professor, Director of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2290-0013. Marina V. Shirmankina — resident of the Department of Pediatrics of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9049-5662. Denis O. Vladimirov — postgraduate student of the Department of Pediatrics of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2121-8346. Elena I. Naumenko — C. Sc. (Med.), associate professor, Head of the Department of Pediatrics of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5332-8240. Elena S. Samoshkina — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Pediatrics of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8192-7902. Raisa A. Chernyshova — 6th-grade student of the Medical Institute, N.P. Ogarev Mordovia State University; 68, Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4944-369X. Contact information: Larisa A. Balykova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.09.2022. Revised 24.10.2022. Accepted 17.11.2022.

Коррекция тревожных расстройств у детей, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Введение: в последнее время в практическом здравоохранении часто встречается понятие «постковидный синдром». Он включает в себя изменения со стороны различных систем организма человека. Большинство как зарубежных, так и отечественных исследователей отмечают в своих работах высокий риск развития психоневрологических нарушений, в том числе у детей. Цель исследования: определить клиническую эффективность сиропа на основе холина, глицина, лизина, витаминов группы В, цинка, магния и экстрактов мелиссы и мяты для коррекции проявлений тревожных расстройств у детей, перенесших COVID-19. Материал и методы: в проспективное исследование вошли 65 детей в возрасте 7–11 лет, перенесших COVID-19 в легкой форме, с проявлениями тревожных расстройств. Всем пациентам были рекомендованы диетотерапия, соблюдение режима сна и отдыха, прогулки на свежем воздухе, ограничение времяпрепровождения за телефоном, компьютером и телевизором. Сорок детей, из них 20 девочек, основной группы (ОГ) дополнительно получали БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» по 1 стику (5 мл) 3 р/сут в течение 42 дней; 25 детей, из них 16 девочек, контрольной группы (КГ) получали только стандартное лечение. Срок наблюдения составил 42 дня. Проводили анкетирование родителей, оценивали выраженность астенического синдрома. Результаты исследования: в ОГ уже через 1 мес. от начала терапии с добавлением БАД к стандартной схеме лечения имела место тенденция снижения выраженности всех симптомов астенического синдрома по сравнению с исходными данными (р<0,05, непарный критерий Стьюдента). В КГ этого не наблюдалось (р>0,05, непарный критерий Стьюдента), кроме снижения тревожности. Родители детей ОГ отмечали повышение активности, интереса, улучшение сна, аппетита, нормализацию поведения и улучшение взаимоотношений. В КГ при стандартной схеме лечения данные показатели были менее выражены. Семь человек из 40 принимали лечение без удовольствия из-за неудовлетворенности вкусовыми качествами сиропа. По этой причине 3 человека из 40 отказались от дальнейшего участия в исследовании. Аллергических реакций не отмечено ни у кого из детей. Заключение: БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» у детей младшего школьного возраста, перенесших COVID-19, с проявлениями тревожных расстройств, способствует повышению устойчивости организма к эмоциональным переживаниям, улучшению концентрации внимания и памяти, оказывает протективное действие при повышенных умственных нагрузках. Ключевые слова: дети, COVID-19, постковидный синдром, тревожные расстройства, биологически активная добавка, мелисса, мята.

Введение Современная нутрициология в педиатрии руководствуется фундаментальными научными исследованиями в части гигиены, биохимии и физиологии, разрабатывает концепции оптимального питания детей, изучает роль отдельных нутриентов в регулировании различных органов и систем, их воздействие на клеточные структуры, а также участие в регуляции метаболизма, совершенствует методы диетотерапии при различных заболеваниях детского возраста [1]. Это позволяет проанализировать степень программирующего влияния алиментарного фактора на формирование отдельных характеристик здоровья человека и совершенствовать пути нутритивной коррекции [2, 3]. Особое значение нутритивная обеспеченность приобретает для больного ребенка, когда она становится неотъемлемым компонентом общего терапевтического воздействия на организм. Патогенетически аргументированная корректировка микронутриентами улучшает нутритивный и иммунный статус, активизирует репаративные и анаболические процессы, что определяет как течение, так и исход болезни, а также ускоряет выздоровление ребенка [1]. В начале 2020 г. весь мир охватила пандемия COVID-19. Заболевание проявляется клиникой острой респираторной инфекции, поражая верхние и нижние дыхательные пути с вовлечением в процесс желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, кожи, почек и других органов. В течение 2 лет ученые наблюдают за пациентами, перенесшими COVID-19. Установлено, что изменения в различных органах и системах не ограничиваются только периодом острого течения болезни, но имеют последствия в виде психологических, стойких физических и когнитивных расстройств [4]. Так появилось понятие «постковидный синдром». Его симптомы, первоначально называвшиеся «длительный COVID» или «долгосрочный COVID», теперь в совокупности называются «постострыми последствиями инфекции SARS-CoV-2» (PASC). Согласно определению Национальных институтов здравоохранения (2021) общие симптомы PASC включают усталость, одышку, туман в голове, нарушения сна, перемежающуюся лихорадку, желудочно-кишечные симптомы, тревогу и депрессию. Наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на утомляемость, одышку, головные боли, кашель, стеснение в груди, миалгии, лихорадку, сердцебиение и другие конституциональные симптомы, и их список растет [5]. Указанные симптомы различной степени тяжести могут сохраняться в течение нескольких месяцев, при этом новые симптомы возникают значительно позже инфицирования [6], влияя на качество жизни. Около 80% случаев COVID-19 протекают бессимптомно или в легкой форме, и многие пациенты выздоравливают в течение 2–4 нед. Однако в 15% и 5% случаев развиваются тяжелая пневмония и критическая полиорганная недостаточность соответственно, продолжительность которых может составлять 3–6 нед. [7]. Число пациентов, перенесших COVID-19, у которых впоследствии развивается PASC, постоянно растет по мере увеличения числа инфицированных [8]. При этом следует отметить, что PASC может поражать молодых людей, детей и тех, у кого были только легкие симптомы COVID-19 и которые не нуждались ни в респираторной поддержке, ни в госпитализации [9, 10]. Большинство исследований показали, что тяжесть заболевания обусловливает вероятность ухудшения состояния или пролонгации симптомов. К наиболее распространенным проявлениям PASC относятся мышечная слабость или астения, нарушение цикла «сон — бодрствование», изменение со стороны обоняния и вкуса вплоть до их потери, депрессия и тревожность, повышение либо резкое снижение температуры тела, головные боли, перепады АД, аритмии, запоры, сменяющиеся диареей, повышенная потливость, выпадение волос, гиперемия отдельных участков кожи, кожный зуд, сыпь [4]. Через 7 мес. после начала заболевания COVID-19 о симптомах стойкой усталости, постнагрузочного недомогания и когнитивной дисфункции сообщили более 77,9% пациентов [11]. Многие были не в состоянии работать или нуждались в сокращенном рабочем графике [12]. При анализе 1733 последовательных пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 76% человек сообщили по крайней мере об одном из следующих симптомов через 6 мес. после выписки: утомляемость / мышечная слабость (63%), проблемы со сном (26%), выпадение волос (22%), нарушение обоняния (11%) и вкуса (9%), проблемы с подвижностью (7%) [13]. У тяжелобольных пациентов был более высокий риск развития усталости или мышечной слабости, нарушений легочной диффузии, тревоги или депрессии. Подобные наблюдения были подтверждены в многоцентровых исследованиях в США [14] и других странах [15, 16]. Исследователи из Италии [9] и других стран сообщили о высокой распространенности стойких системных симптомов после постановки диагноза COVID-19, которые чаще наблюдались среди выживших, получавших помощь в отделении интенсивной терапии. Большинство исследователей (как зарубежных, так и отечественных) отмечают в своих работах высокий риск психоневрологических нарушений, при этом дети не являются исключением. На работу нервной системы, восстанавливая баланс между процессами возбуждения и торможения, влияет ряд веществ, среди которых витамины, аминокислоты и растительные экстракты. К ним относятся: холин, глицин, лизин, цинк, магний, витамины группы B (B1, B3, B6), экстракты мелиссы и мяты. Холин участвует в трех основных физиологических процессах: обеспечении структурной целостности мембран и липидной передачи через нее, холинергической нейротрансмиссии и метилировании [17]. Он положительно влияет на память и повышает работоспособность. Глицин представляет собой уникальную аминокислоту, которая незаменима в построении каркаса значительного количества структурных белков и обычных метаболитов. Многие расстройства, связанные с недостатком глицина, ассоциированы с его синтезом и катаболизмом, а это означает, что любое изменение, происходящее либо в процессах его образования, либо в процессах потребления, может вызвать негативные последствия у человека [18], такие как астенический синдром, синдромы гипотонии мышц и сниженных рефлексов, а также угнетение центральной нервной системы. Достаточное его количество в организме положительно влияет на моторику и речь. Витамины группы B нормализуют работу центральной и периферической нервной системы, улучшают умственную деятельность, участвуют в формировании хорошего настроения и психологического равновесия. Лизин как нейромодулятор играет роль в центральных тормозных системах ГАМК, участвует во многих важных клеточных процессах, таких как передача сигнала, апоптоз и пролиферация [19]. Цинк является важным микроэлементом, который играет большую роль в физиологии иммунной системы, выступая в качестве сигнальной молекулы. Он действует не только как противовоспалительное средство, но и как антиоксидант, стабилизирующий мембрану [20]. Дефицит цинка препятствует выживанию иммунных клеток и неблагоприятно влияет на такие важные функции, как фагоцитоз, уничтожение клеток-мишеней и продукция цитокинов [21]. Экстракты мелиссы и мяты используют в фитотерапии. Данные растения входят в состав многих лекарственных препаратов. Они обладают седативным, антистрессорным, спазмолитическим, антидепрессивным, антиоксидантным и общеукрепляющим эффектами. Все эти аминокислоты, витамины и растительные экстракты сбалансированно используются в биологически активных добавках (БАД). БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» сочетает в себе тщательно подобранные, преимущественно природные компоненты, необходимые для правильной работы нервной системы и поддержки умственной деятельности. Представляется интересным оценить целесообразность использования данного комплекса для нормализации состояния детей, перенесших COVID-19. Цель исследования: определить клиническую эффективность сиропа на основе холина, глицина, лизина, витаминов группы В, цинка, магния и экстрактов мелиссы и мяты для коррекции проявлений тревожных расстройств у детей, перенесших COVID-19. Материал и методы Проведено проспективное исследование с участием 65 детей младшего школьного возраста, перенесших 1,5–2 мес. назад новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) легкой степени тяжести (клиника сопоставима с клиникой острой респираторной вирусной инфекции, ОРВИ), с проявлениями тревожных расстройств. Критерии включения: пациенты мужского или женского пола в возрасте от 7 до 11 лет, перенесшие новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), с проявлениями тревожных расстройств; письменное согласие родителя / законного представителя пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: возраст пациентов младше 7 и старше 11 лет; указания на непереносимость отдельных компонентов препарата в анамнезе; применение препаратов, содержащих глицин, и/или холин, и/или лизин, и/или экстракты мелиссы или мяты, и/или витамины группы В, и/или магний, и/или цинк, за 2 нед. до начала исследования; наличие тяжелых, клинически значимых других психических, неврологических, эндокринологических (в том числе нарушения углеводного обмена и сахарный диабет), сердечно-сосудистых, печеночных, почечных заболеваний в анамнезе; железодефицитная анемия; дефицит массы тела; хронические инфекционные заболевания (туберкулез, вирусные гепатиты, ВИЧ и т. п.); возникновение клинических проявлений заболевания после черепно-мозговой травмы или нейроинфекции; наличие в анамнезе повторных эпилептических приступов; умственная отсталость; участие в другом клиническом исследовании любого лекарственного средства или БАД; неспособность следовать врачебным рекомендациям. На протяжении всего исследования все пациенты получали стандартное лечение. Оно включало в себя диетотерапию (исключение экстрактивных веществ, продуктов и напитков, оказывающих возбуждающее действие), соблюдение режима сна и отдыха, прогулки на свежем воздухе, ограничение времяпрепровождения за телефоном, компьютером и телевизором. Сорок детей (20 девочек и 20 мальчиков) основной группы (ОГ) дополнительно получали «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» (ООО «ВТФ», Россия) по 1 стику (5 мл) 3 р/сут в течение 42 дней, 25 детей (16 девочек и 9 мальчиков) контрольной группы (КГ) получали только стандартную терапию. Если сопутствующая патология не являлась критерием невключения пациента в исследование, а используемые препараты не входили в список запрещенных препаратов, то лечение сопутствующей патологии проводилось по обычной схеме. Исследование проводилось амбулаторно в течение 42 дней. На протяжении исследования пациенты посетили исследовательский центр 3 раза: визит 1 — визит включения, визиты 3 и 4 — через 28 и 42 дня после визита 1 соответственно и 1 телефонный звонок (через 7 дней от начала исследования, визит 2). До проведения исследования после получения полной, объективной, достоверной и адаптированной к восприятию информации родитель / законный представитель пациента давал письменное согласие на участие своего ребенка в настоящем исследовании. В ходе всех визитов среди родителей было проведено анкетирование, в котором оценивались критерии включения/невключения, аппетит ребенка, сон, поведение, физическая активность, трудности взаимоотношений с ребенком. В анкетах предлагалось выбрать варианты ответов, например: сон спокойный или ребенок боится заснуть в темноте; поведение — непослушный, раздражительный, плаксивый. Кроме того, используя визуально-аналоговые шкалы (ВАШ), родителям предлагалось оценить наличие/отсутствие и степень выраженности (интенсивность) следующих симптомов: физическая активность, утомляемость при выполнении школьной программы, успеваемость, настроение, степень нарушения взаимоотношений с родителями, тревожность. Для каждого показателя была своя шкала от 0 до 10, в которой 0 — отсутствуют изменения, 1–3 — изменения слабо выражены, 4–6 — изменения умеренно выражены, 7–8 — изменения сильно выражены, 9–10 — изменения очень сильно выражены. Вопросы на визите 1 содержали формулировки, касающиеся наличия/отсутствия симптома после заболевания, а в анкетах, предлагаемых на последующих визитах, появились варианты для оценки динамики лечения. В связи с этим для некоторых ВАШ поменялись формулировки вопроса. Так, например, при исходной оценке настроения по ВАШ к 10 баллам приравнивалось максимальное отрицательное состояние ребенка по данному критерию (плаксивость, раздражительность, агрессивность), а на следующих визитах 10 баллам соответствовало максимальное положительное изменение данного критерия (ребенок стал сдержаннее и спокойнее). Такие изменения в шкалах были, помимо настроения, в оценке успеваемости в школе и нарушения взаимоотношений между родителями и ребенком. Оценивались все нежелательные реакции, возникшие в период лечения, частота и характер, их связь с исследуемым продуктом. Статистическая обработка данных проводилась в электронной базе данных Excel. Для оценки статистической значимости различий между двумя независимыми и зависимыми группами использовали непарный критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Длительные последствия COVID-19 затрагивают несколько систем органов, что требует постоянного медицинского внимания даже после того, как острый период заболевания миновал [22]. Согласно оценке здоровья взрослого населения более трети пациентов с PASC испытывают более одного симптома [23], самыми распространенными из них являются нарастающая и убывающая усталость (15–87%), одышка (10–71%), боль или чувство стеснения в груди (12–44%), кашель (17–34%) и нарушение сна (24–26%) [24, 25]. Пациенты могут также жаловаться на субфебрилитет, миалгию и слабость, артралгию, сухость, ринит, головные боли, потерю аппетита, плохую концентрацию внимания, аносмию/гипосмию, алопецию, диарею, тревогу, депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство [24, 25]. Согласно результатам, полученным в ходе настоящего исследования, прием БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» способствует нормализации сна, повышению аппетита, активности, познавательности, улучшению неврологического профиля, что выражалось улучшением взаимоотношений с родителями. Так, на визите 1 больше половины (62,5%) родителей детей из ОГ отметили изменения аппетита (плохо ест, избирателен) после перенесенной новой коронавирусной инфекции, в КГ таких было 92%. На последнем визите в обеих группах у всех пациентов отмечено улучшение аппетита. Проблемы со сном отмечались у 62,5% детей из ОГ и у 76% — из КГ. В конце исследования улучшение сна отметили все пациенты ОГ и 80% — КГ. До начала исследования нарушения поведения в виде раздражительности, непослушания, плаксивости, заторможенности отмечались у 82,5% детей из ОГ и у 92% — из КГ. К концу периода наблюдения у всех пациентов обеих групп отмечено улучшение поведения. Родители детей, принимавших «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой», отмечали повышение активности, интереса к окружающему миру, к учебе и улучшение взаимоотношений. Ретроспективный анализ данных 236 379 человек, в том числе и детей 10-летнего возраста, перенесших COVID-19, а также пациентов контрольной группы, переболевших острыми респираторными инфекциями, выявил высокий риск развития в течение 6 мес. после COVID-19 неврологических и психических нарушений [4, 26], которые включали в себя бессонницу (5,4%), тревожность (17,4%), аносмию (10%), депрессию (17,4%) [26]. В настоящее время PASC у детей и подростков мало изучен. На протяжении двух лет ведется интенсивный анализ полученных клинических данных. Так, исследователи из г. Якутска выявили ряд особенностей у детей с PASC [27]. В исследовании участвовало 300 детей и подростков (от 1 года до 15 лет), перенесших COVID-19. Через 6 мес. после болезни PASC наблюдался у 70% реконвалесцентов. Среди симптомов доминировали: слабость и утомляемость, потеря массы тела, конъюнктивит, ОРВИ, кожная сыпь, обострение хронического тонзиллита. Также отмечались проявления со стороны нервной системы: нарушения сна, изменение вкуса, потеря обоняния, головокружения, головные боли. Еще одно исследование [цит. по 4] с участием 153 детей, перенесших COVID-19, было проведено в ГБУЗ «НПЦ детской психоневрологии» (г. Москва). Астению с вегетативной дисфункцией констатировали в 35% наблюдений, утомляемость — в 49%, головные боли напряжения — в 14%. Наиболее редкими (2%) и самыми тяжелыми последствиями COVID-19 у детей явились COVID-19-ассоциированные демиелинизирующие заболевания. В настоящем исследовании для оценки симптомов астенического синдрома и других показателей нами были использованы ВАШ. Поскольку начиная с визита 2 формулировки некоторых вопросов изменились (до исследования — отрицательная характеристика, начиная с визита 2 — положительная динамика), то не представляется возможным сравнить динамику некоторых симптомов с визитом 1, а именно: успеваемости, настроения, нарушения взаимоотношений (до начала исследования 10 баллов приравнивались к максимально «отрицательному» показателю, после начала исследования — к «положительному»). Как видно из таблиц 1 и 2, при добавлении к стандартной схеме лечения БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» показатели практически всех симптомов астенического синдрома снизились вдвое. Через 1 нед. от начала исследования показатели астенического синдрома как в КГ, так и в ОГ не имели статистической значимости по сравнению с исходными данными. Уже через 1 мес. от начала терапии группа, в которой к стандартной схеме лечения была добавлена БАД, характеризовалась статистически значимым снижением выраженности всех симптомов астенического синдрома по сравнению с исходными данными (р<0,05, непарный критерий Стьюдента). В КГ этого не наблюдалось (р>0,05, непарный критерий Стьюдента), кроме снижения показателя тревожности. В конце исследования статистически значимые отличия интенсивности симптомов по сравнению с исходными показателями отмечались в обеих группах, однако динамика была более выраженной в ОГ. На последнем визите родителям предлагалось ответить на вопросы, связанные с оценкой БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой». Так, на вопрос «Нравится ли форма выпуска продукта Кидз?» все 40 родителей ответили «Да». Семь из 40 детей принимали сироп без удовольствия, что было связано со вкусом, который им не нравился. По этой причине 3 человека из 40 (1 — на визите 2 и 2 — на визите 3) отказались от дальнейшего участия в исследовании. Ни у кого из детей в процессе терапии не отмечалось аллергической реакции. Заключение Полученные в ходе настоящего исследования результаты свидетельствуют об эффективности применения БАД «Кидз (Kidz) сироп с мелиссой и мятой» у детей, перенесших COVID-19, с тревожными расстройствами. На фоне приема отмечено повышение устойчивости организма к эмоциональным переживаниям, улучшение концентрации внимания и памяти, протективное действие в условиях высоких умственных нагрузок. Учитывая, что в проведенной работе наблюдался положительный эффект среди детей с тревожным и астеническим синдромом, предполагаем, что данный продукт можно принимать с профилактической целью детям, перенесшим новую коронавирусную инфекцию, входящим в группу риска по формированию постковидного синдрома.    Сведения об авторах: Сагитова Гульнара Рафиковна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России; 414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121; ORCID iD 0000-0002-8377-6212. Шульдайс Владимир Александрович — главный внештатный специалист диетолог Министерства здравоохранения Астраханской области, главный врач ГБУЗ АО «ДГП № 4»; 414045, Россия, г. Астрахань, ул. Н. Островского, д. 66, к. 2. Клюева Нонна Владимировна — руководитель Центра по грудному вскармливанию ГБУЗ АО «ДГП № 4»; 414045, Россия, г. Астрахань, ул. Н. Островского, д. 66, к. 2. Шафоростова Елена Михайловна — ассистент кафедры госпитальной педиатрии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России; 414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121; ORCID iD 0000-0002-0696-4690. Конотопова Ирина Борисовна — детский невролог ГБУЗ АО «ДГП № 4»; 414045, Россия, г. Астрахань, ул. Н. Островского, д. 66, к. 2. Контактная информация: Шафоростова Елена Михайловна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: исследование проведено при поддержке ООО «ВТФ». Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.09.2022. Поступила после рецензирования 07.10.2022. Принята в печать 01.11.2022. About the authors: Gul’nara R. Sagitova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Inpatient Pediatrics with the course of post-graduate education, Astrakhan State Medical University; 121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8377-6212. Vladimir A. Shuldais — Chief outsource nutritionist of the Ministry of health of Astrakhan Region; Chief Physician of Children’s City Polyclinic No.4; 66, bldn. 2, N. Ostrovsky str., Astrakhan, 414045, Russian Federation. Nonna V. Klyueva — Head of the Breast-Feeding Center, Children’s City Polyclinic No.4; 66, bldn. 2, N. Ostrovsky str., Astrakhan, 414045, Russian Federation. Elena M. Shaforostova — assistant of the Department of Inpatient Pediatrics with the course of post-graduate education, Astrakhan State Medical University; 121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0696-4690. Irina B. Konotopova — pediatric neurologist, Children’s City Polyclinic No.4; 66, bldn. 2, N. Ostrovsky str., Astrakhan, 414045, Russian Federation. Contact information: Elena M. Shaforostova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the research was supported by LLC VTF. No authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.09.2022. Revised 07.10.2022. Accepted 01.11.2022.

Клинические проявления постковидного синдрома

Цель исследования: изучить частоту различных клинических проявлений у пациентов, перенесших COVID-19, в зависимости от периода времени, прошедшего после заболевания, тяжести течения и наличия полиморбидной патологии. Материал и методы: в исследование включили 253 пациента (187 женщин, 66 мужчин) в возрасте от 18 до 85 лет, перенесших COVID-19. В зависимости от тяжести течения заболевания в острый период больные были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили пациенты, перенесшие COVID-19 легкого течения (n=133); 2-ю группу составили пациенты, перенесшие COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения (n=120). Далее больных в каждой группе разделили на 2 подгруппы в зависимости от срока, прошедшего после острого периода COVID-19: в подгруппах А больные были обследованы в срок до 3 мес. (12 нед.) после острого периода заболевания, в подгруппах B — через 3 мес. (12 нед.) после заболевания, т. е. от 3 мес. до года после COVID-19. Среди больных был проведен многостадийный телефонный опрос с целью выявления наличия симптомов, а также изучены амбулаторные карты пациентов, обратившихся к врачам-терапевтам или профильным специалистам. Результаты исследования: симптомы выявлялись как у пациентов из подгруппы 1А (45/52 (86,5%)), так и у пациентов из подгруппы 2А (42/45 (93,3%)), т. е. не имели симптомов 7 (13,5%) и 3 (6,7%) пациента соответственно. При наблюдении через 3 мес. после COVID-19 не имели симптомов 34 (42%) пациента из подгруппы 1В и 13 (17,3%) пациентов из подгруппы 2В (p<0,001), тогда как минимум 1 симптом сохранялся у 47/81 (58%) пациента из подгруппы 1В и у 62/75 (82%) пациентов из подгруппы 2В. Наиболее часто у пациентов из обеих групп встречались общая слабость, одышка, кашель. У пациентов из 2-й группы также часто встречались и последствия поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, артралгия. Коморбидная патология статистически значимо чаще наблюдалась у больных из 2-й группы (p<0,01). Выводы: развитие постковидного синдрома не зависит от тяжести течения коронавирусной инфекции в острый период и может наблюдаться как при легком, так и при среднетяжелом и тяжелом течении, однако количество симптомов в последнем случае более многочисленно. После выздоровления от COVID-19 наиболее часто страдают центральная нервная система, бронхолегочная и сердечно-сосудистая система. Коморбидная патология определяет тяжесть течения коронавирусной инфекции в острый период. Больные, перенесшие коронавирусную инфекцию, как в первые 3 мес. после острого периода, так и далее нуждаются в наблюдении у специалистов различного профиля для полного восстановления здоровья и улучшения качества жизни. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, постковидный синдром, коморбидная патология, поражение центральной нервной системы, поражение бронхолегочной системы, поражение сердечно-сосудистой системы.

Введение По мере увеличения числа пациентов, заболевших новой коронавирусной инфекцией COVID-19, увеличивается и число выздоровевших от нее. При этом у пациентов, перенесших COVID-19 любой степени тяжести, присутствуют симптомы, снижающие качество жизни [1]. Симптомокомплекс, развивающийся после острого периода заболевания, получил название «постковидный синдром», и занял свое место в Международной классификации болезней 10-го пересмотра — «Состояние после COVID-19» (U09). В настоящее время постковидный синдром определяется как симптомокомплекс, развившийся во время или после заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией, продолжающийся более 12 нед. и не являющийся следствием альтернативного диагноза [2]. Вместе с тем у части больных, перенесших COVID-19, остаются симптомы, которые отмечаются через 4 нед. от начала острого периода COVID-19 и влияют на качество жизни. Ряд исследователей выделяют post-acute COVID-19, разделяя его [3]:  на подострый, или продолжающийся, симптоматический COVID-19 (subacute or ongoing symptomatic COVID-19), который включает симптомы, продолжающиеся в течение 4–12 нед. после острого COVID-19; хронический, или постковидный, синдром (chronic or post-COVID-19 syndrome), продолжающийся более 12 нед. от начала острого COVID-19 и не объясняющийся альтернативным диагнозом. Возможно, в случае клинических проявлений, наблюдаемых в сроки 4–12 нед., речь идет об остаточных явлениях после перенесенной вирусной инфекции, которые встречаются после инфекционного процесса. Не исключено, что пациенты этой группы составляют основное количество пациентов с постковидным синдромом. Несмотря на большое количество исследований, посвященных постковидному синдрому [4–9], остается много вопросов относительно факторов, влияющих на его развитие (возраст, гендерные различия, полиморбидная патология и пр.). Значительный разброс частоты выявляемых симптомов может быть обусловлен как различием во времени, прошедшем после COVID-19, так и исследованием частоты клинических проявлений без учета тяжести течения, наличия коморбидной патологии и интенсивности лечения в острый период. Цель исследования: изучить частоту различных клинических проявлений у пациентов, перенесших COVID-19, в зависимости от срока, прошедшего после заболевания, тяжести течения и наличия полиморбидной патологии. Материал и методы Дизайн исследования Методом случайной выборки среди пациентов, перенесших COVID-19, было отобрано 253 пациента (187 женщин, 66 мужчин) в возрасте от 18 до 85 лет. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Было получено одобрение локального этического комитета (протокол № 9 от 05.04.2021). Диагноз заболевания подтвержден идентификацией РНК вируса SARS-COV-2 методом ПЦР / выявлением антител IgM класса к вирусу у 190 (75%) больных в острый период или идентификацией антител IgG-класса у 45 (17,8%) в период реконвалесценции. У 18 (7,1%) пациентов диагноз COVID-19 не был подтвержден, однако развитие типичной клинической картины заболевания после тесного контакта с больными, у которых был обнаружен SARS-CoV-2, позволяет предположить развитие у них COVID-19. В зависимости от тяжести течения заболевания в острый период больные были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили пациенты, перенесшие COVID-19 легкого течения (n=133), у которых заболевание протекало как ОРВИ и в большинстве случаев не требовало госпитализации; 2-ю группу составили пациенты, перенесшие COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения (n=120), у которых заболевание протекало в виде пневмонии (по данным КТ 25–80% поражения легких) и в большинстве случаев требовало госпитализации. Больных в каждой группе разделили на 2 подгруппы в зависимости от срока, прошедшего после острого периода COVID-19: в подгруппах А больные были обследованы в срок до 3 мес. (12 нед.) после острого периода заболевания, в подгруппах B — через 3 мес. (12 нед.) после заболевания, т. е. от 3 мес. до года после COVID-19. Характеристика больных представлена в таблице 1. Был проведен многостадийный телефонный опрос больных, а также изучены амбулаторные карты всех обратившихся к врачам-терапевтам или профильным специалистам — кардиологам, пульмонологам, гастроэнтерологам, эндокринологам и пр. Опрос проводился по анкете, которая включала следующие данные: пол; возраст; срок, прошедший после коронавирусной инфекции; диагноз в острый период заболевания; каким методом был подтвержден диагноз коронавирусной инфекции в острый период; проведенное лечение (противовирусные препараты, антибиотики, глюкокортикостероидные гормоны, антикоагулянты); наличие коморбидной патологии; жалобы пациентов, продолжающиеся до 3 мес. и более после заболевания, включая жалобы на общую слабость, проблемы с памятью, головную боль, бессонницу, одышку, кашель, боль в грудной клетке, температуру, сердцебиение, повышение АД, боли в сердце, миалгию, артралгию, проблемы с печенью, почками, алопецию, аносмию/дисгевзию и пр. Как признак постковидного синдрома рассматривалась и дисфункция клеточного иммунитета. Опрос проводили в различные сроки после перенесенного заболевания, однако уточняли длительность тех или иных клинических проявлений. Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) с использованием стандартных статистических методов. Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение Результаты проведенных исследований представлены в таблицах 2 и 3. Больных с клиническими проявлениями, у которых симптомы продолжались до 3 мес. (12 нед.), отнесли к группе с так называемым post-acute COVID-19 syndrome (постковидный синдром с клиническими признаками до 3 мес.). Продолжительность симптомов более 3 мес. (12 нед.) расценивалась как наличие у больных постковидного синдрома. Симптомы выявлялись как у пациентов из подгруппы 1А (45/52 (86,5%)), так и у пациентов из подгруппы 2А (42/45 (93,3%)), т. е. не имели симптомов 7 (13,5%) и 3 (6,7%) пациента соответственно. При наблюдении через 3 мес. после COVID-19 не имели симптомов 34 (42%) пациента из подгруппы 1В и 13 (17,3%) пациентов из подгруппы 2В (p<0,001), тогда как минимум 1 симптом сохранялся у 47/81 (58%) пациента из подгруппы 1В и у 62/75 (82%) пациентов из подгруппы 2В. A. Carfì et al. [10] отмечали, что у 87% пациентов при выписке из стационара выявлялись те или иные симптомы. Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с данными литературы. Частота клинических проявлений после выздоровления после перенесенной коронавирусной инфекции, в зависимости от сроков наблюдения, представленных в литературе, незначительно отличается от показателей настоящего исследования за редким исключением [3, 11, 12]. Наиболее часто у пациентов, перенесших COVID-19 легкого течения, в течение 3 мес. и более после острого перио-да встречались общая слабость, одышка, кашель. Они также часто встречались и у пациентов, перенесших COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения, однако после пневмонии часто встречаются и последствия поражения центральной нервной системы: когнитивные расстройства, головная боль, бессонница; сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия; других систем: артралгия. Причина поражения системы кровообращения остается неясной. Обсуждаются прямое кардиотоксическое действие коронавируса, разрыв бляшки и коронарный тромбоз, воздействие провоспалительных цитокинов, коагулопатия, не исключается и кардиотоксическое действие препаратов, используемых при лечении заболевания. Причинами поражения нервной системы предположительно может быть нейротоксическое действие SARS-CoV-2 на центральную и периферическую нервную систему, действие провоспалительных цитокинов, аутоиммунных факторов, гипоксемии [13–18]. Поражение органов желудочно-кишечного тракта, органов мочевыделительной системы после выздоровления от COVID-19 встречается редко. По мере увеличения сроков, прошедших после острого периода COVID-19, частота симптомов уменьшается, однако статистически значимое различие выявлено только относительно когнитивных расстройств. По прошествии 8–12 мес. после перенесенного заболевания большинство симптомов исчезают вовсе или снижается интенсивность их проявления. За очень редким исключением не всегда исчезают аносмия/дисгевзия, даже по прошествии 12 мес. после заболевания. Сравнительный анализ клинических проявлений после ОРВИ (легкое течение COVID-19) и пневмонии (среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19) указывает на то, что после перенесенной пневмонии в течение первых 3 мес. после острого периода отдельные симптомы встречались статистически значимо чаще, чем после ОРВИ: общая слабость, когнитивные расстройства, головная боль, одышка и тахикардия. У пациентов, которых наблюдали через 3 мес. от острого COVID-19 и позже, различия были менее выражены. Не исключено, что более тяжелое течение остаточных явлений в первые 3 мес. после перенесенной пневмонии может быть обусловлено не только тяжелыми формами поражения органов и систем коронавирусом, но и активным использованием лекарственных препаратов, воздействующих на организм пациента. Среди редких последствий у больных с постковидным синдромом, включенных в настоящее исследование, отмечаются потеря/набор веса, развитие аутоиммунного гепатита через 6 мес. после острого периода, внутриутробная смерть плода. В случае включения дисфункции клеточного иммунитета в список признаков постковидного синдрома его развитие не зависит от тяжести течения COVID-19 в острый период и может наблюдаться как при легком, так и при тяжелом течении, однако количество симптомов в последнем случае более многочисленно. Гендерные различия постковидного синдрома заключаются в следующем: общая слабость после легкой формы COVID-19 встречается в 2 раза чаще у женщин в первые 3 мес. наблюдения, однако далее различие нивелируется. После среднетяжелой и тяжелой формы заболевания одышка чаще встречается у мужчин (72,8% против 44,1%, p<0,05) в первые 3 мес. наблюдения, далее частота одышки снижается как у мужчин, так и у женщин. Распределение пациентов по возрасту позволило установить, что частота общей слабости, одышки увеличивается по мере увеличения возраста. Возможно, это определяется не только поражением бронхолегочной и нервной систем, но и поражением сердечно-сосудистой системы. Коморбидная патология выявлена у 33/52 (63,5%) пациентов, перенесших COVID-19 легкого течения при наблюдении до 3 мес. после острого периода, и у 62/81 (76,6%) — при наблюдении более 3 мес.; в группе пациентов, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме, коморбидная патология была выявлена у 41/45 (91,1%) и 64/75 (85,3%) пациентов при наблюдении до 3 мес. после острого периода и при наблюдении через 3 мес. после острого периода соответственно. Коморбидная патология, возможно, определяет тяжесть течения, так как чаще наблюдалась у больных из 2-й группы (p<0,01) (см. табл. 1). Наиболее часто у больных диагностировали сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение, хроническую обструктивную болезнь легких. Большинство исследователей также отмечают, что коморбидная патология ухудшает прогноз. Выводы Развитие постковидного синдрома не зависит от тяжести течения коронавирусной инфекции в острый период и может наблюдаться как при легком, так и тяжелом течении, однако количество симптомов в последнем случае более многочисленно. После выздоровления от COVID-19, при развитии постковидного синдрома наиболее часто страдают центральная нервная система, бронхолегочная и сердечно-сосудистая системы, что проявляется в развитии общей слабости, когнитивных расстройств, головной боли, одышки и тахикардии. По мере отдаления от острого периода заболевания частота симптомов уменьшается, при этом чем дальше, тем лучше себя чувствуют пациенты: снижается как частота симптомов, так и выраженность их проявления. Среди редких последствий у больных с постковидным синдромом отмечаются потеря/набор веса, развитие аутоиммунного гепатита через 6 мес. после острого периода, внутриутробная смерть плода. Коморбидная патология определяет тяжесть течения коронавирусной инфекции в острый период, так как чаще наблюдается у больных с развитием пневмонии. Больные, перенесшие коронавирусную инфекцию, как в первые 3 мес. после острого периода, так и далее нуждаются в наблюдении у специалистов различного профиля для полного восстановления здоровья и улучшения качества жизни. Сведения об авторах: Асфандиярова Наиля Сайфуллаевна — д.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-2025-8119. Филиппов Евгений Владимирович — д.м.н., зав. кафедрой поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-7688-7176. Демихов Валерий Григорьевич — д.м.н., профессор, директор НКЦ ГОИ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-6120-4678. Дашкевич Ольга Валентиновна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-6383-5078. Якубовская Алина Григорьевна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-6994-1947. Мосейчук Ксения Анатольевна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-4444-2439. Журавлева Наталья Сергеевна — ассистент кафедры поликлинической терапии, профилактической медицины и общей врачебной практики ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0002-9478-3629. Куликов Сергей Алексеевич — ассистент кафедры факультетской терапии им. проф. В.Я. Гармаша ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9; ORCID iD 0000-0001-8264-6689.Контактная информация: Асфандиярова Наиля Сайфуллаевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 06.12.2021. Поступила после рецензирования 29.12.2021. Принята в печать 28.01.2022. About the authors: Nailya S. Asfandiyarova — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University, 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2025-8119. Evgeniy V. Filippov — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7688-7176. Valeriy G. Demikhov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director of the Research and Clinical Center of Hematology, Oncology and Immunology, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6120-4678. Olga V. Dashkevich — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6383-5078. Alina G. Yakubovskaya — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6994-1947. Kseniya A. Moseychuk — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4444-2439. Nataliya S. Zhuravleva — assistant of the Department of Outpatient Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9478-3629. Sergey A. Kulikov — assistant of Prof. V.Ya. Garmash Department of Intermediate Level Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice, Ryazan State Medical University; 9, Vysokovoltnaya str., Ryazan, 390026, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8264-6689. Contact information: Nailya S. Asfandiyarova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.12.2021. Revised 29.12.2021. Accepted 28.01.2022.

Эволюция клинико-патогенетических особенностей коронавирусной инфекции COVID-19

Обзор посвящен вопросам эволюции клинико-патогенетических особенностей новой коронавирусной инфекции COVID-19. В настоящее время ключевым звеном, определяющим основные параметры патогенеза, клиники и эпидемиологии SARS-CoV-2, является его мутагенез, приведший к естественному отбору нескольких мутаций с отчетливыми функциональными последствиями. Инфекция, вызванная вариантом омикрон, в целом сопровождается развитием меньшего числа тяжелых случаев, чем вызванная вариантами дельта и бета, большей частотой развития боли в горле, при этом частота головной боли, диареи, потери вкуса и аносмии ниже. Эволюция клинического течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, характеризуется снижением тяжести заболевания у взрослых пациентов и повышением риска госпитализации у детей, преимущественно в возрасте до 5 лет. Описанная эволюция патогенетических особенностей коронавирусной инфекции COVID-19 обосновывает поиск эффективных и безопасных препаратов с широким спектром противовирусного действия, разрешенных к применению у детей разных возрастных групп. К таким лекарственным средствам относится имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, эффективность и безопасность которого в терапии широкого спектра ОРВИ и COVID-19 доказаны в ряде клинических исследований. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, острые респираторные вирусные инфекции, мутации, мутагенез, омикрон, дельта, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.

Введение Вирус SARS-CoV-2 впервые был обнаружен в декабре 2019 г. В январе 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила распространение этой инфекции чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта 2020 г. — пандемией. На момент написания статьи в мире зарегистрировано более 640 млн случаев заболевания и более 6,6 млн летальных исходов. Геном вируса был полностью расшифрован в январе 2020 г. и зарегистрирован в базе данных GenBank. За период изучения новой коронавирусной инфекции было зарегистрировано большое число геновариантов возбудителя, часть из которых стала значимой и получила всемирное распространение. Изменение генетических свойств вируса неизбежно должно влиять на патогенетические особенности инфекционного процесса и клинические проявления инфекции. Эволюция клинических проявлений COVID-19 Сравнительное исследование клинических проявлений COVID-19, проведенное в Китае, показало, что значимыми отличиями в клинической картине между геновариантами дельта и омикрон являются (см. таблицу) [1]: у лиц, переболевших геновариантом омикрон, — более молодой возраст, более выраженная лейкопения, более высокие уровни тромбокрита (риск тромбозов), С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (ИЛ) 6; у лиц, переболевших геновариантом дельта, — более частая бессимптомная форма, лихорадка, кашель, головная боль, заложенность носа, аносмия, агевзия, диарея. Значимые отличия в клинической картине между геновариантами бета и омикрон: у лиц, переболевших геновариантом омикрон, — более частая легкая форма инфекции, более высокие уровни СРБ, тромбокрита (риск тромбозов), большая частота лихорадки, кашля, боли в горле, заложенности носа, ринита; у лиц, переболевших геновариантом бета, — более выраженная лейкопения, более частая агевзия, диарея. Во время циркуляции варианта омикрон значимо возросла потребность в госпитализации детей. Госпитализированные пациенты были в основном в возрасте до 5 лет (90% против 71% всех детей во время волн омикрона и дельты соответственно) и, как правило, имели меньше сопутствующих заболеваний (56% против 79% во время волн омикрона и дельты соответственно, p=0,20). Вариант омикрон характеризовался отличной от варианта дельта клинической картиной, со значительно более высокой и часто плохо переносимой температурой тела (p=0,03) и усилением симптомов со стороны пищеварительной системы (p=0,01) [2]. Таким образом, инфекция, вызванная вариантом омикрон, в целом сопровождается развитием меньшего числа тяжелых случаев, чем вызванная вариантами дельта и бета, большей частотой развития боли в горле, при этом частота головной боли, диареи, потери вкуса и аносмии ниже. При инфекции, вызванной омикроном, отмечались статистически значимо более высокие уровни СРБ (p<0,0001) и SARS-CoV-2-специфических IgG (p<0,0001), чем при инфицировании дельта- и бета-вариантами (см. таблицу). Тромбокрит у пациентов с вариантом омикрон был статистически значимо выше, чем у пациентов с дельта- и бета-вариантами (0,05 против 0,03 и 0,03 соответственно, p<0,0001). Уровни ИЛ-6 у пациентов в группе омикрона были выше, чем у пациентов в группе дельта (p<0,0001) (см. таблицу), что подтверждают проведенные ранее при гриппе исследования по адаптогенным свойствам ИЛ-6 при вирусных инфекциях. При этом клиническая картина инфекции, вызванной вариантом омикрон, у детей характеризуется более тяжелым течением, обусловленным в первую очередь высокой лихорадкой и поражением желудочно-кишечного тракта. Эволюция патогенетических особенностей COVID-19 В настоящее время ключевым звеном, определяющим основные параметры патогенеза, клиники и эпидемиологии SARS-CoV-2, является его мутагенез, приведший к естественному отбору нескольких мутаций с отчетливыми функциональными последствиями. Первая хорошо изученная замена, D614G, стала доминирующей и в настоящее время присутствует в большинстве вариантов, играя важную роль в усилении репликации вируса [3]. Другая замена, N501Y, конвергентно эволюционировала в варианты альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и омикрон (B.1.1.529). N501Y усиливает взаимодействие спайк-белка с рецептором ACE2 человека [4, 5]. Многочисленные другие исследования показали, что среди пациентов, инфицированных вариантом дельта (B.1.617.2), была более высокая доля госпитализированных в отделение интенсивной терапии, а также умерших из-за наличия девяти мутаций в спайковом белке SARS-CoV-2 [6, 7]. Сообщалось, что омикрон, содержащий наибольшее количество мутаций в спайк-белке по сравнению с другими существующими геновариантами, вызывает более мягкий фенотип заболевания, чем дельта-вариант [8, 9]. Исследование на кошках показало, что после интраназальной инокуляции SARS-CoV-2 D614G или вариантом дельта кошки становились сонливыми, у них повышалась температура тела, в то время как инфицированные омикроном животные имели субклинические проявления и, как и животные в контрольной группе (ложное заражение), набирали вес в течение всего эксперимента. У кошек, интраназально инокулированных SARS-CoV-2 D614G и вариантом дельта, зарегистрировали более высокие уровни вирусовыделения в отделяемом из полости носа, тогда как у животных, инокулированных омикроном, наблюдались существенно более низкие уровни вирусовыделения, распределения вируса в тканях и меньшая вирусная нагрузка в тканях. Ответы на нейтрализующие антитела (nAbs) были выше у кошек, зараженных SARS-CoV-2 D614G или дельта. SARS-CoV-2 D614G- и дельта-вариантная инфекция индуцировали выработку воспалительных цитокинов, включая высокий уровень ИЛ-2, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, нейтрофильного хемоаттрактанта на 3-й день после заражения и ИЛ-1β, фактора некроза опухолей α (ФНО-α), ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, нейтрофильного хемоаттрактанта на 7-й день после заражения [10]. F. Tarrés-Freixas et al. [11] инфицировали трансгенных мышей K18-hACE2 изолятами B.1, B.1.351/бета, B.1.617.2/дельта и BA.1.1/омикрон и продемонстрировали гетерогенную инфекционность и патогенез инфекции. Авторы установили, что B.1,351/бета-вариант был наиболее патогенным, в то время как BA.1,1/омикрон характеризовался снижением вирусной РНК и отсутствием основных видимых клинических признаков. На трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2 (hACE2), было изучено пространственно-временное распределение и патоморфологические особенности инфекции центральной нервной системы (ЦНС) после интраназального заражения вариантами SARS-CoV-2, а также после предшествующей вирусной инфекции гриппа A. За исключением варианта омикрон, как обнаружили авторы, все остальные варианты распространялись в ЦНС. Инфекция ограничивалась нейронами и, по-видимому, распространялась из обонятельной луковицы главным образом в базально ориентированные отделы головного мозга и в спинной мозг, независимо от экспрессии ACE2 и без признаков гибели нейрональных клеток, повреждения аксонов или демиелинизации. В то же время постоянно наблюдались активация микроглии, микроглиоз и легкая воспалительная реакция с преобладанием макрофагов и Т-клеток, сопровождающаяся апоптотической гибелью эндотелиальных, микроглиальных и иммунных клеток без очевидной инфекции в них. Микроглиоз и апоптоз иммунных клеток указывают на потенциальную роль микроглии в патогенезе и вирусном эффекте при COVID-19 и возможном нарушении неврологических функций, особенно при long-COVID [12]. В исследовании на биоптатах тканей человека in vitro и тканей хомяков in vivo был выявлен переход тропизма от обонятельного к респираторному эпителию по мере эволюции вируса. Анализ каждого варианта показал, что SARS-CoV-2 WA1 или дельта поражал часть обонятельных нейронов в дополнение к основным клеткам-мишеням. Дельта-вариант обладает более широкой способностью к клеточной инвазии в подслизистую оболочку, в то время как омикрон дольше задерживается в синоназальном эпителии [13]. Еще в одном исследовании, на мышах, оценивали патогенез вариантов SARS-CoV-2, экспрессирующих ACE-2 (K18-hACE2). Восьминедельных мышей K18-hACE2 инокулировали интраназально вирусом B.1 или B.1.1.7 (альфа), B.1.351 (бета), B.1.617.2 (дельта) или B.1.1.1.529 (омикрон). Полученные авторами результаты демонстрируют, что вирусы B.1.1.7, B.1.351 и B.1.617.2 обладают существенно большей летальностью, чем штамм B.1, у мышей K18-hACE2. Заражение вариантами B.1.1.7, B.1.351 и B.1.617.2 приводило к значительно более высоким титрам вируса в легких и головном мозге мышей по сравнению с вирусом B.1. Интересно, что у мышей, инфицированных вариантом B.1.1.529, наблюдались менее тяжелые клинические признаки и высокая выживаемость. В ходе исследования обнаружили, что репликация B.1.1.529 (омикрон) была значительно ниже в легких и головном мозге инфицированных мышей по сравнению с другими вариантами вируса. Уровни транскрипции цитокинов и хемокинов в легких B.1- и B.1.1.529-инфицированных мышей были значительно ниже, чем у мышей, зараженных другими вариантами [14]. Было установлено, что вариант омикрон вызывает гораздо меньшую обонятельную дисфункцию, чем предыдущие варианты. Новые мутации делают его более гидрофобным и щелочным по сравнению с предыдущими вариантами, что может уменьшить проникновение слоя слизи и, следовательно, может вызывать снижение инфицирования обонятельного эпителия [15]. Механизмы, лежащие в основе аносмии при COVID-19, включают высокую аффинность связывания вируса с ACE2 и эффективное слияние мембраны вируса с хозяином, что в совокупности приводит к высокой эффективности проникновения вируса в ненейронные клетки обонятельного эпителия в полости носа. Этот вывод дополнительно подтверждается структурными данными белка о мутации D614G, которая предсказывает усиленное проникновение вируса в клетку хозяина из-за снижения преждевременного выпадения спайков, независимого от клеток-мишеней (что делает более доступными триммеры спайков для связывания ACE2), а также за счет усиления стадии слияния мембран. Суммарный эффект всех 15 мутаций, присутствующих в рецепторсвязывающем домене шипа омикрона, существенно не изменяет его сродство к рецептору ACE2. Следовательно, снижение обоняния омикроном не может быть связано с более низким связыванием ACE2. Важно отметить, что вирусы могут использовать 2 различных пути проникновения в клетку: один — слияние поверхностных мембран с участием протеазы, экспрессирующей трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2), а другой — слияние эндосомальных мембран через катепсины. Омикрон может использовать оба пути проникновения, но предпочитает эндосомальный путь слиянию мембран, опосредованному TMPRSS2. Это говорит о том, что он обладает более низкой эффективностью проникновения в клетки из-за более низкого слияния мембран в типах клеток, которые устойчиво экспрессируют TMPRSS2. В целом новые мутации минимально изменяют аффинность связывания с рецептором, но эффективность проникновения в клетку хозяина снижается в клетках, экспрессирующих протеазу TMPRSS2. Поскольку клетки в обонятельном эпителии в изобилии экспрессируют TMPRSS2, эти основные клетки-мишени в обонятельном эпителии могут меньше заражаться новым вариантом омикрон [14]. Репликация омикрона заметно ослаблена как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Такое тканеспецифическое различие в вирулентности омикрона, по-видимому, также относится к обонятельному эпителию. Омикрон вызывает лишь легкую инфекцию слизистой оболочки полости носа, но обусловливает значительное поражение слизистой оболочки дыхательных путей у хомяков, хотя конкретные типы клеток, которые инфицируются в обонятельном эпителии после инокуляции омикроном, еще предстоит идентифицировать. Вариант омикрон имеет некоторые общие черты с коронавирусом SARS-1 (SARS-CoV-1), в основном более высокую зависимость от эндосомального пути проникновения в клетку и более низкую фузигенную активность мембраны вируса-хозяина. Способность вариантов SARS-CoV-2 альфа и дельта вызывать быструю аносмию может потребовать пути проникновения в клетки TMPRSS2 и высокой способности к слиянию мембран в сочетании с эффективным расщеплением фурина, и только этот путь может обеспечить повышенную инфекционность, необходимую для быстрой индукции аносмии при COVID-19. SARS-CoV-1 и вариант омикрон, по-видимому, не вызывают частой аносмии, поскольку они используют менее эффективный эндосомальный путь. Почему эндосомальный путь проникновения во вспомогательные клетки не является эффективным способом заражения этим типом клеток? Клетки разработали стратегии предотвращения проникновения вирусов на стадии эндоцитоза путем экспрессии эндосомальных факторов рестрикции, таких как трансмембранные белки, индуцируемые интерфероном. Обонятельные опорные клетки могут экспрессировать такие факторы и, следовательно, могут быть лучше защищены от проникновения эндосомального вируса, но более восприимчивы к проникновению на поверхность клеток, опосредованному TMPRSS2. Для относительно нормального обоняния требуется всего 5–10% функциональных обонятельных нейронов. Следовательно, незначительные изменения в проникновении слизи или эффективности проникновения в клетки могут оказать значительное (усиленное) влияние на достижение этого порога. Чтобы вызвать аносмию, можно подсчитать, что вирус должен уничтожить в течение 3–4 дней (до их регенерации) не менее 90% всех поддерживающих клеток. Из-за вышеупомянутых механизмов омикрону и штамму D614 может быть трудно устранить 90% клеток, и тогда инфицированные пациенты не будут испытывать аносмии [15]. M. Taquet et al. [16] провели оценку неврологического и психиатрического риска после заражения SARS-CoV-2 до и после появления вариантов альфа (B.1.1.7), дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529). Профили риска были схожими непосредственно до и сразу после появления альфа-варианта (n=47 675 в каждой когорте). Сразу после (по сравнению с незадолго до) появления дельта-варианта (n=44 835 в каждой когорте) наблюдался повышенный риск ишемического инсульта, эпилепсии или судорог, когнитивного дефицита, бессонницы и тревожных расстройств, что усугублялось увеличением смертности. При циркуляции омикрона (n=39 845 в каждой когорте) смертность была ниже, чем непосредственно перед появлением этого варианта, но риски неврологических и психиатрических исходов оставались одинаковыми. Нарушения гемостаза могут быть результатом тромбоцитопении при COVID-19. В связи с возникновением тромбоцитопении при COVID-19 патофизиология тромбоцитопении при COVID-19 в настоящее время стала важной темой в исследованиях крови. Важным возможным патогенезом является молекулярная мимикрия. В вариантах COVID-19 может произойти изменение спайка и измениться влияние на молекулярную мимикрию, что может дополнительно указывать на ассоциацию с тромбоцитопенией. R. Mungmunpuntipantip et al. [17] оценили степень молекулярной мимикрии между спайковым белком SARS-CoV-2 и человеческим тромбопоэтином дикого типа и важными вариантами COVID-19. Авторы использовали анализ молекулярного сходства для оценки влияния мутаций в вариантах SARS-CoV-2. Омикрон демонстрировал самый низкий показатель сходства из всех вариантов. Меньшие показатели сходства в вариации могут означать более низкий уровень имитации. В результате, вероятно, проблема тромбоцитопении, связанной с COVID-19, при этом варианте SARS-CoV-2 будет выражена в меньшей степени. Теми же авторами исследовалось изменение сродства к связыванию с рецептором ACE2 в вариантах SARS-CoV-2 бета, дельта и омикрон. Согласно результатам анализа наблюдается изменение сродства связывания с рецептором в каждом изученном мутировавшем варианте по сравнению с классическим диким типом SARS-CoV-2. Исследование показало, что омикрон имеет большую степень изменения, чем хорошо известные значимые варианты бета и дельта. В результате модификации аффинности предполагается быстрое распространение из-за более простой передачи. Тем не менее авторы исследовали аффинность только с помощью биоинформатического анализа, поэтому для подтверждения полученных результатов требуются дальнейшие исследования [18]. Кроме того, было показано изменение электростатических взаимодействий между рецепторсвязывающим доменом коронавируса SARS-CoV-2 и рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2. Наибольшие изменения были обнаружены в варианте омикрон, за которым следуют варианты дельта и бета. Вариант омикрон более трансмиссивен, чем дикий тип и другие варианты [19]. Y.N. Zhang et al. [20] в исследовании на хомяках и мышах оценили, может ли вариант SARS-CoV-2 омикрон использовать mACE2 в качестве входного рецептора. В ходе этой работы клетки BHK-21, экспрессирующие mACE2 или hACE2, использовали для оценки вирусной инфекционности. Клетки BHK-21 трансфицировали экспрессирующей плазмидой pCAGGS-mACE2 или pCAGGS-hACE2 за 24 ч до заражения SARS-CoV-2 (WIV04) или вариантом омикрон при множественности заражения (MOI) 0,01. В отличие от WIV04, который был репликативным только в hACE2-трансфицированных клетках BHK-21, инфекция варианта омикрон продуцировала SARS-CoV-2 нуклеокапсидный белок (NP) позитивные клетки как в hACE2, так и в mACE2 трансфицированных клетках с помощью непрямого иммунофлуоресцентного анализа с использованием SARS-CoV-2 NP-специфических антител. Экспрессия mACE2 или hACE2 в трансфицированных клетках BHK-21 была подтверждена иммуноферментным анализом с антителом S-tag. В использованных в качестве отрицательного контроля наивных клетках BHK-21, инфицированных вариантом WIV04 или омикроном, не наблюдалось вирусных антиген-позитивных клеток. Результаты показали, что SARS-CoV-2 омикрон может также использовать mACE2 в качестве входного рецептора для вирусной инфекции помимо общего рецептора hACE2, используемого другими вариантами. Омикрон BA.1 обладает более высоким сродством к ACE2 по сравнению с дельтой, что обеспечивает значительное уклонение от терапевтических моноклональных и вызванных вакциной поликлональных нейтрализующих антител после двух доз [21, 22]. Шип омикрона неэффективно использует клеточную протеазу TMPRSS2, которая способствует проникновению в клетки через слияние плазматической мембраны, с большей зависимостью от проникновения клеток через эндоцитарный путь. В соответствии с неоптимальным расщеплением S1/S2 и невозможностью использования TMPRSS2 образование синцития шипом омикрона было существенно нарушено по сравнению с дельта-шипом. Менее эффективное расщепление шипов омикрона в S1/S2 связано со сдвигом клеточного тропизма в сторону от экспрессирующих TMPRSS2 клеток, что имеет значение для измененного патогенеза. Микротромбоз легочных капилляров рассматривался в качестве основного патогенетического фактора, приводящего к тяжелой форме COVID-19. При патоморфологических исследованиях сообщалось об эндотелиите, но в литературе обсуждается вопрос, вызван ли он инфекцией эндотелиальных клеток SARS-CoV-2. Гибридизация РНК in situ использовалась для выявления вирусной РНК и идентификации типов инфицированных клеток в легочной ткани 40 умерших от COVID-19 пациентов. Кодирующая белок SARS-CoV-2 РНК, содержащая шипы, демонстрировала неуклонно снижающееся количество сигналов в течение 3 нед. В исследовании анализировались варианты альфа (B.1.1.7), дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529). Вирусная РНК была обнаружена в основном в альвеолярных макрофагах и легочных эпителиальных клетках, в то время как даже в случаях с высокой вирусной нагрузкой наблюдались только единичные вирус-положительные эндотелиальные клетки, что позволяет предположить, что вирусная инфекция эндотелиальных клеток не является ключевым фактором развития микротромбоза легочных капилляров [23]. Предполагается, что тромбоциты экспрессируют как ACE2, так и TMPRSS2, а вирусный спайковый белок способен непосредственно усиливать активацию тромбоцитов [24], притом что измененная функция тромбоцитов сама по себе может быть вовлечена в патогенез тромботических осложнений при тяжелой форме COVID-19. Ранее считалось, что тромботические или тромбоэмболические осложнения редко развиваются у педиатрических пациентов с COVID-19 [25]. В период циркуляции варианта омикрон в Испании описано 2 случая тромбоза церебрального венозного синуса у детей [26]. Таким образом, на фоне развития у детей более тяжелых форм инфекции, вызванной омикроном, требуется более пристальное внимание со стороны педиатров. Описанная эволюция патогенетических особенностей коронавирусной инфекции COVID-19 обосновывает поиск эффективных и безопасных препаратов с широким спектром противовирусного действия, разрешенных к применению для детей разных возрастных групп. К таковым относится имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (препарат Ингавирин®, АО «Валента Фарм», Россия). Данное лекарственное средство хорошо зарекомендовало себя в терапии широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей от полугода до 17 лет [27–29] и доказало свою эффективность в отношении новой коронавирусной инфекции в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [30]. Учитывая клинические преимущества, продемонстрированные в данном исследовании, Ингавирин® включили в перечень препаратов, рекомендованных к применению, который указан во «Временных методических рекомендациях: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [31]. Заключение Эволюция клинического течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, характеризуется снижением тяжести заболевания у взрослых пациентов и повышением риска госпитализаций у детей, преимущественно в возрасте до 5 лет. Клинические проявления инфекции, вызванной вариантом омикрон, у взрослых характеризуются меньшей частотой развития аносмии, агевзии, симптомов интоксикации, диареи. Значимым отличительным признаком инфекции, вызванной вариантом омикрон, является боль в горле. Данные клинические проявления связаны с изменением генетических характеристик вируса, влияющих на патогенез инфекции. Среди патогенетических особенностей инфекции, вызванной вариантом омикрон, можно выделить следующие: наблюдается переход тропизма от обонятельного к респираторному эпителию по мере эволюции вируса; новые мутации делают вариант омикрон более гидрофобным и щелочным по сравнению с предыдущими вариантами, что уменьшает его инвазию; характерен более низкий уровень выделения вируса и репликацией его в тканях, в первую очередь в легочной ткани; обладает более высоким сродством к ACE2 по сравнению с вариантом дельта, что указывает на более высокий потенциал передачи; вирусная инфекция эндотелиальных клеток не является ключевым фактором развития микротромбоза легочных капилляров. Исходя из вышесказанного, можно прогнозировать эволюцию коронавируса в ходе адаптации к человеческой популяции по следующим направлениям: снижение вирулентности возбудителя и, как следствие, снижение летальности; повышение контагиозности, одним из проявлений которой может стать уменьшение доли бессимптомных форм за счет увеличения доли случаев с легким течением; формирование геновариантов следующего поколения, способных уходить от иммунитета к предыдущим вариантам; преимущественное поражение детей и лиц молодого возраста. Эти направления эволюции какое-то время будут сохраняться в одинаковой степени, однако со временем вирус выберет более преимущественный путь эволюционирования.   Сведения об авторах: Горелов Александр Васильевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Музыка Анна Драгиевна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-2269-2533. Контактная информация: Плоскирева Антонина Александровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.09.2022. Поступила после рецензирования 28.09.2022. Принята в печать 21.10.2022. About the authors: Aleksandr V. Gorelov — Academician of RAS, Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Research, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Antoninna A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Activity, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Anna D. Muzyka — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Department of infectious Diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2269-2533. Contact information: Antoninna A. Ploskireva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 05.09.2022. Revised 28.09.2022. Accepted 21.10.2022.

Опыт применения азоксимера бромида для профилактики острых респираторных заболеваний и COVID-19 у взрослых из группы повышенного риска инфицирования (медицинских работников «красной зоны»): метаанализ контролируемых клинических исследований

Цель исследования: метаанализ результатов клинических исследований применения азоксимера бромида для профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) и новой коронавирусной инфекции COVID-19 для обобщенной оценки эпидемиологической эффективности азоксимера бромида у взрослых, подверженных повышенному риску инфицирования, — у медицинских работников «красной зоны». Материал и методы: поиск клинических исследований препарата азоксимера бромид проводился в русскоязычных и международных источниках. Для идентификации контролируемых исследований включали электронные базы данных PubMed, Embase, Cochrane Library, eLIBRARY.RU, научную электронную библиотеку «КиберЛенинка». Поиск осуществлялся с использованием ключевых терминов: «азоксимера бромид», «инфекция дыхательных путей», «COVID-19», «профилактика» и «взрослые» (до мая 2022 г.), «медработники», «медперсонал». Также у компаний-производителей были запрошены отчеты о клинических исследованиях препаратов, содержащих азоксимера бромид в качестве основного действующего вещества. Был проведен отбор статей и отчетов по определенным критериям, оценивался такой параметр, как частота заболеваемости ОРИ и COVID-19. Для проведения метаанализа были найдены точечные оценки эффектов, которые рассчитывались с помощью отношения шансов (ОШ). Результаты исследования: из общего числа 64 статей и отчетов с участием более 5060 взрослых лиц в результате проведенного поиска исследований и последующего их анализа были отобраны 3 относительно однородных по дизайну клинических исследования, касающиеся азоксимера бромида и соответствующие критериям отбора. Из отобранных исследований с участием 1141 взрослых в возрасте от 18 до 69 лет основную группу составили 718 участников, которым был назначен азоксимера бромид. В группу контроля входили 423 человека. Применение азоксимера бромида повлияло на снижение заболеваемости ОРИ и COVID-19 в группах повышенного риска инфицирования (медицинских работников). У лиц, получавших азоксимера бромид, ОШ не заболеть ОРИ и COVID-19, составило 3,02 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,14–3,89), ОШ не заболеть COVID-19 составило 2,65 (95% ДИ 1,53–3,77). Во всех исследованиях авторами был отмечен благоприятный профиль безопасности азоксимера бромида. Заключение: прием азоксимера бромида показал эпидемиологическую эффективность в группах повышенного риска инфицирования (медицинских работников), значимо снизив заболеваемость ОРИ и COVID-19, что позволяет рекомендовать его в качестве средства профилактики этих инфекций в течение эпидемиологического сезона. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, COVID-19, метаанализ, азоксимера бромид, медицинские работники.

Введение Острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют до 95–97% в структуре инфекционной заболеваемости в России, при этом 10–40% населения нашей страны заболевает ОРИ 1 и более раз в год. В РФ в 2021 г. было зарегистрировано 38,44 млн случаев ОРИ множественной и неуточненной локализации, что составило 75,8% от числа всех выявленных инфекционных и паразитарных болезней. Всего в 2021 г. переболело 26,25% населения страны (в 2020 г. — 22,7%). Раннее начало эпидемического подъема заболеваемости характеризовало эпидемический сезон по гриппу и ОРИ 2021–2022 гг. Отмечается рост заболеваемости на 26% (20 753,87 на 100 тыс. населения) в сравнении со среднемноголетним показателем предыдущего года — на 15,6% (показатель в 2021 г. составил 26 252,14 на 100 тыс. населения). Выявленные различия были статистически значимы (р<0,05). Наибольшую экономическую значимость среди острых и впервые выявленных инфекционных заболеваний в прошедшем году представляли острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации. По ориентировочным расчетам Роспотребнадзора, экономический ущерб от гриппа и ОРИ в 2018 г. превысил 520 млрд руб. [1], а в 2021 г. он составил уже более 758 млрд руб. и занял первое место в структуре ущерба от всех инфекционных заболеваний [2]. В сезоне 2020–2021 гг. произошла социркуляция возбудителя COVID-19, вирусов сезонных ОРИ и гриппа. В настоящее время новая коронавирусная инфекция COVID-19 остается одной из проблем здравоохранения. В РФ в августе 2022 г. было выявлено уже более 19 млн случаев COVID-19 (в 2021 г. — 9,054 млн.) в 85 регионах, показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составил 6181,93. В структуре заболеваемости COVID-19 в 2021 г. наиболее высокие показатели приходились на возрастные группы от 30 до 49 лет (33%), от 50 до 64 лет (24%) и старше 65 лет (20%). Удельный вес возрастной группы от 0 до 17 лет составил около 23%. Среди заболевших основную часть составляли граждане пенсионного возраста (25,5%) [2]. Медицинские работники находятся в непосредственной близости к инфицированным, и вероятность заболеть у них гораздо выше по сравнению с другими, так как они имеют дело с больными, имеющими высокую вирусную нагрузку SARS-CoV-2. Кроме этого, наличие сопутствующих заболеваний и постоянный стрессовый фактор могут способствовать более тяжелому течению инфекции. Более половины летальных исходов регистрируется среди медицинских работников младше 60 лет, а заболеваемость COVID-19 в данной популяции достигала 17% от общего числа заболевших ежемесячно в 2020 г. [3, 4]. Несмотря на принимаемые во всем мире меры по оптимизации работы медицинского персонала в условиях пандемии COVID-19, уровень заболеваемости данной категории населения остается одним из самых высоких Во время вспышки SARS в 2002–2003 гг. 21% всех подтвержденных случаев заражения в мире пришелся именно на медицинских работников. В период пандемии COVID-19, по обобщенным данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на медицинских работников, составляющих всего 3% населения, приходилось 10% от всех случаев заболевания [5]. По данным проспективного обсервационного когортного исследования, проведенного в Великобритании и США среди населения в целом, включая медицинских работников, работающих с пациентами, зараженными SARS-CoV-2, риск заболеть у них оказался в 11,6 раза выше, чем у людей, не являющихся медицинскими работниками. Причем по сравнению с риском для населения в целом, для медицинских работников, которые первыми контактируют с инфицированными пациентами, он был выше во всех медицинских учреждениях, а для тех, кто работает в стационарных условиях, был самым высоким (скорректированный относительный риск (ОР) 24,30, 95% доверительный интервал (ДИ) 21,83–27) [6]. В связи с этим вопрос поиска возможностей для профилактики инфекций в группах риска в течение последних 2 лет стоит еще более остро. Особенно с учетом того факта, что впервые в истории эпидемиологический процесс характеризуется наслоением сезонных ОРИ и гриппа на фон в виде новой коронавирусной инфекции COVID-19. В настоящее время существуют обоснованные рекомендации для симптоматической и этиотропной терапии, составленные с учетом убедительной доказательной базы клинических исследований. В научной литературе появились данные об успешном использовании такого препарата, как азоксимера бромид в качестве неспецифической профилактики не только ОРИ, но и COVID-19. Иммуномодулирующий препарат азоксимера бромид, применявшийся в Российской Федерации для профилактики ОРИ, был включен во временные методические рекомендации по лекарственной терапии ОРИ в амбулаторной практике в период COVID-19 в РФ [7]. Благоприятный профиль безопасности азоксимера бромида, разработанного в Институте иммунологии РФ и применяющегося в терапии инфекционно-воспалительных респираторных заболеваний уже более 22 лет, доказан. Комплексный иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект продемонстрирован в многочисленных клинических исследованиях. Включение азоксимера бромида в комплексную терапии ОРИ и других респираторных инфекций способствовало сокращению срока до нормализации температуры тела, уменьшению симптомов интоксикации, снижению числа осложнений и частоты ОРИ по сравнению со стандартной терапией [8]. Было показано, что азоксимера бромид повышает фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов [9, 10], ускоряет созревание дендритных клеток и их миграцию в лимфоидные органы с последующим развитием адаптивного иммунного ответа, сопровождающегося высоким уровнем продукции антител и нормализацией показателей Т-клеточного звена (CD3+, CD4+, CD8+) иммунитета. Он также повышает активность натуральных киллеров, потенцируя их способность к дегрануляции, что является критически важным в противовирусном иммунном ответе. Кроме того, недавно было открыто еще одно важное свойство азоксимера бромида — способность подавлять суицидальные нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ), содержащие высокотоксичные для тканей агенты: миелопероксидазу, гистоны, нейтрофильную эластазу, с которыми в первую очередь связывают негативное воздействие НВЛ на организм при инфекционном воспалении [11]. Перечисленные эффекты способствуют ускорению выздоровления и уменьшению общей интоксикации при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях. В результате проведенных исследований было показано, что азоксимера бромид, усиливая факторы ранней защиты организма от инфекции и повышая бактерицидные свойства слюны и секрета слизистых верхних дыхательных путей, увеличивает резистентность организма в отношении инфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. В связи с этим профилактическое применение азоксимера бромида как у часто болеющих детей, так и у взрослых пациентов является обоснованным и может способствовать уменьшению заболеваемости ОРИ [12–15]. Цель исследования: метаанализ результатов клинических исследований применения азоксимера бромида для профилактики ОРИ и новой коронавирусной инфекции COVID-19 для обобщенной оценки эпидемиологической эффективности азоксимера бромида у взрослых, подверженных повышенному риску инфицирования, — у медицинских работников «красной зоны». Материал и методы Стратегия поиска исследований Поиск клинических исследований препарата азоксимера бромид проводился в русскоязычных и международных источниках. Для идентификации контролируемых исследований включали электронные базы данных PubMed, Embase, Cochrane Library, eLIBRARY.RU, научную электронную библиотеку «КиберЛенинка». Поиск осуществлялся с использованием ключевых терминов: «азоксимера бромид», «инфекция дыхательных путей», «COVID-19», «профилактика» и «взрослые» (до мая 2022 г.), «медработники», «медперсонал». Также у компаний-производителей были запрошены отчеты о клинических исследованиях препаратов, содержащих азоксимера бромид в качестве основного действующего вещества. Исследования, включенные в метаанализ, должны были соответствовать следующим критериям отбора: Сравнительные контролируемые клинические исследования профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей (в том числе разного дизайна: рандомизированные двойные слепые, открытые рандомизированные и нерандомизированные, открытые когортные). Участники — медработники из группы повышенного риска инфицирования респираторными инфекционно-воспалительными заболеваниями (ОРИ, пневмония). Возраст участников исследования — от 18 до 69 лет. Пути введения препарата — пероральный, сублингвальный. Длительность приема исследуемого препарата — от 30 до 40 дней. В исследовании изучали применение азоксимера бромида для профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей (в сравнении с плацебо или без него) у медицинских работников. Критерии оценки эффективности, используемые в исследовании: отсутствие новых случаев заболевания ОРИ и СOVID-19 в период приема азоксимера бромида. Из анализа были исключены: Исследования, проведенные в детской популяции. Исследования, не связанные с профилактикой респираторных инфекций. Исследования, в которых дополнительно применялись другие виды профилактики, кроме профилактики азоксимера бромидом. Исследования, в которых длительность приема была меньше 30 дней или превышала 40 дней. Исследования, в которых доза азоксимера бромида была отличной от 12 мг в сутки и способ введения препарата был не пероральным. Обзорные статьи, повторяющие данные других исследований. Конечные точки исследований, используемые в метаанализе Метаанализ проводился по первичному показателю эффективности — частоте заболеваемости ОРИ и COVID-19 в контрольной и основной группах в период приема препарата. Статистический анализ проводился с использованием пакета программы Stata 16. В качестве оцениваемого параметра была использована частота заболеваемости ОРИ и COVID-19. Для проведения метаанализа были найдены точечные оценки эффектов, которые рассчитывались с помощью отношения шансов (ОШ). Так, отношение не заболевших к заболевшим в основной группе получавших лечение было поделено на отношение не заболевших к заболевшим в контрольной группе, а затем прологарифмировано. При расчете общего эффекта учитывался вес каждого исследования, включенного в обзор. Выбор модели фиксированных эффектов для анализа показателя эффективности обусловлен тем, что включенные в метаанализ исследования характеризовались высокой степенью однородности, хотя и различались между собой размером выборки. Уровнем статистической значимости теста выбрана вероятность ошибки первого рода, равная 0,05 (p≤0,05). Результаты и обсуждение Из общего числа 64 статей и отчетов с участием более 5060 взрослых лиц в результате поиска исследований и последующего их анализа были отобраны 3 относительно однородных по дизайну клинических исследования, касающиеся азоксимера бромида и соответствующие критериям отбора. Из отобранных исследований с участием 1141 взрослого в возрасте от 18 до 69 лет основную группу составили 718 участников, которым был назначен азоксимера бромид. В группу контроля входили 423 человека. В исследование включались медицинские работники в стационарах «красной зоны», имеющие частые контакты с больными COVID-19. Опытная группа и группа сравнения были определены по списку медицинских работников, имеющих аналогичный риск заражения новой коронавирусной инфекцией согласно временному руководству ВОЗ для оценки рисков контакта с вирусом SARS-CoV-2 для медицинских работников [3]. Наименьшее число участников составляло 78 человек, наибольшее — 913 человек (см. таблицу). Стояла задача ответить на вопрос, насколько эффективен азоксимера бромид для профилактики не только ОРИ, но и COVID-19. Надо отметить, что среди исследований, включенных в обзор, нет ни одного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого, что, вероятно, было продиктовано этическими соображениями в разгар пандемии COVID-19 по отношению к данной категории участников. Тем не менее рассматриваемые исследования уже демонстрируют обнадеживающие результаты. Авторы этих исследований утверждают, что во время работы в «красной зоне» у участников основных групп, которые принимали азоксимера бромид ежедневно в дозе 12 мг сублингвально, случаи ОРИ, в том числе COVID-19, практически не регистрировались, в отличие от групп контроля. В аналитический обзор включены две работы В.П. Вавиловой и соавт. [16, 17] и работа К.В. Касьяненко и соавт. [18], исследования проводились в период с 2020 г. по 2022 г. Оценивали влияние профилактического приема азоксимера бромида на заболеваемость ОРИ, вызванными в том числе SARS-CoV-2, среди медицинских работников «красной зоны», находившихся в непосредственном контакте с пациентами, госпитализированными в инфекционный стационар с COVID-19. Все исследования были открытыми нерандомизированными, с контрольной группой, не получавшей азоксимера бромид. Азоксимера бромид назначали сублингвально в дозе 12 мг 1 р/сут в течение 30 дней в 2 исследованиях [16, 17] (с последующим наблюдением после отмены препарата в течение 3 мес.) и в течение 38 дней с 2-мя 4-дневными перерывами с последующим наблюдением после отмены препарата в течение 38 дней в третьем исследовании [18]. Данные исследования S.V. Efimov [19], в котором медицинские работники получали азоксимера бромид на протяжении 5 мес. пребывания в «красной зоне», не вошли в настоящий метаанализ, так как длительность приема не соответствовала заданным параметрам и отсутствовали данные по контрольной группе. Результаты, полученные из отчета «Опросник медицинских работников по профилактике COVID-19», в который вошли данные из 15 центров с участием 476 человек, также не вошли в анализ в связи с коротким курсом профилактического применения — преимущественно 10 дней. Такая длительность приема не соответствует заданным критериям отбора. Все участники 3 исследований, включенных в метаанализ, были распределены в 2 группы, сопоставимые в процентном соотношении по полу и возрасту, а также по наличию хронических заболеваний. Статистически значимых различий между сравниваемыми характеристиками на момент включения в исследование среди медработников не имелось [16–18]. Предварительный анализ показал, что заболеваемость ОРИ в основной группе, получавшей азоксимера бромид, составила 0,7% против 14% в группе сравнения. В качестве показателя эффективности была рассчитана заболеваемость ОРИ в период приема азоксимера бромида. В исследовании В.П. Вавиловой и соавт. [16] основная группа включала 100 медработников, контрольная группа составляла 50 медработников, которые не принимали профилактические лекарственные препараты. Ретроспективно за 1 мес. до начала приема азоксимера бромида была показана сопоставимость контрольной и основной групп по уровню заболеваемости ОРИ и COVID-19 (10% и 12% соответственно; p=0,8559; p=0,6688) [16]. Удельный вес ОРИ любой этиологии, а также COVID-19 на фоне применения азоксимера бромида в основной группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения. В ходе исследования было показано, что при сублингвальном применении азоксимера бромида в форме таблеток 12 мг/сут не отмечалось ни одного случая заболевания ОРИ и COVID-19 в течение 1 мес., в это же время в контрольной группе доля заболевших ОРИ составила 16%, а заболевших COVID-19 — 8%. В исследовании В.П. Вавиловой и соавт. [17] в основную группу было включено 577 человек, получавших азоксимера бромид, и 336 человек, не получавших препарат. При применении азоксимера бромида также зафиксировано значимое уменьшение числа случаев ОРИ и COVID-19 по сравнению с группой контроля. В основной группе ОРИ заболели 0,7% участников, COVID-19 — 0,3%, в группе контроля — 12,2% и 5,1% соответственно. Применение азоксимера бромида также показало снижение заболеваемости ОРИ, включая COVID-19, по сравнению с контрольной группой в исследовании К.В. Касьяненко и соавт. [18]. Группа терапии с применением азоксимера бромида включала 41 пациента, контрольная группа — 37 пациентов. Число лиц, заболевших COVID-19 в основной группе, было статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (2,44% против 16,21%; р<0,05). Статистически значимое различие, свидетельствующее в пользу применения исследуемого препарата, было установлено так же, как и в других исследованиях. В настоящем исследовании были проанализированы данные 718 человек в основной группе и 423 человек в группе cравнения, которые препарат не получали. Результаты статистического анализа с применением модели фиксированных эффектов показали значимые различия по заболеваемости при сравнении основной группы с контрольной группой. На это указывает статистическая значимость общего эффекта, а также расположение общего эффекта на форест-графике (см. рисунок). Как видно из рисунка, общий эффект и границы его ДИ находятся справа от нулевого эффекта (обозначается единицей на оси абсцисс графика). Стоит заметить, что наибольшим весом, согласно построенному графику, обладает исследование В.П. Вавиловой 2021 г. (73,5%). Для анализа однородности включенных в выборку исследований статистический пакет рассчитывает значение I2, которое в процентах выражает степень гетерогенности данных. Расчеты программы показывают, что I2 равно нулю, из чего следует, что выборка является полностью однородной, что указывает на обоснованность использования модели с фиксированными эффектами. На рисунке показатель расположен справа от нулевого эффекта — единицы на оси абсцисс, что указывает на наличие положительного профилактического эффекта от приема препарата. Данные по заболеваемости в период последующего наблюдения в течение 3 мес. после прекращения 30-дневного приема азоксимера бромида были представлены только в одном исследовании В.П. Вавиловой и соавт. [17]. Группа профилактики с применением азоксимера бромида включала 245 медработников, в группу сравнения включили 103 медработника, которые не принимали профилактические лекарственные препараты. В течение 3 мес. последующего наблюдения после окончания 30-дневного приема азоксимера бромида также зафиксировано достоверное уменьшение числа случаев ОРИ и COVID-19 по сравнению с контрольной группой (р<0,05): в основной группе ОРИ заболели 32 (13,2%) участника, COVID-19 — 6 (2,4%), в группе контроля — 59 (57,3%) и 27 (26,2%) соответственно. Причем у 12 (35,3%) заболевших ОРИ из группы контроля развилась пневмония. В основной группе, получавшей этот препарат, никто из участников пневмонией не заболел. Кроме того, авторы отметили, что применение препарата значительно снижает число случаев ОРИ и COVID-19 у медработников, страдающих хроническими патологиями, и способствует более легкому течению заболевания, если оно все же наступало. У участников исследования, получавших азоксимера бромид, был продемонстрирован выраженный профилактический эффект независимо от наличия хронических заболеваний. Возможно, дополнительные риски заражения ОРИ, обусловленные наличием хронических заболеваний, уменьшаются на фоне приема препарата. Кроме того, было показано, что применение азоксимера бромида приводит к уменьшению случаев ОРИ и COVID-19 у медицинских работников как в период применения препарата, так и в течение 3 мес. после его приема. Это согласуется с полученными ранее данными о том, что использование азоксимера бромида повышает активность лизоцима и продукцию секреторного IgA и может способствовать сохранению этих показателей на высоком уровне даже через 3,5 мес. после окончания приема препарата [16]. Таким образом, в результате проведенного метаанализа данных 3 клинических исследований было установлено, что прием азоксимера бромида в качестве профилактики респираторных инфекций снижает заболеваемость ОРИ, включая COVID-19, в группе высокого риска инфицирования — у медицинских работников «красной зоны» стационаров. Было показано, что данное различие является статистически значимым, что подтверждает ранее сделанные выводы о профилактической эффективности азоксимера бромида у взрослых пациентов из группы высокого риска инфицирования ОРИ, включая COVID-19 [14, 15]. Существует вероятность того, что SARS-CoV-2 может стать постоянно циркулирующим вирусом и вместе с другими респираторными вирусами (вирусами гриппа, риновирусами и др.) вызывать в будущем новые вспышки заболеваемости в России [20]. В связи с этим защита уязвимых для инфицирования групп населения становится особенно актуальной задачей. Поэтому так важны исследования по неспецифической профилактике респираторных инфекций именно в популяции медработников, которые в силу своих профессиональных обязанностей регулярно контактируют с больными ОРИ или COVID-19. Во всех исследованиях авторами был отмечен благоприятный профиль безопасности азоксимера бромида. Во время курса лечения аллергических реакций или побочных реакций на препарат практически не наблюдалось. Ранее в ходе исследования III фазы у детей [12, 21] также не было выявлено достоверных различий по частоте нежелательных явлений у пациентов, принимавших азоксимера бромид и плацебо. Препарат нетоксичен и хорошо переносится пациентами, в том числе детьми с 6 мес. [8]. Кроме того, получены данные о влиянии азоксимера бромида на мукозальный иммунитет слизистых верхних дыхательных путей, который служит первой линией защиты организма от вторжения респираторных вирусов. Повышенный риск заражения ОРИ связывают именно со снижением функции этой системы, что подтвердило исследование В.П. Вавиловой и соавт. [16]: у медработников «красной зоны» было выявлено значительное снижение показателей мукозального иммунитета — секреторного иммуноглобулина А и лизоцима и высокий уровень тревожности и депрессии. Было показано, что хронический или длительный стресс также оказывает супрессивное влияние на функционирование иммунной системы и продукцию sIgA в слизистой оболочке респираторного тракта. Это согласуется с работами зарубежных авторов, в которых также показано существование отрицательной связи между длительностью стресса и уровнем иммунной защиты — стресс отрицательно коррелировал с уровнем лизоцима в слюне [22]. В работе В.П. Вавиловой и соавт. было продемонстрировано влияние азоксимера бромида на секрецию IgA и лизоцима у медработников в виде повышения их уровней, что имеет важное значение для восстановления мукозального иммунитета. Представленный в статье метаанализ имеет апостериорный (post-hoc) характер. В анализе применяли подходы без методики восстановления пропущенных значений. Не были включены данные об уровне смертности в исходах заболевания, скорости выздоровления (по причине отсутствия данных о длительности болезни). Кроме того, для проведения более качественной оценки свойств азоксимера бромида требуется проведение дополнительных исследований. Заключение В результате метаанализа 3 клинических исследований, в которых изучали эпидемиологическую эффективность азоксимера бромида для профилактики острых и обострения хронических респираторных инфекций, ОРИ, в том числе гриппа и COVID-19, у взрослых из группы риска в возрасте 18–69 лет, было установлено, что применение азоксимера бромида позволяет значимо уменьшить заболеваемость ОРИ согласно модели фиксированных эффектов. С учетом недостаточной эффективности существующих в настоящее время вакцин от коронавирусной инфекции поиск дополнительных средств профилактики ОРИ и COVID-19 остается актуальной задачей. Использование азоксимера бромида в эпидемический сезон имеет большое значение для профилактики ОРИ и COVID-19, так как это дает возможность контролировать заболеваемость даже в когорте лиц, находящихся в группе повышенного риска инфицирования, при этом препарат обладает высоким профилем безопасности. Сведения об авторах: Омарова Хадижат Гаджиевна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-9682-2230. Плоскирева Антонина Александровна — д.м.н., заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Агаркова Ирина Александровна — статистик отдела клинических исследований ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0000-0000-0000. Горелов Александр Васильевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Контактная информация: Омарова Хадижат Гаджиевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 02.09.2022. Поступила после рецензирования 27.09.2022. Принята в печать 20.10.2022. About the authors: Khadijat G. Omarova — C. Sc. (Med.), Senior Researcher, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9682-2230. Antonina A. Ploskireva — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Clinical Practice, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatrics with Children’s Infectious Diseases, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3612-1889. Irina A. Agarkova — statistician of the Department of Clinical Research, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0000-0000-0000. Aleksandr V. Gorelov — Academician of RAS, Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Research, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Contact information: Khadijat G. Omarova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 02.09.2022. Revised 27.09.2022. Accepted 20.10.2022.

Клинические особенности течения новой коронавирусной инфекции у ВИЧ-позитивного пациента на фоне хронического гепатита С

В связи с пандемией новой коронавирусной инфекции в категорию повышенного риска попадают люди с ВИЧ-инфекцией, так как имеют сниженный иммунитет и сопутствующую патологию. На данный момент происходит активное изучение особенностей течения коронавирусной инфекции у разных групп населения с сопутствующими болезнями, в том числе и у ВИЧ-позитивных пациентов. В статье представлено описание течения новой коронавирусной инфекции у мужчины 44 лет с впервые установленными на момент госпитализации ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С с низкой ферментативной активностью. По данным КТ органов грудной клетки в сегментах S2, S3, S4, S5, S6–S10 правого легкого и в S3, S6–S10 левого легкого определялись множественные полигональные участки сниженной пневматизации по типу «матового стекла» (более выраженного в правом легком). Участки большей частью располагались субплеврально и в прикорневых зонах. Отсутствие высокоактивной антиретровирусной терапии привело к глубокой иммуносупрессии — количество лейкоцитов за время госпитализации снизилось с 3,62×109/л до 2,54×109/л. Несмотря на это, в течение всего периода заболевания состояние пациента оставалось стабильным (средней тяжести), осложнений не зарегистрировано. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, хронический гепатит С, COVID-19, новая коронавирусная инфекция.

Введение В связи с продолжающейся пандемией новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в категорию повышенного риска заболевания попадают люди с ВИЧ-инфекцией, которые отличаются сниженным по сравнению с общей популяцией иммунитетом, а также наличием сопутствующих заболеваний, имеющих хроническое течение [1, 2]. На данный момент ведется активное изучение эпидемиологических и клинических особенностей новой коронавирусной инфекции у разных групп населения с различными сопутствующими болезнями, в том числе и у ВИЧ-позитивных пациентов, а также разрабатываются новые средства лечения и профилактики данного заболевания [3, 4]. Чаще всего встречается респираторная форма болезни, проявляющаяся в виде двусторонней пневмонии, в 15–30% наблюдений развивается острый респираторный дистресс-синдром [5, 6]. Реже наблюдается гиперкоагуляционный синдром с тромбоэмболиями, могут развиваться поражения других систем и органов — центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, иммунной и эндокринной системы, миокарда, печени и почек, в тяжелых случаях регистрируются сепсис и септический шок [7]. Согласно имеющимся данным за период с 01.01.2020 по 30.06.2020 среди 235 случаев COVID-19, зарегистрированных в г. Севастополе, сочетание инфекций ВИЧ и COVID-19 выявлено однократно, что составляет 0,42%. Представляем данное клиническое наблюдение. Клиническое наблюдение Пациент, 1976 г. р. (44 года). Анамнез заболевания: с 11.03.2020 получал лечение по поводу двусторонней вирусной пневмонии в ГБУЗС «Городская больница № 3», где был контакт с больным COVID-19, в связи с чем с 14.04.2020 находился в обсервации в ГБУЗС «Городская больница № 9». При поступлении была проведена рентгенография органов грудной клетки (ОГК) в трех проекциях. При исследовании выявлено интенсивное затемнение с нечеткими контурами в правом легком, легочный рисунок в прикорневой зоне справа был также деформирован. При этом синусы свободны, тень сердца и аорты соответствовала норме. На основе полученной информации поставлен диагноз правосторонней пневмонии. 18.04.2020 проведена компьютерная томография (КТ) ОГК, выявившая КТ-признаки двусторонней пневмонии: в сегментах S2, S3, S4, S5, S6–S10 правого легкого и в S3, S6–S10 левого легкого определялись множественные полигональные участки пониженной пневматизации по типу «матового стекла» (более выраженного в правом легком). Участки большей частью расположены субплеврально и в прикорневых зонах. Помимо этих участков в сегментах S6–S10 правого легкого определялся участок грубой угловой деформации легочного рисунка на фоне участков консолидации легочной ткани. Суммарный размер консолидации в S10 составил 41×31×30 мм. На остальном протяжении (в верхних долях) легочные поля равномерно пневматизированы. К концу 5-х суток госпитализации у пациента появились жалобы на головную боль, кашель, затрудненное дыхание, субфебрильную температуру. 20.04.2020 пациент был направлен для дальнейшего лечения в специализированное лечебное учреждение — ГБУЗС «Городская инфекционная больница» с подозрением на COVID-19, куда и был госпитализирован с диагнозом: «Двусторонняя вирусная пневмония. Наблюдение при подозрении на коронавирусную инфекцию» (код по МКБ-10: Z03.8, J18.9). С помощью тест-системы «Вектор-ПЦРрв-2019-nCoV-RG" в мазках из носо- и ротоглотки было подтверждено наличие РНК вируса SARS-CoV-2. На основе данных опроса, осмотра и дополнительных исследований пациенту был поставлен клинический диагноз: «Коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелая форма. Двусторонняя внегоспитальная пневмония средней тяжести ДН1» (код по МКБ-10: U07.1, J12.8). При поступлении в ГБУЗС «Городская инфекционная больница» (20.04.2020) состояние средней тяжести, пациент в сознании, менингеальные знаки отрицательные, кожа бледная без цианоза, слизистые оболочки чистые, влажные, бледно-розового цвета, зев спокоен, миндалины не отечны, без налета. При аускультации в легких с левой стороны отмечено ослабленное дыхание, а в средних отделах выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичные, шумов нет. Живот мягкий, слабоболезненный в области правого подреберья, печень пальпировалась на 2 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпировалась. Периферических отеков не наблюдалось. Диурез сохранен. Мочеиспускание безболезненное. Стул оформленный, без патологических изменений. В стационаре мужчина впервые был определен как ВИЧ-позитивный с проявлениями множественных инфекций, стадия вторичных заболеваний 4Б в фазе прогрессирования, без высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) со снижением массы тела на 17% относительно табличных значений. Кроме того, диагностирован вирусный гепатит С низкой степени ферментативной активности (анализ от 21.04.2020 выявил маркеры к вирусу гепатита С — АHCV=3,248 МЕ/мл). Результаты исследования клеточного иммунитета от 24.04.2020 свидетельствовали о глубокой иммуносупрессии: общее количество лимфоцитов 0,87×109/л, CD4 8% (69,6 кл/мкл), CD8 74%, CD4/CD8 0,1. Пациент получал следующее лечение: котримоксазол 480 мг 4 р/сут 30 дней; умифеновир 200 мг 4 р/сут 14 дней; интерферон α2b двойная доза 5 р/сут 14 дней; флуконазол 50 мг 1 р/сут 30 дней; цефтриаксон 2,0 внутримышечно 1 р/сут 10 дней; глицирризиновая кислота с фосфолипидами по 1 капле 3 р/сут 11 дней; цефепим 1 г 2 р/сут 10 дней; ацикловир 400 мг 3 р/сут. В течение всего периода пребывания в стационаре пациенту регулярно проводили КТ ОГК для контроля эффективности назначенного лечения. Как указано выше, 18.04.2020 были выявлены признаки двусторонней вирусной пневмонии с участком грубой угловой деформации легочного рисунка (41×31×30 мм) в правом легком (S6–S10). Последующие исследования (02.05.2020, 14.05.2020) демонстрировали положительную динамику в виде уменьшения количества и размеров участков сниженной пневматизации, в сегментах S9–S10 правого легкого начал формироваться фиброз. Изменения в формуле крови (21.04.2020, 19.05.2020) за период лечения свидетельствовали о положительной динамике, а также о вирусной природе заболевания пациента, но снижение общего количества лейкоцитов говорит об углублении иммуносупрессии при коронавирусной инфекции у ВИЧ-позитивного пациента, которая нуждается в коррекции. Уровень гемоглобина, при поступлении составивший 122 г/л, за период лечения повысился до 130 г/л, количество лейкоцитов снизилось с 3,62×109/л до 2,54×109/л, при поступлении СОЭ составила 35 мм/ч, при повторном исследовании — 9 мм/ч, количество нейтрофилов упало с 60,5% до 36,6%, а тромбоцитов — с 154×109/л до 145×109/л, уровень лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в крови у пациента несколько увеличился: с 24% до 42%, с 11,1% до 18,9%, с 1,9% до 2%, с 0,3% до 0,4% соответственно. Показатели биохимического анализа крови (21.04.2022 и 19.05.2022) соответствовали норме, за исключением двух параметров: уровень АЛТ снизился с 54,6 до 34,2 Ед/л, уровень АСТ вырос с 55,4 до 60,1 Ед/л. Показатели общего анализа мочи находились в пределах референсных значений. Продолжительность лечения в стационаре ГБУЗС «Городская инфекционная больница» составила 30 дней (с 20.04.2020 по 19.05.2020). Течение COVID-19 у пациента с ВИЧ-инфекцией было благоприятным с последующим выздоровлением. К 27-му дню заболевания, несмотря на глубокую иммуносупрессию (менее 100 кл/мкл) и отсутствие ВААРТ, у пациента нормализовалась температура, исчезла отдышка, кашель крайне скудный, в основном утром. Самочувствие в целом улучшилось, но сохранялись умеренная слабость и быстрая утомляемость. Функция органов и систем стабильна, компенсирована. Больной был выписан под наблюдение участкового терапевта в поликлинике по месту жительства. Рекомендована консультация у фтизиатра с целью решения вопроса о назначении химиопрофилактики туберкулеза для последующего ввода в ВААРТ для коррекции иммунного статуса в АПО «Центр профилактики и борьбы с ВИЧ-инфекцией» г. Севастополя, а также рекомендован дальнейший прием котримоксазола 480 мг 3 р/сут до увеличения количественного показателя СD4 более 200 кл/мкл, ацикловира 400 мг 3 р/сут и флуконазола 50 мг 2 р/сут до увеличения количественного показателя СD4 более 100 кл/мкл — с целью профилактики оппортунистической инфекции. Обсуждение По мере роста заболеваемости COVID-19 предполагалось его более тяжелое течение у ВИЧ-позитивных людей в связи с нарушением иммунитета [8]. Ожидались более высокий уровень инфицирования, а также повышенная частота осложнений и смертности в популяции [9]. Однако проведенный анализ заболеваемости COVID-19 среди ВИЧ-позитивных пациентов за 6 мес. свидетельствует о сравнительно низкой частоте инфицирования SARS-CoV-2 и легком неосложненном течении COVID-19. Отсутствие в городе федерального значения Севастополе у пациентов с ВИЧ-инфекцией подтвержденных случаев (за исключением представленного) COVID-19 позволяет предположить у таких больных значительно меньший риск инфицирования COVID-19 на фоне ВААРТ и доминирование легких форм течения заболевания. Такие больные остаются эпидемиологически не выявленными в силу отсутствия у подавляющего большинства симптомов новой коронавирусной инфекции. К сожалению, в нашем наблюдении достоверно установить момент инфицирования ВИЧ, а значит, и проанализировать влияние продолжительности заболевания на течение COVID-19 не удалось. Заключение Представленное клиническое наблюдение пациента со сниженным вследствие двух заболеваний (ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С) иммунитетом и со среднетяжелым неосложненным течением COVID-19 не укладывается в концепцию более тяжелого течения заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Выявленный феномен требует дальнейшего изучения с целью уточнения особенностей течения COVID-19 у ВИЧ-компрометированных пациентов. Сведения об авторах: Контактная информация: Грохотова Анастасия Викторовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 02.09.2022. Поступила после рецензирования 27.09.2022. Принята в печать 20.10.2022. About the authors: Inga A. Matyazh — Chief Physician, City Infectious Diseases Hospital of Sevastopol; 40, Kommunisticheskaya str., Sevastopol, 299003, Russian Federation. Elena V. Ivakhnenko — Infectious disease specialist of the Outpatient Polyclinic Department "Center for HIV Prevention," City Infectious Diseases Hospital; 40, Kommunisticheskaya str., Sevastopol, 299003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2336-3512. Anastasia V. Grokhotova — Postgraduate student of the Institute "S.I. Georgievsky Medical Academy", V.I. Vernadsky Crimean Federal University; 5/7, Lenin blvd., Simferopol, 295007, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0740-0763. Contact information: Anastasia V. Grokhotova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 02.09.2022. Revised 27.09.2022. Accepted 20.10.2022.

Остеонекроз головки бедренной кости, индуцированный новой коронавирусной инфекцией

Остеонекроз (ОН) — тяжелое инвалидизирующее заболевание, часто развивающееся у лиц молодого трудоспособного возраста и связанное с гибелью костных клеток в определенном участке костной ткани, как правило, спровоцированной нарушением локального кровоснабжения. ОН чаще всего развивается в головке бедренной кости. К числу факторов, способных спровоцировать развитие ОН головки бедренной кости, принято относить травматическое повреждение тазобедренного сустава, оперативные вмешательства на нем, дисплазию тазобедренных суставов, иммуновоспалительные ревматические заболевания, различные коагулопатии, гиперлипидемии, генетические аномалии, хронические заболевания печени, лечение глюкокортикоидами (ГК), проведение лучевой и полихимиотерапии, злоупотребление алкоголем и ряд других. Согласно данным литературы среди патогенетических факторов, связанных с COVID-19 и обусловливающих костную деструкцию, указывается коагулопатия, эндотелиальная дисфункция и эндотелииты, гиперпродукция цитокинов, активация системы комплемента, тромботическая микроангиопатия, гипоксия и ряд других механизмов, включая непосредственное повреждающее действие вируса на трабекулярную и кортикальную костную ткань. В статье приводится собственное клиническое наблюдение, описывающее случай развития ОН после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Таким образом, все лица, перенесшие COVID-19, независимо от степени тяжести коронавирусной инфекции и применения или отсутствия использования ГК, должны рассматриваться как уязвимые по развитию ОН и должны быть включены в группу риска по этому осложнению. Ключевые слова: асептический некроз кости, остеонекроз, коронавирусная инфекция, COVID-19, отдаленные последствия COVID-19.

Введение Остеонекроз (ОН) (син.: асептический некроз кости) — тяжелое инвалидизирующее заболевание, часто развивающееся у лиц молодого трудоспособного возраста (средний возраст составляет 33–45 лет) и связанное с гибелью костных клеток в определенном участке костной ткани, как правило, спровоцированной нарушением локального кровоснабжения [1]. ОН чаще всего развивается в головке бедренной кости, на втором месте по частоте поражения указываются мыщелки бедренной и большеберцовой костей, на третьем — головка плечевой кости, таранная кость и др. Принято выделять идиопатический (первичный) и вторичный ОН. Последний связан с конкретными причинными факторами и встречается чаще, чем первичный ОН. Факторами риска развития вторичного ОН головки бедренной кости принято, к примеру, считать: травматическое повреждение тазобедренного сустава, оперативные вмешательства на нем, дисплазию тазобедренных суставов, иммуновоспалительные ревматические заболевания, различные коагулопатии, гиперлипидемии, генетические аномалии, хронические заболевания печени, лечение глюкокортикоидами (ГК), проведение лучевой и полихимиотерапии, злоупотребление алкоголем и ряд других [2, 3]. Представляем вашему вниманию клиническое наблюдение, предполагающее в качестве возможного причинного фактора развития ОН новую коронавирусную инфекцию COVID-19, известную многообразием своих клинических проявлений и осложнений. Клиническое наблюдение Пациент А., 41 год, офицер внутренних войск, обратился на консультацию к врачу-ревматологу ФГБУ «ФЦТОЭ» Минздрава России г. Чебоксары в начале ноября 2022 г. с жалобами на ноющие боли в области тазобедренных суставов (больше слева), возникающие при активных и пассивных движениях, осевой нагрузке, в ночное время при поворотах туловища в кровати, боли в мышцах бедер, затруднения при ходьбе, снижение качества жизни. Пациент без отягощенного соматического и семейного анамнеза. В середине мая 2021 г. перенес COVID-19, заболевание манифестировало с повышения температуры тела до 38,8 °С, появления сухого кашля, тяжести в грудной клетке, нарастающей общей слабости. К участковому врачу-терапевту обратился спустя 3 дня, проведенное лабораторное обследование с использованием теста на определение РНК SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки выявило наличие соответствующего антигена. Пациенту были назначены умифеновир, интраназальная форма интерферона α, парацетамол. В связи с отсутствием улучшения состояния через 10 дней после клинической манифестации вирусной инфекции выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, по результатам которой выявлены КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии с минимальным поражением легких (8%). Проведено лабораторное исследование: уровень лейкоцитов в гемограмме составил 7,1×109/л, лимфоциты 2,0×109/л, сдвига лейкоформулы не выявлено, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 5 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) 2 мг/л, зафиксирована незначительная гиперфибриногенемия (4,3 г/л) и повышение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов до верхней границы референсного интервала (4,0 мг%). Ввиду легкой формы COVID-19 (сатурация кислорода 99%, частота дыхательных движений 18 в минуту, КТ-1) в госпитализации пациенту было отказано, рекомендовано продолжение лечения в амбулаторных условиях. Пациенту были назначены дополнительно дабигатрана этексилат, дексаметазон и ацетилцистеин, от применения которых он воздержался, ограничившись по совету знакомых врачей приемом клопидогрела и амброксола. Проведенная в динамике через 7 дней КТ органов грудной полости уже не выявила признаков вирусной пневмонии. Через 6 мес. (ноябрь 2021 г.) после манифестации COVID-19 пациент впервые отметил появление неинтенсивных болей в ягодичной и паховой области слева, в связи с чем обратился на консультацию к врачу-хирургу по месту жительства. Проведение ультразвуковой допплерографии артерий и вен нижних конечностей не выявило какой-либо сосудистой патологии. Рекомендованная врачом-хирургом магнитно-резонансная томография (МРТ) пояснично-крестцового отдела позвоночника показала лишь наличие небольших протрузий межпозвонковых дисков L3–L4 и L4–L5 поясничных позвонков. На фоне приема нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) в сочетании с витаминами группы В больной отметил купирование болевого синдрома. Однако в дальнейшем при ходьбе пациент стал отмечать дискомфорт в области левого тазобедренного сустава. В течение нескольких месяцев выраженность болей постепенно нарастала, боль иррадиировала в левую ягодичную область, временами — в область коленного сустава, пациент стал отмечать затруднения при ходьбе (март 2022 г.). В июне 2022 г. присоединились боли в правом тазобедренном суставе. С сентября 2022 г. ходит с опорой на трость. Из-за выраженного болевого синдрома пациент обратился к врачу-терапевту, который, принимая во внимание молодой возраст пациента, длительные боли в области нижней части спины и тазобедренных суставов, ограничение трудоспособности, рекомендовал проведение дополнительного лабораторно-инструментального обследования на предмет исключения дебюта анкилозирующего спондилита с последующей консультацией врача-ревматолога. По данным объективного осмотра: пациент повышенного питания, индекс массы тела 26,3 кг/м2. Передвигается при помощи дополнительной опоры на трость, хромает на левую ногу. Визуально область тазобедренных суставов не изменена. Гипотрофии ягодичных мышц, мышц бедра не обнаружено. Пальпаторно определяется болезненность в паховой области в проекции головки левой бедренной кости. Выраженное болезненное ограничение ротационных движений левого бедра, его отведения, в меньшей степени — с правой стороны. Периферическая пульсация сохранена, чувствительность не нарушена. Болезненность при пальпации и ограничение движений в области периферических суставов не выявлены. Симптом поперечного бокового сжатия кистей и стоп отрицательный с обеих сторон. Позвоночные пробы, используемые для выявления ограничения объема движений в различных отделах позвоночника, отрицательные. Болезненность в местах прикрепления сухожилий и связок к костным выступам не обнаружена. По результатам лабораторного обследования: СОЭ 5 мм/ч, СРБ 1,25 мг/л (0–5 мг/л; здесь и далее указаны референсные значения). Уровень глюкозы в венозной крови натощак — 6,6 ммоль/л, через 2 ч после стандартной (75 г) глюкозной нагрузки — 7,9 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин 5,8% (предиабет: нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе). Кальций общий 2,5 ммоль/л (2,15–2,57 ммоль/л), фосфор 1,2 ммоль/л (0,9–1,9 ммоль/л), щелочная фосфатаза 207 Ед/л (0–258 Ед/л), креатинин 96 мкмоль/л (96–115 мкмоль/л), расчетная скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 98 мл/мин. Концентрация общего 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) в сыворотке крови составила 16,3 нг/мл (дефицит витамина D), уровень паратгормона 29,3 пг/мл (15–65 пг/мл). Липидограмма: общий холестерин 6,48 ммоль/л (<5,2 ммоль/л), триглицериды 1,74 ммоль/л (<2,24 ммоль/л), холестерин липопротеинов низкой плотности 4,17 ммоль/л (<4,9 ммоль/л), холестерин липопротеинов очень низкой плотности 0,79 ммоль/л (<0,9 ммоль/л), холестерин липопротеинов высокой плотности 1,46 ммоль/л (0,77–1,68 ммоль/л), индекс атерогенности 3,4 (<3,5). Ревматоидный фактор 11,3 Ед/мл (0–14 Ед/мл), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду 0,5 Ед/мл (0–5 Ед/мл). Аллель 27 локуса В главного комплекса гистосовместимости (HLAB27) не обнаружена. Ультразвуковое исследование коленных суставов не выявило признаков синовита. На рентгенограмме костей таза с захватом тазобедренных суставов отмечается неравномерное сужение суставной щели левого тазобедренного сустава, кистовидные просветления в головке левой бедренной кости, заострение крыши вертлужной впадины слева и краев головки левой бедренной кости, контуры головок обеих бедренных костей ровные, четкие (рис. 1). Рентгенологические признаки поражения крестцово-подвздошных сочленений не обнаружены. При проведении МРТ крестцово-подвздошных сочленений и тазобедренных суставов (октябрь 2022 г.) выявлены признаки двустороннего некроза головок бедренных костей: слева — IIIа (ранняя) стадия по классификации ACRO (Association Research Circulation Osseuos), справа — II стадия, синовит тазобедренных суставов (рис. 2). Суставные щели крестцово-подвздошных сочленений равномерные на всем протяжении, суставные поверхности ровные, четкие, признаков асептического воспаления (остеит) в зоне визуализации крестцово-подвздошных сочленений не обнаружено. Таким образом, на основании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных выставлен диагноз: «Асептический некроз (ОН) головок бедренных костей, дефицит витамина D, дислипидемия, предиабет (сочетание нарушения гликемии натощак с нарушенной толерантностью к глюкозе)». В данном случае у пациента без отягощенного соматического и семейного анамнеза, в отсутствие приема ГК и других известных провоцирующих факторов, наиболее вероятной причиной для развития ОН нам представляется перенесенная новая коронавирусная инфекция. Пациент был отправлен на консультацию к травматологу-ортопеду, который в свою очередь подтвердил диагноз ОН головок бедренных костей. Больному рекомендована ходьба на костылях с разгрузкой левого тазобедренного сустава на срок не менее 3 мес. Для уменьшения интенсивности болевого синдрома назначены НПВП, в частности эторикоксиб 90 мг/сут. С учетом выявленного дефицита витамина D пациенту назначен колекальциферол в суммарной курсовой дозе 400 000 МЕ с продолжительностью приема препарата на протяжении 8 нед. (7000 МЕ/сут) под контролем содержания 25(ОН)D в крови через 3 мес. — с целью последующей коррекции дозы для достижения его уровня не менее 40 нг/мл. Также к приему рекомендован оссеин-гидроксиапатитный комплекс в дозе 2 таблетки в сутки. С целью ангиопротективного и антиагрегантного действия, для улучшения коллатерального кровоснабжения и микроциркуляции, профилактики артериальных тромбозов назначен дипиридамол в дозе 75 мг/сут в течение 3 нед. Для нормализации уровня холестерина пациенту рекомендован прием розувастатина в дозе 10 мг/сут. На начало декабря 2022 г. запланировано проведение хирургического лечения в условиях ФЦТОЭ г. Чебоксары — внутрикостное введение стромально-васкулярной фракции костного мозга, пластика костных дефектов головки левой бедренной кости ортобиологическим материалом. По мнению травматологов-ортопедов, проведение органосохраняющего оперативного вмешательства позволит быстро купировать болевой синдром, восстановить функцию сустава, вернуть пациенту трудоспособность и на неопределенный срок отложить эндопротезирование левого тазобедренного сустава. Обсуждение В литературе [4–8] имеются описания клинических случаев развития ОН костей после COVID-19, но в подавляющем числе из них нельзя исключить в качестве причинного фактора ОН использование ГК в больших дозах, включенных в схемы лечения основного заболевания и его осложнений. Так, S. Agarwala et al. [4] наблюдали 3 мужчин в возрасте 36–39 лет с ОН головок бедренных костей, развившимся через 45–67 дней после COVID-19, в терапии которого были использованы ГК (суммарная доза преднизолона колебалась от 400 до 1250 мг, в среднем составив 758 мг на курс лечения). F. Alkindi et al. [5] приводят описание клинического наблюдения мужчины 29 лет с мультифокальным ОН костей, развитие которого наблюдалось спустя 6 мес. после COVID-19, леченного в острой фазе ГК (в дозе 50 мг/сут в пересчете на преднизолон), тоцилизумабом и гидроксихлорохином. В исследовании Р. Dhanasekararaja et al. [6] представлена серия наблюдений за 22 пациентами (20 мужчин в возрасте от 27 до 59 лет (средний возраст 35,9 года) и 2 женщины 62 и 74 лет) с ОН головок бедренных костей (у 17 пациентов ОН носил двусторонний характер). Асептический некроз костей развился в среднем через 7,5 мес. после заражения коронавирусом (в диапазоне от 3 до 11 мес.). Средняя кумулятивная доза в преднизолоновом эквиваленте составила 811 мг (варьировала от 200 до 2100 мг), а средняя продолжительность приема ГК была 2,8 нед. Развитие ОН при использовании ГК в терапии COVID-19 описано и отечественными авторами [7, 8]. Т.В. Бекетова и соавт. [7] приводят описание 3 женщин в возрасте 49–65 лет с мультифокальным ОН, развившимся через 4–9 мес. после COVID-19 при двустороннем поражении легких (в 2 случаях — 4-я степень тяжести по КТ), во всех случаях применялись ГК. Серию клинических наблюдений представили М.А. Панин и соавт. [8]. Они наблюдали 4 пациентов (2 мужчин и 2 женщин) в возрасте от 30 до 42 лет с ОН головок бедренных костей после COVID-19 с двусторонним поражением легких от 25% до 80%. В 3 случаях пациенты получали ГК, кумулятивная доза в преднизолоновом эквиваленте составила 533, 746 и 4000 мг. ОН развился через 120, 75 и 80 дней соответственно от начала COVID-19. И только в одном наблюдении (женщина 30 лет) в терапии COVID-19 (КТ-1) не использовались ГК, тем не менее двусторонний ОН головок бедренных костей развился спустя 180 дней от начала новой коронавирусной инфекции. Развитие ОН в отсутствие стероидной терапии авторы объяснили генетической предрасположенностью к сосудистым расстройствам. Метаанализ, проведенный W. Li et al. [9], показал, что частота асептических некрозов костей у пациентов с COVID-19, получавших лечение ГК в высоких дозах, составила 40%. Особенность клинического наблюдения, приведенного нами, заключается в том, что ОН развился после COVID-19, в лечении которого ГК не использовались. Нельзя при этом не заметить, что ОН возник у относительно здорового мужчины 41 года без отягощенного соматического, семейного анамнеза и наличия «традиционных» для асептического некроза головок бедренных костей провоцирующих факторов. Имеющиеся у нашего пациента дефицит витамина D и дислипидемия вряд ли могли сыграть решающую роль в развитии ОН, они, скорее, являлись предрасполагающими факторами, а доминирующее значение в индукции асептического некроза головок бедренных костей, очевидно, принадлежало новой коронавирусной инфекции, известной своим многоплановым неблагоприятным влиянием на костные структуры [10–13]. Среди патогенетических факторов, связанных с COVID-19 и обусловливающих костную деструкцию, в частности, рассматривают коагулопатию, эндотелиальную дисфункцию и эндотелииты, гиперпродукцию цитокинов, активацию системы комплемента, тромботическую микроангиопатию, тканевую гипоксию и др. [14–16]. Существует также мнение, что ангиотензинпревращающий фермент 2, являющийся рецептором и точкой входа в клетку SARS-CoV-2, экспрессируется в кортикальных и трабекулярных костях, что может обусловливать непосредственное повреждение костной ткани за счет механизмов активации вируса [17]. Учитывая наше наблюдение, есть основания считать, что при COVID-19, при лечении которого не использовались ГК, развитие ОН может возникать через относительно длительный промежуток времени (в нашем случае через 6 мес.) после перенесенной инфекции, что согласуется с результатами наблюдения отдельных авторов [8, 18]. При этом важно обратить внимание на то, что течение COVID-19, спровоцировавшее развитие ОН, может характеризоваться, как у нашего больного, легким течением. С учетом вышеизложенного можно заключить, что все лица, перенесшие COVID-19, независимо от его тяжести и с учетом приема или отсутствия применения ГК, должны рассматриваться как уязвимые по развитию ОН и должны быть включены в группу риска по этому осложнению. Заключение Представленный случай развития ОН головок бедренных костей у относительно здорового мужчины в возрасте 41 года спустя 6 мес. после перенесенного в легкой форме COVID-19 предполагает его значимость в индукции асептического некроза костей, независимо от тяжести COVID-19 и применения ГК в ходе комплексного его лечения. В этой связи в клинической практике при курации пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, надо исходить из того, что эти лица потенциально уязвимы по развитию асептического некроза костей в течение относительно длительного (возможно, 6–12–24 мес.) времени, что диктует проведение среди них соответствующих превентивных мероприятий. Показано наблюдение за пациентом при появлении необъяснимых артралгий, а в случае подозрения на ОН — выполнение МРТ пораженных суставов.

Оценка динамики уровня D-димера и С-реактивного белка у пациентов с остеоартритом, перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата

Введение: наиболее частым проявлением постковидного синдрома являются болевые синдромы различной локализации, в том числе со стороны опорно-двигательного аппарата. Постковидным синдромом страдают не менее 10% людей, переболевших COVID-19. При этом у 91% переболевших COVID-19 выявляют повышение уровня D-димера, а у 56,4–81,5% пациентов (в зависимости от тяжести течения заболевания) — повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), что требует своевременного выявления и проведения профилактических мероприятий. Цель исследования: оценить динамику уровня D-димера и СРБ (в рамках углубленной диспансеризации) у пациентов с остеоартритом (ОА), перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата (ХС). Материал и методы: в исследование включено 62 пациента с ОА коленного сустава I–II стадии по Kellgren — Lawrence с болевым синдромом (5–6 баллов по ВАШ), перенесших COVID-19 за 3 мес. до включения в исследование. Пациенты 1-й группы (n=32; средний возраст 64,9±3,3 года) получали внутримышечно препарат ХС, курс 25 инъекций, через день. Во 2-й группе (n=30; средний возраст 59,7±5,3 года) пациенты получали топические нестероидные противовоспалительные препараты. Продолжительность наблюдения составила 50 дней. Результаты исследования: по окончании курса лечения выявлены статистически значимые (p<0,05) изменения выраженности болевого синдрома по ВАШ: в 1-й группе положительная динамика показателя «боль в покое» составила 60,4%, «боль при нагрузке» — 62,5%; во 2-й группе — 40% и 42,6% соответственно. Внутри каждой группы отмечено снижение уровня D-димера (в 1-й группе на 69,6%, во 2-й — на 26,6%) и СРБ (в 1-й группе на 52%, во 2-й — на 17,5%). Заключение: ХС, обладающий симптом-модифицирующим, противовоспалительным действием, может быть рекомендован пациентам с ОА I–II стадии, перенесшим COVID-19 и имеющим повышенный уровень маркеров системного воспаления (D-димер и СРБ). Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, постковидный болевой синдром, остеоартрит, D-димер, С-реактивный белок, хондроитина сульфат.

Введение Новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) также обозначают по названию возбудителя респираторной вирусной инфекции как SARS-CoV-2-инфекцию. COVID-19 нередко имеет тяжелое течение и сопровождается полиорганным поражением, системным иммунным воспалением, коагулопатией, нейроэндокринными и метаболическими нарушениями. Некробиоз клеток эндотелиальной выстилки сосудов, связанный с цитопатическим действием SARS-CoV-2, фиксацией иммунных комплексов и активацией комплемента, обусловливает развитие васкулита с поражением сосудов различного калибра, гиперпродукцию сосудистого эндотелиального фактора роста, активацию свертывающей системы и тромбоцитов. Подобные патологические состояния сопровождаются локальными тромбозами, тромбоэмболиями, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [1]. По данным разных наблюдений, отмечается, что в постковидном периоде наиболее часто встречаются болевые синдромы различной локализации, в том числе со стороны опорно-двигательного аппарата [2]. В когортном исследовании, включившем 300 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, на момент госпитализации по поводу COVID-19 о проблемах со стороны опорно-двигательного аппарата сообщили 92,3% пациентов. По результатам опроса, проведенного через 2 нед. и 1 мес. после выписки, жалобы продолжали предъявлять 72,7% и 56,3% опрошенных соответственно [3]. В октябре 2020 г. Национальным институтом здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) в соглашении с Scottish Intercollegiate Guidelines Network и The Royal College of General Practitioners была предложена классификация, в соответствии с которой выделяют [4]: острый COVID-19 (до 4 нед. от начала заболевания); продолжающийся симптоматический COVID-19 (от 4 до 12 нед.); постковидный синдром (свыше 12 нед., не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы). В Международную классификацию болезней, травм и причин смерти МКБ-10 06.10.2021 были внесены дополнения: «Постковидный синдром возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом» [5]. Постковидный синдром называют иногда «ковидный хвост». Следует отметить, что проблемы со здоровьем могут возникать даже у тех, у кого болезнь протекала в легкой форме, причем проявляться не сразу, а спустя месяцы после выздоровления и сохраняться на протяжении 6 мес. и дольше [6]. Постковидным синдромом страдают не менее 10% людей, переболевших COVID-19, около 40% из них жалуются на ощущение нехватки воздуха, одышку [7]. Каждый десятый испытывает боли в суставах и мышцах [8], а 2% отмечают онемение в стопах и кистях рук [9]. У пациентов, перенесших COVID-19, нередко диагностируются тромботические осложнения в сосудах сердца и головного мозга, а также почек, печени, выявляются признаки тромбоза на микроциркуляторном уровне [10]. Высказывается предположение, что при COVID-19 в основе поражения многих органов и тканей, в том числе скелетно-мышечных структур, может лежать тромбоз микроциркуляторного русла, маркером которого принято считать D-димер [11]. Данный показатель системы гомеостаза не только является показателем тромбоэмболических событий, но и рассматривается как неспецифический маркер воспалительных и инфекционных заболеваний [12, 13]. Для расширенной тромбопрофилактики у пациентов с факторами риска, устойчивым повышением уровня D-димера (более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы) назначают прямые пероральные антикоагулянты и низкомолекулярный гепарин [14]. Необходимость раннего выявления и предупреждения этих осложнений у больных, перенесших COVID-19, потребовала от медицинского сообщества создания комплекса профилактических мер. В результате был утвержден порядок направления граждан на углубленную диспансеризацию [15–17]. Перечень исследований и иных медицинских вмешательств, проводимых в рамках углубленной диспансеризации, включает в себя 2 этапа [16]. Первый этап углубленной диспансеризации проводится в целях выявления у лиц, перенесших COVID-19, признаков развития хронических неинфекционных заболеваний, факторов риска их развития, а также определения медицинских показаний к выполнению дополнительных обследований и осмотров врачами-специалистами для уточнения диагноза заболевания (состояния). Второй этап диспансеризации предусматривает: а) измерение насыщения крови кислородом (сатурация) в покое; б) тест с 6-минутной ходьбой (при исходной сатурации кислорода крови 95% и больше в сочетании с наличием у пациента жалоб на одышку, отеки, которые появились впервые или повысилась их интенсивность); в) проведение спирометрии или спирографии; г) общий (клинический) анализ крови развернутый; д) биохимический анализ крови (включая исследования уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка (СРБ), определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, уровня креатинина); е) определение концентрации D-димера в крови у граждан, перенесших COVID-19 средней и выше степени тяжести; ж) проведение рентгенографии органов грудной клетки (если не выполнялась ранее в течение года); з) прием (осмотр) врачом-терапевтом (участковым терапевтом, врачом общей практики). Подчеркнем, что данный алгоритм, наряду с обширным перечнем лабораторных и инструментальных методов исследования, предусматривает обязательное количественное определение таких маркеров риска тромбовоспаления и тромбообразования, как D-димер, фибриноген и СРБ. Углубленная диспансеризация должна помочь поликлиническим врачам всех специальностей и, в первую очередь, врачам-ревматологам своевременно выявить так называемые «постковидный суставной синдром» [10] и предупредить тяжелые осложнения COVID-19. Во временных методических рекомендациях Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 16 (18.08.2022), указано, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) составляют группу риска в отношении заболевания COVID-19 и неблагоприятного течения болезни [18]. Отмечается, что инфицирование SARS-CoV-2 может вызывать активацию воспаления при ИВРЗ и некоторые клинические проявления (в том числе артралгии) могут развиваться в дебюте или при обострении ИВРЗ. В исследовании [10] повышение уровня D-димера выявлено у 91% переболевших COVID-19 [10]. Также показано, что повышение уровня СРБ >10 мг/л имело место у 56,4% пациентов при легком течении заболевания и у 81,5% — при тяжелом течении процесса [11]. Параллельное повышение содержания D-димера и СРБ подтверждает синергическую роль воспаления и тромбоза в патогенезе заболевания, связанного с инфекцией SARS-CoV-2, и определяет выбор тактики терапии [19]. Цель исследования: оценить динамику уровня D-димера и СРБ (в рамках углубленной диспансеризации) у пациентов с ОА, перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата. Материал и методы В проспективное одноцентровое исследование вошли 62 пациента (средний возраст 63,6±4,4 года) с ОА коленного сустава I–II стадии Kellgren — Lawrence, установленным в соответствии с клинико-рентгенологическими критериями, перенесших COVID-19 средней тяжести за 3 мес. до начала обследования. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В зависимости от получаемой терапии обследуемые пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=32; средний возраст 64,9±3,3 года) парентерально получали препарат ХС (Хондрогард® раствор для внутримышечного (в/м) введения, 100 мг/мл): первые 3 инъекции — в/м через день в дозе 100 мг/сут; при хорошей переносимости, начиная с 4-й инъекции, — в/м через день 200 мг/сут, на курс 25 инъекций. Во 2-ю группу (n=30; средний возраст 59,7±5,3 года) вошли пациенты, которые получали местную терапию в виде мазей или гелей (НПВП, гепарин натрия + декспантенол + диметилсульфоксид). Назначение ХС в 1-й группе и НПВП во 2-й группе было сделано согласно рекомендациям Российского научного медицинского общества терапевтов по лечению больных с последствиями COVID-19 с суставным синдромом [10]. Длительность заболевания ОА в 1-й группе составила в среднем 7,4±1,2 года. До заболевания пациенты 1-й группы эпизодически использовали при болях в суставах НПВП. Длительность заболевания ОА во 2-й группе составила в среднем 8,1±1,8 года. В обеих группах обследованных значительное усиление боли в коленных суставах было отмечено через 3 мес. после перенесенного COVID-19. Перед началом исследования отсутствие РНК SARS-CoV-2 было подтверждено результатами теста, выполненного с использованием тест-систем ФГБУ ГЦНКА «Вектор». Поскольку D-димер является продуктом деградации фибрина, его присутствие может предсказать легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, и пациенты с COVID-19 с тромбозом глубоких вен также могут иметь высокие уровни D-димера в кровотоке [20]. С этой целью, для исключения варикозной болезни вен нижних конечностей, было проведено ультразвуковое исследование. До включения в исследование и через 50 дней активной контролируемой терапии измеряли содержание D-димера, уровень СРБ, оценивали выраженность болевого синдрома в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при нагрузке. Статистическая обработка показателей проведена в программе Statistica 10. Статистически значимыми межгрупповые различия считали при p<0,05. Результаты исследования Исходно группы были сопоставимы (p>0,05) по всем анализируемым показателям. Так, значение по ВАШ «боль в покое» в 1-й группе составило 5,3±2,6 балла, во 2-й группе — 5,5±2,1 балла, «боль при нагрузке» — 6,4±2,0 и 6,1±1,8 балла соответственно. Фоновый показатель СРБ в 1-й группе имел значение 25,8±3,2 мг/л, во 2-й группе — 24,6±3,8 мг/л, D-димер — 800±30,5 и 790±28,5 нг/мл соответственно. Кроме того, пациенты обеих групп характеризовались выраженным повышением СОЭ — до 35,8±1,2 и 33,4±1,2 мм/ч в 1-й и 2-й группе соответственно. Нормальной концентрацией СРБ принято считать значение <5 мг/л. Повышенные уровни сывороточного СРБ, маркера системного воспаления, связаны с тяжелым течением бактериальных или вирусных инфекций. Так, превышение концентрации СРБ до 40 раз относительно нормы до 108–164 мг/л регистрировали в острейший период COVID-19 [19]. Полученные в настоящем исследовании результаты у пациентов, перенесших COVID-19, можно рассматривать как признак системной воспалительной реакции на инфекцию SARS-CoV-2 в постковидном периоде. В норме показатель уровня D-димера не должен превышать 243 нг/мл. Согласно данным [19] острейший период COVID-19 сопровождался повышением концентрации D-димера до 384–963 нг/мл. В нашей работе по окончании курса терапии (на 50-й день) ХС в 1-й группе зарегистрировано статистически значимое (p<0,05) изменение всех анализируемых параметров. Так, оценка по ВАШ «боль в покое» снизилась до 2,1±0,8 балла, что составило 60,4%, «боль при нагрузке» — до 2,4±1,1 балла (-62,5%). Во 2-й группе динамика соответствующих показателей составила -40% и -42,6% — снижение до 3,3±1,6 и 3,5±1,3 балла. Внутри каждой группы концентрация СРБ снизилась, однако во 2-й группе эти изменения не достигли статистической значимости: в 1-й группе к окончанию курса лечения уровень СРБ составил 12,4±4,5 мг/л (-52%), во 2-й группе — 20,3±3,1 мг/л (-17,5%). Для показателя D-димера была характерна аналогичная динамика. В 1-й группе показатель снизился до 243±12,5 нг/мл, динамика составила 69,6%, во 2-й группе — до 580±36,4 нг/мл, динамика составила 26,6%. На фоне проводимой терапии пациенты обеих групп (в большей степени 1-й группы) наряду с уменьшением выраженности боли и скованности в суставах отметили улучшение функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.). Обсуждение Примером эффективности терапии ХС у пациентов с суставным синдромом после перенесенного COVID-19 могут послужить данные исследования с участием 82 пациентов в возрасте 57–63 лет с ранним ОА коленных суставов в условиях long-COVID [21, 22]. Результатом комбинированного лечения целекоксибом и парентеральной формой ХС через 50 дней от начала терапии стало клиническое улучшение (снижение выраженности боли, улучшение функционального состояния), сопровождавшееся статистически значимым снижением у 83% пациентов уровня СРБ, прокоагуляционных факторов (D-димера и фибриногена), а также экспрессии эотаксина 1, фактора стволовых клеток, хемокина Т-клеточного ответа, интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6, 7, 8, 12, 15, монокина, индуцируемого интерфероном γ, фактора роста гепатоцитов, индуцируемого интерфероном γ белка 10 при существенном увеличении уровня в крови фактора роста нервных волокон β, антагониста рецептора ИЛ-1. В группе пациентов, не получавших ХС, уменьшение продукции этих белков в крови констатировали в 55% наблюдений. Хондроитина сульфат обладает симптом-модифицирующим действием, антирезорбтивной активностью, противовоспалительным и антивозрастным (замедляет инволюционные процессы в хрящевой ткани) эффектами [23]. Помимо прямого влияния на выраженность болевого синдрома, ХС оказывает модулирующее влияние на системное воспаление. ХС фармацевтического качества, назначаемый по зарегистрированным в инструкции показаниям, представлен в России препаратом Хондрогард® [24], имеющим надежную доказательную базу [25]. Основной эффект ХС заключается в ремоделировании хрящевой ткани, участии в пролиферации, миграции и дифференциации клеток, подавлении апоптоза, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов за счет увеличения синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, подавления синтеза простагландина Е2 и ИЛ-1, -6, экспрессии цитокинов и транскрипционного фактора NF-κB, циклооксигеназы 2. Отличительными особенностями парентерального фармацевтического ХС являются изученная фармакокинетика и быстрота начала действия на хрящ; согласно инструкции по медицинскому применению препарата Хондрогард® ХС уже через 15 мин после в/м введения обнаруживается в синовиальной жидкости [24]. Заключение Полученные в результате диспансерного обследования пациентов с ОА I–II стадии, перенесших COVID-19, данные демонстрируют значимое увеличение показателей D-димера, СРБ и выраженности боли по ВАШ после перенесенной коронавирусной инфекции. Применение ХС в парентеральной форме у пациентов с ОА коленного сустава I–II стадии, клинические проявления которого усилились после перенесенного COVID-19, способствовало уменьшению выраженности болевого синдрома и скованности в коленном суставе, а также улучшению функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.). Назначение парентеральной формы ХС позволяет эффективно нивелировать проявления постковидного суставного синдрома, способствуя уменьшению боли в суставах и нормализации уровня D-димера и СРБ. 

Кардиометаболические особенности постковидного синдрома у лиц пожилого и старческого возраста с коморбидной патологией

Цель исследования: изучить некоторые кардиологические и метаболические особенности постковидного синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих коморбидные заболевания. Материал и методы: в одномоментное сравнительное неинтервенционное исследование было включено 154 пациента с артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), фибрилляцией предсердий (ФП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2) в возрасте 60–89 лет. Пациенты были сопоставимы по частоте, характеру коморбидных нозологий и разделены на 2 группы: 1-я группа включила 79 пациентов (66 [63; 73] лет) без анамнеза перенесенной новой коронавирусной инфекции и 2-я группа — 75 пациентов (65 [63; 72] лет) с перенесенной SARS-CoV-2-инфекцией легкой и среднетяжелой степени. Обследование осуществлялось через 20–24 нед. с момента дебюта COVID-19. В работе оценивались клинические, лабораторные и инструментальные параметры. Результаты исследования: у пациентов 2-й группы в сравнении с пациентами 1-й группы с перенесенной новой коронавирусной инфекцией отмечаются более выраженные атерогенные сдвиги (общий холестерин сыворотки 5,44 [4,78; 6,90] ммоль/л против 5,02 [4,05; 5,76] ммоль/л (p=0,008), холестерин липопротеинов низкой плотности 3,11 [2,57; 4,58] ммоль/л против 2,57 [1,95; 3,11] ммоль/л (p<0,001), триглицериды 2,5 [1,53; 4] ммоль/л против 1,5 [1,09; 2,47] ммоль/л (p<0,001). Также во 2-й группе выше уровни глюкозы крови натощак — 8 [6,65; 11,4] ммоль/л против 6,3 [5,75; 8,1] ммоль/л (p<0,001) и ниже скорость клубочковой фильтрации — 63,8 [57,45; 78,34] мл/мин/1,73 м2 против 70,7 [62; 77,18] мл/мин/1,73 м2 (p=0,003). Выявлено более низкое диастолическое артериальное давление (АД) у пациентов с анамнезом SARS-CoV-2-инфекции (68 [60; 74] мм рт. ст. против 76 [69; 82] мм рт. ст. (p<0,001)) и более высокое систолическое АД (154 [141; 165] мм рт. ст. против 150 [143; 165] мм рт. ст. (p=0,009)), также обнаружена более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов 2-й группы — 77 [73; 80] против 75 [67; 77] (p=0,002). Во 2-й группе определен больший диаметр аорты в восходящем отделе — 3,5 [3,35; 3,8] см против 3,4 [3,2; 3,7] см (p=0,003), выявлен более высокий функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA с преобладанием III ФК ХСН у пациентов с перенесенным COVID-19 (45,3% против 22,8% (p=0,004)). Уровень NT-proBNP был статистически значимо выше у больных 2-й группы — 128,05 [85,12; 245,21] пг/мл против 88,4 [38,85; 131,85] пг/мл (p<0,001). Заключение: выявлены неблагоприятные кардиометаболические сдвиги у пациентов 60–89 лет с АГ, ИБС, ФП, СД2 и анамнезом SARS-CoV-2-инфекции, в том числе проатерогенные липидные нарушения, гипергликемия, почечная дисфункция, высокое пульсовое АД и более высокая ЧСС. Несмотря на преобладание во 2-й группе пациентов с III ФК ХСН и более высокими средними значениями NT-proBNP, структурные маркеры ремоделирования миокарда между группами не различались, за исключением большего диаметра аорты в восходящем отделе у пациентов с анамнезом новой коронавирусной инфекции. Данные отличия можно рассматривать в рамках постковидного синдрома. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, новая коронавирусная инфекция, постковидный синдром, состояние после COVID-19, кардиометаболические факторы, пожилой и старческий возраст, коморбидность.

Введение По состоянию на конец мая 2022 г. во всем мире зарегистрировано свыше 521 млн подтвержденных случаев COVID-19, в том числе более 6 млн — с летальным исходом. Со второй половины января 2022 г. отмечается тенденция к снижению числа лиц, инфицированных вирусомSARS-CoV-2, но в то же время увеличивается количество лиц с отдаленными последствиями перенесенной новой коронавирусной инфекции и верификацией «состояния после COVID-19» (U09 по МКБ-10). 6 октября 2021 г. ВОЗ представила первое определение постковидного синдрома, дефинировав его как состояние, которое развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес. от момента ее дебюта, которое характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [1, 2]. В ряде исследований, затрагивающих постковидный синдром, подчеркивается уязвимость полиморбидных пациентов, лиц старше 60 лет, усугубление на его фоне кардиоваскулярных и эндокринных дисфункций [3–7]. Уже в начале XXI в. было показано, что пациенты, выздоровевшие от атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV-1, имели большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушений липидного обмена и метаболизма глюкозы через 12 лет наблюдения по сравнению с контрольной группой [8]. Спектр патологии сердечно-сосудистой системы после перенесенной коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в том числе возникновение de novo и усугубление течения предсуществующей, достаточно широк: сердечная недостаточность (СН), аритмии, внезапная сердечная смерть, ишемическая болезнь сердца (ИБС), формирование аневризм коронарных артерий и аорты, артериальная гипертония (АГ), лабильная частота сердечных сокращений (ЧСС), ускорение процессов атерогенеза и т. д. [9]. Это находит отражение в увеличении обращаемости пациентов за внеплановой медицинской помощью и повышении уровня летальности среди лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, в постгоспитальном периоде [3, 10]. Сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с коронавирусной инфекцией, могут манифестировать после реконвалесценции, но возможна их персистенция с момента развития заболевания. Кроме того, встречается и вариант рецидивирования симптомов с течением времени [2, 11]. Минимальное число симптомов и признаков, необходимых для диагноза «состояние после COVID-19», не определено, соответственно, имеется множество вопросов, касающихся патогенеза, частоты встречаемости, профилактики, диагностики и лечения постковидного синдрома [2, 12]. Цель исследования: изучить некоторые кардиологические и метаболические особенности постковидного синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих коморбидные заболевания. Материал и методы В одномоментное сравнительное неинтервенционное исследование было включено 154 коморбидных пациента мужского и женского пола, которые были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошло 79 пациентов (66 [63; 73] лет) без анамнеза перенесенной новой коронавирусной инфекции и во 2-ю группу — 75 пациентов (65 [63; 72] лет) с перенесенной SARS-CoV-2-инфекцией легкой и среднетяжелой степени тяжести (вирус идентифицирован как минимум однократно по наличию РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки и ротоглотки методом полимеразной цепной реакции). Мужчин в 1-й группе было 42 (53,2%) человека, во 2-й группе — 46 (61,3%) человека. Критерии включения в исследование: возраст пациентов 60–89 лет; наличие ИБС, АГ, фибрилляции предсердий (ФП) и сахарного диабета 2 типа (СД2); для 2-й группы дополнительно — наличие подтвержденного инфицирования SARS-CoV-2 за 20–24 нед. до момента включения в исследование. Пациенты были сопоставимы по частоте, характеру коморбидных нозологий, числу принимавших статины, антигипертензивные и ритмурежающие лекарственные средства. Критерии невключения в исследование: симптоматическая артериальная гипертония; стенокардия напряжения IV функционального класса (ФК); острый коронарный синдром в течение года до включения в исследование; хроническая болезнь почек 4–5-й стадии; хроническая обструктивная болезнь легких; анемия; выраженная патология опорно-двигательного аппарата; злокачественные новообразования; хронические заболевания в стадии обострения; острые инфекционные заболевания; психические заболевания; алкоголизм, наркомания. Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации, протокол был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие. Проводилось общеклиническое обследование, в том числе измерение артериального давления (АД), ЧСС за 1 минуту, тест с шестиминутной ходьбой для оценки ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН), согласно классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Проведены лабораторные (липидный спектр крови, уровень глюкозы крови натощак, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), калий крови, NT-proBNP) и инструментальные (эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате фирмы Acuson Aspen (США)) исследования. Оценка АД проводилась в медицинской организации (офисное АД) с расчетом средних цифр двух последних измерений из трех проводимых в области плеча на руке с более высоким АД [13]. Диагностика ХСН осуществлялась согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по хронической сердечной недостаточности (2020) [14]. В биохимическом анализе крови, взятой утром натощак, оценивались следующие показатели: общий холестерин (ОХС); холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП); холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); триглицериды (ТГ); глюкоза; креатинин с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (мл/мин/1,73 м2); калий; биомаркер фиброза и ремоделирования миокарда — натрийуретический пептид (NT-proBNP) (реагенты «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия). Нормальным уровнем NT-proBNP считали значение менее 125 пг/мл. Статистическая обработка данных проводилась в программе RStudio (версия 2021.09.2 Build 382 — © 2009–2022 RStudio, Inc., USA, URL https://www.rstudio.com/) на языке R (версия 4.0.2, URL https://www.R-project.org/). Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] для числовых данных, процента с вычислением границ доверительных интервалов (ДИ) [нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ] для категориальных данных. Для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовался U-критерий Манна — Уитни, производился расчет смещения распределений с построением 95% ДИ для смещения. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05, т. е. различие считалось статистически значимым при p<0,05. Результаты исследования В группе пациентов с анамнезом новой коронавирусной инфекции нами обнаружены проатерогенные сдвиги липидного профиля, в частности уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ были статистически значимо выше (табл. 1). В дополнение отмечается тенденция к более низким показателям ХС ЛПВП во 2-й группе, которые, однако, не достигли статистической значимости различий. Кроме этого, выявлено, что на фоне различной сахароснижающей терапии у пациентов 2-й группы регистрируются более высокие уровни глюкозы крови натощак (p<0,001). СКФ была статистически значимо ниже в группе пациентов с перенесенной ранее новой коронавирусной инфекцией. Уровни калия во 2-й и 1-й группах статистически значимых отличий не имели. При оценке гемодинамических показателей отмечено более низкое диастолическое АД (ДАД) у пациентов после перенесенного COVID-19 в сравнении с пациентами 1-й группы. Наряду с этим во 2-й группе отмечались бо́льшие цифры систолического АД (САД) в сравнении с пациентами 1-й группы. Статистическая значимость была достигнута для САД и ДАД. В целом выявлено превышение целевых значений САД для лиц пожилого и старческого возраста (≥140 мм рт. ст.) у 80% [70%; 87%] в 1-й группе против 79% [68%; 86%] во 2-й группе (р=0,862). Превышение ДАД ≥80 мм рт. ст. отмечено у 42% [32%; 53%] обследованных без анамнеза COVID-19 и у 12% [6%; 21%] с анамнезом COVID-19 (p<0,001), напротив, снижение ДАД <70 мм рт. ст. — у 30% [21%; 41%] и 57% [46%; 68%] в 1-й и во 2-й группе соответственно (p=0,001). Пульсовое АД ≥60 мм рт. ст. в 1-й группе зарегистрировано у 78% [68%; 86%] против 89% [80%; 94%] во 2-й группе (p=0,082). При оценке ЧСС отмечено, что во 2-й группе медиана ЧСС была статистически выше, чем в 1-й группе. Во 2-й группе в сравнении с 1-й группой статистически значимо чаще встречались пациенты с III ФК ХСН и реже с I и II ФК (см. рисунок). У обследованных нами пожилых пациентов с АГ, ИБС, ФП и СД2, перенесших COVID-19, отмечен более высокий показатель NT-proBNP в сравнении с нормальными уровнями его медианных значений у пациентов без перенесенной новой коронавирусной инфекции (p<0,001). Несмотря на преобладание во 2-й группе пациентов с III ФК ХСН и более высокими средними значениями NT-proBNP, структурные маркеры ремоделирования миокарда между группами значимо не различались, за исключением бÓльшего диаметра аорты в восходящем отделе у пациентов, перенесших COVID-19. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у пациентов 1-й группы не отличалась от таковой у пациентов 2-й группы. В таблице 2 представлена лекарственная терапия в 1-й и 2-й группах. Частота назначения статинов была паритетной (р>0,999). В обеих группах пациенты принимали ритмурежающие препараты по поводу ИБС, ФП, ХСН, в том числе β-адреноблокаторы, амиодарон, соталол, дигоксин, различаясь лишь бÓльшей частотой назначения амиодарона у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (р=0,014). Обсуждение Проатерогенные сдвиги у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией имеют мало подтверждений в научной литературе. S.H. Loosen et al. [15] определили, что дислипидемия, ожирение и принадлежность к старшим возрастным группам являются значимыми факторами риска развития постковидного синдрома. В литературе преимущественно встречаются публикации о динамике уровня липидов в острой фазе инфекции в сторону снижения, и, напротив, в постковидный период отмечено повышение уровня липидов до исходного или выше [12, 16–19]. Выявленные в нашем исследовании более низкие значения ДАД и более высокие значения САД, наряду с повышенным пульсовым АД у пациентов с ранее перенесенным COVID-19, свидетельствуют о наличии дополнительных гемодинамических факторов риска ССЗ, в том числе об увеличении сосудистой жесткости, ассоциированной с высоким пульсовым АД. Высокое пульсовое АД (≥60 мм рт. ст.) у пожилых можно расценивать как поражение органов-мишеней, согласно клиническим рекомендациям по артериальной гипертензии у взрослых (2020) [13]. Вероятно, постковидный период характеризуется преждевременным сосудистым старением, которое проявляется в виде увеличения артериальной жесткости, артериосклероза, эндотелиальной дисфункции, провоспалительной активности и прогрессированием липидных нарушений [13, 20, 21]. Известно, что скорость естественного расширения аорты в течение каждого десятилетия составляет около 0,9 мм для мужчин и 0,7 мм для женщин, эскалируя риски формирования аневризмы аорты на завершающем этапе жизни. Медленное, но прогрессивное расширение аорты рассматривается как результат старения, связанного как с диспропорциональным соотношением коллагена и эластина, так и с повышением жесткости сосудов, являясь маркером сосудистого возраста подобно увеличению пульсового давления, о котором упоминалось ранее [22]. В нашем исследовании выявлен бÓльший диаметр восходящего отдела аорты после перенесенного COVID-19, который, вероятно, имеет патологический механизм в отличие от естественного, описанного выше, и может ассоциироваться с увеличенным риском развития аневризм сосудистого русла, накладываясь на естественные механизмы сосудистого старения. В то же время, согласно методическим рекомендациям «Особенности течения Long-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» (2021), у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции могут формироваться аневризмы коронарных артерий и аорты [9]. Повышенная ЧСС во 2-й группе может быть ассоциирована с повышенным тонусом симпатической нервной системы за счет гипоксии и затяжного воспалительного статуса, а также с гиперактивностью синусового узла и влиянием воспалительных цитокинов на ионные каналы миокарда. Ряд авторов, учитывая высокую частоту встречаемости тахикардии после перенесенной новой коронавирусной инфекции, вводят термин «синдром постковидной тахикардии». Сохранение повышенной ЧСС и способы ее фармакотерапии после COVID-19 активно обсуждаются в литературе [23–27]. Известно, что к развитию ХСН приводят ИБС, АГ, СД, аритмии и их сочетание, особенно у лиц пожилого возраста [28]. Большая частота ХСН III ФК по NYHA отмечена нами в группе пациентов с перенесенным COVID-19, что подтверждается высокими уровнями маркера фиброза и ремоделирования миокарда — NT-proBNP во 2-й группе. Снижение ФВ ЛЖ не было отмечено, что, вероятно, связано с непродолжительным течением постковидного периода у исследуемых лиц и преобладанием процессов (в том числе воспаления), вызывающих формирование диастолической дисфункции. Ранее в ряде работ было продемонстрировано, что COVID-19 может усугублять течение ХСН, а также приводить к развитию этого состояния de novo [3, 29]. Международная группа ведущих исследователей в области диабетологии создала глобальный реестр диабета, связанного с COVID-19, — CoviDiab Registry, в котором оценивается впервые выявленный СД, ассоциированный с COVID-19, и декомпенсация уже имеющегося СД [30]. Повышение уровня глюкозы плазмы натощак во 2-й группе, вероятно, имеет множественные причины: предшествующая терапия глюкокортикостероидами в острый период и во время реконвалесценции; длительное сохранение провоспалительного статуса (в том числе повышенных уровней цитокинов) после завершения инфекционного процесса; непосредственное влияние SARS-CoV-2 и противовирусных препаратов на β-клетки поджелудочной железы и печень, которая и определяет преимущественно уровни гликемии натощак [7, 31, 32]. Множественность патогенетических механизмов и высокая частота встречаемости диабета, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, подчеркивает важность мониторинга гликемии не только в остром периоде инфекции, но и при отсроченном наблюдении [3, 7, 9, 33, 34]. Некоторым ограничением проведенного нами исследования является отсутствие определения гликированного гемоглобина. Заключение У пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих АГ, ИБС, ФП, СД2 и инфицированных вирусом SARS-CoV-2 за 20–24 нед. до включения в исследование, в сравнении с сопоставимыми по коморбидным заболеваниям сверстниками без анамнеза SARS-CoV-2-инфекции зарегистрированы неблагоприятные кардиоренометаболические и гемодинамические особенности, заключающиеся в наличии атерогенной дислипидемии, неконтролируемой гипергликемии, бÓльшей частоте встречаемости клинических и лабораторных маркеров выраженной ХСН, более высоких показателях пульсового АД и ЧСС, большем диаметре восходящего отдела аорты и, напротив, более низких значениях СКФ. Подобные изменения можно отнести к постковидному синдрому при условии исключения альтернативного диагноза, с индивидуальным объемом углубленных исследований и выработкой дальнейшей тактики ведения пациента с приоритетной курацией ведущих хронических неинфекционных заболеваний — АГ, ИБС, ФП и СД2, согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Сведения об авторах: Старичкова Анастасия Алексеевна — старший лаборант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-терапевт ГБУЗ НСО «НОГ № 2 ВВ»; 630005, Россия, г. Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных, д. 95а; ORCID iD 0000-0002-8093-2371. Цыганкова Оксана Васильевна — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; старший научный сотрудник лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН; 630089, Россия, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1; ORCID iD 0000-0003-0207-7063. Хидирова Людмила Даудовна — д.м.н., профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; врач-кардиолог ГБУЗ НСО НОККД; 630047, Россия, г. Новосибирск, ул. Залесского, д. 6, корп. 8; ORCID iD 0000-0002-1250-8798. Лукинов Виталий Леонидович — к.ф.-м.н., старший научный сотрудник, заведующий лабораторией численного анализа стохастических дифференциальных уравнений ИВМиМГ СО РАН; 630090, г. Новосибирск, пр-т Академика Лаврентьева, д. 6; ORCID iD 0000-0002-3411-508X. Литвиненко Полина Игоревна — врач — клинический фармаколог ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Новосибирск»; 630003, Россия, г. Новосибирск, Владимировский спуск, д. 2а; ORCID iD 0000-0002-5823-2555. Старичков Алексей Алексеевич — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный пр-т, д. 52; ORCID iD 0000-0001-6467-4256. Контактная информация: Цыганкова Оксана Васильевна, е-mail: [email protected]. Источник финансирования: работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы, рег. № 122031700094-5. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 01.06.2022. Поступила после рецензирования 27.06.2022. Принята в печать 20.07.2022. About the authors: Anastasia A. Starichkova — senior technician of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; therapist of Novosibirsk Regional Hospital for War Veterans No. 2; 95a, Shamshiny Family str., Novosibirsk, 630005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8093-2371. Oksana V. Tsygankova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; senior researcher of the Laboratory of clinical biochemistry and hormonal tests of internal diseases, Research Institute for Therapy and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the RAS; 175/1, B. Bogatkov str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0207-70. Ludmila D. Khidirova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of pharmacology, clinical pharmacology and evidence-based medicine, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; cardiologist of the Novosibirsk Regional Cardiologic Dispensary; 6, Bldn. 8, Zalessky str., Novosibirsk, 630047, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1250-8798. Vitaliy L. Lukinov — C. Sc. (Physics & Math.), senior researcher, head of the laboratory of numerical analysis of stochastic differential equations, Institute of Computational Mathematics and Mathematical Geophysics of the Siberian Branch of the RAS; 6, Academician Lavrent’ev av., Novosibirsk, 630090, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3411-508X. Polina I. Litvinenko — clinical pharmacologist, Clinical Hospital "RZD-Meditsina" of the city of Novosibirsk; 2a, Vladimirovsky slope, Novosibirsk, 630003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5823-2555. Aleksey A. Starichkov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Emergency Therapy with Endocrinology and Occupational Pathology, Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Physicians, Novosibirsk State Medical University; 52, Krasnyi prospect, Novosibirsk, 630091, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6467-4256. Contact information: Oksana V. Tsygankova, е-mail: [email protected]. Funding source: the study was partly carried out under the State Assignment within Budget Topic, Reg. No. 122031700094-5. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 01.06.2022. Revised 27.06.2022. Accepted 20.07.2022.

Постковидный синдром: факторы риска, патогенез, диагностика и лечение пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19 (обзор исследований)

При COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения развиваются выраженные воспалительные изменения в легких и других органах, вовлеченных в патологический процесс, с соответствующими симптомами и функциональными нарушениями, сохраняющимися дольше 12 нед., обозначенными как постковидный синдром (ПКС) и требующими лечения. В обзоре представлены патогенетические основы ПКС, поражение органов при котором носит системный характер. Особое внимание уделено изменениям, развивающимся в органах дыхательной системы (ателектазы в альвеолярных структурах легких, ремоделирование эпителия бронхов, отложение гиалуроновой кислоты в просвете альвеол, бронхов и периальвеолярном интерстиции с образованием соединительной ткани), которые в отдаленном периоде, особенно у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и сопутствующими заболеваниями органов дыхания, приводят к фиброзным изменениям. Это в свою очередь затрудняет прохождение кислорода и углекислого газа через стенку альвеол, ухудшает переносимость физической нагрузки и качество жизни, а у пожилых пациентов увеличивает летальность. Обозначены основные направления патогенетически обусловленной терапии пациентов с поражением органов дыхания в амбулаторных условиях, обеспечивающей сокращение сроков реабилитации и улучшение здоровья пациентов. Ключевые слова: постковидный синдром, альвеолярный эпителий, ателектазы, коморбидность, реабилитация.

Введение Актуальность проблемы постковидного синдрома (ПКС) связана с широким распространением респираторной вирусной SARS-CoV-2-инфекции (COVID-19) в России и в мире и недостаточной информированностью медицинских работников о ее последствиях. По данным Роспотребнадзора, на 31 марта 2022 г. в России было зарегистрировано 17 842 925 человек с подтвержденным диагнозом COVID-19, в том числе в Москве 2 757 421 человек, из которых умерли 368 722 (2,07%) и 43 138 (1,56%) человек соответственно [1]. Легкое заболевание без пневмонии или с пневмонией с поражением до 25% ткани легких регистрировалось в 81% случаев, а около 19% пациентов имели среднетяжелое и тяжелое течение инфекции и нуждались в госпитализации. В легких случаях выздоровление наступало в сроки от 2 до 6 нед., но у части пациентов продолжительность выздоровительного периода увеличивалась. После госпитализации по поводу тяжелого COVID-19 до 20% пациентов отмечали сохранение симптомов разной степени выраженности, среди которых преобладали признаки поражения органов дыхания и сосудов [2]. Цель обзора: определить патогенетические основы ПКС и тактику ведения пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19 в амбулаторных условиях. Этиология COVID-19 COVID-19 вызывается вирусом SARS-CoV-2, который с 2019 г. имеет эпидемическую циркуляцию и в 2020 г. стал причиной пандемии. Вирус SARS-CoV-2 отличается высокой изменчивостью, и предположение, что он со временем ослабеет и перейдет в категорию эндемических инфекций, подобно другим респираторным, не подтверждается. Появление новых штаммов сопровождается повышенной заболеваемостью с увеличением числа случаев госпитализации и летальных исходов. За 2020–2021 гг. были выявлены несколько штаммов, обозначенных в соответствии с системой классификации ВОЗ как «британский» штамм — альфа (B.1.1.7), «южноафриканский» — бета (B.1.351), «бразильский» — гамма (P.1), 2 подвида «индийского» штамма — дельта и каппа (B.1.617.2 и B.1.617.1), 26 ноября 2021 г. выявлен «южноафриканский» штамм — омикрон (B.1.1.529). В феврале — марте 2022 г. среди населения России выявлено 2 штамма вируса: дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529) [3, 4]. В последних штаммах мутации L452R и F486 обеспечивают повышенную трансмиссивность (заразность), первая из мутаций, обнаруженная еще в дельта-штамме, позволяет легче связываться с рецептором ACE2, через который вирус попадает в клетки человека, а F486 ослабляет нейтрализацию антител и помогает ускользать от иммунитета, созданного вакциной. По данным ВОЗ, штамм омикрон отличается повышенной заразностью в связи с наличием 15 мутаций в рецепторной области S-белка кроме других мутаций, что увеличивает скорость передачи вируса. Если в начале пандемии среднее число заразившихся от инфицированного человека в наивной популяции составляло 1,5–2,5 и инкубационный период варьировал от 1 до 10 дней, то для штамма омикрон этот показатель равен 5, а инкубационный период сократился до 2,5–4 дней. Резко увеличилось и число репродукций R: с 0,8 до 1,4 — столько человек в среднем заражает один инфицированный [5]. Патогенез и клиническая картина COVID-19 и ПКС COVID-19 обусловлен попаданием SARS-CoV-2 в клетку путем присоединения к рецепторам АПФ2 с помощью трансмембранного гликопротеина CD147 [6]. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. При этом и структура домена связывания у клиновидного гликопротеина на поверхности вируса SARS-CoV-2 более сильная, чем у других ТОРС-подобных коронавирусов, так как он имеет сайт для расщепления фуриноподобными протеазами. Рецепторы АПФ2 имеются на эндотелиальной и эпителиальной поверхности альвеол, на энтероцитах слизистой оболочки тонкой кишки, на клетках надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (зоны гипоталамуса и гипофиза), эндотелия сосудов и макрофагах. При COVID-19 наиболее часто поражаются эпителий гортани, мерцательный эпителий дыхательных путей, альвеолоциты I и II типов с развитием диффузного альвеолярного повреждения и респираторного дистресс-синдрома [7]. У части пациентов выявляется специфическое поражение эндотелия сосудов легких, миокарда, почек и других органов в виде эндотелиита и выраженного альвеолярного геморрагического синдрома, обусловленных прямой вирусной инвазией или иммуноопосредованным повреждением. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) проявляется симптомами катарального гастроэнтероколита. Повреждение иммунокомпетентных органов сопровождается апоптозом и пироптозом лимфоцитов, преимущественно CD4+ T-клеток, что лежит в основе лимфопении, синдрома гиперактивности макрофагов, гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов и является одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Нарушения гемостаза обусловлены гиперкоагуляцией и иммунотромбозом, включающим повышение уровня фактора свертывания VIII, фактора Виллебранда, фибриногена и концентрации D-димера, а также эндотелиопатией. Диссеминация SARS-CoV-2 из системного кровотока или через пластинку решетчатой кости в сочетании с эндотелиопатией могут стать причиной поражения головного мозга. Морфологической основой проявлений ПКС со стороны дыхательной системы являются экссудативно-пролиферативное воспаление и диффузное повреждение альвеолярного эпителия с его последующим ремоделированием, ателектазы (дистелектазы), геморрагические инфаркты, а также кровоизлияния в легочную ткань в остром периоде болезни [7]. При гистологическом исследовании легочной ткани на 4–37-е сутки болезни у погибших обнаружены выраженный внутриальвеолярный отек, гиалиновые мембраны, выстилающие контуры респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков альвеол в виде полосок разной толщины. Отмечены: повреждение эпителия, связанное с вирусным воздействием, — десквамация бронхиального и бронхиолярного эпителия, альвеолоцитов I и II типа, пролиферация альвеолоцитов II типа; полнокровие ветвей легочных артерий и вен, капилляров межальвеолярных перегородок с повреждением и десквамацией эндотелиоцитов, сладжами эритроцитов, организующимися и фибриновыми тромбами, очагами периваскулярных кровоизлияний, внутрибронхиолярными и внутриальвеолярными скоплениями эритроцитов. У трети умерших выявлены очаговые кровоизлияния и/или геморрагические инфаркты. В эндотелии сосудов у пациентов с COVID-19 обнаружена выраженная экспрессия фактора VIII [7]. С учетом представленных данных можно предполагать, что экссудативная фаза воспаления может разрешиться с полным восстановлением структуры легких. Появление фибробластической ткани с уплотнением межальвеолярных и междольковых перегородок, десквамацией альвеолярного эпителия в экссудативно-пролиферативной фазе воспаления приводит к образованию соединительной ткани и рубцовым изменениям в легких. Кроме того, у пациентов с тяжелыми формами заболевания имеет место поражение сосудов легких в виде эндотелиита и ДВС-синдрома, что также нарушает восстановление тканей. В течении COVID-19 различают: острую стадию, когда симптомы определяются не дольше 4 нед. от начала болезни; продолжающуюся симптоматическую стадию в течение 4–12 нед. от начала заболевания; состояние после заболевания (ПКС), когда симптомы сохраняются дольше 12 нед. и их нельзя объяснить альтернативным диагнозом [2]. В соответствии с МКБ-10 ПКС относится к разделу медицины «Инфекционные и паразитарные болезни» и кодируется как личный анамнез COVID-19 (U08.9) или состояние после COVID-19 (U09.9) с указанием проявлений болезни. Критерием диагноза ПКС является наличие перенесенной инфекции, подтвержденной положительным результатом ПЦР на РНК вируса SARS-CoV-2, или вероятного случая инфекции COVID-19 с обнаружением иммуноглобулина G (IgG) или суммарных IgM, IgG к вирусу SARS-CoV-2. ПКС не связан с активной вирусной инфекцией и риском заражения окружающих. Пример формулировки диагноза ПКС: U09 Состояние после COVID-19. Постковидный синдром (ПЦР РНК SARS-CoV-2 назофарингеального мазка положительный, дата; КТ-4, дата): Состояние после ИВЛ. Остаточные интерстициальные изменения легких с преобладанием фиброза, кавитация верхних долей. Дыхательная недостаточность II степени. Головная боль. Нарушение сна. Артралгия. Кожные проявления (выпадение волос). COVID-19 может протекать с разной выраженностью симптомов и степенью тяжести, от легкой до критической, которая определяется прежде всего объемом поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТГК), выраженностью дыхательной, сердечно-сосудистой и органной недостаточности [2]. К группе риска тяжелого течения COVID-19 и связанных с ним последствий для здоровья относятся пациенты, имеющие группу крови А (II), мужского пола (отношение шансов (ОШ) 1,59, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53–1,65), чернокожие (ОШ 1,48, 95% ДИ 1,30–1,69), южноазиатские народы (ОШ 1,44, 95% ДИ 1,32–1,58), лица пожилого возраста (ОШ 1,59 на 10 лет, 95% ДИ 1,19–2,13), курильщики (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,98–1,18) [4]. Наличие у пациента хронических болезней увеличивает риск тяжелого течения и летального исхода при COVID-19. При ишемической болезни сердца (ИБС) показатель летальности в 5,1 раза выше, чем при ее отсутствии (10,4% и 2,2% соответственно; ОШ 5,16, 95% ДИ 5,16–8,49, p<0,0001), при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) — в 3,5 раза (4,8% и 1,4% соответственно; ОШ 3,55, 95% ДИ 1,88–6,79, p<0,001), при сахарном диабете (СД) — в 1,9 раза (19,3% и 11,1% соответственно; ОШ 1,92, 95% ДИ 1,48–2,48, p<0,001), при артериальной гипертонии (АГ) — в 1,1 раза (38,7% и 22,2% соответственно; ОШ 1,09, 95% ДИ 1,05–1,14, p<0,001). Хроническая почечная недостаточность увеличивает частоту неблагоприятного исхода в 3,7 раза (ОШ 3,69, 95% ДИ 3,09–4,39), ожирение с индексом массы тела 40 кг/м2 и выше — в 1,9 раза (ОШ 1,92, 95% ДИ 1,72–2,13). Риск тяжелого течения этой инфекции также повышен при аутоиммунных заболеваниях, иммуносупрессивных состояниях, гематологических злокачественных новообразованиях [6]. Анализ данных КТГК 260 594 пациентов (соотношение мужчин и женщин 44%/56%, средний возраст 49,5 года), проведенный с помощью искусственного интеллекта, показал, что частота поражения легких варьировала от 64,0% до 79,9%: изменения до 25% (КТ-1) поражения легких имели место в 46,2–56,9% случаев, до 50% (КТ-2) — в 15,5–22,3%, до 75% (КТ-3) — в 4,3–5,7% и больше 75% (КТ-4) — в 0,2–0,5% [8]. Основными причинами смерти при COVID-19 были: острый респираторный дистресс-синдром — 93,2% случаев, сердечно-сосудистые осложнения — 3,7% и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — 1,0%. Летальность среди пациентов, находившихся на кислородотерапии, составила 10,1% и увеличивалась при переводе на неинвазивную (36,8%) или инвазивную (76,5%) вентиляцию легких. Риск смерти увеличивался с возрастом, при наличии ИБС, ожирения, СД 2 типа, и в возрастных группах старше 50 лет у мужчин он был достоверно выше, чем у женщин [9]. Изменения в легких после тяжелого заболевания могут сохраняться длительное время и обусловливать симптомы ПКС. Ранее проведенные исследования у 54 пациентов через 24 мес. после перенесенного COVID-19 выявили, что показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, общей емкости легких и диффузионной способности <80% должной величины имелись соответственно у 10 (18,2%), 9 (16,4%), 6 (10,9%) и 29 (52,7%) пациентов и дистанция, пройденная в тесте с 6-минутной ходьбой, была у них меньше, чем в группе сравнения [10]. На стадии выздоровления после COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения у значительной части пациентов отмечается широкий спектр меняющихся во времени физических или ментальных проявлений, связанных с остаточным воспалением, иммунной дисфункцией после вирусного повреждения органов, а также с неспецифическими эффектами госпитализации и последствиями интенсивной терапии, социальной изоляции и обострением сопутствующих хронических заболеваний. Наиболее частые симптомы, регистрируемые до 12 нед. от начала заболевания, включали усталость (15–87% пациентов), одышку (10–71%), боль в груди (12–44%), кашель (17–34%), а также сердцебиение, перебои в сердце, психологические и когнитивные расстройства, нарушение обоняния и желудочно-кишечные расстройства [2]. При этом у одной трети пациентов отмечалось более 1 симптома, в том числе такие, как боли в суставах, головная боль, головокружения, насморк, плохой аппетит, боли в мышцах, бессонница, выпадение волос, повышенная потливость, расстройство стула и неконтролируемое изменение массы тела. Среди симптомов продолжительностью более 12 нед. (собственно ПКС) были: усталость — 47% (95% ДИ 27–68%), одышка — 22,0% (95% ДИ 12–32%), нарушение сна — 36% (95% ДИ 10–74%), депрессия — 22,0% (95% ДИ 20–24%), выпадение волос — 23% (95% ДИ 21–25%), когнитивные нарушения — 24,0% (95% ДИ 18–21%) [11]. Некоторые пациенты отметили нехватку дыхания, боль при дыхании, боль в грудной клетке, постоянный кашель, изменение ритма сердца. Анализ данных показал, что повышенный риск ПКС имели женщины (ОШ 1,49, 95% ДИ 1,24–1,79), а также лица с нарушениями ментального здоровья (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,17–1,83) и общего здоровья (ОШ 1,62, 95% ДИ 1,25–2,09), с бронхиальной астмой (БА) (ОШ 1,32, 95% ДИ 1,07–1,62), с избыточной массой тела (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,12–1,21), с ожирением (ОШ 1,53, 95% ДИ 1,47–1,59), курильщики (ОШ 1,35, 95% ДИ 1,28–1,41) и пациенты после госпитализации по поводу COVID-19 (ОШ 3,46, 95% ДИ 2,93–4,09) [11]. Исследователи [12], повторно обследовав 81 пациента (средний возраст 51,8±11,7 года) с исходными изменениями в легких через 90–111 дней после COVID-19, попытались выявить лиц, подверженных риску развития последствий со стороны легких. Отсутствие симптомов заболевания констатировали в 33% случаев и полное разрешение по данным КТГК — в 56,8%. Лидирующими исходными признаками на КТГК в группах полного разрешения (ПР) и остаточных изменений (ОИ) были: «матовое стекло» — 68,6% и 73,9% соответственно, консолидация — 17,1% и 8,7%, смешанный паттерн — 14,3% и 17,4%. Через 3 мес. в группе ОИ изменения по типу «матового стекла» имели 45,7% пациентов, по типу паренхиматозных полос — 25,7%, смешанные изменения в виде паренхиматозных полос и «матового стекла» — 17,2%, бронхоэктазов — 17,2%, утолщения междольковых перегородок — 11,4%. По сравнению с обследованными с ПР вирусной пневмонии пациенты с ОИ были старше по возрасту (59,6±9,3 года и 45,8±13,8 года), курильщиков среди них было 51,8% (28,3%), мужчин — 60,0% (63%), имели ИМТ >25 кг/м2 — 60,0% (26,0%). Сопутствующие заболевания, среди которых преобладали СД, АГ и ХОБЛ, имелись соответственно у 80% с ОИ и у 43,5% с ПР; продолжительность лечения в стационаре у пациентов с ОИ была больше (11,2±4,1 дня и 7,6±2,3 дня соответственно), а в ОИТ находились 28,6% пациентов против 6,5% пациентов с ПР. По данным клинического обследования, количество лейкоцитов крови, уровень СРБ, балл тяжести пневмонии в группе ОИ по сравнению с группой ПР были выше, а исходная сатурация в период госпитализации — ниже (88,1±2,2% и 92,3±3,8% соответственно), терапия стероидами применялась только у 51,8% пациентов (против 84,8% в группе ПР). Метаанализ данных 7 публикаций с результатами исследования функции дыхания пациентов с хроническими болезнями органов дыхания (БОД) и без таковых через 30 и более дней от начала COVID-2019 выявил нарушение диффузионной способности легких (ДСЛ) у 39,0% пациентов, нарушение вентиляционной функции легких (ВФЛ) рестриктивного и обструктивного типа у 15,0% и обструктивного типа у 7,0%. Тест с 6-минутной ходьбой с контролем ЧДД и ЧСС, SpO2 до и после ходьбы по 30-метровому коридору выявил снижение переносимости физической нагрузки (тест считается положительным при десатурации при ходьбе ≥4% от исходного уровня в покое) [13]. В целом к основным патогенетическим механизмам ПКС, определяющим появление различных симптомов, в том числе легочных, можно отнести следующие: иммунные нарушения в виде уменьшения общего количества В-, Т- и NK-клеток в крови пациентов с COVID-19, особенно при тяжелой форме течения инфекции, с сохранением функции CD4+, CD8+ Т-клеток и NK-клеток и дисрегуляция Т-клеточных реакций, что может вызывать иммунопатологию с замедлением ликвидации воспалительных изменений в тканях органов [6]; фиброзирование легочной ткани под действием вируса SARS-CoV-2 и в результате повышения активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [14]; воспаление и продукция цитокинов ИЛ-1, TNF, CD31+ в эндотелии и молекул адгезии (EpCAM+) в альвеолах, их влияние на синтез и отложение гиалуроновой кислоты-2 (HAS-2) и деление фибробластов [15]; апоптоз нейтрофилов и нетоз с образованием в дыхательных путях секрета, содержащего ДНК и гиалуроновую кислоту (линейный гликозаминогликан) [16]; поражения альвеолоцитов II типа с нарушением синтеза и реутилизации легочного сурфактанта и его дефицитом, способствующим ателектазам (дистелектазам) альвеолярных структур [17]; повреждение эндотелия сосудов легких с микротромбами и нарушением микроциркуляции [7]. Таким образом, коррекция этих патологических процессов посредством назначения противовоспалительной и антифиброзной терапии, улучшение микроциркуляции, уменьшение тромбообразования — все это может способствовать, в частности, восстановлению легочной ткани. Лечение пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19 Ввиду многофакторности патогенеза ПКС его клинические проявления варьируют в широком диапазоне и могут затрагивать различные органы и системы. В связи с этим рабочая классификация ПКС [2, 18] предусматривает выделение респираторного, кардиального, гастроинтестинального, ренального, эндокринного, неврологического, психопатологического, ревматического, дерматологического вариантов течения, а также форм с нутритивной недостаточностью и повреждением клеток крови. На амбулаторном этапе при обращении пациента с ПКС за медицинской помощью оценивают выраженность воспаления на основании данных клинического анализа крови, уровней СРБ, ферритина, трансаминаз. При признаках сердечной недостаточности определяют натрийуретический пептид, тропонин, D-димер; при артралгиях и миалгиях — антинуклеарные антитела и креатинфосфокиназу, а при мышечной слабости — глюкозу крови и уровень гормонов щитовидной железы. Для выявления поражения почек исследуются мочевина и креатинин крови. При поражении легких проводится рентгенография грудной клетки через 3 или 6 мес. от начала болезни, а при подозрении на ТЭЛА мелких ветвей — КТГК с ангиографией, ЭКГ, УЗИ сердца. Спирометрическое исследование целесообразно проводить через 6 или 12 нед. от начала заболевания. При каждом посещении терапевта измеряется показатель пульсоксиметрии в покое и после 40 шагов по кабинету или в пробе «сесть-встать». Целевой уровень SpO2 составляет 94–98%. На завершающем этапе лечения проводится тест с 6-минутной ходьбой. Признаки поражения органов дыхания (респираторные симптомы, нарушение вентиляционной или диффузионной функции легких, остаточные интерстициальные изменения в легких с преобладанием фиброза / матового стекла, консолидации/кавитации и др. с дыхательной недостаточностью, состояние после ИВЛ, экстракорпоральной мембранной оксигенации) занимают лидирующее место в структуре симптомов ПКС и наиболее выражены при хронических БОД [2]. Воспаление, обусловленное продуктами метаболизма микроорганизмов, вызывает местные нарушения, как тканевые, так и иммунные. Иммунные нарушения выражаются в снижении функциональной способности клеток защиты, ослаблении различных звеньев гуморального иммунитета. Само воздействие инфекционного агента часто становится причиной вторичного угнетения иммунитета. Назначение иммуномодулирующих лекарств позволяет сократить продолжительность воспалительной реакции и сроки выздоровления [14]. В течение ряда лет для лечения пациентов с пневмонией и обострениями хронических БОД применяется отечественный препарат азоксимера бромид (АзБ) (Полиоксидоний®, ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), который относится к классу водорастворимых производных гетероцепных алифатических полиаминов [19]. Данный класс соединений не имеет аналогов в мире как по структуре, так и по свойствам. Наиболее выраженный эффект АзБ проявляется в увеличении относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов с фенотипом СD3+, СD4+, повышении соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов, увеличении содержания IgА и IgG в сыворотке крови преимущественно у лиц с исходно сниженными значениями данных показателей. При исходно повышенных показателях отмечена нормализация содержания лейкоцитов крови. В экспериментах in vitro было показано, что АзБ подавляет способность нейтрофилов к нетозу — формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек [14]. Обладая антиоксидантными свойствами и мембраностабилизирующей активностью, АзБ обеспечивает удаление из организма активных радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, ингибирует свободнорадикальные реакции, проявляет выраженную антитоксическую активность в связи с блокированием растворимых веществ, токсичных для живых клеток, и микрочастиц, что особенно важно при развитии респираторной инфекции. Назначение АзБ пациентам с SARS-CoV-2-инфекцией патогенетически обосновано [14, 20], и он продемонстрировал указанные свойства при лечении пациентов в остром периоде COVID-19 [21] и периоде выздоровления [22]. В исследовании С.В. Ефимова и соавт. [21] у 32 человек, госпитализированных с COVID-19, включая 22 человека с тяжелым течением болезни, благодаря применению АзБ в комплексной стандартной терапии на 9–10-й день удалось добиться улучшения состояния, нормализации SpO2 крови, снижения уровня СРБ, все пациенты были выписаны. На 28–72-й день исследования не было зарегистрировано случаев вторичной инфекции или отложенной смертности. К.В. Касьяненко и соавт. [22] в проспективном открытом сравнительном неинтервенционном клиническом исследовании в параллельных группах оценили влияние АзБ на выраженность и длительность некоторых симптомов, сохраняющихся свыше 12 нед. после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции, и уровень хронического стресса методом стандартного опроса. Опытную группу составили 55 человек, которые принимали АзБ в течение 10 дней, а группу сравнения — 35 человек, которые не получали медицинских препаратов. Установлено статистически значимое снижение частоты выявления боли в суставах и мышцах, головной боли, частоты гипосмии, нарушения концентрации внимания, головокружения на 10-й день наблюдения в опытной группе по сравнению с группой сравнения. После COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения с признаками дыхательной и сердечной недостаточности на фоне сопутствующих хронических болезней легких и сердца, СД и других состояний, ассоциированных с нарушением иммунитета, повышен риск развития фиброзного процесса в легких [2, 12, 13]. Некоторых пациентов беспокоят одышка, кашель, тяжесть в грудной клетке и снижение переносимости физической нагрузки, в анализе крови имеются воспалительные изменения. Для восстановления легочной ткани и снижения риска развития легочного фиброза пациентам группы риска тяжелого течения заболевания, указанным ранее, рекомендуется введение ферментного препарата бовгиалуронидаза азоксимер (БовА). Выраженные противофиброзные свойства препарата обеспечиваются конъюгацией гиалуронидазы с носителем производного АзБ, что увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям. Препарат обладает гиалуронидазной ферментативной активностью пролонгированного действия, хелатирующими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами и умеренно выраженным противовоспалительным действием [23]. Эффективность БовА доказана в сравнительных исследованиях по лечению интерстициальных заболеваний легких и повреждения легких, вызванных COVID-19. Было продемонстрировано уменьшение одышки, улучшение показателей газообмена, ВФЛ, уменьшение объема поражения легочной ткани по данным КТГК и улучшение переносимости физической нагрузки после курсового применения БовА [24–26]. В открытом сравнительном многоцентровом проспективном исследовании DISSOLVE среди 160 пациентов с остаточными изменениями в легких, выявленными не позднее 2 мес. после выписки из стационара после COVID-19, была подтверждена эффективность БовА в профилактике и лечении поствоспалительного пневмофиброза и интерстициальных изменений легких [26]. В группе пациентов, получивших препарат в дозе 3000 МЕ 1 раз в 5 дней внутримышечно, на 75-й день уменьшалась одышка, увеличивалась ФЖЕЛ, сатурация крови, дистанция пути в тесте с 6-минутной ходьбой. Этот эффект сохранялся на 180-й день и превышал таковой в группе базисной терапии. Некоторых пациентов с ПКС длительно беспокоят респираторные симптомы (РС) (кашель, мокрота, хрипы в груди), связанные с поражением бронхов после перенесенной вирусной инфекции, регистрируется нарушение вентиляционной функции легких. В этих случаях применяются ингаляционные β2-агонисты и м-холинолитики короткого действия до исчезновения РС. Небулайзерная терапия комбинацией β2-агониста и антихолинергического средства может обеспечивать более выраженный бронходилатирующий эффект, чем каждый препарат в отдельности. В соответствии с рекомендациями GINA (2021) и GOLD (2021) в период выздоровления после COVID-19 у пациентов с БА и ХОБЛ должно быть продолжено лечение, соответствующее тяжести заболевания [27, 28]. Основа базисной терапии ХОБЛ — длительно действующие бронходилататоры, которые увеличивают проходимость дыхательных путей и уменьшают выраженность феномена «воздушной ловушки» и гиперинфляцию легких, следовательно, уменьшают симптомы ХОБЛ. Препаратами первой линии являются длительно действующие β2-агонисты и длительно действующие антихолинергические препараты как в монотерапии, так и в комбинации. После COVID-19 у части пациентов регистрируются обострения БА и ХОБЛ, что связано с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, -11) в эпителиальных клетках дыхательных путей [29]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) оказывают противовоспалительное действие, уменьшают выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Если пациент с ХОБЛ или БА получал иГКС до вирусной инфекции, то после инфекционного заболевания прием иГКС при обострении заболевания должен быть продолжен в повышенной дозе с использованием иГКС при помощи дозированного аэрозольного ингалятора и спейсера или небулайзера. Применение иГКС обосновано у тех, кто ранее получал это лечение в качестве базисной терапии, т. е. пациентам с БА и ХОБЛ прерывать базисную терапию иГКС не рекомендуется, чтобы избежать обострения заболеваний. Данных о влиянии иГКС на степень тяжести COVID-19 и исходы заболевания пока недостаточно, но при наличии показаний к иГКС эти лекарства назначаются пациентам с ПКС коротким курсом до 7–10 дней, если они не являлись базисной терапией [30]. Антибактериальные препараты назначаются пациентам с ПКС только при присоединении бактериальной инфекции, с увеличением количества вязкого гнойного бронхиального секрета и применяются одновременно с муколитиками и отхаркивающими средствами. Предполагается, что применение препарата гиалуронидазы, разрушающего гиалуроновую кислоту и снижающего вязкость бронхиального секрета, может быть полезно при ПКС [16, 31, 32]. Важнейшим фактором, обусловливающим проявления ПКС и системное нарушение микроциркуляции в различных органах, является системная дисфункция эндотелия, эндотелиит [33]. Наиболее ярко клиническая картина проявляется при поражении микроциркуляторного звена легких, являясь основанием для выполнения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) легких с целью выявления нарушений микроциркуляции. Данные ОФЭКТ у 136 пациентов с доказанным COVID-19 разной степени тяжести, перенесенным с мая 2020 г. по июнь 2021 г., выявили изменения микроциркуляции в легких в постковидном периоде. Степень выраженности этих нарушений достоверно зависела от степени поражения легочной паренхимы (коэффициент корреляции (rs) 0,76, p=0,01) и демонстрировала среднюю корреляционную зависимость от сроков заболевания (rs=0,48, p=0,05) и степени остаточных изменений по данным КТГК (rs=0,49, p=0,01). На всех этапах после COVID-19 у пациентов с сохраняющимися клиническими жалобами наблюдались изменения микроциркуляции в сосудах легких, что может свидетельствовать о развитии васкулита. Несмотря на регресс изменений к 3–6-му месяцу после COVID-19 по данным ОФЭКТ у 30–36% пациентов регистрировался фиброзирующий процесс в легких. Подобные изменения через 9 и 11 мес. были выявлены у 19,1% обследованных. На формирование фиброзных изменений с последующим исходом в вирус-ассоциированное интерстициальное заболевание легких, независимо от степени тяжести пневмонии, может указывать ряд признаков. Среди них по данным ОФЭКТ: 1) прогрессирующее снижение микроциркуляции в нижних отделах легких; 2) появление локальных зон гипоперфузии с критически низким накоплением радиофармпрепарата; 3) длительное время сохраняющиеся участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», ретикулярные изменения и развитие тракционных бронхоэктазов; 4) снижение ДСЛ и альвеолярного объема [33]. Хорошо известные препараты для улучшения микроциркуляции в поврежденных тканях (пентоксифиллин), антигипоксического действия (триметазидина дигидрохлорид) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) ускоряют восстановительные процессы у пациентов с ПКС [34, 35]. Венозный и артериальный тромбоз регистрируют у 31% госпитализированных с COVID-19 [36]. Венозные тромбоэмболии были наиболее частыми (27%) и преимущественно в легочной артерии. Независимыми предикторами тромбоэмболии были старший возраст и наличие коагулопатии (протромбиновое время более чем на 3 с превышающее верхний предел нормальных значений, активированное частичное тромбопластиновое время более 5 с соответственно (ОШ 4,1, 95% ДИ 1,9–9,1), повышенные уровни D-димера, фибриногена и антитромбина. При подтверждении тромботической микроангиопатии и рецидивирующей ТЭЛА или венозных тромбозов применяются антикоагулянты в стандартных дозах. Эти рекомендации сохраняют свою актуальность при ПКС с обязательным контролем показателей системы гемостаза. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто используемых препаратов и имеют широкий спектр применения. При выраженных клинических и лабораторных признаках воспаления после инфекции (плеврит, боли в суставах и мышцах) НПВП назначают коротким курсом до 7–10 дней (ибупрофен, парацетамол, мелоксикам, диклофенак) [37]. Продолжительность реабилитации после COVID-19 суммарно составляет 6–8 нед., но после тяжелого заболевания сроки удлиняются в зависимости от состояния пациента и нарушенных функций органов. Реабилитация включает модификацию образа жизни, медицинскую и физическую поддержку. Для определения этапа и объема реабилитационных процедур используют критерии, соответствующие состоянию здоровья пациента и переносимости физической нагрузки [38]. Адекватная физическая активность определяется на основании индивидуальной оценки с учетом возраста и коморбидных состояний. Легочная реабилитация может проводиться как на дому, так и в реабилитационном центре с использованием видеопрограмм, сети Интернет, мобильного телефона. Упражнения включают контроль дыхания, дыхательную гимнастику, постепенное по мере переносимости увеличение объема физической нагрузки. При дыхательной недостаточности и снижении насыщения крови кислородом ниже 91% рекомендуется использовать мобильный кислородный концентратор на дому для проведения длительной кислородотерапии со скоростью подачи кислорода 4–5 л/мин до улучшения состояния пациента. Нутритивная поддержка должна быть обеспечена всем пациентам, особенно старшего возраста и при заболеваниях ЖКТ, у которых за время болезни значительно снижается масса тела. Применяют легкоусвояемые продукты, хорошо обработанные и богатые белком [39, 40]. Всем пациентам с ПКС рекомендуется коррекция лекарственной терапии для контроля хронических БОД, состояния сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также психоневрологическая реабилитация. Заключение Результаты исследований, связанных с проблемой ПКС, подтверждают, что патогенетические механизмы ПКС многогранны и требуют коррекции. Нарушения в системе иммунитета после COVID-19 обеспечивают поддержание воспалительного процесса в пораженных органах с нарушением микроциркуляции и дистелектазами в альвеолярных структурах легких и других пораженных органах, ремоделированием эпителия бронхов с отложением гиалуроновой кислоты в интерстициальной ткани периальвеолярно и бронхов с образованием соединительной ткани. В отдаленные сроки после инфекции наиболее стойкие изменения отмечаются в легких, что приводит к снижению переносимости физической нагрузки и качества жизни. В настоящее время имеется достаточный арсенал лекарственных средств, направленных на восстановление нарушенных в результате болезни функций и профилактику ПКС, чье действие подтверждено многочисленными исследованиями: иммуномодуляторы, препараты, улучшающие микроциркуляцию, антитромботические средства и антиагреганты, лекарства с антифибротическим и противовоспалительным действием. Активное диспансерное наблюдение, направленное на раннюю диагностику и лечение выявленных нарушений функции органов с учетом их патогенетических механизмов, является надежной основой для улучшения клинического состояния пациентов после COVID-19, для лечения и профилактики ПКС. Сведения об авторе: Биличенко Татьяна Николаевна — д.м.н., заведующая лабораторией клинической эпидемиологии, профессор образовательного центра ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, Россия, г. Москва, Ореховый б-р, д. 28; ORCID iD 0000-0003-3138-3625. Контактная информация: Биличенко Татьяна Николаевна, [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 24.05.2022. Поступила после рецензирования 17.06.2022. Принята в печать 12.07.2022. About the author: Tatyana N. Bilichenko — Dr. Sc. (Med.), Head of the Laboratory of Clinical Epidemiology, Professor of te Research Institute of Pulmonology of the Russian Federal Medical Biological Agency; 28, Orekhovyi Boulevard, Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3138-3625. Contact information: Tatyana N. Bilichenko, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.05.2022. Revised 17.06.2022. Accepted 12.07.2022.

Долгосрочные последствия COVID-19 у пациентов по данным функционально-лучевых исследований легких

Введение: у большинства пациентов, переболевших новой коронавирусной инфекцией COVID-19, длительное время сохраняются нарушения в легких. Остается неясным, насколько они обратимы и каковы клинико-лучевые предикторы этих изменений. Цель исследования: определить последствия пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у пациентов, перенесших COVID-19 в период 2020–2021 гг., оценить возможные клинико-лучевые предикторы этих изменений и их обратимость. Материал и методы: были проанализированы результаты лучевых исследований, спирометрии и определения диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DCLO), выполненных 68 пациентам, переболевшим COVID-19 в период 2020–2021 гг. и предъявляющим жалобы на сохраняющуюся одышку, слабость и нарушение трудоспособности. Результаты исследования: через 1–2 года у 63% пациентов с легко протекавшим COVID-19 выявлено снижение проходимости мелких бронхов до 39,2±4,5%Д, что коррелировало (rs>0,92) со снижением микроциркуляции (МЦ) более 50% и c наличием мозаичной перфузии (rs>0,77), воздушных ловушек (rs>0,89) и бронхиолоэктазов (rs>0,64). При смешанном варианте нарушений вентиляции (МОС75 до 46,8±3,6%Д, DLCO 62,4±3,1%Д) выявлены выраженные нарушения МЦ более 70%, соответствующие зонам локального пневмосклероза (rs>0,93). При тяжелом течении заболевания у 13% пациентов выявлены единичные участки «матового стекла», у 34% — мозаичность вентиляции и воздушные ловушки, что сопровождалось снижением МОС75 до 37,4±3,7%Д. При снижении DLCO до 52,4±2,2%Д выявлено уплотнение междолькового интерстиция по типу обычной интерстициальной пневмонии небольшой протяженности (65%), зоны консолидации (34%), зоны пневмосклероза (54%), дисковидные ателектазы (31%), бронхоэктазы (26%), признаки облитерирующего бронхиолита (42%), формирование легочной гипертензии (38%). По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии отмечены значительные нарушения МЦ. В зонах легких со снижением перфузии более 50%, наблюдаемых через 6 мес. после заболевания, в последующем, через 1 год и более, выявлены необратимые изменения. Выводы: комплексное функционально-лучевое исследование повышает эффективность диспансеризации пациентов в постковидном периоде. В проведении комплексного лучевого мониторинга нуждаются пациенты старше 60 лет; переболевшие новой коронавирусной инфекцией в тяжелой форме; пациенты, у которых более 1 года сохраняются жалобы со стороны органов дыхания независимо от тяжести течения COVID-19. Нарушения МЦ более 50%, выявляемые через 6 мес. после болезни, являются предиктором изменений в паренхиме легких и могут свидетельствовать об отдаленных последствиях заболевания. Ключевые слова: постковидный синдром, микроциркуляция, компьютерная томография легких, вентиляция, искусственный интеллект.

Введение Борьба с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 не теряет своей актуальности. Для этого заболевания характерно развитие вирусной атипичной пневмонии с вовлечением в воспалительный процесс бронхиол, альвеол, мельчайших сосудов. В результате этого сильно страдает газообмен легких, в кровь поступает меньше кислорода, что приводит к возникновению гипоксии и отрицательно сказывается на работе всего организма. Кроме того, при поражении легких вирусом SARS-CoV-2 наблюдается нарушение синтеза сурфактанта, что может способствовать образованию необратимых изменений в легочной паренхиме, в том числе рубцовой ткани, т. е. развитию фиброза [1–4]. В настоящее время краткосрочные результаты компьютерной томографии (КТ) после перенесенной новой коронавирусной инфекции в значительной степени описаны [5–8]. Известно, что при выписке из отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) у 94% пациентов сохраняются изменения в паренхиме легких, преимущественно в виде остаточного «матового стекла». По данным зарубежных и отечественных исследователей, через 6 мес. после выздоровления у 35–48% пациентов и через 12 мес. у 24–27% пациентов наблюдались изменения в легких, такие как остаточное «матовое стекло», участки консолидации, паренхиматозные тяжи, перилобулярные затемнения, тракционные бронхо- и бронхиолоэктазы, фиброзоподобные изменения (включая ретикуляцию, утолщение междольковых перегородок, соты), неравномерность вентиляции / воздушные ловушки, мозаичная перфузия [1, 9–12]. При этом остается неясным, насколько обратимы эти изменения и есть ли возможность их дальнейшего прогнозирования. Также необходимо учитывать тот факт, что пациенты, перенесшие новую коронавирусную инфекцию в тяжелой форме, находятся под наблюдением врачей длительное время и продолжают обследоваться, а пациенты, лечившиеся амбулаторно, как правило, не проходят расширенное лучевое обследование легких. При этом у некоторых из них более 1 года после болезни сохраняется утомляемость, одышка, головная, мышечная и суставная боль [2, 13]. После завершения эпидемий атипичной пневмонии, вызванных вирусом гриппа А/Н1N1 и SARS-CoV, при долгосрочном обследовании у примерно 4% пациентов выявлялись остаточные изменения в легких в виде участков локального и мультифокального фиброза, участков консолидации, тракционных бронхоэктазов, уплотнений междолькового интерстиция, изменений по типу «сот» [14, 15]. В связи с тем, что нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 более чем на 90% аналогичен белку SARS-CoV-1 [16], можно предполагать, что подобные последствия будут наблюдаться и после эпидемии новой коронавирусной инфекции. С учетом того, что количество учтенных переболевших COVID-19 в нашей стране приближается к 2 млн человек, это может стать огромной нагрузкой для системы здравоохранения. В настоящий момент информации о клинико-лучевых предикторах изменений в легких у пациентов, перенесших пневмонию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, и об их долгосрочных последствиях, крайне мало [17]. Цель работы: определить последствия пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию в период 2020–2021 гг., оценить возможные клинико-лучевые предикторы этих изменений и их обратимость. Материал и методы В нашей работе были проанализированы результаты лучевых исследований, выполненных 68 пациентам (21 мужчина, 47 женщин, средний возраст 68,7±15,4 года), переболевшим новой коронавирусной инфекцией в период 2020–2021 гг. и направленным на обследование из клиник ПСПбГМУ им. И.П. Павлова и поликлиник г. Санкт-Петербурга и Ленинградской области для оценки изменений кровообращения в легких и выявления осложнений заболевания. Критерии включения в работу: пациенты, более 1 года назад переболевшие инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, подтвержденной представленной медицинской документацией, и предъявляющие жалобы на сохраняющуюся одышку, слабость, невозможность выполнения трудовой деятельности в полном объеме. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) об объеме первичного поражения легочной паренхимы пациенты были разделены на 2 группы: КТ I–II — 30 человек, КТ III–IV — 38 человек. Критерии исключения: нахождение на искусственной вентиляции легких в период острого заболевания, хронические заболевания легких, застойная сердечная недостаточность, возраст моложе 18 лет, тяжелая печеночная и почечная недостаточность, злокачественные новообразования. У всех пациентов оценивались результаты комплексного лучевого исследования — МСКТ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), а также спирометрии и определения диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). Был проведен анализ результатов исследований, выполненных через 6 мес., 9 мес., 1 год и более (до 2 лет) от начала заболевания. Диагностика с помощью лучевых методов проводилась по назначению лечащего врача и в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 09.06.2020 № 560н «Об утверждении Правил проведения рентгенологических исследований», с подписанием пациентом или его представителем информированного согласия на проведение исследования. ОФЭКТ легких выполнялась на 2-детекторной гамма-камере Philips Forte 2005 (USA) по стандартной программе Lung Spect. КТ-исследования легких пациентов в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова проводились на 16- и 64-срезовых томографах фирмы GE по стандартной методике, с использованием программы высокого разрешения. Основной задачей радиологического исследования (ОФЭКТ легких) у пациентов являлось выявление степени изменений микроциркуляции (МЦ) после коронавирусной инфекции с использованием программы искусственного интеллекта (анализатор изображений перфузионной сцинтиграфии легких (LungScintAnalyser)) [18]. Был выполнен количественный расчет изменений МЦ. С помощью цветовой шкалы оценивали интенсивность накопления γ-квантов радиофармпрепарата на сцинтиграмме при удалении от нормальных значений: снижение отмечалось синим цветом, а повышение — красным. Границы нормальных значений находились в пределах от 0,85 до 1,15, гипоперфузии соответствовали значения от 0,3 до 0,7, гиперперфузии — от 1,3 и выше. Значения меньше 0,3 расценивались как дефект накопления. Для оценки точного процента поражения легочной ткани и степени распространенности процесса выполнялась МСКТ с использованием программы искусственного интеллекта «маски плотности». Статистический анализ. Обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Statistica 10. Характеристики обследованных групп были проанализированы методами описательной статистики и представлены как среднее арифметическое выборки — М, ошибка среднего — m. Анализ взаимосвязей между показателями проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs), при rs>0,7 связь оценивалась как сильная, при rs от 0,3 до 0,7 — средней силы и как слабая при rs<0,3. Результаты исследования У 19 пациентов, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, при анализе результатов спирометрии на момент выполнения ОФЭКТ было выявлено только значительное снижение проходимости мелких бронхов. Максимальная объемная скорость при выдохе 75% ФЖЕЛ (МОС75) составила 39,2±4,5%Д, что коррелировало в высокой степени (rs>0,92) с изменениями МЦ в верхних отделах легких. Нарушения МЦ с накоплением радиофармпрепарата (РФП) <0,5 (50%) от нормы коррелировали в высокой степени с зонами мозаичной перфузии (rs>0,77), воздушными ловушками (rs>0,89). Нарушения МЦ с накоплением РФП <0,3 (30%) от нормы коррелировали в высокой степени с бронхиолоэктазами (rs>0,64), выявляемыми при выполнении МСКТ. У 11 пациентов выявлены смешанные нарушения бронхиальной проходимости (снижение проходимости мелких бронхов МОС75 до 46,8±3,6%Д и DLCO до 62,4±3,1%Д). По данным ОФЭКТ легких определялось не только снижение МЦ в верхних отделах легких, но и локальные дефекты перфузии субсегментарного уровня. При сопоставлении результатов ОФЭКТ и МСКТ отмечена высокая корреляция изменений перфузии в верхних долях легких с наличием локальных участков вздутия (rs>0,84), утолщением стенок мелких бронхов (rs>0,87). Выявленные локальные участки гипоперфузии (<30% от нормы) соответствовали зонам локального пневмосклероза (rs>0,93). Пациентам, перенесшим новую коронавирусную инфекцию в тяжелой форме, проводилось МСКТ-исследование в динамике. После выписки из стационара через 3–6 мес. у всех пациентов сохранялись изменения в паренхиме легких. Чаще всего определялись изменения по типу «матового стекла» (94%), уплотнение междолькового интерстиция по типу неспецифической интерстициальной пневмонии, обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) небольшой протяженности (41%), зоны консолидации (32%), остаточные проявления поражения крупных и мелких бронхов (тракция, тракционные бронхоэктазы, бронхиолоэктазы, признаки облитерирующего бронхиолита) (29%), остаточные сосудистые изменения (мозаичная перфузия легочной ткани, формирование легочной гипертензии (ЛГ) (16%). При поступлении на лучевое обследование через 1 год и более после выздоровления у 5 (13%) пациентов по данным МСКТ отмечались только единичные участки «матового стекла», у 14 (34%) выявлена мозаичность вентиляции и воздушные ловушки, что сопровождалось снижением проходимости мелких бронхов МОС75 до 37,4±3,7%Д. У остальных 20 пациентов выявляли уплотнение междолькового интерстиция по типу ОИП небольшой протяженности (65%), зоны консолидации (34%), зоны пневмосклероза разной протяженности (54%), дисковидные ателектазы (31%), бронхоэктазы (26%), признаки облитерирующего бронхиолита (42%), формирование ЛГ (38%). У пациентов было отмечено значимое снижение DLCO до 52,4±2,2%Д. При проведении ОФЭКТ легких были выявлены значительные нарушения МЦ, причем эти изменения были количественно (в %) больше, чем при МСКТ (рис. 1). При КТ-обследовании пациентов в динамике через 1–1,5 года с использованием программы «маска плотности» прирост изменений в паренхиме легких составил 16,3±2,4%. Выявлена высокая корреляционная зависимость (rs>0,98) между изменениями перфузии с накоплением РФП <0,5 (50%) от нормы, с последующим развитием в этих участках необратимых изменений. Представляем собственное клиническое наблюдение пациента Г., 57 лет, с диагнозом «Вирус-ассоциированное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)». Показаны данные МСКТ в динамике (см. рис. 1), результаты оценки МЦ (рис. 2) и обработки МСКТ с помощью программы искусственного интеллекта (рис. 3). В этом клиническом наблюдении можно проследить влияние микроциркуляторных изменений на динамику изменений в паренхиме легких при сопоставлении данных ОФЭКТ и КТ органов грудной полости (ОГП). При анализе результатов ОФЭКТ получены данные, указывающие, что нарушения МЦ являются предиктором структурных изменений, возникающих в паренхиме легких. Обсуждение Исследование продемонстрировало, что у пациентов, перенесших пневмонию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, с сохраняющимися более 1 года жалобами на одышку, снижение работоспособности и быструю утомляемость, определялось нарушение проходимости мелких бронхов на уровне малых дыхательных путей, что свидетельствовало о поражении респираторной зоны и развитии интерстициальной патологии легких (значительное снижение диффузионной способности). По данным комплексного лучевого исследования (ОФЭКТ и МСКТ) у всех пациентов в той или иной мере определялись структурные изменения в паренхиме легких и нарушения МЦ. К сожалению, на момент написания статьи нам не встретились работы по изучению изменений кровообращения в легких у пациентов через 1 год и более постковидного периода, а также сопоставление этих данных с результатами МСКТ, спирометрии и DLCO. В опубликованных работах [19–21] отмечено сохранение тяжелой дыхательной недостаточности более 6 мес. после выписки пациентов, госпитализированных в ОРИТ, а аномальные изменения на КТ ОГП продолжали обнаруживаться после острого периода инфекции у 76%. Для сравнения можно привести опубликованные ранее данные о долгосрочных исходах у пациентов, перенесших пневмонию, вызванную вирусом SARS. Оказалось, что через 1 год после выписки нарушение DLCO наблюдалось у подавляющего большинства пациентов — в 80% случаев, при этом ухудшение было легким в 46% случаев и умеренным — в 23%. Рестриктивные и обструктивные нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) обнаружили у 20% пациентов, обструктивный синдром чаще всего наблюдался у курильщиков [22]. Проспективное когортное исследование D.S. Hui et al. [23] показало, что среди 110 больных, выживших после острого повреждения легких (ОПЛ) / острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), вызванного SARS, через 1 год после начала заболевания снижение DLCO сохранялось у 24% пациентов, а рентгенологические изменения — у 28%. По данным H. Shi et al. [24], КТ через 6 мес. показала фиброзные изменения в легких у более чем трети пациентов, перенесших тяжелую пневмонию, вызванную COVID-19. Эти изменения были связаны с пожилым возрастом, развитием ОРДС, длительным пребыванием в больнице, тахикардией, неинвазивной механической вентиляцией легких и высоким исходным баллом поражения на КТ ОГП. На основании анализа особенностей протекания других коронавирусных инфекций, в том числе атипичной пневмонии и ближневосточного респираторного синдрома (MERS), можно предположить развитие постинфекционного фиброза [25]. Исследования показывают развитие фиброза легких и сохранение аномальных результатов на КТ ОГП до 7 лет после появления симптомов [26]. Безусловно, у большинства пациентов с течением времени происходит полная регрессия изменений в паренхиме легких или развиваются минимальные пневмосклеротические изменения [5]. В работе V. D’Onofrio et al. [27] показано, что обширные изменения на КТ ОГП, которые первично могли быть трактованы как фиброз (ретикулярные аномалии, тракции бронхов, транссептальные уплотнения), по мере наблюдения либо полностью исчезали, либо существенно редуцировались, что не позволяло их отнести к процессу фиброзной трансформации. Однако мы продолжаем наблюдать пациентов, которые субъективно более 1 года после болезни отмечают ухудшение своего физического и функционального состояния, у них сохраняются нарушения МЦ, изменения в паренхиме легких и показатели ФВД. Таким пациентам в отдаленном периоде (через 1 год и более) после заболевания, по нашему мнению, необходимо проводить лучевой контроль (МСКТ, ОФЭКТ) и определение функционального состояния легких (спирометрия, диффузионная способность). Особое значение при этом имеет возраст пациентов (старше 60 лет) и тяжелое течение вирусной пневмонии. В данной работе мы не рассматриваем результаты лучевого мониторинга у пациентов, имеющих хронические заболевания легких и перенесших ТЭЛА в период заболевания. Выводы Результаты комплексного функционально-лучевого исследования повышают эффективность диспансеризации пациентов в постковидном периоде. В проведении комплексного лучевого мониторинга нуждаются пациенты старше 60 лет; переболевшие новой коронавирусной инфекцией в тяжелой форме; пациенты, у которых более 1 года сохраняются жалобы со стороны органов дыхания, независимо от тяжести течения COVID-19. Нарушения МЦ >50%, выявляемые через 6 мес. после болезни, являются предиктором изменений в паренхиме легких и могут свидетельствовать о серьезных последствиях заболевания. Сведения об авторах: Золотницкая Валентина Петровна — д.б.н., старший научный сотрудник НИИ пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-7982-3805. Сперанская Александра Анатольевна — д.м.н., профессор кафедры рентгенологии и радиационной медицины с рентгенологическим и радиологическим отделениями ПСПбГМУ им. И.П. Павлова; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-8322-4509. Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заведующая лабораторией ХОПЛ НИИ пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717. Титова Ольга Николаевна — профессор, д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Амосова Ольга Викторовна — ординатор кафедры рентгенологии и радиационной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-2482-7435. Контактная информация: Золотницкая Валентина Петровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 09.07.2022. Поступила после рецензирования 02.08.2022. Принята в печать 25.08.2022. About the authors: Valentina P. Zolotnitskaya — Dr. Sc. (Bio.), Senior Researcher at the I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7982-3805. Alexandra A. Speranskaya — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Radiology and Radiation Medicine with X-Ray and Radiological Departments, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8322-4509. Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Laboratory of the COPD Research Institute of Pulmonology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717. Olga N. Titova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pulmonology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Olga V. Amosova — Resident of the Department of Radiology and Radiation Medicine, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2482-7435. Contact information: Valentina P. Zolotnitskaya, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the authors have no financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 09.07.2022. Revised 02.08.2022. Accepted 25.08.2022.

Использование ингаляционного сурфактанта в комплексном лечении тяжелой пневмонии, ассоциированной с COVID-19. Маркеры эффективности

Цель исследования: оценить влияние ингаляционной сурфактант-терапии в комплексном лечении тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, на течение и исход заболевания и определить возможность использования уровня сурфактантного протеина D (surfactant protein D, SP-D) в сыворотке крови в качестве критерия эффективности лечения. Материал и методы: выполнено проспективное рандомизированное исследование, в которое вошло 60 пациентов. Критерии включения: подтвержденная инфекция SARS-CoV-2; двусторонняя пневмония с поражением не менее 3-й степени по данным КТ; SpO2 менее 92%. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й (n=30) получали в дополнение к стандартной терапии сурфактант-терапию, во 2-й (n=30) — только стандартную терапию. Сурфактант вводили ингаляционно в дозе 150–300 мг/сут. Длительность сурфактант-терапии составила 10 сут. Анализировали значения газов крови, клинические параметры и уровень SP-D до и после лечения. Результаты исследования: через 48 ч от начала терапии у пациентов из 1-й группы зарегистрировали статистически значимый прирост SpO2 по сравнению с приростом у пациентов из 2-й группы (p=0,048). На 10-й день лечения у пациентов из 1-й группы по сравнению с пациентами из 2-й группы отмечали статистически значимое увеличение индекса оксигенации (РаО2/FiO2) (266,82±10,5 мм рт. ст. против 199,67±11,7 мм рт. ст. соответственно, p=0,001), снижение частоты перевода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) (27% против 67% соответственно, p=0,002), уменьшение длительности госпитализации (21,0 (15;25) сут против 27,0 (15;35) сут соответственно, p=0,05). Летальный исход зарегистрировали у 8 (27%) пациентов из 1-й группы и 18 (60%) пациентов из 2-й группы (p=0,001). Среди пациентов из 1-й группы с благоприятным исходом заболевания в 84% случаев сурфактант-терапия назначалась в более короткие сроки от начала заболевания, чем у больных, лечение которых было неэффективным (3±1,5 дня против 7±2,0 дня). Установлена устойчивая достоверная корреляция между SP-D и РаО2 (r=420, р=0,001), между SP-D и РаО2/FiO2 (r=460, р=0,001). Заключение: основными эффектами сурфактант-терапии являются более быстрое восстановление газового состава крови, снижение частоты переводов на ИВЛ, сокращение продолжительности пребывания в стационаре, уменьшение летальности. Успех сурфактант-терапии сопряжен с ее ранним назначением. Сурфактант-терапия может быть рассмотрена в качестве дополнительного патогенетически обоснованного компонента в комплексном лечении тяжелой пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Достоверно более высокий уровень SP-D отмечался у пациентов с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19, при прогрессировании и неблагоприятным исходе заболевания. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, пневмония, сурфактант, искусственная вентиляция легких, дыхательная недостаточность, сурфактантный протеин D, SP-D.

Введение Высокая смертность при новой коронавирусной инфекции COVID-19, клиническим проявлением которой является двусторонняя пневмония, поставила перед специалистами здравоохранения задачи ранней диагностики, поиска эффективных методов профилактики и лечения осложнений, влияющих на исход заболевания. В период пандемии новой коронавирусной инфекции летальность в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигала 45–55% [1, 2]. У 3–4% пациентов регистрировалось развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который, по результатам метаанализа, включавшего 10 815 пациентов с тяжелой формой COVID-19 и ОРДС, являлся основной причиной смерти в 39% случаев (95% ДИ 23–56%) [1, 3, 4]. Важным звеном патогенеза развития ОРДС при COVID-19-ассоциированной пневмонии является снижение синтеза и функциональной активности легочного сурфактанта вследствие гибели альвеолоцитов 2-го типа, качественные изменения его фосфолипидного состава (увеличение содержания минорных компонентов и ненасыщенных жирных кислот) и протеиновых компонентов [5–7]. В ряде работ отечественных и зарубежных ученых была отмечена возможность использования препаратов экзогенного сурфактанта в комплексном лечении и профилактике развития ОРДС и острого повреждения легких, в том числе вирусной этиологии, в связи с демонстрируемыми им патогенетически обоснованными эффектами: восстановление содержания фосфолипидов, предотвращение коллапса альвеол и микроателектазирования; повышение активности альвеолярных макрофагов; стимуляция синтеза эндогенного сурфактанта альвеолоцитами 2-го типа; элиминация токсических веществ, вирусов, бактерий из альвеолярного пространства [8–12]. Однако результаты влияния сурфактант-терапии на показатели газообмена, тяжесть течения и исходы у взрослых пациентов с тяжелой пневмонией и ОРДС, представленные в научной литературе, неоднозначны [13, 14]. Большинство исследований носило ретроспективный характер, не отвечало на вопрос о преимуществах того или иного способа введения, длительности применения препарата, не включало оценку эффективности терапии сурфактантом на основании маркерного профиля патологического процесса. В ряде работ в качестве потенциального маркера повреждения альвеолоцитов 2-го типа и структуры аэрогематического барьера предлагалось определять уровень сурфактантного протеина D (SP-D) в крови больных с ОРДС и интерстициальными заболеваниями легких [15–23]. Учитывая, что сурфактантные белки синтезируются в альвеолоцитах 2-го типа, которые экспрессируют рецептор АСЕ-2, являющийся целевым для SARS‑CoV‑2, можно предположить изменение уровня SP-D в зависимости от тяжести и прогноза пневмонии, ассоциированной с COVID-19, и возможности его использования для оценки эффективности сурфактант-терапии. В ряде отечественных и зарубежных работ SP-D рассматривается как потенциальный биомаркер и регулятор локального и системного воспаления при заболеваниях легких. Контроль его уровня в сыворотке при внебольничной пневмонии может отражать не только тяжесть заболевания, но и адекватность комбинированной терапии [1, 15, 24, 25]. Цель исследования: оценить влияние ингаляционной сурфактант-терапии в комплексном лечении тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, на течение и исход заболевания и определить возможность использования уровня SP-D в сыворотке крови в качестве критерия эффективности лечения. Материал и методы Было выполнено проспективное рандомизированное исследование, которое проводилось в условиях палат интенсивной терапии и ОРИТ СПБ ГБУЗ «ГМПБ № 2» и СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница», Санкт-Петербург. В исследование включали пациентов старше 18 лет с тяжелой и крайне тяжелой пневмонией, вызванной SARS-СoV-2 (подтверждено результатами ПЦР-диагностики), вирусным двусторонним полисегментарным поражением легких не менее 3–4-й степени по данным КТ, с нарушениями оксигенации (SpO2 менее 92%), при ингаляции кислорода через лицевую маску с потоком более 6 л/мин. Исследование было одобрено этическим комитетом СПБ ГБУЗ «ГМПБ № 2». Письменное информированное согласие получено от всех пациентов. Критериями невключения являлись: возраст до 18 лет; нарушения методики ингаляционного введения препарата Сурфактант-БЛ и проведение инвазивной механической вентиляции легких; продолжающиеся на момент скринингового обследования или имеющиеся в анамнезе сопутствующие заболевания, которые повышали риск перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) или могли привести к летальному исходу в течение 3 мес.; наличие в анамнезе состояний, потребовавших проведения ИВЛ; индивидуальная непереносимость компонентов исследуемого препарата; беременность, период грудного вскармливания. Методом случайной выборки были сформированы 2 группы (n=60), сопоставимые по полу, возрасту, клинически значимым сопутствующим заболеваниям и тяжести их течения, исходным параметрам газообмена, проценту поражения легочной ткани по данным мультиспиральной компьютерной томографии, степени активности воспалительного процесса (по данным лабораторных исследований: лейкоциты, лимфоциты, С-реактивный белок (СРБ)) (табл. 1). Критерием исключения стала необходимость в инвазивной вентиляции легких при поступлении. Пациенты 1-й группы (n=30) получали ингаляции эмульсии препарата Сурфактант-БЛ («Биосурф», Россия) в дополнение к стандартной терапии и респираторной поддержке. Пациенты 2-й группы (сравнения) (n=30) получали только стандартную терапию. Пациентам обеих групп проводили лечение в соответствии с временными методическими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике COVID-19, версии 13, 13.1, 2021 г.; методическими рекомендациями Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов», версия 2021 г., которое включало противовирусную, патогенетическую, антитромботическую, инфузионную, симптоматическую и антибактериальную терапию [4, 26]. С целью коррекции гипоксии проводилась респираторная поддержка, включающая высокопоточную кислородотерапию через носовые канюли; СРАР-терапию в сочетании с прон-позицией; неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ, опция аппарата Puritan Bennett 980, Covidien/Medtronic, США; «Авента-М», Россия) в режимах c заданным уровнем инспираторного давления (Pressure Support, BIPAP) 14–24 см вод. ст. (минимальный уровень при сохранении комфорта пациента) и минимальной инспираторной фракцией кислорода для поддержания целевого значения SpO2 (60–100%). Дополнительную терапию пациентам 1-й группы проводили сурфактантом-БЛ, который вводили ингаляционно через компрессорный или mesh-небулайзер Aerogen Solo (Aerogen, Ирландия) по следующей схеме: в дозе 1–1,5 мг/кг (в среднем 75 мг на 1 введение) 2 р/сут. Продолжительность терапии составляла от 3 до 5 сут (n=20) и 7–10 сут (n=10). Пациентам 1-й группы, получавшим сурфактант, в обязательном порядке проводилась персональная подготовка к ингаляции. У пациентов при поступлении и через 10 дней лечения наряду с клиническими показателями анализировали следующие показатели: лейкоциты и лимфоциты крови (абсолютное число), СРБ (мг/л), D-димер (мг/мл), SpO2 методом пульсоксиметрии, газы артериальной крови с определением SаO2 (%), PaO2, PaCO2, РaO2/FiO2 (мм рт. ст.). Тяжесть состояния исходно оценивали по шкале NEWS. Регистрировали частоту перевода больных на ИВЛ, число пациентов, которым потребовалась НИВЛ, длительность госпитализации (дни), исход заболевания, летальные исходы, наступившие в течение 4 нед. Благоприятным исходом считалось выздоровление пациента. Контроль уровня SP-D в сыворотке крови осуществлялся дважды в обеих группах: при поступлении и на 10-е сутки с момента госпитализации. Уровень SP-D определяли методом твердофазного ИФА (ELISA). Для его количественного определения в сыворотке крови использовался набор Human SPD (Pulmonary Surfactant Associated Protein D) ELISA Kit, Wuhan Fine Biotech Co., Ltd. Диапазон определения — 1,563–100 нг/мл, чувствительность — 0,938 нг/мл. Статистический анализ проведен с помощью пакета Statistica 7.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в абсолютных значениях (%), в виде медианы (25-й; 75-й процентиль), или средней арифметической и ошибки средней (М±SEM) в зависимости от нормальности распределения. Для сравнительного анализа и выявления различий использовали методы непараметрической статистики: дисперсионный анализ методом Краскела — Уоллиса с последующей оценкой U-критерием Манна — Уитни. Анализ категориальных переменных проводили с помощью трансформации Z Фишера с последующим применением двустороннего t-теста. Критическим уровнем значимости считали р=0,05. Результаты исследования У всех пациентов, включенных в исследование, имели место начальные проявления ОРДС. Зарегистрированные показатели, отражающие газообменную функцию (параметры оксигенации артериальной крови и их динамика), частоту перевода пациентов на ИВЛ, длительность пребывания в стационаре и исход заболевания, представлены в таблице 2. Несмотря на то, что при поступлении большему числу пациентов 1-й группы потребовалось проведение НИВЛ, на фоне лечения сурфактантом отмечалось более быстрое восстановление параметров оксигенации, меньшему числу пациентов потребовалась ИВЛ, летальность в группе сурфактанта была достоверно ниже. Следует отметить, что среди пациентов 1-й группы, имевших благоприятный исход заболевания, в 84% случаев сурфактант-терапия назначалась в более короткие сроки от начала заболевания по сравнению с больными, лечение которых было неэффективным (3±1,5 дня против 7±2,0 дня). К 10-му дню терапии более чем у 70% пациентов 1-й группы наблюдалось восстановление параметров оксигенации, оцениваемое по газам артериальной крови. Анализ газового состава крови выживших пациентов в 1-й и 2-й группах через 10 дней лечения показал достоверную положительную динамику показателей: РаO2, SаO2, РаO2 /FiO2 (p<0,005) (табл. 3). При межгрупповом сравнении с использованием однофакторного дисперсионного анализа у пациентов 1-й группы на 10-й день лечения зарегистрировано статистически достоверное (p<0,005) улучшение показателей газообмена, чему, вероятно, способствовали стабилизация и восстановление аэрогематического барьера, уменьшение нагрузки на респираторную систему вследствие введения сурфактанта. С динамикой показателей газового состава крови коррелировали положительные изменения маркеров воспаления выживших пациентов 1-й и 2-й групп (табл. 4). Отмечалось достоверное увеличение числа лимфоцитов в крови при исходно выраженной лимфопении. Показатели СРБ, ферритина, D-димера снижались, но не достигали референтных значений. Анализ маркеров воспаления крови в 1-й и 2-й группах через 10 дней лечения с использованием однофакторного дисперсионного анализа демонстрировал достоверные различия по показателю абсолютного числа лимфоцитов (p<0,05), что указывало на активацию лимфопоэза, возможно, за счет комплексной стабилизации иммунного ответа и уменьшения степени выраженности системного воспаления на фоне сурфактант-терапии. По D-димеру межгрупповые различия тоже были достоверны (p=0,04), хотя показатель в 1-й группе был выше, его динамика была более выраженной, чем во 2-й группе. Разность в снижении (улучшении) показателя в 1-й группе составила 1200±60 нг/мл против 410±58 нг/мл. Исходные значения SP-D в 1-й и 2-й группах не достигали статистически значимых различий. При анализе на 10-й день лечения наиболее высокие значения показателя в сыворотке крови зарегистрированы у пациентов, имевших в последующем тяжелый ОРДС и неблагоприятный исход заболевания (рис. 1). У выживших пациентов 1-й группы в процессе лечения показатель снижался, достигая уровня достоверных различий, во 2-й группе он практически не изменялся (табл. 5). Статистически значимо более выраженное снижение SP-D на 10-й день демонстрировали пациенты 1-й группы по сравнению с показателем у пациентов 2-й группы (3,5±1,8 нг/мл против 1,2±1,3 нг/мл, p=0,04). Однофакторный дисперсионный анализ межгрупповых различий по уровню SP-D подтвердил на 10-й день лечения статистически более низкие значения показателя в группе сурфактант-терапии, р<0,05 (рис. 2). Таким образом, уровень и динамика SP-D в сыворотке крови больных тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией отражали тяжесть течения заболевания. Показатель повышался при прогрессировании заболевания, развитии ОРДС и неэффективности лечения. Более благоприятный профиль SP-D регистрировали у больных, получавших дополнительную сурфактант-терапию, что подтверждает выполненный корреляционный анализ, где выявлена значимая отрицательная корреляция между уровнем SP-D и количеством лимфоцитов (r=-290, р=0,04), положительная корреляция с СРБ (r=370, р=0,01), РаО2 (r=420, р=0,001), РаО2/FiO2 (r=460, р=0,001). Положительные изменения на КТ грудной клетки в течение рассматриваемого периода отмечали в 65% случаев выживших пациентов 1-й группы, у пациентов 2-й группы — в 48% случаев. Обсуждение Результаты, полученные в исследовании, демонстрируют возможность использования сурфактант-терапии в качестве компонента комплексного лечения тяжелой пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Ингаляционное введение Сурфактанта-БЛ способствовало более быстрому восстановлению параметров оксигенации, улучшению газообмена, снижению числа больных, которым потребовалась ИВЛ, длительности пребывания в стационаре и показателя летальности, что согласуется с выводами ряда отечественных и зарубежных авторов [27–31]. Успехи применения экзогенного сурфактанта в условиях дефицита, связанного с гибелью альвеолоцитов 2-го типа, обусловлены предотвращением микроателектазирования, шунтирования крови и снижения растяжимости легочной ткани [30, 32, 33]. С другой стороны, хорошо известно участие сурфактанта в процессах формирования защитной функции легких в связи с его влиянием на врожденный и адаптивный местный иммунитет [34]. В ряде работ отмечены противовоспалительные и противовирусные свойства сурфактанта при пневмониях, вызванных как SARS-CoV-2, так и другими вирусами [12, 32, 35]. Однако эффективность применения сурфактанта при тяжелых внебольничных пневмониях и ОРДС не всегда оценивается однозначно [5, 13]. В связи с этим актуальными становятся вопросы о маркерах эффективности лечения, начале и длительности применения препарата. В настоящее время обсуждается возможность применения в качестве объективного показателя оценки повреждения структур аэрогематического барьера SP-D в сыворотке крови. В исследовании M. Tong et al. [24] отмечалось значительное повышение уровня SP-D у больных COVID-19 в острой фазе при тяжелом течении заболевания по сравнению с легким. Был сделан вывод о возможности использования этого показателя в качестве потенциального биомаркера тяжести COVID-19 и определения когорты пациентов, состояние которых может ухудшаться на ранней стадии. В выполненном исследовании достоверно более высокий уровень SP-D отмечался у пациентов c тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19, при прогрессировании и неблагоприятном исходе заболевания. Он коррелировал со значениями числа лимфоцитов, СРБ, РаО2 и РaO2/FiO2, что соответствует результатам, полученным ранее другими исследователями [15, 25]. Больные с благоприятным исходом заболевания, получавшие сурфактант-терапию, демонстрировали более низкие значения уровня SP-D при поступлении и его статистически достоверное снижение на 10-й день лечения, положительные изменения с тенденцией к нормализации числа лимфоцитов крови, СРБ, D-димера, данных КТ, показателей РаО2 и РaO2/FiO2 по сравнению с выжившими пациентами группы сравнения. Полученные данные позволили сделать вывод о возможности использования уровня SP-D сыворотки крови в качестве дополнительного маркера тяжелого течения пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, полезного для диагностики ранней стадии ОРДС и эффективности лечения. Среди пациентов 1-й группы, имевших благоприятный исход заболевания, в 84% случаев сурфактант-терапия назначалась на более ранних сроках от начала заболевания по сравнению с больными, лечение которых было неэффективным (3±1,5 дня против 7±2,0 дня), что указывает на необходимость включения препарата на ранней стадии развития заболевания и дыхательной недостаточности и согласуется с мнением других исследователей [36]. Заключение Сурфактант-терапия может быть рассмотрена в качестве дополнительного патогенетически обоснованного компонента в комплексном лечении тяжелой пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Основными эффектами сурфактант-терапии являются уменьшение риска прогрессирования дыхательной недостаточности, более быстрое восстановление газового состава крови, снижение частоты переводов на ИВЛ, сокращение продолжительности пребывания в стационаре, уменьшение летальности. Успех сурфактант-терапии сопряжен с ранним ее назначением. Определение содержания SP-D может быть использовано в качестве дополнительного маркера диагностики ранней стадии ОРДС у больных с тяжелым течением пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и эффективности сурфактант-терапии. С целью индивидуализации подхода и повышения эффективности включения сурфактант-терапии в комплексное лечение пациентов с тяжелым течением вирусной пневмонии необходим дальнейший поиск и оценка определяющих факторов, таких как соотношение комплаенса легких и уровня гипоксемии, длительности, дозы и срока начала введения препарата, применение усовершенствованной модели прогнозирования успеха лечения. Особый интерес вызывает влияние сурфактант-терапии, проведенной в острой фазе заболевания, на восстановление респираторной зоны в постковидном периоде. Сведения об авторах: Волчкова Елизавета Владимировна — аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6712-5121. Александрович Юрий Станиславович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-2131-4813. Титова Ольга Николаевна — д.м.н., профессор, директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717. Волчков Владимир Анатольевич — д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии СПбГУ; 199106, Россия, г. Санкт-Петербург, 21-я лин. В.О., д. 8a; ORCID iD 0000-0002-5664-7386. Пискунов Дмитрий Павлович — врач СПБ ГБУЗ «ГМПБ № 2»; 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5; ORCID iD 0000-0002-9752-2539. Бахолдина Марина Николаевна — главный врач СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница»; 199106, Россия, г. Санкт-Петербург, Большой пр-т В.О., д. 85; ORCID iD 0000-0002-6224-6749. Битакова Фатима Измаиловна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0001-6637-8266. Контактная информация: Волчкова Елизавета Владимировна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 09.07.2022. Поступила после рецензирования 02.08.2022. Принята в печать 25.08.2022. About the authors: Elizaveta V. Volchkova — post-graduate student of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6712-5121. Yuri S. Alexandrovich — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2131-4813. Olga N. Titova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pulmonology, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of the Research Institute of Pulmonology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717. Vladimir A. Volchkov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Anesthesiology and Resuscitation, St. Petersburg State University; 8a, 21st Line, St. Petersburg, 199106, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-5664-7386. Dmitry P. Piskunov — doctor, City Multidisciplinary Hospital No. 2; 5, Uchebnii Lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9752-2539. Marina N. Bakholdina — Chief Medical Officer, City Pokrovskaya Hospital; 85, Bol’shoi Ave, St. Petersburg, 199106, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6224-6749. Fatima I. Bitakova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Cardiology named after M.S. Kushakovsky, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6637-8266. Contact information: Elizaveta V. Volchkova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 09.07.2022. Revised 02.08.2022. Accepted 25.08.2022.

Хориоидит ковидного происхождения — маскарадный синдром меланомы хориоидеи

В последние два года много внимания уделяется поражению органа зрения у больных COVID-19. Наиболее драматичными являются поражения внутренних оболочек глаза. По результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографии представлены изменения гемодинамики у таких больных, наступающие в процессе заболевания и при постковидном синдроме, показана схожесть клинической картины ковидного хориоидита с поражением хориоидеи другого генеза. В статье представлено клиническое наблюдение ковидного хориоидита, маскирующегося под меланому хориоидеи, у больного 66 лет, в апреле — мае 2021 г. перенесшего COVID-19 средней тяжести. Описана клинико-эхографическая картина ковидного хориоидита. Впервые представлены результаты патоморфологического исследования хориоидита ковидного происхождения. Сопоставление выявленных в хориоидее морфологических признаков, характерных для вирусных повреждений клетки, с особенностями течения патологического процесса во внутренних оболочках глаза позволило расценить его как хориоидит ковидного происхождения. Авторы отметили, что при проведении дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых поражений хориоидеи следует также обращать внимание не только на первые признаки зрительных расстройств, но и на скорость их снижения. Ключевые слова: хориоидит, COVID-19, васкулит, поражения хориоидеи, меланома хориоидеи, увеальная меланома.

Введение С момента появления первых больных COVID-19 в литературе опубликованы многочисленные сообщения о глазных симптомах, возникающих при этом заболевании. Наиболее частой патологией считают конъюнктивит [1, 2]. Указывают на единичные случаи конъюнктивита как основного признака COVID-19 [3]. Наиболее драматичными оказались поражения внутренних оболочек глаза, которые наблюдались как во время заболевания [4–7], так и спустя 1–4 нед. после клинического выздоровления [6, 8–10]. Проявлялись они внезапным снижением зрения [7–10] или появлением метаморфопсий и парацентральной скотомы [7]. Офтальмоскопические изменения у больных COVID-19 описывают как атипичный односторонний мультифокальный хориоидит [5], билатеральный точечный хориоидит [10] или множественные перипапиллярные атрофические очаги в хориоидее, прилегающие к более крупному диффузному, плохо очерченному желто-беловатому амебовидному очагу, охватывающему перипапиллярную область и распространяющемуся до фовеолы [8]. По результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографии у этих пациентов выявляли снижение плотности сосудов капиллярного сплетения сетчатки [11] и значительные изменения толщины отдельных слоев сетчатки, особенно в макулярной зоне [12]. Полагают, что временное расширение сосудов сетчатки может служить биомаркером системного воспаления, в то время как аналогичные изменения, но длительно сохраняющиеся у больных с тяжелым течением COVID-19, скорее всего, отражают необратимые структурные повреждения стенок сосудов [13]. Свидетельством нарушения кровотока в сосудах глаза является и снижение перфузионного давления, наблюдаемое в остром периоде инфекционного процесса [12, 14], что сопровождается транзиторным снижением хориоидального кровотока [4]. В периоде реабилитации больных после перенесенного COVID-19 ОКТ-ангиография демонстрировала уменьшение толщины хориоидеи с высоким кровотоком [14]. Сведения о патоморфологических изменениях во внутренних оболочках глаза у пациентов, перенесших COVID-19, в литературе отсутствуют. Представляем собственное клиническое наблюдение поражения внутренних оболочек глаза у пациента, перенесшего COVID-19. Клиническое наблюдение Больной С., 66 лет, в апреле — мае 2021 г. перенес COVID-19 средней тяжести. Во время лечения в стационаре заметил слабое сероватое «пятно» перед левым глазом. В июне этого же года обратил внимание на снижение зрения левого глаза. При осмотре 15.07.2021 в МГОЦ ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина острота зрения справа -1,0, слева -0,01 с +5,5Д=0,6, поле зрения слева сужено сверху-снаружи до 45°. Справа ВГД 20 мм рт. ст., слева — 19 мм рт. ст. Во внутреннем и наружном секторах левого глаза расширены единичные эпибульбарные сосуды, в хрусталике — начальные помутнения под передней капсулой, расположенные в зоне экватора. Глазное дно: визуализирована отслойка сетчатки в нижнем отделе, в нижне-внутреннем квадранте проминирующий овальной формы очаг аспидного цвета с неровной поверхностью. Результаты УЗИ: наряду с отслойкой сетчатки выявлена «плюс» ткань в виде трех сливающихся проминирующих очагов (толщина 4,49, 2,97 и 2,79 мм). Общий диаметр тени образования 7×11 мм (рис. 1А). Пациент направлен на обследование с диагнозом: «Подозрение на внутриглазную опухоль». На повторный осмотр пациент явился только через месяц (18.08.2021). По официальному заключению КТ в печени выявлены кисты, органы дыхания без патологии. К этому времени острота зрения левого глаза снизилась до 0,4–0,5, не корригировалась. Отслойка сетчатки во внутреннем отделе увеличилась. УЗИ подтвердило вторичную отслойку сетчатки, визуализируемые ранее тени образования не изменились (рис. 1В). Мультифокальные сливающиеся зоны поражения в хориоидее были расценены как метастазы, и пациента направили на консультацию к онкологу. Обоснованием для этого явилось и наличие на коже области правого плечевого сустава пигментного образования размером до 3 мм. Слева пальпировались увеличенные подвижные шейные и подмышечные лимфоузлы. По заключению онколога, процесс в глазу являлся первичным. С этим заключением пациент вновь пришел на прием спустя 2 мес. с момента первого обращения (08.09.2021). К этому времени острота зрения слева снизилась до 0,01, не корригировалась, офтальмоскопически отслойка сетчатки увеличилась, визуализируемый ранее проминирующий очаг контурировался менее четко. По данным УЗИ: вторичная отслойка сетчатки увеличилась, сетчатка неоднородной плотности. Картина стелющейся меланомы хориоидеи (рис. 1С). По результатам ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) в цилиарном теле визуализирована тень овальной формы толщиной до 3,6 мм и диаметром до 17 мм (рис. 2). Скорость ухудшения зрительных функций, характер эхографических изменений, отсутствие изменений на КТ органов грудной клетки и брюшной полости послужили основанием для диагноза: «Ретиноинвазивная увеальная меланома левого глаза». Энуклеация произведена 14.10.2021. В процессе патоморфологического исследования в хориоидее выявлена микроангиопатия, проявившаяся стазом эритроцитов в просвете капилляров, кровоизлияниями, наличием фибринового тромба в капилляре (рис. 3А, В). Стенки сосудов хориоидеи резко утолщены за счет фибриноидного набухания. Имеется выход лимфоцитов из сосудистого русла, инфильтрация стенок сосуда (рис. 3С), в отечной хориоидее — очагово-рассеянная лимфоплазмоклеточная инфильтрация (рис. 3D). В плоской части цилиарного тела кистовидная полость (до 6 мм), выполненная бесклеточным, слабобазофильным содержимым, по периферии которой визуализируется мембраноподобная структура (рис. 4). В отдельных срезах хориоидеи визуализированы крупные клетки с округлым или бобовидным ядром и широкой базофильной цитоплазмой с перинуклеарными просветлениями (гало) и мелкогранулярные включения. Клетки располагаются разрозненно или в виде небольших групп вблизи сосудов, расценены как макрофаги (рис. 5). В наружных отделах хориоидеи выявлены признаки ангиогенеза, очаг формирующегося фиброза (рис. 6). В сетчатке выявлены те же признаки микроангиопатии: стаз эритроцитов в просвете капилляров, очаговый субретинальный фиброз; вблизи зрительного нерва — дистрофические изменения, многочисленные друзы мембраны Бруха. В пигментном эпителии сетчатки — участки пролиферации, в области друз чередующиеся с участками десквамации. Обсуждение Выявленные изменения в серии срезов энуклеированного глаза свидетельствуют о наличии основных патологических изменений именно в хориоидее, которые представлены нарушениями гемодинамики в сосудах микроциркуляторного русла (стаз эритроцитов, тромбоз и кровоизлияния, диффузный отек хориоидеи, очаги лимфоплазмоклеточной инфильтрации, формирование новообразованных капилляров и очаговых фиброзных изменений). Перечисленные изменения соответствуют вялотекущему воспалительному процессу. В одной из последних публикаций значительные структурные и сосудистые нарушения в хориоидее у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 связываются с васкулопатией или вирусным воспалением [15]. Механизм поражения сосудистой стенки в постинфекционном периоде рассматривают и как ее вторичное аутоиммунное воспаление [16]. Среди возможных механизмов поражения стенки микрососудов по типу системного лимфоцитарного эндотелиита, наряду с воспалительной реакцией с сопутствующими тромбоэмболическими осложнениями, указывают и прямую активность вирусного агента [17]. Наличие широкой мелкозернистой цитоплазмы с перинуклеарным просветлением, окружающей макрофаги и характерной для вирусных повреждений клетки [18, 19], в совокупности с вялопрогрессирующим полугодовым патологическим процессом во внутренних оболочках глаза после Sars-CoV-2-инфекции у описанного пациента позволяет с большой вероятностью расценить эти клеточные изменения в хориоидее как макрофаги с вирус-ассоциированными изменениями, а хориоидит — ковидного происхождения. В качестве дифференциально-диагностических признаков опухолевого и неопухолевого поражения хориоидеи следует учитывать проявления зрительных расстройств, обращать внимание на скорость их снижения, а при сборе анамнеза тщательно выявлять предшествующие заболевания, особенно вирусного характера. Заключение Нами представлено собственное клиническое наблюдение ковидного хориоидита, маскирующегося под меланому хориоидеи, и описана его клинико-эхографическая картина. Впервые представлены результаты патоморфологического исследования хориоидита ковидного происхождения. Следует подчеркнуть, что при сборе анамнеза необходимо уделять пристальное внимание перенесенным заболеваниям, особенно вирусного характера. При проведении дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых поражений хориоидеи следует также обращать внимание не только на первые признаки зрительных расстройств, но и на скорость их снижения. Сведения об авторах: Бровкина Алевтина Федоровна — академик РАН, д.м.н., профессор ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ; 125284, Россия, г. Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5; ORCID iD 0000-0001-6870-1952. Нечеснюк Светлана Юрьевна — к.м.н., заведующая патогистологическим отделением Московского городского офтальмологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ; 125284, Россия, г. Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5; ORCID iD 0000-0001-7856-703X. Добросердов Александр Владимирович — заведующий отделением функциональной диагностики Московского городского офтальмологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ; 125284, Россия, г. Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5; ORCID iD 0000-0002-3716-9745. Контактная информация: Бровкина Алевтина Федоровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.05.2022. Поступила после рецензирования 03.06.2022. Принята в печать 29.06.2022. About the authors: Alevtina F. Brovkina — Full Member of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sc. (Med.), Professor, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; S.P. Botkin City Clinical Hospital; 5, 2nd Botkinskiy pass., Moscow, 125284, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6870-1952. Svetlana Yu. Nechesnyuk — C. Sc. (Med.), Head of the Pathohistological Department, Moscow City Ophthalmological Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital; 5, 2nd Botkinskiy pass., Moscow, 125284, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7856-703X. Aleksandr V. Dobroserdov — Head of the Department of Functional Diagnostics, Moscow City Ophthalmological Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital; 5, 2nd Botkinskiy pass., Moscow, 125284, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3716-9745. Contact information: Alevtina F. Brovkina, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.05.2022. Revised 03.06.2022. Accepted 29.06.2022.

Аппендицит и COVID-19: новые задачи в эпоху пандемии

Коронавирусную инфекцию COVID-19 характеризует разнообразная клиническая симптоматика, обусловленная поражением не только дыхательной системы, но и других органов. Трудности установления диагноза COVID-19 объясняются отсутствием патогномоничных проявлений, в том числе со стороны респираторного тракта. Сложности диагностики возрастают в случаях течения данной инфекции с абдоминальным болевым синдромом, симулирующим острый аппендицит. В статье представлены данные литературы об особенностях клинической картины COVID-19 при поражении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Описаны особенности патогенеза коронавирусной инфекции, которые могут объяснять регистрируемые изменения и симптомы; доказательства прямого повреждения эпителиоцитов ЖКТ. Особое внимание уделено возможной дополнительной роли изменений микробиоты в развитии диареи у пациентов с COVID-19 за счет ослабления колонизационной резистентности, снижения продукции полезных бактериальных метаболитов и запуска локальной иммунной перестройки. Представлено клиническое наблюдение пациента, больного коронавирусной инфекцией (выявленной при лабораторном обследовании) без дыхательной недостаточности и признаков респираторного заболевания с флегмонозным аппендицитом, гладким течением при своевременно и адекватно проведенном лечении. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, дети, аппендицит, острый абдоминальный синдром.

Введение COVID-19 характеризуется разнообразной клинической картиной, однако наиболее частыми клиническими проявлениями в дебюте болезни являются симптомы поражения респираторного тракта (кашель, катаральные явления), а также лихорадка, потеря обоняния/вкуса [1]. Помимо вышеперечисленных симптомов, нередко выявляются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): анорексия, рвота, диарея, боль в животе [2–8], причем самым распространенным из них является диарея. По данным различных исследований, распространенность диареи может варьироваться от 2% до 49,5% [9, 10]. По нашим данным, при госпитализации в многопрофильный стационар, не предназначенный для госпитализации больных с SARS-CoV-2-инфекцией, диарея выявлялась в 7,8% случаев (у пациентов жидкий стул наблюдался с поступления, был учащенным до 2–4 раз в сутки, без патологических примесей; бактериальные и вирусные патогены не обнаруживались) [11]. Диарея, связанная с COVID-19, обычно протекает в легкой форме и может быть единственным симптомом болезни. Частота дефекации составляет в среднем 3,3–4,3 раза в сутки, а продолжительность диареи — 3,0–5,4 дня. Однако в некоторых случаях болезнь протекает более тяжело, с частотой дефекации, достигающей 18–30 раз в день [12–15]. Патогенетические механизмы диареи, ассоциированной с COVID-19, можно описать следующим образом. Вирус SARS-CoV-2 может инфицировать и размножаться в клетках пищевода и энтероцитах, что приводит к прямому повреждению эпителия кишечника. Процесс проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени обеспечивается наличием рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые экспрессированы на клетках эпителия верхних дыхательных путей, энтероцитах тонкого кишечника, эндотелии сосудов, макрофагах. Проникновение коронавируса в клетки-мишени хозяина зависит от связывания S-белка с клеточным рецептором, где он затем праймируется для проникновения протеазами мембраны клетки-хозяина [16]. SARS-CoV-2 использует рецептор AПФ2 для интернализации и рецептор TMPRSS2 для праймирования S-белка. Также интересно отметить, что белок S SARS-CoV-2 проявляет в 10–20 раз более высокую аффинность к рецепторам по сравнению с белком SARS-CoV. После проникновения вирусная геномная РНК (гРНК) выводится в цитоплазму. После трансляции образуются полипептиды pp1a и pp1ab, которые затем расщепляются вирусными протеазами с образованием неструктурных белков, РНК-зависимой РНК-полимеразы и геликазы, которые образуют комплекс репликаза-транскриптаза с вирусной гРНК. Этот комплекс локализуется во внутриклеточных удвоенных мембранных везикулах, где он опосредует производство (-) смысловой РНК посредством репликации и транскрипции. Во время репликации образуются полноразмерные (-) РНК-копии генома, которые используются в качестве шаблонов для полноразмерных (+) РНК. Субгеномные РНК образуются в результате транскрипции и транслируются в структурные белки, нуклеокапсид, шип, мембрану и оболочку. Белки шипа, мембраны и оболочки поступают в эндоплазматический ретикулум, а нуклео-капсид образует нуклеопротеиновый комплекс с вновь синтезированной (+) гРНК. Они собираются в вирусную частицу в промежуточном отсеке Гольджи эндоплазматического ретикулума, выводятся через аппарат Гольджи и, наконец, высвобождаются путем экзоцитоза в небольших везикулах [16]. Несмотря на то, что основной мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа и это определяет основные клинические проявления заболевания, наличие рецепторов АПФ2 на мембранах эпителия желудка и энтероцитов предполагает развитие катарального гастроэнтероколита, обусловливающего появление соответствующих симптомов, влияющих на течение COVID-19 [17–20]. В легких вирус вызывает активацию иммунной системы, характеризующуюся выработкой провоспалительных цитокинов и рекрутированием иммунных клеток. Если вирусный клиренс недостаточен, иммунный ответ прогрессирует в направлении развития «цитокинового шторма». В кишечнике вирус вызывает аналогичный иммунный ответ, хотя еще не ясно, достигает ли величина воспалительного ответа того же уровня, что и в легких. Вирус инфицирует эпителиальные клетки кишечника, вызывая высвобождение цитокинов и хемокинов, провоцируя острое кишечное воспаление, характеризующееся инфильтрацией нейтрофилов, макрофагов и Т-клеток. У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдается диарея, что может косвенно подтверждать этот тезис. M. Effenberger et al. [21] доказали, что SARS-CoV-2 у пациентов действительно вызывает воспалительный ответ в кишечнике, о чем свидетельствуют повышенный уровень фекального кальпротектина (фекальный биомаркер кишечного воспаления, в значительной степени продуцируемый нейтрофильными гранулоцитами) и системный ответ c повышением содержания IL-6. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 с симптомами желчнокаменной болезни, помимо гистологических изменений в кишечнике, также регистрировались пищеводные кровотечения с эрозиями и язвами [22, 23]. Более того, у 73 госпитализированных пациентов с COVID-19 в кале была обнаружена РНК SARS-CoV-2, а в слизистой оболочке ЖКТ — интерстициальный отек, многочисленные инфильтрирующие плазматические клетки и лимфоциты. Кроме того, определялось положительное окрашивание ACE2 и SARS-CoV-2 в эпителии ЖКТ [20]. Было установлено, что человеческий дефенсин 5 (HD5), наиболее распространенный α-дефенсин, специфически секретируемый кишечными клетками Панета, играет важную роль в реализации инфекционного процесса, обусловленного SARS-CoV-2 [24]. Одним из последствий развития иммунного ответа может стать дисбактериоз с распространением провоспалительного состояния. Антигенпрезентирующие клетки участвуют в активации иммунной системы в ответ на различные экзогенные триггеры вируса: SARS-CoV-2 может активировать воспалительные пути, которые имеют сходство с некоторыми иммуноопосредованными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника или ревматоидный артрит [25]. Активность SARS-CoV-2 может вызывать модификации АПФ2 в кишечнике, которые повышают восприимчивость к воспалению кишечника и диарее. АПФ2 оказывает значительное влияние на состав кишечной микробиоты. Первичные воспалительные стимулы способствуют высвобождению в систему кровообращения микробных продуктов и цитокинов, которые могут вызвать микробный дисбиоз и воспалительную реакцию. Изменения микробиоты кишечника могут быть связаны с изменениями в иммунной системе и предрасположенностью к более серьезным последствиям COVID-19. Микробиом человека меняется с возрастом: в первые несколько лет жизни микробиота малоразнообразна и нестабильна, во взрослом возрасте — стабильна и разнообразна, а в пожилом возрасте разнообразие микробиоты уменьшается, и именно это может служить фактором риска заражения COVID-19 для пожилых людей. Установлено, что состав микробиоты кишечника у пациентов с COVID-19 сильно изменен: разнообразие значительно снижено, доля комменсальных бактерий уменьшена, а условно-патогенных микроорганизмов, напротив, увеличена по сравнению с таковой у здоровых людей [26, 27]. В исследовании, проведенном в Гонконге, показано, что преобладание Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi коррелировало с тяжестью COVID-19, а присутствие Faecalibacterium prausnitzii (противовоспалительной бактерии) показало обратную корреляцию. Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides ovatus были связаны с низкой фекальной вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 [28]. Согласно метаанализу данных гонконгской группы пациентов, опубликованному в 2020 г., 17,6% пациентов с COVID-19 имеют желудочно-кишечные симптомы, а 48,1% образцов фекалий от пациентов с COVID-19 дали положительный результат на вирусную РНК. В связи с этим следует внимательно относиться к потенциальной желудочно-кишечной инфекции и фекально-оральной передаче вируса [29, 30]. Было обнаружено, что вирусная нагрузка в образцах стула достигает пика позже, обычно через 2–3 нед. после появления симптомов [30]. Нагрузка вирусной РНК в образцах стула, по-видимому, соответствовала уровню в мокроте в 86% (6 из 7) случаев в исследовании, проведенном в Германии [30, 31]. Однако у некоторых пациентов образцы фекалий оставались положительными на наличие вируса даже после того, как в образцах дыхательных путей и/или мокроты вирус не обнаруживался. В некоторых случаях вирусная нагрузка в фекалиях достигала 107 KOE/г [31], что было выше, чем в глоточных мазках. Наличие и персистенцию такого большого количества вирусной РНК в фекалиях вряд ли можно объяснить только проглатыванием вирусных частиц, реплицирующихся в горле, скорее можно предположить кишечную инфекцию SARS-CoV-2. Детальная характеристика микробиома кишечника может быть полезна для прогнозирования тяжести заболе-вания при COVID-19, и для дальнейшего изучения этого аспекта необходимы крупные проспективные исследования. Использование пробиотиков или пребиотиков может помочь восстановить микробиоту кишечника. Адекватное потребление высококачественных белков, витамина А и жирных кислот с разветвленной цепью может увеличить выработку антител. Потребление диетических компонентов с известными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами (омега-3, витамины С, Е и фитохимические вещества, такие как каротиноиды и полифенолы) может помочь ослабить чрезмерную воспалительную реакцию и тем самым предотвратить дисрегулированное иммуноопосредованное повреждение. Низкий уровень витамина D повышает восприимчивость к тяжелым заболеваниям и риск летального исхода. Достаточное потребление клетчатки снижает относительный риск смертности от инфекционных и респираторных заболеваний на 20–40% и связано с более низким риском развития хронической обструктивной болезни легких [32]. Таким образом, измененная микробиота, наблюдаемая у пациентов с COVID-19, может быть дополнительным фактором, способствующим развитию диареи за счет ослабления колонизационной резистентности, снижения продукции полезных бактериальных метаболитов и запуска локальной иммунной перестройки. Резюмируя вышеизложенное, можно выделить вероятные механизмы развития нарушений со стороны ЖКТ при развитии СOVID-19: нарушение кишечного барьера из-за местного воспаления или репликации вируса; нарушение регуляции АПФ2, дефицит которого повышает восприимчивость кишечника к развитию воспаления; изменение состава и функции микробиоты ЖКТ. Как было отмечено выше, помимо диареи при коронавирусной инфекции могут возникать и другие гастроинтестинальные симптомы: тошнота и рвота — в 7% случаев, диарея — в 8% случаев, анорексия — в 17% случаев. Боль в животе, которая также является одним из симптомов поражения ЖКТ при COVID-19, регистрируется в 3–3,6% случаев [33–37]; по нашим данным, болевой абдоминальный синдром встречается у 3,1% детей с COVID-19 [11]. Боль в животе является одной из наиболее частых причин госпитализации ребенка в хирургическое отделение многопрофильного стационара, и в 15–20% случаев она возникает в результате патологии аппендикса — острого аппендицита (ОА) [38]. Имеются единичные публикации о случаях ОА у детей с COVID-19 [39], однако в настоящее время не накоплено достаточно данных, указывающих на вероятность ОА как осложнения инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В исследование было включено 1010 детей с подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией или мультисистемным воспалительным синдромом (МВС). У 42 (4,2%) детей был установлен клинический диагноз ОА. Четыре (9,5%) ребенка с МВС не подвергались хирургическому вмешательству, 38 (3,8%) детей были оперированы по поводу подозрения на аппендицит, при этом у 34 (89,7%) из них интраоперационно был установлен диагноз ОА. У 4 детей при проведении операции не обнаружили хирургических причин болей в животе, что позволило исследователям предположить возможность COVID-19 и МВС проявляться как острым животом, так и симулировать аппендицит [40]. Причины, по которым симптомы поражения ЖКТ возникают только у части пациентов с COVID-19, в настоящее время не известны. Данных за влияние демографических показателей и/или наличие коморбидной патологии (новообразования, хроническая болезнь почек, хроническая обструктивная болезнь легких) также не получено. Раннее выявление симптомов поражения ЖКТ имеет большое значение, поскольку у некоторых пациентов могут быть только желудочно-кишечные проявления при отсутствии легочных симптомов, что затрудняет диагностику. В тех случаях, когда SАRS-CoV-2-инфекция протекает с абдоминальным болевым синдромом, симулирующим аппендицит, сложности диагностики возрастают. В качестве иллюстрации приводим наблюдение пациента, у которого уточнение диагноза проводилось поэтапно. Клиническое наблюдение Семнадцатилетний подросток доставлен по экстренным показаниям машиной СМП в ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ» 30.11.2021 в 02:40 с жалобами на остро появившиеся (в 01:30) боли в животе и подозрением на аппендицит. Из анамнеза жизни известно, что наследственность не отягощена; хронические заболевания и перенесенные ранее операции отрицает. Развитие в соответствии с возрастом, рост 175 см, масса тела 73 кг, нормостеник. Контакты с инфекционными больными или носителями отрицал. При поступлении в приемное отделение в сознании, температура 36,6 °С, ЧСС 90 в 1 мин, жалобы на боли в животе. Насморка, кашля, рвоты нет. Стул был накануне, оформленный. При осмотре: кожа без сыпи; слизистые, доступные осмотру, чистые, влажные; лимфоузлы не увеличены, безболезненные; язык влажный, с белым налетом. Живот не вздут, симметричен, участвует в акте дыхания, мягкий, доступен глубокой пальпации; локально определяется болезненность в правой подвздошной области, сомнительные перитонеальные знаки. Диурез не нарушен. Было принято решение о госпитализации в хирургическое отделение с диагнозом «Острый аппендицит?» для наблюдения и обследования. Взят мазок из носа и ротовой полости на SARS-CoV-2 в соответствии с обязательным обследованием в приемном отделении. В хирургическом отделении в 03:20: боль в животе сохраняется, рвоты и стула не было. Живот мягкий, участвует в акте дыхания; отмечается болезненность живота в нижних отделах; симптомы раздражения брюшины отрицательные. В общем анализе крови (ОАК) (02:53) при отсутствии лейкоцитоза (8,5×109/л) доля нейтрофилов повышена (76,3%). Заключение хирурга: на момент осмотра диагноз не ясен; целесообразно продолжить наблюдение в динамике, проводить дообследование. При последующих осмотрах хирургом болезненность в правой подвздошной области сохраняется, перитонеальные симптомы отрицательные. Пациент нуждается в дообследовании. В 08:30 при УЗИ органов брюшной полости выявлены воспалительные изменения визуализируемого фрагмента червеобразного отростка (утолщен до 9 мм, протяженностью до 38 мм). Фрагменты кишечных петель около аппендикса с утолщенной до 3 мм стенкой практически не перистальтируют (локальный кишечный стаз). В правой подвздошной области и по ходу корня брыжейки определялись гипоэхогенные овальной формы лимфоузлы до 9–11 мм в диаметре. Также выявлены эхо-признаки ренальных дисметаболических нарушений, реактивных изменений паренхимы поджелудочной железы и стенок желчного пузыря, минимальное количество выпота в брюшной полости (см. рисунок). На совместном консилиуме хирургов (заведующий отделением, лечащий врач, дежурный хирург) с учетом результатов клинического наблюдения (сохранение болевого синдрома) и наличием эхографических проявлений ОА принято решение о необходимости лапароскопии. Аппенд-эктомия выполнена лапароскопически с использованием видеоэндоскопических технологий под ингаляционным эндотрахеальным наркозом лигатурным способом. Червеобразный отросток расположен типично, гиперемирован, напряжен, утолщен до 0,9 см. Мутный выпот в области малого таза взят на посев. Рана ушита наглухо. Аппендикс отправлен на гистологическое исследование. Послеоперационный диагноз: «Флегмонозный аппендицит». Микроорганизмы в абдоминальной жидкости не обнаружены. Макроскопическая картина: отросток длиной 4 см, диаметр 0,6 см, серозная оболочка тусклая с наложением фибрина, на разрезе стенка утолщена, точечный просвет. Микроскопическая картина: эпителий частично отсутствует. В стенке — очаговая лимфолейкоцитарная инфильтрация, расстройства кровообращения. Краевое стояние лейкоцитов, липоматоз подслизистой основы. Серозная оболочка и брыжейка отечные, выраженная лимфолейкоцитарная инфильтрация, наложение фибрина. Заключение: морфологическая картина соответствует флегмонозному аппендициту, фибринозно-гнойному периаппендициту и мезентериолиту. Пациенту назначены антибиотики (внутривенно цефотаксим и амикацин). Он был доставлен из операционной в ОРИТ в сопровождении анестезиолога-реаниматолога в состоянии частичной медикаментозной седации. Дыхание самостоятельное: FiO2 21%, SpO2 99%, без дотации кислорода. ЧДД 18 в 1 мин, хрипов нет. К 18:00 30.11.2021 отмечена положительная динамика за счет восстановления сознания, начала энтеральной нагрузки. Послеоперационные раны без признаков воспаления. Пробуждение после наркоза без особенностей. Показано наблюдение хирургом с коррекцией питания по клиническим и лабораторным показателям. Однако в ОРИТ пациент провел несколько часов, так как был получен положительный результат исследования на SARS-CoV-2 носоротоглоточного мазка, обусловивший перевод в инфекционное отделение на койку обсервации. Продолжена инфузионная внутривенная терапия сбалансированными солевыми растворами с учетом энтерального питания, внутривенная антибактериальная терапия (цефотаксим 1 г 3 р/сут и амикацин 400 мг 2 р/сут капельно). В динамике: дыхание самостоятельное, хрипов нет, ритм регулярный, экскурсия грудной клетки удовлетворительная; в дотации кислорода не нуждается (SpO2 96%). Налет на языке отсутствует. Вздутия живота, болезненности при пальпации нет. Диурез адекватный проводимой терапии. При осмотре педиатром отмечена гиперемия слизистой ротоглотки, небных дужек, везикулярное дыхание в легких. В терапии оставлено внутривенное введение антибиотиков, добавлен умифеновир, с целью коррекции водно-электролитного баланса продолжена инфузионная терапия. Течение коронавирусной инфекции без проявления дыхательной недостаточности. При КТ-исследовании грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. В терапии введено: в нос физиологический раствор по 3 капли 3 р/сут, очистительная клизма при отсутствии стула. В локальном статусе: послеоперационные раны без особенностей. В последующие дни катаральные симптомы со стороны верхних дыхательных путей уменьшились. На фоне проводимой терапии к 07.12.2021 респираторных явлений нет. Послеоперационный период без осложнений. Антибактериальная терапия завершена. В ОАК (07.12.2021) гемоглобин 160 г/л, лейкоциты 7,65×109/л, лимфоциты 23%, моноциты 8%, нейтрофилы 65%. Белки острой фазы: С-реактивный белок 42 мг/л (норма 0–6 мг/л), ферритин 100,6 мкг/л (норма 6–320 мкг/л). Показатели АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, метаболитов крови (концентрации билирубина, глюкозы, лактозы) и электролитов (натрий, калий) — в пределах референсных значений. Данный клинический пример демонстрирует течение коронавирусной инфекции (выявленной при лабораторном обследовании) без дыхательной недостаточности, с флегмонозным аппендицитом, неосложненным течением при своевременно назначенной терапии. На основании клинической картины и лабораторных данных с самого начала болезни невозможно было заподозрить коронавирусную инфекцию, поскольку на первый план в симптоматике выступил болевой абдоминальный синдром, а катаральные явления отсутствовали. Лишь инструментальные методы обследования позволили выставить диагноз ОА, а мазок из носоглотки методом ПЦР — SARS-CoV-2-инфекцию, что позволило обосновать проведение адекватного своевременного лечения: хирургического и противовирусного. Подобная тактика обеспечила неосложненное течение послеоперационного периода, способствовала выздоровлению пациента с последующей выпиской из стационара под наблюдение участкового педиатра. Наши данные совпадают с данными других авторов, согласно которым у пациентов с COVID-19 также развивались различные желудочно-кишечные проявления, которые не сопровождались респираторными симптомами [41]. Результаты метаанализа Z. Pogorelić et al. [42] указывают на значительно более высокую заболеваемость осложненным аппендицитом у детей во время пандемии COVID-19, чем в период до пандемии. A.G. Willms et al. [43] изучили в общей сложности 1915 аппендэктомий из 41 больницы Германии и обнаружили, что в период пандемии частота осложненного аппендицита значительно возросла, в то время как частота негативных аппендэктомий значительно снизилась. Заключение Таким образом, резюмируя вышесказанное, необходимо отметить, что лечение ребенка, госпитализированного с абдоминальным болевым синдромом, требует персонифицированого подхода и должно осуществляться с учетом клинической картины и тяжести течения болезни. Схожесть клинических проявлений острого состояния, требующего неотложной хирургической помощи (острый аппендицит), и острого инфекционного заболевания, сопровождающегося болями в животе, подчеркивает необходимость включения в план ведения пациентов вирусологического обследования всех больных при поступлении в многопрофильный стационар, что в определенной мере будет способствовать ускорению сроков выявления больных с COVID-19, что еще и важно для предупреждения ее распространения в больнице. Необходимы дальнейшие исследования.

Особенности течения острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, по данным COVID-центра ГКБ им. С.П. Боткина

Введение: ишемический мозговой инсульт при отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых событий, а также без клинически видимых симптомов инфекционного заболевания может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции, что подчеркивает важность оценки всех поступающих пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) как потенциально инфицированных или болеющих COVID-19, что, в свою очередь, обусловливает особенности организации оказания им медицинской помощи. Цель исследования: определить клинические особенности течения ОНМК на фоне новой коронавирусной инфекции. Материал и методы: за время функционирования COVID-центра на базе ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина с 29 апреля по 7 июля 2020 г. было пролечено 52 пациента (36 женщин и 16 мужчин), перенесших одновременно ОНМК и новую коронавирусную инфекцию. Результаты исследования: среди пациентов с ОНМК и новой коронавирусной инфекцией ишемический инсульт был верифицирован у 43 (82,7%) человек. В структуре причин смерти пациентов геморрагические инсульты в сочетании с COVID-19 составили 19,2%, а ишемические — 80,8%. У умерших пациентов выявлено многократное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови в сравнении с выписанными пациентами. Нарушение функции печени может быть использовано в качестве индикатора для оценки прогноза пациентов с COVID-19 и должно тщательно контролироваться во время госпитализации. Среди умерших пациентов легкая степень тяжести пневмонии по данным компьютерной томографии (КТ) (КТ-0 / КТ-1) была диагностирована у 16 (61,5%) пациентов. Гипертоническая болезнь (в качестве сопутствующего заболевания) была диагностирована у 92% выписанных больных и у 96,2% умерших пациентов, сахарный диабет у выписанных встречался в 19,2% случаев, а у умерших — в 96,2%. У пациентов молодого и среднего возраста из сопутствующих заболеваний встречалась только гипертоническая болезнь и отсутствовали сахарный диабет, нарушение ритма сердца и стенозирующий атеросклероз магистральных артерий. Заключение: высокая летальность при сочетании двух заболеваний повышает актуальность изучения данной проблемы, в связи с чем следует продолжить изучение причинно-следственной связи процессов, происходящих при ОНМК на фоне новой коронавирусной инфекции. ОНМК может являться атипичным симптомом COVID-19 и приводить к летальному исходу при отсутствии массивного поражения легких. Это, скорее всего, обусловлено микротромбозом, дестабилизацией атеросклеротической бляшки вследствие COVID-19. Ключевые слова: COVID-19, инсульт, предикторы летальности, предикторы неблагоприятного исхода.

Введение Новая коронавирусная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2, была зарегистрирована в Китае в конце декабря 2019 г., а в середине марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию COVID-19. Симптомы COVID-19 довольно разнообразны: это катаральные явления, схожие с обычной острой респираторной вирусной инфекцией (лихорадка, кашель, одышка, общая слабость), в легких обнаруживаются двусторонние инфильтраты по типу «матового стекла», могут также встречаться менее типичные симптомы (диарея, миалгии, спутанность сознания, потеря обоняния и вкуса) [1–3]. COVID-19 — высококонтагиозное инфекционное заболевание, оказывающее системное воздействие на гемостаз и кроветворную систему. Вирус SARS-CoV-2 может напрямую поражать ткань не только легких, но и других органов, однако механизм воздействия и циркуляции по организму остается неясным. Помимо непосредственного повреждения вирусными частицами, COVID-19 индуцирует воспаление и запускает каскад реакций, приводящих к повышению свертываемости крови [4–6]. Экспрессия ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа была выявлена как в артериальном, так и в венозном эндотелии легких и почек [4–7]. В результате воздействия инфекции происходит повреждение эндотелия, которое сопровождается местным повышением уровня фактора фон Виллебранда и эндотелиитом с увеличением количества активированных нейтрофилов и макрофагов. Это приводит к усиленной продукции тромбина, подавлению фибринолиза и запускает каскад комплемента, что приводит к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) и микротромбов, а также к нарушению микроциркуляции [6, 8–15]. NETs способствует повреждению эндотелия и запускает внутренние и внешние механизмы коагуляции. В литературе имеются данные, что NETs выявлялись у пациентов с COVID-19 и имели положительную корреляцию с тяжестью течения заболевания [15]. Протромботическое состояние усугубляется развитием острой дыхательной недостаточности (гипоксия и активация фактора, индуцируемого гипоксией, 1α), что приводит к увеличению вязкости крови [16]. Таким образом, возникает дисбаланс гипер- и гипокоагуляционных механизмов [17–22]. NETs является патогенетическим звеном артериального и венозного тромбоза. Так, при венозном тромбозе активированный эндотелий высвобождает фактор фон Виллебранда и Р-селектин, привлекающие тромбоциты и нейтрофилы, которые высвобождают NETs и становятся каркасом для тромба и дальнейшей адгезии тромбоцитов. Также NETs способствуют расщеплению ингибитора тканевого фактора и стимуляции Xa-фактора [23]. При артериальном тромбозе NETs связываются с кристаллами холестерина, приводя к спонтанному запуску нетоза, что способствует задержке тромбоцитов, активации коагуляции и, как итог, тромбообразованию [24]. Ишемический мозговой инсульт может быть первым клиническим проявлением новой коронавирусной инфекции, даже при отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых событий, а также без клинически видимых симптомов инфекционного заболевания, в связи с чем важно рассматривать пациентов, поступающих с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), как потенциально болеющих или инфицированных COVID-19, для правильной и своевременной организации оказания им медицинской помощи [25]. Цель исследования: определить клинические особенности течения ОНМК на фоне новой коронавирусной инфекции. Материал и методы На базе ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина с 29 апреля по 7 июля 2020 г. работал COVID-центр. За указанный период было пролечено 52 пациента, перенесших одновременно ОНМК и новую коронавирусную инфекцию. Среди 52 пациентов, включенных в данное исследование, было 36 женщин и 16 мужчин. Пациенты были разделены на 2 группы: выписанные (n=26) и умершие (n=26). Средний возраст выписанных пациентов составил 76,6±2,1 года, умерших — 75,7±2,7 года. Диагноз COVID-19 был поставлен на основании временных методических рекомендаций [26], при наличии клинических проявлений в сочетании с характерными изменениями в легких по данным компьютерной томографии (КТ) или обзорной рентгенографии органов грудной клетки и/или положительного результата лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот, вне зависимости от клинических проявлений. Оценка изменений в легких проводилась с помощью КТ, выполненной на аппарате TOSHIBA Aquilion Prime 160 в первые 2 сут после определения вируса SARS-CoV-2 ПЦР-тестом, а в случае повторного исследования учитывалось наиболее тяжелое поражение легочной ткани. Для определения объема поражения легких по степеням использовалась Эмпирическая визуальная шкала, согласно временным клиническим рекомендациям [26], где КТ-1 — это поражение менее 25% легочной ткани, КТ-2 — 25–50%, КТ-3 — 50–75%, КТ-4 — более 75% поражения легочной ткани. Для обработки данных использованы программы Microsoft Excel и IBM SPSS 22 Statistics Base. Количественные показатели представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Достоверность разницы полученных результатов оценивалась с помощью критерия Стьюдента. Полученные различия расценивали как статистически значимые при t>1,96. Результаты исследования Средняя длительность госпитализации пациентов составила 14,9±2,5 дня: у выписанных — 15,6±2,2 дня, у умерших — 14,2±2,8 дня (различия недостоверны). Из 52 находившихся на лечении пациентов летальный исход наступил у 26: 19 (73,1%) женщин и 7 (26,9%) мужчин. Минимальный возраст умерших пациентов составил 43 года, а максимальный — 95 лет, выписанных — 55 лет и 93 года соответственно. Достоверной разницы по возрасту между группами выявлено не было (табл. 1). Однако при распределении пациентов по возрастным группам отчетливо видно, что среди молодых пациентов и пациентов среднего возраста летальность значительно выше. Среди всех пациентов с ОНМК в сочетании с новой коронавирусной инфекцией 43 (82,7%) пациента перенесли ишемический инсульт, 8 (15,4%) — геморрагический инсульт, 1 (1,9%) — транзиторную ишемическую атаку. В структуре причин смерти геморрагические инсульты в сочетании с COVID-19 составили 19,2%, ишемические — 80,8%. В подгруппе пациентов среднего возраста летальные исходы наступили от сочетания ишемического инсульта и новой коронавирусной инфекции, в подгруппе пациентов молодого возраста 1 пациент умер от сочетания геморрагического инсульта и СOVID-19. По данным нейровизуализации у пациентов с ишемическими инсультами преобладали ОНМК в каротидном бассейне: 91,7% среди выписанных больных и 95,2% среди умерших. При анализе по патогенетическим подтипам атеротромботический подтип диагностирован у 29,2% выписанных пациентов и у 33,3% умерших, кардиоэмболический подтип встречался у 12,5% выписанных больных и у 19,0% умерших. Доля лакунарных инсультов составила 25% среди выписанных пациентов и 9,5% среди умерших. Остальные пациенты с неуточненными подтипами имели либо несколько причин развития инсульта, либо не было установлено его возможной причины. Нами был проведен анализ клинических проявлений и данных лабораторно-инструментальной диагностики (табл. 2). Сравнительный анализ показал достоверно более низкое количество лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов у выписанных пациентов по сравнению с умершими. Уровень С-реактивного белка (СРБ) был достоверно значительно выше нормы в обеих группах, однако в группе умерших пациентов данный показатель был превышен в 2,5 раза. Также у умерших пациентов в несколько раз был повышен уровень креатинфосфокиназы (КФК) в сравнении с выписанными пациентами, таким образом, данный фермент может являться биомаркером неблагоприятного исхода. У умерших пациентов были достоверно повышены показатели азотистого обмена, а также снижена концентрация общего белка. Все эти изменения можно объяснить развитием полиорганной недостаточности на фоне ОНМК в совокупности с новой коронавирусной инфекцией. В группе умерших пациентов было отмечено повышение уровня D-димера и ферритина, удлинение тромбинового и протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня протромбина. Уровень печеночных ферментов был повышен в обеих группах. Среди умерших пациентов легкое течение пневмонии КТ 0–1 было выявлено в 61,5% случаев (табл. 3). Таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущим в танатогенезе у пациентов, умерших от инсульта на фоне новой коронавирусной инфекции. Достоверной разницы в частоте сопутствующей патологии между группами выявлено не было. Наиболее распространенной сочетанной патологией являлась гипертоническая болезнь (в 92% случаев у выписанных пациентов и в 96,2% — у умерших). Сахарный диабет у выписанных пациентов был выявлен в 19,2% случаев, у умерших — в 96,2%. Нарушение ритма сердца (фибрилляция / трепетание предсердий) у выписанных пациентов диагностировано в 26% случаев, у умерших — в 34,6%. Атеросклероз брахиоцефальных артерий был выявлен у 61,5% выписанных пациентов и у 46,2% умерших. При анализе с учетом возрастных групп у пациентов молодого и среднего возраста из сопутствующих заболеваний встречалась только гипертоническая болезнь, отсутствовали сахарный диабет, нарушение ритма сердца и атеросклероз магистральных артерий. Все пациенты получали терапию согласно протоколу, утвержденному временными рекомендациями по лечению новой коронавирусной инфекции [26]. Достоверных различий по частоте назначения антикоагулянтов и антиагрегантов в группе выписанных и умерших пациентов не выявлено (табл. 4). Не получали антитромботической терапии только пациенты с геморрагическими инсультами, которые составили 7,7% среди выписанных пациентов и 19,2% среди умерших, достоверность различий 1,2. Данные о проведении тромболитической терапии и тромбоэкстракции будут представлены отдельно, эти пациенты не вошли в настоящее исследование. Обсуждение Как показали результаты проведенного нами исследования, новая коронавирусная инфекция осложняет течение ОНМК, приводя в части случаев к летальному исходу. Чаще всего новая коронавирусная инфекция сочеталась с ишемическим инсультом, преобладал большой полушарный инсульт. Летальность была выше в подгруппах молодых пациентов и больных среднего возраста. Среди изменений показателей крови следует отметить выраженное повышение уровня СРБ, особенно высокое в группе умерших пациентов. По данным исследования китайских ученых [27], уровень СРБ был повышен у 60,7% пациентов, что соответствует нашим данным. Повышенный уровень прокальцитонина (маркер вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19) был обнаружен у 23,5% пациентов. В исследованииях F. Zhou et al. [28, 29] была показана значимая связь между повышенными уровнями КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ и внутрибольничной смертностью (р=0,043). Также было установлено, что уровень КФК был значительно выше у пациентов с COVID-19 тяжелого течения по сравнению с уровнем у пациентов с легким течением (р=0,0016). По нашим данным, также было выявлено повышение уровней вышеуказанных показателей в обеих группах. Нарушение функции печени может быть использовано в качестве индикатора оценки прогноза пациентов с COVID-19. Поэтому соответствующие показатели должны тщательно контролироваться во время госпитализации [29–31]. В исследовании W. Guan et al. [27], объединившем данные из различных провинций Китая, были получены схожие результаты: повышенный уровень ЛДГ был выявлен у 41% умерших пациентов, а среди пациентов с тяжелым течением заболевания по сравнению с больными с легким течением высокие значения данного фермента выявлены у 81,5% пациентов против 56,4%. В группе умерших пациентов преобладало поражение легких КТ 0–1, таким образом, поражение легочной ткани не явилось ведущей причиной внутрибольничной летальности от инсульта на фоне новой коронавирусной инфекции. У всех пациентов молодого и среднего возраста из сопутствующих хронических заболеваний, которые являются фоном для развития ОНМК, имелась только гипертоническая болезнь, отсутствовали сахарный диабет, нарушение ритма сердца, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий. Заключение Известно, что COVID-19 ассоциирован с гиперкоагуляцией. Динамическое наблюдение за биомаркерами крови в период заболевания должно определять индивидуальный подход к лечению и необходимость в интенсивной терапии, а также прогнозировать исход. Новая коронавирусная инфекция осложняет течение инсульта, увеличивает летальность в подгруппе молодых пациентов и пациентов среднего возраста, не отягощенных тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет и др. ОНМК может являться атипичным симптомом COVID-19 и приводить к летальному исходу при отсутствии массивного поражения легких. Таким образом, высокая летальность при сочетании данных заболеваний повышает актуальность дальнейшего изучения причинно-следственной связи процессов, происходящих при ОНМК на фоне новой коронавирусной инфекции.

Генетические факторы, ассоциированные с риском артериальной гипертензии, у больных COVID-19

Цель исследования: выявить патогенетическую и прогностическую значимость полиморфизмов генов для прогноза течения и оценки риска развития осложнения COVID-19 у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Материал и методы: обследовано 153 пациента, перенесших COVID-19. У части из них (n=95) инфекционное заболевание протекало на фоне АГ, у остальных больных (n=58) АГ не было. У наблюдаемых пациентов исключалось наличие заболеваний, способных повлиять на течение АГ, а также вторичной АГ. Всем пациентам проведено комплексное обследование, которое включало определение однонуклеотидных генетических полиморфизмов анализируемых генов (rs1937506, rs662, rs5186, rs5918, rs1143623, rs1799983). В качестве группы популяционного контроля использовалась выборка из 360 популяционных образцов, исследованных до пандемии COVID-19 на базе этого же стационара. Результаты исследования: аллели rs1937506-A, rs662-G, rs1143623-C и rs1799983-T чаще встречаются в группе пациентов с АГ. При этом частота встречаемости исследуемых аллелей в группе инфицированных SARS-CoV-2 сравнима с частотой в общей популяции, что указывает на то, что наследственная предрасположенность к АГ не является фактором, повышающим риск заболевания COVID-19, несмотря на патогенетические особенности SARS-CoV-2 и его взаимодействие с АСЕ2 рецептором. Обнаружено, что наличие аллеля rs1937506-A у носителей генотипов AG и AA повышает риск поражения нижних дыхательных путей при СOVID-19, а аллель rs5186-C, возможно, является протективным для обладателей генотипов АС и СС. Риск гиперпротромбин-емии снижен у носителей генотипов AA и AG локуса rs1937506, а у обладателей генотипа GG повышен риск тромбообразования. Заключение: проведение исследований на наличие определенных в работе генетических полиморфизмов позволяет среди пациентов с АГ определить группы риска развития пневмонии при COVID-19, а также выявить лиц, нуждающихся в контроле показателей свертывающей системы крови после перенесенного СOVID-19. Ключевые слова: артериальная гипертензия, генетические факторы, генетическая предрасположенность, SNP, SARS-CoV-2, COVID-19.

Введение Наследственные факторы играют важную роль в патогенезе целого ряда онкологических, сердечно-сосудистых, эндокринных, аутоиммунных и некоторых инфекционных болезней [1–6]. Артериальная гипертензия (АГ) относится к таким заболеваниям, при которых наличие генетических факторов риска определяет наследственную предрасположенность к заболеванию. АГ является мультифакторным заболеванием, что подразумевает сочетанное действие генетических причин и негативных влияний окружающей среды, приводящее к реализации генетической предрасположенности в виде манифестной клинической формы болезни. В патогенезе COVID-19 этап проникновения в клетку человека вируса SARS-CoV-2 связан с взаимодействием с белком-рецептором — цинковой пептидазой ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [7]. АПФ2 относится к каскаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [8], которая является ключевым звеном в регуляции уровня артериального давления (АД). Все возрастные категории подвержены заболеванию COVID-19, имеющему высокие показатели летальности и риск осложнений, включая отдаленные последствия. Течение COVID-19 у больных АГ может характеризоваться развитием более тяжелых форм инфекции. До настоящего времени не определены факторы риска поражения нижних дыхательных путей, дыхательной недостаточности и тяжелого течения данной инфекции. Роль генетических полиморфизмов в патогенезе COVID-19, их влияние на течение и прогноз у больных АГ остаются неясными и неизученными. Появление новых штаммов, имеющийся уровень заболеваемости, slipping-эффект мутантных штаммов от имеющегося иммунитета (как естественного, так и искусственного) указывают на необходимость изучения COVID-19 у пациентов с АГ как у группы риска. Изучение и анализ генетических полиморфизмов позволят лучше понимать системные эффекты COVID-19, выделить группу риска пациентов, нуждающихся в особо тщательном контроле, и выбрать правильную тактику для персонифицированного подхода к их лечению и обследованию. Цель исследования: выявить патогенетическую и прогностическую значимость полиморфизмов генов для прогноза течения и оценки риска развития осложнения COVID-19 у пациентов с АГ. Материал и методы На базе ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ было проведено наблюдение за 153 больными, у которых было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдались пациенты обоих полов в возрасте от 27 до 74 лет, перенесшие COVID-19 (с подтвержденным этиологическим диагнозом), из которых у 95 инфекция протекала на неблагоприятном преморбидном фоне в виде АГ I–II стадии, 1–3-й степени (основная группа), у 58 пациентов АГ не было (группа сравнения). В качестве контроля использовалась выборки из 360 популяционных образцов (популяционный контроль, ПК), собранных и охарактеризованных до пандемии SARS-CoV-2 на базе этого же стационара [9]. Исследование проводили после одобрения локального этического комитета при полном соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) и биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.). В исследовании участвовали пациенты в соответствии с разработанными критериями включения и невключения. В обеих группах допускалось наличие сопутствующих заболеваний: ожирение не выше 2-й степени, метаболический синдром, нарушение толерантности к углеводам, сахарный диабет 2 типа, а также заболевания, не способные изменить течение АГ. Критериями невключения были: ожирение 3-й степени, тиреотоксикоз, вторичная АГ, бронхообструктивный синдром, клинически выраженный атеросклероз любой локализации, манифестные формы ишемической болезни сердца, перенесенные в прошлом инфаркт миокарда или инсульт, хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), участие пациента в клинических исследованиях лекарственных препаратов. Всем пациентам поводилось комплексное клинико-лабораторное обследование и определение маркеров генетической предрасположенности к АГ с помощью молекулярно-биологических методов. Молекулярно-биологические исследования В работе были использованы молекулярно-биологические методики для определения 6 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), ассоциированных с различными патологическими процессами, приводящими к сердечно-сосудистым заболеваниям: rs1937506, расположенный в некодирующей области (13q21), ассоциирован с АГ [10]; rs662 в гене параоксоназы 1 (PON1), который связан с образованием низкоактивного фермента и ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний [11]; rs5186 в гене рецептора I типа ангиотензина II (AGTR1), ассоциированный с повышенным риском АГ [12]; rs5918 в гене интегрина β3 (ITGB3), ассоциированный с нарушениями свертываемости крови и риском тромбозов [13]; rs1143623 в гене интерлейкина 1β (IL1B), ассоциированный с особенностями воспалительных процессов, предположительно связанных с повышенным риском повреждения сосудистой стенки [14]; rs1799983 в гене синтазы окиси азота 3 (NOS3), ассоциированный с риском АГ [15]. Определение аллелей ОНП проводили с использованием ПЦР в режиме реального времени. Характеристика ОНП и большая часть методик для их определения были описаны ранее [3, 16]. Все использованные реактивы и наборы реагентов для выделения ДНК и проведения ПЦР были разработаны в ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора («АмплиСенс©», Россия), определение аллелей ОНП проводилось аналогично [13]. Методики для определения аллелей ОНП rs1937506 и rs1799983 входят в состав набора реагентов «АмплиСенс© Геноскрин Stroke SNP-FL» (регистрационное удостоверение № РЗН 2019/8874 от 05.09.2019). Статистическая обработка данных Анализ полученных данных проводили в среде R [17] с использованием встроенных функций и специализированных пакетов: для поиска ассоциации и расчета отношения шансов (ОШ) — SNPassoc [18], для расчета ОШ при отсутствии одной из гомозигот — Epitools [19]. Статистически значимыми считали результаты тестов при р<0,05. Для коррекции ошибки при множественном сравнении использовали поправку Холма — Бонферрони. Результаты и обсуждение Клинико-демографические характеристики пациентов основной группы и группы сравнения представлены в таблице 1. В исследование включили 112 женщин, 41 мужчину. Группы не различались по половому составу (p=0,25), но женщины, входившие в состав основной группы, были статистически значимо старше женщин, входивших в группу сравнения. Для мужчин различие возраста между группами не достигает статистической значимости (p=0,08). За счет преобладания женщин в обеих группах наблюдается статистически значимое различие по возрасту между группами пациентов во всей выборке. При этом в обеих группах женщины статистически значимо старше мужчин. Сравнение основной группы, группы сравнения и популяционного контроля не выявило статистически значимых различий между ними по частотам редких аллелей (табл. 2). В основной группе и группе сравнения были определены частоты (%) редких аллелей (табл. 3). Аллели rs1937506-A, rs662-G, rs1143623-C и rs1799983-T встречаются в основной группе чаще, чем в группе сравнения, выявляется тенденция к ассоциации с повышенным риском развития АГ у носителей как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии (см. табл. 3). В то же время редкий аллель rs5918-C скорее имеет протективный характер. Однако найденные ассоциации не достигают статистической значимости из-за низкой частоты редкого аллеля в популяции и недостаточного размера выборки. В целом сравнение больных COVID-19 с ПК не выявило значимых различий между этими выборками, то есть частоты аллелей в группе инфицированных SARS-CoV-2 сравнимы с популяционными. При анализе выборки женщин с подтвержденным диагнозом COVID-19 было обнаружено, что в основной группе частота носительства гетерозиготы rs1937506-AG значительно выше, чем в группе сравнения: 39% и 15% соответственно, за счет этого доля аллеля риска rs1937506-A оказалась выше в основной группе (притом что доли гомозигот rs1937506-AА в этих группах не различались). Расчет ОШ показал, что у женщин — носителей гетерозиготы rs1937506-AG он достигает 3,62 (p=0,0045) относительно носителей гомозигот (табл. 4). В связи с ограниченным числом мужчин в выборке провести анализ ассоциации у них не представилось возможным. Дальнейшие исследования предполагают увеличение размера выборки, что в перспективе позволит оценить общий вклад инфекции SARS-CoV-2 и генетических факторов в риск развития АГ. Связь генетических факторов и клинических наблюдений Анализ выявленных генетических факторов и особенностей клинической картины проводился с учетом 4 параметров: уровня протромбина, развития и тяжести течения пневмонии, а также особенностей течения АГ. В группе пациентов с COVID-19 определяли содержание протромбина в сыворотке крови в период реконвалесценции. За повышенный уровень принимали концентрацию, превышающую 120%. Средний уровень протромбина составил у пациентов из основной группы и группы сравнения 100,7±41,8% и 116,4±20,0% соответственно. Между основной группой и группой сравнения не обнаружено статистически значимых различий (p>0,05) по данному параметру (табл. 5). Анализ частот аллелей / генотипов ОНП в группах с нормальной и повышенной концентрацией протромбина выявил, что носители генотипов AA и AG локуса rs1937506 имеют более низкий риск повышения концентрации в доминантной модели (ОШ 0,37, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,18–0,80, p=0,0087). При этом наблюдается статистически значимое повышение концентрации протромбина у носителей генотипа GG по сравнению с гетерозиготными пациентами (см. рисунок). В среднем концентрация протромбина у носителей генотипов AA и AG (95,9%±41,8) оказалась на 16,5% (95% ДИ 4,2–28,7) ниже, чем у носителей GG (112,4%±31,2). По результатам КТ 140 пациентов у 53 (38%) были диагностированы легкие (КТ-1, 24 пациента) или тяжелые и среднетяжелые (КТ-2 и КТ-3, 29 пациентов) формы пневмонии. Анализ частот аллелей / генотипов ОНП не обнаружил статистически значимых различий между формами пневмонии. При этом сравнение пациентов с тяжелой/среднетяжелой формой пневмонии с пациентами без пневмонии показало, что аллель rs5186-C, возможно, является протективным (для носителей генотипов АС и СС ОШ 0,34 (95% ДИ 0,12–0,91, p=0,0226)), в то же время редкий аллель rs1937506-A способен повышать риск развития пневмонии у носителей генотипов AG и AA (ОШ 2,51 (95% ДИ 1,06–5,65, p=0,036)). Однако для достоверной оценки влияния генетических полиморфизмов на риск развития таких многофакторных заболеваний необходимо учитывать влияние всего спектра факторов, что требует проведения анализа на крупных независимых выборках. Из 140 обследованных пациентов с COVID-19 у 14 (10%) наблюдалось снижение АД, а у 26 (18%) отмечалась дестабилизация в сторону повышения АД на фоне перенесенной инфекции. Анализ частот аллелей / генотипов ОНП в этих группах по сравнению с пациентами, у которых не выявлено изменение АД (n=50, 36%), не позволило установить статистически значимые генетические предикторы, что связано с недостаточным объемом выборки. Заключение Проведенное исследование показало, что аллели rs1937506-A, rs662-G, rs1143623-C и rs1799983-T в группе больных АГ встречаются чаще, чем у пациентов без АГ. При этом отсутствие значимых различий в частотах исследуемых аллелей в группе инфицированных SARS-CoV-2 по сравнению с популяционными демонстрирует тот факт, что, несмотря на патогенетические особенности COVID-19, обусловленные взаимодействием с рецептором АПФ2, наличие наследственной предрасположенности к АГ не является фактором, повышающим риск COVID-19. В ходе исследования показано, что наличие редкого аллеля rs1937506-A может повышать риск развития пневмонии при COVID-19 у носителей генотипов AG и AA, а аллель rs5186-C, возможно, является протективным (для носителей генотипов АС и СС) в отношении развития пневмонии при данной инфекции. Проведенное исследование показало, что носители генотипов AA и AG локуса rs1937506 имеют более низкий риск повышения концентрации протромбина, в то время как статистически значимое повышение его концентрации отмечается у носителей генотипа GG по сравнению с гетерозиготными пациентами. Это является важным прогностическим критерием, позволяющим выделить целевую группу пациентов, требующих динамического контроля свертывания крови после перенесенной коронавирусной инфекции.

Постковидный синдром у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Цель исследования: оценка наличия и течения постковидного синдрома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), а также изучение течения ВЗК в постковидном периоде. Материал и методы: в исследование последовательно было включено 125 пациентов с диагнозами «болезнь Крона» (БК) и «язвенный колит» (ЯК), перенесших COVID-19. Оценка наличия постковидного синдрома проводилась через 3, 6, 9 или 12 мес. после перенесенного острого COVID-19. Для выявления клинических симптомов, характерных для постковидного синдрома, применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации для граждан, перенесших COVID-19. Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), для оценки депрессии — шкала Гамильтона, для диагностики астенического состояния — Шкала астенического состояния, для исследования выраженности когнитивных нарушений — Краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE). Также оценивали характер течения ВЗК. Результаты исследования: диагноз ЯК был выставлен 81 (64,8%) пациенту, БК — 44 (35,2%) пациентам. Средний возраст пациентов составил 41,8±14,5 года, мужчин было 68 (54,4%), женщин — 57 (45,6%). При заполнении опросника углубленной диспансеризации через 3 мес. после перенесенного COVID-19 наиболее часто пациенты отмечали усталость, и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономию, и/или когнитивные нарушения — 47,8% пациентов, одышку, снижение переносимости физической нагрузки и/или хронический кашель и боли в суставах — 34,7% пациентов. Таким образом, постковидные проявления встречались примерно у 47,8% пациентов с ВЗК. Нарастание жалоб, характерных для постковидного синдрома, было отмечено через 6 мес. после COVID-19. Через 9 и 12 мес. частота жалоб начинала снижаться. При анализе жалоб, связанных с астенией, когнитивными нарушениями, тревогой и депрессией, была отмечена тенденция к максимальному количеству нарушений также через 6 мес. после перенесенного COVID-19. Проанализировав активность ВЗК у пациентов до, во время и после перенесенного COVID-19 через 3, 6, 9 или 12 мес., авторы выявили, что наибольшее количество пациентов с обострением ВЗК было через 6 мес. после перенесенного COVID-19. Выводы: у 47,8% пациентов с ВЗК выявлены жалобы, характерные для постковидного синдрома, которые сохранялись до 12 мес. после перенесенного COVID-19. Наиболее часто встречалась астения. Некоторые жалобы нарастали через 6 мес. Частота обострения ВЗК достигала максимального значения также через 6 мес. после перенесенного COVID-19. Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, новая коронавирусная инфекция, COVID-19, постковидный синдром, тревога, депрессия, когнитивные нарушения, астения.

Введение Постковидный синдром возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, подозрением на коронавирусную инфекцию обычно через 3 мес. после начала COVID-19 с симптомами, которые длятся не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [1]. В настоящее время доказано негативное влияние постковидного синдрома на качество жизни пациентов с хроническими заболеваниями. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что постковидный синдром может развиваться вне зависимости от тяжести течения перенесенного COVID-19. Как и острый COVID-19, постковидный синдром может поражать многие системы, включая дыхательную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и опорно-двигательную, центральную и периферическую нервную систему и др. Проявления постковидного синдрома клинически разнообразны и, как предполагается, вызваны несколькими механизмами: прямым повреждением органов или тканей во время затяжного течения болезни, стойкой иммунной активацией и вирусной персистенцией. Однако в настоящее время неясными остаются вопросы относительно распространенности, особенностей клинических проявлений, тяжести постковидного синдрома у пациентов с имеющимися воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [2, 3]. Цель исследования: оценка наличия и течения постковидного синдрома у пациентов с ВЗК, а также изучение течения ВЗК в постковидном периоде. Материал и методы В исследование включали пациентов с диагнозами «болезнь Крона» (БК) и «язвенный колит» (ЯК), а также с COVID-19, наблюдавшихся в двух временных инфекционных госпиталях г. Казани (ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» и ГАУЗ «ГКБ № 7») и амбулаторно c апреля 2020 г. по май 2022 г. Исследование получило одобрение локального этического комитета при Министерстве здравоохранения Российской Федерации (выписка из протокола № 5 от 24 мая 2022 г.). Все пациенты подписывали информированное согласие. Пациентов включали последовательно. Часть пациентов с ВЗК в анамнезе были включены в исследование в период пребывания во временном инфекционном госпитале, где проходили лечение по поводу COVID-19 (затем наблюдались амбулаторно). Другие пациенты включались в исследование при обращении за помощью к гастроэнтерологу по поводу ВЗК, если в анамнезе у них выявляли перенесенный COVID-19, подтвержденный данными медицинской документации. Критерии включения: ранее установленный диагноз БК или ЯК в соответствии с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению взрослых пациентов с ЯК и БК [4, 5]. Диагноз COVID-19 был выставлен в соответствии со временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции [6]. Критерии невключения: беременность, отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, возраст менее 18 и более 95 лет. Всем пациентам проводились клиническое обследование, объективный осмотр, лабораторные и инструментальные диагностические исследования, включая ПЦР-тест на SARS-CoV-2. Пациентам с клиническими признаками среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 проводилась компьютерная томография (КТ) легких. Развитие дыхательной недостаточности фиксировали при сатурации менее 94% [6]. Оценка наличия постковидного синдрома проводилась через 3, 6, 9 или 12 мес. после перенесенного острого COVID-19. Для выявления клинических симптомов, характерных для постковидного синдрома, применялся опросник, используемый в рамках углубленной диспансеризации для граждан, перенесших COVID-19 [7]. Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [8], для оценки депрессии — шкала Гамильтона [9], для диагностики астенического состояния — Шкала астенического состояния (ШАС) [10], для исследования выраженности когнитивных нарушений — Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE) [11]. Также мы оценивали характер течения ВЗК через 3, 6, 9 или 12 мес. после перенесенного COVID-19. Математическая и статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics, Data Editor version 23. Для описания качественных номинальных признаков определяли их абсолютные и относительные частоты. Для выявления различий частот использовали критерий χ2. Если хотя бы в одной из сравниваемых групп число случаев было меньше 5, применяли точный (двусторонний) критерий Фишера. Если абсолютные частоты были меньше 10, но больше 5, использовали критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Результаты исследования Всего было обследовано 125 пациентов. Диагноз ЯК был выставлен 81 (64,8%) пациенту, БК — 44 (35,2%) пациентам. Средний возраст пациентов составил 41,8±14,5 года, мужчин было 68 (54,4%), женщин — 57 (45,6%). Средняя длительность ЯК составила 6,7±4,1 года, БК — 7,5±5,1 года. На момент дебюта COVID-19 ремиссия наблюдалась у 70 (56%), обострение — у 55 (44%) пациентов. 5-аминосалициловую кислоту принимали 54 (43,2%) пациента, системные стероиды (преднизолон) — 24 (19,2%), иммунодепрессанты (азатиоприн, метотрексат) — 19 (15,2%), биологическую терапию и малые молекулы — 23 (18,4%) (инфликсимаб — 8 (34,8%), цертолизумаб — 6 (26,1%), голимумаб — 1 (4,3%), ведолизумаб — 3 (13,0%), тофацитиниб — 2 (8,7%), адалимумаб — 3 (13,0%)). Четверть пациентов — 33 (26,4%) — имели по крайней мере одну сопутствующую патологию помимо ВЗК. Наиболее распространенными были: избыточная масса тела и ожирение — 29 (23,2%) наблюдений, гипертоническая болезнь — 14 (11,2%), в том числе в сочетании с ИБС и нарушениями ритма сердца — 5 (4,0%), сахарный диабет — 7 (5,6%), ХОБЛ — 2 (1,6%) случая, состояние после удаления правой доли легкого по поводу аспергилломы — 1 (0,8%), хроническая болезнь почек — 1 (0,8%) случай. У 98 (78,4%) пациентов наблюдался COVID-19 легкой степени тяжести, у 22 (17,6%) — средней степени, у 5 (4,0%) — тяжелой степени. Средняя длительность госпитализации составила 27,2 [9,2; 41,4] дня. Мы детализировали жалобы в дебюте СOVID-19. Наиболее часто встречались: общая слабость — 91 (72,8%), дисосмия/дисгевзия — 91 (72,8%), диарея — 83 (66,4%), лихорадка — 76 (60,8%), кашель — 68 (54,4%), кровь в стуле — 58 (46,4%), дискомфорт в брюшной полости — 33 (26,4%), боль в грудной клетке — 20 (16%), одышка — 16 (12,8%) и тошнота — 8 (6,4%) случаев. Таким образом, было выявлено, что для пациентов с ВЗК в дебюте COVID-19 была характерна высокая частота общей слабости, дисосмии/дисгевзии, лихорадки, респираторных и желудочно-кишечных симптомов. Показания к проведению КТ были у 36 пациентов. Стадия КТ-0 выявлена у 5 (13,9%) пациентов, КТ-1 — у 18 (50%), КТ-2 — у 7 (19,4%), КТ-3 — у 1 (2,8%), КТ-4 — у 5 (13,9%). Пять пациентов находились в отделении интенсивной терапии с проведением искусственной вентиляции легких. Во время динамического наблюдения за пациентами при заполнении опросника углубленной диспансеризации через 3 мес. после перенесенного COVID-19 наиболее часто пациенты отмечали усталость, и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономию, и/или когнитивные нарушения, что являлось отражением функциональных нарушений регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов, и/или снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга — 47,8% пациентов. Также наиболее частыми жалобами были одышка, снижение переносимости физической нагрузки, хронический кашель и боли в суставах — 34,7% пациентов. Таким образом, постковидные проявления встречались у 47,8% пациентов с ВЗК. Нарастание жалоб, характерных для постковидного синдрома, было отмечено через 6 мес. после COVID-19. Через 9, 12 мес. частота жалоб начинала снижаться (табл. 1). При анализе жалоб, связанных с когнитивными нарушениями, тревогой и депрессией, отмечена тенденция к максимальному количеству нарушений также через 6 мес. после перенесенного COVID-19 (табл. 2). Проанализировав активность ВЗК у пациентов до, во время и после COVID-19 через 3, 6, 9 или 12 мес., мы выявили, что максимальное количество пациентов с обострением ВЗК было через 6 мес. после перенесенного COVID-19 (см. рисунок). Обсуждение В настоящее время известно, что примерно у 10–40% пациентов после перенесенного COVID-19 развивался постковидный синдром, который значимо оказывал влияние на качество жизни пациентов [12, 13]. У 47,8% пациентов с ВЗК в нашем исследовании развивались жалобы, характерные для постковидного синдрома. Это сопоставимо с данными S. Salvatori et al. [3], которые на значительной когорте пациентов с ВЗК (n=528) показали, что у 40% пациентов после перенесенного COVID-19 развивался постковидный синдром и астения была наиболее частым симптомом — почти у двух третей пациентов. Постковидный синдром чаще встречался у женщин, в то время как другие клинические и демографические характеристики не отличались между пациентами. Рецидивы ВЗК происходили с одинаковой частотой как у пациентов с постковидным синдромом, так и без него [3]. Нами обнаружено длительное сохранение симптомов, характерных для постковидного синдрома, более того, некоторые жалобы, такие как усталость, и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или дизавтономия, и/или когнитивные нарушения, выпадение волос или появление кожной сыпи нарастали через 6 мес. Мы также выявили тенденцию к увеличению частоты рецидивов как ЯК, так и БК через 6 мес. после перенесенного COVID-19. В настоящее время известно, что у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями SARS-CoV-2 может служить триггером рецидивов основного заболевания, связанных с временной постковидной иммуносупрессией и более длительной вирусемией [14]. Таким образом, пациенты с ВЗК требуют тщательного клинического, лабораторного и инструментального мониторинга не только в течение 12 нед. после COVID-19, но и значительно дольше — как минимум в течение 6–9 мес. после перенесенного заболевания, а возможно, и в течение более длительного периода. Выводы У 47,8% пациентов с ВЗК было выявлено наличие жалоб, характерных для постковидного синдрома, которые могли сохраняться до 12 мес. после перенесенного COVID-19. Наиболее часто встречалась астения — в 47,8–63,6% случаев. Некоторые жалобы, такие как усталость, и/или мышечные боли, и/или головные боли, и/или нарушения регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов, и/или снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга, выпадение волос или появление кожной сыпи, нарастали через 6 мес. Частота обострений ВЗК достигала максимального значения также через 6 мес. после перенесенного COVID-19. Сведения об авторах: Купкенова Люция Минкадировна — аспирант кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Мин-здрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0003-2874-9462. Шамсутдинова Наиля Гумеровна — к.м.н., доцент, учебный ассистент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-7320-0861. Одинцова Альфия Харисовна — к.м.н, заведующая гастроэнтерологическим отделением ГАУЗ «РКБ МЗ РТ»; 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138/1; ORCID iD 0000-0002-7148-8862. Черемина Наталья Александровна — врач-гастроэнтеролог ГАУЗ «РКБ МЗ РТ»; 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138/1; ORCID iD 0000-0002-5856-5050. Исхакова Диляра Габдрашитовна — заведующая гастроэнтерологическим отделением ГАУЗ «ГКБ № 7»; 420103, Россия, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54; ORCID iD 0000-0003-3829-5302. Абдулганиева Диана Ильдаровна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-7069-2725. Контактная информация: Купкенова Люция Минкадировна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Источник финансирования: работа выполнялась в рамках гранта Президента РФ по поддержке ведущих научных школ РФ (НШ-4321.2022.3). Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 07.04.2022. Поступила после рецензирования 04.05.2022. Принята в печать 31.05.2022. About the authors: Lyutsia M. Kupkenova — Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2874-9462. Nailya G. Shamsutdinova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7320-0861. Alfiya Kh. Odintsova — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Gastroenterology, Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138/1, Orenburg tract, Kazan, 420064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7148-8862. Natalia A. Cheremina — gastroenterologist, Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138/1, Orenburg tract, Kazan, 420064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5856-5050. Dilyara G. Iskhakova — Head of the Department of Gastroenterology, City Clinical Hospital No. 7; 54, Marshal Chuikov str., Kazan, 420103, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3829-5302. Diana I. Abdulganieva — Dr. Sc. (Med), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7069-2725. Contact information: Lyutsia M. Kupkenova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. Funding source: the work was conducted within the framework of the Grant of the President of the Russian Federation to support the leading scientific schools of the Russian Federation (НШ-4321.2022.3). There is no conflict of interests. Received 07.04.2022. Revised 04.05.2022. Accepted 31.05.2022.

Влияние COVID-19 на менструальную функцию женщин в репродуктивном периоде

Цель исследования: изучить влияние COVID-19 на менструальную функцию женщин репродуктивного возраста. Материал и методы: в основную группу вошли 20 женщин, перенесших COVID-19 и имевших нарушения менструального цикла, возникшие после перенесенного заболевания. Основная группа состояла из 2 подгрупп: подгруппы пациенток, перенесших COVID-19 легкой степени тяжести (n=10), и подгруппы пациенток, перенесших COVID-19 тяжелой степени тяжести (n=10). В контрольную группу вошли 10 женщин, не болевших COVID-19 и не имевших нарушений менструального цикла. У пациенток из обеих групп были оценены параметры гормонального фона, состояния гемостаза, проведена допплерометрия базальных и спиральных артерий эндометрия и яичниковых артерий. Результаты исследования: средний возраст во всех группах составил 28,5±1,28 года. Продолжительность менструального цикла у пациенток из контрольной группы составила 28,3±1,21 дня, а у пациенток из основной группы — 53,1±0,84 дня, т. е. в 1,9 раза больше (p<0,05). В контрольной группе число овуляторных циклов достигало 100%. У пациенток, перенесших COVID-19 легкой степени тяжести, доля ановуляторных циклов составила 25,8%, у пациенток, перенесших COVID-19 тяжелой степени, — 77,8%. Динамический ультразвуковой мониторинг толщины эндометрия у пациенток из контрольной группы показал значение 10,64 [10,4; 11,1] мм. У пациенток из основной группы отмечено уменьшение толщины эндометрия до 3,20 [3,12; 3,45] мм в подгруппе тяжелого течения COVID-19 и до 6,31 [6,12; 6,87] мм в подгруппе легкого течения COVID-19 (p<0,05). У пациенток из основной группы выявили достоверные нарушения уровней гормонов, гемодинамики эндометрия, гемодинамики и показателей гемостаза по сравнению с показателями в контрольной группе, причем в подгруппе тяжелого течения COVID-19 описанные нарушения были существенно более выраженными. Заключение: при анализе параметров гормонального фона, состояния гемостаза, показателей гемодинамики в органах малого таза женщин в репродуктивном периоде, перенесших COVID-19, выявлены нарушения менструального цикла. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, менструальная функция, репродуктивный период, допплерометрия, гемодинамика, тромбоз, гемостаз.

Введение Всемирная организация здравоохранения в 2020 г. объявила о развитии пандемии COVID-19, а Международный комитет по таксономии вирусов зафиксировал название возбудителя инфекции — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома — 2 (SARS-CoV-2). Основной мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа, что определяет развитие пневмонии [1–4]. Многие аспекты патогенеза COVID-19 требуют изучения. В настоящее время активно изучается влияние SARS-CoV-2 на гемостаз, в частности на формирование тромбозов. Международное общество специалистов по тромбозу и гемостазу (International Societyon Thrombosis and Hemostasis, ISTH) разработало клинические рекомендации, в которых сделаны следующие заключения: одним из осложнений инфекции COVID-19 является развитие коагулопатии с возникновением тромбозов в крупных и мелких сосудах, причем не только в легких, но и в сердце, мозге, почках, печени возможно формирование синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС); тромбозы на различных уровнях, в том числе в мик­роциркуляторном русле, приводят к поражению многих органов и развитию полиорганной недостаточности [5]. Хотя женщины переносят COVID-19 легче, чем мужчины, нельзя игнорировать вероятные последствия заболевания для репродуктивного здоровья [6–8]. В настоящее время недостаточно изучен вопрос влияния COVID-19 на репродуктивное здоровье женщин. Предполагается, что возбудитель может оказывать непосредственное влияние на менструальную и репродуктивную функции женщин путем воздействия на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2, который широко экспрессируется в яичниках и матке. Считается, что специфические взаимодействия между репродуктивной системой и инфекцией SARS-CoV-2 происходят на уровне яичников/эндометрия. Выраженная вазоконстрикция спиральных артериол эндометрия и активация системы свертывания формируют патологическую менструальную кровопотерю. COVID-19 вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток с изменениями в системе свертывания крови, которые являются критическими компонентами функции эндометрия при менструации, что указывает на потенциальный эндометриальный механизм нарушения менструального цикла. Инфекция SARS-CoV-2 может влиять на ось «гипоталамус — гипофиз — яичник — эндометрий», что ведет к изменениям менструального цикла. Между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью, обеспечивающей формирование реакции на стресс, и гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью существует реципрокная связь, при которой активация одной оси приводит к подавлению другой. Хронический стресс подавляет выработку эстрогенов, что способствует нарушению менструального цикла и появлению ановуляторных циклов [9–12]. Стресс-зависимые нарушения менструального цикла представляют собой спектр нарушений, включающий вторичную аменорею (отсутствие менструаций в течение 3 мес. и более при условии предшествующего регулярного менструального цикла) и более редкую форму — первичную стрессогенную аменорею, поэтому необходимо оценивать потенциальное влияние COVID-19 на органы репродуктивной системы [13–15]. Цель исследования: изучить влияние коронавирусной инфекции COVID-19 на менструальную функцию женщин репродуктивного возраста. Материал и методы Представлены результаты обследования 30 женщин репродуктивного возраста. Пациентки были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 20 женщин, перенесших COVID-19 и имевших нарушения менструального цикла, возникшие после перенесенного заболевания. Основная группа состояла из 2 подгрупп: подгруппы перенесших COVID-19 легкой степени тяжести (n=10) и подгруппы перенесших COVID-19 тяжелой степени тяжести (n=10). В контрольную группу вошли 10 женщин, не болевших COVID-19 и не имевших нарушений менструального цикла. Тяжесть COVID-19 оценивалась по классификации, представленной в клинических рекомендациях Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 [16]. Критерии включения: возраст женщин от 21 до 35 лет; перенесенная SARS-CoV-2-инфекция; нерегулярный менструальный цикл в течение 3–6 мес. после перенесенного заболевания; регулярный овуляторный менструальный цикл до перенесенного COVID-19 в анамнезе; отсутствие гормональных нарушений; отсутствие экстрагенитальной патологии до заболевания COVID-19; наличие подписанного информированного согласия. Критерии невключения: нарушения менструальной функции до заболевания COVID-19, наличие хронической соматической патологии в анамнезе. Комплексное обследование всех пациенток включало оценку уровня гормонов в крови, ультразвуковое и допплерометрическое  исследование органов малого таза с оценкой гемодинамики эндометрия  и яичников, определение  показателей системы гемостаза. У пациенток из контрольной группы отбор образцов крови для определения уровней гормонов проводили с 3-х по 7-е сутки менструального цикла, у пациенток из основной группы отбор образцов крови проводили без учета фазы менструального цикла, так как менструальный цикл был нарушен от задержки до аменореи. Исследования проводили на ультразвуковом допплерометрическом аппарате Toshiba Aplio с использованием многочастотного (3,5–5 МГц) трансабдоминального датчика. Ультразвуковое исследование проводилось в горизонтальном положении. Определялись гемодинамические показатели в спиральных и базальных сосудах эндометрия, а также в яичниковой артерии с обеих сторон. Гемодинамика оценивалась по уровню систолического кровотока (Vmax), диастолического кровотока (Vmin), систоло-диастолическому соотношению (S/D), а также по показателям периферического кровообращения: индексу резистентности (RI) и пульсационному индексу (PI). Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета прикладных программ Statistica. Для оценки различий между двумя независимыми выборками применяли параметрические методы при нормальном распределении показателей и непараметрические методы (критерий Манна — Уитни) при распределении, отличном от нормального. Достоверными считались различия при р<0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст пациенток в обеих группах составил 28,5±1,28 года. Женщины не имели вредных привычек, которые оказывали бы негативное влияние на функцию яичников. В контрольной группе у 7 (70%) женщин были в анамнезе роды, в основной группе — у 8 (40%). Все пациентки из основной группы отмечали нарушения менструального цикла после перенесенного COVID-19: цикл был нерегулярным, с тенденцией к задержкам очередной менструации от нескольких дней до нескольких недель. Продолжительность менструального цикла в контрольной группе составила 28,3±1,21 дня, а в основной — 53,1±0,84 дня, т. е. в 1,9 раза больше (p<0,05). Отмечена тенденция к большей продолжительности менструального цикла у пациенток с тяжелым течением COVID-19. Если после COVID-19 легкой степени тяжести длительность менструального цикла достигала 43,4±0,51 дня, то после COVID-19 тяжелой степени — 57,3±1,25 дня. У пациенток контрольной группы число овуляторных циклов достигало 100%. У пациенток, перенесших COVID-19 легкой степени тяжести, доля ановуляторных циклов составила 25,8%, а у пациенток, перенесших COVID-19 тяжелой степени, — 77,8%. Менструальные выделения имели патологические признаки — прослеживалась склонность к олигоменорее, в 92% случаев отмечались мажущие кровянистые выделения. Секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), как известно, активно возрастает в начале фолликулярной фазы менструального цикла, так что значения базальной секреции гормона в несколько раз превышают таковую в лютеиновой фазе цикла. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток гранулезы и способствует трансформации окружающей фолликул стромальной ткани в слой тека-клеток, регулируя, таким образом, дифференцировку и организацию стероидопродуцирующих тканей фолликула. Адекватное развитие фолликула и реализация его стероидогенной активности являются необходимыми предпосылками для реализации овуляции [15, 17, 18]. В контрольной группе концентрация ФСГ на уровне возрастающего эстрадиола составила 5 [4,9; 5,2] МЕ/л. Уровень ФСГ у пациенток основной группы был выше на фоне снижения эстрадиола. При нормальном овуляторном цикле частота и амплитуда импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ) изменяются в соответствии с фазой менструального цикла. В сроки, близкие к овуляции, регистрируются пиковые значения ЛГ и ФСГ — синхронизированные во времени, но с разной степенью увеличения концентрации [19, 20]. В основной группе показатель ЛГ имел стабильный уровень, который не менялся в зависимости от фазы менструального цикла, не зависел от степени тяжести перенесенного COVID-19. В контрольной группе уровень ЛГ был 6,75 [6,6; 6,9] МЕ/л. В результате сравнения уровней гормонов между подгруппами основной группы отмечена большая тяжесть нарушений у пациенток из подгруппы тяжелого течения перенесенного COVID-19, однако достоверных отличий в уровне ЛГ не было выявлено. Сравнение показателей гормонального фона у пациенток представлено в таблице 1. Проводился динамический мониторинг функции яичников: отмечено отсутствие прямой зависимости уровня антимюллерова гормона от степени тяжести COVID-19, однако отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата при ультразвуковом мониторинге, низкий уровень прогестерона в предполагаемую вторую фазу цикла свидетельствовали о формировании ановуляторного цикла. В основной группе пациенток с тяжелым течением COVID-19 максимальный размер доминирующего фолликула в яичнике был 14,00±0,38 мм, в группе с легким течением заболевания — 16,0±0,16 мм. У пациенток из контрольной группы доминирующий фолликул достигал 21,8±0,34 мм, что в 1,3 раза больше, чем у пациенток основной группы с легким течением, и в 1,5 раза больше, чем у пациенток с тяжелым течением COVID-19 (p<0,05). Как было отмечено выше, одним из осложнений COVID-19 является развитие коагулопатии с возникновением тромбозов в крупных и мелких сосудах (не только в легких, но и в сердце, головном мозге, почках, печени) и риском развития ДВС-синдрома. Тромбозы на различных уровнях, в том числе в микроциркуляторном русле, приводят к поражению многих органов и развитию полиорганной недостаточности [16, 21–25]. У пациенток в контрольной группе отклонений от нормы не прослеживалось, тогда как в основной группе у всех пациенток выявлена коагулопатия, тяжесть которой зависела от тяжести заболевания. Сравнительный анализ показателей гемостаза в основной группе (подгруппа с тяжелым течением против подгруппы с легким течением перенесенного COVID-19) на момент исследования показал, что у пациенток с тяжелым течением COVID-19 были статистически значимо (p<0,05) выше, чем у пациенток с легким течением COVID-19, следующие показатели: уровень D-димера (2,30±0,16 мкг/мл против 1,30±0,16 мкг/л соответственно), уровень продуктов деградации фибриногена (7,30±0,16 мкг/л против 6,20±0,34 мкг/л соответственно), протромбиновое время (14,7±0,72 с против 13,6±0,32 с соответственно). Увеличение уровня D-димера, фибриногена, протромбинового времени указывало на тяжелое течение перенесенного COVID-19 и подтверждало высокую вероятность развития системных тромбозов, а также нарушения кровообращения в органах малого таза женщин. По данным допплерометрии базальных и спиральных артерий эндометрия были выявлены нарушения гемодинамики у пациенток из основной группы (рис. 1). Анализ состояния кровотока в эндометрии показал, что у пациенток из основной группы гемодинамические показатели были достоверно выше, чем в контрольной группе, причем в основной группе данные показатели изменялись в зависимости от степени тяжести перенесенного COVID-19. Обращает на себя внимание скорость систолического кровотока, которая достоверно снижалась в зависимости от тяжести течения заболевания, а показатели периферического кровотока были достоверно выше (табл. 2). При динамическом ультразвуковом мониторинге толщина эндометрия у пациенток из контрольной группы была 10,64 [10,4; 11,1] мм. У пациенток из основной группы отмечено уменьшение толщины эндометрия до 3,20 [3,12; 3,45] мм в подгруппе тяжелого течения COVID-19 и до 6,31 [6,12; 6,87] мм в подгруппе легкого течения COVID-19 (p<0,05). Проведено исследование гемодинамики в яичниковых артериях как в контрольной группе, так и в основной группе с перенесенным COVID-19 (рис. 2). Как видно из таблицы 3, скорость систолического кровотока в яичниковой артерии также достоверно снижалась при более тяжелом течении перенесенного COVID-19, при этом диастолический кровоток имел тенденцию к повышению. Показатели периферического кровотока у пациенток, перенесших COVID-19 в тяжелой форме, возрастали. Все гемодинамические показатели в яичниковой артерии у пациенток основной группы достоверно отличались от показателей в контрольной группе, прослеживалась зависимость от степени тяжести перенесенного заболевания. Заключение При анализе параметров гормонального фона, состояния гемостаза, показателей гемодинамики в органах малого таза женщин в репродуктивном периоде, перенесших COVID-19, выявлены нарушения менструального цикла. Многофакторное влияние коронавирусной инфекции на органы репродуктивной системы диктует необходимость проведения углубленного исследования для более детального понимания влияния инфекции SARS-CoV-2 на менструальную функцию женщин. Своевременная диагностика патологических состояний репродуктивного здоровья женщин после перенесенного COVID-19 позволит определить новые профилактические и терапевтические стратегии для восстановления репродуктивного здоровья женщин. Сведения об авторе: Мальцева Алла Николаевна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии института непрерывного образования ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России; 305041, Россия, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3; ORCID iD 0000-0001-8697-3732. Контактная информация: Мальцева Алла Николаевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.07.2021. Поступила после рецензирования 18.08.2021. Принята в печать 10.09.2021. About the author: Anna N. Mal’tseva — assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Continuous Education, Kursk State Medical University; 3, K. Marks str., Kursk, 305041, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8697-3732. Contact information: Anna N. Mal’tseva, e-mail: [email protected] Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 26.07.2021. Revised 18.08.2021. Accepted 10.09.2021. 

Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19

Введение: у пациентов, перенесших COVID-19, часто развиваются или усиливаются скелетно-мышечные симптомы. Появление скелетно-мышечной боли после перенесенной инфекции, вероятно, можно объяснить непосредственным первичным поражением вирусом мышц и периферических нервов и вторичной гипоксией, усиливающей процессы гиперкоагуляции и воспаления, а также нарушением микроциркуляции с развитием микротромбозов. Цель исследования: изучение влияния применения мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19. Материал и методы: в ретроспективное исследование включили 50 пациентов в возрасте от 35 до 50 лет с диагнозом «дорсопатия / боль в нижней части спины», перенесших COVID-19 в сроки от 40 до 90 дней до включения в исследование. Терапия болевого синдрома включала назначение мелоксикама, раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл, по 1,5 мл 1 р/сут внутримышечно в течение 10 дней. Все пациенты были обследованы в момент первого обращения (Визит 1) и через 14 дней окончания терапии (Визит 2). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса, в том числе выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), через день после Визита 1 и Визита 2 проводили лабораторные исследования: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, определение уровней маркеров воспаления и показателей коагулограммы. Результаты исследования: после 10-дневной терапии мелоксикамом была зарегистрирована статистически значимая редукция болевого синдрома по ВАШ (p<0,001). На фоне лечения отмечали существенное снижение уровней СОЭ и С-реактивного белка, нормализацию уровня тромбоцитов, отсутствие влияния на активированное частичное тромбопластиновое время, тромбопластиновое время, протромбиновый индекс при статистически значимом уменьшении уровня D-димера (p<0,006). На фоне применения мелоксикама не зарегистрировали нежелательных реакций. Заключение: Мелоксикам не влиял на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19. Ключевые слова: мелоксикам, COVID-19, дорсопатия, боль в спине, маркеры воспаления, коагулограмма, скелетно-мышечные симптомы. Для цитирования: Путилина М.В., Шабалина Н.И., Гришин Д.В., Курушина О.В. Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19. РМЖ. 2022;4:11–14.

Введение Согласно результатам недавнего исследования F. Bakılan et al. (2021) [1] скелетно-мышечные симптомы встречались или усиливались у 85,7% пациентов, перенесших COVID-19. Боли в спине, мышцах и суставах являлись одними из наиболее частых симптомов. Появление скелетно-мышечной боли после перенесенной инфекции, вероятно, можно объяснить непосредственным первичным поражением вирусом мышц и периферических нервов и вторичной гипоксией, усиливающей процессы гиперкоагуляции и воспаление, а также нарушением микроциркуляции с развитием микротромбозов [2]. Вирус, связываясь с Fc-рецепторами иммунных клеток или с белками плазмы, активирует высвобождение «микробных» белков и пептидов тромбоцитов, включая фактор тромбоцитов (PF) 4, Т-клетки, хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted, RANTES) и фибринопептид B. RANTES действует как хемоаттрактант для моноцитов крови, Т-хелперов и эозинофилов, вызывает высвобождение гистамина из базофилов, активирует эозинофилы, что приводит развитию микроангиопатии и коагулопатии. Механизмы, способствующие увеличению тромбоза при COVID-19, до конца не изучены [2]. Распространенность тромбозов у пациентов с COVID-19, по данным метаанализа X. Xiong et al. (2021) [3], составила 22% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,08–0,40) и увеличилась до 43% (95% ДИ 0,29–0,65) среди госпитализированных пациентов в отделения реанимации и интенсивной терапии. Повышение уровней интерлейкинов (ИЛ) 1, -6, -8 напрямую связано с протромботическим состоянием как в острой стадии COVID-19, так и в постковидном периоде [2]. Прослеживается выраженная корреляция между уровнями воспалительных маркеров и болевыми синдромами. Причем эта тенденция сохраняется и спустя значительное время после перенесенной инфекции, повышая риск развития тромбозов в отдаленном периоде COVID-19. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов, повышением уровня фактора Виллебранда, активацией фактора XI, повышенным образованием тромбина и фибрина [3]. Дисфункция тромбоцитов и повышенный риск кровотечения опосредуются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) 1, так как они предотвращают образование тромбоксана А2. Напротив, НПВП, ингибирующие ЦОГ-2, снижают уровень простагландина I, который сам по себе является ингибитором тромбоцитов. Исследования, проведенные в 255 медицинских центрах Великобритании, показали отсутствие связи применения НПВП с увеличением летальности и/или ухудшением состояния пациентов с коронавирусной инфекцией. Хотя не существует формальных ограничений для применения НПВП у пациентов с COVID-19, следует учитывать тот факт, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают минимальное влияние на функцию тромбоцитов [4–8]. Для пациентов с COVID-19, кроме высокой степени безопасности НПВП, крайне важны выраженность противовоспалительного эффекта и воздействие на тромбоцитарную систему [9]. Например, мелоксикам имеет выраженный противовоспалительный эффект, при этом в терапевтических дозах не оказывает значительного влияния на агрегацию тромбоцитов [10]. В настоящее время не до конца изучена связь повышенного риска тромбозов с использованием НПВП у пациентов с COVID-19. Цель исследования: изучение влияния применения мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19. Материал и методы Было проведено ретроспективное исследование. Разрешение локального этического комитета было получено (протокол № 13/1 от 13.01.2022). В исследование включили 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин), перенесших COVID-19 и соответствовавших критериям включения. Критерии включения: Перенесенный COVID-19 в сроки от 40 до 90 дней до включения в исследование (верифицирован ранее по ИФА или ПЦР). Диагноз: дорсопатия / боль в нижней части спины (шифр М.54.-М.54.5 по МКБ-10); подтвержден методами визуализации (рентгенография, МРТ). Возраст от 35 до 50 лет. Отсутствие хронических заболеваний. Выраженность болевого синдрома по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >5 баллов. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: ОРВИ и COVID-19 в острой стадии заболевания. Наличие заболеваний, связанных с повышенным риском тромбообразования (фибрилляция предсердий, варикозное расширение вен, состояния после сложных переломов). Прием антикоагулянтов и/или антиагрегантов за 7–14 дней до включения в исследование. Прием других НПВП за 7 дней до включения в исследование. Анемия или тромбоцитопения в анамнезе. Тяжелое или нестабильное течение артериальной гипертензии, уровень АД выше 200/115 мм рт. ст. Тяжелые соматические заболевания (тяжелые формы ИБС, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника и др.), другие (не сосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия. Острые или преходящие острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в течение последнего месяца перед включением в исследование. Наличие показаний для экстренного нейрохирургического вмешательства. Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательным веществам исследуемого препарата. 11. Беременность, период грудного вскармливания. 12. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе). Терапия болевого синдрома включала назначение мелоксикама, раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл (Амелотекс®) по 1,5 мл 1 р/сут внутримышечно в течение 10 дней. Все пациенты были обследованы в момент первого обращения (Визит 1) и через 14 дней после окончания терапии (Визит 2). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса, в том числе выраженность боли по ВАШ, через день после Визита 1 и Визита 2 проводили лабораторные исследования: общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов, определение СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового индекса (ПТИ), уровней фибриногена, D-димера. Оценивались все нежелательные реакции, возникшие в период лечения, частота и характер, их связь с исследуемым препаратом. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 10 (StatSoftInc, США) и Microsoft Excel с вычислением уровня значимости (р). Для обработки использовали параметрические критерии. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05). Результаты и обсуждение Средний возраст пациентов составил 45,7±3,5 года. Выраженность болевого синдрома по ВАШ исходно варьировалась от 6 до 8 баллов (среднее значение — 7,6±1,5). Из включенных в исследование пациентов 88% перенесли инфекцию легкой степени тяжести, 12% — средней степени тяжести по данным КТ органов грудной клетки. После 10-дневной терапии мелоксикамом у 100% обследуемых отмечена редукция болевого синдрома — среднее значение по ВАШ составило 3,6±1,1 (p<0,001), при этом в ряде случаев отмечены как более низкие (2), так и более высокие значения (6), что, вероятно, связано с наличием у части пациентов аффективных нарушений (тревожности/депрессии), способствующих формированию хронического болевого синдрома [11]. С учетом того, что новая коронавирусная инфекция COVID-19 сопровождается провоспалительными реакциями, проводился анализ стандартных маркеров: подсчет лейкоцитарной формулы, количества тромобоцитов, СОЭ, определение уровня СРБ, которые могли бы влиять на выраженность болевого синдрома (табл. 1) [12–14]. Острый воспалительный процесс способствует усилению болевого процесса при скелетно-мышечных болевых синдромах [2]. До начала лечения и после него не зарегистрировано статистически значимого (р=0,479) изменения уровня лейкоцитов. Хотя до лечения СОЭ не превышала референсных значений, через 14 дней получено статистически значимое снижение этого показателя на фоне применения мелоксикама [8]. Хроническое воспаление — фактор, способствующий при наличии неблагоприятных условий (сезонные ОРВИ, бактериальные инфекции, обострение сопутствующих патологий, травмы) увеличению количества рецидивов боли [13, 14]. Согласно имеющимся данным пациенты, у которых скелетно-мышечные симптомы появились или усилились на фоне COVID-19, имеют низкие уровни тромбоцитов и более высокие уровни СРБ [8]. У всех обследованных пациентов регистрировалась умеренное снижение количества тромбоцитов, к концу терапии отмечено статистически значимое повышение уровня тромбоцитов (p<0,002). СРБ представляет собой белок острой фазы, синтезируемый гепатоцитами в ответ на провоспалительные цитокины при воспалительных/инфекционных процессах, повышение уровня которого соответствует реактивному воспалению. Хотя он долгое время считался маркером острого воспаления, недавние исследования показали, что СРБ также играет важную регулирующую роль при различных хронических воспалительных заболеваниях [15]. У всех обследованных до лечения уровень СРБ был незначительно повышен, через 14 дней после терапии статистически значимо (p<0,002) снижался, что свидетельствует о снижении выраженности воспаления. Динамика показателей коагулограммы подтвердила отсутствие статистически значимого влияния мелоксикама на всю систему свертывания (табл. 2). Определение D-димера — прогностический критерий тяжести новой коронавирусной инфекции COVID-19 [16]. Повышенный уровень свидетельствует об активно продолжающихся процессах тромбообразования. У пациентов после лечения статистически значимо снижался уровень D-димера, что, вероятно, связано с длительностью постковидного синдрома и уменьшением выраженности иммунотромбоза. Активированное частичное тромбопластиновое время характеризует внутренний путь свертывания крови, включающий в себя активность II, V, VIII, IX, X, XI, XII факторов. Уменьшение этого показателя свидетельствует об ускорении процессов свертывания крови, т. е. об усилении тромбообразования. Это наиболее чувствительный показатель гемостаза [17]. Повышение АЧТВ свыше 24 c свидетельствует о наличии коагулопатии у пациентов с COVID-19, однако на поздних, тяжелых стадиях заболевания удлинение АЧТВ не всегда коррелирует с повышенным уровнем фибриногена [18]. При легком течении инфекции АЧТВ может изменяться незначительно [18]. У всех пациентов, включенных в исследование, не фиксировалось повышение показателей до лечения и осталось неизменным после него, что, вероятно, требует дальнейшего изучения. Фибриноген — фактор свертывания крови I, белок, синтезируемый в печени и превращающийся в фибрин. Он является белком острой фазы. При повышенном тромбообразовании, различных воспалительных заболеваниях происходит усиление синтеза этого белка [19]. Проведенная терапия в стандартных дозировках также не влияла на этот маркер тромбообразования. ТВ — время свертывания крови, необходимое для формирования фибринового сгустка при добавлении к плазме тромбина (фактор IIа), который появляется при взаимодействии факторов свертывания крови в случае повреждения сосуда. ТВ зависит от уровня и активности фибриногена. Значение ТВ у пациентов с болью в спине в целом коррелировало с уровнем фибриногена и не изменилось через 14 дней терапии. В ходе исследования не зарегистрировали нежелательных реакций на фоне применения мелоксикама. Основываясь на регулярно собираемых данных, исследование не показало повышение риска тромбообразования (по результатам всех показателей), связанного с COVID-19, при использовании НПВП. Таким образом, терапия с использованием мелоксикама не изменила показатели скрининговой коагулограммы, что подтверждается также результатами других исследований [5, 10, 19]. Будущие крупномасштабные ретроспективные и проспективные эпидемиологические исследования должны быть проведены для определения длительных последствий назначения НПВП и возможных причин неэффективности терапии [20]. Заключение Мелоксикам (Амелотекс®), раствор для внутримышечного введения, не влиял на показатели коагулограммы у пациентов, перенесших COVID-19, что особенно наглядно видно при отсутствии изменений АЧТВ, ПТИ, ТВ. Применение мелоксикама возможно у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами после перенесенного COVID-19. Риски тромбообразования в постковидном периоде не должны влиять на решение о рутинном терапевтическом использовании НПВП, однако сроки назначения и длительность применения НПВП требуют дальнейшего изучения. Благодарность Редакция благодарит компанию «Сотекс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Когнитивные и астенические расстройства после COVID-19

Новая коронавирусная инфекция нередко влечет за собой стойкие неврологические осложнения, к числу самых распространенных из них относятся когнитивные и астенические симптомы. В статье приводятся данные о частоте встречаемости и клинических особенностях таких симптомов  после COVID-19, их связи с тяжестью перенесенного инфекционного заболевания, клиническом значении и влиянии на повседневную жизнь. Обсуждаются механизмы развития когнитивных, астенических и других неврологических осложнений коронавирусной инфекции, в том числе прямая инвазия вируса SARS-CoV-2 церебрального вещества, иммунные и метаболические нарушения, формирование цереброваскулярных заболеваний в результате коронавирусного эндотелиита, церебральная гипоксия, социальная изоляция в связи с ограничительными мерами, декомпенсация сопутствующих заболеваний. В статье также освещаются воп росы профилактики и лечения неврологических осложнений коронавирусной инфекции, в том числе профилактики цереброваскулярных заболеваний. Анализируется влияние антиагрегантной терапии, назначенной пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями для профилактики повторных ишемических событий, на течение и осложнения COVID-19. Также в статье представлено клиническое наблюдение стойких и выраженных когнитивных нарушений у молодой женщины, перенесшей COVID-19 в легкeeй форме. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, новая коронавирусная инфекция, постковидный синдром, эндотелиит, когнитивные нарушения, астения, цереброваскулярные заболевания.

Введение Нарушение когнитивных функций является одним из наиболее распространенных неврологических симптомов. Каждый человек хотя бы несколько раз в жизни испытывал стойкое и/или значительное недовольство состоянием своей памяти, внимания или умственной работоспособности. В этом плане когнитивные расстройства можно сравнить с головной болью или головокружением, которые также хотя бы несколько раз в жизни испытывает каждый человек. КогнитивныЦ 5 нарушения (КН) могут присутствовать в любом возрасте, но стойкие и клинически значимые расстройства высших мозговых функций достоверно чаще отмечаются у лиц старше 50 лет. По данным исследования «ПРОМЕТЕЙ» [1], которое проводилось в 2004–2005 гг. в России, 87% лиц старше 65 лет, которые пришли на амбулаторный прием к неврологу по какой-либо причине, среди различных жалоб отмечали также снижение памяти или умственной работоспособности. Около 70% амбулаторных неврологических пациентов имели объективные КН по данным нейропсихологических тестов, а у 25% количество баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) составило 24 балла и ниже, что может свидетельствовать о наличии выраженного нейрокогнитивного расстройства (деменции). Список причин КН обширен и насчитывает множество различных неврологических, соматических, психических и иных заболеваний или временных дисфункций. К этому списку следует добавить еще одну часто встречаемую причину — новую коронавирусную инфекцию. На сегодняшний день нет сомнений в том, что одним из наиболее распространенных, стойких и дезадаптирующих последствий инфицирования SARS-CoV-2 является снижение памяти и других когнитивных функций. При этом КН после перенесенного COVID-19 могут быть результатом декомпенсации существующего церебрального заболевания, например хронической ишемии мозга или болезни Альцгеймера, или совершенно новым симптомом у пациентов молодого и среднего возраста без какого-либо нев­рологического заболевания в анамнезе. Клинические проявления неврологических нарушений после COVID-19 Особенностями клинической картины постковидных КН являются трудности концентрации внимания, повышенная утомляемость при умственной работе, ощущение «затуманенности» в голове. За последние месяцы лексикон российских неврологов обогатился термином «мозговой туман», который представляет собой буквальный перевод английского выражения "brain fog". «Мозговой туман» не позволяет пациенту сосредоточиться и продолжать эффективную умственную работу. Таким обр  'e0зом, он, по сути, является субъективным эквивалентом КН. С другой стороны, недостаточная концентрация внимания, ее частые колебания, которые приводят к быстрой утомляемости при умственной работе, паузам и остановкам текущей познавательной деятельности, могут быть совершенно справедливо классифицированы лечащими врачами как психическая астения. Астения (букв. «бессилие») представляет собой стойкие жалобы пациента на слабость, утомляемость, усталость, снижение работоспособности и др., которые не уменьшаются после достаточного отдыха. В случае, если усталость и утомляемость возникают в связи с физическими нагрузками, говорят о физической астении, в связи с умственными или эмоциональными нагрузками — о психической астен ии. После COVID-19, как правило, присутствуют оба вида астении. По данным эпидемиологических исследований [2, 3], астенические расстройства являются самыми распространенными среди последствий новой коронавирусной инфекции (см. таблицу). Семиотика когнитивных и астенических расстройств после COVID-19 M. Taquet et al. [4] проанализировали международную медицинскую базу данных TriNetX, в которой содержится информация более чем о 81 млн человек, и изучили данные 236 379 пациентов в возрасте 10 лет и старше, переболевших COVID-19. Среди неврологических или психиатрических диагнозов, которые выставлялись пациентам в первые 6 мес. после перенесенного COVID-19, самыми распространенными оказались периферические невропатии (2,85%), острые нарушения мозгового кровообращения (2,66%), деменция (0,67%), миастения (0,45%), болезнь Паркинсона (0,11%) и энцефалит (0,1%). Согласно исследованиям [1, 5] КН легкой степени после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций встречаются в повседневной практике значительно чаще, чем нарушения тяжелой степени. Аналогичное соотношение ожидаемо и среди пациентов, переболевших COVID-19. Британские нейропсихологи провели онлайн-тестирование [6] более 81 тыс. пациентов старше 16 лет (средний возраст составил 46,75 года). Среди этой выборки 12 689 пациентов перенесли COVID-19 с разной степенью тяжести дыхательной недостаточности. В ходе исследования анализировались данные специального опросника, включающего в себя вопросы по оценке влияния пандемии на различные сферы жизни; вопросы социодемографической составляющей и уровня доходов; наличие предполагаемого или подтвержденного COVID-19; персистирующие симптомы и их тяжесть; сведения о сопутствующих заболеваниях; наличие и степень тяжести дыхательных нарушений; оценку выраженности депрессии, тревоги, посттравматического стрессового расстройства, нарушений сна и общей слабости. Когнитивные функции (планирование, умозаключения, оперативная память, внимание и эмоциональный интеллект) оценивались по данным Теста оценки интеллекта жителей Великобритании (Great British Intelligence Test). Результаты, полученные после статистической обработки, подтвердили гипотезу о том, что COVID-19 имеет разностороннее негативное влияние на познавательные функции. Так, результаты выполнения нейропсихологических тестов переболевших пациентов достоверно отличались от возрастных нормативов по интегративным показателям и, особенно, в отношении памяти и внимания. При этом степень отклонения от нормы напрямую зависела от тяжести перенесенной коронавирусной инфекции и объема медицинских пособий по лечению дыхательной недостаточности. Наиболее выраженное когнитивное снижение отмечалось у пациентов, которым потр e5бовалось подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По данным S. Miners et al. [7], у пациентов молодого и среднего возраста (средний возраст 42,2 года), перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, в сравнении с контрольной группой (средний возраст 38,4 года) отмечались нарушения кратковременной памяти, выявленные с помощью специализированных шкал, чувствительных к додементным КН. T. Lui et al. [8] провели дистанционную оценку когнитивных функций 1539 пациентов старше 60 лет через 6 мес. после заражения вирусом SARS-CoV-2. Были обследованы пациенты с умеренно тяжелым или тяжелым течением COVID-19, потребовавшим госпитализации. Выраженные КН сохранялись у 10,5% больных, а легкие — у 25,2% пациентов с тяжелой формой COVID-19. У пациентов с умеренно тяжелой формой COVID-19 данные показатели составили 0,7% и 4,8% соответственно. Распространенность КН различной степени тяжести после COVID-19 была достоверно большей по сравнению с подобранными по полу и уровню образования сверстниками без коронавирусной инфекции в анамнезе. Более высокий риск КН отмечался у пациентов пожилого возраста, при более тяжелом течении коронавирусной инфекции, в особенности у тех, кто в остром периоде находился на ИВЛ или получал кислородную поддержку. Предикторами когнитивного ухудшения в постковидном периоде были также сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких и делирий в острой фазе коронавирусной инфекции. Новая коронавирусная инфекция вызывает ухудшение в различных когнитивных сферах. По данным A. Jaywant et al. [9], наиболее часто страдают гибкость мышления, темп познавательной деятельности и непосредственное воспроизведение слов, в то время как случаи трудного отсроченного воспроизведения и узнавания слов относительно редки. В 2021 г. M. Mazza et al. [10] на основании результатов обследования 226 пациентов после коронавирусной пневмонии показали, что самым частым когнитивным симптомом в постковидном периоде является недостаточность управляющей функции (планирование и контроль). Некоторые авторы [9, 11] сообщают о наличии достоверной связи между КН и некоторыми другими неврологическими осложнениями СOVID-19. Так, M. Almeria et al. [11] приводят данные, что пациенты с головной болью, дисгев­зией и аносмией после COVID-19 характеризуются достоверно более низкими показателями оперативной памяти, чем пациенты без данных симптомов. Головная боль также была достоверно связана со степенью недостаточности управляющей функции и интегративным показателем интеллекта. Патогенетические механизмы неврологического постковидного синдрома Обсуждается несколько вероятных механизмов патогенного влияния COVID-19 на центральную и периферическую нервную систему. Прямое инфицирование нейронов и глиоцитов Инфицирование клетки хозяина происходит посредством связывания спайк-протеина вируса и рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Данный тип рецепторов широко представлен в ЦНС и присутствует как на мембране, так и в цитоплазме нейронов и глиоцитов, в коре и подкорковых серых узлах, клетках гипоталамуса и гипофиза [12, 13]. В связи с этим можно прогнозировать развитие у части пациентов с COVID-19 вирусного энцефалита. Однако к настоящему времени в доступной литературе встречаются лишь единичные описания случаев доказанного коронавирусного энцефалита [14]. Так, L. Zhou et al. [15] опубликовали клиническое наблюдение пациента 56 лет с клиникой энцефалита на фоне подтвержденного диагноза COVID-19, у которого из цереброспинальной жидкости был выделен SARS-CoV-2. Обсуждаются два возможных пути проникновения SARS-CoV-2 в головной мозг: гематоэнцефалический путь — из кровеносного русла через гематоэнцефалический барьер вместе с иммунокомпетентными клетками; нейрональный путь — через слизистую носа и обонятельные нервные волокна [12, 16]. «Цитокиновый шторм» Головной мозг может быть мишенью так называемого «цитокинового шторма», который сегодня рассматривается в качестве ведущей причины многих угрожающих жизни осложнений COVID-19. Было показано [12], что у пациентов в острой фазе COVID-19 наблюдается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и выход иммунокомпетентных клеток из кровеносного русла в паренхиму головного мозга, а также активация местной воспалительной микроглиальной реакции в белом веществе. Важную роль в повреждении нервной ткани играют воспалительные изменения в астроцитах. Как известно, астроциты выполняют ряд важнейших функций церебральной деятельности: участвуют в синаптогенезе, контролируют метаболизм нейротрансмиттеров, поддерживают активность нейроваскулярных единиц и лимфатической системы. Индуцированные COVID-19 патологические астроглиальные реакции могут способствовать появлению различных нейропсихических симптомов, манифестации или утяжелению симптомов нейродегенеративных заболеваний [12, 17]. Наиболее тяжелым вариантом иммуноопосредованного поражения головного мозга у пациентов с синдромом «цитокинового шторма» является острая некротическая энцефалопатия [14, 18]. Ее описания при COVID-19 немногочисленны, но встречаются в литературе. Так, в марте 2020 г. N. Poyiadji et al. [19] описали случай острой некротизирующей энцефалопатии у пациентки 58 лет с подтвержденным COVID-19. Менее тяжелые дизимунные расстройства, вероятно, встречаются значительно чаще и играют важную патогенетическую роль в развитии КН после COVID-19. В частности, по данным M. Mazza еt al. [10], выраженность нарушений внимания, управляющей функции и памяти в постковидном периоде достоверно коррелирует с уровнем воспалительных маркеров в начале болезни. Церебральный гипометаболизм J.A. Hosp et al. [20] в исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили, что COVID-19 приводит к снижению метаболизма глюкозы в лобных и теменных долях головного мозга. Выполняли ПЭТ после 2 отрицательных результатов ПЦР-теста и 2 дней без респираторных симптомов, т. е. после клинического выздоровления. Авторы предполагают, что в основе церебрального гипометаболизма также лежат патологические дизиммунные реакции. Об этом свидетельствует сочетание изменений метаболизма с активацией микроглии в белом веществе, что было выявлено при патоморфологическом исследовании головного мозга у одного из пациентов. Авторы выявили достоверную связь церебральной дисфункции и когнитивного снижения: выраженность гипометаболизма коры Ц 3оловного мозга достоверно коррелировала с результатами нейропсихологических тестов. Примечательно, что при обычной МРТ у обследованных пациентов не выявлялось каких-либо патологических отклонений, за исключением церебрального инфаркта в 1 случае. Гипоксия При тяжелом течении COVID-19 у пациентов с дыхательной недостаточностью важным механизмом церебрального повреждения является острая или подострая гипоксия головного мозга [11]. Известно, что нейроны головного мозга очень чувствительны к гипоксии, при этом кора и подкорковые серые узлы страдают раньше и в значительно большей степени, чем белое вещество. Острое повреждение мозга при критической гипоксемии называется острой ишемически-гипоксической энцефалопатией и характеризуется тяжелыми и необратимыми КН и другими неврологическими нарушениями. Считается, что при отсутствии нарушений сознания (без гипоксической комы) ишемически-гипоксическая энцефалопатия имеет благоприятный прогноз. Однако восстановление нормального функционирования нейронов может занять значительное время (иногда до нескольких месяцев), особенно у пациентов с остаточными дыхательными расстройствами [21, 22]. Поэтому наличие астенических расстройств и КН в постковидном периоде у пациент ов с дыхательными расстройствами является закономерным. Цереброваскулярные нарушения Как уже отмечалось выше, новая коронавирусная инфекция значительно увеличивает риск ишемических церебральных событий. В литературе представлены многочисленные свидетельства [23–26] прямой инвазии коронавирусом эндотелиоцитов сосудов легких и других органов и тканей. Повреждение эндотелия ведет, в свою очередь, к появлению множественных очагов локальной адгезии тромбоцитов и распространенным микро- и макротромбозам, с вовлечением в том числе церебральных артерий [12, 23]. Очень частой лабораторной находкой у пациентов с COVID-19 является повышение уровня D-димера и фибриногена, что свидетельствует о текущем процессе тромбообразования [24–26]. Имеется также сообщение [25] о повышенной частоте встречаемости антител к волчаночному антикоагулянту и кардиолипину, что указывает на развитие вторичного антифосфолипидного синдрома у части пациентов. В исследовании K.W. Miskowiak et al. [27] получена достоверная корреляция между показателями отсроченной памяти, темпом познавательной деятельности и уровнем D-димера в острой фазе, что является косвенным подтверждением роли сосудистых событий в снижении когнитивных функций после перенесенного COVID-19. Обычно острые нарушения мозгового кровообраще edия на фоне COVID-19 развиваются у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия, стенозы сонных артерий и др. Однако в доступной литературе имеется немало описаний развития инсульта у пациентов молодого и среднего возраста с нетяжелым течением новой коронавирусной инфекции и при отсутствии значимой сердечно-сосудистой патологии [27, 28]. Профилактика и лечение неврологических расстройств, ассоциированных с COVID-19 Из-за небольшого периода времени с начала пандемии пока не существует основанного на доказательствах подхода к лечению постковидных когнитивных и астенических нарушений. В повседневной практике клиницисты руководствуются традиционным для отечественной неврологической практики алгоритмом — при субъективных легких и умеренных когнитивных и астенических нарушениях назначаются вазотропные и нейрометаболические препараты. Выраженные нейрокогнитивные расстройства являются показанием для назначения мемантина и/или ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолинергические препараты следует использовать, в первую очередь, у пациентов с признаками нейродегенеративного процесса — болезни Альцгеймера или болезни диффузных телец Леви, клинические проявления которых могут значительно усугубляться после перенесенной новой коронавирусной инфекции. При сочетании КН с астеническими нарушениями приоритетны нейрометаболические препараты с анти­астеническими свойствами (пентоксифиллин, фонтурацетам, пирацетам и др.) [12]. Большое значение для профилактики постковидного неврологического синдрома имеет правильное ведение пациентов в остром периоде новой коронавирусной инфекции. С учетом несомненной роли коронавирусного эндотелиита активно изучаются потенциальные возможности лекарственных средств, которые используются для профилактики тромботических событий. При осложненном течении коронавирусной инфекции и/или у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в остром периоде нередко назначаются пероральные антикоагулянты [7, 8]. Представляет практический интерес также изучение влияния антиагрегантной терапии на течение и последствия COVID-19. Этот вопрос закономерно возникает в связи с тем, что многие пациенты пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, заболевшие COVID-19, получают антиагрегантную терапию для профилактики ишемических собы тий еще с докоронавирусного периода. Большое число авторов [29–33] анализировали, как подобная терапия влияет на течение основного инфекционного заболевания и риск его тромботических осложнений. Так, J. Chow et al. [29] провели ретроспективную оценку эффективности антиагрегантной терапии у 412 госпитальных пациентов с COVID-19, из которых 314 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту (АСК). Использование АСК было достоверно связано со снижением частоты ИВЛ и уменьшением внутрибольничной летальности. О снижении 30-дневной госпитальной летальности и/или потребности в ИВЛ у пациентов с COVID-19 на фоне применения АСК сообщают также A. Sisinni et al. [30] на основании наблюдения за 984 пациентами, из которых 253 получали антиагрегантную терапию. Результаты одного из наиболее крупных исследований эффективности антиагрегантной терапии при COVID-19 были представлены T.F. Osborne et al. [31]. Были проанализированы данные более 26 тыс. пожилых пациентов, из них более 6 тыс. применяли АСК. Все пациенты получали антиагрегантные препараты до заболевания COVID-19 в качестве вторичной профилактики ишемических событий. Было показано, что применение антиагрегантной терапии ассоциировано с достоверным уменьшением 2-недельной и месячной летальности у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также о достоверном снижении госпитальной летальности на фоне проводимой антиагрегантной терапии сообщили M.L. Meizlish et al. [32] и A.M. Haji et al. [33]. По данным многофакторного регрессионного анализа, использование АСК снижает относительный риск смерти от всех причин у госпитализированных пациентов с COVID-19 тяжелого течения на 25% [32]. В отдельных работах [34, 35] сравнивали эффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. В исследовании H.W. Abdelwahab et al. [34] сопоставлялась частота возникновения тромботических осложнений на фоне приема АСК и при лечении эноксапарином. Риск тромбоэмболических осложнений достоверно снижался в обеих терапевтических группах, в несколько большей степени — в группе эноксапарина. Кроме того, сочетанное назначение АСК и эноксапарина приводило к снижению потребности в ИВЛ. Следует отметить, что не все исследования говорят о положительном влиянии антиагрегантной терапии при COVID-19 [36, 37]. В частности, не было показано преимуществ АСК в малых дозах в проспективном исследовании ACTIV-4B [38]. В этой работе все пациенты с COVID-19 были рандомизированы в 4 группы: 1-я получала АСК, 2-я — антикоагулянт в профилактической дозе, 3-я — антикоагулянт в терапевтической дозе и 4-я — плацебо. Преимуществ какого-либо вида активной терапии перед плацебо показано не было. Однако в данное наблюдение включались стабильные амбулаторные пациенты с нетяжелым течением COVID-19, поэтому риск тромботических осложнений, дыхательной недостаточности или смерти изначально был небольшим. Данных о влиянии антиагрегантной терапии на течение новой коронавирусной инфекции пока недостаточно для какого-либо обоснованного вывода. Необходимо дальнейшее изучение этого вопроса с использованием двойного слепого метода. Следует отметить, что самый часто наз edачаемый антиагрегантный препарат — АСК обладает также противовоспалительным эффектом и воздействует на цитокиновый каскад, связанный с репликацией вируса [39]. Поэтому использование данного препарата у пациентов с СOVID-19 перспективно не только в плане профилактики тромботических осложнений, но и, возможно,  в плане модификации течения основного инфекционного процесса. Клиническое наблюдение Пациентка, 38 лет, по профессии юрист, в настоящее время получает второе высшее образование, учится на психологическом факультете. Обратилась с жалобами на повышенную утомляемость, трудности концентрации внимания, «туман в голове», забывчивость, избыточную сонливость. Указанные симптомы доставляют существенный дискомфорт в повседневной жизни и привели к значительному снижению академической успеваемости. Пациентка 9 мес. назад переболела COVID-19 в легкой форме: отмечались катаральные явления при нормальной температуре тела, выраженная апатия, астения, психомоторная заторможенность и сонливость. Через 2 нед. после начала заболевания пациентка была выписана к труду после получения повторного отрицательного результата ПЦР-теста. Однако апатия, утомляемость и сонливость сохранялись вплоть до дня консультации. При осмотре: очаговой неврологической симптоматики нет. MMSE — 25 баллов (норма — 28–30 баллов). Познавательная деятельность протекает в значительно замедленном темпе, пробу Шульте выполняет за 56 с (норма — не более 25–30 с). Запоминание 3 слов, 3 попытки: 2–1–3. Ошибки в серийном счете. Конструктивная диспраксия (см. рисунок). МРТ головного мозга — без патологических отклонений. Таким образом, пациентка молодого возраста, не страдающая каким-либо заболеванием головного мозга, переболела COVID-19 в легкой форме. После этого в течение 9 мес. у нее сохраняются выраженные астенические расстройства и умеренные КН, которые существенно снижают качество жизни, препятствуют продолжению обучения. Важно подчеркнуть, что до заболевания COVID-19 пациентка не предъявляла каких-либо жалоб на изменение когнитивных функций, вела активный образ жизни. Астенические и когнитивные нарушения у пациентки фиксируются на фоне нормальной картины МРТ головного мозга, что характерно для неврологического постковидного синдрома. Заключение Таким образом, COVID-19 вызывает ухудшение в различных когнитивных сферах не только у пациентов пожилого возраста, но и у молодых. В настоящее время выявлено несколько вероятных механизмов патогенного влияния новой коронавирусной инфекции на центральную и периферическую нервную систему. Для профилактики и лечения неврологических нарушений, ассоциированных с COVID-19, отечественными специалистами применяются вазотропные и нейрометаболические препараты (легкие и умеренные КН), мемантин и ингибиторы ацетихолинэстеразы (тяжелые КН). Особого внимания заслуживает назначение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Не вызывает сомнений необходимость продолжать ранее назначенную по показаниям антиагрегантную терапию в случае инфицирования SARS-CoV-2. Использование АСК у пациентов с СOVID-19 перспективно не только в плане профилактики тромботических осложнений, но и, возможно, в плане модификации течения основного инфекционного процесса. Необходимы дальнейшие исследования медикаментозной терапии КН, ассоциированных с COVID-19, с использованием двойного слепого метода.

Когнитивные нарушения у больных, перенесших COVID-19

В настоящее время врачи всех специальностей как в России, так и во всем мире имеют дело не только с новой коронавирусной инфекцией, но и с последствиями COVID-19 — так называемым постковидным синдромом (ПКС). Проявления ПКС разнообразны, характеризуются симптоматикой со стороны различных систем организма, но особо важными являются неврологические расстройства: когнитивные нарушения, астенические, вегетативные и тревожные расстрой ства, приводящие к снижению показателей качества жизни пациентов и замедлению темпов выздоровления. Наиболее выраженные неврологические нарушения отмечаются у пациентов старше 50 лет, имеющих исходно сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. Широкая распространенность ПКС, его значительное воздействие на повседневную жизнь пациентов требуют поиска адекватных терапевтических подходов. Несомненный интерес представляет применение пептидных препаратов, обладающих нейропротективным и нейрорепаративным эффектами. Приводятся собственные результаты первого опыта применения отечественного препарата Целлекс (полипептиды из головного мозга свиней) для лечения пациентов с болезнью малых артерий и ПКС с когнитивными нарушениями. Отмечен положительный эффект терапии в виде уменьшения выраженности когнитивных нарушений, тяжести тревожного и астенического синдромов, а также хорошая переносимость и отсутствие существенных побочных эффектов. Ключевые слова: COVID-19, постковидный синдром, когнитивные нарушения, астенический синдром, болезнь мелких артерий, хроническая ишемия головного мозга, лечение.

Введение Широкое распространение COVID–19, высокая частота нарушения здоровья после острого периода заболевания требуют изучения состояния пациентов после перенесенной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Понятие постковидного синдрома (ПКС) было введено для характеристики симптомокомплекса, развивающегося во время или непосредственно после COVID-19 и продолжающегося на протяжении более 12 нед., которое не может быть удовлетворительным образом объяснено иными альтернативными диагнозами [1]. В последующем с целью разграничения длительно протекающего COVID-19 и ПКС был предложен термин "PASC" (англ. post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection — постострые последствия COVID-19) [2]. В 2021 г. для определения данного состояния Всемирная организация здравоохранения предложила следующее определение: «Состояние после COVID-19 развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес. от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом. К числу распространенных симптомов относятся утомляемость, одышка, когнитивная дисфункция, а также ряд других проявлений, которые, как правило, приводят к нарушениям и ограничениям повседневной деятельности. Может отмечаться появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19 либо персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, может иметь место периодическое возникновение или рецидивирование симптомов с течением времени» [3]. Проявления ПКС разнообразны, характеризуются симптоматикой со стороны различных систем организма, но особо важными являются неврологические (нейропсихические) расстройства: когнитивные нарушения, астенические, вегетативные, и тревожные расстройства, приводящие к снижению показателей качества жизни пациентов и замедлению темпов выздоровления [4]. Различные проявления ПКС имеют место у большинства больных, перенесших COVID-19: у трети пациентов наблюдается повышенная утомляемость, у пятой части — когнитивные нарушения [5]. Указанные расстройства могут наблюдаться у пациентов с различной тяжестью течения основного заболевания. В результате исследования [6] установлена связь темпа и полноты регресса нейропсихических проявлений в течение 6 мес. от начала COVID-19, с одной стороны, и исходной тяжести COVID-19 — с другой. Также отмечено, что 70–90% пациентов, получавших амбулаторное лечение по поводу COVID-19 (тяжесть состояния не требовала госпитализации), через 3 мес. практически полностью избавляются от основных симптомов заболевания [7]. Стойкая симптоматика на протяжении 6 мес. и более от начала лечения в стационаре существенно выше у пожилых больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, а также при пребывании в стационаре более 3 нед. После завершения острой фазы COVID-19 последующее течение заболевания и динамика его клинических проявлений различаются. Изменения психического и физического компонентов здоровья тесно связаны друг с другом, тогда как когнитивные нарушения в значительной степени независимы от иных проявлений ПКС. Можно предположить различие механизмов формирования проявлений ПКС, что обеспечит стратификацию пациентов и проведение персонифицированных реабилитационных мероприятий. Механизмы формирования ПКС Результаты экспериментальных и клинических исследований [8–11] позволили уточнить многие механизмы формирования ПКС. Так, при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга с 18F-фосфодездоксиглюкозой (18FФДГ) больным, у которых при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (в том числе с контрастным усилением) отсутствовали признаки структурных изменений, были обнаружены зоны гипометаболизма в коре (поясная извилина) [8]. Нейропсихологическое обследование позволило выявить у этих пациентов снижение памяти и способности к запоминанию, а также некоторые другие нейрокогнитивные нарушения. В последующем у больных с ПКС при проведении ПЭТ с 18FФДГ обнаружено двустороннее снижение метаболизма в области орбитальной коры (обонятельная извилина), височной доле (миндалевидное тело и гиппокамп), продолговатом мозге и мозжечке с обеих сторон при отсутствии структурных поражений мозгового вещества. Функциональные изменения сопровождались соответствующими когнитивными нарушениями [9]. Предпринимались попытки поиска свидетельств непосредственного воздействия вируса SARS-CoV-2 на вещество головного мозга. Результаты такого рода исследований [10, 11], в которые были включены пациенты с различной тяжестью заболевания, не позволили установить наличие вируса в ткани мозга или цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и косвенных признаков вирусной инфекции. Выявленное повышение уровня нейроспеци­фических белков в ЦСЖ пациентов с COVID-19 может свидетельствовать о повреждении клеток головного мозга, хотя и не позволяет судить о характере патологического процесса. Вместе с тем полученные данные могут свидетельствовать о том, что перенесенный COVID-19 способен инициировать механизмы отсроченного повреждения мозгового вещества, в том числе нейродегенеративного характера. Применение препарата Целлекс Не вызывает сомнения тот факт, что наиболее тяжелое течение COVID-19 имеет место у больных с сопутствующими заболеваниями, наличием факторов сердечно-сосудистого риска, а также с различными формами цереброваскулярной патологии, в частности с хронической ишемией головного мозга (ХИМ). Острое системное инфекционное заболевание, системная воспалительная реакция, гипоксия, эндотелиальная дисфункция, активация нейродегенеративных процессов и другие факторы способны вызывать ухудшение течения цереброваскулярного заболевания [12, 13]. Имеющиеся на сегодняшний день рекомендации по лечению пациентов с ПКС носят преимущественно эмпирический характер, что требует поиска аргументированных подходов к лечению. Несомненный интерес представляет возможность применения нейротрофических и нейропротективных полипептидных лекарственных средств. Одним из таких препаратов является Целлекс, который изготовлен из эмбриональной ткани головного мозга свиней, что исключает риск пЦ 5редачи вируса коровьего бешенства. Состав препарата включает большое количество белков и пептидов (фактор роста нервов, глиальный нейротрофический, тромбоцитарный ростовой и инсулиноподобный ростовой факторы, нейротрофины 3, 4, 5 и др.), оказывающих трофическое и регуляторное действие. Он стимулирует дифференцировку и миграцию прогениторных нервных и глиальных клеток, активирует процессы ангиогенеза, синаптогенеза, спрутинга. Являясь индуктором процессов нейропластичности в ЦНС, данный препарат обеспечивает реализацию процессов морфологической и функциональной репарации поврежденной нервной ткани [14, 15]. Результаты клинических исследований [16, 17] показали, что применение Целлекса у пациентов с острым ишемическим инсультом сопровождается более быстрым и полным восстановлением нарушенных двигательных и речевых функций, при этом раннее начало лечения было связано с более значимым клиническим эффектом. Также была продемонстрирована эффективность данного препарата у пациентов с ХИМ / дисциркуляторной энцефалопатией, у которых имели место эпизоды острой церебральной ишемии (ишемический инсульт с полностью обратимым неврологическим дефицитом, транзиторные ишемический атаки (ТИА), асимптомные инфаркты головного мозга) [18]. Собственный опыт В настоящее время проводится исследование Cell-CA/2021, посвященное изучению влияния препарата Целлекс на выраженность когнитивных и аффективных нарушений у пациентов с болезнью мелких сосудов (БМС). В результате анализа материала было установлено, что часть пациентов перенесла COVID-19 умеренной степени тяжести, с которым было связ e0но ухудшение состояния в виде нарастания нарушений памяти, внимания, снижения настроения, повышенной тревожности, расстройств сна. Указанные жалобы, продолжающиеся на протяжении не менее 3 мес., наряду с имеющимися соматическими расстройствами позволили диагностировать у этих больных сочетание ПКС и БМС с когнитивными и эмоциональными нарушениями. С учетом данных о связи перенесенного COVID-19 и когнитивных нарушений были проанализированы результаты воздействия препарата Целлекс на их состояние. Критерии включения в исследование: возраст от 45 до 75 лет, перенесенный верифицированный COVID-19, субъективное ухудшение состояния после перенесенного COVID-19, нейровизуализационные признаки БМС, соответствующие критериям STRIVE, синдром мягких когнитивных нарушений, готовность пациента к соблюдению требований протокола. Критерии невключения: возраст моложе 45 лет или старше 75 лет, значения по шкале МоСА менее 24 баллов, значимые проявления депрессии (значения по шкале HАDS >18 баллов), значимые проявления тревоги (значения по шкале HАDS >18 баллов), эпилепсия, перенесенные органические поражения головного мозга со стойкими остаточными явлениями, прием полипептидных, аминокислотных комплексов и ноотропных препаратов, помимо Целлекса, непереносимость препарата. Обследование включало исследование неврологического и соматического статуса, оценку выраженности когнитивных нарушений (опросник МоСА и батарея лобной дисфункции), астении (опросник MFI-20, раздельно оценивалась выраженность физической и психической астении), тревоги и депрессии (опросник HADS). Обследование проводилось до начала лечения, через 10 дней (после окончания первого курса введения Целлекса) и через 6 нед. (после окончания второго курса введения Целлекса больным 2-й группы). Полуколичественная оценка выраженности изменений головного мозга проводилась на основании результатов МРТ (томограф Siemens Аchieva, 1,5 Тл) и включала оценку гиперинтенсивности сигнала от белого вещества, расширения периваскулярных пространств, количества перенесенных лакунарных инфарктов. Статистический анализ включал описание количественных показателей с использованием количества наблюдений (n), среднего значения (M), среднего отклонения (m), медианы (Me), межквартильного размаха (Q1; Q3). Оценка достоверности отличий проводилась при помощи критерия Манна — Уитни, за достоверные принимали отличия при p<0,05. Все пациенты, перенесшие COVID-19, были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 19 пациентов, которые получили Целлекс (10 подкожных инъекций по 0,1 мг), 2-ю группу — 20 пациентов, которые с интервалом в 1 мес. получили 2 курса по 10 подкожных инъекций в дозе 0,1 мг, 3-ю группу (контроля) — 16 пациентов, не получавших препарат. Группы были сопоставимы между собой по основным демографическим показателям, исходной выраженности неврологического дефицита и соматического состояния. У больных 1-й группы на 2-м визите наблюдалось статистически значимое увеличение балла по опроснику МоСА (на 10%, p<0,05), а на 3-м визите указанный показатель возвращался практически к исходному уровню. У пациентов 2-й группы на 2-м визите также наблюдалось значимое увеличение данного показателя (на 13%, p<0,05), а на 3-м визите его значения увеличивались еще на 13% (p<0,05), превышая соответствующие значения у больных 1-й группы на 3-м визите (p<0,05). У больных 3-й группы статистически значимых изменений показателя по опроснику МоСА на протяжении периода исследования отмечено не было; различия по сравнению с 1-й и 2-й группами на 1-м и 2-м визитах отсутствовали (см. таблицу). Оценка выполнения тестов батареи лобной дисфункции показала, что у пациентов 1-й группы на 2-м визите наблюдалось увеличение показателя в среднем на 15% (p<0,05), а на 3-м визите его значения несколько снижались, хотя и превышали начальный уровень (p>0,05). У больных 2-й группы начальные значения рассматриваемого показателя оказались незначительно ниже, чем в 1-й группе (p>0,05). На 2-м визите наблюдалось увеличение показателя на 16% (p<0,05), а на 3-м визите — дальнейшее увеличение, отличия носили достоверный характер по сравнению с исходными значениями и с 1-й группой (p<0,05). В группе контроля минимальные показатели были отмечены на 2-м визите, они оказались статистически значимо ниже, чем в 1-й и 2-й группах (p<0,05). На 3-м визите значения в 3-й группе несколько возрастали (отличия не носили статистически значимого характера по сравнению с исходным уровнем, p>0,05) и оказались существенно ниже, чем во 2-й группе (p<0,05). На 3-м визите существенных отличий от 1-й группы не было установлено. Исходные показатели выраженности физической астении существенным образом не отличались у пациентов всех 3 групп. У больных 1-й группы на 2-м визите наблюдалось значимое уменьшение показателя — на 50% (p<0,05), а на 3-м — еще на 15% (p<0,05). У пациентов 2-й группы на 2-м визите также имело место уменьшение показателя на 40% (p<0,05), в последующем данный показатель уменьшился еще на 25% (p<0,05). Значение выраженности физической астении у пациентов 3-й группы несколько уменьшалось на 2-м и 3-м визитах по сравнению с исходным уровнем, однако отличия не носили достоверного характера. Исходные показатели выраженности психической астении не отличались у пациентов 3 групп. У больных 1-й группы на 2-м визите имело место снижение указанного показателя на 40% (p<0,05), в последующем, на 3-м визите, значения несколько уменьшались (на 20% по сравнению с исходным уровнем, отличия не носили достоверного характера) и оказались несколько ниже, чем в 3-й группе. У больных 2-й группы на 2-м визите также имело место снижение показателя на 38% (p<0,05), на 3-м визите значения данного показателя уменьшались еще на 50% и оказались значительно ниже по сравнению как с исходным уровнем, так и с двумя другими группами (p<0,05). Выраженность психической астении у пациентов 3-й группы незначительно снижалась ко 2-му визиту, только на 3-м визите отмечались статистически значимые отличия по сравнению с исходным уровнем. При оценке выраженности явлений депрессии установлено, что у больных 1-й группы на 2-м визите наблюдалась тенденция к уменьшению данного показателя (p>0,05). На 3-м визите значения по шкале депрессии не отличались от предыдущего показателя. У пациентов 2-й группы, несмотря на более высокие исходные значения по шкале HADS по сравнению с больными 1-й группы (p>0,05), на 2-м визите наблюдалась тенденция к уменьшению показателя, которая не носила значимого характера. При обследовании на 3-м визите имело место дальнейшее уменьшение значений по опроснику депрессии HADS (p<0,05). Значения данного показателя на 3-м визите существенно не отличались между двумя группами. Выраженность депрессивных проявлений у больных 3-й группы на протяжении всего периода наблюдения была неизменной. Выраженность тревожных расстройств у больных всех 3 групп не различалась на момент включения в исследование, в последующем отсутствовала существенная динамика указанного показателя. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с БМС с когнитивными нарушениями после COVID-19 на фоне применения препарата Целлекс выявлено существенное улучшение когнитивных функций, заключающееся  увеличении показателей выполнения тестов опросника МоСА и батареи лобной дисфункции. Достоверное уменьшение выраженности депрессивных нарушений достигнуто после повторного курса введения препарата. Выраженность тревожного расстройства на фоне приема препарата Целлекс оставалась неизменной. Лечение сопровождалось значительным уменьшением выраженности  eaак психической, так и физической астении. Отмечена хорошая переносимость лечения и отсутствие нежелательных явлений при применении препарата. Заключение Постковидные неврологические нарушения приводят к существенному снижению качества повседневной жизни у большого количества пациентов, в том числе у больных трудоспособного возраста. Не до конца понятны механизмы формирования изменений со стороны нервной системы при нов eeй коронавирусной инфекции. Имеющиеся на сегодняшний день рекомендации по лечению пациентов с ПКС носят преимущественно эмпирический характер, что требует поиска аргументированных подходов к лечению. Несомненный интерес представляет применение нейротрофических и нейропротективных полипептидных лекарственных средств. Полученные результаты проведенного нами исследования дают основание рассматривать применение препарата Целлекс при лечении пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными ХИМ, в качестве перспективного метода лечения. Благодарность Редакция благодарит компанию АО «Фарм-Синтез» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Особенности течения гипермобильного синдрома в постковидном периоде и ведение пациентов

Цель исследования: провести сравнительный анализ клинических проявлений и особенностей течения гипермобильного синдрома у пациентов, перенесших COVID-19, и у пациентов, не болевших COVID-19, а также потребностей в медикаментозных вмешательствах. Материал и методы: в течение 2 мес. наблюдались 2 группы пациентов в возрасте от 18 до 55 лет с гипермобильным синдромом: 1-я — перенесшие COVID-19 (n=37), 2-я — не болевшие COVID-19 (n=21). Критерием включения было отсутствие травм, а также воспалительных и острофазовых изменений в показателях крови, зафиксированных в амбулаторной карте. Оценивались все жалобы по органам и системам с выделением наиболее часто встречающихся, клинические проявления в постковидном периоде, интенсивность суставно-мышечного болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале, уровни си f2уативной и личностной тревожности — по тесту Спилбергера — Ханина, наличие депрессии — по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), качество жизни — по опроснику SF-36 v.2тм (версия на русском языке). Результаты исследования: болевые ощущения (обозначенные как «сильная боль» и «очень сильная боль») в 1-й группе пациентов отмечались значимо чаще, чем во 2-й группе. Впервые появившиеся жалобы, характерные для вегетативной дистонии перманентного (сердцебиения, перебои в работе сердца, спонтанная одышка) и пароксизмального (панические атаки) характера значимо чаще встречались в 1-й группе. Выявлены ассоциации с более высоким уровнем тревожности и снижением качества жизни также в 1-й группе. Для купирования суставно-мышечных болей назначались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стандартной терапевтической дозе на 7–10 дней. Неполное купирование боли, а также 2- и 3-кратные рецидивы суставно-мышечных болей отмечались у пациентов 1-й группы. Необходимость назначения противотревожного препарата тофизопам 50 мг 3 р/сут была обусловлена высоким и умеренным уровнем тревожности и наличием перманентных и пароксизмальных вегетативных проявлений в 1-й группе. Сохранением астенического синдрома было обусловлено назначение препарата, регулирующего метаболические процессы в ЦНС, — сульбутиамина по 200 мг утром и в обед на 4 нед. Через 1 мес. лечения тофизопамом и сульбутиамином наблюдалось достоверное снижение уровня тревожности, снижение интенсивности или купирование суставно-мышечной боли, улучшение качества жизни. Заключение: назначение в дополнение к стандартной обезболивающей терапии НПВП адъювантной терапии в виде анксиолитика (тофизопам) и препарата, регулирующего метаболические процессы в ЦНС (сульбутиамин), пациентам, перенесшим COVID-19, с выраженной суставно-мышечной болью, вегетативными и тревожными расстройствами, приводит к значимому уменьшению или купированию суставно-мышечных болевых синдромов и улучшению качества жизни. Ключевые слова: гипермобильность суставов, COVID-19, болевой суставной синдром, постковидный период.

Введение Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — инфекционное заболевание, вызываемое SARS-CoV-2, которое влияет на течение (патоморфоз) неинфекционных заболеваний [1]. Во время пандемии COVID-19 были ограничены возможности предоставления медицинской помощи пациентам со многими хроническими неинфекционными заболеваниями. Пациенты с редкими заболеваниями соединительной ткани (синдром Элерса — Данло, синдром Марфана), а также с чаще встречающимся синдромом гипермобильности суставов наиболее чувствительны к неблагоприятным внешним воздействиям, что необходимо учитывать при планировании мероприятий в сфере здравоохранения в случае возможных чрезвычайных ситуаций [2]. Одним из основных механизмов повреждения органов и тканей при COVID-19 принято считать «цитокиновый шторм». Провоспалительные цитокины оказывают повреждающее действие, прежде всего, на сосуды, вызывая эндотелиальную дисфункцию, с максимальным повреждением в той части организма, где соединительная ткань дефектна (в так называемом locus minoris). При наследственных нарушениях соединительной ткани (синдроме Элерса — Данло, синдроме Марфана, гипермобильном синдроме) особая «ранимость» соединительной ткани проявляется множественными болевыми синдромами, сердечно-сосудистыми, дыхательными, суставными, гастроэнтерологическими, вегетативными расстройствами и психосоматическими проблемами [3]. Можно предположить, что у этих категорий пациентов последствия перенесенного COVID-19 будут более значимыми, чем в общей популяции [4, 5]. Цель исследования: сравнительный анализ клинических проявлений и особенностей течения гипермобильного синдрома у пациентов, перенесших COVID-19, и пациентов, не болевших COVID-19, и потребностей в медикаментозных вмешательствах. Материал и методы В поликлинику БУЗОО «ГКБ №1 им. Кабанова А.Н.» в течение 2021 г. обратилось 256 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет с болевыми суставно-мышечными проявлениями. Из них были отобраны пациенты (n=102), у которых при проведении лабораторно-инструментальных исследований на предыдущем этапе не было выявлено признаков ревматических заболеваний, сопровождающихся суставным синдромом, и повышения острофазовых показателей крови (СОЭ, уровень С-реактивного белка). Отобранным пациентам были проведены тесты на гипермобильность суставов [6]. Критерии включения: 1) гипермобильность суставов от 4 до 9 баллов по критериям Бейтона [6]; 2) суставно-мышечный болевой синдром, включая артралгии и дорсалгии, без указания на их травматический генез; 3) отсутствие воспалительных и острофазовых изменений в показателях крови, зафиксированных в амбулаторной карте; 4) возраст пациентов от 18 до 55 лет включительно; 5) подписание добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) ревматические заболевания, сопровождающиеся суставным синдромом; 2) травмы; 3) отказ пациента от участия в исследовании. Было выявлено 58 человек с гипермобильностью суставов, что составило 21,5% от всех пациентов с суставными и мышечными болями. Среди них у 4 пациентов был диагностирован синдром Элерса — Данло (согласно Вильфраншским критериям), у 1 пациента — синдром Марфана (согласно Гентским критериям пересмотра 1996 г.). Из 58 включенных в исследование пациентов 37 человек в течение 6 мес. после выявления гипермобильности суставов перенесли COVID-19, подтвержденный методом ПЦР. Было сформировано 2 группы пациентов с гипермобильным синдромом: 1-я — перенесшие COVID-19 (n=37), 2-я — без указаний в анамнезе на заболевание COVID-19 (n=21). Три человека с синдромом Элерса — Данло и 1 пациент с синдромом Марфана включены в 1-ю группу, 1 пациент с синдромом Элерса — Данло — во 2-ю группу. Исследовались особенности течения суставного синдрома, другие клинические проявления, важность которых отмечали сами пациенты. Каждой группе были предложены оптимальные методы немедикаментозной и медикаментозной коррекции. Немедикаментозные методы включали: рациональную психотерапию; обучение корректной модели движений; упражнениям, выполняемым в домашних условиях для укрепления мышц, окружающих проблемные суставы и отделы позвоночник e0; тренировки равновесия и применение эластичных ортезов с целью улучшения проприоцепции. Обучение пациента проводилось по следующим правилам: 1) выбор удобного режима занятий с учетом занятости пациента, наличия командировок, дежурств (использовались упражнения, не требующие спортивных снарядов); 2) отсутствие боли при выполнении упражнений; 3) хорошее самочувствие на протяжении занятия. Интенсивность мышечно-суставной боли измерялась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), представленной в виде отрезка с 10 делениями по 1 см. Слабая боль соответствовала отрезку до 3 см, боль средней интенсивности — от 3 до 6 см, сильная боль — от 7 до 9 см, очень сильная боль — 10 см. Всем пациентам, перенесшим COVID-19, при интенсивном болевом синдроме назначались НПВП в стандартной терапевтической дозе перорально в течение 7–10 дней (по 2–3 курса), а также местно в виде геля на область суставов. В группе пациентов, не болевших COVID-19, НПВП были назначены только при выраженном болевом синдроме 4 пациентам (1 курс). Экспериментально-психологическое обследование проводилось для выявления ассоциированной с синдромом гипермобильности суставов тревожности и исключения депрессии с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Определение уровня ситуативной и личностной тревожности проводилось по тесту Спилбергера — Ханина. При интерпретации показателей использовались следующие оценки: до 30 баллов — низкая тревожность, от 31 до 44 баллов — умеренная тревожность, 45 и более баллов — высокая тревожность. Изучение качества жизни проводилось с использованием русской версии опросника SF-36 v.2тм, валидированной Межнациональным центром исследования качества жизни г. Санкт-Петербурга. Каждая характеристика качества жизни оценивалась в диапазоне от 0 до 100 баллов. Важной составляющей частью лечения было применение тофизопама и сульбутиамина у большей части пациентов, перенесших COVID-19. Эффективность лечения оценивалась через 10 дней, 1 мес. и 2 мес. В процессе статистической обработки данных использованы методы описательной статистики, графического анализа. Так как большая часть результатов имела распределение, отличное от нормального, то расчеты проводились с использованием непараметрических м етодов, а полученные данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей (Q1, Q3). Для сравнения двух независимых групп использован критерий Вальда — Вольфовица (Z), для сравнения двух связанных групп — критерий Вилкоксона (z), для сравнения средних более чем в двух зависимых группах — критерий Фридмана. Результаты сравнения считались значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение Артралгии и дорсалгии отмечали все пациенты из 1-й и 2-й групп, однако выраженность болей по ВАШ была значимо выше в 1-й группе (табл. 1). Преимущественную локализацию болей в шейном, грудном отделах позвоночника, коленных, голеностопных, лучезапястных, плечевых суставах можно объяснить тем, что указанные суставы и отделы позвоночника испытывают наибольшую нагрузку при повседневной работе. Пациенты 1-й группы описывали эти боли как прокалывающие, жгучие, как ощущение иголок под кожей, удар током, прострел. Подобные описания характерны для нейропатических болей, однако заболеваний, при которых возможно появление таких болей (сахарный диабет, алкоголизм и др.), у пациентов не было. Учитывая данные литературы об особенностях течения COVID-19, можно предположить, что системная эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся образованием микротромбов, приводит к нарушению трофики нервных створов и вызывает соответствующие клинические проявления. При сборе анамнеза у пациентов 1-й группы особое внимание уделялось препаратам, которые они принимали в период болезни и которые могли способствовать возникновению вышеуказанных симптомов. Так, было выявлено, что 4 (10,8%) пациента получали гидроксихлорохин, 9 (24,3%) — глюкокортикостероиды (ГКС) как минимум 3 нед. (максимально — 2 мес.). Один из пациентов сообщил о длительном приеме ГКС, так как после легкой формы COVID-19 у него развилась ревматическая полимиалгия, в связи с чем ГКС были назначены в дозе 15–20 мг на 1 год. Боль в суставах появилась после отмены ГКС у 2 пациентов более чем через 3 мес., у 7 пациентов — более чем через 6 мес. Можно предположить, что антипролиферативный эффект ГКС проявился через несколько месяцев после их применения. У пациента, до выявления гипермобильности суставов принимавшего ГКС в течение 1 года по поводу ревматической полимиалгии, появились боли в тазобедренных суставах. На рентгенограммах обнаружена III стадия коксартроза, хондромаляция передневерхнего отдела вертлужной впаины и нагрузочной зоны головки бедренной кости 3–4-й степени, рекомендовано эндопротезирование. Оценивая разные попытки патогенетического воздействия на SARS-CoV-2 (от гидроксихлорохина, в конечном итоге не показавшего эффективности, но и не наносившего существенного вреда суставам, до ГКС, нашедших широкое применение при лечения COVID-19 для подавления чрезмерного иммунного ответа организма), следует подчеркнуть, что ГКС являются значимым повреждающим фактором. Известно, что ГКС в дозировке выше 10 мг снижают выработку синовиальной жидкости, что способствует механическому разрушению сустава и формированию последующих выраженных заболеваний, требующих эндопротезирования суставов [7–10]. Значительной проблемой для таких пациентов стала ситуация в период пандемии COVID-19, когда учреждения здравоохранения в первую очередь оказывали помощь инфекционным больным. При этом очень большая доля пациентов с хроническими суставными болями не получала необходимой помощи [5, 11, 12]. В процессе исследования было выявлено, что интенсивность мышечно-суставной боли была выше, а спонтанная и связанная с физической нагрузкой одышка, сердцебиения и перебои в работе сердца, другие вегетативные расстройства перманентного типа, панические атаки выявлялись в 1-й группе значимо чаще, чем во 2-й (табл. 1). В связи с одышкой все пациенты, перенесшие COVID-19, обследовались в поликлинических условиях с проведением спирографии (показатели в пределах нормальных значений у 18 пациентов, незначительные обструктивные или рестриктивные нарушения — у 29), пульсоксиметрии (показатели в пределах 95–98%), теста с 6-минутной ходьбой (показатели соответствовали норме). Для оценки выраженности фиброзных изменений 6 пациентам была проведена повторная МСКТ легких. Выявлено субплевральное усиление периферического легочного интерстиция, что было расценено (при нормальных показателях спирографии, теста с 6-минутной ходьбой и пульсоксиметрии) как остаточные изменения поражения легких посл е COVID-19. Эти данные свидетельствуют об отсутствии явных органических изменений в легких, которые могли бы быть причиной спонтанной одышки (n=5) и одышки при физической нагрузке (n=29), беспокоившей лиц, перенесших COVID-19. Динамика показателей качества жизни (SF-36) и боли по ВАШ представлена на рисунках 1 и 2. Если в 1-й группе основным методом лечения был медикаментозный — НПВП на 7–10 дней, то во 2-й группе, у подавляющего большинства пациентов которой интенсивность мышечно-суставной боли изначально была слабой и умеренной, проводились немедикаментозные мероприятия — коррекция модели движения и укрепление мышц, окружающих проблемные суставы. Только 3 пациентам с сильной больной и 1 пациенту с очень сильной болью во 2-й группе были назначены НПВП на 7 дней, повторных курсов не потребовалось. В течение 10 дней после назначения НПВП в 1-й группе у 29 человек боль уменьшилась, но не купировалась и через 1 нед. рецидивировала до первоначального уровня, что потребовало повторно применить НПВП. Через 2 нед. еще 1 курс медикаментозной терапии потребовался 15 пациентам для уменьшения и купирования болевых ощущений. У пациентов 1-й группы НПВП оказывали достаточно быстрое, но кратковременное действие, что проявлялось недостаточным купированием и последующим рецидивированием мышечно-суставной боли при отмене препарата и даже ее усилением при сохраняющейся некорректной модели движения. Исходные показатели интенсивности боли и качества жизни приведены в таблице 2. В 1-й группе получены изменения по 6 показателям опросника SF-36, а во 2-й группе — только по 4 показателям. Так, в 1-й группе пациентов достоверно выше показатель, характеризующий интенсивность боли, в то же время значимо ниже показатели ролевого физического функционирования, социального функционирования, общего состояния здоровья и психического здоровья. При исследовании по HADS получены достоверные различия в уровне тревожности в двух группах: 13 (11; 14) против 9 (6; 10), р<0,05 (рис. 3), а также исключена маскированная депрессия. При сравнении уровня ситуативной и личностной тревожности по шкале Спилбергера — Ханина были выявлены статистически значимые межгрупповые отличия. Так, уровень ситуативной тревожности в 1-й группе пациентов составил 49 (39; 51), а во 2-й — 40 (35; 44) баллов (p=0,001). Личностная тревожность в 1-й группе соответствовала 57 (52; 62), во 2-й группе — 44 (38; 55) баллам (p=0,05). Эти данные подчеркивают значение развития устойчивых болевых синдромов на фоне тревожных расстройств. Кроме того, для большинства пациентов, перенесших COVID-19 и имеющих болевой суставной синдром и дорсалгию, характерны перманентные или пароксизмальные вегетативные расстроЦ 9ства. Примечательно то, что у подавляющего большинства обследованных в возрасте до 30 лет эти расстройства появились впервые (n=33). У этих же 33 пациентов отмечалось рецидивирование болевого мышечно-суставного синдрома после двух курсов противовоспалительной терапии, а также умеренный и высокий уровень тревожности. Указанным пациентам был назначен анксиолитик тофизопам по 50 мг 3 р/сут. Его применение способствовало снижению выраженности ассоциированной тревожности, купированию вегетативной симптоматики и уменьшению суставной боли (см. рис. 3), однако астенические жалобы сохранялись. Опосредованное влияние анксиолитика на болевые ощущения вполне объяснимо. Через 2 мес. после начала наблюдения во 2-й группе не отмечено усиления болевого суставного синдрома или появления новой симптоматики на фоне немедикаментозной терапии. Подобные рекомендации давались и в 1-й группе пациентов, однако выявлено их нерегулярное и неточное выполнение пациентами с высоким уровнем тревожности. Прием НПВП оказывал неполное и непродолжительное действие у пациентов в 1-й группе, в отличие от 2-й группы. Это обусловлено тем, что при медикаментозном лечении воздействие на основные звенья патогенеза мышечно-суставной боли не осуществлялось [13]. В частности, зафиксированная у пациентов 1-й группы повышенная тревожность, перманентные и пароксизмальные вегетативные нарушения и сохраняющаяся перегрузка суставов, приводящая к микротравматизации околосуставных мягких тканей, — это множественные механизмы возникновения и поддержания мышечно-суставной боли. Купирование боли на фоне приема НПВП можно объяснить тем, что основной причиной мышечно-суставной боли в 1-й группе пациентов было воспаление. Таким образом, можно согласиться с рекомендациями других авторов по медикаментозному лечению пациентов с синдромом гипермобильности суставов [13, 14], которые считают обоснованным назначение данной группы препаратов в случае интенсивной ¶ 1уставной боли. Однако боль может полностью купироваться и рецидивировать через некоторое время (1–2 нед.), что требует возобновления курсов противовоспалительной терапии [13, 14]. После 1 мес. наблюдения пациентов 1-й группы (с применением НПВП и анксиолитика), у которых сохранялись жалобы на слабость, вялость, утомляемость, снижение работоспособности, выносливости при физических нагрузках (n=34), им был назначен препарат, регулирующий метаболические процессы в ЦНС, — сульбутиамин по 200 мг утром и в обед на 4 нед. Через 1 мес. лечения было проведено исследование качества жизни, интенсивности боли и уровня тревожности. Отмечался рост показателей ролевого физического функционирования, социального функционирования, общего состояния здоровья и психического здоровья (см. рис. 1). Оценка динамики интенсивности боли (рис. 2), проведенная с помощью критерия Фридмана, показала статистически значимое снижение показателя у пациентов 1-й группы. Этого результата удалось достичь только при добавлении адъювантной терапии анксиолитиком и препаратом, регулирующим процессы в ЦНС, что привело к значимому снижению показателей тревожности у лиц, перенесших CОVID-19 (см. рис. 3). Клинические, организационные и экономические проблемы здравоохранения во время эпидемии COVID-19 продемонстрировали важность обеспечения непрерывности медицинской помощи при ведении пациентов с гипермобильным синдромом, перенесших COVID-19, включая, во-первых, адекватную диагностику, а во-вторых, структурированную стратегию и экстренной помощи, и длительной реабилитации. Заключение Таким образом, усиление болевых суставных ощущений у пациентов с гипермобильным синдромом, перенесших COVID-19, во многом связано с высоким уровнем тревожности и сопутствующими ей перманентными и пароксизмальными вегетативными расстройствами в виде панических атак. Лавинообразное нарастание вегетативной симптоматики и тревожности у пациентов, перенесших COVID-19 с усилением болей при гипермобильном синдроме, требует назначения не только стандартной обезболивающей терапии (НПВП), но и адъювантной терапии в виде анксиолитиков (тофизопам) и препарата, регулирующего метаболические процессы в ЦНС (сульбутиамин). Назначение указанных средств приводит к значимому уменьшению или купированию суставно-мышечных болевых синдромов, вегетативных расстройств и улучшению качества жизни при снижении уровня тревожности. Сведения об авторах: Викторова Инна Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Министерства здравоохранения Омской области; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-8728-2722. Иванова Дарья Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0003-3668-1023. Моисеева Марина Викторовна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0003-3458-9346. Кочимов Роман Ширваниевич — врач участковый терапевт БУЗОО «Городская поликлиника № 4»; 644045, Россия, г. Омск, пр-кт Королева, д. 10, корп. 2; ORCID iD 0000-0002-1366-467X. Адырбаев Альберт Муратович — к.м.н., заведующий дневным стационаром БУЗОО «КМХЦ» МЗОО; 644007, Россия, г. Омск, ул. Булатова, д. 105; ассистент кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0003-1003-8953. Контактная информация: Викторова Инна Анатольевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 02.02.2022. Поступила после рецензирования 28.02.2022. Принята в печать 25.03.2022. About the authors: Inna A. Viktorova — D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; chief supernumerary specialist in internal medicine and general practice Ministry of Health of the Omsk Region; ORCID iD 0000-0001-8728-2722. Darya S. Ivanova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3668-1023. Marina V. Moiseeva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3458-9346. Roman Sh. Kochimov — general practitioner, City Outpatient Clinic No. 4; 10, bldg. 2, Korolev Ave, Omsk, 644045, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1366-467X. Albert M. Adyrbaev — C. Sc. (Med.), Head of the Day Hospital of the Clinical Medical and Surgical Center; 105, Bulatova str., Omsk, 644007, Russian Federation; Assistant Professor of the Department of Outpatient Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1003-8953. Contact information: Inna A. Viktorova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 02.02.2022. Revised 28.02.2022. Accepted 25.03.2022.

Особенности течения внебольничной пневмонии, ассоциированной с SARS-CoV-2, у детей

Цель исследования: изучить клинико-лабораторные особенности течения внебольничной пневмонии, ассоциированной с SARS-CoV-2, у детей. Материал и методы: проведено исследование с участием 55 детей (30 мальчиков, 25 девочек), госпитализированных в ГБУ РО «ГКБ № 11» (г. Рязань) с апреля 2020 г. по март 2021 г. с верифицированным диагнозом «COVID-19, внебольничная пневмония». Результаты исследования: среди обследованных пациентов отмечалось преобладание детей в возрасте старше 12 лет (61,8%). Внутрисемейный контакт с родственниками с лабораторно подтвержденным COVID-19 имели 32 (58,2%) пациента. У 17 (30,9%) пациентов имелась различная сопутствующая патология, преимущественно ожирение, заболевания сердечно-сосудистой и центральной нервной системы. Основными клиническими проявлениями у наблюдаемых пациентов были симптомы интоксикации, поражения респираторного тракта и гастроинтестинальные симптомы. В 63,6% случаев поражение легких соответствовало лехкой (КТ-1) степени тяжести. У 15 (27,3%) пациентов были обнаружены антитела класса IgM к Mycoplasma pneumoniae, а бактериологическим методом при анализе мазка из зева у 29 (52,7%) детей высевались патогены разной видовой принадлежности, среди которых доминирующими возбудителями являлись пневмококки. При этом в 6 (10,9%) случаях регистрировалась смешанная микоплазменно-пневмококк eeвая инфекция. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью поражения легких и уровнем С-реактивного белка (r=0,31, p=0,019), АЛТ (r=0,30, p=0,05) и лактатдегидрогеназы (r=0,27, p=0,05), а также наличием сопутствующих заболеваний (r=0,41, p=0,002). На фоне проводимой терапии в состоянии всех пациентов отмечалась положительная динамика. Заключение: при SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии чаще всего выявлялась сопутствующая респираторная инфекция микоплазменной, пневмококковой и смешанной (микоплазменно-пневмококковой) этиологии (16,4, 12,7 и 10,9% соответственно). Обнаружена статистически значимая положительная коррел яционная взаимосвязь между степенью поражения легких и наличием сопутствующих заболеваний, а также отклонением от нормы ряда лабораторных показателей. При своевременном лечении у большинства пациентов наблюдался благоприятный исход заболевания. Ключевые слова: дети, внебольничная пневмония, новая коронавирусная инфекция, коморбидная патология, вирусная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония.

Введение COVID-19 — острое инфекционное заболевание, возбудителем которого является представитель семейства Coronaviridae вирус SARS-CoV-2, отличающийся способностью вызывать тяжелые поражения легочной ткани у людей. Первый случай заражения COVID-19 был зарегистрирован в конце декабря 2019 г. в Китае [1], в марте 2020 г. ВОЗ была объявлена пандемия [2]. На момент написания статьи (сентябрь 2021 г.) было зарегистрировано, согласно мировой статистике, 222 969 174 подтвержденных случая COVID-19 в 214 странах мира, из них 197 776 410 выздоровевших, а количество умерших достигло 4 604 072 человек [3]. При этом количество случаев COVID-19 среди детей и подростков в структуре заболеваемости в разных странах не превышает 16%. Так, на территории Российской Федерации на пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с подтвержденным диагнозом COVID-19 приходится 7,6% случаев [4]. В США, по данным Американской академии педиатрии, дети составляют 15,1% от общего числа пациентов с диагностированной инфекцией SARS-CoV-2 [5], а в КНР на долю лиц моложе 19 лет приходится 2,2% случаев COVID-19 [6]. Спектр клинических проявлений COVID-19 характеризуется большим разнообразием. В настоящее время описано множество сценариев течения данного заболевания — от бессимптомного носительства до крайне тяжелых форм, характеризующихся вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, развитием полиорганной недостаточности и высокой част eeтой летальных исходов [1, 6]. Вместе с тем у детей и подростков новая коронавирусная инфекция в целом протекает относительно благоприятно. В отличие от взрослого населения, в педиатрической популяции в основном встречаются бессимптомные и легкие формы заболевания [4, 6, 7]. Тяжесть c клинических проявлений чаще всего обусловлена поражением терминальных отделов респираторного тракта и развитием пневмонии [7–9]. По данным Е.И. Красновой и соавт. [7], у 218 детей с лабораторно верифицированным диагнозом COVID-19 развитие пневмонии наблюдалось в 11,5% случаев, причем частота поражения легких была значительно выше среди пациентов грудного возраста и подростков. Авторы отметили, что у детей первого года жизни в основном регистрировалось атипичное течение заболевания, в то время как для пациентов пубертатного возраста было более хар актерно манифестное течение COVID-19. В исследовании W.R. Otto et al. [8] сообщается, что из 424 детей, имевших положительный результат теста на SARS-CoV-2, госпитализированы были 77 (18,2%) пациентов, из которых 24 (31,2%) нуждались в респираторной поддержке. В работе M. Jahangir et al. [9] указано, что у пациентов педиатрических отделений с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (n=224) в 147 (65,6%) случаях были обнаружены рентгенологические изменения, свидетельствующие о развитии пневмонии, как правило, легкой степени тяжести. Некоторые авторы обращают внимание на наличие сопутствующей патологии как основного фактора риска развития SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии у детей [9, 10]. Однако в системном обзоре и метаанализе C.R. Jutzeler et al. [11] сообщается, что из 1054 детей c COVID-19 коморбидные заболевания имели только 2 человека. По данным КТ изменения легочной ткани имели 65% пациентов. Таким образом, актуальным является изучение особенностей течения COVID-19 у детей. Цель исследования: изучить клинико-лабораторные особенности течения внебольничной пневмонии, ассоциированной с SARS-CoV-2. Материал и методы Проведено одноцентровое пилотное наблюдательное исследование с участием 55 детей (30 мальчиков, 25 девочек), госпитализированных в ГБУ РО «ГКБ № 11» (г. Рязань) с апреля 2020 г. по март 2021 г. с диагнозом «COVID-19, среднетяжелое/тяжелое течение, внебольничная пневмония вирусной/вирусно-бактериальной этиологии». Верификацию диагноза осуществляли согласно современным клинико-лабораторным критериям этиологической диагностики, в том числе путем обнаружения РНК SARS-CoV-2 в материале мазка из рото- и носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также с учетом современных клинико-рентгенологических критериев вирусного поражения легких при использовании специализированных методов лучевой диагностики. Критериями включения в исследование являлись: Возраст от 1 мес. до 17 лет 11 мес. 29 дней. Верифицированный (путем обнаружения РНК SARS-CoV-2 в материале мазка из рото- и носоглотки методом ПЦР) диагноз «новая коронавирусная инфекция COVID-19». Наличие признаков поражения легочной ткани, типичных для пневмонии вирусной этиологии по данным КТ органов грудной клетки. Критериями исключения являлись: Возраст младше 1 мес. и старше 18 лет. Отрицательный результат ПЦР-теста на обнаружение РНК SARS-CoV-2 в материале мазка из рото- и носоглотки. Отсутствие изменений легочной ткани по данным рентгеновской компьютерной томографии органов грудной клетки. Статистическую обработку проводили с использованием библиотек Pandas, SciPy и языка программирования Python. Учитывая ограниченное число наблюдений, отсутствие нормального распределения, использовали методы непараметрической статистики. Для количественных переменных выполняли расчет медианы и квартилей, данные представлены в виде Me [P25; P75], для качественных переменных проведено определение абсолютных значений и их долей (в %). Для корреляционного анализа проводился расчет рангового коэффициента корреляции Спирмена (r) с оценкой уровня значимости (p). Различия считали статистически значимыми при р≤0,05. Результаты исследования В ходе анализа гендерно-возрастной структуры исследуемой группы больных (табл. 1) существенных различий в частоте встречаемости SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии в зависимости от пола не выявлено. Возраст самого младшего пациента составил 1 мес., самого старшего — 17 лет 11 мес. Среди обследованных пациентов отмечалось преобладание детей в возрасте старше 12 лет (34 (61,8%) человека). Все пациенты были госпитализированы в инфекционный стационар по экстренным показаниям, из них 22 (40%) доставлены транспортом территориального центра медицины катастроф из районных больниц области, 17 (30,9%) поступили по направлению участкового врача-педиатра, бригадами скорой медицинской помощи из дома доставлены 14 (25,5%) детей, еще 2 (3,6%) были госпитализированы по самообращению. В первые 3 сут от начала заболевания в стационар были доставлены 20 (36,4%) детей, на 4–6-е сутки — 19 (34,6%) детей, на 7–10-е сутки — 12 (21,8%) детей, 2 (3,6%) ребенка поступили на 11–14-е сутки, 2 (3,6%) ребенка были доставлены в стационар по истечении 14 сут с момента появления первых клинических симптомов. Внутрисемейный контакт с родственниками с лабораторно подтвержденным COVID-19 имели 32 (58,2%) пациента, для 23 (41,8%) источник заражения установить не удалось. У 17 (30,9%) пациентов имелась различная сопутствующая патология: ожирение — у 9 (16,4%), артериальная гипертензия — у 4 (7,3%), заболевания центральной нервной системы (ЦНС) — у 3 (5,5%), врожденные пороки сердца – также у 3 (5,5%), бронхиальная астма — у 2 (3,6%), бронхолегочная дисплазия — у 1 (1,8%). Отметим, что у 5 (9,1%) детей присутствовало сочетание ожирения с патологией сердечно-сосудистой системы. На момент поступления состояние большинства больных (53 ребенка, 96,4%) оценивалось как среднетяжелое, 2 (3,6%) ребенка находились в тяжелом состоянии. Степень тяжести была обусловлена наличием респираторных нарушений и выраженностью интоксикационного синдрома. Основные клинические симптомы, наблюдаемые у детей с COVID-19-ассоциированной пневмонией, представлены в таблице 2. Среди клинических проявлений инфекционного токсикоза наиболее часто регистрировалась лихорадка различной степени выраженности: субфебрильная — у 22 (40%) больных, фебрильная — у 20 (36,4%), повышение температуры более 39,1 °С (высокая фебрильная лихорадка) на момент поступления отмечалось у 6 (10,9%). У 7 (12,7%) пациентов температура тела была нормальной. Медиана температуры тела составила 37,9 °С [37,4; 38,5]. У 9 (16,3%) пациентов имели место явления дыхательной недостаточности 1–2-й степени. Показатели насыщения крови кислородом, как правило, соответствовали нормальным значениям (Ме=98 [96; 99]), лишь в 5 (9%) случаях отмечалось снижение сатурации <95% (рис. 1). Увеличение частоты дыхания (тахипноэ) выявлено у 19 (34,5%) человек. Тахикардия отмечалась у 37 (67,3%) больных. Нарушения вкуса и/или обоняния регистрировались у 17 (30,9%) детей, преимущественно в старшей возрастной группе. Значительно реже выявлялись гастроинтестинальные симптомы и кожная сыпь. Наличие поражения легочной ткани, типичного для пневмонии вирусной этиологии, устанавливало сь на основании данных КТ органов грудной клетки. У 35 (63,6%) пациентов поражение легких соответствовало легкой (КТ-1) степени тяжести, у 14 (25,5%) выявлялись изменения, характерные для средней степени тяжести (КТ-2), у 5 (9%) наблюдалось тяжелое поражение легочной ткани, у 1 (1,8%) — крайне тяжелое поражение. Гематологические отклонения были представлены лейкопенией у 33 (60%), абсолютной лимфопенией у 28 (50,9%) и нейтропенией у 22 (40%) больных. Изменение количества тромбоцитов наблюдалось у 18 (32,7%) пациентов: у 15 (27,3%) больных имела место тромбоцитопения, у 3 (5,5%) — тромбоцитоз. Ускорение СОЭ зарегистрировано у 23 (41,8%) госпитализированных детей. Повышение уровней С-реактивного белка (СРБ) наблюдалось у 19 (34,6%) пациентов, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — у 11 (20,0%), аспартатаминотрансферазы (АСТ) — у 14 (25,5%), креатинфосфокиназы-МВ — у 24 (43,6%). Концентрация ферритина в сыворотке крови у подавляющей части пациентов находилась в диапазоне нормальных значений, гиперферритинемия наблюдалась только у 15 (27,3%) больных. Патологические сдвиги в коагулограмме зафиксированы в 8 (14,5%) случаях. У 5 (9,1%) детей отмечалось повышенЦ 8е уровня D-димера ≥500 нг/л, у 2 из них также наблюдалось снижение уровня фибриногена в крови, изолированная гипофибриногенемия имела место у 1 (1,8%) пациента, гиперфибриногенемия — у 2 (3,6%). Повышение уровня D-димера наблюдалось у пациентов с наиболее тяжелым и распространенным поражением легких. У 35 (63,6%) больных детей было выявлено наличие сопутствующей респираторной инфекции. Так, методом ИФА у 15 (27,3%) пациентов были обнаружены антитела класса IgM к Mycoplasma pneumoniae, а бактериологическим методом при анализе мазка из зева у 29 (52,7%) детей высевались патогены разной видовой принадлежности, среди которых доминирующими возбудителями являлись пневмококки (рис. 2). При этом в 6 (10,9%) случаях регистрировалась смешанная микоплазменно мококковая инфекция. Эти результаты свидетельствуют, что у детей с SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонией чаще всего диагностировалась сопутствующая респираторная инфекция микоплазменной, пневмококковой и смешанной (микоплазменно-пневмококковой) этиологии (16,4, 12,7 и 10,9% соответственно). Лечение пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV-2, осуществлялось в соответствии с действующими методическими рекомендациями и включало противовирусные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, муколитики, антикоагулянты и глюкокортикостероиды. Оксигенотерапия проводилась в 3 случаях. При наличии сопутствующей инфекции назначались антибактериальные препараты с учетом чувствительности к ним выделенного возбудителя. На фоне проводимой терапии в состоянии всех пациентов отмечалась положительная динамика. Летальных исходов в исследуемой нами выборке больных не зафиксировано. Средняя продолжительность нахождения в стационаре составила 15±5 койко-дней. Нормализация температуры отмечалась на 7–10-е сутки стационарного лечения. Среди других клинических проявлений дольше всего сохранялись агевзия, аносмия и кашель. К моменту выписки явления кашля были купированы у всех пациентов, однако обоняние и вкус восстановилис ь только у 3 из 17 детей. Полного регресса лабораторных изменений удалось достичь в 19 (34,5%) случаях. Выписаны в удовлетворительном состоянии под дальнейшее наблюдение участкового педиатра по месту жительства 53 (96,4%) ребенка. Состояние 2 пациентов на момент выписки оценивалось как средней степени тяЦ 6ести, что было обусловлено наличием тяжелой сопутствующей патологии. У одного ребенка коронавирусная инфекция протекала на фоне тяжелой патологии ЦНС (синдром Ретта), у второго — на фоне органического поражения ЦНС и врожденного порока сердца: атрезии легочной артерии и дефекта  ecежжелудочковой перегородки. Для поиска значимых взаимосвязей между степенью поражения легочной ткани (по данным КТ грудной клетки) и данными лабораторных показателей проведена оценка ранговых корреляций по Спирмену. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между степенью поражения легких и уровнем СРБ (r=0,31, p=0,019), АЛТ (r=0,30, p=0,05) и ЛДГ (r=0,27, p=0,05). Установлена также статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь между степенью поражения легочной ткани и наличием сопутствующих заболеваний (r=0,41, p=0,002). Заключение Таким образом, среди госпитализированных больных с внебольничной пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV-2, отмечалось преобладание детей в возрасте старше 12 лет (61,8%). При этом у 30,9% пациентов выявлены сопутствующие заболевания, среди которых наиболее распространенными были ожирение, патология сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Кроме того, у 63,6% больных диагностирована сопутствующая респираторная инфекция, чаще всего микоплазменной, пневмокЦ eкковой и смешанной микоплазменно-пневмококковой этиологии (16,4, 12,7 и 10,9% соответственно). У большинства пациентов поражение легких соответствовало легкой (КТ-1) и средней (КТ-2) степени тяжести (63,6% и 25,5% соответственно), тяжелые и крайне тяжелые поражения легочной ткани выявлялись значительно реже — в 9,1% и 1,8% случаев соответственно. При этом выявлена статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь между степенью поражения легочной ткани и наличием сопутствующих заболевани e9, а также отклонением от нормы ряда лабораторных показателей (СРБ, АЛТ, ЛДГ). Следует отметить, что при своевременном лечении у подавляющего большинства пациентов с вирусным поражением легких, ассоциированным с новой коронавирусной инфекцией, наблюдался благоприятный исход заболевания.

Миокардит на фоне COVID-19: клинические особенности и медикаментозное лечение

Миокардит, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), — трудный со всех точек зрения диагноз. Клинические проявления этой патологии могут быть неспецифичными либо стертыми, при этом неизвестны ее отдаленные последствия для пациента. Диагностические подходы сложны и практически неосуществимы в условиях ковидных клиник. Проводимая у пациентов с COVID-19 терапия несет потенциальную угрозу миокарду. Целью настоящего обзора стало обобщение имеющейся на сегодняшний день информации о клинических аспектах и медикаментозном лечении воспалительного миокардиального повреждения при COVID-19. Проанализировано более 300 источников литературы соответствующей тематики, а наиболее значимая информация в свете обсуждаемой проблемы приведена в статье. Результаты анализа актуальной мировой литературы продемонстрировали убедительные доказательства возможного развития миокардита в рамках новой коронавирусной инфекции. Значительные сложности представляет гистологическая верификация миокардиального повреждения, ассоциированного с COVID-19, так как в условиях тяжелого течения инфекции выполнение эндомиокардиальной биопсии не всегда возможно. В связи с этим статистические данные не отражают полной информации о распространенности миокардитов, ассоциированных с COVID-19. Медикаментозные подходы ввиду недостаточной изученности патогенеза воспалительных миокардиальных повреждений не разработаны и носят в основном эмпирический характер. Ввиду неоднозначности прогноза пациентов с миокардитом, ассоциированным с COVID-19, требуется дальнейшее изучение проблемы. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, миокардит, миокардиальное повреждение, сердечно-сосудистая система, клинические проявления, лечение, медикаментозное влияние.

Введение В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Первичной мишенью вируса стала дыхательная система, однако по мере увеличения числа клинических наблюдений стало очевидным вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы. Миокардит — воспалительное заболевание сердца, при котором вирусы рассматриваются как наиболее вероятный этиологический фактор [1]. При этом патогенетические механизмы воздействия вирусов на сердце до конца не ясны. Известно как о прямом повреждающем действии вирусов на клетки миокарда, так и об иммуноопосредованном [2]. В настоящее время кардиотропность SARS-CoV-2 обсуждается. Прямое повреждающее действие SARS-CoV-2 связывают с его проникновением в кардиомиоциты через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2), что, вероятно, приводит к развитию миокардита. Иммуноопосредованное действие можно объяснить формированием патологического системного воспалительного ответа, называемого еще «цитокиновым штормом», при котором отмечается гиперпродукция цитокинов (интерлейкинов (ИЛ) -6, ИЛ-7, ИЛ-22, ИЛ-17 и др.), что приводит к повреждению ткани миокарда и полиорганной недостаточности [3, 4]. Дополнительную роль в повреждении миокарда могут играть поражение микроциркуляторного русла, связанное с прямым повреждающим действием вируса на клетки эндотелия и развитием эндотелиальной дисфункции, а также метаболический дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой [5]. Последнее нарушение обусловлено развитием гипоксемии на фоне повреждения легочной ткани и описанного некоторыми авторами прямого повреждающего воздействия вируса на эритроциты, при котором SARS-CoV-2 способен связываться с бета-цепью гидроксигемоглобина, в результате чего порфирин диссоциирует от железа, что приводит к гемической гипоксии [6]. Существенная роль отводится дисбалансу в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), который развивается из-за снижения экспрессии рецепторов АПФ-2 при высокой вирусной нагрузке SARS-CoV-2. При этом падает уровень защитного ангиотензина (АТ) на фоне роста количества АТ II, который вызывает активацию симпато-адреналовой системы, повышение артериального давления, увеличение потребности миокарда в кислороде, вазоконстрикцию, развитие фиброза, активацию воспалительных цитокинов и нарушения в системе гемостаза [4, 7]. Описанные патогенетические механизмы могут способствовать развитию миокардиального повреждения в рамках COVID-19, а также приводить к прогрессированию имеющихся у пациента сердечно-сосудистых заболеваний. Отдельного обсуждения заслуживает кардиотоксичность используемых при лечении COVID-19 лекарственных средств как этиологический фактор развития миокардиального поражения. По мнению некоторых авторов [8, 9], применение определенных препаратов может инициировать развитие лекарственного миокардита. Частота миокардитов, ассоциированных с COVID-19, точно не установлена. Диагностика миокардита представляет определенные сложности, особенно в условиях ведения пациентов с COVID-19. «Золотым стандартом» диагностики остается эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ), проведение которой у пациентов с COVID-19 далеко не всегда представляется возможным [10]. Наиболее доступными методами инструментального обследования пациентов с предполагаемым поражением сердца в условиях ковидных клиник остаются электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ), а также лабораторные методы (тропонины, мозговой натрийуретический пептид, С-реактивный белок и др.) [11, 12]. Однако результаты этих исследований не всегда напрямую свидетельствуют именно о воспалительном характере поражения миокарда. В этой связи в литературе часто используют термин «миокардиальное повреждение», а не «миокардит», подразумевая, что за этим понятием скрывается довольно большой круг патологий, включающий и воспалительное поражение миокарда [3, 4, 9, 13]. Проанализировав доступные литературные источники, содержащие результаты ЭМБ и аутопсий пациентов с новой коронавирусной инфекцией, R. Kawakami et al. [5] пришли к выводу о том, что миокардит в рамках COVID-19 является достаточно редким клиническим проявлением; частота подтвержденного миокардита в образцах ткани миокарда суммарно составила 4,5%. Согласно другому источнику [14] около 7% смертей пациентов с COVID-19 обусловлено миокардитом. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца — информативный неинвазивный визуализирующий метод диагностики миокардита — к сожалению, тоже не является общедоступной. В этой связи накопление информации о клинических проявлениях миокардита приобретает первостепенное значение для клиницистов. Клинические проявления миокардитов, ассоциированных с COVID-19 Клинические проявления миокардита весьма разнообразны ввиду различия форм, характера течения заболевания, гендерных особенностей и наличия коморбидных состояний пациента [2, 15, 16]. Спектр клинических проявлений может варьировать от легких симптомов, таких как дискомфорт в груди, одышка и утомляемость, до более серьезных симптомов, связанных с право- и левожелудочковой недостаточностью, кардиогенным шоком, аритмией и внезапной сердечной смертью при фульминантном миокардите [15]. По данным крупного метаанализа [17] 10 исследований с участием 1995 пациентов с COVID-19, общими симптомами у них были лихорадка (88,5%), кашель (68,6%), миалгия или усталость (35,8%), кашель с мокротой (28,2%) и одышка (21,9%), а также головная боль или головокружение (12,1%), диарея (4,8%), тошнота и рвота (3,9%). Как было отмечено, фактическая частота миокардитов, ассоциированных с COVID-19, не установлена. Для сравнительной оценки клинических проявлений, возникающих у пациентов с миокардитом, ассоциированным с новой коронавирусной инфекцией, приводим данные нескольких наиболее значимых метаанализов [18–21], в которые были включены клинические наблюдения пациентов с установленным диагнозом «миокардит» (см. таблицу). Суммируя данные представленных метаанализов [18–21], можно сделать вывод, что у пациентов с миокардитом, ассоциированным с COVID-19, выявляются в основном неспецифичные жалобы: одышка, лихорадка, кашель. Эти клинические проявления ожидаемы и у пациентов без поражения сердца. Боли в грудной клетке, «перебои» в работе сердца не были ведущими симптомами. В своем обзоре К. Sawalha et al. [20] также отметили, что среди пациентов с миокардитом, ассоциированным с COVID-19, часто регистрировались нарушения гемодинамики в виде шоков (64%), из которых 71% — кардиогенный, 29% — смешанный (кардиогенный и септический шок). Практически все метаанализы демонстрируют преобладание мужчин среди пациентов с миокардитом, ассоциированным с новой коронавирусной инфекцией. Возраст пациентов в выборках был различен, но большинство было старше 50 лет. Там, где имелась возможность установить коморбидность пациентов с COVID-19, у мужчин преобладали артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение. Среди женщин фертильного возраста у нескольких пациенток поражение миокарда развилось на поздних сроках беременности и в послеродовом периоде, возможно, эти периоды могут быть опасны в плане развития воспалительного миокардиального повреждения [22]. По данным большинства исследователей [20, 23], летальность у пациентов с сочетанной патологией была выше, чем у пациентов без сопутствующих заболеваний. Опубликованные недавно результаты проспективного эпидемиологического когортного исследования CORONA Germany [24] продемонстрировали почти пятикратное увеличение риска смерти у госпитализированных пациентов с COVID-19 при манифестации клинических проявлений острых сердечно-сосудистых событий. Однако не стоит забывать, что существует категория пациентов, у которых симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствуют, при этом есть лабораторное подтверждение миокардиального повреждения в виде повышения уровня сердечных тропонинов. Некоторые авторы [25, 26] связывают случаи внезапной сердечной смерти у пациентов с нетяжелым течением COVID-19, находящихся дома на амбулаторном лечении или карантине, с вероятным развитием желудочковой тахикардии и острого миокардита. Исследователи подчеркивают необходимость проведения МРТ-диагностики сердца пациентам с новой коронавирусной инфекцией даже после курса лечения и госпитализации ввиду того, что такие структурные изменения, как фиброз предсердий и желудочков, могут стать субстратом для жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма. Имеются публикации [18, 26, 27], согласно которым миокардит может быть случайной находкой на аутопсии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, не имевших клинических проявлений патологии сердечно-сосудистой системы. Медикаментозные подходы к лечению миокардитов, ассоциированных с инфекцией COVID-19 Известно, что проникновение SARS-CoV-2 в организм пациента происходит опосредованно через рецепторы АПФ-2 [4, 7, 28]. Все больше публикаций [28, 29] подтверждают наличие внутриклеточного расположения вируса и возможности его прямого повреждающего действия на клетки миокарда. При этом нет понимания роли и механизмов влияния препаратов, блокирующих РААС. В настоящее время, если пациент получал препараты данной группы до заболевания новой коронавирусной инфекцией, то их прием рекомендовано продолжать [28]. Вероятно, у пациентов с миокардитом в рамках COVID-19, так же как и с миокардитом иной этиологии, препараты данной группы могут сыграть положительную роль в предотвращении развития или прогрессирования симптомов недостаточности кровообращения, однако следует ли их назначать пациентам с COVID-19, не получавшим их до этого, пока не ясно [30]. Рассматривая в качестве предиктора тяжелого течения COVID-19 «цитокиновый шторм», практикующие врачи назначают значительному числу пациентов различные формы глюкокортикостероидов (ГКС) [18–20]. Согласно российским и европейским рекомендациям по диагностике и лечению миокардитов [2, 15] назначение ГКС требует разумного и взвешенного подхода: исключение острого периода инфекционного процесса, отсутствие положительного эффекта от проводимой терапии препаратами первого ряда (блокаторами РААС, β-адреноблокаторами, диуретиками, антиаритмическими препаратами и пр.). Наибольшая эффективность ГКС описана у пациентов с миокардитами на фоне ревматических заболеваний [4]. Данные о влиянии ГКС на исходы пациентов с новой коронавирусной инфекцией противоречивы. Проведенный китайскими учеными метаанализ [31] 15 исследований с участием 5270 пациентов продемонстрировал, что наиболее часто ГКС назначаются при тяжелом течении инфекции SARS-CoV-2. Назначение препаратов этой группы ухудшает выживаемость, способствует увеличению продолжительности госпитализации, присоединению бактериальной коинфекции и гипокалиемии у пациентов с пневмонией. В то же время, по данным крупного клинического исследования RECOVERY (Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY) [32], дексаметазон показал свое преимущество в снижении летальности у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и оксигенотерапии, и в настоящее время включен в рекомендации по ведению пациентов с тяжелым течением COVID-19. Некоторые авторы [33] приводят собственный положительный клинический опыт использования ГКС при наблюдении фульминантных форм миокардита, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией. Другие исследователи [34] описывают наблюдения с благоприятным исходом острого течения миокардита без назначения ГКС. Таким образом, окончательная роль этих препаратов в лечении воспалительного процесса в сердечной мышце при COVID-19 остается неясной. В качестве перспективного альтернативного лечения пациентов с тяжелым течением COVID-19 и клинической картиной «цитокинового шторма» врачами некоторых клиник [8, 9, 35] практикуется назначение тоцилизумаба — рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против ИЛ-6. Данный препарат предположительно положительно влияет на исходы у пациентов с тяжелым течением инфекции и снижает риски инвазивной ИВЛ у пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, однако число наблюдений невелико [35]. Также отсутствуют данные о влиянии препарата на течение миокардитов, ассоциированных с COVID-19. В литературе [36, 37] все еще встречаются свидетельства применения при новой коронавирусной инфекции кардиотоксичных препаратов, обладающих слабыми иммуномодулирующими свойствами, таких как гидроксихлорохин, колхицин, а также антибиотиков (азитромицин, фторхинолоны). Известно, что их использование как самостоятельно, так и в составе комбинаций способствует увеличению продолжительности интервала QT, в результате чего может развиться полиморфная желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков [8, 9]. Сходный побочный эффект отмечен у противовирусного препарата лопинавир (ритонавир) [8]. Нежелательными являются также лекарственные взаимодействия фавипиравира с антикоагулянтами, статинами, антиаритмическими препаратами [8, 9]. Описан прямой кардиотоксический эффект интерферонов α и β [9]. Очевидно, что назначение этих препаратов в условиях предположительного или установленного диагноза миокардита является нежелательным. Некоторые авторы [9] подчеркивают, что назначение данных препаратов само по себе может способствовать развитию миокардиального повреждения и ухудшить прогноз у пациента. С учетом развития эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции в условиях системного воспаления у пациентов с COVID-19, помимо препаратов, блокирующих РААС, в клинической практике применяются статины, антикоагулянты, дезагреганты [37, 38]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не показаны при воспалительном миокардиальном повреждении, их применение возможно при наличии сопутствующего перикардита [15]. Есть данные, свидетельствующие, что они способны повышать экспрессию АПФ-2-рецепторов на мембранах клеток, что теоретически может увеличивать проникающую способность SARS-CoV-2 внутрь клеток [39]. В противовес этому, есть публикация [40] о снижении синтеза РНК SARS-CoV-1 in vitro вне зависимости от активности циклооксигеназы на фоне приема индометацина. Учитывая противоречивые данные о применении НПВП, исследования эффективности и безопасности этих препаратов при новой коронавирусной инфекции следует продолжать. Один из препаратов данной группы (парацетамол) Европейское агентство лекарственных средств [41] считает наиболее предпочтительным выбором для купирования лихорадки и боли при инфекциях дыхательной системы. Заключение В настоящее время идет накопление информации о внелегочных полиорганных проявлениях новой коронавирусной инфекции. Очевидно, что пациенты, имеющие исходно сочетанную патологию, находятся в зоне риска в отношении благоприятного прогноза течения заболевания [42–44]. Миокардиальное повреждение, развивающееся на фоне COVID-19, находится в зоне особого внимания исследователей, так как обусловливает увеличение летальности [45]. Предположительно имеется несколько патогенетических механизмов, ответственных за развитие миокардита, ассоциированного с COVID-19. Наиболее вероятен иммуноопосредованный механизм, возникающий вследствие «цитокинового шторма». Однако продолжается обсуждение и прямого цитопатического воздействия вируса на кардиомиоциты. Также свой вклад вносят эндотелиальная дисфункция, нарушение работы РААС, негативное медикаментозное воздействие препаратов, используемых для лечения инфекции SARS-CoV-2. Установление диагноза «миокардит» с учетом особенностей клинической картины и неспецифичности симптоматики представляет значительные трудности. Термин «миокардиальное повреждение», базирующийся, по данным литературы, на определении повышения уровня сердечного тропонина, является, по сути, более емким понятием, чем «миокардит», так как может включать также состояния, обусловленные ишемией миокарда, и кардиомиопатию Такоцубо [46]. Для подтверждения диагноза «миокардит» необходимы дополнительные диагностические манипуляции: ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ и в конечном итоге эндомиокардиальная биопсия, проведение которых не всегда возможно в условиях ковидного стационара [47]. Медикаментозная терапия пациентов с воспалительным поражением миокарда, ассоциированным с новой коронавирусной инфекцией, не разработана. По данным нескольких метаанализов, пациенты получают лечение согласно протоколам ведения COVID-19, при этом неизвестно о влиянии большинства препаратов на течение миокардита. Многие препараты, использующиеся для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией, имеют потенциально негативное влияние на миокард и могут сами по себе спровоцировать миокардиальное повреждение. Ответы на многие вопросы могут быть получены в рамках проведения эпидемиологического исследования пациентов с миокардитами, ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией. Сведения об авторах: Сергеева Виктория Алексеевна — к.м.н., доцент кафедры терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0000-0003-3517-8231. Липатова Татьяна Евгеньевна — д.м.н., заведующая кафедрой терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО СГМУ им. В.И. Разу- мовского Минздрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0000-0002-7401-9930. Контактная информация: Сергеева Виктория Алексеевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финанасовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.11.2021. Поступила после рецензирования 10.12.2021. Принята в печать 11.01.2022. About the authors: Victoria A. Sergeeva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Therapy with the Courses of Cardiology, Functional Diagnostics, and Geriatrics, V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3517-8231. Tatjana. E. Lipatova — D. Sc. (Med.), Head of Department of Therapy with the Courses of Cardiology, Functional Diagnostics, and Geriatrics, V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7401-9930. Contact information: Victoria A. Sergeeva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.11.2021. Revised 10.12.2021. Accepted 11.01.2022.

Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы

К.м.н. Е.Ю. Юпатов1, к.м.н. Т.Е. Курманбаев2, Ю.Л. Тимошкова2 1КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург У человека и животных основную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма играет уровень метаболизма в тканях, который напрямую зависит от скорости кровотока. Эндотелиальные клетки образуют внутреннюю оболочку сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Они обладают уникальной способностью к репарации и активно участвуют в процессе неоангиогенеза на протяжении всей жизни. Разные типы эндотелиальных клеток обладают метаболическими свойствами, которые определяют их функцию в ангиогенезе при стимуляции факторами роста. Гипоксия является одним из основных стимуляторов ангиогенеза, что занимает важное место в патогенезе атеросклероза и злокачественных новообразований. Чувствительность к повреждающим факторам обусловливает развитие дисфункции эндотелия с увеличением проницаемости сосудистой стенки и индукции синтеза цитокинов и молекул адгезии, созданием протромботической среды, дедифференциацией клеток, что в итоге приводит к нарушению функции органа. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в ряде патологических состояний, например преэклампсии, атеросклероза, а также осложнений COVID-19. В обзоре приводятся современные данные об особенностях метаболизма эндотелия, участии последнего в ангиогенезе, а также роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе COVID-19. Ключевые слова: эндотелий, ангиогенез, дисфункция эндотелия, гипоксия, гликолиз, новая коронавирусная инфекция.

Введение Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и при различных заболеваниях. Под термином «функция эндотелия» принято подразумевать регуляцию капиллярного кровотока, осуществляемую за счет динамической смены фаз вазоконстрикции и вазодилатации сосудов резистивного типа в соответствии с потребностями клеточного обмена веществ [1, 2], соответственно, «дисфункция эндотелия» — это нарушение регуляции динамической реакции сосудов в ответ на соответствующие раздражители. Дисфункция эндотелия лежит в основе множества патологических состояний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, преэклампсия [1–3]. Эндотелиальные клетки (ЭК) являются клетками внутренней оболочки сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Нормальные ЭК взрослого человека остаются в основном неподвижными, но могут быстро активироваться в ответ на травму или патологические состояния, когда требуется ангиогенез [4]. Ангиогенез регулируется тремя основными подтипами ЭК, которые выполняют специализированные задачи: клетки, инициирующие ангиогенез, которые направляют рост сосудистого отростка в ответ на факторы роста; стеблевые клетки, которые разрастаются и удлиняют росток; покоящиеся клетки, которые присутствуют в новообразующихся сосудах и регулируют сосудистый гомеостаз и функцию эндотелиального барьера [5, 6]. В обзоре представлены данные литературы о функции и дисфункции ЭК. Нами проведен поиск и анализ опубликованных полнотекстовых обзорных и оригинальных статей на иностранном (английском) и русском языках с использованием баз данных eLIBRARY.RU, Google Scholar, Web of Science, Scopus и PubMed за период с 2004 по 2021 г. Приоритет отдавался оригинальным статьям, посвященным исследованиям состояния эндотелия, а также его изменениям при различных заболеваниях у людей. Для поиска были использованы следующие ключевые слова: эндотелий, дисфункция эндотелия, физиология эндотелия. Процесс неоваскулогенеза Сосудистая сеть раньше всех остальных органов формируется в процессе онтогенеза и впоследствии созревает в замкнутую сложную систему сосудов различного диаметра. Все органы и ткани организма, за исключением хрящевой ткани и роговицы, зависят от тока крови, необходимого для осуществления процессов жизнедеятельности [4, 7]. Процесс васкулогенеза начинается на раннем этапе развития эмбриона. Мезодермальные ангиобласты объединяются с образованием примитивных сосудистоподобных трубок, лишенных стенки, также в процессе первичного ангиогенеза принимают участие гемангиобласты, впоследствии дифференцирующиеся в эндотелиальные и гемопоэтические клетки [8, 9]. Последующее ремоделирование сосудистого русла достигается двумя механизмами: инвагинацией и прорастанием сосудов. Инвагинация приводит к расширению капиллярного русла за счет «разделения» капилляра на два соседних сосуда, при этом противоположные стенки первичного сосуда выступают в его просвет, происходит контакт ЭК друг с другом, чтобы сформировать локальный эндотелиальный бислой, с имеющимися связями между ЭК. Перициты и миофибробласты покрывают образовавшийся полый транскапиллярный столб, который увеличивается по окружности, разделяя капилляр на два параллельных сосуда [10]. Прорастание сосудов возникает в результате увеличивающейся потребности тканей в кислороде, что стимулирует выработку факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), факторов роста фибробластов и других проангиогенных факторов. VEGF стимулируют рецепторы на поверхности эндотелия, в результате чего развивается локальная релаксация сосуда, происходит разрушение контактов между эндотелиоцитами, отделение перицитов и разрушение базальной мембраны. Далее происходит миграция клеток эндотелия и удлинение будущего сосудистого ростка. При этом дифференцируются концевые и стеблевые ЭК [11]. Несмотря на то, что процесс прорастания происходит из ЭК одного и того же сосуда, концевые и стеблевые клетки в формирующемся сосуде различаются как функционально, так и морфологически. Концевые клетки имеют многочисленные филоподии и выступы, соответствующие их высокоподвижному поведению, тогда как у стеблевых клеток относительно мало филоподий [12]. Интересно, что ЭК, являющаяся клеткой-инициатором прорастания, «навязывает» фенотип клеткам посредством экспрессии лиганда Notch Delta-like 4 (Dll4). В соседних ЭК Dll4 связывает рецепторы Notch, вызывая высвобождение внутриклеточного домена Notch и управление экспрессией рецептора VEGF1 (VEGFR1) [13], на фоне снижения экспрессии VEGFR2. Повышенное соотношение VEGFR1/VEGFR2 снижает чувствительность ЭК к VEGF и «навязывает» фенотип стеблевых клеток [14]. Особенности метаболизма эндотелиальных клеток В метаболизме ЭК основную роль занимает процесс гликолиза, который имеет ряд преимуществ перед окислительным фосфорилированием: во-первых, высокая скорость гликолиза поддерживает продукцию лактата, который функционирует как проангиогенная сигнальная молекула [15, 16]. Во-вторых, активные формы кислорода сохраняются на минимальном уровне, тогда как количество кислорода, доступного для передачи тканям, остается на достаточном уровне [17]; в-третьих, зависимость от гликолиза создает предпосылки для прорастания ЭК в бессосудистую, гипоксическую среду, где уровни интерстициальной глюкозы не ограничивают скорость процесса [18, 19]. Активность процесса гликолиза напрямую зависит от стимуляции VEGF, которые способны повышать уровень экспрессии переносчика глюкозы 1 и гликолитических ферментов, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) A и бифункциональная 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза-3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3, PFKFB3). Последняя является регулятором гликолиза и использует свою киназную активность (которая в 700 раз превышает фосфатазную активность) для выработки фруктозо-2,6-бисфосфата, который аллостерически активирует ограничивающий скорость гликолитический фермент фосфофруктокиназу-1. Несмотря на то, что генетически обусловленный дефицит или химическое ингибирование PFKFB3 лишь частично (на 40%) снижает гликолиз, этого достаточно, чтобы существенно нарушить прорастание ЭК in vitro, а также ветвление и разрастание сосудов in vivo [20–22]. В зрелом эндотелии наблюдается снижение активности гликолиза и уменьшение количества митохондрий, что обусловливает функциональный покой эндотелия [23]. Следует отметить, что количество митохондрий в эндотелии составляет примерно 2–6%, при этом в гепатоцитах их содержится 28%. Однако при переходе из состояния покоя в ангиогенез потребление кислорода в ЭК усиливается в 3 раза [24]. При этом работа митохондрий эндотелия согласуется с эффектом Крэбтри, при котором более низкие уровни глюкозы (~1 ммоль/л) вызывают усиление митохондриального дыхания с противоположными эффектами (ингибирование роста и снижение дыхания) при высоких уровнях глюкозы [25]. Особенности обмена липидов в эндотелиальных клетках Эндотелиальные клетки не только способны накапливать липиды, но также самостоятельно их синтезировать. Поскольку ферменты синтеза триглицеридов находятся в эндоплазматическом ретикулуме, образование липидных капель de novo предположительно происходит в его мембране. При необходимости липиды гидролизируются с образованием жирных кислот при участии триглицеридлипазы жировой ткани, гормоночувствительной липазы и моноглицеридлипазы [26]. Кавеолины (Cav-1–3) представляют собой белки оболочки, управляющие биогенезом кавеол, т. е. микродоменов липидных рафтов с колбообразной структурой выпячивания 60–100 нм. Потеря эндотелиального Cav-1 нарушает образование липидных капель за счет усиленного липолиза под влиянием гормоночувствительной липазы, что, возможно, объясняет, почему мыши с дефицитом Cav-1 защищены от атеросклероза [27]. Образование липидных капель в ЭК необходимо для предотвращения липотоксичности, обеспечения процесса β-окисления жирных кислот для снижения интенсивности процесса гликолиза и высвобождения жирных кислот из ЭК в соседние периваскулярные клетки [26]. Таким образом, ЭК принимают активное участие в обмене липидов: синтез липидов в ЭК необходим для их миграции, ингибирование ацетил-КоА-карбоксилазы сдвигает липидный состав мембран ЭК в сторону увеличения уровня полиненасыщенных жирных кислот, что снижает текучесть мембран, образование филоподий и миграцию ЭК [28]. Наличие липидов в ЭК способно вызвать дисфункцию эндотелия: окисленные фосфолипиды, увеличивают секрецию пуринов, при этом для поддержания клеточного уровня АТФ ЭК увеличивают синтез глицина посредством регуляции митохондриальной метилентетрагидрофолат дегидрогеназы/циклогидролазы [29]. ЭК транспортируют липиды в другие клетки. При этом важное значение в этом процессе имеет транслоказа жирных кислот FAT/CD36, отвечающая за перенос жирных кислот через клеточную мембрану. Внутри ЭК липиды находятся либо в свободном состоянии в виде жирных кислот, либо связаны с белками, связывающими жирные кислоты, которые транспортируют жирные кислоты к местам назначения [30]. Таким образом, эндотелий сосудов играет жизненно важную и повсеместную роль в сосудистом гомеостазе, регулируя транспорт клеток, питательных веществ и метаболитов между кровотоком и подлежащими тканями. Сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение способны вызывать дисфункцию эндотелия, проявлением которой могут быть: повреждение и утрата целостности с увеличением проницаемости сосудистой стенки, индукция синтеза цитокинов и молекул адгезии, метаболические нарушения, создание протромботической среды, дедифференциация клеток [31]. Функционирование эндотелия в условиях гипоксии При тканевой гипоксии увеличивается экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF-факторы), за счет пролилгидроксилазы (prolyl hydroxylase domain, PHD). PHD необходим кислород для гидроксилирования субъединицы HIFa. Во время гипоксии PHD теряет способность гидроксилировать HIF из-за их ферментативной зависимости от кислорода, и потеря этого механизма деградации приводит к активации HIF-опосредованной программы транскрипции, которая включает в себя индукцию ангиогенеза, метаболизма глюкозы и рассматривается как важный фактор в развитии злокачественных опухолей. HIF транскрипционно функционирует как гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFa и HIFbs, который связывается с элементом ответа на гипоксию в промоторе генов-мишеней. В большинстве типов клеток HIF-1 экспрессируется при острой гипоксии. Переход от HIF-1 к HIF-2 наблюдается в случае хронизации процесса гипоксии, несмотря на то, что большинство генов регулируется и тем и другим фактором одновременно [32]. HIF-2α увеличивает экспрессию тирозинфосфатазы, что, в свою очередь, снижает фосфорилирование V-кадерина, поддерживая целостность связи, и предотвращает потерю барьерной функции эндотелия [33]. Экспрессия HIF-1α в альвеолярных ЭК усиливает реакцию воспаления и способствует клеточноопосредованному воспалению с активацией CD4+ и CD8+, а также увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) 2 и фактора некроза опухоли-α, которые подавляют CD55, в результате чего происходит усиление комплемент-ассоциированного повреждения эндотелия [34]. Кроме того, HIF-1α миелоидных клеток является ключевым фактором активации клеток в условиях гипоксии и воспаления за счет модуляции клеточной энергетики, активации гликолитических ферментов и транспортеров глюкозы, что позволяет генерировать АТФ в условиях гипоксии и предотвращать апоптоз клеток врожденного иммунитета. Однако при хронических инфекциях HIF-1α предотвращает чрезмерное рекрутирование лимфоцитов в интерстиций легких и иммунопатологические последствия для организма хозяина [35]. Увеличение количества циркулирующих ЭК-предшественников положительно коррелирует с выживаемостью пациентов [36]. Повреждение эндотелия при COVID-19 Исходное повреждение эндотелия обнаруживается у пациентов с сахарным диабетом и ожирением за счет повышения содержания адипокинов в плазме: этот эффект связан с активацией на фоне воспаления криопирина и аутокринной продукцией ИЛ-1β [37]. Присоединение инфекции усиливает имеющееся повреждение эндотелия, что вызывает избыточное образование тромбина и снижение фибринолиза [38, 39]. Тромбин способствует дальнейшему повреждению эндотелия, которое можно предотвратить in vitro с помощью агонистов хемокинового (мотив С-Х-С) рецептора-4 (CXCR4), таких как убиквитин [40]. Более того, гипоксия может привести к увеличению экспрессии HIF-1α и гиперкоагуляции [41]. Таким образом, у пациентов с пневмонией COVID-19 регистрируется более высокая частота тромботических эпизодов, в то время как повышенная проницаемость сосудов, по-видимому, тесно связана с повышенным тромбозом. В частности, у пациентов с пневмонией и органной недостаточностью повышенная проницаемость сосудов сильно коррелировала с тяжелой лимфопенией [42]. При проведении КТ органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 обнаружено более раннее появление интерстициального отека легких по сравнению с пациентами, имеющими острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с последующим присоединением альвеолярного отека, что ставит под сомнение сходство повреждения легких при COVID-19 и ОРДС. При патогистологическом исследовании образцов легочной ткани, взятых у пациентов, умерших от COVID-19, обнаруживается диффузный микроциркуляторный и макрососудистый тромбоз, что не характерно для ОРДС [43]. При этом признаков васкулита и ДВС-синдрома не наблюдается: количество антитромбина-III, фибриногена и уровень тромбоцитов незначительно снижаются на ранних этапах заболевания, в то время как уровень D-димера прогрессивно увеличивается и является прогностическим признаком тяжелого течения COVID-19 [44]. Апоптоз клеток эндотелия сосудов легких может быть также вызван наличием хронического воспаления, например при хронической обструктивной болезни легких, или остро возникать на фоне ОРДС; в последнем случае он активируется киназой Брутона, ИЛ-17. На фоне повреждения эндотелия наблюдается выделение ЛДГ в кровь апоптозными ЭК [45]. Апоптоз клеток эндотелия также может возникать на фоне вирусных инфекций путем аутофагии, которая индуцируется НАДФН-оксидазой-2 [46]. Кроме того, эндотелий лимфатических сосудов легких наиболее чувствителен к окислительному стрессу, и при инфицировании SARS-CoV-2 именно эта популяция клеток подвергается наибольшему повреждению [47]. До настоящего времени остается спорным вопрос участия тромбоцитов в процессе повреждения эндотелия при COVID-19. Известно, что низкое количество тромбоцитов увеличивает в 5 раз смертность от COVID-19, хотя опуб­ликованные показатели неоднородны. Чаще у пациентов с COVID-19 наблюдается увеличение уровня тромбоцитов, что, вероятно, связано с повышением содержания в сыворотке тромбопоэтина на фоне пневмонии [48–50]. Заключение Пандемия COVID-19 заставила обратить более пристальное внимание на изучение свойств эндотелия и предоставить практическому здравоохранению инструменты для патогенетически обоснованной терапии заболеваний, связанных с патологией эндотелия. Представленный обзор данных литературы позволяет еще раз обозначить проблему эндотелиальной дисфункции, увидеть, что эндотелий является уникальной структурой, регулирующей деятельность всего макроорганизма, а нарушение функции ЭК является важным патогенетическим механизмом, лежащим в оcнове генеза различных заболеваний. Несмотря на то, что имеются сведения о маркерах дисфункции эндотелия, таких как HIF, VEGF, на наш взгляд, необходим дальнейший поиск новых маркеров, применимых в рутинной клинической практике. Безусловно важным направлением выступает поиск терапевтических стратегий коррекции эндотелиальной дисфункции.

Новый взгляд на применение препарата эсцината натрия у пациентов с постковидным синдромом

Появление новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 с ее полисистемным поражением, развитием долгосрочных осложнений — так называемым постковидным синдромом, снижением работоспособности и качества жизни населения, отсутствием единой схемы лечения привело к необходимости поиска новых препаратов или расширения показаний уже существующих препаратов. Эсцин (активный компонент Aesculus hippocastanum или конского каштана) известен на фармакологическом рынке как флеботропный препарат. В обзоре представлены недавние фармакологические и клинические данные о противоотечном, противовоспалительном и антиоксидантном действии препарата эсцината натрия у пациентов с постковидным синдромом. Противовоспалительное и противовирусное действие эсцината натрия заключается в том, что он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин 1β, в липополисахаридных стимулированных макрофагальных клетках RAW264.7. В России эсцин входит в состав препарата, созданного на основе экстракта семян конского каштана и тиамина (витамин В1). С учетом эффективности эсцината натрия в ряде экспериментальных исследований in vitro и in vivo, а также его противовирусных и противовоспалительных свойств данный препарат может назначаться в составе терапии при развитии осложнений после перенесенного COVID-19. Ключевые слова: эсцинат натрия, постковидный синдром, противовоспалительное действие, флеботропный препарат, SARS-CoV-2.

Введение Практически каждый пациент, перенесший инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, сталкивается с так называемым постковидным синдромом (ПКС). Еще одно название ПКС — «длительный COVID-синдром», он включает симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19, продолжаются более 3 нед. и не объясняются альтернативным диагнозом [1]. Данный синдром включает широкий спектр жалоб, что требует назначения различных лекарственных препаратов и витаминов. Накопленные ранее данные свидетельствуют о том, что эсцинат натрия (эсцин) оказывает не только противоотечное действие, но и мощное противовоспалительное и противовирусное действие. Он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин (IL) 1β, в липополисахаридных стимулированных макрофагальных клетках RAW264.7 [2]. В клиническом центре Китая эсцинат натрия зарегистрировали как препарат для лечения пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Понимание патогенеза SARS-CoV-2-инфекции позволяет расширить показания к применению препарата эсцината натрия и использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства растительного происхождения, позволяющего устранить симптомы у пациентов с ПКС. С сентября 2020 г. ПКС кодируется по международной классификации болезней 10-го пересмотра как «U09.9» и определяется как состояние после COVID-19 [3]. Распространенность ПКС достигает 35% [4], кроме того, такие жалобы, как повышенная усталость, тревога и депрессия наблюдаются практически у половины перенесших COVID-19 [5]. Патогенез ПКС В патогенезе ПКС участвуют несколько процессов: подавление экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), нарушение эндотелиальной функции, повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, TNF-α, повышение продукции ангиотензина II, склонность к тромбообразованию. Имеются данные [6], что SARS-CoV-2 выявляется в обонятельном нейроэпителии у пациентов до 6 мес. после первичного инфицирования COVID-19. SARS-CoV-2 тропен к АПФ-2, а ствол мозга, в свою очередь, имеет наиболее высокую экспрессию АПФ-2 по сравнению с другими отделами головного мозга. Также нейропилин-1, корецептор SARS-CoV-2, экспрессируется в стволе мозга. Таким образом, длительная атака вируса на ствол мозга может проявляться в виде синдрома хронической усталости, мигрени, мышечной боли. В развитии фибромиалгии принимают участие и провоспалительные цитокины IL-1 и IL-6 [7]. В ответ на системное воспаление эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги и моноциты продуцируют IL-6, который активизирует каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР). В литературе имеются данные [6], что на функцию тромбоцитов также влияют TNF-α, IL-1, IL-8. Учитывая влияние провоспалительных цитокинов на нервную и сердечно-сосудистую системы, T. Greenhalgh et al. [1] предложили классифицировать пациентов по тяжести осложнений: артериальные тромбозы, тромбоэмболические осложнения — серьезные, астения и одышка — неспецифические проявления, и осложнения, требующие интенсивного лечения (табл. 1). Гипергликемия и IL-6 синергически увеличивают экспрессию MMP-1 в мононуклеарных фагоцитах U937, что важно учитывать у пациентов с сахарным диабетом (СД) [8]. Было доказано, что у пациентов с СД, перенесших COVID-19, в сыворотке крови уровень провоспалительных цитокинов выше, чем у пациентов без СД, и они более подвержены гиперцитокинемии [9]. Таким образом, SARS-CoV-2 оказывает влияние на многие органы-мишени, что проявляется многогранностью жалоб. Широкий спектр симптомов и длительность ПКС заставляют ученых и врачей задуматься о назначении наиболее безопасного и эффективного лечения, а также о разработке междисциплинарного подхода к данной проблеме. Фармакологическое действие эсцина В 1960-х годах D. Lorenz и M.L. Marek [10] обнаружили, что семена конского каштана содержат фракцию, состоящую из смеси тритерпеновых сапогенинов, которую можно было выделить химическим путем без денатурации. Пентациклические тритерпеновые сапогенины были идентифицированы как протоэсцигенин и баррингтогенол, а фракция была названа эсцином [11]. Эсцин включает трисахарид, связанный с остатком 3-ОН (глюкоза, ксилоза и галактоза), а домены С21 и С22 этерифицированы органической кислотой (например, ангелиевой, тиглиновой или уксусной кислотой) [12]. Основными изомерами эсцина являются β-эсцин (основа фармакологических препаратов) и криптоэсцин; β-эсцин относительно нерастворим в воде, в то время как криптоэсцин легко растворяется в воде, но значительно менее активен, чем β-эсцин. Эсцин проявляет противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и некоторых других вирусов (табл. 2). В инфицированных SARS-CoV-2 клетках Vero E6 полумаксимальная эффективная концентрация эсцина против SARS-CoV-2 составляла 6 мкМ [13]. Кроме того, он усиливает эффект глюкокортикоидов, оказывая мощное противовоспалительное действие. При системном воспалении β-эсцин (3 мкМ) в эндотелиальных клетках человека блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6 [2]. Значительной противовирусной активностью эсцин обладает в дозировке 5 мкг/мл и 25 мкг/мл в пересчете на концентрацию экстракта семян конского каштана (Aesculus hippocastanum), снижая уровень TNF-α и IL-6 путем активизации транскрипционного ядерного фактора kappa-B (NF-κB), активирующего белка-1 и цитокинов [14, 15]. Имеется сообщение [16], что в эксперименте с крысами эсцин способствует регрессу непатогенного повреждения легких. Он снижает вызванное олеиновой кислотой острое повреждение легких путем модуляции уровней супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и MMPs в плазме и легочной ткани. В представленных клинических наблюдениях [17–19] указывается на противовоспалительное и антиэкссудативное действие эсцина в отношении заболеваний органов дыхания (табл. 3). Кроме того, отмечено влияние эсцина на респираторную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и хронической дыхательной недостаточностью за счет ингибирования высвобождения цитокинов [20]. Эсцин является лекарственным средством, обладающим противовоспалительными, противоотечными и антиоксидантными свойствами, венотонизирующим действием [21]. В семенах конского каштана содержание эсцина достигает 13%, кроме этого, присутствуют кумарины (эскулин, эскулетин, фраксин и фраксетин) и флавоноиды (кверцитрин, изокверцитрин, кверцетин, кемпферол) [22]. В России эсцин входит в состав препарата Эскузан®, созданного на основе экстракта семян конского каштана и тиамина (витамин В1). Химическая формула эсцина представлена в двух формах — α и β, но именно β-эсцин обладает лечебным эффектом [23]. Наиболее часто данный препарат используют при лечении хронической венозной недостаточности. Терапевтический эффект достигается за счет уменьшения концентрации лизосомальных ферментов, которые, в свою очередь, снижают распад мукополисахаридов в стенках капилляров. Таким образом, препарат снижает проницаемость сосудов и способствует регрессу отека [24]. Благодаря капельной форме препарата Эскузан® его действующее вещество — эсцин быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте, быстро абсорбируется, преимущественно из двенадцатиперстной кишки, что позволяет повысить биодоступность активного вещества. В Китае проводится рандомизированное параллельное контролируемое исследование, цель которого — оценить эффективность и безопасность инъекций эсцината натрия при лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, по сравнению с традиционным лечением у пациентов с COVID-19. Принимая во внимание эффекты эсцина в отношении патофизиологии и воспалительной реакции при COVID-19, есть основания полагать, что данный препарат в сочетании с противовирусными препаратами может быть эффективным в лечении пациентов с COVID-19 и назначаться при ПКС. Представленные выше результаты исследований позволяют рекомендовать использование данного препарата при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. Заключение В настоящее время многие практикующие врачи различных специальностей сталкиваются с проблемами при лечении ПКС, так как поражение многих органов и систем, разнообразие симптомов вынуждают клиницистов назначать большое количество лекарственных средств, что приводит к полипрагмазии. В отличие от исключительно симптоматических препаратов, не имеющих доказательной базы при лечении ПКС, эффекты препарата Эскузан® подтверждены данными клинических исследований, которые продемонстрировали не только противоотечное действие эсцина, но и противовоспалительное и антиоксидантное действие на различные органы-мишени при COVID-19. Кроме того, эсцин блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6, тем самым напрямую влияет на каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию MMPs. Данные свойства эсцина позволяют сделать вывод, что препарат может назначаться в составе терапии при развитии осложнений после COVID-19. Благодарность Авторы и редакция благодарят компанию «Эспарма ГмбХ» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Сведения об авторах: Шугушев Заурбек Хасанович — д.м.н., заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ФГАОУ ВО РУДН; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; главный кардиолог Центральной дирекции здравоохранения, руководитель Центра сердечно-сосудистой патологии, заведующий отделением ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0002-5335-5062. Акулова Анастасия Андреевна — заведующая отделением сосудистой хирургии ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0003-2820-2432. Контактная информация: Акулова Анастасия Андреевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.01.2022. Поступила после рецензирования 03.02.2022. Принята в печать 01.03.2022. Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(1):33–38

Возможности флувоксамина в терапии COVID-19 и постковидного синдрома

В условиях снижения заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), тяжести ее течения и смертности от нее по-прежнему актуальным остается ведение пациентов с постковидным синдромом после перенесенной инфекции. В симптомокомплекс постковидного синдрома в настоящее время, как правило, входят усталость, утомляемость, боль (миалгия и артралгия), снижение физической силы и выносливости, работоспособности, качества жизни, повседневной активности. Общими психическими проявлениями выступают тревожные расстройства, депрессия, эмоциональный стресс, механизм развития которых может быть разным: прямое нейротропное действие вируса, дисбаланс цитокинов. В фармакотерапию постковидного синдрома могут входить противовоспалительные, обезболивающие, психотропные средства, нейроцитопротекторы, антиагреганты и антикоагулянты, витамины. Препарат флувоксамин, по данным разных исследователей, может использоваться не только в период ранней реабилитации пациентов, оказывая прямое психотропное действие, но и как противовирусный препарат для лечения и профилактики тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, который оказывает также противовоспалительное, антиагрегантное и иммуномодулирующее действие. Определены критерии, которым должен соответствовать пациент для инициации терапии флувоксамином. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, профилактика, лечение, постковидный синдром, антидепрессант, антиагрегант, противовоспалительный эффект, флувоксамин, реабилитация, фармакотерапия, психотропный эффект.

Введение В ходе выявления первых случаев COVID-19 было обнаружено, что его симптомы сохраняются в течение нескольких недель после острого периода заболевания. Весной 2020 г. был описан постковидный синдром [1]. Легкая или умеренная форма COVID-19 длится у большинства больных около 2 нед. Однако нередко проблемы со здоровьем сохраняются и после острой фазы заболевания. У таких пациентов тест на коронавирус отрицательный, но они могут быть серьезно ослаблены, а качество жизни и работоспособность снижены. У этих симптомов есть несколько названий: долгосрочные симптомы COVID-19 (post-acute sequelae of SARS-CoV-2, PASC), пост-COVID или постковидный синдром, длительный COVID (Long COVID) или долгосрочный COVID [2–5]. Чаще всего в постковидный синдром входят такие симптомы, как усталость, утомляемость (28–87% пациентов), боль (миалгия у 4,5–36%, артралгия у 6,0–27%), снижение физической силы и выносливости (6-минутный диапазон тестирования ходьбы от 180 до 561 м), работоспособности, качества жизни и повседневной активности (15–54%). Среди общих проблем психического здоровья выявляются тревожные расстройства (6,5–63%), депрессия (4–31%) и эмоциональный стресс (12,1–46,9%). Также могут появиться проблемы с памятью и концентрацией внимания («туман в голове»), нарушения сна, ощущение покалывания, повышенная температура, диспепсия, кашель, головная боль, боль в горле, изменение обоняния или вкуса, сыпь. Наибольший риск осложнений со стороны ЦНС наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Сообщалось о сильной усталости, боли, тревоге и депрессии у женщин и пациентов, поступивших в реанимацию [1, 6–10]. Симптомы психических, неврологических, соматических заболеваний у лиц с постковидным синдромом увеличивают риск развития депрессии, что представляет собой серьезную клиническую проблему [11–15]. В большинстве случаев известие о заболевании новой коронавирусной инфекцией, потенциально смертельного и трудноизлечимого заболевания, провоцирует развитие тяжелого стресса, который может вызвать психическое заболевание или усугубить ранее существовавшее психическое расстройство [11, 13, 16]. Нервно-психические расстройства в клинике постковидного синдрома Механизм развития депрессии и депрессивных расстройств в период пандемии COVID-19 может быть разным [17]. Основной механизм заключается в специфическом нейтротропном действии вируса SARS-CoV-2. Депрессия той или иной степени тяжести отмечалась у 29% пациентов, недавно переболевших COVID-19, а также у 10% находящихся дома в режиме карантина [18]. Причиной развития депрессии, вызванной COVID-19, может быть дисбаланс цитокинов (особенно IL-1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α, TGF), относимых к числу факторов, ассоциируемых с развитием аффективных психических расстройств. Был проведен поиск возможной связи между персистирующим вялотекущим воспалительным процессом и психопатологическими симптомами у лиц, перенесших COVID-19. Показано, что SII (systemic immune-inflammation index), представляющий собой маркер баланса между системным воспалением и иммунным статусом и включающий общую оценку количества нейтрофилов, тромбоцитов и лимфоцитов, принимающих участие в реализации различных путей иммунного ответа, позитивно коррелировал с показателями тревоги и депрессии [19]. Кроме того, не только сама коронавирусная инфекция, но и меры, принимаемые для борьбы с пандемией, могут негативно повлиять на психическое здоровье людей, вызывая дистресс [20]. Симптомы тревожного или депрессивного расстройства вследствие стресса, связанного с пандемией COVID-19, наблюдаются примерно у 31% взрослого населения США [21]. Исследование психических последствий COVID-19 у 369 пациентов, проведенное в Гонконге, показало, что через 31–50 мес. после заражения стрессовое расстройство возникает в 54,5% наблюдений, депрессия — в 39%, панические расстройства отмечаются в 32,5% случаев, обсессивно-компульсивные расстройства — в 15,6%, что в несколько раз больше по сравнению с доинфекционной распространенностью любых психиатрических диагнозов [22]. Метаанализ, включавший 236 038 человек, продемонстрировал значительное повышение неврологической и психиатрической заболеваемости в течение 6 мес. после заражения коронавирусной инфекцией (рис. 1) [23]. Частота постковидных расстройств со временем не имела тенденции к снижению в сравнении с аналогичной частотой психических расстройств после других респираторных инфекций, что подчеркивает выраженную степень поврежде ния ЦНС при COVID-19 [23]. Психические нарушения (например, депрессия) могут сохраняться до 3 мес. и более после COVID-19 [24]. Через 6 мес. после госпитализации в связи с коронавирусной инфекцией депрессия или тревога обнаруживались в 23% случаев [25]. Редуцирование этих симптомов происходит медленно: через 7 мес. после выздоровления от коронавирусной инфекции тревога сохранялась у 16,2%, депрессия — у 19,7% и диссомния — у 34,5% пациентов [26]. Длительные и стойкие психические расстройства в рамках постковидного синдрома отмечались и у пациентов с легкой формой течения заболевания [27], а среди пациентов, перенесших тяжелую форму коронавирусной инфекции, потребовавшую реанимационных мероприятий, депрессия встречалась в 18% случаев [28]. В целом депрессия относится к наиболее частым психиатрическим осложнениям коронавирусной инфекции [29]. Британское исследование, проведенное в больнице Оксфордского университета, на пациентах со среднетяжелым течением показало, что через 2–3 мес. после начала заболевания пациенты с COVID-19 чаще сообщали о симптомах умеренной или тяжелой тревоги и депрессии по сравнению с контрольной группой пациентов [30]. Исследование на 402 пациентах, проведенное в Италии, показало, что в течение 1 мес. наблюдения после стационарного лечения, по данным анкетирования, 55,7% пациентов оценили свое состояние в патологическом диапазоне по крайней мере по одному клиническому параметру [31]. Стрессовое расстройство, депрессия, тревога, нарушения сна и когнитивные нарушения часто встречаются среди людей, нуждающихся в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии [32]. У таких пациентов в 33% и 43% случаев развиваются стрессовое расстройство или депрессия соответственно [33]. При назначении терапии депрессии или депрессивных расстройств при COVID-19 или в постковидный период важно учесть спектр побочных эффектов назначаемых антидепрессантов и возможность лекарственного взаимодействия в рамках полипрагмазии. Почти все психотропные средства могут в той или иной степени негативно влиять на симптомы COVID-19 и утяжелять течение заболевания. При этом полное прекращение психотропной терапии (антипсихотики, антидепрессанты, анксиолитики и др.) повышает риск обострения психических расстройств, что обусловливает актуальность выбора специфических препаратов, не ухудшающих течение заболевания при заражении SARS-CoV-2 [34]. Метаанализ, опубликованный в сентябре 2021 г., продемонстрировал значительное повышение риска летального исхода при применении психотропных препаратов на фоне COVID-19. Были проанализированы данные 1 469 731 пациента с COVID-19, из которых 43 938 человек имели психические расстройства [35]. В частности, антидепрессанты (как класс препаратов в целом без деления на конкретные МНН) суммарно повышают риск смерти от COVID-19 в 2,23 раза [1,06–4,71]; I2=95·45% (рис. 2) [35]. Возможности применения антидепрессанта флувоксамина в лечении постковидного синдрома Данные двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и двух когортных проспективных исследований показали, что только антидепрессант флувоксамин достоверно снижает смертность и госпитализацию при COVID-19 (в том числе по данным плацебо-контролируемого исследования TORGETHER с участием 1500 пациентов). Флувоксамин — хорошо переносимый, широкодоступный, недорогой селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Механизм его антидепрессивного действия обусловлен тем, что он блокирует обратный захват серотонина на натрий-зависимом серотониновом транспортере (SERT) мембраны нейронов, усиливая действие серотонина на ауторецепторы 5HT1A [36, 37]. Флувоксамин также имеет незначительное сродство к α1-, α2-, β-адренергическим, мускариновым, дофаминовым D2, гистаминовым H1, ГАМК-бензодиазепиновым, опиатным, 5-HT1 или 5-HT2 рецепторам [38]. Препарат используется для лечения обсессивно-компульсивного и социального тревожного расстройства, а также других психопатологических состояний, включая депрессию. Обсессии или компульсии вызывают выраженный дистресс, отнимают много времени или существенно мешают социальному или профессиональному функционированию. Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется повторяющимися и устойчивыми идеями, мыслями, импульсами  или образами (обсессии), которые представляют собой эгодистонические и/или повторяющиеся, целенаправленные и преднамеренные действия (компульсии), осознаваемые человеком как чрезмерные или необоснованные. Рекомендуемая начальная доза таблеток флувоксамина малеата для взрослых пациентов составляет 50 мг в виде однократной суточной дозы перед сном. Дозу следует увеличивать с шагом 50 мг каждые 4–7 дней, в зависимости от переносимости, до достижения максимального терапевтического эффекта, не превышая 300 мг/сут. Рекомендуется также, чтобы общая суточная доза, превышающая 100 мг, делилась на два приема. Если дозы не равны, большую дозу следует принимать перед сном [39–42]. В ретроспективном когортном исследовании, основанном на данных 85 584 пациентов с диагностированной новой коронавирусной инфекцией, изучено влияние применения флувоксамина на частоту летального исхода. Было показано, что в сравнении с общей популяцией пациентов у группы, которая получала антидепрессанты, риск летального исхода снижался (относительный риск (ОР) 0,92, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,85–0,99), однако на самом деле эффект был связан только с флуоксетином и флувоксамином: в группе, получавшей эти антидепрессанты, риск летального исхода был снижен значимо (ОР 0,74, 95% ДИ 0,55–0,99), а вот в группе пациентов, получавших любые антидепрессанты, кроме флуоксетина и флувоксамина, риск летального исхода был такой же, как и в общей популяции (ОР 0,92, 95% ДИ 0,84–1,00) [43]. Помимо способности корректировать психопатологические симптомы флувоксамин обладает некоторыми плейотропными механизмами и эффектами, которые позволяют применять данный препарат в схемах лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией и постковидным синдромом. Плейотропные механизмы и эффекты флувоксамина Однозначно механизм реализации клинически выраженного профилактического и симптоматического действия флувоксамина при новой коронавирусной инфекции не был определен. Предполагается, что в реализацию эффекта флувоксамина при COVID-19 вовлечены следующие механизмы [44, 45]: подавляет активность кислой сфингомиелиназы, блокирует проникновение вирусных частиц в клетку; стимулирующе воздействует на лизосомы, потенцирует их вирицидную активность и снижает внутриклеточный транспорт вирусных частиц; снижает уровень индуцированного инфекцией воспаления за счет стимуляции сигма-1-рецепторов на иммунных клетках, что приводит к снижению выработки воспалительных цитокинов; уменьшает частоту и выраженность иммуноопосредованных воспалительных реакций за счет снижения выброса гистамина тучными клетками; оказывает противовоспалительное действие за счет повышения уровня мелатонина; оказывает дезагрегантное действие, снижая поглощение серотонина тромбоцитами;  за счет связывания с сигма-рецепторами флувоксамин предотвращает повреждение ЦНС, вызванное коронавирусной инф e5кцией. Агонисты сигма-1-рецепторов, в том числе флувоксамин, как правило, лизосомотропны [46, 47]. Липофильные и амфифильные препараты с ионизируемым аминным участком, как правило, аккумулируются в лизосомах; этот процесс называется лизосомальным захватом. Показатель pKa (константа диссоциации кислоты) флувоксамина составляет 8,86, он легко протонируется в физиологическом диапазоне pH. После этого приобретшая заряд молекула уже не может проникать через клеточные мембраны и остается в лизосоме. Коронавирусы, в том числе SARS-CoV-2, проникают в лизосомы за тем, чтобы за счет лизосомального транспорта покинуть уже инфицированную клетку [48]. Вирусы SARS-CoV содержат ген белка-виропорина ORF3a, локализующегося в лизосомах, нарушающего внутрилизосомную ацидификацию и обеспечивающего прохождение вирусных частиц внутри лизосомы через клеточную цитоплазму [49–51]. Показано, что препараты, аккумулирующиеся в лизосомах и демонстрирующие клиническую эффективность при COVID-19, в числе которых флувоксамин, могут осуществлять свои эффекты за счет нарушения вирусного механизма лизосомального транспорта и увеличения кислотности, в результЦ 0те чего вирицидная активность лизосом увеличивается [52]. Показано, что лизосомотропные препараты могут вытеснять кислотную сфингомиелиназу из мембран лизосом, в результате чего фермент деградирует [53]. В эксперименте введение агониста сигма-1-рецепторов флуоксетина [54] снижало как уровень белка кислотной сфингомиелиназы в нейронах, так и ее активность [55]. Лизосомотропные препараты, в том числе флувоксамин, за счет ингибирования кислотной сфингомиелиназы могут предотвращать превращение сфингомиелина в фосфЦ eрилхолин и церамид; снижение уровня церамида в мембранах клеток ассоциировано с предотвращением вирусной инвазии. Так, в работе Y. Hashimoto et al. [56] описан предположительный противовирусный механизм действия флувоксамина (рис. 3). SARS-CoV-2 связывается с рецептором АПФ-2 на клетках, что приводит к активации кислой сфингомиелиназы, преобразующей сфингомиелин в церамид. Система сфингомиелиназа/церамид может способствовать проникновению вируса. Антидепрессанты, такие как флувоксамин, ингибируют образов  'e0ние сфингомиелиназы и обогащенного церамидом мембранного домена, что приводит к уменьшению проникновения вируса. Рецептор сигма-1 играет роль в репликации SARS-CoV-2. Благодаря шаперонной активности сигма-1-рецептора агонист сигма-1-рецепторов флувоксамин может ослабить репликацию SARS-CoV-2 и вызванный р e5пликацией SARS-CoV-2 «стресс» эндоплазматического ретикулума в клетках, что приводит к блокаде воспалительных процессов («цитокинового шторма»). Кроме того, флувоксамин оказывает противовоспалительное действие путем ингибирования транспортера серотонина в организме. Таким образом, раннее вмешательство с использованием флувоксамина может блокировать или отсрочить клиническое ухудшениЦ 5 у пациентов с COVID-19. Влияя на кислотную сфингомиелиназу, флувоксамин может реализовывать свое противовирусное действие [54–58]. С другой стороны, на фоне приема флувоксамина отмечается его антиагрегантное действие, а также снижается уровень серотонина в плазме крови и уменьшается степень активации нейтрофилов [59, 60]. Скорость коагуляции и показатели гемостаза были ниже у пациентов, принимавших антидепрессант, в сравнении с общей популяцией пациентов [61]. У пациентов с тяжелым симптоматическим COVID-19 респираторный дистресс-синдром всегда протекает с сопутствующим повышением уровня серотонина плазмы крови, что отличает его от респираторных дистресс-синдромов при других заболеваЦ dиях [62, 63]. Предполагается, что серотонин-ассоциированный синдром при COVID-19 затрагивает целый ряд органов-мишеней и может развиваться в результате вызванного иммунными процессами состояния гиперреактивности тромбоцитов [62, 64], при котором в результате постоянной дегрануляции тромбоцитов уровень серотЦ eнина в плазме крови существенно повышается. Сопутствующее нарушение процессов обратного захвата серотонина может приводить к развитию гиперсеротонинергического состояния. Показано, что клиренс серотонина происходит в здоровых клетках эндотелия дыхательных путей [65], тогда как при коронавирусной инфекции функция эндотелия дыхательной системы существенно нарушается, что приводит к нарушению процессов естественного клиренса серотонина [66]. Установле edо, что высвобождение серотонина из тромбоцитов снижается не только при длительном применении антидепрессантов, но и в самом начале терапевтического курса, непосредственно с момента старта терапии [67], так как на фоне применения СИОЗС уровень серотонина в тромбоцитах снижается [68]. Коронавирусы человека, в том числе SARS-CoV-2, обладают повышенной тропностью к нервной ткани [69, 70], причем распределение вирусных частиц SARS-CoV-2 в ткани нервной системы и их избирательность в связывании с нервной тканью регулируются экспрессией и активностью целого ряда рецепторов [71]. В частности, сигма-рецепторы широко экспрессируются в клетках тканей ЦНС [72]. Сигма-1-рецепторы вовлечены в механизм распределения вирусов SARS-CoV-2 в нервную ткань, и воздействие селективного агониста флувоксамина, связывающего рецептор, может модулировать активность сигма-1-рецепторов, мешая вирусным частицам проникать в нервную ткань и тем самым снижая степень ее повреждения. В 2021 г. флувоксамин (единственный из всех антидепрессантов) был добавлен в клинические рекомендации по лечению COVID-19 Национального института здоровья США в группу средств с предполагаемым иммуномодулирующим действием. Согласно заключению экспертов препарат получил нейтральную оценку, что означает отсутствие на момент принятия решения данных, свидетельствующих против использования флувоксамина при COVID-19, и указывает на необходимость дополнительного подтверждения эффектов препарата в крупных и надлежащим образом спланированных клинических исследованиях. Предполагается, что, используя данные исследования TOGETHER, эта рекомендация в ближайшее время будет пересмотрена с положительным выводом [73]. Терапевтическая и профилактическая эффективность флувоксамина была изучена в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании TOGETHER [39], проведенном в Бразилии с участием 1497 пациентов. В исследование включали амбулаторных пациентов с симптоматической новой коронавирусной инфекцией, подтвержденной результатами ПЦР-теста. Все пациенты принадлежали к группе повышенного риска госпитализации (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, онкология и пр.). В качестве первичной конечной точки оценки эффективности была выбрана композитная точка: частота обращений в отделение неотложной медицинской помощи в связи с нарастанием тяжести состояния, вызванного COVID-19, и частота случаев госпитализации в профильный центр, принимающий пациентов с COVID-19 в связи с прогрессированием заболевания в течение 28 сут от момента рандомизации. В рамках оценки безопасности регистрировали все нежелательные явления, включая серьезные, оценивали их связь с исследуемой терапией и приверженность терапии среди пациентов. Установлено, что применение флувоксамина на фоне стандартной симптоматической терапии статистически значимо снижает риск госпитализации при обращения за неотложной медицинской помощью в связи с ухудшением течения COVID-19. Всего первичная конечная точка была отмечена у 79 (11%) пациентов в группе флувоксамина и 119 (16%) пациентов в группе плацебо. Относительный риск госпитализации (87% от общей доли первичной композитной точки) или обращения за неотложной медицинской помощью (13% случаев) в течение 28 дней после рандомизации в группе флувоксамина в сравнении с группой плацебо в ITT-популяции составил 0,68 (95% байезианские доверительные интервалы (БДИ) 0,5–0,88). В PP-популяции эффект терапии был ожидаемо выше — 0,34 (95% БДИ 0,21–0,54). Таким образом, было получено более чем 30% снижение вероятности госпитализации на фоне терапии флувоксамином у крайне уязвимой популяции пациентов высокой группы риска госпитализации [39]. При анализе вторичных конечных точек эффективности у пациентов, получавших флувоксамин, отмечено статистически значимое снижение частоты случаев обращения в отделение неотложной помощи в связи с ухудшением течения COVID-19 (p=0,0001) и статистически значимое снижение частоты леталь edых исходов в PP-популяции в сравнении с группой плацебо (p=0,022). Частота и выраженность нежелательных явлений не различались между группами, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности и хорошей переносимости флувоксамина у пациентов группы высокого риска при COVID-19. Было показано, что возраст, пол, срок с момента начала  терапии, курение или наличие коморбидности не оказывают значимого влияния на эффективность флувоксамина. Это подчеркивает универсальность эффекта препарата и его применимость в широкой популяции пациентов [39]. Место флувоксамина в клинических рекомендациях по лечению COVID-19 В июне 2021 г. рабочая группа по разработке протоколов ведения пациентов с COVID-19 Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC Alliance), созданная усилиями ведущих специалистов в области интенсивной терапии в марте 2020 г. с целью оптимизации подходов к ведению больных COVID-19 в условиях дефицита доказательных данных, на основе имеющихся предварительных данных, собственного практического опыта лечения постинфекционных состояний и предполагаемых патофизиологических механизмов внесла флувоксамин в протокол лечения пациентов с постковидным синдромом («длительным COVID-19») I-Recover [74]. Назначение флувоксамина в дозе 50 мг 2 р/сут в течение 15 сут в качестве первой линии терапии рекомендуется пациентам с нервно-психическими нарушениями, включая жалобы на трудность концентрации внимания, забывчивость, нарушение настроения. Рекомендуется также контроль побочных эффектов со своевременной коррекцией дозировки при их развитии. Согласно клиническим рекомендациям организации BJC Health Care от 15 октября 2021 г. флувоксамин вошел в схему лечения пациентов из групп высокого риска с легким или умеренно-тяжелым течением COVID-19, получающих лечение в домашних условиях при невозможности проведения у них терапии моноклональными антителами (второй линии терапии) [75]. Для инициации терапии флувоксамином пациент должен соответствовать следующим критериям: лабораторно подтвержденный COVID-19; период не более 10 дней от начала симптомов; наличие хотя бы одного или более клинических симптомов (лихорадки, кашля, одышки, миалгии, головной боли, потери вкуса или обоняния, боли в горле и пр.); наличие хотя бы одного состояния/заболевания, позволяющего отнести пациента к группе высокого риска осложнений COVID-19 (онкологические заболевания, болезни почек и/или печени, деменцию и другие неврологические заболевания, сахарный диабет, иммунодефицитные состояния / ВИЧ, заболевания сердца, крови, цереброваскулярные заболевания, ожирение и др.). Согласно указанным клиническим рекомендациям флувоксамин назначается в дозе 100 мг 2 р/сут с продолжительностью терапии в течение 10 сут. Данные рекомендации поддержаны и отечественными специалистами, что стало основанием включения флувоксамина в версии 14 и 15 временных методических рекомендаций, утвержденных Минздравом России. Отмечено, что ряд рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал способность препарата флувоксамин в дозировке 100–300 мг/сут в течение 10–14 дней снижать риск госпитализации и смертности у амбулаторных пациентов с COVID-19 [76, 77]. В декабре 2021 г. — январе 2022 г. флувоксамин был внесен в клинические рекомендации Университета Джона Хопкинса по лечению COVID-19 [78], протокол терапии COVID-19 провинции Онтарио (Канада) [79], протоколы терапии COVID-19 в Польше [80]. Заключение Таким образом, в исследованиях показана эффективность флувоксамина в профилактике ухудшения клинического течения заболевания при новой коронавирусной инфекции у пациентов со средней и легкой степенью тяжести заболевания. По мере появления новых клинических и доклиниче ских данных научное сообщество начинает принимать идею использования при новой коронавирусной инфекции флувоксамина не только и не столько как антидепрессанта, но и как противовирусного профилактического и лечебного препарата, обладающего в том числе эффектами, связанными с сигма-1-рецепторами, для борьбы с вирусом SARS-CoV-2 и включать его в протоколы терапии COVID-19 в разных странах мира.

Синдром назальной обструкции после перенесенной новой коронавирусной инфекции, вызванной штаммом «омикрон»(клиническое наблюдение)

Пандемия новой коронавирусной болезни (COVID-19) продолжается уже более двух лет. За это время, согласно статистике ВОЗ, зарегистрировано более 260 млн подтвержденных случаев COVID-19, в том числе более 5 млн случаев смерти от этого заболевания. Новый штамм вируса SARS-CoV-2 омикрон является наиболее быстро распространяющимся вариантом, который у взрослых протекает с симптомами ОРВИ. Часто на первый план выходит симптоматика поражения ЛОР-органов: ринорея, затруднение носового дыхания, першение и боль в горле. В некоторых случаях обостряются хронические ЛОР-заболевания: тонзиллит, синусит, отит. Нарушается транспортная функция слизистой носа и околоносовых пазух. Топическая муколитическая терапия в сочетании с легкими деконгестантами обеспечивает улучшение дренажной функции и предотвращает развитие застойного воспаления в пазухах носа, улучшает носовое дыхание.Представлено собственное клиническое наблюдение обострения хронического синусита после перенесенного COVID-19 у пациента с аллергическим ринитом и структурными изменениями полости носа. Ключевые слова: ОРВИ, COVID-19, омикрон, муколитическая терапия, деконгестант, синусит.

Введение Согласно данным ВОЗ с начала пандемии было зарегистрировано более 260 млн подтвержденных случаев COVID-19, в том числе более 5 млн случаев летального исхода [1]. SARS-CoV-2 со временем стал активно проявлять мутагенность, что породило множество его вариантов. Для определения приоритетности мониторинга и исследований новых вариантов SARS-CoV-2, а также объективной оценки возможных угроз, исходящих от каждого варианта вируса, ВОЗ предложила классифицировать их на 3 категории: варианты, вызывающие озабоченность (variant of concern, VOC), варианты, представляющие интерес (variant of interest, VOI), и варианты, находящиеся под наблюдением (variant under monitoring, VUM). Другая классификация включает штаммы: «альфа» (Alpha, B.1.1.7), «бета» (Beta, B.1.351), «гамма» (Gamma, P.1) и «дельта» (Delta, B.1.617.2) [2]. К сожалению, каждый последующий штамм SARS-CoV-2 оказывался более вирулентным, чем предыдущий, что привело к значительному росту случаев тяжелого течения болезни, требующих госпитализации, и большому количеству смертей во всех странах мира. В ноябре 2021 г. новый вариант под названием «омикрон» (Omicron, B.1.1.529) был официально определен ВОЗ как 5-й вариант, который вызвал глобальную обеспокоенность мирового сообщества из-за своей повышенной способности к заражению и быстроты распространения по сравнению с ранее циркулировавшими вариантами. Особенности COVID-19, вызванного штаммом «омикрон» Инкубационный период при заражении штаммом «омикрон» значительно короче, чем у предыдущих, и составляет в среднем от 2 до 5 дней. Несмотря на то, что механизм передачи этого штамма, как и предшествующих штаммов, в основном воздушно-капельный, его контагиозность более чем 7 раз выше по сравнению с циркулировавшим ранее штаммом «дельта». Таким образом, человек, заразившийся штаммом «омикрон», может быть заразным для окружающих уже в первые сутки после инфицирования. Еще одной характерной особенностью нового штамма является увеличение частоты заболеваемости среди детей и подростков, причем в среднетяжелой и тяжелой форме. При наличии у детей сопутствующей патологии, такой как обменные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, аллергия, хронические болезни легких или бронхиальная астма, различные виды иммунодефицитов, заболевание протекает особенно тяжело, с развитием мультисистемного воспалительного синдрома [3]. У взрослых, в особенности привитых или переболевших ранее другими вариантами SARS-CoV-2, заболевание чаще всего протекает подобно сезонной респираторной инфекции (ОРВИ) — с незначительным повышением температуры, насморком, головной болью, общим недомоганием. Однако, несмотря на относительно легкую выраженность симптомов, штамм «омикрон» обладает такими же свойствами, как и его предшественники: влияет на сосуды, вызывает развитие ангиита, сосудистого спазма и тромбообразования. Проблема осложняется еще и тем, что не всегда удается диагностировать новый штамм при помощи стандартных ПЦР-тестов, так как мутации, произошедшие в вирусе, затронули ген спайк-белка (белка S), на который эти тесты и нацелены [4—6]. Также, по данным S.R. Kannan et al. [7], эти мутации развивались у штамма «омикрон» совместно с мутациями во всем вирусном геноме. Структурный анализ показал, что уникально расположенные мутации в штамме «омикрон» могут снижать связывание антител, присутствующих у человека после ранее перенесенной инфекции либо после вакцинации против вируса SARS-CoV-2. Таким образом, диагностика варианта «омикрон» ПЦР-тестами затруднена, и работа нейтрализующих антител может быть недостаточной для предотвращения заражения этим штаммом у переболевших ранее COVID-19 и вакцинированных. Особенности ЛОР-симптоматики при COVID-19 Если ранее в исследованиях сообщалось о гипосмии, аносмии, гипогевзии и агевзии, которые достаточно часто встречались у пациентов с COVID-19 без каких-либо назальных симптомов, что обусловлено прямым вирусным повреждением хемосенсорной системы [7, 8], то при заражении штаммом «омикрон» гипосмия и гипогевзия носят обструктивный характер и связаны в большинстве случаев с выраженным отеком слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП) и выработкой большого количества вязкого отделяемого. Так, M. Özçelik Korkmaz et al. [9] отметили, что наиболее частыми оториноларингологическими проявлениями у 116 пациентов с положительными результатами ПЦР-теста на COVID-19 были гипосмия/аносмия (37,9%) и гипогевзия/агевзия (41,37%), головная боль (37,1%), боль в горле (32,7%) и дисфагия (20,6%), несистемное головокружение (31,8%), шум в ушах (11,2%), системное головокружение (6,1%) и нарушение слуха (5,2%). Также установлена достоверная корреляция между назальными симптомами и нарушением обоняния у пациентов с аллергическим ринитом. Отмечено, что самыми длительными и медленно купирующимися симптомами были гипосмия/аносмия и гипогевзия/агевзия. На момент написания статьи не было найдено публикаций, посвященных особенностям поражения ЛОР-органов у пациентов, перенесших COVID-19, вызванный штаммом «омикрон». Поскольку входными воротами вируса SARS-CoV-2 являются верхние дыхательные пути при инфицировании, на первый план выходит симптоматика поражения ЛОР-органов: ринорея, затруднение носового дыхания, першение и боль в горле. Наш клинический опыт показывает, что после COVID-19, вызванного штаммом «омикрон», в постковидном синдроме преобладает выраженное затрудненное отхождение отделяемого из носа и ОНП. Это служит причиной затяжного течения воспалительного процесса. В некоторых случаях обостряются хронические ЛОР-заболевания, такие как тонзиллит, синусит, отит, активизируется герпесвирусная инфекция. Учитывая, что для COVID-19, вызванного штаммом «омикрон», характерно длительное угнетение мукоцилиарной функции слизистой носа, приоритетной задачей является лечение синдрома назальной обструкции и обеспечение оттока отделяемого из ОНП — для профилактики развития поствирусного и бактериального синусита, отита, обострения имеющихся у пациентов хронических заболеваний ЛОР-органов, а также для повышения качества жизни. При вирусной инфекции, поражающей верхние дыхательные пути, нарушается одна из самых важных функций слизистой полости носа — транспортная. Мукоцилиарный транспорт входит в первую линию защиты слизистых носа и ОНП от патогенов и поддерживает гомеостаз не только верхних, но и Ц dижних дыхательных путей. Мукоцилиарная дисфункция, вызванная воздействием вирусов, приводит к десквамации реснитчатых клеток, нарушению целостности и полноценного функционирования реснитчатого эпителия, что неблагоприятно влияет на эвакуацию слизи из области соустий ОНП, снижает барьерную функцию и ослабляет иммунную а ктивность слизистых. Еще одним фактором, благоприятствующим развитию воспаления в ОНП и отиатрических осложнений, является гиперпродукция слизистого секрета бокаловидными клетками, количество которых значительно возрастает при вирусном поражении слизистой верхних дыхательных путей в ответ на нарушение цело¶ 1тности респираторного эпителия. Меняется и реология слизи, она становится более вязкой за счет образования в молекулах муцинов, содержащихся в гелевом слое слизи, новых дисульфидных связей. Совокупность патологических изменений дренажной функции приводит к значительному угнетению мукоцилиарного транспорта слизистой верхних дыхательных путей и лежит в основе развития острого риносинусита, тубоотита, катарального среднего отита [10]. Улучшение дренажной функции ОНП за счет изменения реологических свойств назального секрета ускоряет очищение пазух от патологического содержимого и, соответственно, выздоровление пациента, что показано в клиническом наблюдении. Представляем собственное клиническое наблюдение пациента с синдромом назальной обструкции, перенесшего COVID-19. Клиническое наблюдение На лечении находился пациент М., 35 лет, который обратился с жалобами на затрудненное носовое дыхание, постоянные слизисто-гнойные выделения из носа, тяжесть во лбу, снижение обоняния, стекание вязкого отделяемого по задней стенке глотки, периодическую боль в горле. Данные проявления пациент отмечал в течение 3 нед. после перенесенного в январе 2022 г. COVID-19 (штамм «омикрон»), подтвержденного ПЦР-тестом. За 3 мес. до болезни был вакцинирован против COVID-19. У пациента в анамнезе после перенесенной 10 лет назад травмы носа наблюдалось постоянное двустороннее затруднение носового дыхания. Около 3 лет назад после ОРВИ перенес гнойный верхнечелюстной синусит, после чего отметил периодическое стекание отделяемого в носоглотку. Также страдает сезонным аллергическим ринитом легкой степени тяжести с сенсибилизацией к пыльце березы и ольхи. Перенес в возрасте 10 лет инфекционный мононуклеоз. Родственники второй линии со стороны матери страдают атопическим дерматитом. Заболевание COVID-19 протекало по типу ОРВИ и сопровождалось назальной обструкцией, обильными выделениями слизи из полости носа, болью в горле, субфебрильной температурой, головными болями и болями в мышцах. Данные симптомы на фоне применения симптоматической терапии были купированы в течение 7 дней, однако затруднение носового дыхания сохранилось, появились густые слизисто-гнойные выделения из носа, стекающие по задней стенке глотки. Возникло чувство тяжести в области лба в проекции верхнечелюстных пазух при наклоне вперед, усилились першение и боль в горе. Пациент с вышеуказанными жалобами обратился к оториноларингологу. После осмотра и проведения рентгенографии придаточных пазух носа установлен диагноз «острый двусторонний экссудативный полисинусит». От предложенных пункций верхнечелюстных пазух пациент отказался. Проведен курс консервативного лечения, включающий ирригационную терапию (спрей, содержащий ксилометазолин, в нос 2 р/сут), антибиотикотерапию (амоксициллин/клавуланат 1000 мг 2 р/сут в течение 7 дней) — без эффекта. Из-за неэффективности проводимой терапии врачом-оториноларингологом было принято решение повторить курс антибиотикотерапии. Был назначен левофлоксацин в дозе 500 мг 2 р/сут в течение 10 дней, орошение препаратом, содержащим топический антибиотик, — с незначительной положительной динамикой. Во время осмотра на приеме при пальпации и перкуссии в проекции ОНП отмечена болезненность, в полости носа визуализированы S-образное искривление носовой перегородки, отечность и застойная гиперемия слизистой оболочки носа и нижних носовых раковин, мутное слизистое отделяемое в области средних носовых ходов с двух сторон, стекание отделяемого в носоглотку, гиперемия задней стенки глотки, утолщение боковых валиков глотки (рис. 1–3). По результатам компьютерной томографии ОНП выявлены: гиперпластически измененная слизистая оболочка всех ОНП с отеком лобных и верхнечелюстных соустий, выраженное искривление носовой перегородки, увеличение нижних носовых раковин, дополнительные соустья верхнечелюстн fbх пазух (рис. 4, 5). В мазках из полости носа с двух сторон и из ротоглотки получен золотистый стафилококк в 105 и в 104 копий соответственно. В ПЦР-тесте со слизистой ротоглотки обнаружен вирус Эпштейна — Барр 4,8×102 копий. С учетом клиники заболевания, анамнеза, проведенного ранее лечения и данных компьютерной томографии пациенту установлен диагноз: «Двусторонний хронический гиперпластический полисинусит, искривление носовой перегородки, сезонный аллергический ринит легкой степени тяжести. Хроническая вирусная инфекция Эпштейна — Барр, обострение». Назначена ирригационная терапия, местная и системная муколитическая терапия сроком на 10 дней, топические стероиды на 1 мес., орошение ротоглотки антисептиками и бактерио-фагами, консультация аллерголога-иммунолога. На фоне проводимой терапии пациент отметил положительную динамику уже на 3-й день после начала лечения: улучшение носового дыхания, уменьшение чувства тяжести в области ОНП и стекания отделяемого в глотку, боли и першения в горле, которые полностью купировались на 10-й день от начала лечения. Также после консультации иммунолога и дообследования пациент получил курс противовирусной терапии. С учетом изменений архитектоники полости носа после перенесенной травмы пациенту рекомендовано в плановом порядке хирургическое лечение, а также динамическое наблюдение аллерголога-иммунолога. Как в отечественных, так и в зарубежных рекомендациях по лечению различных форм синуситов особая роль отводится улучшению дренажной фунaции ОНП и восстановлению их физиологии [11–13]. В качестве топического муколитического средства данному пациенту был назначен Ринофлуимуцил®, содержащий действующие вещества ацетилцистеин и туаминогептан. Основным свойством ацетилцистеина является разжижающее воздействие и деполимеризация протеиновых комплексов и нуклеиновых кислот, ухудшающих реологические свойства мокроты. Кроме того, он обладает антиоксидантными свойствами и защищает слизистую оболочку дыхательных путей [14]. Туаминогептана сульфат оказывает местное сосудосуживающее действие и устраняет отек слизистой оболочки носа без явного системного действия и выраженного «синдрома рикошета». Ринофлуимуцил® в форме назального спрея применяется для лечения острого и подострого ринита с густым гнойно-слизистым секретом, хронического ринита, вазомоторного ринита, атрофического ринита и синусита. Взрослым рекомендуется по 2 впрыскивания аэрозоля в каждый носовой ход 3–4 р/сут, детям старше 6 лет — по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 3–4 р/сут. Длительность применения — не более 7 дней [15]. Заключение Использование препарата Ринофлуимуцил® в комплексной терапии обострения хронического синусита после перенесенного COVID-19 у пациента с аллергическим ринитом и структурными изменениями полости носа способствовало улучшению мукоцилиарного транспорта, дренированию пазух и купированию в них воспалительного процесса. Хотим акцентировать внимание практикующих врачей на том, что как в о f2ечественных, так и в зарубежных рекомендациях по лечению различных форм синуситов особая роль отводится улучшению дренажной функции ОНП и восстановлению их физиологии. Применение топической муколитической терапии обеспечивает улучшение дренажа ОНП, эвакуацию патологического секрета и купирует воспалительный процесс.     RU-RIN-ENT-2200001

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с SARS-CoV-2, у ребенка

У детей COVID-19 регистрируется значительно реже, чем у взрослых, вероятно, за счет преобладания бессимптомных форм. В мире зарегистрированы единичные случаи летальных исходов от COVID-19 у детей. Среди них часть связана с развитием мультисистемного воспалительного синдрома (МВС), который развивается в поздние сроки болезни или уже после ее окончания. МВС характеризуется острым началом, стойкой фебрильной лихорадкой, поражением кожи и слизистых оболочек, развитием синдрома полиорганной недостаточности. МВС отличается от классической болезни Кавасаки частым развитием шоковых состояний и более тяжелым течением. В статье представлено клиническое наблюдение развития МВС с благоприятным течением и исходом у мальчика 7 лет. Практикующим врачам необходимо помнить, что выраженные интоксикационные и воспалительные синдромы с повышением уровня лабораторных показателей воспаления, развившиеся в поздние сроки респираторной инфекции или уже после перенесенного заболевания, могут быть проявлением МВС. В подобных случаях необходимо оперативно провести обследование пациента на COVID-19 и при обнаружении маркеров данной инфекции незамедлительно начать патогенетическую терапию. Принимая во внимание недостаточную изученность патогенеза и неизвестность последствий МВС, ассоциированного с SARS-СoV-2, за пациентами необходим длительный катамнестический мониторинг. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-СoV-2, мультисистемный воспалительный синдром, Кавасаки подобный синдром, Кавасаки-подобная болезнь.

Введение Появление COVID-19 в человеческой популяции несомненно изменило взгляд на инфекционные заболевания как в вопросе возможности взрывного характера развития эпидемиологического процесса, так и неопределенных и недостаточно изученных пока на сегодня последствий для здоровья детей и взрослых. Дети, по наблюдениям, болеют значительно реже, чем взрослые, в большей части переносят инфекцию в бессимптомной форме и играют большую роль в распространении инфекции [1–3]. По статистическим данным, в Российской Федерации среди заболевших на долю детского населения приходится до 10% [4]. В то же время, как и при любом другом заболевании, при COVID-19 регистрируются случаи тяжелого течения и летальные исходы у детей. Как правило, причинами летальных исходов служат септический процесс, острый респираторный дистресс-синдром и мультисиcтемный воспалительный синдром (МВС). Мультисиcтемный воспалительный синдром, ассоциированный с SARS-СoV-2, или Кавасаки-подобная болезнь, является аналогом «цитокинового шторма» у взрослых. В англоязычной литературе наиболее часто используется термин «multisystem inflammatory syndrome in children» (MIS-C). В мире описано около 600 случаев МВС, подавляющее большинство которых встречались в развитых странах. При этом максимальное количество случаев МВС описано в США — 300 и в Великобритании — 100 [4]. МВС нередко развивается в поздние сроки болезни или уже после ее окончания. МВС характеризуется острым началом, стойкой фебрильной лихорадкой, поражением кожи и слизистых оболочек, развитием синдрома полиорганной недостаточности. Отличается от классической болезни Кавасаки частым развитием шоковых состояний и более тяжелым течением. В процессе развития МВС происходит критическая, неконтролируемая активация иммунной системы с высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α и др.), что может приводить к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу [4–10]. Представляем собственное клиническое наблюдение МВС. Клиническое наблюдение и обсуждение Пациент Г., 7 лет, заболел остро 30.06.2020, с повышения температуры до фебрильных цифр, выраженной слабости, головной боли, рвоты 1–2 раза в день, болей в животе. Осмотрен педиатром: назначены оральная регидратация и жаропонижающие. С 03.07.2020 появилась сыпь на бедрах, ягодицах, стопах, сопровождающаяся зудом. С 04.07.2020 присоединились конъюнктивит, миалгия в нижних конечностях, отечность вокруг суставов, значительное ограничение ходьбы из-за болевого синдрома. Пациент был госпитализирован в инфекционный стационар 04.07.2020, где находился по 09.07.2020, когда был выставлен диагноз «Кавасаки-подобный синдром», в связи с чем ребенок был переведен в отделение педиатрии ГАУЗ «КДМЦ» (Набережные Челны). Анамнез заболевания: в начале июня 2020 г. мальчик вместе с мамой перенес легкую острую респираторную инфекцию с непродолжительной субфебрильной лихорадкой (подъем температуры до 38 °С в течение двух дней). Не лечился. За пределы Республики Татарстан не выезжал, в контакте с больными COVID-19 не был, организованный (ученик 1 класса, с марта 2020 г. находился на дистанционном обучении). Анамнез жизни: ребенок от 1-й, нормально протекавшей беременности, срочных родов на сроке 40 нед., масса тела при рождении 3400 г. ОРИ болеет не более 4 раз в год, состоит на диспансерном учете в Центре сурдологии в связи с хронической нейросенсорной тугоухостью 4-й степени. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность, со слов матери, не отягощена. Состояние при поступлении ближе к тяжелому. Температура тела 38,6 °С. Сознание ясное, но несколько заторможен, сонлив, вялый, практически все время спит. Вынужденное положение — лежа на боку с приведенными к животу ногами. Пониженного питания, масса тела 23,5 кг. Кожа загорелая, сухая. На ладонях и стопах мелкая пятнистая сыпь розового цвета, «ковидные пальцы». Пастозность мягких тканей, вокруг суставов умеренная отечность. Межфаланговые суставы кистей отечные. Движения в коленных суставах ограничены из-за болевого синдрома. На ноги не встает. Менингеальные знаки отрицательны, очаговой симптоматики нет, чувствительность сохранена. Слизистые ротоглотки ярко гиперемированы, зернистость задней стенки глотки, миндалины 2-й степени гипертрофии, явления гингивита и хейлита. Зубы кариозные, не санированы. Язык и губы сухие, ангулярный стоматит. Выраженный конъюнктивит, склерит, светобоязнь. Периферические лимфоузлы: шейные — мелкие до 0,3 см; паховые, подмышечные и подчелюстные — до 0,7 см, эластичные. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Одышки нет. ЧДД 24 в минуту, SpО2 98%. Тоны сердца ритмичные, приглушены, систолический шум во всех точках, тахикардия. ЧСС 110–115 в минуту, АД 74/56 мм рт. ст. Живот увеличен в объеме, болезненный. Перкуторно печень на 4 см ниже реберной дуги, селезенка не увеличена. Стул после очистительной клизмы. Моча насыщенно-темного цвета, диурез снижен до 600 мл/сут. При поступлении в КДМЦ проведено клинико-лабораторное обследование. В клиническом анализе крови были выявлены анемия (Hb 91 г/л), лейкоцитоз (12–18,1×109/л) с нейтрофилезом (до 82–88%) и омоложением нейтрофильного ростка до метамиелоцитов, лимфопения (0,74–0,78×109/л), ускорение СОЭ до 29–38 мм/ч и тромбоцитопения (89×109/л). В общем анализе мочи имела место протеинурия до 3 г/л, при этом уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови были в пределах нормы. В биохимическом анализе крови обращали на себя внимание: повышение уровней АСТ (140 Ед/мл), АЛТ (100 Ед/мл) и прямого билирубина (53,5 ммоль/л), а также гипопротеинемия (57 г/л). Кроме этого, имело место значительное повышение С-реактивного белка (СРБ) — 183 г/л, прокальцитонина (ПКТ) — 23 нг/мл, пресепсина — 2504 нг/мл, ферритина — 1323 мкг/л и D-димера — 2,65 мкг/л. При рентгенографии органов грудной клетки инфильтративных воспалительных теней в легких обнаружено не было. Сонографическое исследование органов брюшной полости показало наличие небольшого количества свободной жидкости и умеренную гепатомегалию. Учитывая эпидемиологическую обстановку, клиническую картину и результаты дополнительного обследования, провели дифференциальный диагноз между сепсисом, генерализованной инфекцией, дебютом системного заболевания соединительной ткани, болезнью Кавасаки и МВС. С учетом высказанных предположений было назначено лечение: внутривенная инфузия водно-солевых растворов, меропенем, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, глюкокортикоиды, пероральный прием урсодезоксихолевой кислоты. В динамике был выполнен комплекс клинического (консультации хирурга, оториноларинголога, невролога, окулиста) и лабораторно-инструментального (клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализы мочи по Нечипоренко и по Зимницкому; биохимический анализ крови; коагулограмма; микробиологическое исследование крови, мочи и ликвора; серологическое исследование на герпетические инфекции, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, иерсиниоз, хантавирусную инфекцию; ПЦР и серологическое исследование на SARS-СoV-2; ЭКГ и Эхо-КГ) обследования. На основании результатов проведенного обследования были исключены сепсис, генерализованная инфекция, дебют системного заболевания соединительной ткани, болезнь Кавасаки. Учитывая обнаружение специфических IgG к SARS-СoV-2 (при этом результаты ПЦР и исследования уровня IgM к SARS-СoV-2 были отрицательными), клинико-лабораторные особенности заболевания были расценены как проявление МВС, ассоциированного с SARS-СoV-2. В связи с этим в лечение были внесены коррективы согласно действующим методическим рекомендациям [4]: терапия иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения продолжена в курсовой дозе 2 г/кг; метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг с интервалом 12 ч в течение 5 дней с последующим переводом на пероральный прием и постепенным снижением в течение 3 дней. Принимая во внимание появившийся тромбоцитоз (459×109/л), к терапии была добавлена ацетилсалициловая кислота (50 мг/кг/сут) и омепразол. На фоне проводимой терапии была получена быстрая положительная клинико-лабораторная динамика: купированы синдромы интоксикации и суставной синдром, протеинурия, нормализовались количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, показатели биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, прямой билирубин, общий белок), а также существенно снижены уровни маркеров воспаления (СРБ, ПКТ, ферритин) и гиперкоагуляции (D-димер). На момент выписки активных жалоб мальчик не предъявлял. Состояние ребенка удовлетворительное. Одышки, тахикардии нет. Аппетит восстановлен. Кожа и слизистые чистые. Периферические лимфатические узлы физиологических размеров. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, печень сократилась до 1,5 см. Асцит купирован. Периферических отеков нет. Суставы не изменены, движения в них не ограничены, походка не нарушена. Сохранялась легкая болезненность в подколенной области и по задней поверхности бедра. Стул и диурез не нарушены. Выписан на 12-е сутки. Было рекомендовано продолжение наблюдения по месту жительства у участкового педиатра, а также диспансерный учет у детского кардиолога и ревматолога в течение 1 года (катамнестический мониторинг) [5, 6]. Заключение Практикующим врачам различных специальностей (педиатрам, кардиологам, ревматологам) необходимо помнить, что выраженные интоксикационные и воспалительные синдромы с повышением уровня лабораторных показателей воспаления, развившиеся в поздние сроки респираторной инфекции или уже после перенесенного заболевания, могут быть проявлением МВС. В связи с этим в подобных случаях необходимо оперативно провести обследование пациента на COVID-19 и при обнаружении маркеров данной инфекции незамедлительно начать патогенетическую терапию. Принимая во внимание недостаточную изученность патогенеза и неизвестность последствий МВС, ассоциированного с SARS-СoV-2, за пациентами необходим длительный катамнестический мониторинг. Сведения об авторе: Наговицына Наталья Михайловна — заместитель главного врача по педиатрической помощи, врач-инфекционист ГАУЗ «КДМЦ»; 423812, Россия, г. Набережные Челны, ул. Академика Королева, д. 18; ORCID iD 0000-0001-6068-3884. Контактная информация: Наговицына Наталья Михайловна, e-mail: Natalya.Nagovicyna@tatаr.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 06.10.2021. Поступила после рецензирования 29.10.2021. Принята в печать 25.11.2021. About the author: Natalya M. Nagovitsyna — Deputy Head Doctor for Pediatric Care, infectiologist, Kama Children’s Medical Center; 18, Academician Korolev str., Naberezhnye Chelny, 423812, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6068-3884. Contact information: Natalya M. Nagovitsyna, e-mail: Natalya.Nagovicyna@tatаr.ru. Financial Disclosure: author has not a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.10.2021. Revised 29.10.2021. Accepted 25.11.2021.

COVID-19 и постковидный синдром: как сохранить и восстановить здоровье?

COVID-19 и постковидный синдром: как сохранить и восстановить здоровье? STADA и ведущие эксперты обсудили возможности использования антиагрегантов, включая ацетилсалициловую кислоту, в качестве средств профилактики артериальных сосудистых осложнений в разные периоды COVID-19, а также после него. Коронавирусная болезнь — 2019 (COVID-19) стала причиной самой масштабной пандемии XXI века. За все время в мире было инфицировано более 270 млн человек. На 16 декабря 2021 г., по официальным данным, в РФ выявлено 10 131 646 случаев заболевания, 294 024 человека умерли. Накопленные наблюдения показывают, что выведение вируса SARS-CoV-2 из организма не означает излечения от болезни. Долгосрочные последствия коронавирусной инфекции, или постковидный синдром (post COVID-19 condition), могут сохраняться у пациентов в течение недель и даже месяцев. По инициативе фармацевтической компании STADA в Москве прошли мероприятия, посвященные обсуждению этой насущной темы: заседание Cовета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая ацетилсалициловую кислоту (АСК), в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания (при научной и организационной поддержке ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний), а также пресс-конференция «Постковидный синдром: как сохранить и восстановить здоровье». В мероприятиях участвовали ведущие эксперты медицинского сообщества. Известно, что COVID-19 характеризуется поражением не только дыхательного тракта, но и серьезными повреждениями сосудов и нарушениями в системе гемостаза, которые могут приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов. Именно поэтому пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и факторами риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, пожилой возраст, ожирение и др.) их развития тяжелее переносят COVID-19, имеют повышенный риск осложнений и смертельного исхода. Повреждение сосудов определяет в значительной степени проявления постковидного синдрома: неврологические и когнитивные нарушения, проблемы со зрением, скелетно-мышечные боли. Более 70% перенесших COVID-19 пациентов жалуются на повышение артериального давления, тахикардию. У них сохраняется риск развития тромбозов и тромбоэмболии сосудов легких, возрастает частота нарушений коронарного кровообращения и инфаркта миокарда, возникает риск ишемического инсульта. Хотя пандемия продолжается уже более 1,5 года, современные рекомендации по лечению коронавирусной инфекции не дают врачам ответа на все возможные вопросы в отношении использования у пациентов с ССЗ одной из основных групп лекарственных препаратов — антиагрегантов, в частности АСК. Для обсуждения этих вопросов компания STADA (как один из лидеров российского фармацевтического рынка), которая уделяет большое внимание помощи пациентам с коронавирусной инфекцией и ее последствиями, собрала экспертов различных специальностей (терапия, кардио­логия и ангиология, лабораторная медицина, гематология, клиническая фармакология, реанимация и интенсивная терапия), имеющих клинический опыт лечения пациентов с COVID-19. На заседании Совета экспертов свое мнение высказали: Драпкина О.М., д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России; Бурячковская Л.И., д.б.н., в.н.с., руководитель группы механизмов тромбообразования Института экспериментальной кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России; Вавилова Т.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой лабораторной медицины и генетики ФГБУ НМИЦ им.  В.А. Алмазова Минздрава России, главный внештатный специалист по клинической лабораторной диагностике Минздрава России; Карпов Ю.А., д.м.н., профессор, руководитель отдела ангиологии ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России; Ломакин Н.В., д.м.н., руководитель отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ЦКБ с поликлиникой Управления делами Президента РФ, главный внештатный специалист-кардиолог Управления делами Президента РФ; Мартынов А.И., д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой внутренних болезней № 1 лечебного факультета с курсом эхокардиографии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, президент Российского научного медицинского общества терапевтов; Ройтман Е.В., д.б.н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, президент Нацио­нальной ассоциации специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии; Сычев Д.А., д.м.н., профессор, профессор РАН, член-корр. РАН, ректор ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. В пресс-конференции, посвященной постковидному синдрому, приняли участие часть специалистов из состава Совета экспертов, а также Остроумова О.Д., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России, заместитель главного внештатного специалиста кардиолога по амбулаторной работе ДЗ Москвы. Выводы Cовета экспертов: У пациентов с имеющимися ССЗ, определяющими показания к приему АСК, следует рассмотреть возможность продолжения приема препарата во время коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания. При этом необходимо мотивировать к приему АСК пациентов, которые перенесли инфекцию и по каким-то причинам не получают этот антиагрегант. У пациентов с ССЗ, развившимися во время коронавирусной инфекции, следует руководствоваться актуальными рекомендациями научных сообществ (Клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2020); «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» (2020); «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (2020)). При этом следует выбирать антитромботические стратегии с учетом повышенного ишемического и тромботического риска, а также межлекарственного взаимодействия. Необходимо рассматривать инфекционный процесс как дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. У стационарных пациентов использование АСК на фоне коронавирусной инфекции способствует сокращению сроков госпитализации и летальности. Может быть рассмотрен вопрос о добавлении АСК к стандартной антикоагулянтной терапии у пациентов низкого риска геморрагических осложнений при отсутствии противопоказаний3. Для решения этого вопроса целесообразно использование специальных шкал (например, HAS-BLED). У амбулаторных пациентов, не получающих по той или иной причине антикоагулянты, возможно назначение АСК в минимально возможной дозе 75 мг с целью снижения риска осложнений и неблагоприятных исходов3. Необходимо тщательно взвесить соотношение пользы терапии и возможного риска геморрагических осложнений. У пациентов без ССЗ, перенесших коронавирусную инфекцию и не получающих АСК, следует пересмотреть основания к назначению препарата, принимая во внимание факт перенесенного инфекционного заболевания как дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска. Для расчета глобального сердечно-сосудистого риска в этом случае рекомендовано пользоваться альтернативными сердечно-сосудистыми шкалами, учитывающими протромботический и провоспалительный статус пациента (например, Reynolds Score). Был обсужден вопрос совместного применения АСК и антикоагулянтов. С целью снижения риска кровотечений рекомендовано использование минимально возможной дозы АСК (75 мг) и применение ингибиторов протонной помпы. Повреждение вирусом кишечника может привести к нарушению всасывания лекарственных препаратов. Эксперты сошлись во мнении, что по возможности следует отдавать предпочтение препаратам, всасывающимся преимущественно в желудке, например, АСК без кишечнорастворимой оболочки. Коронавирусная инфекция как в остром периоде заболевания, так и после него может приводить к обострению уже существующих хронических заболеваний, а также способствовать развитию новых. В связи с этим важным моментом в поддержании здоровья, в профилактике осложнений становится своевременное обращение к врачу при появлении новых симптомов после перенесенной инфекции для своевременной диагностики и начала терапии. Так как сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности в нашей стране, особую настороженность следует проявлять в отношении жалоб со стороны сердца — боль/жжение в груди, повышение артериального давления, учащенный пульс, сердцебиение. Прохождение углубленной диспансеризации позволяет решить проблему оперативного уточнения диагноза. Основным результатом Совета экспертов стала резолюция, отражающая общий взгляд научного сообщества на возможность более широкого применения препаратов АСК у пациентов с коронавирусной инфекцией. Материал подготовлен при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA) Полный текст резолюции опубликован в журнале «Терапия» [Резолюция Совета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая ацетилсалициловую кислоту, в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания. Терапия. 2021;9:113–124. DOI: 10.18565/therapy.20219.113–124]. Использованы материалы:  Официальный интернет-ресурс для информирования населения по вопросам коронавируса (COVID-19) «Стопкоронавирус.рф» [https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/information/, ссылка действительна на 20.11.2021].  Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г. и др. Международный регистр «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (AКТИВ SARS-CoV-2)»: анализ 1000 пациентов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4165. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4165.

Респираторные инфекции сочетанной этиологии — особенности клинической картины, подходы к терапии

В структуре инфекционной патологии острые респираторные инфекции (ОРИ) до настоящего времени являются значимой проблемой, занимая ведущее место в структуре инфекционных и паразитарных болезней. В Российской Федерации ОРИ входят в перечень заболеваний, имеющих наибольшую экономическую значимость. На современном этапе чрезвычайно актуальна проблема сочетанного инфицирования. В статье представлены гипотезы, объясняющие роль дисбиоза, сопровождающегося увеличением числа патобионтов, в развитии воспаления и снижении целостности эпителия, способствующего проникновению вирусов в слизистую верхних дыхательных путей. Описаны три сценария взаимодействия респираторных возбудителей между собой, реализующихся в виде синергизма, антагонизма или индифферентности, которые определяют доминирующие клинические проявления и течение болезни при сочетанной инфекции. Более подробно освещены некоторые клинические особенности течения гриппозной инфекции и SARS-CoV-2-инфекции, выделены симптомы, характерные для обоих заболеваний, и симптомы, позволяющие провести дифференциальную диагностику. Обозначены проблемы лечения вирусных инфекций респираторного тракта, связанные, в частности, с необоснованно частым применением системных антибиотиков, обусловливающим ухудшение прогноза заболевания, повышение риска побочных явлений и рост числа антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Обосновано назначение препаратов, стимулирующих выработку интерферонов — ключевого звена противовирусной защиты. Ключевые слова: респираторные инфекции, сочетанные инфекции, патобионты, грипп, SARS-CoV-2, терапия.

Введение Эпидемиологическая ситуация и в мире, и в нашей стране по заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) остается на стабильно напряженной. В периоды пика заболеваемости ОРИ диагностируют у 30% населения планеты, а частота респираторных вирусных инфекций в разы превосходит частоту остальных инфекционных заболеваний. В рейтинге экономической значимости среди всех инфекционных болезней ОРИ занимают 1-е место, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних 15 лет [1]. Этиологическая структура ОРИ в настоящее время характеризуется преобладанием вирусных агентов над бактериальными, при этом доминирующими возбудителями чаще всего являются риновирусная и гриппозная инфекции. Следует отметить, что в последние годы благодаря модернизации и широкому внедрению молекулярных методов верификации патогенов при ОРИ (таких как ПЦР) доля выявленных сочетанных инфекций возрастает. Накоплены фактические данные, подтверждающие, что инфицирование несколькими респираторными патогенами изменяет течение болезни, ее клинико-лабораторную картину, что затрудняет диагностический поиск и может приводить к развитию бактериальных осложнений и неблагоприятным исходам. Способность респираторных вирусов вызывать последующие бактериальные коинфекции хорошо известна [2], однако современные данные свидетельствуют о том, что может происходить и обратное. Увеличение числа различных патобионтов в микробиоте верхних дыхательных путей (ВДП) может увеличить частоту и тяжесть вирусных инфекций ВДП [3, 4]. Роль патобионтов в развитии вирусных инфекций ВДП Патобионты определяются как бактерии, которые обычно встречаются у здоровых людей, но при определенных условиях могут быть патогенными. S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis были определены как бактерии-патобионты, и повышенное содержание одного или нескольких из этих микроорганизмов часто является признаком дисбиоза в ВДП [3]. Повышенная численность патобионтов часто приводит к снижению разнообразия микробиоты, что, согласно гипотезе, способствует снижению чувствительности эпителиального барьера и развитию более выраженного воспаления в ответ на триггеры окружающей среды, включая респираторные вирусы [5]. Ассоциацию бактериального дисбиоза и вирусных инфекций можно объяснить несколькими механизмами. Патобионты ВДП выделяют вещества, которые нарушают цилиарную функцию, снижая мукоцилиарный клиренс [4, 6]. Секретируемые бактериальные продукты (например, эластаза) также могут непосредственно воздействовать на белки плотного соединения (tight junction, TJ), снижая барьерную функцию эпителия [7, 8]. Кроме того, распознавание патобионтов через TLRs также может снижать экспрессию белков TJ [4, 9]. Показано, что некоторые патобионты повышают экспрессию вирусных рецепторных белков в эпителиальных клетках [4]. Эти механизмы представляют собой вероятные способы, с помощью которых присутствие или повышенная численность патобионтов может способствовать развитию вирусных инфекций, помимо способности вируса преодолевать врожденную иммунную защиту хозяина. В здоровых ВДП, где присутствует разнообразная микробиота, большее количество комменсальных микроорганизмов, связанных с молекулярными паттернами (MAMPs), способно прикрепляться к рецепторам распознавания паттернов (PRRs) эпителиальных и дендритных клеток, что обеспечивает поддержание целостности эпителия и низкую восприимчивость к вирусной инфекции. Дисбиоз в ВДП, в свою очередь, сопровождается увеличением количества патобионтов, взаимодействующих посредством MAMPs с PRRs эпителиальных и дендритных клеток, результатом чего является развитие воспаления и снижение целостности эпителия, способствующих проникновению вирусов в слизистую ВДП (рис. 1) [4]. Варианты взаимодействия возбудителей при сочетанных инфекциях В последние годы большое внимание уделяется проблеме ОРИ сочетанной этиологии ввиду их широкой распространенности. Как правило, встречается комбинация двух инфекционных агентов (вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные ассоциации), но также возможно развитие ОРИ, в которых возбудителями выступают 3 и даже 4 патогена. По данным литературы, частота сочетанных ОРИ может варьировать от 5% до 50%. Такой широкий диапазон выявления сочетанных инфекций зависит не только от сезона, региона, возраста заболевших, контингента обследованных лиц и пр. Клинические проявления ОРИ, независимо от этиологического агента, носят схожий характер — симптомы интоксикации, лихорадка, катаральные явления (заложенность носа, ринорея, боль/першение в горле), кашель. Это обусловлено близкими патогенетическими механизмами развития поражений респираторного тракта, что, согласно современной концепции патогенеза инфекционного заболевания, определяется входными воротами инфекции (путем заражения), тропными органами, реакцией макроорганизма, а также изменчивостью возбудителей при совместном воздействии на организм и при взаимодействии между собой [10, 11]. В связи с этим взаимодействие нескольких респираторных возбудителей не может быть выражено простым суммированием признаков, характерных для каждой из входящих в сочетанную форму ОРИ моноинфекций. В организме человека респираторные возбудители формируют симбиоз, который может «запустить» инфекционный процесс по одному из следующих сценариев: активизация инфекционного процесса, вызванного всеми возбудителями; как правило, приводит к утяжелению клинического течения болезни, его затяжному течению, ухудшению прогноза болезни (синергизм); преимущественная активизация одного из инфекционных процессов — может происходить под влиянием стимулирующего воздействия одного из возбудителей на другой или, напротив, в результате антагонизма, когда один из микроорганизмов оказывает угнетающее влияние; активизации инфекционного процесса не происходит — из-за возникающего антагонизма между возбудителями сочетанных инфекций и угнетения их репродукции (например, одновременное заражение гриппом и парагриппом, гриппом и аденовирусной инфекцией приводит к развитию легких форм болезни); каждая из сочетанных инфекций при своем развитии не оказывает друг на друга влияния и при оценке воздействия на организм их определяют как сумму моноинфекций — индифферентность (например, сочетание респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса не оказывает существенного влияния на течение болезни в сравнении с моноинфекциями) [12, 13]. С учетом вышеизложенного клиническая картина ОРИ сочетанной этиологии может иметь существенные отличия от проявлений каждой инфекции в отдельности: более тяжелое по сравнению с моноинфекциями течение болезни за счет синергизма взаимодействия инфекционных агентов, что приводит к увеличению частоты госпитализаций, в том числе в отделения интенсивной терапии, увеличению продолжительности госпитализации и длительности использования искусственной вентиляции легких [14–16]; отсутствие изменения клинической картины в сторону утяжеления (или, возможно, более легкое течение) — за счет антагонизма возбудителей [17, 18]; отсутствие взаимо-связи двух инфекционных патогенов (индифферентность), в результате болезнь течет как две отдельные инфекции [12]. Кроме того, клиническая картина одной инфекции, накладываясь на другую, может искажать клинические проявления болезни, так как возникают новые симптомы, не свойственные классическому течению каждой из инфекций в отдельности. Особенности течения ОРИ, вызванных вирусом гриппа и SARS-CoV-2 За последнее время из нескольких стран поступили сообщения о совместном заражении SARS-CoV-2 и вирусом гриппа, что позволяет предположить, что COVID-19 может быть связан с другими инфекционными заболеваниями, включая грипп, и затруднять диагностику и лечение этого заболевания [19]. Учитывая важность данной проблемы и приближающегося сезона гриппа, представляется важным оценить сходства и различия между симптомами, иммунопатогенезом и лечением SARS-CoV-2-инфекции и гриппа. У пациентов с гриппом симптомы, как правило, появляются внезапно, в течение 2–5 дней после инфицирования, и это может быть признаком, позволяющим отличить грипп от других вирусных инфекций респираторного тракта [20]. Наиболее важным симптомом у этих пациентов является лихорадка, которая наблюдается более чем у 90% из них, наряду с другими симптомами, такими как озноб, ломота в теле, боль в горле, заложенность носа, усталость, рвота, боль в животе и диарея [21, 22]. Исследования также показали, что у таких пациентов в ряде случаев могут возникать бактериальная пневмония, энцефалит, гемофагоцитарный синдром и миокардит. Симптомы заболевания обычно проходят в течение 5–8 дней, в то время как у маленьких детей, пожилых людей (в возрасте ≥65 лет) и пациентов с ослабленным иммунитетом течение заболевания может осложниться отеком легких, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) или закончиться летальным исходом. Инкубационный период при SARS-CоV-2-инфекции составляет 1–14 дней после заражения; однако у большинства инфицированных этот период составляет 3–7 дней [23, 24]. Течение COVID-19 может быть легким, средней тяжести, тяжелым или фульминантным. По данным ВОЗ и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), симптомы COVID-19 варьируются в зависимости от тяжести инфекции, в основном это лихорадка или озноб, сухой кашель, утомляемость и миалгия. Однако температура тела некоторых пациентов с COVID-19, по сообщениям, составляет 37,3 °C [25–27]. Менее частыми симптомами у этих пациентов были: боль в горле, головная боль, проявления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота), потеря обоняния или вкуса, конъюнктивит, ринорея, кожная сыпь, изменение цвета пальцев рук или ног, а также венозная тромбоэмболия. Симптомами, указывающими на неблагоприятный сценарий развития заболевания, являются одышка, давление и боль в груди, потеря речи или движения, а также отказ органов [28, 29]. Одним из значимых нарушений при гриппе и COVID-19 является ОРДС, который при инфицировании SARS-CoV-2 в основном возникает у пожилых людей (в возрасте ≥60 лет), пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Последние исследования показали, что обычно ОРДС возникает через 8 дней после появления симптомов и почти сразу после появления одышки [19]. Таким образом, к симптомам, характерным и для гриппа, и для COVID-19 можно отнести [19]: повышенную температуру или ощущение лихорадки/озноба; кашель; одышку или затрудненное дыхание; утомляемость (усталость); боль в горле; насморк или заложенность носа; боль в мышцах или боли в теле; головную боль; рвоту и диарею. Симптомами, характерными для SARS-CoV-2-инфекции, являются: непродуктивный сухой кашель; изменение или потеря вкуса или запаха; кожная сыпь или изменение цвета кожи пальцев рук. Многочисленные исследования позволили установить иммунопатологические механизмы, реализующиеся при гриппе. Однако возможные механизмы при COVID-19 пока не вполне ясны. Результатом взаимодействия обоих вирусов с макроорганизмом являются такие патологические процессы, как лихорадка, воспаление, лимфопения, гиперкоагуляция, желудочно-кишечные расстройства, а наиболее тяжелыми последствиями — ОРДС, полиорганная недостаточность и смерть. Однако тяжесть этих симптомов может варьироваться при этих инфекционных заболеваниях (рис. 2). Таким образом, в настоящее время известно, что механизмы, запускаемые разными вирусами, способны усиливать (что наблюдается чаще всего) или подавлять действие друг друга, при этом с более тяжелыми исходами может быть связано инфицирование определенными сочетаниями респираторных патогенов. Однако на практике зачастую сложно предсказать, по какому именно сценарию пойдет инфекционный процесс, так как это зависит не только от возбудителей и их сочетаний, но и от реакции макроорганизма на болезнь. В связи с этим основными задачами для практикующих врачей являются этиологическая диагностика респираторной инфекции и установление основного и сопутствующего диагноза — для определения тактики лечения при выявлении сочетанных форм инфекции. Подходы к лечению вирусных инфекций ВДП Глобальной проблемой последних лет является не-обоснованно частое применение системных антибиотиков (АБ) при вирусных инфекциях респираторного тракта. Так, в Австралии системные АБ назначаются в 4–9 раз чаще, чем это предписывают терапевтические рекомендации: в 11% случаев гриппа, в 85% случаев острого бронхита/бронхиолита, в 94% случаев острого фарингита или тонзиллита, в 89% случаев острого отита [30]. А частота назначения АБ в Сербии достигала 87–96% при ОРВИ, остром отите и остром тонзиллите [31]. В Греции за год хотя бы один курс системных АБ получили 45% детей, обратившихся за медицинской помощью по поводу острого среднего отита (27,3%), тонзиллофарингита (25,4%) и бронхита (17,8%). При фаринготонзиллитах, инфекциях мочевыводящих путей и кожи чаще всего назначали амоксициллин/клавуланат (30,5, 35,7 и 36,4% случаев соответственно), при остром среднем отите и пневмонии — амоксициллин (32,3% и 36,4% случаев соответственно), при бронхите — кларитромицин (27,7%) [32]. В России врачи назначали системные АБ при неосложненной ОРВИ в среднем в 59,6% случаев (в 8 из 18 городов, в которых проходило исследование, АБ назначали вообще в 100% случаев). Чаще всего назначали амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и азитромицин (32,6, 26,7 и 18,6% назначений соответственно). Частота антибактериальной терапии при остром среднем отите, остром тонзиллофарингите, остром риносинусите и остром бронхите составила 81,9, 94,5, 95,5 и 96,0% соответственно [33]. Неадекватное назначение системных АБ (в том числе при ОРВИ) имеет негативные последствия в виде увеличения длительности терапии и ухудшения прогноза заболевания, повышения риска побочных явлений, а также появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что становится глобальной угрозой здоровью человека [34]. Известно, что ключевое звено противовирусной защиты респираторного тракта — интерфероны (ИФН), которые определяют адекватный уровень иммунного ответа. Известно 3 типа ИФН (I, II и III), различающихся по биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) продуцируются преимущественно лейкоцитами и фибробластами, обладают выраженным противовирусным эффектом в отношении большинства ДНК/РНК-содержащих вирусов, обеспечивают защиту на ранних сроках болезни при первичном контакте с возбудителем; также способны оказывать антипролиферативное и протективное действие, влиять на продукцию антител, клеточную цитотоксичность T-лимфоцитов и естественных киллеров, дифференцировку T-хелперов [35–37]. ИФН II типа (ИФН-γ) является сильным медиатором иммунного ответа, обладает противовирусной активностью, подавляет пролиферацию клеток и рост опухолей, стимулирует функцию макрофагов, натуральных киллеров, влияющих на антителообразование и клеточный иммунный ответ. За выработку ИФН-γ отвечают естественные киллеры (NK-клетки), дендритные клетки, CD4+ Т-лимфоциты, цитостатические CD8+ Т-клетки, клетки памяти, макрофаги и В-клетки [38]. Результатом активации является формирование клеточной защиты, например от вирусной инфекции, включая синтез интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-12 как важного «компаньона» ИФН-γ в противостоянии бактериальным и вирусным инфекциям. ИФН продуцируются в организме постоянно, но в небольших количествах (<4 МЕ/мл), однако этой концентрации достаточно для проявления биологического эффекта [39, 40]. В то же время некоторые респираторные вирусы могут подавлять выработку ИФН. В связи с этим одним из важных вопросов, относящихся к терапии респираторных инфекций, является назначение иммунотропных препаратов, обладающих интерфероногенным действием, применение которых обосновано развитием транзиторного иммунодефицита. Симптоматическое лечение также является важным направлением терапии больных с ОРВИ и гриппом. С этой целью активно используются комбинированные лекарственные препараты, которые в большинстве своем обладают жаропонижающим, обезболивающим и антигистаминным действием, а также являются дополнительным источником витамина С. Среди подобных препаратов отдельное место занимает комбинированный препарат АнвиМакс®. Помимо перечисленных свойств данный препарат обладает противовирусным, а также интерфероногенным действием, важность которого при лечении ОРВИ обсуждалась нами выше. Заключение Таким образом, выявленные особенности взаимодействия возбудителей респираторных инфекций сочетанной этиологии необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики на этапе постановки диагноза и не исключать возможности наличия у пациента нескольких респираторных патогенов, что необходимо иметь в виду при последующем определении тактики его лечения. Несмотря на то, что в настоящее время в арсенале врачей имеется большое количество высокоэффективных средств, реально снизить заболеваемость ОРИ пока не удается. Благодарность Авторы и редакция благодарят компанию «Сотекс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование терапевтической эффективности, безопасности и переносимости комплексного растительного препарата BNO 1030 при лечении легких форм COVID-19

Введение: COVID-19 является серьезной медицинской и социальной проблемой, до сих пор для него нет специфических методов лечения. Большинство пациентов c COVID-19 можно вести при помощи средств симптоматической терапии, аналогичных таковым для обычных респираторных инфекций. Во многих случаях COVID-19 протекает в легких формах, не требующих госпитализации. Цель исследования: анализ эффективности, безопасности и переносимости применения растительного лекарственного препарата BNO 1030 при легких формах COVID-19 с целью дополнительного облегчения симптомов. Материал и методы: открытое рандомизированное проспективное многоцентровое клиническое исследование. Из 133 прошедших скрининг амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с легкими симптомами COVID-19 120 пациентов были рандомизированы в 2 параллельные группы (1:1). Основная группа получала BNO 1030 (Тонзилгон® Н) в дополнение к симптоматической терапии (ацетаминофен или ибупрофен). Контрольная группа получала только симптоматическую терапию. В окончательный анализ были включены пациенты с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией: 47 — в основной группе, 46 — в контрольной группе. Критерием оценки была динамика симптомов: гипертермии, мышечной боли, заложенности носа, выделений из носа, кашля, аносмии, гнусавости голоса, боли в горле, длительности применения жаропонижающих препаратов, связанного с клинически значимым повышением температуры. Эти симптомы врачи оценивали у пациентов во время их визитов в клинку по 4-балльной шкале. Также пациенты ежедневно в дневниках проводили самооценку симптомов по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Первичной конечной точкой было снижение среднего балла оценки по сравнению с исходным значением, что определялось как терапевтическая польза применения BNO 1030. Результаты исследования: при сравнении обеих групп на протяжении времени приема препаратов в основной группе (n=47) выявлено более значительное снижение тяжести указанных симптомов при их оценке врачом на визите 2 (4-й день) и визите 3 (14-й день) по сравнению с визитом 1, а также меньшая длительность приема жаропонижающих препаратов (p<0,05). Также достоверные отличия были обнаружены в основной группе по результатам самооценки симптомов пациентами. Терапевтическая польза применения BNO 1030 составила 3 дня. В основной группе по сравнению с контрольной зарегистрировали увеличение числа выздоровевших пациентов с 73,9% до 96,6% и уменьшение количества госпитализированных пациентов с 8,6% до 4,4% соответственно (p<0,05). Все пациенты хорошо переносили прием растительного препарата. Выводы: BNO 1030 при сочетании с симптоматической терапией ацетаминофеном или другими нестероидными противовоспалительными средствами является безопасным и эффективным препаратом для лечения легкой формы подтвержденной коронавирусной инфекции у пациентов в возрасте 18–70 лет. У больных с COVID-19, получающих Тонзилгон® Н, отмечалось более раннее облегчение симптомов, имеющее достоверную связь с приемом препарата. Ключевые слова: фитотерапия, BNO 1030, Тонзилгон, легкие формы COVID-19, коронавирусная инфекция.

Введение Пациентам с легкими формами COVID-19, не включенным в группы риска, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и национальные нормативные документы рекомендуют амбулаторное лечение с соблюдением режима самоизоляции. В рекомендации включены диета, применение жаропонижающих средств (парацетамола, ибупрофена) для устранения гипертермии и боли [1, 2], а также другие лекарственные средства симптоматической терапии (в соответствии с показаниями). Однако эти симптоматические средства не охватывают все разнообразие патогенетических механизмов воспаления при COVID-19. Более того, в некоторых исследованиях выражено опасение, что ибупрофен может утяжелить течение коронавирусной инфекции, хотя убедительные доказательства за или против этого заключения отсутствуют [3, 4]. По этой причине необходимо использование сочетаний лекарственных препаратов. Из этих соображений некоторые вещества растительного происхождения могут играть важную роль в лечении COVID-19 во время пандемии. Использование лекарственных препаратов по новым показаниям имеет некоторые возможные преимущества, к числу которых относятся сокращение времени разработки, снижение затрат и регуляторная поддержка для ускорения вывода препаратов на рынок с целью устранения текущей пандемии. Экспериментальное исследование in vitro и in silico показало, что сочетание куркумина с разрабатываемыми препаратами обладает противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 [5]. Растительные лекарственные препараты могут влиять на различные этапы цикла репликации вируса и/или стимулировать процессы заживления и регенерации, модулируя иммунный ответ хозяина комбинированным образом. Кроме того, растительные лекарственные препараты хорошо переносятся, нежелательные реакции развиваются редко. Многие растительные компоненты, например флавоноиды, терпеноиды, полисахариды или различные гликозилированные метаболиты, эффективны при респираторных и воспалительных заболеваниях благодаря непосредственному противовирусному или противовоспалительному действию. В растительных экстрактах, состоящих из нескольких молекулярных компонентов, различные механизмы противовирусного действия могут сочетаться и обладать аддитивным или даже синергичным эффектом. В сентябре 2020 г. экспертный комитет ВОЗ одобрил протокол клинических испытаний растительных лекарственных препаратов для лечения COVID-19 [6]. Клинические исследования эффективности растительных препаратов, соответствующие стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), очень немногочисленны, однако эта ситуация изменилась после выпуска соответствующих рекомендаций [7]. Поскольку случаям легкого течения заболевания уделяется меньше внимания, несмотря на то, что такое течение отмечается у 40–80% пациентов с диагностированной коронавирусной инфекцией [8, 9], это исследование показывает возможности применения обладающих доказанной безопасностью лекарственных препаратов растительного происхождения с целью оптимизации симптоматической терапии легких случаев COVID-19. С учетом недавнего появления мутировавших штаммов вируса число случаев инфекции SARS-CoV-2 увеличивается. Темп вакцинации медленный. Доля бессимптомно протекающих случаев COVID-19 среди инфицированных пациентов высока, возможность ее распространения значительна [10, 11]. Кроме того, возможный рост частоты легких форм COVID-19 остается важным фактором, поскольку варианты тяжелого течения заболевания развиваются после относительно легких симптомов. Более короткий период от начала симптомов до их утяжеления и госпитализации пациентов связан с ухудшением исходов COVID-19, и у нас до сих пор нет достаточной информации о действительном течении и лечении легких форм этого заболевания [12, 13]. В то же время ВОЗ в обновленных рекомендациях по сдерживанию распространения COVID-19 заявила о необходимости диагностики и эффективного лечения пациентов с легкими и среднетяжелыми вариантами течения заболевания [1]. Легкое течение COVID-19 характеризуется некоторыми неспецифическими симптомами, похожими на симптомы простуды или гриппа: лихорадкой, кашлем, болью в горле, заложенностью носа, общим недомоганием, головной болью, мышечной болью и аносмией при отсутствии симптомов пневмонии и дыхательной недостаточности [1, 14]. Эти симптомы типичны для нетяжелых острых вирусных инфекций верхних дыхательных путей и острого назофарингита, вызываемых известными коронавирусами человека, например hCoV-229E, ОС43, NL63 и HKU1 [15, 16]. К сожалению, эффективное лечение COVID-19 отсутствует. Механизмы действия возможных лекарственных препаратов связаны с противовирусными эффектами (ремдесвир, лопинавир, ритонавир, интерферон β), блокадой слияния вируса с клеточной мембраной — рекомбинантный ангионтензинпревращающий фермент человека, гидроксихлорохин и некоторые другие, однако их рассматривают как средства лечения тяжелых форм заболевания [17–19]. Не обнаружено клинической пользы применения некоторых из этих испытанных препаратов [20–22]. В клинической практике используют фитониринговый экстракт растительного происхождения, состоящий из частей 7 лекарственных растений: корень алтея лекарственного (Radix Althaeae), цветы ромашки аптечной (Flores Chamomillae), трава хвоща обыкновенного (Herba Equiseti), листья грецкого ореха (Folia Jungladis), трава тысячелистника обыкновенного (Herba Millefolii), кора дуба (Cortex Quercus) и трава одуванчика лекарственного (Herba Taraxaci); этот препарат известен под названием Тонзилгон® Н. Компоненты этого лекарственного препарата обладают антисептическим и противовоспалительным действием, способствуют повышению неспецифической резистентности [23–29]. Показаниями к его применению являются острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит), а также профилактика осложнений респираторных заболеваний. Также он применяется в качестве дополнения к терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях. К настоящему времени накоплен опыт применения препарата Тонзилгон® Н при лечении острых вирусных инфекций глоточного лимфоидного кольца: острого назофарингита и тонзиллита [30, 31].  Целью настоящего исследования была оценка эффективности растительного экстракта BNO 1030 (Тонзилгон® Н) в качестве дополнения к стандартному лечению по сравнению с только стандартным лечением легких форм COVID-19 (острого назофарингита) в соответствии с рекомендациями ВОЗ и национальных органов [1, 2]. Материал и методы Дизайн исследования Открытое поисковое сравнительное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование в параллельных группах было выполнено в 4 амбулаторных отделениях больниц Украины с июня по декабрь 2020 г. Это исследование было выполнено по стандартам GCP, в соответствии с Хельсинкской декларацией и было утверждено этическим комитетом в каждом исследовательском центре. Каждый участник исследования до выполнения каких-либо связанных с исследованием процедур дал письменное согласие на участие в исследовании. Участники Для участия в исследовании было скринировано 133 пациента с симптомами легкой формы COVID-19, из них было рандомизировано 120 амбулаторных пациентов в возрасте 18–70 лет. Диагноз устанавливался по следующим данным: клинические симптомы и предшествующий контакт с лицом, у которого была подтверждена коронавирусная инфекция. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы: основная, принимающая BNO 1030 (Тонзилгон® Н) — стандартизованный экстракт из 7 лекарственных растений в дополнение к стандартной терапии, и контрольная группа, получающая только стандартную симптоматическую терапию. Восемнадцать мужчин (30,0%) и 42 женщины (70,0%) (средний возраст — 32,98±13,12 года) были рандомизированы в основную группу (n=60); 19 мужчин (31,7%) и 41 женщина (68,3%) (средний возраст — 33,90±11,79 года) — в контрольную группу (n=60). Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 18–70 лет с типичными симптомами коронавирусной инфекции. Обязательными признаками были внезапное развитие симптомов, нарушение обоняния (аносмия, гипосмия) и документированный контакт с подтвержденным случаем COVID-19. К другим типичным симптомам заболевания относились: гипертермия, мышечные боли, кашель, заложенность носа, выделения из носа (передняя или задняя ринорея). Дополнительными критериями включения в это исследование были: отсутствие признаков вирусной пневмонии или гипоксии, возможность самоизоляции в амбулаторных условиях, желание и способность пациента следовать протоколу исследования, подписание информированного согласия. Клинические симптомы, относящиеся к критериям включения, соответствовали диагностическим критериям легкой COVID-19 и симптомам, указанным в рекомендациях ВОЗ и представленным в национальных клинических руководствах [1, 20]. У рандомизированных пациентов инфекция COVID-19 была подтверждена лабораторным методом. Диагноз считали подтвержденным при наличии не менее одного положительного результата ПЦР, диагностически значимых уровней IgM и IgG. Критерии невключения: показания к стационарному лечению, наличие иммунодефицитных состояний, онкологические заболевания, хронические заболевания сердечно-сосудистой или бронхолегочной системы, сахарный диабет, индивидуальная непереносимость компонентов лекарственного препарата. Критерии исключения пациента из исследования: решение пациента прекратить участие в исследовании с отзывом письменного информированного согласия; потеря контакта с пациентом; индивидуальная непереносимость исследуемого лекарственного препарата и референтного режима терапии; возникновение у пациента серьезных и/или непредвиденных побочных эффектов (реакций) во время исследования; развитие осложнений сопутствующего заболевания, которое, по мнению врача, требует исключения пациента из исследования; отрицательный результат лабораторного исследования на коронавирусную инфекцию. Процедуры Находящимся в самоизоляции пациентам обеих групп были назначены щадящая диета, устранение раздражающих воздействий на носоглотку, носовые ирригации изотоническим солевым раствором 4 р/сут в течение 14 дней, жаропонижающие средства (ацетаминофен или ибупрофен в соответствии с национальными указаниями Министерства здравоохранения Украины) при наличии клинически значимого повышения температуры (выше 38 °C) и/или мышечной боли, превышающей 3 балла по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Пациентам основной группы дополнительно назначали капли BNO 1030 (Тонзилгон® Н) внутрь из одной партии по 25 капель 6 р/сут. Капли для приема внутрь BNO 1030 являются стандартизованным водно-спиртовым экстрактом. Активные вещества: в 100 г капель содержится 29 г водно-спиртового экстракта (экстрагирующее вещество этанол 59% по объему) из следующих лекарственных растений: корни алтея (Radix Althaeae) 0,4 г; цветки ромашки (Flores Chamomillae) 0,3 г; трава хвоща (Herba Equiseti) 0,5 г; листья грецкого ореха (Folia Jungladis) 0,4 г; трава тысячелистника (Herba Millefolii) 0,4 г; кора дуба (Cortex Quercus) 0,2 г; трава одуванчика лекарственного (Herba Taraxaci) 0,4 г. Вспомогательные вещества: этанол 19% (по объему), вода очищенная. Наименование и адрес изготовителя: «Бионорика СЕ», Кершенштайнерштрассе, 11–15, 92318 Ноймаркт, Германия. Утвержденными показаниями к применению препарата являются лечение острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллита, фарингита, ларингита), профилактика осложнений при респираторных вирусных инфекциях, а также дополнение к терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях. Запрещенные препараты: другие растительные лекарственные препараты, иммуностимулирующие и иммуномодулирующие препараты, противовирусные препараты, кортикостероиды. В этом исследовании участвовали практикующие специалисты-оториноларингологи с опытом работы не менее 5 лет. Параметры исходов Оценка всех данных была выполнена врачом во время 3 визитов на протяжении 14 дней. На Визите 1 (В1) в День 1 проводили скрининг, рандомизацию, назначение терапии. Визит 2 (В2) в День 4±1 представлял собой телефонный или виртуальный контакт, в ходе которого оценивали состояние пациента, определяли потребности внепланового визита. На Визите 3 (В3) в День 14±1 по окончании терапии проводилась оценка ее эффективности. Пациенты могли выполнить телефонный звонок в любой день. Незапланированный визит мог быть проведен при ухудшении состояния пациента, сохранении или утяжелении симптомов заболевания, включая, но не ограничиваясь, повышением температуры в подмышечной впадине выше 38,0 °C на 3-й день исследования и/или в последующие дни приема препаратов. Наблюдение одного пациента продолжалось не более 14±1 день (период самоизоляции пациента). Были оценены симптомы, включенные в шкалу проявлений легкой формы COVID-19, например гипертермия, мышечная боль, заложенность носа, выделения из носа, кашель, аносмия, гнусавость голоса, боль в горле. Во время планового визита врача все симптомы оценивали по 4-балльной шкале (0 — отсутствует, 1 — незначительный, 2 — умеренный, 3 — сильный или значительный). Гипертермию оценивали следующим образом: 0 (отсутствие) <37 °C, 1 — от 37 °C до 37,5 °C, 2 — от 37,5 °C до 38 °C, 3 — >38 °C. Кроме того, пациент ежедневно оценивал симптомы в своем дневнике в соответствии с тяжестью лихорадки, мышечной боли, заложенности носа, выделений из носа, кашля, аносмии и боли в горле по 10-балльной ВАШ: <3 — легкие, от 3 до 7 — умеренные, >7 — тяжелые. Основным критерием эффективности был день начала ответа на лечение, снижение тяжести симптомов заболевания по оценочной шкале во время каждого визита по сравнению с оценкой при Визите 1, динамика выполненной врачом оценки и самооценки симптомов пациентом. Вторичные критерии: динамика применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), оценка «терапевтической пользы» применения BNO 1030, исходы лечения, наличие или отсутствие показаний к госпитализации. Размер выборки Исследование было спланировано для получения надежного клинического описания эффективности активного (дополнительного) применения BNO 1030 по сравнению с только референтной стандартной терапией. В соответствии с полученными данными были выполнены некоторые предварительные описательные и статистические оценки. На основании упрощенных допущений, например пригодности для оценки данных всех пациентов, α=0,05, применимости двустороннего t-критерия и равной дисперсии в обеих группах, использованный объем выборки (n=120) позволяет обнаружить даже слабые различия эффектов между группами, начиная от 0,37 и более. Распределение пациентов по группам было равным 1:1. Рандомизация Пациентов случайным образом распределяли в группу, получающую один из возможных вариантов лечения в соответствии с основным списком рандомизации. Рандомизацию выполняли с применением программного обеспечения StatSoft (генератор случайных чисел). Рандомизацию выполняли в отношении каждого пациента, подписавшего информированное согласие. Статистические методы С целью определения однородности групп были использованы методы дескриптивной статистики для описания исходного состояния основной и контрольной групп (для количественных параметров: n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения; для качественных параметров: частота и доля в процентах). Проверка нормальности распределения данных в группах была выполнена в отношении количественных параметров тестом Шапиро — Уилка. При обнаружении нормального распределения данных по некоторым параметрам группы сравнивали с применением критерия Стьюдента для независимых выборок. В иных случаях (если распределение данных отличалось от нормального) сравнение групп выполняли по критерию Манна — Уитни. В отношении дискретных переменных группы сравнивали по критерию Пирсона хи-квадрат или точному критерию Фишера. Для анализа эффективности вычисляли для каждой группы дескриптивные статистические параметры (n, среднее арифметическое, медиану, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения) при всех визитах в соответствии со схемой обследования пациента. Анализ динамики упомянутых параметров в каждой группе выполняли двухфакторным дисперсионным анализом (ANOVA) по указанной ниже схеме: фактор «Визит» был дискретным (уровни: Визит 1… Визит n); фактор «Пациенты» был случайным. Результаты последующих визитов сравнивали с данными Визита 1 с помощью анализа контрастов с применением простых контрастов. Сравнение динамики исследуемых параметров между группами выполняли по разностям dTi = (ТВизит n — ТВизит 1) исследуемых параметров с помощью теста Манна — Уитни. Уровень значимости теста Шапиро — Уилка принимали равным 0,01, а для остальных критериев его принимали равным 0,05. Анализ был выполнен с помощью программ IBM SPSS 22.0. Результаты Исследованная выборка Для участия в исследовании было скринировано 133 пациента. Тринадцать из них соответствовали критериям исключения. Остальные 120 пациентов в возрасте 18–65 лет с клинически диагностированной легкой коронавирусной инфекцией были рандомизированы в контрольную (n=60) или основную (n=60) группу (рис. 1). Три пациента (2,5%) были исключены из исследования: 1 — в контрольной группе и 2 — в основной группе (потеря контакта с пациентом). Двадцать четыре пациента (20%) были исключены из окончательной оценки результатов (11 — в основной группе и 13 — в контрольной группе). Причиной было отсутствие лабораторного подтверждения COVID-19. Поэтому в оценку результатов были включены 93 пациента (77,5%) (47 в основной группе и 46 в контрольной группе) с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией. В таблице 1 показано распределение всех пациентов с лабораторно подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией по полу. В таблице 2 показано распределение пациентов по возрасту. Группы были сопоставимыми по полу и возрасту. Исходы и оценка В таблице 3 представлены сравнительные характеристики динамики симптомов легкой COVID-19 у пациентов основной и контрольной групп по оценкам врача по 4-балльной шкале. В исходном состоянии (В1) отсутствовали значительные различия (p>0,05) по таким основным клиническим проявлениям заболевания, как гипертермия, мышечная боль, заложенность носа, выделения из носа, кашель, аносмия, гнусавость голоса, боль в горле. У пациентов основной группы обнаружено значительно более быстрое снижение температуры во время В2 (p<0,05). Во время В3 это различие было недостоверным. Показатель мышечной боли в основной группе во время В2 и В3 был более низким, чем в контрольной (p<0,05). Похожая динамика была обнаружена в отношении заложенности носа: во время В2 этот симптом был снижен на 17,4% в основной группе, а в контрольной группе повышен на 27,2% (p<0,05). Во время В3 заложенность носа была более выраженной у пациентов контрольной группы (p<0,05). Кашель усиливался в обеих группах во время В2 (p>0,05). Во время В3 кашель полностью прекратился у пациентов основной группы, а у пациентов из контрольной группы интенсивность кашля уменьшилась вдвое (p<0,05). Тяжесть аносмии была значительной во время В2 у пациентов обеих групп (p>0,05). В дальнейшем обоняние улучшалось, степень его нарушения достигла уровня статистической значимости между группами к В3. Во время В2 показатель выраженности гнусавости голоса снизился в основной группе, но повысился в контрольной (p<0,05). Однако во время В3 динамика выравнивалась, и выраженность этого симптома у пациентов не имела значительных различий (p>0,05). Ослабление боли в горле на протяжении всех визитов было более выраженным в основной группе, но это различие было статистически незначимым (p>0,05) во время всех визитов. В таблице 4 представлена сравнительная характеристика динамики тяжести симптомов, включенных в шкалу выраженности легкой COVID-19, по самостоятельной оценке пациентов. Основными клиническими симптомами, наиболее значимыми для удаленной оценки состояния амбулаторных пациентов во время самоизоляции, были лихорадка и мышечная боль, что отражало плохое общее самочувствие. После 3 дней приема препаратов у пациентов были обнаружены значительные различия в выраженности лихорадки, и эти различия оставались до 8-го дня приема препаратов. С 9-го дня эти показатели значительно не различались. Показатели мышечной боли значительно различались в сравниваемых группах с 3-го дня и до конца периода наблюдения. Характеристики динамики заложенности носа по данным оценок пациентом и врачом совпадали (табл. 3 и 4). Значительные различия между группами были отмечены с 3-го дня и на протяжении всего периода наблюдения. Со 2-го по 4-й день приема препаратов различия между группами по выраженности боли в горле были значительными, с 5-го дня — незначительными. Не обнаружено значительных различий динамики ринореи, кашля и аносмии в исследуемых группах по самооценке пациентов. Как известно, наличие таких симптомов, как лихорадка и мышечная боль является важным критерием оценки тяжести заболевания и одним из основных показаний к применению НПВП или жаропонижающих препаратов. Мы выполнили анализ динамики приема данных групп препаратов в зависимости от тяжести лихорадки и/или мышечной боли на основании результатов само­оценки пациентов (рис. 2, 3). Как можно видеть на рисунке 3, умеренная лихорадка (более 3 баллов), требующая назначения жаропонижающих препаратов, была зарегистрирована у пациентов обеих групп на протяжении первых 3 дней заболевания. С 4-го дня пациенты основной группы отмечали снижение лихорадки до уровня меньше 3 баллов, что делало излишним применение НПВП. В контрольной группе похожие значения показателей отмечались на 2,5 дня позже — в среднем через 6,5 дня от начала лечения. Кроме того, в контрольной группе отмечена тенденция к более высокой гипертермии в первые 3 дня наблюдения. Мышечная боль с тяжестью свыше 3 баллов, приводящая к необходимости приема НПВП (ацетаминофен или ибупрофен), длилась до 7-го дня в основной группе и до 10-го дня в контрольной группе. Более того, в контрольной группе обнаружена тенденция к усилению мышечной боли с 5,55 балла в 1-й день до 5,74 балла в 4-й день. Таким образом, «терапевтическая польза» лечения симптомов гипертермии и мышечной боли с применением BNO 1030 составляет 3 дня. Режим самоизоляции пациентов предоставил возможность удаленного консультирования. Пациенты могли в любое время связаться с врачом по телефону, в связи с чем количество дополнительных телефонных контактов может служить критерием эффективности лечения. Число дополнительных консультативных контактов с врачом в контрольной группе было значительно выше, чем в основной группе, — 32 против 16. Наиболее частыми поводами для удаленного консультирования были гипертермия и мышечная боль. Также мы сравнили исходы лечения (например, необходимость госпитализации, продолжение течения заболевания и пр.) в обеих группах на 14-й день, т. е. к концу периода самоизоляции (табл. 5). На 14-й день в основной группе 96,6% пациентов выздоровели, 4,4% были госпитализированы; в контрольной группе выздоровели73,9% пациентов, а 8,6% были госпитализированы. Кроме того, на 14-й день (окончание приема препаратов) 17,3% пациентов контрольной группы жаловались на сохраняющиеся или остаточные симптомы (от 1 до 3 баллов по ВАШ). Показатели критерия исхода лечения имели при этом статистически значимые различия (p<0,05). Безопасность и переносимость Анализ безопасности выявил хорошую переносимость лечения. Во время В3 (завершающего визита) 2 пациента основной группы и 1 пациент контрольной группы отметили, что у них были временные симптомы абдоминального дискомфорта: тошнота, изжога, умеренная боль. Один пациент основной группы отметил эпизод диареи. Все эти симптомы были легкими и не привели к изменению порядка приема препаратов. Обсуждение результатов Исследование показало, что среди пациентов с легкой COVID-19 было больше женщин, чем мужчин, средний возраст пациентов составил 33,35±12,04 года. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что COVID-19 у мужчин протекает тяжелее и чаще завершается летальным исходом [8, 32]. В различных возрастных группах доля мужчин с тяжелым течением этого заболевания также выше, чем доля женщин [32–34]. Было также показано влияние возраста на исходы у пациентов, госпитализированных с COVID-19: в старших группах выше частота тяжелых форм. Это означает, что существуют значительные возрастные и половые различия между группами пациентов с различными степенями тяжести заболевания, и такие пациенты нуждаются в дифференцированном подходе к назначению амбулаторного лечения в режиме самоизоляции. Рекомендации по лекарственной терапии легкой COVID-19 включают только симптоматические средства для облегчения симптомов, например жаропонижающие (ацетаминофен или ибупрофен) [1, 2]. Установлена эффективность некоторых лекарственных препаратов растительного происхождения при нетяжелых острых вирусных инфекциях верхних дыхательных путей [30, 31]. Поэтому необходимо проведение соответствующих требованиям GCP исследований эффективности применения лекарственных препаратов растительного происхождения, в частности BNO 1030, при лечении легкой формы коронавирусного заболевания. Настоящее исследование показало возможность эффективного применения лекарственного препарата растительного происхождения BNO 1030 в дополнение к стандартной симптоматической терапии. У пациентов группы BNO 1030 обнаружена меньшая тяжесть таких симптомов, как гипертермия, мышечная боль, заложенность носа, кашель, аносмия и гнусавость голоса, по оценке врача, во время В2 и ВЗ по сравнению с В1 и контрольной группой. Обнаружены существенные различия в динамике ослабления симптомов и результатах самооценки симптомов пациентами. Важным и интересным выводом этого исследования является усиление симптомов, в частности гипертермии и мышечной боли, в контрольной группе пациентов по сравнению с основной группой в первые 3–4 дня наблюдения. Это приводило к более частым удаленным консультациям пациентов. Многие исследователи полагают, что слабая динамика регрессии симптомов и, более того, утяжеление симптомов острой респираторной инфекции являются причиной неоправданного назначения антибиотиков врачами и желания пациентов получить антибиотикотерапию, что становится одной из основных причин глобальной проблемы антибиотикорезистентности [35]. По результатам некоторых исследований, более 90% пациентов с коронавирусной инфекцией получают антибиотики, включая сочетанную терапию и парентеральное введение препаратов в амбулаторных условиях. В таких ситуациях ВОЗ рекомендует при бактериальной инфекции проводить антибактериальную терапию только в условиях стационара [36]. Наши результаты лечения легкой COVID-19 с применением BNO 1030 соответствуют данным, опубликованным в литературе [30, 31]. Результаты этих исследований показали, что препарат BNO 1030 (Тонзилгон® Н) эффективен при лечении острых респираторных вирусных инфекций. Наши результаты подтверждаются данными проведенного в Германии наблюдательного исследования, которое показало эффективность и безопасность этого препарата у более чем 1100 пациентов с рецидивирующими острыми инфекциями верхних дыхательных путей [37]. Важным и интересным фактом, обнаруженным в этом исследовании, было снижение потребности пациентов, получавших BNO 1030, в системном применении НПВП (ибупрофена или ацетаминофена) в связи с более значительным ослаблением симптомов, например лихорадки и мышечной боли. Терапевтическая польза составила 3 дня. Некоторые исследователи высказали озабоченность тем, что ибупрофен может утяжелять течение коронавирусного заболевания [3, 4]. Уменьшение продолжительности приема НПВП в совокупности с другими эффектами этого лекарственного препарата является важным фактором в улучшении результатов лечения. В основной группе пациентов обнаружены значительно лучшие показатели исхода лечения. На 14-й день 96,6% пациентов основной группы выздоровели и 4,4% были госпитализированы. В контрольной группе 73,9% пациентов выздоровели и 8,6% были госпитализированы. Кроме того, у 17,3% пациентов контрольной группы на 14-й день (окончание приема препаратов) симптомы все еще сохранялись, и эти пациенты нуждались в дальнейшей лекарственной терапии и наблюдении. Таким образом, показанная в этом исследовании эффективность BNO 1030 в значительной степени соответствует результатам ранее выполненных исследований с участием пациентов с острыми вирусными инфекциями. Однако преимуществом этого исследования является установление диагноза легкой COVID-19 по общепринятым критериям. Рандомизированная и включенная в анализ группа пациентов была однородной по диагнозу и клиническим проявлениям, что позволило сделать обоснованные выводы по оценке общих результатов лечения. В основной группе выздоровело значительно больше пациентов, чем в контрольной. Терапевтическая польза по критерию симптоматического лечения гипертермии и мышечной боли в основной группе пациентов составила 3 дня, что свидетельствует о значительно большем числе выздоровевших пациентов. Это позволяет уменьшить число пациентов с продолжающимся заболеванием и потребностью в дальнейшей изоляции и фармакотерапии до полной регрессии симптомов, что является критическим фактором распространения инфекции, поскольку уменьшение средней продолжительности инфекционного периода может предотвратить в среднем от 442 852 до 44,4 млн случаев вызванной SARS-CoV-2 инфекции, в зависимости от доли пролеченных случаев, средней продолжительности инфекционного периода и способности вируса к репродукции. Предполагается, что лечение до 75% всех случаев инфекции, включая бессимптомные инфекции с R0 2,5, предотвратит 35,9 млн случаев и 4 млн госпитализаций, что сэкономит 48,8 млрд долларов США [38]. Был выбран дизайн сравнительного исследования без плацебо-контроля. Было выполнено сравнение с лечением, соответствующим клиническим указаниям, предусматривающим обязательное назначение только симптоматической терапии жаропонижающими препаратами [1, 2]. Поэтому все различия результатов лечения можно объяснить клиническими эффектами BNO 1030. Ограничения К ограничениям этого исследования относится открытый дизайн вследствие отсутствия плацебо. Диагноз был первоначально поставлен по клиническим данным, и лабораторные данные становились доступными только через несколько дней. Ограниченное число пациентов в этом исследовании не позволило оценить воздействие дополнительного приема растительного лекарственного препарата на риск развития тяжелых форм заболевания. Заключение Дополнительный прием некоторых лекарственных препаратов растительного происхождения, например BNO 1030 Тонзилгон® Н, может быть полезным при лечении легкой COVID-19, значительно ослабляя клинические симптомы, улучшая общее состояние пациентов, сокращая длительность лечения и потребность в жаропонижающих средствах, обладая при этом благоприятным профилем безопасности. Можно рекомендовать включение этого лекарственного препарата в схему лечения пациентов с легкой COVID-19. Однако для лучшей оценки такого лечения в отношении отдельных симптомов заболевания и проблем безопасности требуются дополнительные исследования с большей численностью пациентов и плацебо-контролем. Будущие исследования будут направлены на определение действия этого лекарственного препарата на период изоляции вируса. Перевод выполнен по материалам статьи: Popovych V., Koshel I., Haman Y. et al. A randomized, open-label, multicentre, comparative study of therapeutic efficacy, safety, and tolerability of BNO 1030 extract, containing marshmallow root, chamomile flowers, horsetail herb, walnut leaves, yarrow herb, oak bark, dandelion herb, in the treatment of mild forms of COVID-19. Clin Phytosci 7, 72 (2021). DOI: 10.1186/s40816-021-00308-x. URL: https://clinphytoscience.springeropen.com/articles/10.1186/s40816-021-00308-x#citeas. Благодарность Редакция благодарит компанию «Бионорика» за оказанную помощь в переводе оригинальной статьи.

STADA и ведущие эксперты обсудили возможности использования антиагрегантовво время и после заболевания COVID-19

В Москве состоялось заседание Cовета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая ацетилсалициловую кислоту (АСК), в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания1. Мероприятие прошло с участием ведущих экспертов медицинского сообщества по инициативе фармацевтической компании STADA.

Коронавирусная болезнь — 2019 (COVID-19) стала причиной самой масштабной пандемии XXI века. На 20 ноября 2021 г., по официальным данным, в РФ выявлено 9 294 188 случаев заболевания, 262 843 человека умерли. Уже имеется достаточно данных о том, что элиминация вируса из организма не означает излечения от заболевания, поскольку последствия инфекции могут сохраняться у пациентов в течение недель и даже месяцев. В связи с масштабом эпидемии врачи будут видеть на приеме таких пациентов все чаще. COVID-19 характеризуется поражением не только дыхательного тракта, но и серьезными повреждениями сосудов и нарушениями в системе гемостаза, которые могут приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и факторами риска их развития (сахарный диабет, артериальная гипертензия, пожилой возраст, ожирение и др.) тяжелее переносят COVID-19, имеют повышенный риск осложнений и смертельного исхода. Хотя пандемия продолжается уже более полутора лет, современные рекомендации по лечению коронавирусной инфекции не дают врачам ответа на все возможные вопросы в отношении использования у пациентов с ССЗ одной из основных групп лекарственных препаратов — антиагрегантов, и в частности АСК. Компания STADA, как один из лидеров российского фармацевтического рынка2, уделяет большое внимание помощи пациентам с коронавирусной инфекцией и ее последствиями. По инициативе компании и при научной и организационной поддержке ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний в октябре 2021 г. состоялось заседание Совета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая АСК, в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания. В нем приняли участие эксперты различных специальностей (терапия, кардиология и ангиология, лабораторная медицина, гематология, клиническая фармакология, реанимация и интенсивная терапия), имеющие клинический опыт лечения пациентов с COVID-19: Драпкина О.М., д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор НМИЦТ ТПМ, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России; Бурячковская Л.И., д.б.н., в.н.с., руководитель группы механизмов тромбообразования Института экспериментальной кардиологии им. А.Л. Мясникова НМИЦ кардиологии; Вавилова Т.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой лабораторной медицины и генетики НМИЦ им. В.А. Алмазова, главный внештатный специалист по клинической лабораторной диагностике Минздрава России; Карпов Ю.А., д.м.н., профессор, руководитель отдела ангиологии НМИЦ кардиологии; Ломакин Н.В., д.м.н., руководитель отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ЦКБ с поликлиникой управления делами Президента РФ, главный внештатный специалист-кардиолог управления делами Президента РФ; Мартынов А.И., д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий кафедрой внутренних болезней № 1 лечебного факультета с курсом эхокардиографии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президент Российского научного медицинского общества терапевтов; Ройтман Е.В., д.б.н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, президент Национальной ассоциации специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии; Сычев Д.А., д.м.н., профессор, профессор РАН, член-корр. РАН, ректор РМАНПО. По итогам заседания эксперты пришли к следующим выводам: У пациентов с имеющимися ССЗ, определяющими показания к приему АСК, следует рассмотреть возможность продолжения приема препарата во время коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания. При этом необходимо мотивировать к приему АСК пациентов, которые перенесли инфекцию и по каким-то причинам не получают этот антиагрегант. У пациентов с развившимся ССЗ во время коронавирусной инфекции следует руководствоваться актуальными рекомендациями научных сообществ (клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2020); «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» (2020); «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (2020)). При этом следует выбирать антитромботические стратегии с учетом повышенного ишемического и тромботического риска, а также межлекарственного взаимодействия. Необходимо рассматривать инфекционный процесс как дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. У стационарных пациентов использование АСК на фоне коронавирусной инфекции способствует сокращению сроков госпитализации и летальности3. Может быть рассмотрен вопрос о добавлении АСК к стандартной антикоагулянтной терапии у пациентов низкого риска геморрагических осложнений при отсутствии противопоказаний. Для решения этого вопроса целесообразно использование специальных шкал (например, HAS-BLED). У амбулаторных пациентов, не получающих по той или иной причине антикоагулянты, возможно назначение АСК в минимально возможной дозе 75 мг с целью снижения риска осложнений и неблагоприятных исходов3. Необходимо тщательно взвесить соотношение пользы терапии и возможного риска геморрагических осложнений. У пациентов без ССЗ, перенесших коронавирусную инфекцию и не получающих АСК, следует пересмотреть основания к назначению препарата, принимая во внимание факт перенесенного инфекционного заболевания как дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска3. Для расчета глобального сердечно-сосудистого риска в этом случае рекомендовано пользоваться альтернативными сердечно-сосудистыми шкалами, учитывающими протромботический и провоспалительный статус пациента (например, Reynolds Score). Был обсужден вопрос совместного применения АСК и антикоагулянтов. С целью снижения риска кровотечений рекомендовано использование минимально возможной дозы АСК (75 мг) и применение ингибиторов протонной помпы. Повреждение вирусом кишечника может привести к нарушению всасывания лекарственных препаратов. Эксперты сошлись во мнении, что по возможности следует отдавать предпочтение препаратам, всасывающимся преимущественно в желудке, например АСК без кишечнорастворимой оболочки. Основным результатом Совета экспертов стала резолюция, отражающая общий взгляд научного сообщества на возможность более широкого применения препаратов АСК у пациентов с коронавирусной инфекцией. 1. Мнение участников Совета экспертов может не совпадать с мнением компании STADA. 2. Входит в ТОП-10 фармацевтических компаний в РФ по данным продаж за период январь — сентябрь 2021 г. согласно IQVIA databases. Retail, Public, DLO, RLO (excluding food supplements and diagnostic agents), TRD Prices. 3. Не является показанием для назначения лекарственных препаратов АСК в РФ. Материал подготовлен при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Полный текст резолюции опубликован в журнале «Терапия» [Резолюция Совета экспертов по обмену научным опытом применения антиагрегантов, включая аце- тилсалициловую кислоту, в качестве профилактики артериальных сосудистых осложнений COVID-19 в разные периоды заболевания. Терапия. 2021;9:113–124. DOI:https://dx.doi.org/10.18565/therapy.20219.113-124]. Использованы материалы официального интернет-ресурса для информиро- вания населения по вопросам коронавируса (COVID-19) «Стопкоронавирус. рф» [https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/information/, ссылка действительна на 20.11.2021].

Роль тревожных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, перенесших COVID-19

Болезни системы кровообращения (БСК) — одна из наиболее частых причин смерти в РФ. В статье представлен обзор исследований, в которых изучали взаимосвязь между тревогой и неблагоприятными исходами у пациентов, в том числе сердечно-сосудистыми, включая смертность от всех причин. В недавнем крупном метаанализе было установлено, что возможно наличие связи тревоги с сердечно-сосудистой смертностью, инсультом, сердечной недостаточностью. Автором рассмотрены патогенетические механизмы развития неблагоприятных исходов у пациентов с тревогой. В основе их развития лежат два компонента: биологический и поведенческий. Биологический компонент зависит от выраженности тревоги и депрессии и является триггером развития «новых» негативных эмоций и хронического стресса. В статье также обсуждается роль тревоги у пациентов, перенесших COVID-19, и вегетативные расстройства, сопутствующие постковидному синдрому. Приведено собственное клиническое наблюдение развития постковидного синдрома, сопровождавшегося повышенной тревожностью и вегетативными симптомами, и описана его терапия у пациентки, длительно страдавшей артериальной гипертензией. Ключевые слова: тревога, болезни системы кровообращения, постуральная ортостатическая тахикардия, синусовая тахикардия, COVID-19, смертность.

Введение Болезни системы кровообращения (БСК) — одна из наиболее частых причин смертности в РФ. В 2020 г., по данным Росстата, их вклад в общую смертность составил 43,9% [2]. Лечение и профилактика БСК являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. На сегодняшний день проведено большое количество исследований, в которых изучали взаимосвязь между тревогой и неблагоприятными исходами у пациентов, в том числе сердечно-сосудистыми, включая смертность от всех причин. Повышенная тревожность является одной из самых распространенных причин обращения к психиатрам и психотерапевтам. Частота ее встречаемости в течение жизни достигает 29% [1]. Тревога и болезни системы кровообращения В ряде исследований была оценена связь тревоги с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, получены противоречивые результаты. Так, например, в исследовании МЕРИДИАН-РО при оценке исходов за 36 мес. в различных моделях не было показано влияние тревоги на смертность от всех причин, а также на комбинированную конечную точку (смерть по любой причине, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация миокарда) [3]. Исследование ЭССЕ-РФ, которое было проведено в 2011–2012 гг. в РФ, также не выявило ассоциации тревоги со смертностью от всех причин и комбинированной конечной точкой [4]. Однако в крупном метаанализе H.R. Karlsen et al. [1], опубликованном в 2021 г., была продемонстрирована возможная связь тревоги с различными исходами (табл. 1). Так, данный фактор ассоциировался не только с риском развития БСК, но и с сердечно-сосудистой смертностью [1]. В основе развития неблагоприятных исходов у пациентов с тревогой лежат два компонента: биологический и поведенческий. Биологический компонент зависит от выраженности тревоги и депрессии и является триггером развития «новых» негативных эмоций и хронического стресса. Это ведет к развитию соматоформных расстройств и дисрегуляции автономной нервной системы, что в свою очередь способно приводить к увеличению уровня катехоламинов в крови и развитию эндотелиальной дисфункции. В случае хронических и преимущественно психосоциальных стресс-факторов аллостатическая система может быть перегружена гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и вегетативной нервной системы с дисрегуляцией артериального давления и уровня кортизола [11]. Кроме того, возникает иммуновоспалительная реакция с выработкой воспалительных цитокинов [12]. Если иммуновоспалительная реакция продолжается в течение длительного времени из-за хронических неблагоприятных факторов (например, рабочего или социального стресса), патофизиологические эффекты могут привести к метаболическим нарушениям (дисрегуляции уровня глюкозы и липидов), метаболическому синдрому, прогрессированию атеросклероза, поддержанию хронического воспаления и в конечном итоге к развитию больших ишемических событий (рис. 1) [13, 14]. Наиболее хорошо изучены патофизиологические механизмы развития неблагоприятных исходов у пациентов с депрессией. В последние годы те же механизмы выявлены у пациентов с тревожными расстройствами [1]. Во время эпизода характерной депрессии, которая сама по себе является одним из основных факторов стресса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось сильно активизируется; повышение уровня кортизола в сыворотке крови и мочевых производных кортизола указывает на начало противовоспалительных процессов, которые могут способствовать восстановлению нарушенного гомеостаза [15, 16]. Эта хроническая гиперкортизолемия может коррелировать с развитием атеросклероза и отражать еще одно биологическое сходство между депрессией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Действительно, воспалительные пути могут быть вовлечены в связь между эмоциональными нарушениями и сердечными событиями через реакцию стресса. «Воспалительная» гипотеза становится все более убедительной, поскольку маркеры воспаления в крови [17, 18] были обнаружены как при депрессии, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях. Параллельно с этим при депрессии и сердечно-сосудистых заболеваниях наблюдается снижение сывороточного уровня ω-3-полиненасыщенных жирных кислот, обладающих противовоспалительными свойствами [19]. Сильный психологический стресс, обусловленный расстройствами настроения, может вызывать хроническое воспаление низкой степени, которое, как известно, связано с ИБС, в том числе за счет дисрегуляции содержания липидов. Например, низкий уровень липопротеинов высокой плотности был связан с депрессивным расстройством [20]. Кроме того, молекулярные и генетические факторы, связанные с окислительным стрессом и клеточным старением, вовлечены в патогенез тревожных и депрессивных расстройств и могут усугублять нарушения сердечной деятельности (рис. 2) [14, 21, 22]. Более того, экспрессия генов, участвующих в защите от окислительного стресса, была повышена у тревожных и депрессивных людей, что демонстрирует связь между интенсивностью тревоги/депрессии и повреждением клеток [22]. Были разработаны эволюционные теории, показывающие, что человеческая геномная система реагирования на неблагоприятные обстоятельства эффективна в управлении острым стрессом, но не хроническим социальным стрессом. Поскольку эта система не приспособлена для борьбы с текущим стрессом, стрессовая реакция не срабатывает и вызывает хроническую воспалительную активацию и метаболические нарушения [23]. Поведенческий компонент представлен увеличением частоты традиционных факторов риска у лиц с тревогой. В исследовании МЕРИДИАН-РО тревога ассоциировалась с ожирением и дислипидемией, а также с целым рядом хронических неинфекционных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ИБС / инфаркт миокарда / инсульт, хронический кашель / бронхит / хроническая обструктивная болезнь легких [3]. Кроме того, необходимо отметить и снижение приверженности терапии у данных пациентов. Тревога и COVID-19 у пациентов с БСК Более 235 млн человек переболели или болеют в настоящее время COVID-19. Наличие БСК у пациентов с этим инфекционным заболеванием значительно увеличивает риски, в том числе риски смерти от всех причин. Так, в течение 30 дней после госпитализации, по данным регистра Всемирной федерации сердца (World Heart Federation), погибает 17,3% пациентов. Основные заболевания, с которыми были госпитализированы пациенты с COVID-19: АГ (46,1%), сахарный диабет (СД) (33,8%), ИБС (11,4%), ХСН (4,1%), инсульт в анамнезе (3,5%) [24]. Несмотря на все успехи терапии COVID-19, после выписки из стационара у 34,3% пациентов, перенесших заболевание в легкой форме, сохраняются разнообразные симптомы. Среди лиц с тяжелой формой COVID-19 таких лиц уже 65,7% [25]. Учитывая все это, ВОЗ было опубликовано определение постковидного синдрома [26], т. е. состояния после COVID-19 («post COVID-19 condition»), которое развивается на 3-й месяц от момента манифестации симптомного COVID-19 (длительностью не менее 2 мес.). Симптомы состояния после COVID-19 могут сохраняться после острого заболевания либо возникнуть de novo. Наиболее распространенными симптомами являются утомляемость, одышка и когнитивная дисфункция (более подробный список симптомов представлен в Приложении 2 Дельфийского консенсуса). Как правило, симптомы данного состояния влияют на ежедневную деятельность пациента. Выраженность симптомов может варьироваться, симптомы могут проходить и рецидивировать. Не существует минимального количества симптомов, необходимого для постановки диагноза «состояние после COVID-19» [26]. Следует отметить, что сегодня не выделены предикторы развития постковидного синдрома. Только повреждение легочной ткани более 50% у пациентов и нахождение в реанимации могут рассматриваться как факторы, ассоциированные с развитием данного состояния [25]. Наиболее частыми симптомами постковидного синдрома являются одышка, слабость, боли в суставах, тревога и депрессия и т. д. Частота тревоги у пациентов из разных стран была различной и составила 29–63%. Следует отметить, что тревожным расстройствам могут сопутствовать и другие дисфункции автономной нервной системы, включая синдром постуральной ортостатической тахикардии [27, 28]. Этот синдром характеризуется повышением ЧСС более 30 в 1 мин при переходе из положения лежа в положение сидя или стоя при отсутствии снижения систолического АД более чем 20 мм рт. ст., диастолического АД — более чем на 10 мм рт. ст. Кроме того, COVID-19 ассоциируется с развитием устойчивой синусовой тахикардии с ЧСС более 100 в 1 мин [25]. Следует отметить, что ее наличие существенно ухудшает качество жизни, а также способно провоцировать развитие тахиаритмий, ХСН и ангинозных болей. Направления терапии этих пациентов включают использование анксиолитиков, вегетокорректоров, β-адреноблокаторов и других лекарственных препаратов. В качестве примера терапии постковидного синдрома при сопутствующей АГ представляем собственное клиническое наблюдение. Клиническое наблюдение Пациентка, 54 года, перенесла COVID-19, легкое течение, лечилась амбулаторно. В течение 30 дней принимала прямые пероральные антикоагулянты, глюкокортикостероиды не назначались. В анамнезе — гипертоническая болезнь, контролируемая. Постоянно принимает периндоприл 5 мг + индапамид 1,25 мг в сутки. С 14-го дня от начала заболевания заметила сердцебиения при минимальной физической нагрузке и в покое, неясную тревогу, «приливы» 2–3 раза в сутки, развившиеся после перенесенного заболевания, трудности засыпания. Симптомы не уменьшались в течение 3 мес., после чего обратилась к врачу. Самостоятельно принимала препараты магния. На ЭКГ зарегистрирована синусовая тахикардия, без патологических изменений. На ЭхоКГ — аномально расположенная хорда в левом желудочке. Маркеры повреждения миокарда (тропонины, МВ КФК) не повышены, СРБ — в пределах нормы, ТТГ и Т4 — в рамках референсных значений. При клинической оценке: лежа: ЧСС в покое — 106 в 1 мин, АД — 126/80 мм рт. ст., SpO2 — 98%; стоя: ЧСС в покое — 132 в 1 мин, АД — 130/86 мм рт. ст., SpO2 — 96%. Установлен диагноз: перенесенный COVID-19, постковидный синдром. Синусовая тахикардия. Гипертоническая болезнь I стадии. Контролируемая АГ. Риск 1. Целевое АД <130/<80 мм рт. ст. Пациентке был назначен тофизопам 50 мг/сут, метопролол 25 мг 2 раза в сутки. В течение следующих суток вышеуказанные симптомы сохранялись. На фоне очередного «прилива» пациентка самостоятельно начала прием препарата Валосемид на ночь по 30 капель, предварительно растворив его в небольшом количестве воды. На 2-е сутки почувствовала улучшение, сердцебиения уменьшились, «приливы» прекратились. Стала принимать данный препарат 3 р/сут по 20 капель. В течение следующих 4 сут симптомы, включая тревогу, значительно уменьшились, сон нормализовался. При осмотре врачом: лежа: ЧСС в покое — 84 в 1 мин, АД — 120/80 мм рт. ст., SpO2 — 98%; стоя: ЧСС в покое — 92 в 1 мин, АД — 122/86 мм рт. ст., SpO2 — 98%. В течение 2 нед. тофизопам и Валосемид отменены, продолжает прием метопролола. Валосемид — комбинированный препарат (международное непатентованное наименование: фенобарбитал + этилбромизовалерианат), оказывающий седативное, спазмолитическое и снотворное действие, облегчая наступление сна. Препарат используется в качестве успокаивающего и сосудорасширяющего средства при функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы, тахикардии, состоянии возбуждения с выраженными вегетативными проявлениями [29]. Заключение Сочетание тревоги и БСК может значительно ухудшать качество жизни и прогноз у пациентов, а также увеличивать прямые затраты на их лечение. Таким образом, тревожные расстройства могут ухудшать течение БСК и увеличивать риски неблагоприятных исходов. Ведение пациента с БСК и постковидным синдромом требует комплексного лечения. Валосемид может использоваться в дополнительной терапии у данной группы пациентов в качестве препарата, уменьшающего выраженность тревоги, вегетативных расстройств и нормализующего сон. Благодарность Редакция благодарит фармацевтическую компанию ООО «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации

Предварительные результаты адаптивного рандомизированного открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности препарата энисамия йодид для лечения госпитализированных больных с COVID-19

Цель исследования: оценить в условиях стационара эффективность и безопасность клинического применения энисамия йодида в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой», 250 мг, для лечения COVID-19 среднетяжелого течения. Материал и методы: в адаптивном рандомизированном открытом исследовании эффективности и безопасности энисамия йодида приняли участие 194 пациента, которые были рандомизированы в основную группу (n=97) и группу сравнения (n=97). Пациенты основной группы получали энисамия йодид по 500 мг 3 р/сут внутрь в течение 7 дней и стандартную терапию. Пациенты группы сравнения получали только стандартную терапию COVID-19. В качестве первого компонента первичной конечной точки использовали совокупный параметр эффективности. Вторым компонентом первичной конечной точки была выбрана доля пациентов с дыхательной недостаточностью.. Регистрация летальных исходов, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений проводилась стандартными методами. Результаты исследования: завершены набор в первую часть исследования и терапия всех набранных пациентов.. Определена средняя скорость купирования совокупности основных симптомов COVID-19 (комбинаторная первичная конечная точка) и установлены различия в ней между группами исследуемого и стандартного лечения: 8 дней против 9 дней соответственно (p=0,028). Установлена частота возникновения дыхательной недостаточности у пациентов из основной группы и группы сравнения: 4 (4,12%) против 8 (8,25%) соответственно.. Изучено влияние применения препарата на летальность в соответствующих группах: в основной группе был зарегистрирован 1 летальный исход, тогда как в группе сравнения — 5. Статистическая достоверность этих различий будет установлена в ходе второй части исследования, которая началась в сентябре 2021 г. Заключение: определена эффективность и оценена безопасность клинического применения препарата энисамия йодид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, для лечения COVID-19. Выявлено статистически достоверное сокращение периода до клинического выздоровления, установлена тенденция к снижению частоты развития тяжелой дыхательной недостаточности и связанной с этим летальности на фоне терапии с включением энисамия йодида. Ключевые слова: энисамия йодид, противовирусный препарат, этиопатогенетическая терапия, SARS-CoV-2, COVID-19, вирусное повреждение легких, пневмония, рандомизированное контролируемое исследование, адаптивное исследование, открытое исследование.

Введение В начале пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 проявления заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2, характеризовались достаточно специфическим вирусным поражением ткани легкого (пневмонит), паренхиматозных органов и сосудов; длительность продромального периода и периода нарастания тяжести клинических проявлений отличалась от той, которую наблюдают в настоящее время: наиболее значимыми являются изменения инкубационного и продромального периодов, интенсификация первично-альтеративных изменений. Указанные особенности течения инфекции связывают с естественной изменчивостью генома вируса [1–7]. В качестве основной терапевтической стратегии рассматривают предупреждение генерализации вирус-индуцированного диффузного альвеолярного повреждения ткани легких с развитием микроангиопатии — так называемого вирусного повреждения легких, вызванного SARS-CoV-2 [5–8]. Одним из характерных нарушений видоспецифической иммунореактивности на фоне новой инфекции является развитие процесса гиперпродукции цитокинов. Данные литературы свидетельствуют о том, что оптимальная стратегия — применение препаратов, способных изменять процессы реализации указанных реакций [6–9]. Очевидно, что для увеличения эффективности лекарственной терапии требуется аддитивное/синергичное действие как блокаторов вирусной репликации, так и, вероятнее всего, провоспалительных молекул. Возникает вопрос о клинической апробации уже известных противовирусных средств для лечения гриппа и контроля острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) [8–11]. С декабря 2019 г. по август 2021 г. во всем мире произошли изменения в правилах регистрации противовирусных препаратов. В 2020 г. специфическими лекарственными средствами называли рибавирин [12], а также интерфероны (ИФН) [13]. Изучали средства антиретровирусной терапии — комбинации лопинавира/ритонавира, апеллируя к тому, что их комбинация эффективна при SARS [13, 14] и MERS [15]. Проводилась оценка перспективности применения ремдесивира [16, 17]. Ускоренно был введен в клиническую практику осельтамивир [18], а также было предложено применение селективных ингибиторов протеаз ВИЧ (нелфинавир) [19]. В России в качестве средства этиотропной терапии был выбран умифеновир [9]. Результаты его исследований in vitro [20] инициировали клинические испытания в КНР [21]. Изучались возможности применения иммуномодулятора имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты [22]. В настоящее время беременным назначают только рекомбинантный ИФН-α2b [23]. В РФ признаны 4 основных препарата этиотропной терапии: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и ИФН-α. Фавипиравир был выведен на рынок в 2020 г. после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (U.S. Food and Drug Administration, FDA) [24–26]. Ремдесивир по результатам крупномасштабных клинических исследований также используют в клинической практике [26, 27]. Кроме блокирования репликации самого вируса была предпринята попытка снизить активность рецепторов ACE2: был начат процесс изучения перспективности применения хлорохина/гидроксихлорохина и их комбинаций с другими препаратами [19, 28, 29], изучены режимы и схемы применения глюкокортикостероидов (ГКС), антикоагулянтов. Таким образом, актуальной остается апробация существующих препаратов для лечения ОРВИ. В частности, перспективным может быть энисамия йодид, так как он оказывает непосредственное ингибирующее действие на процесс проникновения возбудителей ОРВИ [9, 10, 30, 31], обладает интерфероногенным действием — способствует повышению концентрации эндогенного ИФН в плазме крови, оказывает выраженное противовоспалительное действие [10, 11], что обусловливает его клиническую апробацию в условиях стационара [3, 4, 10, 22, 33]. Существующие схемы лечения позволяют профилактировать появление/нарастание дыхательной недостаточности и коагулопатий на фоне воспаления и интоксикации [3, 33–35]. Способность энисамия йодида оказывать противовоспалительное и противоотечное действие является важным компонентом стационарной медицинской помощи больному в период альтеративной фазы воспаления [8–11, 31]. Параллельное снижение вирусной нагрузки у пациента позволит предотвратить тяжелые поражения легких и сосудистой системы при попадании в организм иных вирусов [10,11], снизив риски развития полиорганной патологии, а также избежать назначения высоких доз препаратов ГКС в течение длительного времени [7, 24, 25, 35]. Цель исследования — оценить в условиях стационара эффективность и безопасность клинического применения энисамия йодида в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой», 250 мг, для лечения COVID-19 среднетяжелого течения. Материал и методы Представлены предварительные данные, полученные в ходе адаптивного рандомизированного открытого контролируемого клинического исследования оценки эффективности и безопасности препарата Нобазит (международное непатентованное наименование энисамия йодид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (ОАО «Авексима», Россия), в лечении госпитализированных больных с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19). Сравнение проводили с группой пациентов, получавших терапию в соответствии с действующими временными рекомендациями МЗ РФ по лечению больных коронавирусной инфекцией, актуальными на момент поступления больных в стационар в период проведения исследования — в июле 2020 г. — сентябре 2021 г. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами клинических баз, больные включались в исследование после подписания ими информированного согласия. Критериями исключения больных из исследования являлись: декомпенсированный сахарный диабет, злокачественные новообразования и болезни системы крови, любые другие сопутствующие хронические заболевания в стадии декомпенсации, хронический алкоголизм, ВИЧ-инфекция, туберкулез, употребление наркотических препаратов в течение последнего месяца. В исследование скринировали 195 пациентов с последующей рандомизацией до 194 человек, которых разделили поровну на 2 группы: основную и контрольную. В основной группе (группа 1) 97 больных получали энисамия йодид в дополнение к лечению в соответствии с актуальной версией методических рекомендаций МЗ РФ по терапии COVID-19 (стандартный протокол). Энисамия йодид назначали по 500 мг 3 р/сут в день, 7 дней подряд; какие-либо другие этиотропные противовирусные препараты пациенты этой группы не получали. В контрольной группе (группа 2) 97 пациентов получали стандартную терапию в соответствии с протоколом. Назначение этиотропной противовирусной терапии проводили согласно актуальным клиническим рекомендациям с учетом доступности препаратов. В качестве первого компонента первичной конечной точки использовали совокупный параметр эффективности. Вторым компонентом первичной конечной точки была выбрана доля пациентов с дыхательной недостаточностью. Регистрация смертельных исходов, нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) проводилась стандартными методами. Изучение влияния применения исследуемого препарата на длительность стационарного лечения больных новой коронавирусной инфекцией проводили на основе анализа совокупных факторов клинического прогноза выздоровления: нормализация температуры, стабильная оксигенация, самостоятельное дыхание и способность к активному движению без посторонней помощи, динамика изменений показателей клинико-лабораторных исследований и стабильное улучшение состояния по мнению самого пациента. Критерии оценки состояния пациентов включали учет симптомов COVID-19: лихорадки, кашля, миалгии и слабости, одышки, головной боли. Методы оценки — аналоговые шкалы самонаблюдения (стандартные протоколы ВОЗ), заполняемые пациентами самостоятельно (0 — отсутствие симптома, 1 — легкая выраженность симптома (легкий дискомфорт), 2 — умеренная выраженность симптома (умеренный дискомфорт), 3 — крайняя выраженность симптома (невыносимо)) утром и вечером в течение 28 дней или до выписки из стационара. Оригинальные аналоговые шкалы оценки и самонаблюдения состояния больных использованы в соответствии с рекомендациями ВОЗ. При поступлении и в течение всего времени лечения проводили общий клинический осмотр, при котором уточняли динамику изменения состояния пациентов; для контроля эффективности лечения и получения информации о динамике состояния больного использовали лабораторные и инструментальные методы исследования. Лабораторные методы исследования включали: общий анализ мочи и крови, рутинные биохимические исследования крови, тромбоэластограмму и коагулографические исследования сыворотки и плазмы крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); протромбиновое время (ПВ); фибриноген; D-димер); специфические вирусологические методы исследования: ПЦР при поступлении пациента в стационар, далее каждые 3 дня до клинического выздоровления либо до получения одного отрицательного результата, а также после клинического выздоровления. Инструментальные методы включали: компьютерную томографию органов грудной клетки (легких), выполненную не позднее, чем за 7 дней до поступления больного в стационар; пульсоксиметрию по стандартной методике несколько раз в сутки. Статистическую обработку полученных данных проводили после определения характера распределения данных на нормальность, анализировали с помощью программы IBM SPSS Statistics 26. Для статистической обработки данных использовали критерии сравнительной оценки величины статистической значимости межгрупповых различий (р). Для данных с непараметрическим характером распределения проводили сравнения между группами и оценку истинности предположения по показателям статистической значимости, рассчитанной по алгоритму вычисления критерия Фишера, а для парного сравнения числовых показателей — по критерию Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования Средний возраст пациентов основной и контрольной групп составлял 49,74±13,78 года и 45,43±14,25 года соответственно (p=0,502). В основной группе было  55 (57%) мужчин и 42 (43%) женщины, в контрольной группе — 43 (44%) мужчины и 54 (56%) женщины. С учетом того, что часть данных была собрана в виде аналоговых шкал, а часть носила численный характер, оценку проводили по результатам усреднения времени достижения совокупности критериев: медиана времени эффективности составила 8 (95% доверительный интервал (ДИ) 7–8) сут и 9 (95% ДИ 8–10) сут среди пациентов основной и контрольной групп соответственно, различие было статистически значимым (отношение рисков (harazd ratio, HR) 0,711; 99,7% ДИ 0,449–1,126; p=0,028). Полученные данные свидетельствуют о том, что выявлена тенденция к сокращению времени лечения больных в стационарных условиях. Количество пациентов с дыхательной недостаточностью было различным: для группы 1 этот показатель составил 4 (4,12%) человека, в то время как в группе 2 данный показатель составил 8 (8,25%) человек. Несмотря на то, что для данных выборок статистическая значимость различий, определенная по методу наименьших квадратов, составила 0,41, можно говорить о тенденции к более управляемому течению заболевания в группе, где дополнительно к рутинной терапии применяли исследуемый препарат. При анализе данных по совокупности показателей аналоговых шкал ВОЗ по самооценке общего статуса пациенты в среднем не отмечали различий в своем состоянии, а выявленные межранговые различия по данным 8-го, 14-го, 28-го дня не были статистически значимыми. Медиана времени до стойкого купирования лихорадки составила 6 (95% ДИ 5–7) сут для больных основной группы и 6 (95% ДИ 4–7) сут для пациентов из контрольной группы. Сопоставимые  результаты были получены при расчетах медианы времени до стойкого купирования головной боли, которая сохранялась 3 (95% ДИ 3–4) сут у больных основной группы и 3 (95% ДИ 3–4) сут у пациентов из контрольной группы; медианы времени достижения стойкого уменьшения выраженности миалгии — 3 (95% ДИ 3–4) сут и 3 (95% ДИ 3–4) сут для пациентов из основной и контрольной групп соответственно. Анализ результатов исследования методом ПЦР мазков из носо- и/или ротоглотки больных показал, что к 17 сут терапии элиминация вируса происходила у всех пациентов обеих групп, медианные значения составили для основной группы 11,7 (95% ДИ 9,95–13,44) сут, а для контрольной группы — 11,53 (95% ДИ 9,99–13,07) сут. Данные статистически значимо не различались. При статистическом анализе НЯ не выявлено существенных различий в частоте НЯ и СНЯ у пациентов из основной и контрольной групп. В группе исследуемого препарата зарегистрировали 31 случай НЯ, из которых 5 были СНЯ; в контрольной группе — 31 случай НЯ, из которых 12 были классифицированы как СНЯ. Зарегистрировали 1 и 5 случаев смерти пациентов соответственно. Наиболее частыми НЯ на фоне приема исследуемого препарата или терапии сравнения были: гипергликемия — 4 и 3 случая соответственно; повышение уровня трансаминаз — 2 и 4 случая соответственно; дыхательная недостаточность — 2 и 5 случаев соответственно. В исследовании зарегистрировали 5 (5,15%) летальных исходов в контрольной группе и 1 (1,03%) случай — в основной группе, которые были связаны с развитием дыхательной недостаточности, острой сердечной недостаточности или одновременно дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Летальные исходы были обусловлены тяжестью инфекционного процесса и не были связаны с проводимой терапией. Случай смерти пациента, получавшего энисамия йодид, зарегистрировали в промежутке времени с 14-го по 28-й день наблюдения; в первые 14 дней исследования погибли 3 (3,09%) пациента из группы сравнения, к 28-му дню наблюдения — еще 2 (2,06%) пациента. При анализе с помощью точного критерия Фишера значение p составило 0,246 на 14-й день и 0,211 — на 28-й день, что говорит об отсутствии статистически значимых различий между группами. Соотношение общих групповых показателей смертности 5:1 свидетельствует о клинической эффективности препарата в отношении перспектив профилактики внутрибольничной смертности, что требует дополнительного исследования. Несмотря на это, по совокупности эффектов от применения препарата был сделан вывод, что его добавление в традиционную схему лечения не приводило к существенному изменению профиля безопасности терапии рутинной практики. В отделение интенсивной терапии перевели 2 (2,06%) пациентов из основной группы и 6 (6,19%) пациентов из контрольной группы. Сравнение по точному критерию Фишера не выявило статистически значимых межгрупповых различий (p=0,280). Во время терапии эмисамия йодидом усиление дыхательной недостаточности было выявлено у 2 (2,06%) больных из основной группы и 5 (5,15%) пациентов из контрольной группы, что связано с особенностями течения основного заболевания. На протяжении лечения вазопрессорная поддержка понадобилась 2 (2,06%) пациентам из основной группы и 1 (1,03%) пациенту из контрольной группы. Однако при сравнении данных групп значение статистической значимости различий было равно 1 (точный критерий Фишера), что говорит об отсутствии существенных межгрупповых различий. Среди пациентов из основной группы не было ни одного случая применения заместительной почечной терапии, в то время как ее проводили 2 (2,06%) больным из контрольной группы. Анализ данных значимых различий по точному критерию Фишера не показал статистически значимых различий между группами. Обсуждение Результаты позволяют с оптимизмом взглянуть на полученные в ходе исследования данные. Во-первых, обладая доказанным противовоспалительным действием, энисамия йодид, вероятно, препятствует скачкообразному ухудшению состояния пациента [9]. Во-вторых, исследуемый препарат обладает противовирусной активностью в отношении вирусов — возбудителей респираторных инфекций in vitro [9–11]. В совокупности эти факторы препятствуют развитию дыхательной недостаточности и неконтролируемых нарушений за короткий промежуток времени. Согласно правилам проведения промежуточного анализа полученное значение p выше, чем порог принятия решения о досрочно подтвержденной эффективности (p<0,003, что примерно соответствует фактически получаемому HR<0,642), но при этом ниже, чем критерии бесперспективности (p>0,878, что примерно соответствует фактически получаемому HR>0,829). Таким образом, данные еще не позволяют досрочно подтвердить эффективность исследуемого препарата, но свидетельствуют о перспективности продолжения исследования с текущими параметрами (конечная точка и количество участников) ввиду наметившихся тенденций в группах. В частности, есть основание с большой осторожностью оценивать параметры смертности в группах. Так как значимых различий не было установлено, полученные данные как минимум требуют дополнительного, более масштабного исследования. Как следует из полученных результатов оценки эффективности, выраженных преимуществ применения препарата энисамия йодид для сочетанной терапии в сравнении с применением стандартной терапии в отношении выбранной первичной конечной точки не выявлено, однако требуется уточнить, что сокращение времени вынужденной иммобилизации пациента (с 9 до 8 сут) ввиду сильной слабости позволяет начать реабилитацию на сутки раньше, что является важным фактором профилактики поражения периферических сосудов. Особенно это актуально для пациентов, чья иммобилизация высоковероятно приведет к осложнениям в связи с сопутствующей патологией и/или возрастом. Важным, на наш взгляд, является и то, что применение энисамия йодида для комплексной терапии позволило изменить показатели критерия «доверительный интервал» при оценке слабости (для группы 1 он составил 7–10 сут, для группы 2 — 7–12 сут). Различия показателей длительности слабости не носили статистически значимого характера, но с учетом стандартизации методологии сравнения эти показатели требуют более детального анализа для дальнейшей работы и, возможно, ранжирования пациентов, с выделением тех, кто ощущал слабость длительно (9–12 сут), в отдельную группу. Вероятно, с учетом причин такого «размежевания» больных внутри группы получит объяснение и тенденция к сокращению длительности госпитализации при сочетанной терапии с 12,26±3,23 сут при стандартной схеме лечения до 11,86±3,18 сут при добавлении препарата. Кроме того, важным фактором для принятия решения о назначении энисамия йодида при ОРВИ может служить выявленная тенденция к сокращению времени лихорадки, которая провоцирует грубые обменные нарушения, изменяет качество сна, стимулирует истощение нервной системы и пролонгирует постинфекционную астению. Вопрос о том, влияет ли лихорадка на субъективную оценку состояния самого больного, является достаточно актуальным. В этом контексте достаточно обоснованным может стать исследование тенденции к сокращению времени активного кашля как одного из факторов изменения качества и продолжительности непрерывного сна. Сокращение времени нарушения акта дыхания может учитываться при необходимости профилактики астении. Кроме основных эффектов от препарата оценивали иные, в том числе НЯ. Наиболее частыми НЯ на фоне приема исследуемого препарата или терапии сравнения были гипергликемия, повышение уровня трансаминаз, а также прогрессирующая дыхательная недостаточность — у 2 (2,06%) больных из основной группы и 5 (5,15%) из контрольной группы. Но считать эти НЯ связанными непосредственно с назначаемыми препаратами достаточно сложно, так как пациенты получали комплексную терапию, которая включала в себя и иные препараты, в том числе для симптоматического лечения, применяемые по ургентным показаниям, а дыхательная недостаточность является одним из проявлений заболевания. Установлено, что на фоне применения энисамия йодида возможно развитие тошноты, ощущения сухости во рту и незначительных проявлений крапивницы. Данные результаты требуют дополнительного анализа. Вопрос о сухости в ротовой полости требует отдельного изучения, так как данные литературы указывают на существование связи между тяжестью заболевания, степенью нарушения со стороны ЛОР-органов и тем, насколько сильно изменяется слизеобразующая активность слизистой оболочки полости рта [2, 33]. Однако, учитывая особенности течения самого заболевания, выраженную потерю жидкости при потоотделении на фоне лихорадки и в первые дни после нормализации температуры, кожные проявления можно рассматривать как закономерные и, скорее, связанные с вопросами ухода и гигиены пациента, а также с внешними факторами окружающей среды — влажностью воздуха, оксигенотерапией. Серьезным вопросом являются причины развития у пациентов тошноты. Подтвердить или опровергнуть прямую связь с приемом исследуемого препарата получится значительно позже, когда будут оптимизированы и согласованы протоколы лечения больных препаратами из групп нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов протонной помпы при назначении энисамия йодида. Учитывая, что при нарастании вирусной интоксикации развиваются поражения центральной нервной системы, вопрос тошноты следует рассматривать и с точки зрения неврологического статуса больных. Данные литературы [34–37] свидетельствуют о том, что тошнота/рвота часто встречаются у больных со среднетяжелым течением COVID-19, — M.E.V. Collantes et al. [35] провели метаанализ исследований и установили, что частота возникновения тошноты у больных составила 79%. Применение энисамия йодида у пациентов с COVID-19 в сочетании со стандартной терапией было ассоциировано с ускорением разрешения симптомов интоксикации, развивающейся на фоне гипертермии при COVID-19. Терапия с включением энисамия йодида не уступала по безопасности рутинной терапии. Заключение Таким образом, представленные данные исследования свидетельствуют о том, что энисамия йодид, вероятно, может рассматриваться с позиции доказательной медицины как перспективное терапевтическое средство комплексной этиопатогенетической терапии госпитализированных больных со средней тяжестью течения COVID-19. На момент публикации статьи исследование продолжается, финальные данные будут представлены в 2022 г. Сведения об авторах: Пшеничная Наталья Юрьевна — д.м.н., профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0003-2570-711X. Жданов Константин Валерьевич — член-корр.. РАН, д.м.н., профессор, начальник кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, главный инфекционист Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0002-3697-1874. Контактная информация: Пшеничная Наталья Юрьевна, e-mail: [email protected].  Источник финансирования: исследование проведено при поддержке ОАО «Авексима». Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.  Конфликт интересов отсутствует.. Статья поступила 27.08.2021. Поступила после рецензирования 21.09.2021. Принята в печать 14.10.2021. About the authors: Natalya Yu. Pshenichnaya — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Clinical Analytical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2570-711X. Konstantin V. Zhdanov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Chief Infectiologist of the Ministry of Defense of Russian Federation, Head of the Department of Infectious Diseases (with the Course of Medical Parasitology and Tropical Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3697-1874. Contact information: Natalya Yu. Pshenichnaya, e-mail: [email protected]. The study is supported by JSC "Aveksima". Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.  There is no conflict of interests. Received 27.08.2021. Revised 21.09.2021. Accepted 14.10.2021.

Острые респираторные инфекции и грипп в период пандемии COVID-19 — к чему готовиться в сезоне 2021–2022 гг.?

В статье рассмотрены особенности распространения наиболее частых возбудителей респираторных вирусных инфекций (респираторно-синцитиального вируса (РСВ), вируса гриппа) в период сезонных подъемов заболеваемости, а также в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (СOVID-19). Пандемия COVID-19 и последующие противоэпидемические мероприятия снизили передачу некоторых вирусных респираторных патогенов. Обозначены риски изменений в эпидемиологии РСВ, связанные с введенными в странах ограничениями и последующей их отменой.. Представлены возможные сценарии «поведения» вируса гриппа в сезоне 2021–2022 гг., которые предусматривают как возвращение вариантов, регистрируемых в конце 2019 г., так и риск появления нового штамма зоонозного гриппа, который может привести к новой вирусной пандемии.. Отмечено, что, вне зависимости от вероятного развития эпидемиологической ситуации по респираторной вирусной инфекции, ключевое значение имеют эффективный мониторинг за циркуляцией возбудителя, своевременная специфическая профилактика, особенно в контингентах групп риска тяжелых его форм, и ранняя эффективная противовирусная терапия.. Представлены современные принципы комплексной терапии гриппа и острой респираторной вирусной инфекции, в том числе с использованием противовирусного препарата комплексного действия на основе римантадина и альгината натрия. Ключевые слова: грипп, COVID-19, пандемия, респираторно-синцитиальная инфекция, дети, лечение, римантадин, альгинат натрия.

Введение Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) была объявлена ВОЗ 11 марта 2020 г. Ограничительные меры, развернутые с целью сокращения социальных контактов, широкое использование средств индивидуальной защиты, массовое обследование для выявления бессимптомных носителей SARS-CoV-2, развернутое во многих странах, в том числе и в Российской Федерации, позволили существенно снизить темпы распространения инфекции в первом году пандемии [1]. Достаточно быстро стало очевидным, что данные меры не только оказали положительное влияние на распространение SARS-CoV-2, но и значительно снизили циркуляцию других респираторных вирусов. Наиболее существенным явилось сокращение числа случаев гриппа и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции с марта 2020 г. как в Северном, так и в Южном полушарии. Респираторно-синцитиальная инфекция в период пандемии COVID-19 Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является наиболее частой причиной острых инфекций нижних дыхательных путей в педиатрической популяции: почти 33,8 млн случаев среди детей в возрасте до 5 лет во всем мире, из которых более 3 млн (10%) требуют госпитализаций, а от 66 тыс. до 199 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом. Из общего числа госпитализированных по поводу РСВ-инфекции более 40% составляют младенцы младше 2 мес.., а 99% смертей происходят в развивающихся странах [2]. Однако РСВ является не только педиатрической проблемой, но и причиной заболеваемости и смертности среди пожилых людей (>65 лет) и пациентов с ослабленным иммунитетом [3]. Респираторно-синцитиальный вирус представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус семейства Pneumoviridae, геном которого кодирует 11 белков, при этом внешние гликопротеины G и F являются основными вирусными антигенами [4]. В Северном полушарии сезон РСВ-инфекции начинается в ноябре и заканчивается в марте с пиками в январе и феврале, а в Южном полушарии он длится с июня по сентябрь. Эпидемические подъемы заболеваемости РСВ-инфекцией обусловлены сложным взаимодействием между климатом, вирусом и хозяином. Низкие температуры стабилизируют липидную оболочку РСВ, высокая влажность способствует осаждению тяжелых капель на поверхности и сохранению жизнеспособности вируса, а длительное пребывание в помещениях больших коллективов людей облегчает передачу РСВ [5, 6]. Факторами, способствующими ежегодным вспышкам РСВ-инфекции, является всеобщая восприимчивость, а также циркуляция в когортах наиболее восприимчивых лиц, что обеспечивает сохранение вируса в межсезонье.. Так, низкие концентрации РСВ могут выявляться в течение всего года у взрослых с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [7]. РСВ выявлялся в течение всего года также у детей с иммунодефицитными состояниями [8]. Эти резервуары РСВ обеспечивают непрерывную, низкоуровневую и бессимптомную репликацию вируса, которая при благоприятных климатических факторах вызывает местные эпидемии.. Одновременное выделение различных штаммов РСВ в отдаленных географических областях подтверждает гипотезу о том, что эпидемии обусловлены локально распространяющимися вариантами вируса, а не распространением одного вида между смежными районами [9]. Известно, что почти все дети переносят первую и наиболее тяжелую РСВ-инфекцию в возрасте до 2 лет, а в более позднем возрасте переносят заболевание в более легкой форме [10]. Основной причиной, объясняющей повторное инфицирование РСВ, является слабый и непродолжительный иммунный ответ: у младенцев иммунная система все еще развивается, а незрелость врожденного ответа может привести к недостаточному адаптивному ответу и неполноценной иммунологической памяти [11]. Наличие материнских антител IgG к РСВ у новорожденных и младенцев может быть очень важным фактором, но их роль все еще остается спорной. Присутствие антител IgG к РСВ у младенцев может влиять на вирус-индуцированную иммуногенность, но, с другой стороны, трансплацентарный перенос защитных материнских антител может помочь предотвратить тяжелые заболевания у младенцев [12, 13]. Пандемия COVID-19 в Северном полушарии совпала с пиком эпидемии респираторных инфекций, вызванных вирусами гриппа и РСВ.. В Северном полушарии введение ограничений с марта 2020 г. совпало с резким сокращением числа случаев инфицирования РСВ. Сообщения из Италии, Финляндии, Бельгии, Великобритании и США свидетельствовали о внезапном и более раннем завершении сезона эпидемии РСВ, начиная с марта 2020 г., по сравнению с предыдущими годами, в последующие месяцы случаев заболевания почти не было. В Южном полушарии ограничительные меры, связанные с пандемией COVID-19, применялись незадолго до зимы и сохранялись в течение разных периодов в соответствии с распространением SARS-CoV-2. Полное отсутствие случаев заболевания РСВ зимой 2020 г. (май — август) наблюдалось в Бразилии, Австралии, и даже после ослабления ограничений случаи РСВ-инфекции в этих странах не регистрировали до конца августа 2020 г..  Разумно предположить, что ограничительные меры, принятые для уменьшения распространения SARS-CoV-2, повлияли на другие респираторные вирусы со схожими путями заражения. Основными вмешательствами на глобальном уровне были изоляция дома, социальное дистанцирование, а также гигиена рук и обязательное ношение масок для лица.. Все эти мероприятия способствуют снижению передачи РСВ аэрозольным путем, а также контактным — через грязные руки и предметы обихода.. Как в Европе, так и в Австралии было выявлено лишь несколько случаев инфицирования РСВ даже после отмены ограничительных мер, когда сохранялись только требования к социальному дистанцированию, мытью рук и обязательному ношению масок для лица. Роль закрытия школ в снижении частоты респираторных инфекций противоречива. Данные из США, где ведется активный контроль распространения РСВ, показали, что открытие школ не было связано с увеличением числа инфицированных РСВ [14, 15]. Аналогичные данные поступили из Финляндии, где уровень РСВ-инфекции оставался низким даже после открытия школ и детских садов весной 2020 г. Объяснение этого явления могло заключаться в том, что даже когда дети возвращались в школу, гигиена рук и социальное дистанцирование сохранялись.. Кроме того, детям с легкими респираторными симптомами (например, ринитом) было запрещено посещать школу, что снижало возможную циркуляцию вирусов, отличных от SARS-CoV-2. Более того, в отличие от риновируса, здоровые дети школьного возраста не являются основным резервуаром РСВ, обнаруживаемого круглый год только у взрослых с ХОБЛ или у детей с иммунодефицитом [16, 17]. Среди других факторов, способствующих снижению частоты выявления РСВ, может быть вирусная интерференция, описанная ранее при взаимодействии между вирусом гриппа и другими респираторными вирусами, и аналогичный процесс мог произойти между SARS-CoV-2 и РСВ [18]. Эта гипотеза подтверждается низким уровнем коинфекции SARS-CoV-2 и другими респираторными вирусами [19]. В отсутствие эпидемий крайне важно оценить, распространяется ли РСВ между бессимптомными резервуарами. Аналогичное снижение инфицирования было обнаружено и для вируса гриппа, что подтверждает, что ограничительные меры повлияли на респираторные вирусы с аналогичными путями заражения. Риновирус, однако, подвергался меньшему влиянию ограничений, и в последнее время сообщалось о росте его выявляемости в разных странах, что может быть, в частности, обусловлено безоболочечной структурой вируса, которая не изменяется при мытье рук, и наличием резервуаров среди детей. Данные о распространенности РСВ в 2020–2021 гг. в Российской Федерации в целом совпадают с динамикой в других странах Старого и Нового Света (рис.. 1). В период ежегодного сезонного подъема заболеваемости ОРВИ доля РСВ варьировала от 3% до 6,2%. Введение локдауна 25.03.2020 совпало с сезонным снижением заболеваемости РСВ. Последующие 1,5 года наблюдения демонстрируют низкий уровень циркуляции возбудителя — в осенне-зимне-весенний период 2020–2021 гг. доля положительных результатов обследования методом ПЦР на наличие РНК РСВ не превышала 1,1%. Какими бы ни были причины исчезновения РСВ в 2020 г., последствия в будущем могут быть непростыми. В Российской Федерации уже в осеннем сезоне 2021 г. частота обнаружения РСВ выросла до 4–6%, увеличилась и частота тяжелых форм РСВ-инфекции у госпитализируемых детей, что свидетельствует об активизации эпидемического процесса.. По данным D.A. Foley et al. [21], в Австралии средний возраст инфицированного РСВ населения (18,4 мес.) стал значительно выше, чем в предыдущие эпидемические сезоны. В этой публикации подчеркивается риск будущих изменений в эпидемиологии РСВ и возможность возникновения масштабных эпидемий, когда ограничительные меры будут отменены.. Снижение передачи РСВ приведет к увеличению восприимчивой когорты детей. Младенцы, рожденные от матерей, у которых не укрепился иммунитет к РСВ, не будут защищены. Таким образом, существует риск того, что, когда РСВ снова будет активно циркулировать, как в Западной Австралии, он обнаружит большую когорту иммунологически наивных людей и вызовет серьезные эпидемии. Согласно предсказаниям математической модели, чем дольше меры контроля будут сдерживать распространение РСВ, тем масштабнее будут эпидемии в будущем [22]. С учетом высокой смертности от РСВ-инфекции не только среди младенцев, но и среди пожилых людей необходимы усилия для предотвращения глобальной эпидемии РСВ-инфекции в будущем [23]. Грипп в период пандемии COVID-19 Наряду со снижением частоты РСВ-инфекции, за период пандемии COVID-19 во всем мире на 99% снизилось число диагностированных случаев инфекции вирусом гриппа [24, 25]. С начала 2020 г. во время сезонов гриппа в Южном и Северном полушариях глобальные показатели смертности от гриппа упали до рекордных значений. В настоящее время есть опасения, что такое низкое количество зарегистрированных случаев гриппа более 1 года делает прогнозы на предстоящий год неопределенными. Одни эпидемиологи прогнозируют сохранение низких показателей, а другие ожидают глобальной пандемии вариантов гриппа A. Ежегодные вспышки и эпидемии во время «сезона гриппа» или случайные пандемии обусловлены гриппом A [26]. Вспышки гриппа B происходят каждые 2–4 года. В естественном резервуаре птиц имеется 16 подтипов вируса H и 9 подтипов вируса N, но только 3 подтипа гемагглютинина способны вызывать респираторную инфекцию у человека: H1, H2 и H3. К последней пандемии, вызванной штаммом вируса гриппа А/H1N1 в 2009–2010 гг., привела реассортация 2 штаммов свиного гриппа, 1 человеческого штамма и 1 птичьего штамма.. Есть опасения, что штамм вируса гриппа H5N1 может повторить адаптацию в 1918 г. и вызвать новую пандемию гриппа [27]. Свиньи рассматриваются как основной «реактор» появления новых пандемических штаммов вируса гриппа, поскольку их эпителиальные клетки трахеи экспрессируют рецепторы, имеющие высокое сродство к вирусам гриппа птиц и человека. Новые штаммы, возникающие в результате антигенного сдвига, часто появляются в Юго-Восточной Азии, где близость людей, птиц и свиней может стимулировать изменение разнообразия вирусов. В 2021 г. глобальная и текущая оценка вариантов вируса зоонозного гриппа ВОЗ выявила варианты птичьего гриппа A (H5), варианты свиного гриппа A (H1) и другие варианты зоонозного гриппа [28]. С мая 2021 г. зарегистрированы изолированные инфекции вируса гриппа A (H5N6). 18 февраля 2021 г. Российская Федерация уведомила ВОЗ о выявлении вируса птичьего гриппа A (H5N8) у 7 пациентов.. Большинство зарегистрированных случаев птичьего гриппа A (H5) среди людей были связаны с контактом с домашней птицей. Например, 9 июня 2021 г. в Китае было зарегистрировано два случая заражения человека гриппом A (H9N2). Однако 27 мая 2021 г. в США был зарегистрирован случай заражения человека вирусом варианта гриппа свиней A (H1N2). В июне 2021 г. также были зарегистрированы случай из Тайваня и случай из Канады вариантного вируса гриппа A (H1N2). Все эти недавние варианты вируса гриппа были подтверждены с помощью проверенных методов секвенирования генома и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Все вышесказанное наглядно демонстрирует вероятность осложнения эпидемической ситуации и требует усиления мониторинга, особенно в период мнимого благополучия. Одновременно остаются вопросы об эффективности современных вакцин против гриппа и их соответствии новым циркулирующим вариантам вируса гриппа. Нельзя не учитывать и факт снижения популяционного иммунитета населения в связи со снижением циркуляции вируса гриппа и других респираторных вирусов. Один из дискуссионных вопросов прогнозирования сценария эпидемического сезона острых респираторных инфекций — как «поведет» себя вирус гриппа в сезоне 2021–2022 гг.? Было предложено несколько сценариев [29]. Во-первых, сезонный грипп может вернуться с теми же вариантами, что и в конце 2019 г. Этот сценарий был бы оптимальным, поскольку современные вакцины будут обеспечивать надежную противовирусную защиту. Однако он наименее реалистичен, поскольку количество вирусов гриппа, выделенных с апреля 2020 г., ограниченно.. Во-вторых, сезонный грипп может вернуться, но некоторые варианты исчезнут, особенно если у них нет крупных зоонозных резервуаров.. Третий и наиболее тревожный сценарий заключается в том, что этот сезон гриппа может быть вызван появлением нового штамма зоонозного гриппа, способного привести к новой вирусной пандемии. Вне зависимости от варианта развития эпидемиологической ситуации по гриппозной инфекции, ключевое значение отводится эффективному мониторингу за циркуляцией возбудителя, своевременной специфической профилактике, особенно в контингентах групп риска развития тяжелых его форм, и ранней эффективной противовирусной терапии. Современные принципы противовирусной терапии гриппа и ОРВИ В соответствии с действующими методическими рекомендациями Министерства здравоохранения «Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19» [30] в настоящее время обоснована комплексная терапия ОРВИ, включающая этиотропное лечение противовирусными препаратами прямого действия в сочетании с иммунокорригирующей терапией. При этом важно отметить, что иммуномодулирующие препараты не заменяют противовирусные препараты прямого действия. Приходится констатировать, что, несмотря на разнообразие представленных в группе «противовирусные препараты» лекарственных средств, число препаратов прямого противовирусного действия ограниченно, а с учетом возрастных ограничений не превышает 5–6 (табл. 1). Препараты — ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир и занамивир, эффективны только при инфекции вируса гриппа. Их раннее применение (в первые 48 ч от начала заболевания) способствует достоверному сокращению продолжительности всех основных симптомов гриппа. Осельтамивир разрешен к применению детям в возрасте старше 1 года, занамивир применяется в виде ингаляции через дискхалер в возрасте старше 5 лет. Препарат противопоказан лицам с бронхиальной астмой и при наличии бронхообструкции в анамнезе. Одной из актуальных проблем противовирусной терапии респираторных инфекций является резистентность циркулирующих штаммов.. В настоящее время мониторинг ведется лишь в отношении вируса гриппа. Было установлено, что с ноября 2007 г. по март 2009 г. доля осельтамивир-резистентных штаммов среди подтипа H1N1 выросла до 100%, а доля штаммов, резистентных к адамантановым препаратам, достигала 90–100%. Однако появление в циркуляции пандемического штамма A(H1N1)pdm09 вытеснило осельтамивир-резистентные вирусы. Одним из решений проблемы резистентности вируса гриппа к адамантановым препаратам (амантадин, римантадин) явилась их комбинация с альгинатом натрия, что позволило добиться как прямого противовирусного, так и интерферон-индуцирующего действия, активирующего неспецифическую противовирусную защиту, а также существенно снизить токсичность. В свете последних методических рекомендаций данный подход представляется оправданным, учитывая неспецифичность клинических проявлений респираторных инфекций различной этиологии. Полимерный препарат Орвирем® (римантадин + альгинат натрия), разрешенный детям с 1 года, обладая свойствами римантадина, способствует подавлению репродукции вирусов гриппа типа А, РСВ и вирусов парагриппа, возбудителей краснухи и кори, а также гриппа типа В и коронавирусной инфекции [31, 32]. В оригинальных исследованиях было показано, что использование пептидов и некоторых других биологических молекул, введенных в адамантановый карбоцикл методами пептидного синтеза, может в значительной мере расширить поиск наиболее подходящего блокатора канала М2 вируса гриппа, тем самым решая проблему преодоления резистентности вирусов гриппа к адамантанам [33]. Полимерная форма противовирусного препарата на основе римантадина в сочетании с альгинатом натрия в виде сиропа позволяет значительно расширить спектр его фармакологических свойств, поскольку включенный в его состав альгинат натрия — низкомолекулярный модифицированный полисахарид, обладает иммуномодулирующими, адсорбирующими и дезинтоксикационными свойствами и дает возможность применять препарат при ОРВИ различной этиологии, способствуя усилению антитоксической активности и более продолжительной (в десятки раз), чем у римантадина, циркуляции в плазме крови [34]. Как было показано при изучении лечебной эффективности комбинации римантадина и альгината натрия, у пациентов с ОРВИ на 2-й день приема препарата имело место достоверное повышение содержания спонтанного и сывороточного IFN-α и -γ, а также (в 1,5 раза) активности их индуцированной продукции [35]. Указанная фармакологическая форма обеспечивает постепенное поступление препарата в кровь, пролонгированную циркуляцию в организме и создание постоянной концентрации препарата в крови. Это позволяет уменьшить дозировку и, следовательно, значительно сократить риск развития нежелательных явлений, определив его хорошую переносимость и высокую комплаентность.. Показана способность комбинации римантадина и альгината натрия оказывать лечебное действие не только при гриппе, но и при других ОРВИ, что было доказано и при лечении детей, в том числе раннего возраста (≥1 года) [36–38]. В настоящее время в качестве перспективной рассматривается комбинированная противовирусная терапия ОРВИ с использованием препаратов, обладающих разными механизмами и точками приложения противовирусного действия. Заключение Таким образом, острые респираторные инфекции в период пандемии COVID-19 не потеряли своей актуальности.. Регистрируемый сегодня сезонный подъем заболеваемости РСВ, в том числе в старших возрастных группах, — наглядный тому пример.. В отношении активности вируса гриппа в настоящее время возможны различные сценарии. Однако очевидно, что ключевым фактором успешности лечебных мероприятий является ранняя противовирусная терапия, направленная на различные этапы жизненного цикла респираторных вирусов, и оптимизация иммунологической реактивности. Благодарность Авторы и редакция благодарят ООО «Зентива Фарма» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgment The authors and Editorial Board are grateful to LLC Zentiva Pharma for providing full-text foreign articles required to write the review. Сведения об авторах: Усенко Денис Валериевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, заведующий образовательным центром; Россия, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-5232-7337. Тхакушинова Нафисeт Хусейновна — д.м.н., заведующая кафедрой детских инфекционных болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; главный врач ГБУЗ «СКДИБ»; 350012, Россия, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6/5; ORCID iD 0000-0002-1447-275х. Шатурина Тамара Темуровна — аспирант кафедры детских инфекционных болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; врач-педиатр, заведующая организационно-методическим отделом ГБУЗ «СКДИБ»; 350012, Россия, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6/5; ORCID iD 0000-0002-1010-8272.  Леденко Лариса Алексеевна — ассистент кафедры детских инфекционных болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «СКДИБ»; 350012, Россия, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6/5; ORCID iD 0000-0002-2023-6382. Бевзенко Олег Владимирович — к.м.н., доцент кафедры детских инфекционных болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; заместитель главного врача по организационно-методической работе ГБУЗ «СКДИБ»; 350012, Россия, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6/5; ORCID iD 0000-0002-0275-9817. Контактная информация: Усенко Денис Валериевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.. Статья поступила 23.08.2021. Поступила после рецензирования 15.09.2021. Принята в печать 08.10.2021. About the authors: Denis V. Usenko — Dr. Sc. (Med.), leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Head of the Educational Center, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5232-7337. Nafiset Kh. Tkhakushinova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Head Doctor, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1447-275х.. Tamara T. Shaturina — postgraduate student of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; pediatrician, Head of the Organizational and Methodical Department, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1010-8272.  Larisa A. Ledenko — assistant of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Deputy Head Doctor for Medical Work, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2023-6382. Oleg V. Bevzenko — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Deputy Head Doctor for Organizational and Methodical Work, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital’ 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0275-9817. Contact information: Denis V. Usenko, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.08.2021. Revised 15.09.2021. Accepted 08.10.2021.

Цетилпиридиния хлорид в составе комбинированных препаратов для взрослых и детей в период пандемии COVID-19: подтвержденные возможности и перспективы

Е.В. Мелехина1, А.Д. Музыка1, Ж.Б. Понежева1, А.В. Горелов1,2 1ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия 2ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия Коронавирус SARS-CoV-2, несмотря на принимаемые меры, продолжает распространяться по всему миру. Однако подъем заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) осенью 2021 г. связан с циркуляцией сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и др. Актуальной остается разработка новых средств и изучение противовирусной активности уже известных препаратов, препятствующих соединению SARS-CoV-2 и других респираторных вирусов с рецепторами эпителиальных клеток на уровне носо- и ротоглотки и достоверно уменьшающих уровень вирусной нагрузки. Представляет интерес локальное использование антисептического средства цетилпиридиния хлорида, который не обладает прижигающим и повреждающим эпителий ротоглотки действием, оказывает местное действие без системных иммуномодулирующих эффектов, зарегистрирован в Российской Федерации для местного применения с 3-летнего возраста в составе комбинированного препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла. В данной статье представлен обзор современной литературы, содержащей доказательства наличия противовирусной активности и возможности применения цетилпиридиния хлорида в качестве антисептика для профилактического и лечебного использования в условиях пандемии COVID-19. Ключевые слова: цетилпиридиния хлорид, SARS-CoV-2, антисептик, коронавирусная инфекция, COVID-19, прямое противовирусное действие.

Введение Новый коронавирус SARS-CoV-2 был обнаружен в конце 2019 г. в Ухане (Китай) и распространился по всему миру. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию [1]. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) остается всемирной проблемой общественного здравоохранения. По состоянию на ноябрь 2021 г. в мире было зарегистрировано более 248 млн подтвержденных случаев заболевания, включая более 5 млн случаев смерти [1]. Заболевание COVID-19 характеризуется широким спектром проявлений различной степени тяжести — от бессимптомных форм до крайне тяжелых, требующих интенсивной терапии, и большим числом летальных случаев. SARS-CoV-2 вызывает долгосрочные последствия, снижая качество жизни людей, которые считали, что выздоровели от COVID-19. Кроме того, SARS-CoV-2 действует мультисистемно, оказывая существенное влияние в том числе на нервную систему. Несмотря на повышение охвата населения вакцинацией, заболевание продолжает распространяться, и задачи по оптимизации схем профилактики и терапии, а также по внедрению новых препаратов не теряют своей актуальности. К настоящему времени установлено, что дети переносят COVID-19 легче, чем взрослые [2, 3]. Однако именно для пациентов младше 21 года характерно развитие тяжелого состояния, которое получило название детского мультисистемного воспалительного синдрома (МВС-Д), ассоциированного с SARS-CoV-2 [4, 5]. Заболевание, развивающееся через 2–10 нед. после перенесенного COVID-19, характеризуется длительной высокой лихорадкой, поражением 2 и более органов и систем, требует назначения системной гормонотерапии, проведения заместительной иммунотерапии (человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения), а также биологической терапии. Патогенез данного состояния не до конца ясен, однако высказываются гипотезы о генетической предрасположенности, а также о неадекватном иммунном ответе на высокую вирусную нагрузку при первичной встрече с вирусом [6]. Многие дети с МВС-Д перенесли малосимптомные формы COVID-19, находясь в тесном домашнем контакте с больными родственниками, и не получали постконтактной профилактики лекарственными средствами как местного, так и системного действия [7]. Исследования по изучению распространения COVID-19 в семейных очагах, проведенные европейскими учеными, продемонстрировали, что передача SARS-CoV-2 возможна как от взрослого человека, так и от ребенка [8]. В исследовании, проведенном в Норвегии, среди 7 548 семей, имеющих хотя бы одного взрослого и одного ребенка, было показано, что дети младше 7 лет чаще являются источником распространения COVID-19, чем дети старшего возраста [9]. В этой связи приобретает большое значение использование эффективных и безопасных лекарственных средств для профилактики и ранней терапии COVID-19 у детей, в том числе препаратов для местного применения. Эпителиальные клетки дыхательной системы являются входными воротами для инфекции SARS-CoV-2. Дыхательный эпителий снабжен рецепторами и другими белками хозяина, обеспечивающими проникновение вируса: ACE2, TMPRSS2, CD147 и CD26. Таким образом, первичный очаг инфекции формируется на слизистых оболочках рото- и носоглотки. Наибольшая экспрессия ACE2 обнаруживается в носоглотке, хотя вирус также распространяется в нижних дыхательных путях, особенно в альвеолярных клетках 2 типа. Воздействие вируса на респираторный эпителиальный барьер включает слияние клеточных мембран и образование синцития (что представляет собой основу для распространения вируса), апоптоз и вирус-опосредованный лизис клеток, приводящий к потере барьерной функции. При инфицировании эпителиальные клетки выделяют интерфероны, хемокины и цитокины, способствующие инфильтрации тканей клетками врожденного иммунитета, такими как моноциты, NK-клетки, нейтрофилы и, со временем, воспалительные макрофаги и вирус-специфические лимфоциты. Иммунные клетки также экспрессируют рецепторы, которые, как предполагается, вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки (CD147 и CD26) [10]. Не вызывает сомнения, что стратегии терапии коронавирусной инфекции COVID-19 должны учитывать характеристики вируса SARS-CoV-2, особенности хозяина (возраст, сопутствующие заболевания, реактивность иммунной системы, тип иммунного ответа), а препараты — отвечать требованиям эффективности и безопасности. Вместе с тем профилактика, вне зависимости от указанных особенностей, может быть направлена на первичный очаг. В свете вышеизложенного актуальным направлением современной инфектологии является разработка новых средств и изучение противовирусной активности уже известных препаратов, которые потенциально способны блокировать связывание вирионов SARS-CoV-2 со своими рецепторами на уровне эпителия носо- и ротоглотки и благодаря этому уменьшать уровень вирусной нагрузки. В последнее время в мировой литературе появилось большое количество работ, посвященных изучению перспективы использования различных средств, обладающих противовирусным действием, для локального применения в отношении SARS-CoV-2. В качестве профилактики и местной терапии COVID-19 предлагались рекомбинантные человеческие интерфероны-α2b [11], повидон-йод [12], соли глицирризиновой кислоты [13]. На наш взгляд, представляет интерес локальное использование антисептических средств, которые не обладают повреждающим эпителий ротоглотки действием, как повидон-йод, и не оказывают системных иммуномодулирующих эффектов. Именно к таким препаратам относится цетилпиридиния хлорид (ЦПХ), который зарегистрирован в Российской Федерации в составе комплексных препаратов местного действия для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла у взрослых и детей с 3-летнего возраста (Граммидин детский, спрей, регистрационный номер ЛП-004699) [14]. Противовирусная активность ЦПХ Цетилпиридиния хлорид является поверхностно-активным антисептиком (четвертичные аммониевые производные), для которого, как и для всей группы антисептиков данного вида, характерным является наличие антибактериальной, антигрибковой и противовирусной активности. В основе данного спектра эффектов лежит способность ЦПХ благодаря своим физико-химическим свойствам разрушать липидные мембраны клеток бактерий, грибов, а также нарушать структуру липидов, входящих в состав суперкапсидов оболочечных вирусов [16], к которым относят возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (вирусы гриппа, парагриппа, коронавирусы, бокавирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, метапневмовирусы и др.), а также ряд других вирусов (например, герпес-вирусы, вирусы гепатита B, вирус иммунодефицита человека и др.). В условиях пандемии COVID-19 ЦПХ (в диапазоне концентраций 0,05–0,10%) был включен в рекомендации ряда регуляторных органов и ведущих экспертных медицинских сообществ, регламентирующие процедуры по предотвращению распространения коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Подобные рекомендации приняты в Китае [17] и Италии [18, 19] в форме официальных руководств. В США применение ЦПХ в качестве антисептика с противовирусной активностью регламентируют указания CDC (Национальный центр контроля за распространением инфекций), Национальная стоматологическая медицинская ассоциация, а также Агентство по охране окружающей среды США [20–22]. Решение включить ЦПХ в данные рекомендации эксперты принимали, основываясь на большом объеме результатов изучения противовирусной активности препарата. В настоящее время накоплены значительные доказательства противовирусной активности ЦПХ в отношении вирусов в условиях in vitro и in vivo. Показана способность ЦПХ блокировать репликацию вирусов герпеса 1-го и 2-го типа за счет подавления активации генов вирусов в инфицированных клетках [23]. Доказано ингибирование ЦПХ репликации вируса гепатита B [24]. Z.R. Zhang et al. продемонстрировали, что ЦПХ обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса японского энцефалита, подавляя транскрипцию и синтез вирусной РНК [25]. В других работах была изучена противовирусная активность ЦПХ в отношении ВИЧ [26]. В лабораторных условиях (in vitro и in vivo) исследователи получили доказательства противогриппозной активности ЦПХ: препарат оказывал вирулицидное действие против чувствительных и устойчивых к осельтамивиру штаммов вирусов гриппа. По данным электронной микроскопии ЦПХ нарушал целостность вирусной оболочки и ее морфологию. При лечении ЦПХ мышей с гриппозной инфекцией отмечалось значительное увеличение выживаемости и сохранение массы тела по сравнению с нелечеными животными [27]. С начала ухудшения эпидемической ситуации экспериментальная активность сосредоточилась на изучении противовирусных свойств ЦПХ в отношении человеческих коронавирусов. В нескольких исследованиях была показана противовирусная активность ЦПХ в отношении коронавируса человека (Human CoV-229E, аналог SARS-CoV-2), превосходящая таковую у спиртосодержащих жидкостей. При этом прямая противовирусная активность ЦПХ в концентрации всего 0,07% в разных режимах инкубации (30 с, 1 и 2 мин) проявлялась в значительном и статистически значимом снижении количества вирионов (уменьшение инфицирующей активности на 3–4 десятичных логарифма показателя инфицирующих доз TCID50) [28, 29]. В 2020–2021 гг. были представлены результаты исследований in vitro, подтверждающие противовирусную активность ЦПХ непосредственно по отношению SARS-CoV-2. Так, было показано, что ЦПХ ингибирует проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени благодаря нарушению целостности вирусного суперкапсида. Содержащие ЦПХ жидкости для полоскания рта статистически значимо снижали способность к инфицированию клеток различными вариантами активных вирусов SARS-CoV-2 даже в присутствии стерилизованной слюны (уменьшение показателя инфицирующих доз TCID50 более чем на 3 десятичных логарифма) [30, 32–36]. Данная особенность ЦПХ подтверждается и в отношении антисептической активности в целом (включая антибактериальное действие). Так, в исследовании R. Urakawa et al. было показано, что ЦПХ в отличие от повидон-йода сохраняет свою бактерицидную активность даже при разбавлении слюной [31]. Представляет интерес ряд исследований, продемонстрировавших активность ЦПХ в отношении различных вариантов SARS-CoV-2. С учетом высокой способности SARS-CoV-2 к мутации подобные исследования приобретают особое значение. В исследовании J. Muñoz-Basagoiti et al. было продемонстрировано, что ЦПХ ингибирует слияние и проникновение в клетки-мишени (клетки ACE2 HEK-293T, сверхэкспрессирующие ACE2 человека) псевдовирусов SARS-CoV-2, экспрессирующих спайк-белок, а также настоящих клинических изолятов SARS-CoV-2: вируса, циркулировавшего в марте 2020 г. в Испании, содержащего мутацию D614G и вариант B.1.1.7 (данный штамм SARS-CoV-2 был первоначально идентифицирован в Соединенном Королевстве и из-за более высокой трансмиссивности и патогенности относится к вызывающим глобальную озабоченность). В ходе реализации следующего этапа работы исследователи получили доказательства, что ЦПХ эффективно взаимодействует с липидной оболочкой различных штаммов SARS-CoV-2. Согласно полученным данным, ЦПХ, блокируя электростатическое отталкивание молекул липидов, вызывает их агрегацию и нарушение структуры суперкапсида вируса с обнажением нуклеокапсида. В результате вирус теряет способность к слиянию с клетками-мишенями. Данные эффекты также были продемонстрированы в отношении различных клинических изолятов репликативно-компетентных вирусов (D614G и B.1.1.7). Подобное влияние приводит к статистически значимому снижению выделения вируса (изменение в 1000 раз показателя TCID50). Кроме того, было показано, что ЦПХ способен эффективно препятствовать слиянию вирусов с клетками-мишенями и дальнейшему их размножению в клетках даже в присутствии слюны. Таким образом, авторы делают вывод, что ЦПХ способен снижать передачу вируса от инфицированных лиц [30]. Исследователями во главе с E.R. Anderson в 2021 г. доказана способность ЦПХ (0,07%) намного более эффективно (в 100 раз), чем хлоргексидин (0,2%), снижать титр вирусов SARS-CoV-2 трех вариантов (альфа, бета и гамма) — в ходе инкубации вирионов с исследуемыми веществами в течение 30 с было получено снижение вирусного титра на более чем 4,0 log 10 для ЦПХ и на менее чем 2,0 log 10 — для хлоргексидина (оценивался по показателю БОЕ/мкл). Более того, противовирусная активность ЦПХ была одинаково эффективной как при смешивании с водой, так и в присутствии слюны [32]. Изученные механизмы противовирусного действия ЦПХ в отношении SARS-CоV-2 суммированы нами на основании имеющихся в мировой литературе данных и графически представлены на рисунке 1. Важное значение имеет определение противовирусной активности, выраженной в цифровом эквиваленте, демонстрирующем эффективность снижения противовирусной нагрузки в ходе применения того или иного антисептического средства. Одним из подобных исследований является работа, опубликованная E. Statkute et al., где было продемонстрировано, что ЦПХ соответствует европейскому стандарту EN14476 в отношении SARS-CoV-2, поскольку снижает вирусную нагрузку (показатель БОЕ/100 мкл) более чем в 10 000 раз (десятичный логарифм уменьшается >5,0), в отличие от хлоргексидина (уменьшение десятичного логарифма титра вируса <2,0) и антисептических ополаскивателей, содержащих 21% и 23% этанола (отсутствие значимого изменения десятичного логарифма) [33]. В другом исследовании оценивалась противовирусная активность нескольких ЦПХ-содержащих средств для полоскания горла в концентрациях 0,04; 0,05; 0,075; 0,3% и с разной продолжительностью инкубации (20 с — 3 мин); результат — подавление вирусной нагрузки на 2–4 десятичных логарифма (не было четкой зависимости от времени экспозиции и концентрации), причем уже через 20 с воздействия ЦПХ в концентрации 0,04% вирусный титр снизился на более чем 4,4 десятичного логарифма (оценивался по показателю БОЕ/мл) [35]. Кроме доклинических исследований опубликованы результаты 2 РКИ эффективности ЦПХ, в ходе проведения которых участники с подтвержденным методом ПЦР инфицированием SARS-CoV-2 выполняли полоскания, после чего у них проводился забор биоматериала для проведения повторных ПЦР. В Сингапуре у SARS-CoV-2-позитивных пациентов, однократно полоскавших ротовую полость повидон-йодом, хлоргексидином и ЦПХ (продолжительность полоскания — 30 с), проводили ПЦР-определение вирусной нагрузки исходно, через 5 мин, 3 ч и 6 ч после полоскания. Результат: вирусная нагрузка (для оценки использовали показатель порогового цикла ПЦР: на каком цикле амплификации определяется вирус — чем меньше номер цикла, тем больше вируса) статистически значимо снижалась в образцах пациентов, применявших ЦПХ, уже через 5 мин. Данный эффект также проявлялся в образцах, взятых через 6 ч по сравнению с отрицательным контролем (вода). Хлоргексидин не показал статистически значимых результатов, а повидон-йод показал статистическую значимость различий с водой только в образцах, взятых через 6 ч [37]. В Бразилии в 2021 г. провели исследование препарата, содержащего ЦПХ (0,075%), в комплексе с лактатом цинка (0,28%) у SARS-CoV-2-позитивных пациентов. Результаты полоскания ЦПХ в течение 30 с сравнивали с результатами полоскания хлоргексидином (0,12%), перекисью водорода (1,5%) и их комбинацией (экспозиции 30–60 с). Забор биообразцов (слюна) осуществляли четырехкратно: исходно и через 5 мин, 30 мин и 60 мин после полоскания. Вирусную РНК в слюне определяли методом ОТ-ПЦР и учитывали показатель порогового цикла. Результат полоскания ЦПХ — самое быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки (повышение порога цикла ПЦР) к 5-й минуте по сравнению с другими препаратами [38]. В настоящее время проводится клиническое рандомизированное исследование эффективности различных жидкостей, содержащих антисептические вещества, в том числе ЦПХ, по сравнению с дистиллированной водой в снижении вирусной нагрузки и оценке клинических симптомов у SARS-CoV-2-позитивных пациентов [39]. Необходимо отметить, что, несмотря на особенности эпидемиологической обстановки в мире, связанной с распространением нового коронавируса с конца 2019 г., сохраняется циркуляция и сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, аденовирус и др. [40]. В Российской Федерации за первые 9 мес. 2021 г. всего было зарегистрировано 24 761 583 случаев заболевания острыми инфекциями верхних дыхательных путей множественной или неуточненной локализации (J06), случаев подтвержденного COVID-19 (U07.1, U07.2) — 4 875 954. Среди детей в возрасте до 14 лет аналогичные показатели составили 12 152 402 и 342 238 соответственно [41]. Клиническая эффективность ЦПХ в отношении возбудителей сезонных вирусных инфекций (в частности, ОРВИ) продемонстрирована в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов. Препарат, содержащий ЦПХ в форме спрея, применяли с профилактической целью длительным курсом (3 р/сут в течение 75 дней) путем распыления на слизистую оболочку ротоглотки. Согласно полученным данным, у пациентов, применявших ЦПХ, отмечалось снижение частоты развития, тяжести и продолжительности ОРВИ [42]. Кроме того, доказана клиническая эффективность ЦПХ в лечении острого фарингита как проявления ОРВИ [43]. Отдельного внимания заслуживают доказательства наличия у ЦПХ дополнительной фармакологической активности, кроме противовирусного действия. В ходе доклинических исследований, проведенных в 2020 г., помимо известных противомикробных, противовирусных и антимикотических эффектов у жидкостей, содержащих ЦПХ в комплексах со фторидом натрия или ксилитом, было продемонстрировано наличие противовоспалительного действия. На модели с использованием эпителиальных клеток ротовой полости было обнаружено, что жидкости для полоскания рта на основе ЦПХ менее цитотоксичны, чем жидкости с хлоргексидином, используемые в качестве контроля, и снижают секрецию интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ИЛ-8 при стимуляции эпителиоцитов бактериальным липополисахаридом [44]. В РКИ, проведенном в Китае, было показано, что применение ЦПХ в качестве антисептического препарата у пациентов после хирургического лечения синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ по сравнению с контрольной группой обеспечивало статистически значимое уменьшение выраженности боли в глотке на 3-й и 5-й день лечения (p<0,05) и снижение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α в указанные сроки (p<0,05) [45]. Обсуждение В среднем у 50% инфицированных SARS-CoV-2 пациентов во взрослой популяции заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов COVID-19 протекает в легкой форме ОРВИ [46]. Для детей, по данным литературы, доля легких форм среди пациентов, имеющих ПЦР-подтверждение и клинические проявления новой коронавирусной инфекции, составляет до 94% [47–49]. Наиболее частыми симптомами легкой формы COVID-19 в настоящее время, помимо субфебрильной температуры тела, являются слабость, ощущение недомогания и разбитости, кашля (у детей — до 73%). У детей, кроме того, описано наличие желудочно-кишечных симптомов (17–80%) и боли в горле — явления фарингита (42–46%) [50–54]. Пациентов с легкой формой новой коронавирусной инфекции после обращения за медицинской помощью в амбулаторных условиях или на дому и проведения соответствующих обязательных диагностических процедур изолируют в домашних условиях. Такие пациенты, как правило, нуждаются во внимательном наблюдении и симптоматической терапии. Вместе с тем и во время визита к врачу, и при контактах со своим ближайшим окружением они представляют опасность с точки зрения дальнейшего распространения вируса SARS-CoV-2 [46, 55, 56]. В этом отношении перспективным может являться применение препаратов, которые могут комплексно решать сразу несколько задач. Комбинированный препарат, содержащий в своем составе ЦПХ и разрешенный к применению у взрослых и детей с 3-летнего возраста, широко применяется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла и ротоглотки вне зависимости от этиологии воспаления [14, 15]. В основе клинических симптомов воспалительных заболеваний ротоглотки, в том числе острого тонзиллофарингита, лежит сложный процесс развития инфекционно-воспалительного ответа, в котором тесно взаимосвязан ряд звеньев: инфекционно-этиологический фактор, взаимодействие его с эпителием и микробиотой верхних дыхательных путей, с иммунной системой организма человека, вторичные взаимодействия условно-патогенной бактериальной флоры с нормофлорой и их последствия, в том числе опосредованное влияние на эпителий и иммунный ответ [57]. Считается, что во многом развитие случаев бессимптомного носительства и легкого течения болезни можно объяснить, прежде всего, генетически обусловленным, индивидуальным механизмом защиты мукозального иммунитета респираторного тракта, блокирующим проникновение и размножение вируса в клетках слизистой оболочки [58]. Кроме того, следует отметить ведущее значение микробиоты ротоглотки, в частности бактериальной нормофлоры, как в защите от инфекций, так и в развитии инфекционных заболеваний. Количественный и/или качественный состав, баланс между представителями нормофлоры и условно-патогенной флоры значимо изменяются до и во время развития ОРИ [59], а маркеры нарушения микробиоты ротоглотки коррелируют с тяжелым течением респираторной вирусной инфекции, в том числе при COVID-19 у госпитализированных пациентов [60]. Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки, в том числе при COVID-19, перспективно применять препараты, способные оказывать избирательное подавляющее влияние на широкий спектр возбудителей, включая респираторные вирусы и вирус SARS-CoV-2, и при этом не угнетать функции нормальной микрофлоры ротоглотки, усиливать ее конкурентный и защитный потенциал в отношении патогенной и условно-патогенной флоры, а также вирусных возбудителей [57, 61]. Граммидин помимо ЦПХ содержит антимикробный пептид грамицидин С, структурно и функционально близкий бактериоцину 1B класса, вырабатываемому представителем нормальной микрофлоры полости рта Lactobacillus acidophilus [62]. Благодаря синергии и мембранотропности механизмов действия ЦПХ и антимикробного пептида комплексный препарат практически не создает субстрат для развития резистентности. [57]. В то же время, согласно данным группы профессора J.R. Radford, даже длительное применение ЦПХ не вызывало нарушений нормофлоры полости рта у здоровых добровольцев при применении 0,05% раствора 2 р/сут в течение 6 нед. [63]. Исследования, посвященные клинической эффективности ЦПХ в комплексе с антимикробным пептидом в лечении острых тонзиллофарингитов нестрептококкового генеза, продемонстрировали выраженный терапевтический эффект и хорошую переносимость у взрослых и детей, начиная с 3-летнего возраста [57, 61]. Учитывая сочетание выраженной противовирусной активности ЦПХ и отсутствия отрицательного влияния на нормофлору ротоглотки, можно ожидать, что применение ЦПХ в составе комплексного препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки позволит снизить вирусную нагрузку у пациентов с легкими формами COVID-19, что в свою очередь уменьшит риск распространения инфекции среди ближайшего окружения пациента, а также среди медицинских работников. Заключение Эпидемиологическая ситуация с начала 2020 г. характеризуется циркуляцией в мировой популяции не только новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, но и сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, аденовирус и др. Осенью 2021 г. по всему миру отмечается подъем заболеваемости, обусловленной воздействием возбудителей именно сезонных ОРВИ. Основными входными воротами и первичным очагом респираторных вирусных инфекций, включая SARS-CoV-2, являются эпителиальные клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Ввиду высокой актуальности изучения противовирусной активности уже известных препаратов, препятствующих соединению SARS-CoV-2 с рецепторами на уровне носо- и ротоглотки и уменьшающих уровень вирусной нагрузки, нами был проведен анализ исследований противовирусной активности ЦПХ, в частности в отношении SARS-CoV-2. Имеются многочисленные убедительные доказательства того, что ЦПХ ингибирует проникновение вируса в клетки, препятствует его дальнейшему размножению, уменьшает вирусную нагрузку, благодаря чему способен снижать передачу вируса от инфицированных лиц. С учетом противовирусных свойств ЦПХ, доказанных в ходе исследований in vitro, а также РКИ, он может использоваться (в частности, в составе комбинированного препарата, разрешенного к применению у взрослых и детей, начиная с 3-летнего возраста) как профилактическое средство в очаге респираторной вирусной инфекции, а также как терапевтическое средство при болях в горле на фоне сезонной ОРВИ, в том числе при легких формах инфекции, вызванной SARS-CoV-2. ЦПХ не имеет системных иммуномодулирующих эффектов и в составе комбинированного лекарственного препарата для местного применения может использоваться у детей с 3 лет в виде спрея. Таким образом, показаны широкие возможности местного применения ЦПХ в качестве антисептического средства у пациентов различных возрастных групп в период пандемии COVID-19. Благодарность Авторы и редакция благодарят АО «Валента Фарм» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgment The authors and Editorial Board are grateful to Valenta Pharm for providing full-text foreign articles required to write the review.

Респираторные вирусные инфекции у детей — возможности патогенетической терапии

Респираторные вирусы являются ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. Для ограничения распространения респираторных инфекций решающее значение имеют быстрая идентификация патогенов, эпидемиологическое отслеживание, описание симптомов и разработка профилактических и терапевтических мер. Практически постоянно происходит открытие новых вирусов, обладающих особыми свойствами.. В статье представлены основные данные о вирусах, наиболее часто вызывающих острые респираторные инфекции, в том числе среди детей, и об особенностях течения заболевания у них. Наибольшие опасения традиционно вызывает грипп, вирусы которого способны приводить к сезонным вспышкам, эпидемиям и пандемиям.. В ряде исследований показана роль риновирусов С в развитии бронхиолитов с последующим формированием у переболевших бронхиальной астмы. Сравнительно недавно описаны коронавирус острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и новый коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19. Информированность об известных ранее и появляющихся новых вирусах необходима для оказания своевременной адекватной помощи.. Представлены сведения об основных терапевтических стратегиях, используемых в лечении ОРИ и обеспечивающих более легкое течение инфекционно-воспалительного процесса вне зависимости от вирусного этиологического фактора, ставшего причиной заболевания. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, вирус гриппа, риновирус, коронавирус, пневмония, интерфероны..

Введение Респираторные вирусы являются ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. В Российской Федерации в 2020 г. острые респираторные инфекции (ОРИ) составляли более 88% от числа всех инфекционных и паразитарных болезней, при этом заболеваемость детей в 2,8 раза выше заболеваемости совокупного населения [1]. Чаще всего возбудителями ОРИ являются вирусы, кроме того, определенный вклад в заболеваемость респираторными инфекциями вносят пневмотропные бактерии: Streptococcus pneumoniae, Мycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae и др. Использование современных методов диагностики (например, полимеразной цепной реакции, ПЦР) в практической медицине позволяет повысить частоту расшифровки диагноза, однако в силу практически постоянного открытия новых вирусов, обладающих особыми свойствами, в 1/3 случаев ОРИ остаются недифференцированными. Информированность об известных ранее и появляющихся новых вирусах необходима для оказания своевременной адекватной терапевтической помощи. Основные возбудители ОРИ и особенности клинического течения заболевания у детей Острые респираторные инфекции — группа острых инфекционных полиэтиологичных заболеваний, вызываемых более чем 200 возбудителями.. Среди них ведущая роль принадлежит вирусам, относящимся к различным семействам и родам, обладающим выраженным тропизмом к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей и характеризующимся поражением различных отделов дыхательного тракта, интоксикацией, нередко присоединением бактериальных осложнений.. Наибольшие опасения традиционно вызывает грипп, вирусы которого способны вызывать сезонные вспышки, эпидемии и пандемии. Вирусы гриппа постоянно меняются вследствие так называемого антигенного дрейфа, который заключается в точечных мутациях в вирусных генах гемагглютинина (HA) и нейр­аминидазы (NA), распознаваемых иммунной системой. Наиболее ярко это проявляется у вируса гриппа А. Антигенный дрейф может позволить вирусу пересечь межвидовой барьер и перей­ти к новому хозяину, а также обеспечивать резистентность к ингибиторам нейраминидазы.. Еще большей проблемой общественного здравоохранения является процесс антигенного сдвига, в результате которого происходит полная замена одного из поверхностных белков на новый вследствие реассортации [2]. Новые штаммы вируса гриппа отличаются по антигенам из-за полного обмена сегментами генома, кодирующими белки HА или NA, с появлением новых вариантов HА и NA, которые ранее не циркулировали среди людей. Таким образом, новые штаммы обладают способностью вызывать пандемии, так как они появляются внезапно и в популяциях, возможно, не имеющих иммунитета, и против которых неэффективна ни одна из существующих вакцин. Первые сообщения о новых вирусах гриппа A описывали случаи циркуляции вируса H5N1. Этот вариант впервые был зарегистрирован в Юго-Восточной Азии в 1996 г., в последующем был обнаружен у птиц в Евразии, в частности Индонезии, в Северной Африке, России. Из немногих вирусов птичьего гриппа А, которые преодолели видовой барьер и привели к заражению людей, вирус гриппа H5N1 стал причиной наибольшего числа выявленных случаев тяжелых заболеваний и смерти людей [2].. Несмотря на высокую смертность, случаи заражения людей H5N1 на сегодняшний день редки даже среди лиц, контактировавших с инфицированной домашней птицей. Зафиксированы заболевания людей, вызванные штаммами H7N7, H9N2, H7N9. В 2013 г. появились сообщения о новом штамме птичьего гриппа H7N9, который был зарегистрирован у 134 пациентов (в большинстве случаев — взрослых), контактировавших с домашними птицами в Китае, 43 из которых скончались. Новый выделенный вирус приобрел свойства нескольких вирусов, относящихся к птичьим видам, которые ранее не вызывали клинических проявлений у человека [2]. Клинические симптомы, связанные с новыми штаммами гриппа A, похожи на признаки и симптомы неосложненного сезонного гриппа и включают гипертермию, симптомы интоксикации, кашель, насморк, боль в мышцах и головную боль. Однако по сравнению с заразившимися сезонными штаммами вируса гриппа, у пациентов, инфицированных вирусами гриппа H5N1 и H7N9, болезнь протекает тяжелее.. При гриппе H5N1 чаще регистрируются симптомы поражения нижних дыхательных путей (включая одышку и диспноэ), а также желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рвота, диарея); симптомы поражения верхних дыхательных путей (боль в горле, ринит и пр.), напротив, регистрируют реже. Летальность является наиболее высокой у детей в возрасте 10–19 лет и среди молодых людей и составляет примерно 60% [3]. При гриппе H5N1 описаны случаи летальных исходов от острого энцефалита [4]. При гриппе H7N9 возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности [5, 6]. Вирус гриппа C — менее известный тип вируса гриппа, который представляет собой оболочечный РНК-содержащий вирус. Имеет 7-сегментный геном, кодирующий 9 вирусных белков, что отличает его от вирусов гриппа A и B, которые имеют 8-сегментные геномы, кодирующие 10 основных вирусных белков. Относится к семейству Orthomyxoviridae, не содержит белка внешней мембраны NA и не подвергается антигенному сдвигу. Вирус распространен повсеместно, первичное инфицирование происходит в детстве [7]. Проведенное в Японии продольное исследование 190 изолятов показало, что почти все пациенты были моложе 6 лет, а самые высокие показатели инфицирования регистрировали среди детей в возрасте 1–2 лет [8]. Распространенность гриппа C обычно ниже, чем гриппа A [9], хотя возможно развитие эпидемий [10]. Вирус гриппа C циркулирует в основном с зимы до начала лета [11–13]. Болезнь протекает, как правило, в легкой форме, продолжительность лихорадочного периода короче, чем при гриппе А или В, в связи с чем такие пациенты реже обращаются за медицинской помощью. Наиболее частыми симптомами являются лихорадка, ринорея и кашель; возможно развитие пневмонии, бронхиолита или бронхита [14–18], а также поражение ЖКТ с развитием симптомов гастроэнтерита [19]. Как и при других типах гриппа, при гриппе C возможно развитие энцефалопатии [20]. Коронавирусы (CoV) являются большим семейством РНК-содержащих вирусов, способных вызывать заболевания дыхательных путей не только у человека, но и у млекопитающих.. Передача вируса от животных к человеку может приводить к эпидемиям и пандемиям. Коронавирусы HCoV-HKU1, HCoV-OC43 и HCoV-NL63 вызывают клиническую картину респираторной инфекции с поражением верхних и нижних отделов респираторного тракта, а также поражают ЖКТ с развитием гастроэнтерита.. Коронавирус острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и новый коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, открыты сравнительно недавно. Коронавирус SARS-CoV впервые появился в 2002–2003 гг. в Китае и изначально был идентифицирован как возбудитель атипичной пневмонии. Типичными симптомами болезни были лихорадка, головная боль и респираторные симптомы (кашель и пневмония). При прогрессировании болезни респираторная симптоматика трансформировалась в угрожающую жизни дыхательную недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром. Сообщалось о более чем 8000 заболевших в 37 странах, летальность от этой инфекции достигала 10% [21, 22]. Коронавирус MERS-CoV впервые был выявлен в Саудовской Аравии в 2012 г. Клинические проявления болезни, ассоциированной с данным типом коронавируса, были аналогичны таковым у пациентов с SARS-CoV, но смертность была выше — около 35% пациентов скончались [23–25]. Наиболее типичными для MERS-CoV являлись лихорадка (62%), кашель (50%). Симптомы поражения верхних отделов респираторного тракта (в частности, ринорею) регистрировали реже — у 19% пациентов. Некоторые исследователи отмечали развитие гастроинтестинальной дисфункции (диареи) [26]. Заболевание регистрировали в основном среди взрослых, что, вероятно, было связано с профессиональной деятельностью; среди детей регистрировали единичные случаи, связанные с инфицированием в семейных очагах [27]. В исследовании [28] описана болезнь, вызванная MERS-CoV, у 11 детей, средний возраст которых составлял 13 лет (от 2 до 16 лет), т. е. старше, чем в большинстве случаев ОРВИ. У 9 пациентов болезнь протекала бессимптомно, у 2 пациентов отмечались симптомы поражения респираторного тракта, причем эти пациенты были с тяжелой сопутствующей патологией (муковисцидоз, врожденный порок сердца). В 2020 г. человечество столкнулось c инфекцией, вызванной новым штаммом коронавируса человека (SARS-CoV-2), — COVID-19. В РФ в 2020 г. COVID-19 был зарегистрирован у 11,1% детей [29]. Болезнь характеризует разнообразная клиническая симптоматика с поражением не только респираторного тракта, но и других органов и систем. Наиболее частыми симптомами, регистрируемыми при первичном обращении за медицинской помощью, являются повышение температуры и кашель.. Одним из самых распространенных респираторных патогенов, образующих сочетанные формы с SARS-CoV-2 в период пандемии, является M. pneumoniaе, а из респираторных вирусов — респираторно-синцитиальный вирус [30]. Основными осложнениями у детей при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, являются вирусные пневмонии, частота которых достоверно увеличивается с 7-летнего возраста. К тяжелому течению приводит развитие в период реконвалесценции (обычно с 3-й недели болезни) мультисистемного воспалительного синдрома у детей старше 4 лет.. До 70% данной когорты пациентов получают лечение в условиях отделений интенсивной терапии [31]. Риновирусы, относящиеся к семейству Picornaviridae, в настоящее время являются наиболее часто регистрируемыми респираторными патогенами, ответственными за развитие ОРИ у детей [32, 33]. Несмотря на традиционно легкое течение риновирусной инфекции, в последние годы появились публикации о ее тяжелом течении, требующем госпитализации детей, и свидетельства возможности длительного сохранения риновирусов в эпителии респираторного тракта. За развитие тяжелых форм риновирусной инфекции ответственны риновирусы С, которые впервые были выделены в 2004 г. [34]. Всего к настоящему времени идентифицировано 60 генотипов риновируса C, на долю которого приходится около четверти всех случаев риновирусной инфекции [35]. Риновирусная инфекция, как правило, протекает в легкой форме или бессимптомно, однако риновирус C чаще регистрируется у детей с тяжелыми формами болезни [36]. Показана роль риновирусов С в развитии бронхитов, бронхиолитов, пневмоний с последующим формированием у переболевших бронхиальной астмы [37–40]. Терапевтическая тактика при ОРИ Несмотря на постоянное развитие медицинских технологий и внедрение в практику новых препаратов, терапия инфекций респираторного тракта и в настоящее время является крайне сложной задачей. В связи с преобладанием вирусных патогенов в респираторной патологии увеличивается как интерес врачей к противовирусной терапии, так и перечень используемых групп препаратов. В настоящее время к ним относят: вещества, избирательно подавляющие репродукцию вирусов на различных этапах их жизненного цикла; интерфероны (ИФН); индукторы ИФН, оказывающие противовирусное и иммуномодулирующее действие. Основным в тактике ведения детей с ОРИ является исключение полипрагмазии и использование препаратов с доказанными в клинических исследованиях эффективностью и безопасностью.. Среди них существенный интерес представляет меглюмина акридонацетат (Циклоферон®), разрешенный к приему детям старше 4 лет в комплексной терапии и профилактике гриппа и острых респираторных заболеваний. Доказаны клиническая эффективность и безопасность препарата для лечения ОРИ у детей.. Так, Циклоферон® снижает число заболевших ОРИ детей в 2,4–4,9 раза, а при возникновении болезни изменяет степень тяжести инфекционного процесса в сторону преобладания легких форм, способствуя также уменьшению числа осложнений [41]. Эффективность Циклоферона продемонстрирована при гриппе A (H1N1 и H3N2) — при использовании препарата продолжительность лихорадки не превышала 3 дней у 81,8% больных (в группе сравнения при симптоматической терапии лихорадка продолжалась до 4–5 дней у 54,5% больных); длительность катаральных симптомов составила в среднем 1,8–3 дня (против 3,8–4,9 дня в группе сравнения, р<0,05). Поражения нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит) регистрировали в 9 раз реже, чем при использовании только симптоматической терапии (2,2% и 21,4% соответственно, р<0,05) [42]. При тяжелых формах ОРИ и гриппа, требующих инфузионной терапии, в качестве дезинтоксикационного и антигипоксического средства целесообразно использование 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината (Реамберин®). Реамберин® — сбалансированный кристаллоидный раствор, в состав которого входят янтарная кислота (сукцинат) и ионы (Na, K, Mg, Cl), для взрослых и детей с 1-го года жизни.. Препарат вводят внутривенно капельно, взрослым — 10 мл/кг/сут, детям — 6–10 мл/кг/сут. Включение раствора Реамберин® в программу лечения детей до 12 лет с тяжелым течением гриппа А и В: 1) достоверно снижает показатели эндогенной интоксикации (отмечена нормализация уровня С-реактивного белка к 5-м суткам лечения); 2) быстрее традиционных глюкозо-солевых растворов купирует клинические проявления интоксикации; 3) сокращает продолжительность стационарного лечения в 1,7 раза [43]. Реамберин® при лечении тяжелых форм ОРИ и гриппа позволяет повысить клиническую эффективность терапии и снизить затраты на достижение единицы клинического эффекта более чем на 50% за счет сокращения сроков госпитализации, снижения частоты осложнений и потребности в дорогостоящих медикаментах [44]. Заключение Таким образом, респираторные вирусы остаются основной причиной заболеваемости в детском возрасте.. Знания о новых респираторных вирусах важны для практикующих врачей в случаях, когда нет возможности выявить этиологический патоген, вызвавший болезнь, или при более тяжелом течении болезни, казалось бы, не характерном для идентифицированного патогена. В этих случаях терапевтическая тактика должна определяться состоянием пациента. В настоящее время в арсенале практикующих врачей имеется достаточное количество эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения острых заболеваний респираторного тракта.. Основные цели такой терапии — не только облегчение состояния пациента и сокращение сроков заболевания, но и предупреждение развития осложнений.. Выбирая лекарственные препараты, предназначенные для лечения ОРИ, следует отдавать предпочтение терапевтическим средствам с доказанной эффективностью и безопасностью. Благодарность Авторы и редакция благодарят ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgment The authors and Editorial Board are grateful to Polysan for providing full-text foreign articles required to write the review. Сведения об авторах: Николаева Светлана Викторовна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0003-3880-8112. Хлыповка Юлия Николаевна — к..м.н., научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.. 3а; ORCID iD 0000-0003-4821-676Х. Заволожин Василий Алексеевич — к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а.. Шушакова Екатерина Константиновна — младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а.. Горелов Александр Васильевич — член-корр. РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 01.09.2021. Поступила после рецензирования 24.09.2021. Принята в печать 19.10.2021. About the authors: Svetlana V. Nikolaeva — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112. Yuliya N. Khlypovka — C. Sc. (Med.), researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4821-676X. Vasiliy A. Zavolozhin — C. Sc. (Med.), junior researcher of the Laboratory of Viral Hepatitis, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation. Ekaterina K. Shushakova — junior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation.  Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 01.09.2021. Revised 24.09.2021. Accepted 19.10.2021.

Вакцинопрофилактика новой коронавирусной инфекции у беременных: состояние проблемы

Несмотря на усилия, предпринимаемые мировым сообществом по борьбе с новой коронавирусной инфекцией, полностью взять под контроль распространение вируса не удается. Одна из причин этого — недостаточный охват населения вакцинацией.. Между тем течение заболевания у определенных групп населения сопряжено с рисками развития серьезных осложнений, а также летального исхода. Особые опасения связаны с инфицированием беременных женщин. В статье представлены актуальные сведения по вопросам вакцинопрофилактики COVID-19 у беременных, в том числе относящихся к группе риска по тяжелому течению и неблагоприятному прогнозу заболевания. Представлены данные мониторинга состояния здоровья женщин, инфицированных в период гестации SARS-CoV-2, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии коронавирусной инфекции на течение и исход беременности.. Показано отсутствие влияния вакцинации на течение беременности и перинатальные исходы, установленное в ходе наблюдательных программ.. Озвучена позиция ВОЗ и ведущих профессиональных ассоциаций относительно целесообразности вакцинации беременных женщин с акцентом на группы риска тяжелого течения COVID-19. Подчеркивается важность индивидуального и взвешенного подхода при вакцинации беременных женщин от COVID-19, предусматривающего оценку риска и пользы для матери и плода. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, вакцинация, иммунопрофилактика, беременные, группа риска.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Глобальная совместная инициатива в апреле 2020 г., учитывая человеческие страдания, разрушительные социальные и экономические последствия пандемии новой коронавирусной инфекции, определили стратегию по ускорению разработки, производства и справедливого распределения средств диагностики, терапии и вакцин от Coronavirus disease 2019 (COVID-19) [1]. Взятые обязательства были выполнены в намеченные сроки, и уже во второй половине 2020 г. первые вакцины против COVID-19 были зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, распространения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Особо следует отметить, что одним из первых препаратов в мире, зарегистрированных и разрешенных к применению для активной спе­цифической иммунопрофилактики COVID-19, была отечественная вакцина Гам-КОВИД-Вак [2]. В настоящее время для массового использования в Российской Федерации зарегистрировано 6 вакцин от новой коронавирусной инфекции: векторные (Гам-КОВИД-Вак, Гам-КОВИД-Вак-Лио, Спутник Лайт), пептидные (ЭпиВакКорона, ЭпиВакКорона Н)  и цельновирионная инактивированная (КовиВак) [3]. Однако, несмотря на широкий выбор вакцинных препаратов, их доступность и бесплатность, а также активную работу по привлечению населения к вакцинации, добиться в России необходимого уровня привитости против COVID-19 в силу ряда причин до настоящего времени не удается.. Так, по состоянию на 15.11.2021 только 35,0% населения Российской Федерации полностью иммунизированы от новой коронавирусной инфекции [4]. Среди причин низкого охвата прививками против COVID-19 особо следует выделить недостаточный уровень понимания сути проблемы медицинскими работниками [5]. В связи с этим считаем целесообразным в оперативном порядке опубликовать серию коротких сообщений, в которых будет заострено внимание врачей конкретных специальностей на вопросах важности иммунопрофилактики новой коронавирусной инфекции в группах риска у пациентов их профиля. Настоящее сообщение посвящено актуальным вопросам вакцинопрофилактики COVID-19 у беременных, относящихся к группе риска по тяжелому течению и неблагоприятному прогнозу заболевания. Несмотря на то, что из-за этических ограничений к настоящему моменту отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые исследования по безопасности и эффективности вакцинации от COVID-19 у беременных, результаты многочисленных клинических наблюдений свидетельствуют в пользу иммунизации против COVID-19 у беременных [6–12]. Кроме этого, данные мониторинга состояния здоровья женщин, инфицированных в период гестации SARS-CoV-2, позволяют сделать выводы о том, что указанное инфекционное заболевание неблагоприятно влияет на течение и исход беременности [13–16]. Основные аргументы, позволяющие считать беременных женщин угрожаемыми по тяжелому течению COVID-19: в 3 раза чаще нуждаются в интенсивной терапии по сравнению с неинфицированными беременными [13, 14]; в 2 раза чаще требуется проведение инвазивной искусственной вентиляции легких по сравнению с неинфицированными беременными [14]; имеют повышенный риск летального исхода (на 70% выше, чем у неинфицированных беременных женщин) [14]; течение COVID-19 в период беременности сопровождается более высоким риском мертворождения и преждевременных родов по сравнению с неинфицированными беременными [13–15]. Суммируя все неблагоприятные факторы, описанные выше, эксперты считают, что беременных женщин следует рассматривать как группу высокого риска серьезной инфекции COVID-19. При этом, поскольку благодаря иммунопрофилактике можно избежать этого заболевания, что является явным преимуществом для матери и плода, вакцинация беременных от COVID-19 может быть официально рекомендована [7, 10–12, 16–18]. Учитывая это и принимая во внимание позицию профессиональных медицинских ассоциаций, основанную на предварительных результатах, регулирующие органы большинства экономически развитых стран исключили беременность из перечня противопоказаний к вакцинации против COVID-19 [3, 7, 10–12, 16, 19]. Анализируя предварительные данные наблюдательных программ по оценке безопасности и эффективности вакцинации беременных от COVID-19, остановимся на наиболее показательных результатах. Так, T. Shimabukuro et al. [6] в апреле 2021 г. опубликовали отчет о мониторинге состояния здоровья 35 691 беременной женщины, иммунизированной от COVID-19, согласно которому авторы делают выводы о том, что вакцинация не приводит к неблагоприятному течению беременности и не влияет на развитие плода. При этом также подчеркивается, что не было выявлено различий в исходах беременности у вакцинированных и невакцинированных женщин [6]. Опубликованные в октябре 2021 г. результаты продолжающейся наблюдательной программы, патронируемой Центром по контролю заболеваемости США (CDC, USA) и Американским колледжем акушеров-гинекологов (ACOG, USA), свидетельствуют о том, что по состоянию на 27 сентября 2021 г. в программе проверки здоровья женщин после вакцинации (v-safe, CDC 2021) было зарегистрировано более 161 000 беременностей [12]. При сравнении беременных, включенных в регистр v-safe, с фоновыми показателями неблагоприятных исходов беременности различий не выявлено. Частота самопроизвольных абортов после вакцинации от COVID-19 во время беременности также соответствует фоновой частоте. Предварительное заключение данного отчета, основанное на анализе полученной ограниченной информации, предоставленной самими беременными, включенными в программу v-safe, свидетельствует о безопасности вакцинации для матери и плода.. В целом на основе анализа результатов мониторинга состояния здоровья женщин, иммунизированных от COVID-19 до или во время беременности такими препаратами, как РНК-вакцины (Pfizer-BioNTech, Moderna), векторная вакцина (Johnson & Johnson’s Janssen), делаются выводы о том, что вакцинация беременных безопасна, частота реакций на прививку сопоставима с популяционными данными, а характер течения поствакцинального периода не отличается от аналогичного показателя у небеременных женщин [12]. Отдельно хотелось бы остановиться на исследовании S. Bookstein Peretz et al. [9], в котором изучали безопасность, переносимость и иммуногенность одной из РНК-вакцин (Pfizer-BioNTech) у 670 женщин, из них 390 беременных и 260 небеременных того же возраста. Частота появления сыпи, лихорадки и сильной усталости после вакцинации среди беременных женщин была сопоставима с таковой у небеременных.. Миалгия, артралгия и головная боль наблюдались значительно реже у беременных после введения каждой дозы.. Боль и/или отек в месте инъекции, подмышечная лимфаденопатия отмечались значительно реже у беременных после первой и второй доз, в то время как парестезия была значительно более распространена среди беременных после второй дозы. Среди беременных женщин не было значимых различий в частоте побочных эффектов в зависимости от того, вводилась ли вакцина во время I, II или III триместра беременности, за исключением местной боли / отека, которые отмечались значительно реже после первой дозы, если прививку делали в III триместре, и сокращений матки, которые были значительно чаще после второй дозы, вводимой во время III триместра. Частота акушерских осложнений, включая сокращения матки (1,3% после первой дозы и 6,4% после второй дозы), вагинальные кровотечения (0,3% после первой дозы и 1,5% после второй дозы) и предродовой разрыв плодных оболочек (0% после первой дозы и 0,8% после второй дозы), была очень низкой после вакцинации.. Все образцы сыворотки крови после законченной вакцинации в обеих группах были положительными на специфические IgG к SARS-CoV-2, хотя титры антител у беременных были ниже, чем у небеременных вакцинированных женщин.. Авторы делают вывод о том, что профиль побочных эффектов и краткосрочные акушерские и неонатальные исходы среди беременных женщин, вакцинированных против COVID-19 на любой стадии беременности, не указывают на какие-либо проблемы с безопасностью, а сама вакцина эффективна для создания гуморального иммунного ответа у беременных [9]. При этом отмечено, что IgG к SARS-CoV-2, образующиеся в организме женщин благодаря вакцинации, обеспечивают защиту не только матери, но и ее новорожденного ребенка, так как передаются через плаценту в антенатальный период и через грудное молоко после рождения. Однако при этом эксперты особо подчеркивают предварительный характер выводов и считают необходимым продолжить наблюдение [10–13]. На основании полученных результатов Комитет по иммунизации Центра по контролю заболеваемости США, Американский колледж акушеров-гинекологов, Ассоциация специалистов перинатальной медицины США (SMFM, USA) и другие профессиональные медицинские ассоциации рекомендуют беременным вакцинацию против новой коронавирусной инфекции, так как в случае инфицирования они подвержены более высокому риску тяжелого заболевания, преждевременных родов и других неблагоприятных исходов беременности по сравнению с беременными женщинами без COVID-19 [10–12]. В то же время позиция ВОЗ более взвешенная и выглядит следующим образом: вакцинация беременных женщин может быть рекомендована только в тех случаях, когда польза прививки у такой женщины перевешивает потенциальные риски [21]. ВОЗ подчеркивает: чтобы помочь беременным женщинам сопоставить пользу и риски, необходимо предоставить им информацию об опасности COVID-19 во время беременности, о вероятных преимуществах вакцинации в местном эпидемиологическом контексте и о текущих ограничениях в отношении данных о безопасности для беременных. Кроме этого, ВОЗ не рекомендует проводить тестирование на беременность перед вакцинацией, а также откладывать или прерывать беременность по причинам, имеющим отношение к проведению вакцинации [21, 22]. В Российской Федерации официальная позиция к проблеме вакцинации беременных против COVID-19 близка к позиции ВОЗ, согласно которой иммунизация может быть проведена только в тех случаях, когда ее польза превышает потенциальные риски [3]. При этом особо следует отметить, что в России иммунизация беременных женщин может быть осуществлена только вакциной Гам-КОВИД-Вак, так как у всех остальных вакцин, зарегистрированных в нашей стране, беременность является противопоказанием к применению [2, 3]. Следует отметить, что в ходе изучения репродуктивной токсичности отечественной вакцины Гам-КОВИД-Вак на животных не было выявлено отрицательного влияния на течение беременности, эмбриофетальное развитие (на самках) и пренатальное развитие потомства. В то же время в инструкции по применению вакцины Гам-КОВИД-Вак и во временных методических рекомендациях Минздрава России «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19» подчеркивается, что опыт клинического применения препарата Гам-КОВИД-Вак при беременности недостаточен. Особо следует обратить внимание на то, что применять вакцину Гам-КОВИД-Вак при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При этом подчеркивается, что вакцинацию во время беременности целесообразно проводить в группе риска тяжелого течения COVID-19 с 22-й недели гестации [2, 3, 22]. Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации имеются все условия для эффективной и безопасной иммунопрофилактики COVID-19 у беременных женщин, относящихся к группе риска тяжелого течения COVID-19 (тяжелые заболевания органов дыхания и кровообращения, сахарный диабет, ожирение (ИМТ>30 кг/м2), хроническая болезнь почек, заболевания печени). Решение о вакцинации в каждом конкретном случае должно приниматься с учетом оценки предполагаемых позитивных и негативных эффектов иммунизации.. Вакцинация беременной от COVID-19 может быть проведена только в том случае, если ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода, а срок гестации составляет 22 и более недель. При этом в России иммунизация беременных женщин, с учетом обязательного соответствия представленным выше критериям, может быть осуществлена только вакциной Гам-КОВИД-Вак [2, 22]. Сведения об авторах: Гирина Асия Ахмедовна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии, педиатрии, с курсом иммунологии и аллергологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»; 628011, Россия, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н.., профессор, заведующий кафедрой неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова, профессор кафедры педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского, проректор по учебной работе ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Свинцицкая Виктория Иосифовна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр.. 1; ORCID iD 0000-0002-9272-2339. Ижогина Софья Дмитриевна — ординатор кафедры неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д.. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-3480-3659. Контактная информация: Заплатников Андрей Леонидович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.. Статья поступила 16.11.2021. Поступила после рецензирования 22.11.2021. Принята в печать 25.11.2021. About the authors: Asiya A. Girina — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology, and Pediatrics with the Courses of Immunology and Allergy, Khanty-Mansi State Medical Academy, 40, Mira str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Andrey L. Zaplatnikov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of Prof. N.N. Gavryushov Department of Neonatology, professor of Acad. G.N. Speranskiy Department of Pediatrics, Vice-chancellor for Instructional Work, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1 Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Viktoriya I. Svintsitskaya — C. Sc. (Med.), associate professor of the Academician G.N. Speranskiy Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9272-2339. Sofia D. Izhogina — clinical resident of Prof. N.N. Gavryushov Department of Neonatology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3480-3659. Contact information: Andrey L. Zaplatnikov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.11.2021. Revised 22.11.2021. Accepted 25.11.2021.

Серия случаев вторичной тромботической микроангиопатии при мультисистемном воспалительном синдроме у детей, ассоциированном с COVID-19

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) является одним из основных звеньев патогенеза мультисистемного воспалительного синдрома (МВС) у детей, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19). На фоне увеличения числа пациентов с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) за период пандемии COVID-19, по данным ГАУЗ МО «Химкинская ОБ», в 5 из 7 описанных нами случаев ГУС у детей установлена связь развития острого повреждения почек (ОПП) с перенесенным COVID-19, зафиксированы лабораторные маркеры cиcтемного воспаления, соответствующие критериям диагностики МВС, ассоциированного с SARS-CoV-2. В статье представлен клинический разбор серии описанных случаев ГУС, проведено сопоставление с данными мировой литературы, предложено данную патологию у детей рассматривать как вторичную ТМА на фоне новой коронавирусной инфекции, подобно вторичной ТМА, развернувшейся вследствие воздействия вируса иммунодефицита человека. В период пандемии COVID-19 крайне важно установление взаимосвязи между развитием ТМА и перенесенным COVID-19 у детей для проведения коррекции терапии и дальнейшего наблюдения пациентов после выписки из стационара. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, COVID-19, мультисистемный воспалительный синдром, вторичная тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, острое повреждение почек.

Введение За 2020 г. в отделении детской реанимации ГАУЗ МО «Химкинская ОБ» проходил лечение 1 ребенок с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС). С января по май 2021 г. в этом же отделении входящий диагноз ГУС был поставлен 7 пациентам. Таким образом, мы видим семикратное увеличение поступления детей с клинической картиной ГУС за последние месяцы.. Это происходит в период распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19 в РФ, что позволило выявить наличие взаимосвязи между COVID-19 и ГУС. Дети болеют COVID-19 реже, чем взрослые (1–5% всех подтвержденных случаев согласно международным данным и 8,4% в РФ) [1]. Из них 82,2% составляют бессимптомные и легкие формы заболевания [2]. Тем не менее мультисистемный воспалительный синдром (МВС) как тяжелая форма течения COVID-19 у детей или его осложнение регистрируются во всем мире [3]. В одном из исследований с наибольшим количеством детей с МВС заболеваемость среди лиц младше 21 года составляла 2 на 100 000 по сравнению с 322 на 100 000 человек того же возраста с инфекцией SARS-CoV-2 [4]. Мультисистемный воспалительный синдром — новое заболевание, впервые описанное в 2020 г. Оно ассоциировано с перенесенной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, и в его развитии лежит тяжелое эндотелиальное повреждение с вовлечением как минимум двух систем органов [5]. Общими являются выраженная интоксикация, лихорадка, повышение уровней D-димера и ферритина. Критерии диагностики МВС: тяжесть состояния пациента, требующая госпитализации; лихорадка (температура тела >38 °C) не менее 24 ч; повышение уровня маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (CРБ), фибриноген, прокальцитонин, D-димер, скорость оседания эритроцитов (СОЭ); мультисистемное воспаление с участием по меньшей мере двух систем органов; возраст менее 21 года; лабораторно подтвержденная коронавирусная инфекция COVID-19: положительный результат исследования мазка из рото/носоглотки на РНК к SARS-CoV-2 (ПЦР), или положительный результат исследования крови на антитела IgG, IgM к SARS-CoV-2, или эпидемический анамнез — контакт с больным с подтвержденным COVID-19 в течение последнего месяца [6]. Анализируя наблюдавшиеся случаи МВС у детей, мы отметили некоторые изменения клинической картины в разные периоды течения пандемии. В первую волну COVID-19 отмечалось в основном наличие сыпи и гепатоспленомегалия (Кавасаки-подобный синдром) [7]. Во вторую волну преобладали формы с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде диареи и рвоты. В январе — мае 2021 г. стали встречаться дети с ведущим поражением почек. К настоящему времени патогенетические механизмы МВС, ассоциированного с SARS-CoV-2, изучены недостаточно, однако известно, что для течения COVID-19 характерно развитие коагулопатии, в том числе тромботической микроангиопатии [8]. При лечении МВС успешно применяются как пульс-терапия глюкокортикостероидами (ГКС), так и длительные курсы с пероральным введением дексаметазона.. Терапия иммуноглобулинами в больших дозах (2 г/кг на курс 3–5 сут) и антикоагулянтная терапия также показали хорошие результаты у таких пациентов [4, 6]. Приводим несколько клинических наблюдений развития у детей МВС с преимущественным поражением почек. Серия клинических наблюдений В отделении анестезиологии и реанимации для детей ГАУЗ МО «Химкинская ОБ» за январь — май 2021 г.. прошли лечение 7 детей с диагнозом ГУС. У всех детей отмечались анемия, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, а также признаки нарушения функции почек разной степени выраженности.. В анамнезе подтвержденного заболевания новой коронавирусной инфекцией не было ни у одного ребенка. Всем детям выполнен ПЦР-тест на наличие SARS-CoV-2. Результаты были отрицательными.. На антитела классов IgG и IgM обследованы 6 детей (табл. 1). Таким образом, у 5 из 6 обследованных детей выявлены анти-SARS-CoV-2 иммуноглобулины.. При этом у 3 пациентов мы наблюдали инверсию антител в ходе госпитализации, что свидетельствует о развитии данного состояния в период ранней реконвалесценции COVID-19. С учетом наличия связи с новой коронавирусной инфекцией и возникновения иммунных нарушений при развитии МВС данное состояние расценивается как вторичная тромботическая микроангиопатия (ТМА). У всех детей в анамнезе присутствовала лихорадка, чаще субфебрильная (табл. 2). У большинства пациентов заболевание начиналось с признаков поражения ЖКТ — рвоты и диареи. Детей госпитализировали в стационар с подозрением на кишечную инфекцию.. Только 1 девочка описывала миалгию с отсутствием кишечного синдрома.. Геморрагическая сыпь наблюдалась у 1 ребенка. По данным клинического анализа крови, у всех детей была выявлена анемия (уровень гемоглобина варьировался от 65 г/л до 105 г/л, среднее значение — 85,8 г/л), тромбоцитопения (от 47 тыс./мкл до 136 тыс./мкл, среднее значение — 85 тыс./мкл). В биохимическом анализе крови обращали на себя внимание повышение сывороточного уровня билирубина — преимущественно за счет непрямой фракции (общий билирубин от 24 мкмоль/л до 115 мкмоль/л); гиперферментемия — преимущественно за счет увеличения уровня АСТ (среднее значение 127 Ед/л), повышение уровня ЛДГ (среднее значение — 4980 Ед/л) и КФК (среднее значение — 949 Ед/л). Маркеры системного воспаления фиксировали у всех детей: СОЭ составляла 18–54 мм/ч, повышение уровня СРБ — в большинстве случаев не более 5 норм, ферритин увеличивался до 307–648 мкг/л, уровень D-димера равнялся 3,24–8 мкг/мл FEU (Fibrinogen Equivalent Unit — фибриноген-эквивалентные единицы). Диурез был снижен у всех детей, в том числе у 2 до анурии. Лабораторно было зафиксировано поражение почек у всех детей. В общем анализе мочи (ОАМ) мочевой синдром проявлялся микро- или макрогематурией, минимальной лейкоцитурией, протеинурией (от 0,1 г/л до 6 г/л), цилиндрурией, в половине случаев кетонурией и уробилиногенурией. Азотемия выявлена у всех детей: средний уровень мочевины 34 ммоль/л, средний уровень креатинина 501,9 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Шварца, была снижена в 100% случаев — от 1,7 мл/мин/1,73 м2 до 58,1 мл/мин/1,73 м2, причем у 5 детей отмечалась СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2, что говорит о тотальном поражении нефронов. СКФ была ниже нормы в 2,2–56,4 раза. Таким образом, по данным лабораторного обследования (табл.. 3), у всех детей имелась классическая триада ГУС: анемия, тромбоцитопения и острое нарушение функции почек. Однако обращало на себя внимание поражение печени (выраженность синдрома цитолиза), повышение маркеров системного воспаления, не характерные для ГУС, но являющиеся критерием диагноза МВС, ассоциированного с SARS-CoV-2. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости у всех детей выявлены признаки полисерозита (асцит, выпотной плеврит, гидроперикард) и гепатоспленомегалия. По данным УЗИ почек с допплерографией сосудов, почки были увеличены в размерах у 5 из 7 детей, кортикальный кровоток был снижен у всех детей при поступлении. На фоне лечения кровоток восстановился у всех детей в течение 1 нед. Таким образом, у обследованных пациентов мы наблюдали как клинико-лабораторные признаки ТМА, характерной для ГУС и COVID-19, так и клинико-лабораторные признаки системного воспаления, характерные для МВС. Кроме того, дети имели лабораторно подтвержденную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, как в анамнезе, так и в раннем периоде реконвалесценции. Все вышеизложенное позволяет установить взаимосвязь между поражением почек, протекающим по типу ГУС, и МВС, ассоциированным с SARS-CoV-2. Пятерым детям проводилась заместительная почечная терапия (ЗПТ) – от 1 до 7 сеансов гемодиафильтрации, в среднем 2,14 сеанса. Двоим детям, у которых подозревали атипичный ГУС, выполнен терапевтический плазмообмен в соответствии с клиническими рекомендациями. С учетом зафиксированного повышения маркеров системного воспаления (СОЭ, СРБ, ферритин, D-димер) все дети получали системную ГКС-терапию, на фоне которой у двоих из них наблюдалось восстановление функции почек и гематологических показателей без применения экстракорпоральных методов лечения. Также все дети получали антибактериальную, инфузионную и антикоагулянтную терапию (далтепарин натрия). Все дети выписаны домой с клиническим выздоровлением. У 5 пациентов в анализах мочи сохранялись изменения в виде минимальной и умеренной протеинурии. Обсуждение Коронавирусная инфекция COVID-19 в настоящее время протекает у детей первоначально в более легкой (зачастую малосимптомной) форме, чем у взрослых, под маской ОРВИ. Однако запущенные SARS-CoV-2 изменения свертывающей системы крови, а также поражения сосудов и возникновение системных воспалительных процессов в динамике сразу нескольких органов и систем требуют настороженности врачей-педиатров в плане установления взаимосвязи с COVID-19 соматических заболеваний, возникающих у пациентов после перенесенной инфекции. В соответствии с современными критериями острого нарушения функции почек у всех представленных нами пациентов наблюдалось острое повреждение почек (ОПП), о чем свидетельствуют сниженный диурез и повышенный уровень креатинина. ОПП классифицируется на стадии от 1 до 3 по классификации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes — Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) [10]. Также у всех детей была снижена СКФ. Однако, по нашему мнению, данный синдром нельзя классифицировать как типичный ГУС (STEC-ГУС) или атипичный ГУС; вероятнее, следует говорить о вторичной ТМА с преимущественным поражением почек на фоне перенесенной инфекции SARS-CoV-2 и течения МВС. Подобное ранее было описано при ВИЧ-инфекции, гриппе, злокачественных новообразованиях и т. д. [11]. При МВС, ассоциированном с SARS-CoV-2, у детей может развиваться ТМА, как и при тяжелом течении SARS-CoV-2 у взрослых [12]. Группа авторов оценивала выраженность ТМА на основании исследования уровня sC5b9 в плазме крови детей с легкой и тяжелой формой COVID-19, а также с МВС.. Наиболее выраженная ТМА и повышение уровня sC5b9 были выявлены у детей с тяжелым COVID-19 и МВС и коррелировали с признаками почечной дисфункции [13]. Во всех представленных нами случаях основными проявлениями были признаки почечной недостаточности, анемии и тромбоцитопении.. Также у детей было отмечено поражение других органов и систем, в частности ЖКТ, а также полисерозит, высыпания на коже. Лечение, которое получали все представленные пациенты, включало гормонотерапию, антикоагулянтную терапию, антибактериальную терапию и ЗПТ по показаниям.. Такую схему лечения применяют у детей с МВС. Мы считаем, что можно рекомендовать при развитии вторичной ТМА не отходить от лечения МВС как основного заболевания и дополнить его ЗПТ при наличии показаний.. Основными показаниями для проведения ЗПТ в нашем случае были снижение диуреза и азотемия, согласно классификации KDIGO: у 3 детей зарегистрирована 3 стадия, у 2 — 2 стадия [10]. Гиперкалиемии, требующей проведения ЗПТ, не отмечено ни у одного ребенка. Заключение Ранее мы описывали поражение почек у детей с МВС по типу токсической почки, которое купировалось на фоне терапии основного заболевания [7]. В представленной серии клинических наблюдений зафиксировано семикратное увеличение количества пациентов с клинической картиной ГУС в течение 1 года по данным одного из отделений детской реанимации Московской области. В 5 из 7 описанных случаев установлена связь развития ОПП с перенесенным COVID-19. По представленным материалам можно говорить о формировании вторичной ТМА у пациентов, страдавших МВС, ассоциированным с SARS-CoV-2. Данное наблюдение является одним из первых, публикуемых в РФ. Патогенетически в основе ГУС лежит ТМА сосудов почек. Вероятно, вторичная ТМА с преобладающим поражением сосудов почек может развиться и при мультисистемном воспалительном синдроме, ассоциированном с SARS-CoV-2. При отсутствии должной лабораторной базы достаточно сложно определить первичную причину почечных нарушений.. В период пандемии COVID-19 крайне важно установление взаимосвязи между развитием ТМА и перенесенным COVID-19 у детей для проведения коррекции терапии и дальнейшего наблюдения пациентов после выписки из стационара. Сведения об авторах: Новиков Дмитрий Валерьевич — заведующий отделением, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации для детей ГАУЗ МО «Химкинская областная больница»; 141407, Россия, г. Химки, Куркинское ш., д. 11; ORCID iD 0000-0001-8622-2998. Сабинина Татьяна Сергеевна — врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации для детей ГАУЗ МО «Химкинская областная больница»; 141407, Россия, г. Химки, Куркинское ш., д. 11; ORCID iD 0000-0001-9896-1798. Шалбарова Татьяна Васильевна — лаборант-исследователь клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3659-3592. Чугунова Ольга Леонидовна — д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н..И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1547-0016. Мелехина Елена Валериевна — д..м.н., доцент по специальности «педиатрия», ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-9238-9302. Контактная информация: Сабинина Татьяна Сергеевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 02.09.2021. Поступила после рецензирования 27.09.2021. Принята в печать 20.10.2021. About the authors: Dmitry V. Novikov — Head of the Department, anesthesiologist-resuscitator of the Department of Anesthesiology and Resuscitation for Children, Khimki Regional Hospital; 11, Kurkinskoe Highway, Khimki, 141407, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8622-2998. Tatiana S. Sabinina — anesthesiologist-resuscitator of the Department of Anesthesiology and Resuscitation for Children, Khimki Regional Hospital; 11, Kurkinskoe Highway, Khimki, 141407, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9896-1798. Tatiana V. Shalbarova — Laboratory Assistant Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3659-3592. Olga L. Chugunova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Hospital Pediatrics named after V.A. Tabolin, Faculty of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1547-0016. Elena V. Melekhina — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor in Pediatrics, Leading Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9238-9302. Contact information: Tatyana S. Sabinina, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 02.09.2021. Revised 27.09.2021. Accepted 20.10.2021.

Астенические и когнитивные нарушения у пациентов, перенесших COVID-19

Астенические расстройства — одна из самых актуальных и сложных проблем в практике врачей различных специальностей. Постинфекционная астения представляет собой достаточно распространенный синдром, основными проявлениями которого являются выраженная продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости. Перенесенный COVID-19 приводит к многочисленным эмоциональным, когнитивным и вегетативным расстройствам, резко снижающим качество жизни пациентов, замедляющим процесс восстановления и возвращения к исходному уровню повседневной активности. Целесообразность введения понятия постковидного синдрома обусловлена широкой распространенностью астенических, когнитивных и вегетативных нарушений у пациентов, перенесших COVID-19, их значительной частотой, превосходящей таковую у пациентов, перенесших другие инфекционные заболевания, а также значительным снижением качества жизни. В статье рассматриваются клинические проявления постковидного синдрома, анализируются результаты исследований патогенеза данного состояния. По мнению авторов, всем пациентам, перенесшим коронавирусную инфекцию, может быть рекомендована оценка когнитивных функций и выраженности астенического синдрома с последующим назначением оптимальной терапии. Обсуждаются возможности лечения пациентов с постковидным синдромом, в частности, перспективы применения препарата Проспекта®, ранее показавшего эффективность при лечении пациентов с острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Ключевые слова: COVID-19, постковидный синдром, астенические расстройства, когнитивные нарушения, Проспекта.

Введение Астенические расстройства — одна из самых актуальных и сложных проблем в практике врачей различных специальностей. Это связано с высокой распространенностью астении. До 50% пациентов на амбулаторном приеме у терапевта жалуются на повышенную слабость, утомляемость, снижение умственной работоспособности [1]. Астенический синдром проявляется повышенной утомляемостью, слабостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, а также аффективными симптомами в виде раздражительности, частой смены настроения. Для пациентов с астеническим синдромом характерна повышенная возбудимость, быстро сменяющаяся истощаемостью. Астения может развиваться в рамках синдрома хронической усталости, также симптомы астении являются базовыми для различных нозологий, предшествуя или завершая течение болезни [1]. Астенические расстройства могут быть проявлением широкого спектра как соматических, так и психических заболеваний, в связи с чем принципиально важным является установление их нозологической принадлежности. Зачастую требуется углубленное лабораторно-инструментальное обследование, консультации специалистов (психиатр, эндокринолог и пр.), нейропсихологическое обследование для установления природы астенического расстройства. Очевидно, что выявление астенического расстройств и прилагаемые усилия по его коррекции не исключают необходимости поиска основного заболевания, потенциально курабельного, и борьбы с ним. Постинфекционная астения представляет собой достаточно распространенный, хорошо изученный синдром, основными проявлениями которого являются выраженная продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости после перенесенных инфекционных заболеваний [2], обусловленных вирусными [3], бактериальными [4] и другими возбудителями. Поскольку инфекционные агенты не всегда могут быть идентифицированы, а прямая связь воздействия инфекционного агента и развивающихся впоследствии, после острой стадии заболевания, астенических и вегетативных расстройств не всегда может быть установлена, для обозначения таких состояний используется термин «поствирусный синдром усталости» [5, 6]. В течение нескольких дней, недель после внедрения в организм инфекционного возбудителя у пациентов наблюдается прогрессирующее снижение функциональных возможностей различных систем организма. Повышенная утомляемость приводит к снижению качества жизни в среднем на 50% по сравнению с исходным уровнем и сохраняется от нескольких недель до более чем 6 мес. [7]. Клинические проявления постковидного синдрома Несмотря на то, что при COVID-19 в центре внимания находятся острые респираторные нарушения и возможности их коррекции, сформировалось понимание, что многие переболевшие пациенты, уже не имеющие проявлений острого инфекционного заболевания, при отрицательных результатах ПЦР-теста, испытывают стойкие физические, когнитивные и психологические расстройства. Изначально постковидный синдром рассматривался в виде симптомокомплекса, который развивается во время или вскоре после перенесенного COVID-19, продолжается более 12 нед. и не объясняется альтернативным диагнозом [8]. Данный термин, предложенный Национальным институтом здравоохранения и качества ухода (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании, включал и продолжающийся симптомный COVID-19, и пост-COVID-19 синдром. В конце февраля 2021 г. для разделения понятий «длительно протекающий COVID-19» и «постковидный синдром» Э. Фаучи (США) предложено использование вместо «long COVID-19» нового акронима — PASC (англ.: post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection/COVID-19 — постострые последствия COVID-19) [9]. В настоящее время постковидная астения рассматривается как снижение физической и/или умственной работоспособности в результате изменений центральных, психологических и/или периферических механизмов вследствие COVID-19 [10]. По инициативе российских терапевтов в МКБ-10 появился отдельный код для описания постковидного синдрома: U09.9 — Состояние после COVID-19. Постковидная астения рубрифицируется в МКБ-10 как G93.3 — Синдром усталости после перенесенной вирусной инфекции. Целесообразность введения понятия постковидного синдрома обусловлена широкой распространенностью астенических, когнитивных и вегетативных нарушений у перенесших COVID-19, их значительной частотой, превосходящей таковую у пациентов, перенесших другие инфекционные заболевания, а также значительным снижением качества жизни пациентов [11]. После перенесенного COVID-19 развиваются астения/усталость, неспособность сосредоточиться или так называемый «мозговой туман», депрессия, беспокойство, нарушения сна, а также многочисленные и разнообразные вегетативные нарушения (лабильность пульса и артериального давления, ортостатическая тахикардия и гипотензия, гастроинтестинальные расстройства, дерматологические нарушения в виде локальной гиперемии, кожного зуда, нарушений потоотделения и пр., обусловленные в том числе дисфункцией тучных клеток) [12]. Симптоматика возникает спустя некоторое время после заражения или развивается позднее и сохраняется в течение нескольких месяцев. Повышенная утомляемость и чувство усталости — наиболее распространенные проявления как острого COVID-19, так и его последствий [13]. Наиболее масштабным исследованием, посвященным изучению распространенности симптомов именно длительного COVID-19, является метаанализ 7 исследований (47 910 пациентов в возрасте от 17 до 87 лет с периодом наблюдения 14–110 дней), который показал, что у 80% пациентов с COVID-19 сохраняются симптомы после разрешения острого воспалительного заболевания. Наиболее частыми являются чувство усталости (58%), головная боль (44%), расстройства внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%) [14]. Другие симптомы связаны с поражением дыхательной системы (кашель, дискомфорт в груди, апноэ во сне и др.), сердечно-сосудистой патологией (аритмии, миокардит), эмоциональными и поведенческими расстройствами (когнитивные нарушения, депрессия, тревога, расстройство внимания, обсессивно-компульсивные расстройства) и рядом неспецифических проявлений (шум в ушах, ночная потливость и пр.). В исследовании в когорте амбулаторных пациентов (n=458) показана высокая распространенность (73%) стойкого чувства усталости спустя 4 мес. после выздоровления  [15, 16]. Астения после перенесенной коронавирусной инфекции отмечалась и ранее у пациентов, перенесших синдром SARS. На протяжении длительного периода времени она проявлялась стойкой утомляемостью, диффузной миалгией, слабостью, депрессией и нарушениями сна [17]. Поскольку COVID-19 сравнивают с SARS, стоит отметить, что, по данным исследований, у пациентов, перенесших SARS, наблюдалась стойкая астения в течение 1 года от момента заражения [18]. Как свидетельствуют результаты процитированного выше метаанализа, наиболее частыми и стойкими проявлениями постковидного синдрома, помимо астении, оказались когнитивные нарушения, в первую очередь расстройства внимания и снижение концентрации, ощущение «тумана в голове» [14]. Когнитивные нарушения, часто ассоциированные с проявлениями астенического синдрома, нередко наблюдаются при различных соматических заболеваниях, в частности, отмечаются у пациентов с синдромом хронической усталости. С учетом роли когнитивных нарушений в структуре постковидного синдрома и синдрома хронической усталости, высокой частоты встречаемости в клинической практике неудивительно, что во многих исследованиях последствий COVID-19 оцениваются именно эти симптомы [19, 20]. Авторы указывали, что среди пациентов с астеническим синдромом сложности концентрации внимания отмечали 82% обследованных, нарушения памяти — 62%, тогда как вышеперечисленные нарушения отсутствовали у здоровых респондентов из группы сравнения, подобранных по возрасту, полу, образованию и уровню интеллектуального развития [20]. Полученные данные согласуются с результатами обследования отдельных когорт пациентов с астеническим синдромом, астеническим синдромом и фибромиалгией, которые описывали преимущественно проблемы с памятью, снижение внимания и серьезные трудности с обработкой информации по сравнению со здоровыми респондентами из группы контроля [21, 22]. Более того, при отсутствии какого-либо терапевтического вмешательства когнитивные нарушения оставались стабильными в течение 18 мес., спонтанного уменьшения их выраженности не наблюдалось [23]. Последствия перенесенного COVID-19 характеризуются полиморфностью клинических проявлений, включая сочетание эмоциональных, поведенческих, когнитивных и вегетативных нарушений. Наличие у пациента жалоб на снижение памяти и умственной работоспособности, нарушения концентрации внимания требуют крайне аккуратной трактовки, так как могут оказаться проявлением как истинных когнитивных нарушений, так и следствием астенических и иных эмоциональных расстройств. Динамическое наблюдение за пациентом, в том числе с участием специалистов различного профиля, способно повысить вероятность установления правильного диагноза и выбора оптимальной тактики лечения. Также следует отметить, что проведение дальнейших исследований обеспечит более глубокое понимание особенностей клинических проявлений постковидного синдрома, позволит выявить наиболее характерные клинические проявления, обеспечив тем самым повышение качества и надежности диагностики и дифференциальной диагностики данного состояния. Современные представления о патогенезе постковидных астенических нарушений На сегодняшний день проведено большое число исследований, посвященных выявлению маркеров поражения нейронов и клеток глии головного мозга, а также поиску РНК вируса SARS-CoV-2 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и ткани мозга пациентов, умерших от COVID-19. У 100 пациентов с COVID-19 различной степени тяжести было проведено определение в плазме крови содержания таких маркеров, как легкие цепи нейрофиламентов, кислый глиофибриллярный белок, фактор дифференциации роста 15 (growth differentiation factor 15), который является белком из суперсемейства трансформирующего ростового фактора-β [24]. Авторы установили, что в острой стадии заболевания содержание в крови всех указанных маркеров было повышено, увеличение их концентрации в целом соответствовало тяжести течения заболевания. Через 6 мес. после начала заболевания содержание указанных маркеров вернулось к нормальному уровню, притом что у половины наблюдавшихся пациентов персистировали неврологические нарушения в виде генерализованной слабости и утомляемости, снижения когнитивных функций, «мозгового тумана» (трудности концентрации и снижения умственной работоспособности). Авторы не смогли установить связи между максимальными концентрациями указанных биомаркеров в острой стадии заболевания, с одной стороны, и характером и выраженностью проявлений постковидного синдрома, с другой. Результаты исследования не позволили авторам установить связь между последствиями перенесенного COVID-19 и уровнями маркеров повреждения головного мозга в острой стадии заболевания, а также не выявили признаков продолженного патологического процесса в веществе головного мозга у пациентов с постковидными нарушениями. Результаты многочисленных исследований, проведенных среди пациентов с COVID-19 (были обследованы пациенты с различными формами заболевания, с поражением нервной системы или без такового), продемонстрировали отсутствие или минимальную выраженность характерных для нейротропных вирусных инфекций изменений ЦСЖ (плеоцитоз, наличие маркеров повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)) [25]. Аналогичным образом у пациентов с COVID-19 вне зависимости от наличия неврологических и психических нарушений и их выраженности не наблюдается патологического интратекального синтеза иммуноглобулинов [26]. В ходе отдельных наблюдений отмечено повышение в крови содержания некоторых специфических для поражения головного мозга маркеров, которое соответствовало тяжести клинических неврологических проявлений COVID-19, однако авторы отмечают неоднозначность полученных результатов и их ограничения, связанные с недостаточным для убедительных выводов числом наблюдений [27]. Выявление самого вируса SARS-CoV-2 (его РНК) в ЦСЖ наблюдается крайне редко, клиническая значимость этого феномена относительно невелика. Результаты подавляющего большинства исследований не смогли подтвердить предположение о высокой частоте специфического характера поражения нервной системы в острой стадии COVID-19 или при формировании постковидных нарушений [25, 26]. Обсуждается возможная связь между постковидными неврологическими расстройствами и поражением ненейрональных клеток. В частности, рассматривается возможность гематогенного инфицирования эндотелиальных клеток ГЭБ, что делает его проницаемым для большого количества циркулирующих в крови химических веществ и клеток крови, или путем инфицирования самих лейкоцитов, используемых вирусом в качестве транспортера для миграции через ГЭБ [28]. В определенной степени предположение о поражении эндотелия вирусом SARS-CoV-2 может объяснить высокую частоту тромботических осложнений COVID-19, наблюдающихся, в частности, в острой стадии заболевания. Вместе с тем у значительной части пациентов с постковидным синдромом по результатам нейровизуализационных исследований отсутствуют структурные изменения мозгового вещества, наличием которых можно было бы объяснить имеющиеся неврологические нарушения [29]. Обсуждается роль глимфатической системы головного мозга в патогенезе постковидного синдрома, в частности, астенических нарушений. Синдром повышенной утомляемости после перенесенного COVID-19 может быть результатом затруднения оттока цереброспинальной жидкости, приводящего к застою в глимфатической системе с последующим накоплением в ЦНС токсических продуктов [30]. В качестве одного из ключевых механизмов развития острых и отсроченных неврологических, психических и вегетативных нарушений также рассматривается воспалительная реакция. У пациентов с COVID-19 наблюдается повышение концентрации циркулирующих в крови интерлейкинов (ИЛ) 6, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), приводящее к системной иммуносупрессии [31], лимфопении и нейтрофилии — ключевым гематологическим признакам COVID-19 [32]. Поступление в мозг данных молекул обусловливает иммунный ответ, в частности, в перицитах, макрофагах и микроглии, что еще больше увеличивает выработку цитокинов и, вероятно, приводит к нарушению церебральных функций [33]. В этой связи исключительный интерес представляют результаты клинического исследования, в ходе которого у 97 пациентов с сосудистой или альцгеймеровской деменцией с наличием системного воспалительного заболевания или без такового оценивали состояние мозгового кровотока, ГЭБ и содержание в крови ИЛ и ряда других маркеров воспаления [34]. Оказалось, что в условиях системной воспалительной реакции у больных наблюдалось повышение концентрации в крови ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-13, ФНО-α, которое сочеталось с регионарным снижением мозгового кровотока и нарушением проницаемости ГЭБ. Степень указанных нарушений не зависела от уровня β-амилоида и характера деменции. Вполне вероятно, что системная воспалительная реакция при COVID-19 в значительной степени определяет характер и выраженность имеющихся неврологических нарушений, в том числе в отдаленном периоде заболевания. В результате данного исследования были отмечены нарушения проницаемости ГЭБ, которые не были обнаружены в предыдущих исследованиях. Также следует отметить, что наличие системной воспалительной реакции может оказаться причиной развития постковидного синдрома у пациентов с тяжелым течением заболевания, но не является объяснением формирования эмоциональных, когнитивных и вегетативных расстройств у пациентов с COVID-19 легкой и средней тяжести. Таким образом, на сегодняшний день не существует единой теории, способной объяснить патогенез развития постковидного синдрома, но можно с уверенностью констатировать, что в его основе лежит комплекс воспалительных, иммунных реакций в ответ на острое инфекционное заболевание, дисфункций нейронов, клеток глии, системы мозгового кровотока и ГЭБ. Выраженность и длительность перечисленных реакций, очевидно, в значительной степени связаны с особенностями организма, в частности, с реакцией на инфекционное заболевание. Возможные подходы к лечению пациентов с постковидным синдромом Поскольку механизмы постковидной астении и когнитивных нарушений до конца не ясны и только предпринимаются попытки наблюдения за пациентами с постковидным синдромом, специфические подходы к лечению таких больных и их реабилитации находятся на стадии формирования. Интерес представляют результаты пилотных исследований, посвященных оценке эффективности применения различных медикаментозных методов лечения. В частности, обнадеживающие результаты продемонстрированы при применении комплексов физиотерапевтических мероприятий, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, массажа, виртуальной реальности [35–37]. Повышение эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий может быть достигнуто за счет оптимально выбранной медикаментозной терапии. В этой связи значительный интерес представляет препарат Проспекта®, разработанный в ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», который оказывает ноотропное и нейропротективное действие, улучшает когнитивные функции, что обусловлено модулирующим влиянием на активность головного мозга [38, 39]. Результаты клинических исследований продемонстрировали несомненную эффективность препарата при лечении пациентов с острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. В результате его применения наблюдается улучшение состояния когнитивных функций, регресс астенических нарушений. Имеются основания полагать [38, 39], что применение препарата Проспекта® способно оказать положительное влияние на состояние пациентов с постковидным синдромом. Заключение Влияние SARS-CoV-2 на когнитивную деятельность, а также на возникновение постковидной астении является серьезной проблемой как у пожилых, так и у молодых пациентов. Недостаток данных о патогенезе этих состояний в настоящее время снижает вероятность назначения таким пациентам терапии, которая могла бы способствовать улучшению их состояния. Поскольку задержка с постановкой диагноза может быть основной причиной для усиления когнитивного дефицита и астении, своевременность имеет решающее значение для снижения числа случаев затяжного постковидного синдрома и новых случаев деменции. В связи с этим всем пациентам, перенесшим коронавирусную инфекцию, может быть рекомендована оценка когнитивных функций и астенического синдрома с последующим назначением оптимальной терапии. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgements The technical edition is supported by LLC "Materia Medica Holding". Сведения об авторах: Камчатнов Павел Рудольфович — д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6747-3476. Соловьева Элла Юрьевна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1256-2695. Хасанова Дина Рустемовна — д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-8825-2346. Фатеева Виктория Вячеславовна — к.м.н., профессор кафедры нервных болезней института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9935-3962. Контактная информация: Камчатнов Павел Рудольфович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.08.2021. Поступила после рецензирования 15.09.2021. Принята в печать 30.09.2021. About the authors: Pavel R. Kamchatnov — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6747-3476. Ella Yu. Solov’eva — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1256-2695. Dina R. Khasanova — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Faculty of Advanced Training and Professional Education, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8825-2346. Viktoriya V. Fateeva — C. Sc. (Med.), professor of the Department of Nervous Diseases of the Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9935-3962. Contact information: Pavel R. Kamchatnov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.08.2021. Revised 15.09.2021. Accepted 30.09.2021.

Влияние SARS-CoV-2 на эндокринную систему

Вирус SARS-CoV-2 быстро распространился по миру, вызвав беспрецедентную пандемию. В связи с новизной заболевания потенциальное влияние на эндокринную систему на сегодняшний день не до конца ясно. Известно, что вирус для поражения клеток использует экстрацеллюлярный домен ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) и трансмембранный белок TMPRSS2. Предполагается, что широкая экспрессия АПФ-2 и TMPRSS2 может быть причиной различных внелегочных осложнений SARS-CoV-2, в том числе эндокринных. Наиболее обсуждаемыми являются поражения, прямые или опосредованные, эндокринной части поджелудочной железы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осей, а также возможные отдаленные последствия, связанные с функцией репродуктивной системы. Показано, что наличие ожирения и сахарного диабета увеличивает риск тяжелого течения и смертности при COVID-19. Пациенты с транзиторной гипергликемией, так же как и сахарным диабетом, имеют более высокий риск тяжелого течения вирусной инфекции. Тяжесть состояния может быть обусловлена первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью различного генеза. Наиболее частыми последствиями со стороны тиреоидной системы при COVID-19 являются синдром эутиреоидной патологии, транзиторные деструктивные тиреоидиты, в том числе подострый тиреоидит. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, эндокринопатии, сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность.

Введение  В марте 2020 г. ВОЗ объявила пандемию COVID-19, вызванную вирусом SARS-CoV-2. На момент работы над данной публикацией заболеваемость во всем мире составила более 232 млн случаев. SARS-CoV-2 представляет собой РНК-содержащий вирус из семейства коронавирусов, к которым также относится вирус SARS (SARS-CoV), вызвавший эпидемию ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром) в 2002 г., и MERS (MERS-CoV), вызвавший ближневосточный респираторный синдром 2012 г. Все три одноцепочечных (+)РНК-вируса относятся к роду бетакоронавирусов (Betacoronavirus) с молекулярной массой 26–32 кДа. Филогенетически SARS-CoV-2 близок к SARS-CoV, в связи с чем возможна попытка экстраполяции данных, полученных в ходе анализа эпидемии ТОРС в 2002–2003 гг., на ситуацию с COVID-19. Вирус SARS-CoV-2 также вызывает острый пневмонит и ряд внелегочных осложнений: сердечно-сосудистые, неврологические, гастроэнтерологические, кожные, офтальмологические, репродуктивные, эндокринные и др. Считается, что для проникновения внутрь клетки коронавирусы используют трансмембранные белки. Наиболее хорошо известным и описанным рецептором для SARS-CoV и SARS-CoV-2 является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2), экстрацеллюлярный домен которого представляет собой поверхностный рецептор, с которым вирусы связываются с помощью поверхностных белков-«шипов» (S-белок, spike-белок) [1]. Кроме того, для проникновения внутрь клетки SARS-CoV-2 нуждается в TMPRSS2, трансмембранном белке из семейства сериновых протеаз, необходимом для активации S-белка вируса. Показана возможность связывания SARS-CoV-2 с другим трансмембранным белком, нейропилином-1, что также может объяснять высокую контагиозность нового вируса. АПФ-2 широко экспрессируется в различных тканях, в том числе в поджелудочной и щитовидной железах, гипофизе, надпочечниках, гонадах, жировой ткани, что может быть причиной развития внелегочных осложнений новой коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе осложнений эндокринной системы. Поджелудочная железа Описаны случаи манифестации сахарного диабета (СД) с тяжелой метаболической декомпенсацией и диабетическим кетоацидозом среди пациентов с SARS-CoV-2, потенциально здоровых, без анамнеза диабета. Учитывая высокую экспрессию АПФ-2 в поджелудочной железе, опыт эпидемии ТОРС, во время которой также описаны случаи впервые выявленного СД, можно предположить прямое или опосредованное перманентное повреждение b-клеток поджелудочной железы [2]. Снижение количества АПФ-2 вследствие инфицирования вирусом SARS-CoV-2 сопровождается повышением активности ангиотензина II, что, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина b-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с рецепторами АT-1. Кроме того, локальная активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы в поджелудочной железе приводит к снижению чувствительности к инсулину и инсулинорезистентности тканей за счет подавления инсулиноопосредованного транспорта глюкозы в ткани. На сегодняшний день нет убедительных данных о прямом влиянии вируса на β-клетки поджелудочной железы, однако фульминантное развитие, отсутствие циркулирующих аутоантител может предполагать развитие особого варианта СД, обусловленного SARS-CoV-2 [3, 4]. С другой стороны, COVID-19 может быть триггером для манифестации СД 1 или 2 типа. Международной группой исследователей в области диабетологии создан глобальный регистр СД, ассоциированного с COVID-19, — CoviDiab [5]. Целью регистра является оценка распространенности и характеристика впервые выявленного СД, ассоциированного с COVID-19, для изучения его патогенеза, терапии и исходов. Регистр также собирает данные о развитии тяжелой метаболической декомпенсации уже имеющегося СД с развитием диабетического кетоацидоза, гиперосмолярного гипергликемического состояния и тяжелой инсулинорезистентности. Показано, что наличие СД увеличивает риск тяжелого течения и смертности при COVID-19 [6]. СД при COVID-19 чаще встречается у госпитализированных пациентов (31,8%) по сравнению с амбулаторными пациентами (5,4%). Исследование, проведенное в Китае, включившее 72 314 пациентов, показало общую смертность от COVID-19 2,3%, при этом среди пациентов с СД смертность достигала 7,3%. Анализ 1590 пациентов с тяжелым течением COVID-19, приведшим к госпитализации в отделения интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких или смерти, показал, что 34,6% пациентов имели СД, тогда как cреди пациентов с нетяжелым течением коронавирусной инфекции СД встречался в 14,3% случаев. Ряд исследований был посвящен изучению роли гипергликемии в патогенезе и течении острых респираторных вирусных инфекций [7]. Показана прямая корреляция уровня глюкозы с концентрацией вируса в секрете респираторных путей. В исследованиях in vitro добавление глюкозы в культуру клеток увеличивало репликацию вируса гриппа. В животных моделях СД ассоциировался с рядом структурных изменений в легких, включая усиление проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны и коллапса альвеолярного эпителия. Показано, что уровень ИЛ-6 и D-димера значимо выше у пациентов с гипергликемией, чем при нормо- гликемии. Пациенты с транзиторной гипергликемией, так же как и с СД, имеют более высокий риск тяжелого течения вирусной инфекции. А гликемический контроль может иметь положительный эффект у пациентов с сопутствующим СД при COVID-19. В этой связи актуальны контроль гликемии и раннее выявление пациентов с гипергликемией с целью своевременной и эффективной терапии. Гипоталамо-гипофизарная система Доступны единичные исследования о поражении гипоталамо-гипофизарной системы при инфекциях SARS. Показана высокая экспрессия АПФ-2 и TMPRSS2 в гипоталамусе, особенно в паравентрикулярных ядрах [8, 9]. Данные аутопсии и иммуногистохимического исследования 5 пациентов с SARS-CoV показали снижение ТТГ- и АКТГ-продуцирующих клеток аденогипофиза [10]. Проспективное исследование, включившее 61 пациента с SARS-CoV спустя 3 мес. после выздоровления, выявило признаки вторичной надпочечниковой недостаточности у 39% пациентов, при этом 2/3 из них не получали ранее в ходе болезни глюкокортикоидную терапию, в связи с чем авторы делают вывод о поздних осложнениях SARS-CoV и развитии гипофизита [11]. Кроме того, среди обследованных пациентов у 4,9% выявлен центральный гипотиреоз, у двоих пациентов — в сочетании с гипокортицизмом. Все изменения носили транзиторный характер, и полное восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси наблюдалось в течение года. Группа китайских исследователей выделила вирус SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости у пациентов с COVID-19, тем самым показав, что вирус может поражать головной мозг, в том числе гипоталамо-гипофизарную область [9]. Таким образом, поражение гипоталамо-гипофизарной системы потенциально может быть прямым следствием инфекции SARS-CoV-2 либо косвенным следствием иммуноопосредованного гипофизита, другим механизмом может быть развивающаяся гипоксия. Надпочечники Данные аутопсии пациентов с инфекцией SARS-CoV показали лимфоцитарную и моноцитарную инфильтрацию, некроз надпочечников, васкулит мелких вен мозгового вещества надпочечников [12]. Были выделены антигены и геномная последовательность вируса SARS-CoV. Данных о прямом поражении вирусом SARS-CoV-2 надпочечников не получено, однако несомненно опосредованное влияние через острый стресс, гипоксию, гипотензию, сепсис и коагулопатию. На сегодняшний день нет убедительных данных о высоком риске тяжелого течения COVID-19 у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, как первичной (у пациентов с болезнью Аддисона), так и вторичной (у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН)). Тем не менее пациенты с болезнью Аддисона и ВДКН имеют более высокий риск развития инфекционных заболеваний. Эндокринологические сообщества рекомендуют пациентам с надпочечниковой недостаточностью соблюдение стандартных принципов увеличения дозы принимаемых глюкокортикоидов вдвое при болезни и лихорадке и переход на внутримышечные инъекции гидрокортизона при рвоте или диарее. Щитовидная железа Щитовидная железа (ЩЖ) — еще одна эндокринная железа, изменения в функции которой были показаны как при ТОРС, так и при COVID-19 [13]. Исследование результатов аутопсии пациентов с инфекцией SARS-CoV показало апоптоз фолликулярных и парафолликулярных клеток ЩЖ и десквамацию фолликулярного эпителия. Однако ни фрагментов вирусной РНК, ни антигенов при этом не было выделено. Ретроспективное исследование 50 пациентов с COVID-19 показало, что 64% из них имели изменения в гормонах ЩЖ: у 34% отмечалось изолированное подавление продукции ТТГ, у 8% — снижение содержания свободных тиреоидных гормонов, у 22% — ТТГ и свободных тиреоидных гормонов [14]. При этом степень поражения ТТГ коррелировала с тяжестью COVID-19. Причинами низкого содержания ТТГ могут быть cиндром эутиреоидной патологии, прием глюкокортикоидов, рост уровня провоспалительных цитокинов и «цитокиновый шторм»; обсуждается также потенциальное непосредственное влияние SARS-CoV-2 на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось. В исследовании THYRCOV, включившем 287 пациентов с COVID-19, у 5,2% был выявлен гипотиреоз, а в 20,2% случаев — тиреотоксикоз, среди которых 42,5% случаев манифестного тиреотоксикоза [15]. Описаны случаи подострого тиреоидита у пациентов с COVID-19 с типичной клиникой и манифестацией в течение 5–30 дней от начала болезни, при этом не исключено, что широкое применение глюкокортикоидов при COVID-19 может маскировать ряд других случаев деструктивного тиреоидита. Подострый тиреоидит наиболее часто ассоциировался с легким течением COVID-19 [16, 17]. Репродуктивная система Анализ профиля экспрессии АПФ-2 в различных тканях показал высокий уровень экспрессии в яичках, преимущественно на клетках Лейдига и Сертоли, что легло в основу теории поражения мужской репродуктивной системы при COVID-19. В исследовании Song et al. [18], включившем 12 образцов семенной жидкости и 19 образцов пунктата яичка, у пациентов с COVID-19 не выявлено РНК вируса SARS-CoV-2. Тем не менее данные аутопсии пациентов как с SARS-CoV, так и с SARS-CoV-2 выявили признаки орхита с лейкоцитарной инфильтрацией, деструкцией, уменьшением количества сперматозоидов в семенных канальцах и утолщением базальной мембраны. В другом исследовании [19] отмечено повышение уровня ЛГ и пролактина при нормальном уровне тестостерона у пациентов с COVID-19. На сегодняшний день нет данных о прямом поражении вирусом SARS-CoV-2 тестикулярных тканей, альтернативной теорией является иммуноопосредованное, или воспалительное, поражение яичек. Длительная фебрильная лихорадка приводит к повышению температуры тестикулярных тканей, для которых оптимальной является температура менее 37 °C, способствуя дегенерации и деструкции половых клеток и снижению сперматогенеза. На последний также может влиять широко применяемая глюкокортикоидная терапия. Заключение  Таким образом, накопленный клинический и научный опыт показал несомненную ассоциацию более серьезных исходов коронавирусной инфекции с СД, ожирением и гипертонией. Однако данные об экспрессии АПФ-2 в эндокринных тканях пока не позволяют сделать однозначный вывод о прямом влиянии вируса SARS-CoV-2 на риск развития внелегочных осложнений. Тем не менее нередким эндокринным осложнением коронавирусных инфекций являются центральный гипокортицизм и гипотиреоз. Эти изменения обычно бывают транзиторными, чаще развиваются во время заболевания, вместе с тем для гипокортицизма описана отсроченная манифестация спустя несколькомесяцев после выздоровления. Важно отметить, что своевременная диагностика и терапия могут улучшить исходы заболевания. Нужны проспективные наблюдательные исследования для оценки риска репродуктивных нарушений у пациентов, переболевших COVID-19. Сведения об авторах: Петунина Нина Александровна — член-корр. РАН, профессор, д.м.н., заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; заведующая кафедрой эндокринологии ГБУЗ «ГКБ №67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0001-9390-1200. Шкода Андрей Сергеевич — профессор, д.м.н., главный врач ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0002-9783-1796. Тельнова Милена Эдуардовна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-8007-9721. Гончарова Екатерина Валерьевна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-6034-9333. Кузина Ирина Александровна — ассистент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-7923-4894. Эль-Тарави Ясмин Ахмед Али — студент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8. Мартиросян Нарине Степановна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва,  ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; врач-эндокринолог ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0002-0202-1257. Контактная информация: Мартиросян Нарине Степановна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.08.2021. Поступила после рецензирования 01.09.21.  Принята в печать 26.09.2021 About the authors: Nina A. Petunina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; Head of the Department of Endocrinology of L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9390-1200. Andrey S. Shkoda — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head Doctor, L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9783-1796. Milena E. Telnova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8007-9721. Ekaterina V. Goncharova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6034-9333. Irina A. Kuzina — assistant of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7923-4894. Yasmin A. El-Taravi — student, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. Narine S. Martirosian — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; endocrinologist, L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0202-1257. Contact information: Narine S. Martirosian, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.08.2021. Revised 01.09.21.  Accepted 26.09.2021

Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19

Анализ научных публикаций по результатам исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствует о вероятном риске фиброзирования легочной ткани или прогрессирования уже имеющегося интерстициального заболевания с развитием фиброза легких у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Фиброзный гистологический паттерн выявлялся примерно в 22% случаев COVID-19, начиная с 3-й недели заболевания. Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс. Требует ответа вопрос, почему у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Регламентированного терапевтического подхода к лечению легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, не существует. Наряду с одобренными для лечения идиопатического легочного фиброза антифибротиками нинтеданибом и пирфенидоном исследуются новые средства предупреждения процесса фиброзирования. Важным направлением исследований является поиск биомаркеров для ранней идентификации пациентов с высоким риском тяжелого течения COVID-19, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легких. Ключевые слова: легочный фиброз, COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, ангиотензинпревращающий фермент 2, иммунная дисрегуляция, антифибротики.

Введение Результаты исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствуют о вероятном риске генерализации имеющегося интерстициального заболевания легких с развитием интерстициального легочного фиброза у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [1, 2]. Учитывая, что примерно у 30% выживших после тяжелого острого респираторного синдрома 2003 г. и ближневосточного респираторного синдрома наблюдались стойкие рентгенологические и физиологические нарушения, соответствующие фиброзной болезни легких, следует ожидать, что последствия COVID-19 могут включать формирование у большой когорты лиц легочного фиброза и стойких, потенциально прогрессирующих физиологических нарушений [3]. Для установления истинной распространенности постковидного легочного фиброза потребуются долгосрочные последующие исследования. Гистопатология SARS-CoV-2-пневмонии Основным проявлением пневмонии при COVID-19 признано считать диффузное альвеолярное повреждение [3–6]. По результатам гистологического исследования аутопсийного материала в 43% случаев диффузное альвеолярное повреждение характеризовалось фиброзным паттерном [5]. Пациенты с фиброзным паттерном повреждения альвеол имели более длительную продолжительность болезни и госпитализации по сравнению с пациентами с острым альвеолярным повреждением и дольше нуждались в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [5]. Анализ состояния пациентов, перенесших тяжелую пневмонию при COVID-19, выявил высокую частоту фиброзных нарушений функции легких в ранний период выздоровления [6]. На основании анализа образцов легких больных COVID-19 были определены 3 основных гистологических варианта повреждения легочной ткани: эпителиальные изменения с диффузным альвеолярным повреждением (85%), сосудистый паттерн с поражением микрососудов (59%) и фиброзный паттерн с интерстициальным фиброзом (22%) [7]. По данным S.B. Polak et al. [7], гистологическая картина повреждения легочной ткани, характерная для интерстициального фиброза, выявлялась примерно с 3-й недели заболевания COVID-19 и не была связана с использованием ИВЛ. Эпителиальные и сосудистые паттерны могут присутствовать на всех стадиях симптоматического COVID-19, тогда как фиброзный паттерн (гиперплазия фибробластов, фиброз, отложение коллагена в перегородках, микрокистозное сотовое легкое) проявляется примерно с 3-й недели заболевания. Патогенетические механизмы SARS-CoV-2-индуцированного легочного фиброза Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 пока остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс [8, 9]. С помощью методов биоинформационного анализа было установлено, что связывание вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), которых особенно много в легочной ткани, приводит активации экспресии мРНК факторов роста, инициирующих процессы фиброзирования, таких как трансформирующий фактор роста b1 (Transforming growth factor β1, TGF-β1), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF), фибронектин 1 [10]. Предполагается, что развитию фиброза легких у пациентов с COVID-19 может способствовать дисбаланс в ренин-ангиотензиновой системе [11]. В результате высокоаффинного связывания SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2 снижается экспрессия АПФ-2 и повышается уровень ангиотензина 2, который играет ключевую роль в процессах аберрантного заживления повреждений и формирования легочного фиброза. Эти процессы включают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (interleukin, IL) 6 (IL-6) и IL-8, выработку активных форм кислорода инфицированными клетками альвеолярного эпителия и активацию TGF-β1, которая, в свою очередь, приводит к пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов в миофибробласты с последующим отложением в интерстиции коллагена и фибронектина [11]. Высвобождение матриксных металлопротеиназ во время воспалительной фазы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) вызывает повреждение легочного эпителия и сосудистого эндотелия и неконтролируемую фибропролиферацию. Важную роль в формировании легочного фиброза играют канонические профибротические пути, регулируемые TGF-β1, а сосудистая дисфункция является ключевым компонентом перехода от ОРДС к фиброзу, в котором участвуют сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor) и цитокины, такие как IL-6 и фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) [2]. На основании наблюдений, указывающих на то, что местом повреждения при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 являются клетки альвеолярного эпителия, а не эндотелиоциты, высказывается предположение, что механизм легочного фиброза при COVID-19 отличается от механизма идиопатического легочного фиброза и других фиброзных заболеваний легких [2]. У пациентов с COVID-19 значительно повышены сывороточные уровни хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), TGF-β1, TNF-α, факторов роста фибробластов (fibroblast growth factors), тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor), IL-6 и IL-1β [12–14]. Везикулярные эндотелиальные клетки II типа являются одним из основных источников этих фиброгенных факторов, которые стимулируют гиперпролиферацию фолликулярных клеток типа II, рекрутируют фибробласты в фиброзные локусы, индуцируют активацию и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты ответственны за избыточное накопление экстрацеллюлярного матрикса в базальных мембранах и интерстициальной легочной ткани, что в итоге приводит к потере альвеолярной функции, особенно газообмена между альвеолами и капиллярами. В ремоделировании альвеолярной ткани, инфицированной SARS-CoV-2, важная роль может принадлежать фибробластам [15]. Вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать альвеолярные фибробласты, отличающиеся высокой экспрессией рецептора АПФ-2, что может вызвать чрезмерное разрастание фибробластов и внеклеточного матрикса, отложение патологического коллагена, которое будет облегчать проникновение вируса в глубокие слои легочной паренхимы [15]. Фибробласты могут трансинфицировать иммунные клетки и способствовать возникновению у пациентов виремии. Ятрогенными факторами развития легочного фиброза у пациентов, выживших после тяжелой пневмонии при COVID-19, являются токсичность кислорода и повреждение легких, вызванное ИВЛ [8]. Постковидный фиброз чаще развивается у пациентов с изначально обширным двусторонним вовлечением легких, которые нуждаются в кислородной поддержке и ИВЛ, часто в течение продолжительного времени. Длительное воздействие высоких концентраций кислорода приводит к повышенной выработке свободных радикалов, которые могут повредить легочный эпителий. Механический стресс, сопутствующий ИВЛ, также может провоцировать повреждение легких и способствовать развитию легочного фиброза [16]. Возможности лечения SARS-CoV-2-ассоциированного легочного фиброза Основной причиной легочного фиброза считается хроническое воспаление, сопряженное с повреждением альвеолярного эпителия и активацией фибробластов. Респираторные вирусные инфекции могут выступать в качестве триггеров инициации процесса фиброзирования легочной ткани или кофакторов, усугубляющих существующий фиброз легких. В настоящее время нет полностью документированного терапевтического подхода к лечению поствоспалительного легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией. Исследователи рассматривают использование не только хорошо известных лекарственных средств, таких как одобренные для терапии идиопатического легочного фиброза ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб или пирфенидон с неопределенным механизмом действия [17], но и другие варианты. Антифиброзная терапия может иметь значение в предотвращении тяжелого течения COVID-19 у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких и в предотвращении формирования легочного фиброза после индуцированной вирусом SARS-CoV-2 пневмонии [3]. Антифибротические препараты не устраняют иммунную дисрегуляцию, вызванную инфекцией SARS-CoV-2, и вряд ли предотвратят протромботические осложнения этого сложного патологического процесса [3]. Скорее всего, антифибротическая терапия будет включена в комбинированные схемы, как только будут определены эффективные противовоспалительные методы лечения, что в итоге должно ослабить фиброзные последствия [3, 18]. Существует несколько сообщений о том, что применение спиронолактона, антагониста минералокортикоидного рецептора, позволяет предотвращать развитие фиброза [2, 19]. Гормон коры надпочечников альдостерон является физиологическим активатором минералокортикоидного рецептора и частично отвечает за увеличение оборота внеклеточного матрикса, что наблюдается при легочном фиброзе, и действует преимущественно на эпителий легких. Пока нет результатов исследований, в которых были бы представлены положительные эффекты антагониста минералокортикоидных рецепторов при поствирусном фиброзе легких, но его можно рассматривать как потенциальное средство предупреждения этого серьезного постковидного осложнения [2]. В таблице 1 представлены разрабатываемые в настоящее время новые подходы к предупреждению развития постковидного легочного фиброза [2]. Определенные надежды возлагаются на препарат под кодовым названием OATD-01, который ингибирует хитотриозидазу 1, проявляет противовоспалительную активность и тормозит развитие легочного фиброза. В настоящее время проводятся исследования с целью определить, имели ли пациенты, умершие от COVID-19, повышенную экспрессию хитотриозидазы 1 в легочной ткани. Другое изучаемое вещество, тетрандрин, является алкалоидом с разнонаправленным механизмом действия, влияющим на активные формы кислорода, кальциевые каналы и каспазные пути, который показал свою эффективность при лечении воспаления и рака легких. Антифибротические свойства формулы Фучжэнхуаю (Fuzheng Huayu), содержащей 6 китайских трав, и Анлуохуаксана (Anluohuaxian) были установлены при лечении фиброза печени, и в настоящее время проходят испытания их эффективности у пациентов с COVID-19. Другие предлагаемые варианты лечения предполагают введение мезенхимальных стволовых клеток или очищенной амниотической жидкости человека, которые известны своими противовоспалительными, антифибротическими и регенеративными свойствами. Многие пациенты с тяжелым течением COVID-19 могут получать антиинтерлейкиновую терапию. Если ингибирование IL-1β (что вероятно) может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, то роль ингибирования IL-6 менее ясна. Экспериментальное исследование с блеомициновой моделью легочного фиброза показало, что ингибирование IL-6 как на ранней, так и на поздней стадии повреждения легких способствует формированию фиброза. в долгосрочной перспективе [20]. Эффекты антиинтерлейкиновой терапии можно считать потенциально полезными, но полностью они неизвестны, и существует вероятность, что они могут привести к ухудшению легочного фиброза [2]. Возможные биомаркеры прогрессирования COVID-19 В настоящее время нет надежных клинических или лабораторных показателей, позволяющих на ранних стадиях COVID-19 выявлять субпопуляцию пациентов с риском прогрессирования заболевания до тяжелых и смертельных форм с возможным развитием интерстициального легочного фиброза [21–23]. Результаты недавнего исследования показывают, что у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у которых развилась тяжелая дыхательная недостаточность, отмечались гипервоспалительные реакции с признаками либо иммунной дисрегуляции, либо синдрома активации макрофагов. У большинства пациентов преобладала иммунная дисрегуляция, характеризующаяся низкой экспрессией человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) на моноцитах CD14, выраженным истощением лимфоцитов CD4 и CD19 и естественных клеток-киллеров. Развитию иммунной дисрегуляции могла способствовать гиперактивация циркулирующих моноцитов, продуцирующих большое количество IL-6 и TNF-α. Все пациенты с тяжелой формой SARS-CoV-2-пневмонии имели либо иммунную дисрегуляцию, либо синдром активации макрофагов, что специфически отличало их от пациентов, страдающих бактериальной или H1N1-ассоциированной пневмонией [24]. На основе ретроспективного анализа образцов крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 и математического моделирования исследователи из г. Ухань (Китай) выделили 3 показателя для прогнозирования исхода COVID-19: лактатдегидрогеназу (ЛДГ), С-реактивный белок и количество лимфоцитов [25]. Для тяжелобольных пациентов с COVID-19 значительное повышение содержания ЛДГ является важным маркером повреждения легочной ткани и указывает на увеличение активности патологического процесса [26]. Повышение содержания С-реактивного белка, маркера плохого прогноза при тяжелой вирусной инфекции, отражает стойкое состояние воспаления. Лимфопения является общим признаком у пациентов с COVID-19 и может быть критическим фактором, связанным с тяжестью заболевания и прогнозом неблагоприятных осложнений в будущем. Особенно страдает от воздействия нового коронавируса популяция Т-лимфоцитов: значительно уменьшается количество хелперных и супрессорных Т-клеток, а также вспомогательных Т-клеток памяти и регуляторных Т-клеток, особенно в тяжелых случаях [22]. В литературе описаны биомаркеры фиброгенеза, определяемые в бронхоальвеолярной жидкости через 24 ч после начала развития ОРДС, которые коррелируют с показателем смертности [23]. К ним относятся N-концевой пропептид коллагена III типа, С-концевой пропептид коллагена I типа, TGF-β и альвеолярные фибробласты [27]. В настоящее время нет ясного понимания молекулярной основы тяжелых симптомов и последствий COVID-19, что диктует необходимость исследований для выявления клеточных и молекулярных биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию лиц с высоким риском тяжелого течения заболевания, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легочной ткани [28]. Заключение Накопленные в мире за период пандемии COVID-19 исследования и наблюдения свидетельствуют о гетерогенной природе новой коронавирусной инфекции с неизвестным клеточно-молекулярным патогенетическим механизмом. Остается неясным, почему у выживших после тяжелой SARS-Cov-2-пневмонии и связанного с ней ОРДС часто наблюдается почти полное восстановление легочной функции, а у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Легочный фиброз может стать причиной смертности у большого числа пациентов с COVID-19, и в то же время значительная часть переболевших будет испытывать долгосрочные нарушения функции легких и рентгенологические аномалии, связанные с остаточным легочным фиброзом. Чтобы установить истинную распространенность постковидного фиброза легких и определить, представляют ли собой структурные нарушения легочной ткани необратимые фиброзные изменения, потребуются длительное наблюдение и дополнительные исследования с анализом отдаленных результатов. На сегодняшний день нет полного понимания патофизиологии и молекулярной природы тяжелого течения COVID-19, поэтому необходимы исследования для выявления биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию пациентов с высоким риском прогрессирования легочного фиброза для назначения доступной антифибротической терапии. Сведения об авторах: Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.  Титова Ольга Николаевна — профессор, д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Лебедева Елена Сергеевна — к.б.н., ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD  0000-0001-6887-0166.  Волчкова Елизавета Владимировна — аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.  Контактная информация: Кузубова Наталия Анатольевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 09.07.2021. Поступила после рецензирования 03.08.2021. Принята в печать 26.08.2021. About the authors: Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of Science, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.  Olga N. Titova — Professor, Dr. Sc. (Med.), Director of the I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904. Elena S. Lebedeva — C. Sc. (Bio.), Leading Researcher, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD  0000-0001-6887-0166.  Elizaveta V. Volchkova — postgraduate student of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of the Faculty of Postgraduate and Additional Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation;  ORCID iD 0000-0001-6712-5121.  Contact information: Natalia A. Kuzubova e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 09.07.2021. Revised 03.08.2021. Accepted 26.08.2021.

Терапевтические возможности применения отхаркивающего муколитического средства с антиоксидантными свойствами при инфекции COVID-19

Цель исследования: изучение влияния применения N-ацетилцистеина (NAC) на динамику клинических и рентгенологических изменений у пациентов с COVID-19. Материал и методы: в исследование включены 111 пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-ассоциированной пневмонии 2-й и 3-й степени по данным компьютерной томографии (КТ). Средний возраст пациентов составил 49,25 года. Больные 1-й группы (n=55) получали стандартную терапию: фавипиравир, эноксапарин натрия по схеме, дексаметазон, антибактериальная терапия проводилась при наличии показаний. Пациентам 2-й группы (n=56) дополнительно к стандартной терапии был назначен NAC в суточной дозе 1200 мг, внутривенно, разделенный на два приема. Всем пациентам проводилось комплексное обследование: определялся уровень лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ), ферритина, фибриногена, мультиспиральная компьютерная томография и ультра­звуковое исследование органов грудной клетки при поступлении, на 7–10-й день нахождения в стационаре, при выписке и через 8 нед. после выписки. Результаты исследования: исходно пациенты из обеих группы были сопоставимы по демографическим показателям и тяжести состояния. Добавление NAC к стандартной терапии демонстрирует более выраженную положительную динамику и по клиническим симптомам, и по лабораторным показателям. Частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений, температура тела были статистически значимо ниже у пациентов 2-й группы уже на 7–10-е сутки наблюдения. Уровни СРБ, ферритина и фибриногена также нормализовались быстрее у пациентов из 2-й группы. Сроки нахождения в стационаре составили у пациентов из 1-й и 2-й групп 15,3 сут и 12,2 сут соответственно (p<0,05). Заключение: раннее назначение NAC пациентам со среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 позволяет статистически значимо уменьшить объем поражения легочной ткани, добиться снижения уровня воспалительных маркеров (СРБ, ферритина, фибриногена) и способствует более ранней выписке больного. Ключевые слова: COVID-19, N-ацетилцистеин, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, цитокиновый шторм.

Введение Наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции COVID-19 является двустороннее вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией и развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В ряде случаев возникает гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, возможно поражение других органов и систем, развитие сепсиса и септического шока. ОРДС — ведущая причина смерти у пациентов с COVID-19 — включает в себя системную воспалительную реакцию и «цитокиновый шторм» в результате выброса большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые вызывают неконтролируемую активацию иммунной системы [2]. Высокие уровни интерлейкина (ИЛ) 8, активного хемоаттрактанта для нейтрофилов, были обнаружены на раннем этапе у инфицированных пациентов с атипичной пневмонией [3]. После активации нейтрофилы быстро рекрутируются в места воспаления в легких, где производят и выделяют цитокины, ферменты, включая нейтрофильную эластазу (НЭ), реактивные формы кислорода (РФК), и способствуют образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек [4]. Активностью НЭ можно частично объяснить значительное увеличение уровня D-димера и появление легочных кровотечений, наблюдаемых у пациентов с COVID-19. Кроме того, НЭ может способствовать активации плазминогена, что приводит к нарушению фибринолиза. Это говорит о том, что НЭ-опосредованные реакции могут служить основой активации и формирования внутрисосудистой коагуляции, что частично объясняет, почему эмболия легких обычно возникает у находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии [5]. Также для борьбы с вирусной инфекцией организму необходим клеточный иммунитет, который регулируется оксидантно-антиоксидантным балансом. Этот баланс поддерживается антиоксидантами, включая глутатион. В иммунных клетках пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом уровни РФК повышаются из-за снижения содержания глутатиона, что вызывает дисрегуляцию иммунных реакций, особенно функций, опосредованных Т-клетками. Воспалительный ответ можно проследить до пути вирусного входа через его рецептор АПФ2. Ангиотензинпреобразующий фермент 2 (АПФ2) — это протеаза, которая вместе со своим спутником — ангиотензинпреобразующим ферментом (АПФ) принимает участие в ренин-ангиотензиновой системе (РАС). Они локализованы на поверхности клетки и конкурируют за одни и те же субстраты: ангиотензин I (АТII) и ангиотензин II (ATII). AПФ2 противодействует активности АПФ, уменьшая количество АТII. Эффекты этих двух ферментов противоположны: активность АПФ приводит к вазоспазму, окислительному стрессу, воспалению и апоптозу, в то время как AПФ2 вызывает вазодилатацию, ангиогенез и противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [6]. Окислительный стресс, создаваемый активностью АПФ, обусловлен влиянием его продукта, АТII, который увеличивает выработку РФК за счет активации NADPH-оксидазы и генерации пероксинитритовых анионов. Взаимодействие S-белков SARS-CоV-2 с АПФ2 является ключевым и критическим моментом в цикле репликации вируса. Домен связывания рецепторов вирусных белков и АПФ2 имеет несколько фрагментов цистеина. Молекулярное динамическое моделирование показало, что сродство связывания было значительно нарушено, когда все дисульфидные связи как белка АПФ2, так и SARS-CoV-2 были сокращены до тиольных групп. Эти результаты согласуются с мнением о том, что восстановление дисульфидов в сульфгидрильные группы ухудшает связывание белка-шипа SARS-CoV-2 с АПФ2 и обеспечивает молекулярную основу тяжести протекания инфекции COVID-19 из-за окислительного стресса [7]. N-ацетил-L-цистеин (N-acetyl-L-cysteine, NAC) является предшественником восстановленного глутатиона. Благодаря своей хорошей переносимости это плейотропное лекарственное средство было предложено не только в качестве муколитического средства, но и в качестве профилактического и терапевтического препарата при различных расстройствах, связанных с истощением глутатиона и окислительным стрессом. В очень высоких дозах NAC также используется в качестве антидота при интоксикации парацетамолом. Тиолы блокируют АПФ2, тем самым препятствуя проникновению SARS-CoV-2 в клетки. Можно ожидать, что применение высоких доз NAC будет играть адъювантную роль в лечении тяжелых случаев COVID-19 [8]. Цель исследования: изучение влияния применения NAC на динамику клинических и рентгенологических изменений у пациентов с COVID-19. Материал и методы  В исследование включены 111 пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-ассоциированной пневмонии 2-й и 3-й степени по данным компьютерной томографии (КТ), проходившие лечение в ГБУЗ «ОКБ № 3» г. Челябинска. Средний возраст пациентов составил 49,25 года (95% доверительный интервал (ДИ) 42,6–55,9 года). Диагноз COVID-19 выставлялся при наличии положительного результата полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или клинико-рентгенологически при наличии характерной клинической картины и характерных признаков полисегментарной вирусной пневмонии COVID-19. Критерии включения: температура тела >38° C, частота дыхательных движений (ЧДД) >22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний; КТ 2–3-й степени), периферическая кислородная сатурация (SpO2) <95%, уровень С-реактивного белка (СРБ) сыворотки крови >10 мг/л. Критерии невключения: несоответствие критериям включения, отказ пациента от участия в исследовании. Всем пациентам проводили комплексное обследование: определяли уровень лейкоцитов, СРБ, ферритина, фибриногена, проводили мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) и ультразвуковое исследование органов грудной клетки при поступлении, на 7–10-й день нахождения в стационаре, при выписке и через 8 нед. после выписки. Объем поражения легочной ткани по МСКТ рассчитывался на основании эмпирической визуальной шкалы, определялся в процентах [1, 9]. Ультразвуковая диагностика поражения легочной ткани проводилась по Blue protocol, далее введена балльная оценка объема поражения: 4 балла — тотальное, 3 балла — субтотальное, 2 балла — умеренное, 1 балл — минимальное, 0 баллов — нет поражения [10]. Пациенты были разделены случайным образом на 2 группы: больные 1-й группы (n=55) получали стандартную терапию согласно Временным методическим рекомендациям МЗ РФ (версия 10 от 08.02.2021): фавипиравир, эноксапарин натрия по схеме, дексаметазон, антибактериальная терапия проводилась при наличии показаний. Пациентам 2-й группы (n=56) дополнительно к стандартной терапии был назначен NAC (Флуимуцил 300 мг, Замбон) в суточной дозе 1200 мг, внутривенно, доза разделена на два приема. Эффективность лечения оценивали по динамике клинической картины, лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, СРБ, ферритина, фибриногена), изменений показателей МСКТ и УЗИ. Для статистической обработки полученных результатов использовалась программа Statistica для Windows 13. Результаты и обсуждение Исходные демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты в группах не отличались по возрасту, полу, времени появления респираторных симптомов и объему поражения легочной ткани на момент включения в протокол. Основные результаты обследования и их динамика представлены в таблице 2. Назначение NАC к стандартной терапии демонстрирует более положительную динамику как по клиническим симптомам, так и по лабораторным показателям. Выраженность одышки, тахикардии, лихорадки имела достоверные статистические отличия у пациентов 2-й группы уже на 7–10-е сутки наблюдения. Данные изменения могут свидетельствовать о противовоспалительном влиянии препарата на основные патогенетические механизмы новой коронавирусной инфекции. В подтверждение этого свидетельствует и динамика лабораторных изменений: уровни СРБ, ферритина и фибриногена нормализовались существенно быстрее у пациентов, получавших NAC. Количество лейкоцитов приходило к норме к 7–10 суткам наблюдения. Более показательны морфологические изменения в легочной ткани, определяемые при помощи рентгенологических и ультразвуковых методов исследования. У пациентов, которым NAC был назначен в ранние сроки заболевания, отчетливо прослеживается положительная динамика восстановления легочной паренхимы, и через 8 нед. наблюдения отмечается уже практически 100% ее нормализация. У больных без назначения NAC данные процессы значительно отсрочены по времени, хотя и к 8-й неделе наблюдения не отмечается формирование легочного фиброза. Использование УЗ-диагностики позволяет значительно снизить лучевую нагрузку, не теряя при этом диагностической значимости. На приведенной серии исследований четко прослеживается восстановление воздушности легочной ткани с уменьшением В-линий (рис. 1). Динамика изменений легочной ткани полностью коррелирует с МСКТ-картиной (рис. 2).   При анализе сроков нахождения пациентов в стационаре отмечена статистически достоверная разница в группе получавших NAC. Сроки нахождения в стационаре составили у пациентов из 1-й и 2-й групп 15,3 (95% ДИ 14,3–16,2) и 12,2 (95% ДИ 11,1–13,2) сут соответственно (p<0,05). В среднем на 3,1 сут больные были раньше выписаны из стационара на амбулаторное долечивание, что, помимо клинической, говорит и об экономической эффективности применения данного препарата в комплексном лечении COVID-19. Вышеописанные изменения в клинической, лабораторной и инструментальной картине у пациентов с коронавирусной инфекцией показали эффективность NАС в основном при среднетяжелой форме COVID-19. При анализе историй болезни пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, подобной динамики выявлено не было. Однако применение NAC на ранних стадиях патологического процесса позволяет добиться более легкого течения заболевания и замедляет переход в тяжелые формы. Выводы Потенциальная возможность и целесообразность включения NAC в комплекс лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией широко обсуждаются как в международной, так и в отечественной литературе. Приводятся следующие аргументы: Белки Е и S SARS-CoV-2 взаимодействуют через дисульфидные связи, NAC может их расщеплять. Это может уменьшить репликацию вируса SARS-CoV-2 [11]. Исследования in vitro показали, что NAC снижает связи АТII с рецептором АТII типа 1 и имеет дозозависимый эффект. Это может снизить тяжесть легочных проявлений COVID-19 [12]. В доклинических исследованиях in vitro и клинических исследованиях показано, что NAC блокирует рецепторы АПФ. Это говорит о том, что, блокируя АПФ, NAC может обеспечить защиту от патологического воздействия ангиотензина II, тем самым уменьшить риск заражения и воспаление в легочной ткани [13]. Синдром «цитокинового шторма» и высвобождение активных форм кислорода могут быть уменьшены антиоксидантным эффектом NAC [14]. Было показано, что NAC восстанавливает запасы тромбоцитов, что также отражается на клинических проявлениях при COVID-19 [15]. С.Н. Авдеевым было показано увеличение индекса оксигенации, более быстрое уменьшение объема поражения легких, снижение уровня СРБ и сокращение длительности госпитализации у пациентов, которым был назначен NAC [16]. Раннее назначение NAC пациентам со среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 позволяет статистически значимо уменьшить объем поражения легочной ткани, добиться снижения уровня воспалительных маркеров (СРБ, ферритина, фибриногена) и способствует более ранней выписке больного из стационара. Благодарность Редакция благодарит компанию «Замбон» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Aknowledgement The technical edition is supported by Zambon. Сведения об автораХ: Игнатова Галина Львовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-0877-6554. Антонов Владимир Николаевич — д.м.н., профессор кафедры терапии института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-3531-3491. Шекланова Елена Васильевна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0003-4727-9515. Короткая Марина Александровна — заведующая отделением рентгенологии ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0002-7523-1386. Домрачева Марина Андреевна — врач ультразвуковой диагностики ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0002-6538-5533. Зотов Олег Семенович — заведующий инфекционным отделением ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0001-7469-2386. Контактная информация: Антонов Владимир Николаевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.07.2021. Поступила после рецензирования 05.08.2021. Принята в печать 30.08.2021. About the authors: Galina L. Ignatova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy of the Institute of Continuous Professional Education, South Ural State Medical University; 64 Vorovskyi str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0877-6554. Vladimir N. Antonov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Therapy of the Institute of Continuous Professional Education, South Ural State Medical University; 64 Vorovskyi str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3531-3491. Elena V. Sheklanova — C. Sc. (Med.), Deputy Chief Officer for Medicine, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4727-9515. Marina A. Korotkaya — Head of the Department of Radiology, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7523-1386. Marina A.Domracheva — doctor of ultrasound diagnostics, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6538-5533. Semyon O. Zotov — Head of the Department of Infectious Diseases, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7669-2386. Contact information: Vladimir N. Antonov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.07.2021. Revised 05.08.2021. Accepted 30.08.2021.

Возможности иммунокоррекции в терапии COVID-19 у амбулаторных пациентов

Цель исследования: оценить клиническую эффективность включения азоксимера бромида в комплексную терапию пациентов с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции среднетяжелого течения, находившихся на амбулаторном лечении. Материал и методы: ретроспективно проведена оценка данных из медицинских документов 100 пациентов, находившихся на лечении в амбулаторно-поликлинических условиях по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19 в г. Уфе в июне — ноябре 2020 г. Пациенты были разделены на 2 группы по 50 человек: основную, в которой в комплексное лечение был включен азоксимера бромид, и группу сравнения, получавшую только стандартную терапию. Критерием оценки эффективности терапии была динамика клинической картины заболевания, лабораторных показателей, характеризующих воспаление. Результаты исследования: у пациентов основной группы купирование жалоб и значительное улучшение состояния по данным физикального осмотра регистрировали достоверно раньше — через 9,68±5,23 дня против 13,00±4,95 дня в группе сравнения (p=0,0012). Срок нормализации температуры тела у пациентов, получавших иммуномодулирующую терапию, составил 7,20±1,41 дня, что достоверно меньше, чем у пациентов, получавших стандартную терапию, — 16,20±2,74 дня (p=0,0001). При обращении в поликлинику у всех пациентов отмечалось повышение уровня С-реактивного белка: в основной группе — до 13,91±17,28 мг/л, в группе сравнения — до 12,22±8,32 мг/л (р=0,71), результатом терапии стало снижение данного показателя до 6,28±5,06 мг/л и 4,44±3,73 мг/л соответственно (р=0,0314). На 17-й день после начала лечения у всех пациентов были обнаружены антитела (IgM и IgG) к SARS-CoV-2. Заключение: включение азоксимера бромида в комплексную терапию больных новой коронавирусной инфекцией позволяет быстрее добиваться нормализации состояния пациентов, не сопровождается развитием побочных эффектов и может рассматриваться как вариант патогенетической терапии больных COVID-19 преимущественно тяжелого течения на фоне сопутствующих заболеваний. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, COVID-19, пневмония, иммунокоррекция, патогенетическая терапия, азоксимера бромид.

Введение В декабре 2019 г. Уханьский муниципальный комитет здравоохранения выявил вспышку пневмонии вирусной этиологии. В короткий промежуток времени в образцах биоматериалов от пациентов была идентифицирована РНК коронавируса. Этот новый коронавирус был обозначен как SARS-CoV-2, а болезнь, вызванная этим вирусом, — как COVID-19. По данным ВОЗ, в настоящее время нет одобренных терапевтических средств с доказанной эффективностью против SARS-CoV-2. Во всех странах для оценки иммунитета к SARS-CoV-2 исследуется гуморальное звено иммунитета с определением антител IgG и IgM. При этом спорным является вопрос о влиянии титра антител на течение заболевания. Однако ведущую роль во взаимодействии организма с вирусными инфекциями, в том числе вызванной SARS-CoV-2, выполняет клеточное звено, поэтому исход заболевания находится в прямой зависимости от его состоятельности [1]. Y. Feng et al. [2] предположили, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, вызывает чрезмерный иммунный ответ (известный как «цитокиновый шторм») в случаях тяжелой формы COVID-19. «Цитокиновый шторм» — это потенциально смертельное иммунное заболевание, характеризующееся высокой активностью иммунных клеток и чрезмерной продукцией воспалительных цитокинов и химических медиаторов [3]. Он считается основной причиной тяжести заболевания и смерти пациентов с COVID-19 [4] и характеризуется высоким уровнем циркулирующих цитокинов, тяжелой лимфопенией, тромбозом и массивной инфильтрацией тканей органов мононуклеарными клетками. Истощение Т-клеточного звена иммунной системы, в свою очередь, приводит к задержке элиминации вируса из организма [5, 6]. Ранний контроль «цитокинового шторма» посредством назначения терапии с использованием в том числе иммуномодуляторов, антагонистов цитокинов имеет большое значение для повышения выживаемости пациентов с COVID-19 [7]. Уже есть первый успешный опыт применения иммуномодулятора азоксимера бромида в Словакии при новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на основании которого этот препарат внесен в клинические рекомендации этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [8]. С учетом спектра свойств азоксимера бромида (иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное, противовоспалительное и мембранопротекторное свойства) данный препарат представляется перспективным для применения в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции. Цель исследования: оценить клиническую эффективность включения азоксимера бромида в комплексную терапию пациентов, находившихся на амбулаторном лечении с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции среднетяжелого течения. Материал и методы Нами были оценены данные из медицинских документов 100 пациентов, находившихся на лечении в амбулаторно-поликлинических условиях по поводу новой коронавирусной инфекции COVID-19 в г. Уфе в июне — ноябре 2020 г. Дизайн исследования — открытое ретроспективное. При обращении пациенты предъявляли жалобы на острое начало заболевания, озноб, повышение температуры, кашель, боль и ощущение заложенности в грудной клетке. Критерии включения в исследование: установленный диагноз новой коронавирусной инфекции СOVID-19 (подтвержденной) среднетяжелой формы (согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 8 (03.09.2020)). Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести. Дыхательная недостаточность 2-й степени; возраст старше 18 лет; прием азоксимера бромида совместно со стандартной терапией до включения в исследование или стандартная терапия. Критерии невключения: туберкулез, онкологические заболевания в анамнезе; наличие на момент начала заболевания пациента осложнений пневмонии (плеврит, абсцесс легкого, эмпиема плевры, обструкция, эндокардит, перикардит, менингит, отек легких, сепсис); состояния, связанные с первичным иммунодефицитом; прием цитостатических препаратов по поводу сопутствующей патологии; системные заболевания соединительной ткани; беременность или грудное вскармливание;  другие патологические состояния, определяющие невозможность участия пациента в исследовании (по решению исследователя);  участие в любом другом клиническом исследовании во время проведения лечения, включая участие в исследовании в течение 30 дней до заболевания; прием антибактериальной, противовирусной (противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные, антиретровирусные препараты), цитостатической терапии и глюкокортикостероидов в течение 90 дней до начала заболевания; повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам, входящим в состав изучаемого препарата; острая и хроническая почечная недостаточность. У всех пациентов, включенных в исследование, получено информированное согласие на проведение обследования и лечения. В зависимости от полученной терапии было сформировано две группы пациентов: основная (n=50), в комплексное лечение которой был включен азоксимера бромид, и группа сравнения (n=50), получавшая только стандартную терапию (без применения иммунокоррекции). Стандартная терапия включала противовирусный (фавипиравир согласно инструкции по применению), антибактериальный (цефтриаксон по 1 г внутримышечно 2 раза в день № 7) препараты, антикоагулянты (ривароксабан 10 мг), муколитики (амброксол, бромгексин, алтея лекарственного травы экстракт), парацетамол. Применение дексаметазона потребовалось только 2 (4%) пациентам в основной группе и 12 (24%) пациентам в группе сравнения (р=0,004). Азоксимера бромид, который в дополнение к стандартной терапии получали пациенты основной группы, назначали в дозе 6 мг внутримышечно 1 р/сут, 3 дня подряд, затем через день, на курс 10 инъекций. Комплексное обследование всех пациентов проводилось дважды: в день обращения в поликлинику и через 17 дней после начала лечения. Общеклиническое обследование больных, которое проводили в соответствии с медико-экономическими стандартами, включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение методом ПЦР в мазках со слизистой оболочки носоглотки РНК коронавируса (SARS-CoV-2), пульсоксиметрию, МСКТ органов грудной клетки (при обращении — всем, через 17 дней — по показаниям), электрокардиографию, иммуноферментный анализ на выявление антител (IgM и IgG) к коронавирусу (SARS-CoV-2). Для статистического анализа был использован программный пакет Stata 14.0 (Stata Corp, США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean±SD). Описание качественных признаков представлено в виде абсолютного числа и доли (в %). Для сравнения количественных показателей использовали U-критерий Манна — Уитни. Для качественных показателей выбор критерия зависел от размерности таблицы сопряженности: при ожидаемых частотах значений показателей, равных 10 и более, независимо от размерности таблицы сопряженности использовали критерий χ2; при ожидаемых частотах значений показателей менее 10, в случае таблиц сопряженности размерностью 2×2 — точный критерий Фишера. За уровень статистической значимости принято значение p<0,05. Результаты исследования При обращении пациенты предъявляли жалобы на высокую температуру тела (100%), слабость (100%), кашель (90%), боль и ощущение заложенности в грудной клетке (70%), одышку (60%). В основной группе пациенты были статистически значимо (p<0,0001) старше — средний возраст составил 57,64±13,03 года и 45,24±11,79 года в группе сравнения соответственно. Мужчин в основной группе было 32 (64%), в группе сравнения — 23 (46%; p=0,071). Сопутствующие заболевания в основной группе регистрировали у большего числа пациентов — у 21 (42%) против 3 (6%) в группе сравнения (p<0,0001). Чаще всего у пациентов основной группы фиксировали болезни системы кровообращения (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) и сахарный диабет. В группе сравнения в качестве сопутствующей патологии представлена гипертоническая болезнь. На момент обращения в поликлинику объем поражения легких в среднем составлял 33±8% в основной группе и 18±7% в группе сравнения (p=0,0001). Минимальный объем поражения составлял 28% и 10% в основной группе и группе сравнения соответственно, максимальный — 66% и 44% соответственно. Насыщение крови кислородом на начало исследования в обеих группах в среднем было выше 95%. Несмотря на высокую степень поражения у некоторых пациентов, они отказались от госпитализации и предпочли проходить терапию в амбулаторных условиях. При обращении в поликлинику у всех пациентов отмечалось повышение уровня С-реактивного белка (СРБ): в основной группе до 13,91±17,28 мг/л, в группе сравнения до 12,22±8,32 мг/л (р=0,71). Число лейкоцитов и СОЭ на начало исследования в среднем не превышали норму в обеих группах. Таким образом, у пациентов наблюдался синдром интоксикации, полисегментарное двустороннее поражение легочной ткани. По данным ПЦР определена РНК коронавируса ТОРС (SARS-CoV-2) в мазках со слизистой оболочки носоглотки. В основной группе пациенты были старше и чаще страдали хроническими заболеваниями по сравнению с группой сравнения. Данные факторы способствуют более тяжелому течению COVID-19, что подтверждается статистически достоверным более обширным повреждением легких на старте терапии. Наличие более высоких рисков тяжелого течения, летальности у этих пациентов объясняло необходимость назначения дополнительной поддержки в виде иммуномодулирующей терапии. У пациентов основной группы, получавшей азоксимера бромид, период времени, за который отмечалось значительное улучшение по данным физикального осмотра и происходило купирование жалоб, был достоверно меньше: 9,68±5,23 дня по сравнению с данным показателем в группе сравнения — 13,00±4,95 дня (p=0,0012). Срок нормализации температуры тела (<37 °С) у пациентов, получавших иммуномодулирующую терапию, составил 7,20±1,41 дня против 16,20±2,74 дня в группе сравнения (p=0,0001). Уровень СРБ в динамике снижался в обеих группах, составив на 17-й день терапии 6,28±5,06 мг/л и 4,44±3,73 мг/л в основной группе и группе сравнения соответственно (р=0,0314), что более чем в 2 раза меньше исходного уровня в обеих группах. Сатурация крови кислородом в период наблюдения у большинства пациентов оставалась в норме, не опускаясь ниже 95%. Следует отметить, что у некоторых пациентов данный показатель опускался во время исследования до 93%, но к концу наблюдения у всех пациентов насыщение крови кислородом было нормальным (выше 95%). По окончании курса лечения на 17-й день у пациентов в обеих группах были обнаружены антитела (IgM и IgG) к SARS-CoV-2. Антитела IgG сохранялись по прошествии 2,5 мес. Все пациенты хорошо перенесли терапию с включением азоксимера бромида, побочных эффектов не отмечалось, не наблюдалось явлений «цитокинового шторма». На фоне проводимого лечения ни у одного пациента не наблюдалось отрицательной динамики. Представляем клиническое наблюдение, демонстрирующее клинико-иммунологическую эффективность иммунокоррекции у больного с новой коронавирусной инфекцией. Клиническое наблюдение Пациент 1947 г. р. обратился 02.11.2020 с жалобами на боль в грудной клетке, повышение температуры до 39 °С, сухой кашель, слабость, озноб, чувство нехватки воздуха. Предположительный диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19, среднетяжелая форма. Из анамнеза: началом болезни считает 29.10.2020, когда появился кашель, повысилась температура тела (39 °С), стали беспокоить чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке и выраженная слабость. Дома пациент не лечился, препараты не принимал. От госпитализации отказался. Пациент работает мастером на заводе, был контакт с больным COVID-19. Сопутствующие заболевания отрицает. Не курит, алкоголь не употребляет. Наследственность не отягощена. Объективное обследование: рост — 175 см, масса тела — 70 кг, правильного телосложения. Кожные покровы бледные, влажные, отмечается гипертермия (39 °С). Периферические лимфоузлы не увеличены. Костная система без патологии. ЧДД — 28 в 1 мин. Дистанционные хрипы не слышны. Тоны сердца приглушены, ритмичны, частота сердечных сокращений — 98 в 1 мин. SpO2 — 94%. Пульс слабого наполнения, ритмичный. Артериальное давление на обеих руках — 120/80 мм рт. ст. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Периферических отеков нет. Физиологические отправления в норме. Состояние больного оценено как среднетяжелое. Данные КТ от 06.11.2020: в обоих легких обширные участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» — картина двусторонней полисегментарной пневмонии. КТ-3 среднетяжелая степень, поражение легочной ткани — 65%. Начато обследование согласно медико-экономическому стандарту: выявление РНК коронавируса (SARS-CoV-2), МСКТ органов грудной клетки, пульсоксиметрия, общий анализ крови, мочи, биохимия крови, коагулограмма. Проведено исследование антител (IgG) на 17-й день лечения и через 2,5 мес. (метод ИХЛА (модификация ИФА) c помощью тест-систем ARCHITEST SARS-CoV-2, IgG, Abbot). Больному была назначена терапия, включающая противовирусные препараты (фавипиравир по схеме), антикоагулянты (ривароксабан 10 мг), антибиотикотерапию (цефтриаксон по 1 г внутримышечно 2 раза в день № 7), дексаметазон 4 мг внутримышечно 1 раз в день 3 дня подряд, витамины, муколитики. Назначен азоксимера бромид в дозе 6 мг, 3 инъекции внутримышечно, 1 раз в день, затем через день; всего 10 инъекций. В первые 3 дня терапии у пациента сохранялись высокая температура — 39 °С, одышка (SpO2 94%), выраженная слабость, головные боли. На 5-й день лечения одышка (SpO2 94%) и боль в грудной клетке уменьшились, температура снизилась до 37,2 °С, на 7-й день температура нормализовалась до 36,8 °С, одышка уменьшилась (SpO2 96%). На 9-й день терапии пациент жалоб не предъявлял, отмечал значительное улучшение самочувствия: SpO2 97%, температура тела 36,6 °С, в легких выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов не было. Заключительный клинический диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма. Внебольничная вирусно-бактериальная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 2-й степени. Данные проведенных исследований: Общий анализ крови от 17.11.2020: эритроциты — 4,5×1012/л, Hb — 145 г/л, лейкоциты — 7,53×109/л, лимфоциты — 2,45×109/л, СОЭ — 12 мм/ч. Общий анализ мочи: удельный вес — 1013, белок — отр., лейкоциты — 4–5–6 в поле зрения, эпителий единичный, цилиндры гиалиновые и зернистые — единичные, эритроциты — 0–1. Коагулограмма от 17.11.2020: протромбиновое время — 11,8 с, протромбин (по Квику) — 95%, фибриноген — 5,5 г/л, тромбиновое время — 11,9 с, D-димер — 220 нг/мл. Биохимический анализ крови от 17.11.2020: билирубин — 11,4 ммоль/л, общий белок — 64,8 г/л, сахар — 5,0 ммоль/л, мочевина — 4,0 ммоль/л, креатинин — 76 мкмоль/л, СРБ — 3,58 мг/л, γ-глютамилтранспептидаза — 30,1МЕ/л, глюкоза — 4,96 ммоль/л, АлАТ — 31,2 ед/л, АсАТ — 23,2 ед/л, щелочная фосфатаза — 72 МЕ/л, ЛДГ — 208 Ед/л, ферритин — 486,6 мкг/л. Данные МСКТ органов грудной клетки от 19.11.2020: 28% поражения легких. Исследование на антитела к коронавирусу (SARS-CoV-2): 17.11.2020 — IgG 9,15 КП (референс-интервалы коэффициента позитивности (КП) >3,0 (положительный); 20.01.2021 — IgG 14,7 КП. Таким образом, у больного на фоне комплексного лечения с включением иммуномодулятора азоксимера бромида наблюдалась положительная клиническая динамика с улучшением результата по МСКТ. Обсуждение Эпидемия COVID-19 продолжается как в России, так и в мире. SARS-CoV-2 может стать постоянно циркулирующим вирусом и вызывать новые вспышки заболевания во всех регионах мира. На данный момент вакцинация не позволяет радикально решить проблему этого заболевания в связи с быстрыми мутациями вируса и недостаточным охватом населения. Азоксимера бромид уменьшает воспалительный процесс у пациентов с COVID-19 со среднетяжелым течением благодаря прямому воздействию на фагоцитирующие клетки и натуральные киллеры (CD16+), а также стимуляции антителообразования. В настоящей работе у пациентов с сопутствующей патологией и более тяжелым течением COVID-19 срок нормализации температуры был достоверно меньше, чем у пациентов, не получающих азоксимера бромид. В этой группе также быстрее снижалась симптоматика заболевания по данным физикального осмотра. Назначая азоксимера бромид пациентам с более тяжелым течением COVID-19, мы опирались в том числе на данные, полученные нами ранее у пациентов с тяжелой формой бактериальной внебольничной пневмонии при включении в комплексную терапию азоксимера бромида. У пациентов данной группы отмечалась более выраженная динамика клинических проявлений по сравнению с пациентами, не получавшими иммунокоррекцию: более раннее нивелирование кашля, прекращение выделения мокроты (на 2,4±0,1 дня быстрее, р<0,05); нормализация частоты дыхания (на 1,3±0,1 быстрее, р<0,05), температуры тела (на 1,2±0,5 дня быстрее, р<0,05) [9]. Таким образом, результаты настоящей работы схожи с данными при тяжелой бактериальной внебольничной пневмонии, что подчеркивает воздействие на общие патогенетические механизмы, связанные с воспалением [10]. Применение азоксимера бромида позволяет облегчить течение заболевания и ускорить купирование его симптомов. При применении данного препарата не отмечено значимых побочных эффектов, а также развитие «цитокинового шторма». Наши наблюдения позволяют заключить, что патогенетическая терапия с применением препаратов-иммунокорректоров (например, азоксимера бромида) не менее важна, чем этиотропная терапия. Заключение Включение азоксимера бромида в комплексную терапию больных новой коронавирусной инфекцией позволяет быстрее добиваться нормализации состояния пациентов, не сопровождается развитием побочных эффектов. Иммуномодулятор азоксимера бромид, обладающий целым рядом эффектов, делающих обоснованным его назначение пациентам с вирусной пневмонией, может рассматриваться как вариант патогенетической терапии больных COVID-19 (преимущественно тяжелого течения) на фоне сопутствующих заболеваний. Сведения об авторах: Мухамадиева Ляйсан Рамилевна — к.м.н., врач-иммунолог клиники «МЦ Меги»; 450022, Россия, г. Уфа, ул. Менделеева, д. 134; ORCID iD 0000-0002-7391-5960. Мавзютова Гузель Анваровна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-2098-1435. Мирсаева Гульчагра Ханифовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4204-6763. Хасанова Гузель Миргасимовна — д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0001-7255-5302. Галиева Гузель Ахметовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0002-6685-8603. Абдрахманова Гузель Мажитовна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0001-8848-0181. Сафина Анастасия Айдаровна — врач-инфекционист ГБУЗ РБ ГКБ Демского района г. Уфы; 450095, Россия, г. Уфа, ул. Правды, д. 19; ORCID iD 0000-0001-8142-6617. Контактная информация: Мухамадиева Ляйсан Рамилевна, е-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.07.2021. Поступила после рецензирования 05.08.2021. Принята в печать 26.08.2021. About the authors: Laysan R. Mukhamadieva — C. Sc. (Med.), immunologist, Megi Clinic; 134, Mendeleev str., Ufa, 450022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7391-5960. Guzel A. Mavzyutova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2098-1435. Gulchagra Kh. Mirsayeva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4204-6763. Guzel M. Khasanova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Infectious Diseases, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7255-5302. Guzel A. Galieva — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6685-8603. Guzel M. Abdrakhmanova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy No. 2, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8848-0181. Anastasia A. Safina — infectious disease physician, City Clinical Hospital of the Demsky District; 19, Pravda str., Ufa, 450095, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8142-6617. Contact information: Laysan R. Mukhamadieva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.07.2021. Revised 05.08.2021. Accepted 26.08.2021.

Синдром диареи: новые акценты курации пациентов в условиях пандемии COVID-19

Пищеварительный тракт, как и органы дыхания, относится к входным воротам для SARS-CоV-2. При этом диарея является одним из самых частых гастроинтестинальных симптомов среди инфицированных лиц. В качестве дебюта клинических проявлений COVID-19 диарея может быть связана как с прямым цитопатическим действием вируса в отношении эпителия слизистой оболочки кишечника, так и с модуляцией кишечного микробиома. В период развернутой клинической картины COVID-19 синдром диареи чаще всего ассоциирован с побочным действием лекарственной терапии, прежде всего антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, противовирусных средств, антиагрегантов и антикоагулянтов, а также с возможным вовлечением в патологический процесс печени и поджелудочной железы с нарушением их функциональной активности. И наконец, после перенесенной инфекции появление диареи опять же требует исключения антибиотик-ассоциированной диареи, в том числе вызванной Clostridium difficile, а также ишемического колита и постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Кроме того, несмотря на пандемию, не стоит забывать и о возможном дебюте заболевания пищеварительного тракта или обострении уже имеющейся хронической патологии. В статье представлен краткий алгоритм дифференциальной диагностики диареи в условиях пандемии COVID-19. Ключевые слова: синдром диареи, пандемия COVID-19, антибиотик-ассоциированная диарея, ишемический колит, постинфекционный синдром раздраженного кишечника.

Введение По числу обращений за медицинской помощью диарея занимает одно из лидирующих мест среди всех гастроэнтерологических синдромов. Под диареей понимают увеличение частоты стула (более 3 раз в сутки) и/или изменение формы кала, соответствующее типу 5 и выше по Бристольской шкале [1]. Ранее критерием диареи считалось также увеличение массы кала более 200 г в сутки. Однако в настоящее время данный показатель не используется, поскольку он напрямую зависит от диетических предпочтений человека. К примеру, у людей, употребляющих растительную пищу, масса кала 200 г и более может наблюдаться в норме. По длительности течения выделяют острую и хроническую диарею. Нет единого мнения о временном промежутке, который разграничивает понятия «острая» и «хроническая диарея». В большинстве международных и национальных руководств обозначено, что о хронической диарее правомочно говорить при сохранении симптомов более 4 нед. [1, 2]. Существующие алгоритмы дифференциальной диагностики диареи, независимо от ее продолжительности, требуют прежде всего выявления симптомов тревоги для исключения серьезной органической патологии, включая колоректальный рак (КРР), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и микроскопические колиты. К симптомам тревоги, или так называемым «красным флагам», традиционно относят дебют после 50 лет, немотивируемое снижение массы тела, сохранение диареи в ночные часы, отягощенный анамнез по КРР, ВЗК, целиакии, лихорадку, гепатоспленомегалию, пальпируемые образования в брюшной полости, признаки желудочно-кишечного кровотечения, положительный тест на скрытую кровь в кале, анемию, лейкоцитоз, увеличенную СОЭ и др. При наличии указанных симптомов рекомендовано проведение колоноскопии с прицельной биопсией [3]. Острая диарея также требует исключения инфекционной и паразитарной этиологии патологического процесса, что подразумевает сбор эпидемиологического анамнеза и проведение дополнительных методов исследования, в том числе анализ кала на яйца глист и паразитов, на бактерии кишечной группы, ПЦР кала на вирусы и токсины Clostridium difficile. При хронической диарее наиболее вероятна неинфекционная этиология процесса, при этом многообразие причин диареи предполагает назначение большого спектра диагностических методов исследования. Краткий алгоритм дифференциальной диагностики при хронической диарее представлен на рисунке 1 [3]. Диарея при COVID-19: возможные причины и механизмы В настоящее время в условиях глобального распространения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) проблема дифференциальной диагностики синдрома диареи приобрела особо острый характер. За короткое время высокопатогенный штамм бета-коронавируса SARS-CoV-2, вызвавший в конце декабря 2019 г. вспышку пневмонии в Ухане (провинция Хубэй, Китай), молниеносно охватил большую часть популяции, и уже в марте 2020 г. инфекция COVID-19 получила статус пандемии, дестабилизировав системы здравоохранения всего мира [4, 5]. Накопленные к настоящему времени данные подтверждают гипотезу о том, что пищеварительный тракт, наряду с органами дыхания, служит входными воротами для SARS-CоV-2 и может стать первичным очагом инфекции. Сообщается, что у 48,5–60,0% пациентов с COVID-19 диа­рея является первым симптомом, а в 10–12% случаев — и единственным проявлением заболевания [6, 7]. Необходимо отметить, что диарея — частый спутник коронавирусных инфекций. Данный синдром встречался у 30% пациентов с ближневосточным респираторным синдромом, вызванным MERS-CoV, у 10,6% — с тяжелым острым респираторным синдромом, ассоциированным с SARS-CoV [8, 9]. Развитие диареи в условиях пандемии требует коррекции тактики ведения пациентов при оказании медицинской помощи, что предписывает врачу первичного звена не только выявлять основной механизм развития синдрома, но и своевременно проводить профилактику водно-электролитных нарушений, потенциально опасных для лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом и пациентов пожилого возраста. При наличии диареи, независимо от тяжести течения COVID-19, госпитализация показана при выраженной абдоминальной боли, не купирующейся спазмолитиками, а также при обнаружении признаков желудочно-кишечного кровотечения. На каждом из этапов течения COVID-19 необходим тщательный анализ клинических данных, эпидемиологического анамнеза и при необходимости — обследование в достаточном объеме. Диарея у ранее не инфицированных лиц должна насторожить врача в отношении возможного активного инфекционного процесса, и пациенту в обязательном порядке должно быть проведено ПЦР-тестирование мазка из носо- или ротоглотки для выявления РНК SARS-CоV-2. Влияние SARS-CoV-2 на слизистую кишечника и кишечный микробиом В качестве симптома дебюта клинических проявлений COVID-19 диарея может быть связана как с прямым цитопатическим действием вируса в отношении эпителия слизистой оболочки кишечника, так и с модуляцией кишечного микробиома [10]. Установлено, что начальным этапом заражения SARS-CoV-2 является связывание S-протеина вируса (спайкового белка, или «белка-шипа») с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ2) на поверхности клеток-мишеней. Спайковый белок состоит из двух субъединиц — S1 и S2, одна из которых обеспечивает прикрепление вируса к мембране клетки-мишени, другая — слияние двух клеточных мембран [11]. Этот процесс требует участия трансмембранной сериновой протеазы, которая расщепляет S-белок, регулируя весь механизм проникновения SARS-CoV-2 в клетку, после чего запускается процесс репликации вируса и синтеза вирусных белков с высвобождением провоспалительных цитокинов, которые способствуют развитию тех или иных симптомов заболевания [12]. Контагиозность вируса в основном зависит от его способности связываться с рецептором АПФ2 [13]. Аффинность SARS-CoV-2 с АПФ2 в 10–20 раз выше, чем у его предшественника SARS-CoV, выявленного в 2002–2003 гг. [14]. АПФ2 экспрессируется на поверхности большого количества клеток, включая альвеолоциты, гепатоциты, холангиоциты, кардиомиоциты, эндотелиальные клетки сосудов, эпителиальные клетки почечных канальцев, эпителиоподобные клетки нейроглии. Однако самый высокий уровень экспрессии рецепторов в организме человека обнаруживается на щеточной кайме энтероцитов подвздошной кишки и эпителии толстой кишки [15, 16]. Показано, что АПФ2 играет важную роль в поддержании целостности эпителиального кишечного барьера и гомеостаза кишечной микробиоты [17]. В частности, АПФ2 регулирует транспорт аминокислот, таких как триптофан и глутамин, необходимых для синтеза антимикробных пептидов клетками Панета [18]. Вместе с тем среди больных COVID-19 отмечен значительный метаморфоз микробиоценоза толстой кишки с увеличением количества патогенов и истощением представительства полезных комменсалов [19]. При этом подобные видоизменения выявляются у подавляющей части пациентов вне зависимости от того, получали они лекарственную терапию или нет. Примечательно, что при COVID-19 сокращение численности бактерий с иммуномодулирующим потенциалом, таких как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale и Bifidobacteria, сохраняется в течение 30–90 дней после полного выздоровления [20]. Кроме того, в образцах кала с признаками высокой инфицированности SARS-CoV-2 констатировали более высокое количество условно-патогенных Morganella morganii, Collinsella aerofaciens, Streptococcus infantis и Collinsella tanakaei, тогда как в неинфицированных образцах — бутират- и пропионатпродуцирующих Bacteroides stercoris, Parabacteroides merdae, Lachnospiraceae bacterium, Alistipes onderdonkii [21]. Все эти нарушения в конечном итоге приводят к развитию воспаления в слизистой оболочке кишечника, о чем свидетельствуют данные о высоком уровне фекального кальпротектина среди пациентов с COVID-19 и диареей [22]. Высказываются предположения, что опосредованная АПФ2 дисфункция эпителиального кишечного барьера в сочетании с микробным дисбиозом может способствовать попаданию бактериального липополисахарида в системный кровоток и запуску так называемого «цитокинового шторма», усугубляющего течение COVID-19 [23]. Нарушение метаболизма серотонина В качестве еще одного потенциального механизма развития диареи при COVID-19 рассматривается нарушение метаболизма серотонина (5-НТ) и повышение его концентрации в плазме. По своей биологической сути 5-НТ сочетает в себе свойства гормона и нейромедиатора. В количестве 95% 5-НТ в организме синтезируется энтерохромаффинными клетками кишечника из аминокислоты L-триптофана, которая под действием фермента триптофангидроксилазы (TPH) превращается в 5-гидрокситриптофан (5-HTP). Затем 5-HTP декарбоксилируется с образованием 5-HT [24]. Последний либо свободно циркулирует в кровотоке, либо с помощью переносчика обратного захвата серотонина поглощается клетками, где распадается до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) [25]. Установлено, что 5-HT и его метаболиты важны для реализации перистальтических рефлексов толстой кишки и регуляции кишечного транзита [26]. Ранее повышенные уровни 5-HT в крови были обнаружены у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) с преобладанием диареи [27]. В январе 2021 г. в журнале Gut опубликованы данные S. Ha et al. о высокой плазменной концентрации 5-НТ среди лиц с COVID-19 и диареей Более того, в данной группе пациентов отмечено более низкое соотношение уровней 5-HIAA/5-HT в плазме по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с COVID-19 без диареи [28, 29]. Эти результаты свидетельствуют о том, что при инфицировании организма SARS-CoV-2 нарушается процесс превращения 5-HT в 5-HIAA и избыток циркулирующего 5-HT, стимулируя пропульсивную активность кишечника, приводит к появлению диареи. Модель развития диареи, ассоциированной с SARS-CoV-2, представлена на рисунке 2. Антибиотик-ассоциированная диарея В период развернутой клинической картины и проведения терапии COVID-19 диарея также ассоциирована с синдромом повышенной кишечной проницаемости, нарушением микроциркуляции, гипоксией и негативным действием лекарственных средств (прежде всего антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов), а также с возможным вовлечением в патологический процесс печени и поджелудочной железы с нарушением их функциональной активности [30]. Антибиотик-ассоциированная диарея является наиболее частой побочной реакцией при приеме препаратов данной группы, особенно макролидов, цефалоспоринов и β-лактамов. Ретроспективный анализ 260 медицинских карт в больнице г. Гуанчжоу (Китай) показал, что среди пациентов c SARS-CoV, в лечении которых использовались макролиды, фторхинолоны или цефалоспорины, диарея встречалась в 24,2% случаев [31]. В другом исследовании с участием 138 пациентов, инфицированных SARS-CoV, частота диареи на фоне лечения антибактериальными препаратами составила 38% со средней продолжительностью 3,7 дня [32]. Кроме того, воздействие антибиотиков широкого спектра действия является ведущим фактором риска инфекции C. difficile — основной причины развития внутрибольничной диареи [33, 34]. Применение противовирусных препаратов для лечения COVID-19 также может сопровождаться появлением диареи. Тяжелая диарея наблюдается у 55,2% пациентов, принимающих осельтамивир и арбидол [35]. Факторами риска антибиотик-ассоциированной диареи, в том числе ассоциированной с C. difficile, являются пожилой возраст, госпитализация, предшествующий прием антибактериальных препаратов, глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов, длительный прием кислотосупрессивных препаратов, сахарный диабет. Всем пациентам с антибиотик-ассоциированной диареей следует провести тестирование на выявление цитотоксинов А и В C. difficile в кале, рекомендовать прием обволакивающих средств и пробиотиков. При выявлении цитотоксинов C. difficile в кале показана госпитализация. Наконец, в периоде реабилитации после перенесенной инфекции COVID-19 появление диареи требует исключения в первую очередь антибиотик-ассоциированной диареи, ишемического колита и постинфекционного СРК (ПИ-СРК). Необходимо также проведение дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, клиническим проявлением которых является синдром диареи. Ишемическое поражение кишечника Тромбоэмболические осложнения — одна из основных причин смертности у пациентов с тяжелым течением COVID-19. В июле 2020 г. S. Cheung et al. [36] описали первый случай острой ишемии кишечника вследствие тромбоза верхней брыжеечной артерии, предположительно связанного с SARS-CoV-2, у 55-летнего мужчины, повторно поступившего в отделение неотложной помощи с жалобами на абдоминальную боль и диарею через неделю после выписки из стационара, где он проходил лечение по поводу COVID-19 [36]. Патогенез ишемического поражения кишечника при COVID-19 может включать следующие звенья: прямое цитопатическое действие вируса на эндотелиальные клетки с развитием эндотелиальной дисфункции и увеличением высвобождения прокоагулянтных факторов, таких как фактор VIII, фактор фон Виллебранда и фибриноген, и вирус-индуцированный «цитокиновый шторм», приводящий к активации процессов коагуляции и фибринолиза [37]. Факторами риска ишемического колита являются пожилой возраст, сопутствующее атеросклеротическое поражение мезентериальных сосудов, применение вазопрессоров, тяжелое течение инфекции с выраженными нарушениями гемодинамики [38]. Общая летальность пациентов с COVID-19 и ишемией органов пищеварительного тракта ретроспективно составляет 38,7–40,0% [39]. В связи с этим обязательно следует рассмотреть целесообразность оценки состояния сосудов брюшной полости среди лиц, инфицированных SARS-CoV-2, у которых есть какие-либо гастроинтестинальные симптомы, особенно в сочетании с повышенным уровнем D-димера [40]. Постинфекционный СРК Согласно данным эпидемиологических исследований, у трети лиц после перенесенного эпизода острой кишечной инфекции бактериальной вирусной или протозойной этиологии сохраняются гастроинтестинальные симптомы, соответствующие диагностическим критериям СРК. В данном случае правомочно говорить о постинфекционном варианте заболевания. Факторами риска ПИ-СРК считаются молодой возраст, женский пол, генетическая предрасположенность и наличие ранее имевшихся психологических расстройств, таких как тревога и депрессия. В основе формирования ПИ-СРК лежат нарушение моторики кишечника, висцеральная гиперчувствительность, микробный дисбиоз, повышение проницаемости эпителиального кишечного барьера, мальабсорбция желчных кислот и изменения метаболизма серотонина [41, 42]. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают, что инфекция SARS-CoV-2 аналогичным образом может привести к стойкой дисфункции пищеварительного тракта, включая все вышеупомянутые механизмы развития ПИ-СРК [43]. Кроме того, хорошо известна связь по оси «мозг — кишка», и тот факт, что психологические факторы являются важными триггерами гастроинтестинальных симптомов при СРК, ни у кого не вызывает сомнений [44, 45]. При этом очевидно, что пандемия COVID-19 оказала беспрецедентное влияние на психологическое благополучие населения всего мира. Ограничительные мероприятия, введенные повсеместно для защиты общественного здоровья, серьезно нарушили привычную жизнь людей, препятствуя их общению и социальному взаимодействию, включая работу, образование, путешествия и отдых. Многие потеряли работу и понесли значительные финансовые потери. Некоторые страны столкнулись с проблемой продовольственного обеспечения [46]. Непредсказуемость клинического течения COVID-19, отсутствие эффективных схем терапии ассоциированы со страхом тяжело заболеть или потерять близких. Таким образом, в нынешней мировой ситуации, когда неопределенность и социальная изоляция стали обычным явлением, люди подвержены более высокому риску развития тревожно-депрессивных расстройств, что может привести к росту заболеваемости СРК [47]. Заключение Пандемия тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, является чрезвычайной ситуацией во всем мире. По мере распространения инфекции в популяции сообщается и о росте числа случаев диареи. Клинические исследования демонстрируют высокую частоту диареи у пациентов с COVID-19, которая может предшествовать респираторным симптомам, возникать одновременно с ними или даже спустя некоторое время после их исчезновения. Безусловно, пандемия внесла свои коррективы в привычные алгоритмы дифференциальной диагностики гастроинтестинальных синдромов. Так, при появлении диареи у ранее не инфицированных лиц в обязательном порядке должно быть проведено ПЦР-тестирование мазка из носо- или ротоглотки для выявления РНК SARS-CоV-2 и исключения активного инфекционного процесса. Предполагается, что развитие диареи при COVID-19 может быть связано не только с прямым повреждающим действием вируса в отношении эпителия слизистой оболочки кишечника, но и с изменением кишечного микробиома, повышением эпителиальной кишечной проницаемости, а также нарушением метаболизма серотонина. Возникшая в период развернутой клинической картины диарея чаще всего является побоч­ным эффектом лекарственных средств и их комбинаций, применяемых для терапии COVID-19. Прежде всего это касается антибактериальных и противовирусных препаратов. К факторам риска антибиотик-ассоциированной диареи, в том числе ассоциированной с C. difficile, относят пожилой возраст, нахождение в стационаре, предшествующий прием антибактериальных препаратов, глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов, длительный прием кислотосупрессивных препаратов, сахарный диабет. Кроме того, течение активной инфекции характеризуется нарастанием повышенной кишечной проницаемости, гипоксии, гиперкоагуляции и возможным вовлечением в патологический процесс органов гепатобилиарной системы и поджелудочной железы с нарушением их функций. Появление диареи после COVID-19 требует в первую очередь исключения отсроченных побочных эффектов лекарственной терапии, ишемического колита и ПИ-СРК. В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что в период пандемии COVID-19 важно не забывать и о существовании хронических неинфекционных заболеваний, основным клиническим проявлением которых может быть синдром диареи. Поэтому у всех пациентов с диареей нужно также проводить дифференциальную диагностику с дебютом или обострением уже имеющейся в анамнезе патологии пищеварительного тракта, согласно существующим алгоритмам. Сведения об авторах: Гаус Ольга Владимировна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней, начальник управления по развитию регионального здравоохранения и медицинской деятельности ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9370-4768. Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии, ректор ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017. Контактная информация: Гаус Ольга Владимировна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 27.05.2021. Поступила после рецензирования 22.06.2021. Принята в печать 15.07.2021. About the authors: Olga V. Gaus — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Department of Occupational Diseases, Head of the Department for the Development of Regional Healthcare and Medical Activities, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9370-4768. Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Rector, Omsk state Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017. Contact information: Olga V. Gaus, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 27.05.2021. Revised 22.06.2021. Accepted 15.07.2021.

Целесообразность комплексного подхода к лечению заболеваний печени у различных пациентов при реабилитации после COVID-19

Пандемия новой коронавирусной инфекции сделала актуальной проблему комплексной фармакотерапии COVID-19 с учетом нередкого присутствия в клинической картине симптомов со стороны пищеварительной системы. Желудочно-кишечный тракт активно вовлекается в патогенез новой коронавирусной инфекции как в периоде продромальных явлений COVID-19, так и в острой фазе заболевания, с сохранением ряда жалоб и в рамках постковидного синдрома. Печень — один из главных органов, который наиболее часто поражается при COVID-19 после респираторной системы. Полиэтиологичность поражений печени при COVID-19 включает: прямое вирусное повреждение гепатоцитов и холангиоцитов, системную воспалительную реакцию и цитокиновую агрессию, реактивный гепатит, лекарственное токсическое повреждение, связанную с острым респираторным дистресс-синдромом гипоксию, а также сепсис и полиорганную дисфункцию у терминальных пациентов. Отдельного внимания заслуживает состояние печени при COVID-19 у коморбидных пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени, а также хроническими заболеваниями печени вирусного и аутоиммунного генеза в анамнезе. Вопросы реабилитации пациентов после перенесенной новой коронавирусной инфекции в настоящее время находятся в стадии активной разработки. При этом опыт клинических наблюдений не оставляет сомнений в необходимости учитывать состояние гепатобилиарной системы и наличие коморбидности при реализации программ реабилитации. Индивидуализация подходов в вопросах скорейшего восстановления пациентов после COVID-19 подразумевает знание дифференцированного применения гепатотропных препаратов на основе российских и зарубежных клинических рекомендаций. Ключевые слова: заболевания печени, COVID-19, реабилитация, эссенциальные фосфолипиды, экстракт расторопши, неалкогольная жировая болезнь печени, цитокиновые повреждения, ангиотензинпревращающий фермент, трансаминазы печени, лекарственные поражения печени.

Введение Проблема патологии гепатобилиарной системы актуальна для стран всего мира, поскольку распространенность болезней печени продолжает неуклонно увеличиваться во многих странах Европы, в США, России [1]. В частности, в Финляндии и Великобритании наблюдается прогрессирующий рост смертности от заболеваний печени за последние 40 лет, в то время как во Франции и Италии смертность от указанных причин начала регрессировать еще в 1970-х годах и продолжает снижаться до настоящего времени, в основном из-за эффективной профилактической работы с населением [2]. Различия в эпидемиологии заболеваний гепатобилиарной системы отчасти связаны с преобладанием модифицируемых факторов риска, таких как употребление алкоголя, ожирение и риск заражения вирусным гепатитом. В то же время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) становится все более распространенной в Европе. Показательно, что заболевания печени поражают в основном людей трудоспособного возраста [1]. Важно отметить, что факторы риска заболеваний печени поддаются эффективной профилактике и лечению, поэтому их частота может быть уменьшена, а смертельные случаи предотвращены [1]. COVID-19 и заболевания печени Пандемия COVID-19 поразила миллионы людей во всем мире. Хорошо известно, что тяжесть течения COVID-19 может варьировать от легкой до тяжелой. У некоторых пациентов наблюдаются только гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, кашель, миалгия и выраженная астенизация, однако у ряда больных могут быстро развиться острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и другие жизнеугрожающие осложнения. Нередко у пациентов с COVID-19 наряду с респираторной симптоматикой присутствуют симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и нарушения функции печени по данным биохимического анализа крови. При этом анамнез указывает на заболевания гепатобилиарного тракта [3]. У многих пациентов с COVID-19, особенно протекающим в тяжелой или крайне тяжелой форме, наблюдается вовлечение печени в патологический процесс [4]. Поражение печени, связанное с COVID-19, обычно возникает в результате прогрессирования ранее имеющегося заболевания или вследствие токсических реакций на лекарственные препараты, применяемые для лечения новой коронавирусной инфекции, независимо от состояния печени до заболевания COVID-19 [5]. До настоящего времени все этиологические механизмы поражения печени, вызванного COVID-19, остаются неясными. Все исследователи, занимающиеся данной патологией, едины во мнении, что выявленные изменения могут создавать серьезные трудности в подборе фармакотерапии, а также влиять на прогноз заболевания. Учитывая огромное бремя хронических заболеваний печени во всем мире [6], можно ожидать, что пандемия COVID-19 поставит новые вопросы тактики лечения данных пациентов в случае несвоевременного скрининга, а также при динамическом наблюдении. Следовательно, вопрос взаимоотношений между ранее существовавшим заболеванием печени и развитием инфекции COVID-19 требует дополнительных исследований. В настоящее время предлагается несколько механизмов, объясняющих повреждение печени во время инфекции COVID-19. В частности, гипоксия и сердечная недостаточность у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии могут предрасполагать к развитию гипоксического варианта гепатита, а применение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) — вызвать застойные явления в печени из-за повышения давления в правом предсердии и препятствования венозному возврату [4]. Однако сами по себе эти механизмы не являются универсальными и не могут в полной мере объяснить поражение печени у большого количества больных COVID-19, поскольку отклонения лабораторных показателей часто встречаются и у стабильных пациентов, которым не требовалась ИВЛ. Более того, характер повышения аминотрансфераз у этой группы больных не согласуется с их типичной динамикой при гипоксическом гепатите [7]. Одним из наиболее значимых механизмов, вовлекающих печень в патологический процесс при новой коронавирусной инфекции, признан рецепторный, реализуемый через рецепторы к ангиотензину II (AGE2). Поскольку рецепторы AGE2 присутствуют во многих клетках организма, включая легкие, сердце, печень, почки и кровеносные сосуды, при заражении SARS-CoV-2 взаимодействует с ними, вызывая прямые цитопатические эффекты. Результаты недавних исследований РНК-секвенирования в образцах печени здорового человека позволяют заключить, что экспрессия AGE2 холангиоцитами составила 59,7% и была значительно выше, чем его экспрессия гепатоцитами, которая составила 2,6% [8]. Несмотря на эти значительные различия в экспрессии AGE2, холестатический тип повреждения не является патогномоничным признаком поражения печени при COVID-19, о чем также свидетельствует повышение уровня лейцинаминопептидазы и билирубина только в небольшом количестве случаев [9]. Некоторые исследования выявили существенное повышение активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) — потенциального диагностического маркера повреждения холангиоцитов — у серьезно инфицированных пациентов с COVID-19 в 72% случаев [9]. В недавнем исследовании Y. Wang et al. [10] с помощью электронной микроскопии биоптатов ткани печени умерших пациентов с COVID-19 выявили включение типичных частиц коронавируса с шипами в цитоплазму гепатоцитов. Гистологическое повреждение гепатоцитов, патогномоничное для COVID-19, проявлялось набуханием митохондрий, дилатацией эндоплазматического ретикулума и дисфункцией клеточных мембран. Кроме того, данное исследование подтвердило способность вируса к репликации в гепатоцитах. Принципиально важно, что отмечены различия в уровне экспрессии AGE2 в разных органах, пораженных COVID-19 [11]. Сродство SARS-CoV-2 к ткани печени нельзя объяснить только локализацией рецепторов AGE2. Существует вероятность того, что уровень экспрессии AGE2 в гепатоцитах может быть повышен при проникновении вируса. Другой предполагаемый вариант заключается в том, что могут существовать дополнительные рецепторы, или так называемые корецепторы AGE2 [10]. Кроме того, мембраносвязанные сериновые протеазы клеток печени, взаимодействующие с SARS-CoV-2 и экспрессирующиеся в холангиоцитах и гепатоцитах, необходимы для протеолитической активации и распространения вирусных частиц [10]. Однако необходимы дальнейшие исследования для понимания, почему нарушения функции печени, вызванные COVID-19, в основном проявляются повышением сывороточных аминотрансфераз, а не повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина. Более того, системная гипервоспалительная реакция при COVID-19 может усугубить повреждение печени. Лабораторные тесты показывают повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови, таких как интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-α, что вызывает развитие «цитокинового шторма» у ряда пациентов. Это приводит к гепатоцеллюлярному иммуноопосредованному повреждению печени из-за вирус-индуцированных цитотоксических Т-клеток и индукции дисрегулируемого врожденного иммунного ответа [12]. Иной предполагаемый механизм повреждения печени связан с изменениями сосудистого барьера кишечника и состояния микробиоты. Необходимы дополнительные исследования для доказательства вовлечения печени в патогенез заболевания COVID-19 за счет влияния на высвобождение провоспалительных цитокинов и факторов свертывания, учитывая протромботическое состояние, развивающееся при тяжелом течении COVID-19 [13]. Прижизненные морфологические исследования паренхиматозных изменений печени, связанных с инфекцией COVID-19, полностью отсутствуют, и основная информация о характере изменений на тканевом и клеточном уровне представлена данными аутопсийных исследований. Z. Xu et al. [13] выполнили первые посмертные исследования образцов печени, которые показали умеренную степень микровезикулярного стеатоза, легкую дольчатую и портальную активность. Это повреждение печени может быть вызвано самой инфекцией SARS-CoV-2 либо индуцировано массивной лекарственной терапией. Другое исследование показало, что повреждение печени, типичное для вирусного генеза, сопровождается инфильтрацией паренхимы цитотоксическими Т-лимфоцитами [14]. Также выявлено обширное поражение сосудов портальной внутрипеченочной системы в виде острых (тромбоз и эктазия просвета) или хронических изменений (фиброзное утолщение сосудистой стенки) с аномальной конфигурацией внутрипеченочных кровеносных сосудов. Эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция свертывания крови или повреждение эндотелия могут быть одними из основных пусковых механизмов в патогенезе поражения печени, связанного с COVID-19 [15]. В ряде аутопсийных исследований ткани печени пациентов, находившихся в критическом состоянии во время COVID-19, не обнаружено повреждения желчных протоков или гистологических признаков печеночной недостаточности [16]. Патологические изменения биохимического анализа крови, свидетельствующие о поражении печени, выявлены почти у половины пациентов на протяжении всего заболевания COVID-19. Большой систематический обзор 11 исследований, оценивающих лабораторные параметры печени у 2541 пациента, инфицированного SARS-CoV-2, показал повышение активности АСТ и/или АЛТ в 25%, ЛДГ в 20%, билирубина в 3% случаев и нормальные значения активности ЩФ практически у всех обследуемых [17], что может указывать на ограниченное прямое вирусное поражение холангиоцитов. Крупнейшее из опубликованных на сегодняшний день исследование, в которое вошли 5700 пациентов, показало, что содержание АСТ и АЛТ обычно повышено у 58,4% и 39,0% пациентов соответственно [18], а в другом исследовании повышение ГГТП наблюдалось в тяжелых случаях течения инфекции и не сопровождалось одновременным повышением ЩФ [19]. Более того, наличие COVID-19 не всегда было связано со значимыми изменениями показателей функции печени, а случаи развития печеночной недостаточности были зарегистрированы крайне редко [20]. Все изложенное нацеливает клиницистов на необходимость дифференцированного подхода к трактовке гипертрансаминаземии в биохимическом анализе крови, поскольку ее генез может быть следствием развившегося миозита, ишемии и синдрома высвобождения цитокинов, а не только повреждения печени [20]. Другой большой метаанализ, включивший 20 ретроспективных исследований с 3428 пациентами с COVID-19, показал, что более высокие уровни АЛТ, АСТ и билирубина были связаны со значительным увеличением тяжести COVID-19 [21]. Крупное исследование показало, что возникновение повреждения печени во время инфекции COVID-19 связано с повышенным в 9 раз риском тяжелого течения заболевания [9]. Во многих недавних исследованиях сообщалось о более высоких уровнях сывороточных АЛТ, AСТ и ГГТП у пациентов с тяжелой формой болезни, чем у пациентов со средней или легкой степенью тяжести [22]. Недавний метаанализ связал повышенные уровни этих маркеров во время госпитализации со смертностью пациентов [23]. Другие исследования связывают увеличение этих параметров с ухудшением показателей компьютерной томографии (КТ) легких, увеличением числа пациентов, нуждающихся в лечении в ОРИТ, и более длительным пребыванием в стационаре [24]. В случаях смерти от COVID-19 частота повышенных показателей функции печени варьировала от 58% до 78% [24]. COVID-19 и лекарственные поражения печени Высказано предположение, что нарушение функции печени у пациентов с COVID-19 также может быть связано с применением лекарственной терапии, и эта гипотеза подтверждена обнаружением умеренного микровезикулярного стеатоза с легким воспалением паренхимы печени у этих пациентов [13]. Q. Cai et al. [9] показали, что более 10% этих пациентов имели повышенный уровень ферментов печени во время госпитализации, что можно трактовать как следствие лекарственной терапии. В метаанализе, проведенном А. Kulkarni et al. [25] (n=20 874), совокупная частота лекарственного поражения печени составила 25,4%. Хорошо известно, что все лекарственные препараты, применяемые в лечении COVID-19 (например, противовирусные средства и хлорохины), метаболизируются в печени [26]. По этой причине всякий раз, когда у пациентов с COVID-19 возникают какие-либо отклонения в печеночных маркерах, необходимо подтвердить или исключить лекарственное поражение [27]. Показано, что многие пациенты, страдающие COVID-19, принимали парацетамол, передозировка которого является точно установленной причиной повреждения печени. Длительное время в схемах лечения COVID-19 использовали гидроксихлорохин [28], при этом сообщалось только о двух случаях острой печеночной недостаточности, связанной с этим препаратом [29]. Острое повышение аминотрансфераз при использовании гидроксихлорохина также встречалось редко и было зарегистрировано только в четырех случаях [30]. Такие реакции можно отнести к индивидуальной гиперчувствительности. Тем не менее гидроксихлорохин следует с осторожностью назначать пациентам с существующими заболеваниями печени, поскольку он может накапливаться [31]. Поражение печени, вызванное азитромицином, в редких случаях возникает в течение 1–3 нед. после начала его приема [32]. Имеются ограниченные данные о взаимосвязи поражения печени и приема ремдесивира. В статье, описывающей первых 12 пациентов с COVID-19 в США, сообщалось о повышении ферментов печени у 3 госпитализированных пациентов, которые получали ремдесивир во время клинического ухудшения [33]. B. Cao et al. [34] у пациентов, получавших комбинацию лопинавира/ритонавира для лечения COVID-19, не отметили значительного увеличения гепатотоксичности по сравнению с контрольной группой, тогда как в исследовании Y. Li et al. [4] у 4,8% пациентов отмечено повышение уровня ферментов печени в 2,5 раза. Некоторые препараты использующиеся для контроля «цитокинового шторма», могут оказывать негативное влияние на функцию печени у пациентов, уже имеющих поражение печени. Например, метилпреднизолон увеличивает риск спонтанного бактериального перитонита у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, также следует учитывать риск реактивации хронического вирусного гепатита В. Применение тоцилизумаба часто сопровождается повышением уровня АЛТ [12]. Таким образом, следует контролировать функции печени, особенно у тех, кто получает лопинавир/ритонавир, ремдесивир или тоцилизумаб [35]. Неалкогольная жировая болезнь печени и COVID-19 Одним из наиболее частых заболеваний печени во всем мире является НАЖБП, которая диагностируется у 25% взрослого населения в США при отсутствии чрезмерного употребления алкоголя в анамнезе. В ходе ежегодных медицинских осмотров в Японии примерно у трети населения была диагностирована НАЖБП, что составляет примерно 20 млн человек [36]. В одном из крупных метаанализов на основе публикаций за 1989–2015 гг., посвященных распространенности НАЖБП, который включил 8 515 431 пациента из разных регионов мира, выявлено, что самая высокая распространенность НАЖБП имеет место в Южной Америке и на Ближнем Востоке, а самая низкая — в Африке [37]. В Российской Федерации частота выявления НАЖБП в рамках результатов популяционного исследования DIREG II, представленных в 2014 г., составила 37,1%, НАЖБП занимает первое место в структуре заболеваний печени (71,6%) [38]. В 2020 г. Российским научным медицинским обществом терапевтов (РНМОТ) и Научным обществом гастроэнтерологов России (НОГР) утверждена третья версия рекомендаций для терапевтов «Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение» [39]. В данных рекомендациях делается акцент на системность и многофакторность патогенеза поражения печеночной паренхимы у пациентов с НАЖБП, особенно при наличии метаболического синдрома и высокого индекса массы тела (ИМТ) [39]. Во втором издании клинических рекомендаций РНМОТ и НОГР «Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19» [40] абсолютно справедливо обращается внимание на то, что НАЖБП часто ассоциируется с компонентами метаболического синдрома, такими как сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ) и ожирение, что требует относить таких пациентов к группе повышенного риска тяжелого течения COVID-19 [40]. В нескольких исследованиях сообщалось, что ожирение является важным прогностическим фактором смертности пациентов с COVID-19. ИМТ был значительно выше у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19. Более того, ожирение коррелировало с необходимостью применения ИВЛ и общей выживаемостью при COVID-19 [41]. Уровень экспрессии AGE2 в жировой ткани значительно выше, чем в легочной. Это открытие последних лет объясняет уязвимость жировой ткани к инвазии SARS-CoV-2 [42]. SARS-CoV-2 может инфицировать жировую ткань, а затем распространиться на другие органы [42]. Пациенты с ожирением имеют высокий риск НАЖБП, что, в свою очередь, повышает риск развития тяжелой формы COVID-19, более высокую вероятность нарушения функции печени от момента поступления и до выписки из стационара и более длительное время, в течение которого происходит выделение вируса. Обнаружено, что НАЖБП связана с прогрессированием COVID-19, определяемым по ухудшению респираторной симптоматики или результатам КТ легких во время госпитализации [40]. У пациентов с НАЖБП часто наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов, что делает пациентов более уязвимыми для чрезмерной выработки цитокинов, связанной с COVID-19. Более того, экспрессия AGE2 увеличивается при хроническом повреждении печени и экспериментальной диетической НАЖБП [40]. Таким образом, рекомендуется выявление и наблюдение за пациентами с НАЖБП, инфицированными COVID-19. Хронические заболевания печени представляют собой серьезное бремя болезней во всем мире. Как правило, пациенты с имеющимся хроническим заболеванием печени могут быть более восприимчивы к поражению печени SARS-CoV-2 [40]. У таких пациентов повышается риск тяжелого течения COVID-19 (57,33% случаев) и риск смертности (17,65%) [43]. Это может быть связано с низким уровнем тромбоцитов и лимфоцитов, а также с иммунной дисфункцией, связанной с циррозом, поэтому этим пациентам следует принимать строгие меры профилактики заболевания инфекцией COVID-19 [43]. Иммуносупрессивная терапия аутоимунных заболеваний печени повышает риск тяжелой инфекции — данная группа пациентов должна быть приоритетной для раннего тестирования на COVID-19. Европейская ассоциация изучения печени (The European Association for the Study of the Liver) в настоящее время не рекомендует снижать иммуносупрессивную терапию у этих пациентов. Уменьшение доз иммуносупрессоров следует рассматривать только после консультации со специалистом и при особых обстоятельствах (например, в случае тяжелой формы COVID-19 с лекарственной лимфопенией или бактериальной/грибковой суперинфекцией) [44]. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск заражения SARS-CoV-2, более высокий риск тяжелого течения заболевания, а также повышенный риск печеночной декомпенсации [44]. Декомпенсация функции печени тесно связана с инфекцией COVID-19, увеличивая риск смерти с 26,2% до 63,2%. Примечательно, что 24,3% пациентов с вновь развившейся печеночной декомпенсацией не имели респираторных симптомов COVID-19 на момент постановки диагноза [45]. COVID-19 характеризуется значительной активацией цитокинов, которая вызывает апоптоз и некроз гепатоцитов, что в условиях снижения резерва печени может привести к печеночной декомпенсации [46]. Пациенты с циррозом печени и COVID-19 имели сходную смертность по сравнению с пациентами, страдающими только циррозом, но выше, чем пациенты только с COVID-19 [46]. Наличие цирроза печени предложено рассматривать в качестве независимого предиктора смертности [46]. Коррекция нарушений функции печени у пациентов с COVID-19 Для снижения выраженности повреждения печени (окислительного стресса, воспаления, фиброзообразования) применяются гепатопротекторы, способные воздействовать на звенья патогенеза заболевания [39]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован целый ряд препаратов из данной фармакотерапевтической группы, с различными механизмами действия и доказательной базой. Терапия пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, в том числе НАЖБП, в условиях пандемии COVID-19 должна включать гепатопротективные препараты с высоким профилем безопасности и минимальным риском лекарственных взаимодействий [40]. Следует отдавать предпочтение лекарственным средствам, воздействующим сразу на несколько патологических процессов, в том числе и при НАЖБП, а также позволяющим значительно уменьшить лекарственную нагрузку и риск лекарственного поражения печени [40]. Следует оценить риск лекарственных взаимодействий, особенно у пациентов с нарушенной функцией печени, а также получающих иммуносупрессивную терапию, поскольку практически все лекарственные препараты, используемые для этиотропной терапии новой коронавирусной инфекции, обладают негативными побочными эффектами в отношении печени [40]. В условиях пандемии для пациентов с печеночными проявлениями COVID-19 особое значение имеет рациональный, патогенетически обоснованный выбор гепатопротективного препарата [40]. В период, предшествующий пандемии новой коронавирусной инфекции, накопился достаточный опыт успешного применения в клинической практике гепатопротекторов на основе эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Фосфолипиды являются важными компонентами мембран клеток организма, которые необходимы для образования, регенерации и активности мембран, в том числе гепатоцитов. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo показано, что ЭФЛ восстанавливают структуру и текучесть мембран, ингибируют и корректируют фиброзные процессы, влияют на апоптоз и модулируют метаболизм липидов, а также обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [39]. Согласно Российским рекомендациям по НАЖБП, показано применение препаратов на основе ЭФЛ в течение 12–24 нед. в качестве поддерживающей терапии [39]. В латвийском руководстве по НАЖБП также заявлено, что антиоксидантные и антифибротические эффекты ЭФЛ оправдывают их использование у пациентов с НАЖБП и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ)  [47]. Согласно китайскому руководству по НАЖБП применение ЭФЛ рассматривается как один из вариантов лечения НАЖБП и НАСГ [48]. Польские эксперты считают, что окислительный стресс является одним из наиболее важных звеньев в патогенезе НАСГ, и включают ЭФЛ в свой перечень антиоксидантных препаратов [49]. Эффективность ЭФЛ в терапии заболеваний печени реализуется за счет способности фосфатидилхолина включаться в поврежденные участки мембран гепатоцитов. ЭФЛ способны конкурентно замещать эндогенные фосфолипиды с меньшим количеством полиненасыщенных жирных кислот, что увеличивает пластичность мембран, улучшает и стабилизирует их функционирование. Они обладают антиоксидантным, цитопротективным и противовоспалительным действием, на фоне их применения показано значимое снижение трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТП) и липидного профиля [39]. ЭФЛ могут быть рекомендованы пациентам с НАЖБП и сопутствующей сердечно-сосудистой и метаболической патологией (АГ, СД 2 типа, дислипидемия, ожирение). В зависимости от соотношения количества линолевой и линоленовой кислот у препаратов ЭФЛ могут отмечаться дополнительные гиполипидемические свойства [39]. Эссенциальные фосфолипиды также рекомендуется рассмотреть при лекарственных поражениях печени, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории больных [39]. Препараты на основе расторопши пятнистой могут быть рекомендованы для лечения пациентов с признаками НАЖБП — стеатоза печени и стеатогепатита, особенно при сопутствующих токсических и лекарственных поражениях печени [39]. Силибинин — наиболее активный компонент расторопши — является основным действующим веществом. Некоторые исследования показали, что лечение препаратами на основе расторопши связано с улучшением окислительного профиля из-за способности подавлять выработку провоспалительных цитокинов. Наблюдается снижение выраженности стеатоза печени при одновременном действии правильной диеты, препаратов расторопши пятнистой и витамина Е [39]. Доказана эффективность препаратов расторопши при лекарственных поражениях печени, связанных с приемом диаммония глицирризината, винкристина, преднизолона, метотрексата, меркаптопурина, тиогуанина, такрина, психотропных и противотуберкулезных препаратов [39]. Антиоксиданты расторопши пятнистой также проявляют гепатопротективные свойства у пациентов с НАЖБП благодаря своим противовоспалительным, антиапоптотическим, антифибротическим, эндокринно-метаболическим и желчегонным эффектам [39]. В метаанализе исследований с участием пациентов с НАЖБП (опубликован в 2017 г.) активные компоненты экстракта расторопши в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами снижали уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови [50]. Следует отметить, что в Российской Федерации зарегистрирован и уже длительное время успешно применяется комбинированный гепатопротектор на основе фосфолипидов и экстракта плодов расторопши пятнистой в форме капсул — Фосфонциале® (ЗАО «Канонфарма Продакшн»). Фармакотерапевтическая группа — гепатопротективное средство. Фармакологическое действие препарата: комбинированный препарат для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Данный препарат нормализует метаболизм липидов, белков и фосфолипидов, стимулирует синтез белка, способствует активации и защите фосфолипидозависимых ферментных систем, улучшает функциональное состояние печени и ее детоксицирующую функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов, тормозит формирование соединительной ткани в печени [51]. Применяется в составе комплексной терапии хронического гепатита невирусной этиологии, жировой дистрофии печени различного генеза, алкогольного гепатита, цирроза печени, нарушений функции печени при других соматических заболеваниях, псориаза, нарушений липидного обмена, а также для профилактики печеночных поражений при хронической интоксикации (продолжительный прием лекарств, алкоголя, работа на вредном производстве) [51]. Имеются результаты российского клинического открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности гепатопротектора на основе фосфолипидов и экстракта плодов расторопши пятнистой при алкогольном поражении печени у 50 пациентов на стадии стеатоза и стеатогепатита. Пациенты из основной группы (n=25) получали гепатопротектор на основе фосфолипидов и экстракта плодов расторопши пятнистой, пациенты из контрольной группы — гепатопротектор на основе только фосфолипидов [52]. После проведенного курса терапии в течение 3 мес. в обеих группах выявлено достоверное уменьшение ранее увеличенных размеров печени, оцениваемых с помощью ультразвукового исследования. Через 2 нед. лечения полностью регрессировали клинические проявления диспептического синдрома у 20% пациентов из основной группы, в то время как в группе сравнения те же симптомы регрессировали только у 8% [52]. К концу исследования минимальная активность трансаминаз сохранялась у 8% пациентов основной группы и у 16% пациентов группы сравнения, у остальных пациентов обеих групп уровень трансаминаз снизился до нормы. Нормализация показателей липидного обмена получена по результатам трехмесячного курса лечения в 84% случаев в основной группе против 76% в контрольной группе. По окончании исследования отмечено улучшение показателей качества жизни в обеих группах, оцениваемого по шкале SF-36. Однако показатели «физическая активность», «физическое состояние», «общее ощущение здоровья», «жизненная активность» были выше у пациентов основной группы [52]. Гепатопротективная активность гепатопротектора на основе фосфолипидов и экстракта плодов расторопши пятнистой также подтверждена в комплексной терапии больных хроническим алкогольным гепатитом на фоне цирроза печени. Через 25 дней терапии отмечено достоверное улучшение лабораторных показателей крови (ЩФ, билирубин, альбумин, протромбиновый индекс). Кроме того, на фоне приема данного препарата выявлено статистически достоверное увеличение в плазме крови витаминов Е и группы В, чего не наблюдалось в контрольной группе, которая получала дезинтоксикационную и метаболическую терапию [52]. Заключение Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности Фосфонциале® в лечении заболеваний печени различного генеза. С учетом многофакторности поражения печени при новой коронавирусной инфекции доказательная база эффективности данного препарата, сформированная до начала пандемии COVID-19, а также подробное обоснование эффективности компонентов данного препарата (представлено в Российских клинических рекомендациях по НАЖБП и ведению пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии новой коронавирусной инфекции) позволяют широко использовать его в схемах реабилитации пациентов после перенесенного COVID-19 [39, 40]. Благодарность Редакция благодарит компанию «ЗАО Канонфарма Продакшн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Aknowledgement Editorial Board is grateful to Canonpharma Production JSC for their assistance in the technical editing of this publication. Сведения об авторах: Селиванова Галина Борисовна — д.м.н., профессор, профессор кафедры общей терапии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Потешкина Наталия Георгиевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой общей терапии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-9803-2139. Контактная информация: Селиванова Галина Борисовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.07.2021. Поступила после рецензирования 06.08.2021. Принята в печать 31.08.2021. About the authors: Galina B. Selivanova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the Department of General Therapy of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Natalia G. Poteshkina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of General Therapy of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9803-2139. Contact information: Galina B. Selivanova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.07.2021. Revised 06.08.2021. Accepted 31.08.2021.

Особенности комплексной терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний в условиях пандемии COVID-19

Быстрое распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) требует принятия инновационных решений, в том числе по оптимизации тактики применения генно-инженерных и таргетных препаратов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). Авторами были изучены особенности комплексной терапии иммуновоспалительных РЗ в условиях пандемии COVID-19, проведен анализ течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших комбинированную терапию генно-инженерными и базисными синтетическими противоревматическими препаратами и находившихся под наблюдением в период с марта 2020 г. по март 2021 г. Исследователи установили, что синтетические базисные (метотрексат, лефлуномид и др.), таргетные синтетические (тофацитиниб, барицитиниб, апремиласт) и генно-инженерные биологические препараты, применяемые в лечении РЗ, за исключением глюкокортикоидов в высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (ритуксимаб), не оказывают негативного влияния и не ассоциируются с тяжелым течением COVID-19. Применение ингибиторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) является стандартом патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19. Упреждающая терапия ингибиторами ИЛ-6 обеспечивает торможение системного воспаления и способствует подавлению синдрома «цитокинового шторма», предупреждая развитие полиорганной недостаточности и летального исхода. Ключевые слова: ревматические заболевания, цитокиновый шторм, полиорганная недостаточность, генно-инженерные биологические препараты, интерлейкин-6, COVID-19.

Введение Пандемия COVID-19 представляет собой глобальную проблему, включающую лечение пациентов не только с острым течением заболевания, но и с постковидными синдромами (long COVID). Быстрое распространение COVID-19 требует принятия многих инновационных решений, в том числе по оптимизации тактики применения генно-инженерных и таргетных препаратов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). На фоне COVID-19 нередко наблюдается развитие системного гипервоспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом» (ЦШ) с формированием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), нарушениями гемостаза и тяжелым васкулитом, в ряде случаев жизнеугрожающего характера [1]. ЦШ представляет собой неконтролируемую системную воспалительную реакцию, развивающуюся под влиянием целого ряда факторов, включая инфекционные агенты и сопутствующие заболевания [2]. Вместе с тем остаются дискуссионными представления о ЦШ и синдроме высвобождения цитокинов [3]. Большинство исследователей считают, что непосредственное участие в формировании ЦШ у пациентов с COVID-19 принимают интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1β, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ, макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β и другие цитокины [4, 5]. При этом ИЛ-6 отводится ключевая роль в развитии синдрома гипервоспаления. Доказано, что его повышенная концентрация в крови ассоциирована с развитием тяжелых структурных изменений в легких и нарастающей дыхательной недостаточности, а также ОРДС, ведущих к высокой летальности среди пациентов с COVID-19. При повышении уровня ИЛ-6 более 80 пг/мл риск развития дыхательной недостаточности у пациентов повышается в 22 раза [6, 7]. Блокада ИЛ-6-зависимого провоспалительного каскада и неблагоприятных биологических эффектов данного цитокина является ключевым аспектом патогенетической терапии COVID-19, что обеспечивает предотвращение активации антиген-презентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, а также блокирует избыточную продукцию других провоспалительных цитокинов и острофазовых белков в гепатоцитах (C-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного белка амилоида А, гепсидина и др.) [8–10]. В настоящее время выделяют 4 стадии ЦШ [11]: Стадия 1. Общие симптомы: слабость, лихорадка, головная боль, тошнота. Стадия 2. Симптомы, требующие умеренных терапевтических вмешательств: гипотензия, токсическое поражение тканей, функциональные нарушения отдельных органов. Стадия 3. Симптомы, требующие агрессивных терапевтических вмешательств: тахипноэ, гипоксия, токсическое поражение тканей, шок и др. Стадия 4. Жизнеугрожающие симптомы: ОРДС, тяжелая гипоксия, тяжелое токсическое поражение тканей, полиорганная недостаточность. Ключевые симптомы ЦШ развиваются в конце первой — начале второй недели заболевания, и при своевременном поступлении пациента в стационар имеется «окно возможностей» для проведения упреждающей противовоспалительной терапии с помощью генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Собственный опыт применения ГИБП для лечения COVID­-19 Известно, что для лечения тяжелого и критического COVID-19 используются моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6 (левилимаб, тоцилизумаб и сарилумаб) или к самому ИЛ-6 (олокизумаб), а также ГИБП канакинумаб — моноклональные антитела к ИЛ-1β. Согласно методическим рекомендациям Минздрава России при лечении нетяжелого COVID-19 можно использовать ингибитор ИЛ-17 — нетакимаб [11]. Назначение антицитокиновых препаратов при СОVID-19 рассматривается, прежде всего, в качестве упреждающей терапии развития ЦШ. В 2017 г. тоцилизумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для купирования синдрома высвобождения провоспалительных цитокинов при проведении терапии лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (Chimeric Antigen Receptors Cell Therapy, CAR-Т-терапии), а в марте 2020 г. появились первые данные о его эффективности при лечении COVID-19. В апреле 2020 г. начато применение off-label сарилумаба, а в июне 2020 г. — олокизумаба. В декабре 2020 г. ингибитор рецепторов ИЛ-6 левилимаб (Илсира®, ЗАО «БИОКАД») был зарегистрирован по показанию «Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19)». Основанием для этого явились результаты клинического исследования BCD-089–4/CORONA, посвященного изучению эффективности и безопасности левилимаба у пациентов c тяжелым течением COVID-19 (в исследование было включено 206 пациентов, из которых 103 получали подкожно однократно левилимаб в дозе 324 мг, а 103 — плацебо). Однократное введение левилимаба пациентам с тяжелой формой COVID-19 обеспечивало увеличение на 20% частоты достижения устойчивого клинического улучшения (выписки из стационара), а также в 3,3 раза снижало частоту перевода пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии. Кроме того, левилимаб при подкожном введении в дозе 324 мг показал благоприятный профиль безопасности, сравнимый с таковым у ингибиторов рецепторов ИЛ-6 [10]. В июне 2021 г. Мин­здрав России одобрил препарат олокизумаб по новому показанию — «Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого и тяжелого течения». Препарат стал вторым лекарственным средством, получившим регистрацию по упрощенной схеме. Сравнивая между собой ГИБП, применяемые при лечении COVID-19, следует отметить, что они представляют собой моноклональные антитела с различной молекулярной структурой. Так, тоцилизумаб и олокизумаб являются гуманизированными препаратами, сарилумаб — человеческим, а левилимаб имеет аминокислотную последовательность, максимально приближенную к человеческой [10]. Механизм действия тоцилизумаба, левилимаба и сарилумаба сводится к блокаде мембранных и растворимых рецепторов ИЛ-6, а олокизумаба — к ингибированию самого цитокина, что ведет к подавлению ИЛ-6-зависимого провоспалительного каскада. Следует отметить, что тоцилизумаб и сарилумаб зарегистрированы только для лечения РЗ, а левилимаб и олокизумаб применяются в терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции и ревматоидного артрита [10]. Согласно рекомендациям Минздрава России тоцилизумаб и сарилумаб назначаются при тяжелом и критическом течении COVID-19 внутривенно с развитием эффекта в течение 12 ч. Левилимаб и олокизумаб вводятся подкожно — при среднетяжелом течении COVID-19, но особенностью левилимаба является быстрое нарастание концентрации в крови (ко 2-м суткам достигаются терапевтические значения, максимальные — к 4-м суткам), а блокада 90% мембранных рецепторов ИЛ-6 происходит уже в первые часы после введения данного лекарственного средства [11]. Следует отметить, что Ассоциацией ревматологов России в 2020 г. были разработаны клинические рекомендации по лечению РЗ в период пандемии COVID-19. Хорошо известен тот факт, что на фоне применения ГИБП в остром периоде COVID-19 повышается риск развития бактериальной, в том числе оппортунистической (грибковой) инфекции [11]. Особенности течения вторичной бактериальной инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии включают: отсутствие лихорадки или субфебрилитет, низкие (или незначительно повышенные) маркеры воспаления (уровень СРБ в сыворотке крови, умеренно повышенное количество лейкоцитов в периферической крови или нейтропения). Нами были изучены особенности комплексной терапии иммуновоспалительных РЗ в условиях пандемии COVID-19. Проведен анализ течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших комбинированную терапию генно-инженерными и базисными синтетическими противоревматическими препаратами и находившихся под наблюдением в ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России в период с марта 2020 г. по март 2021 г. За этот период было зарегистрировано заболевание COVID-19 у 133 (9,57%) из 1389 больных РЗ, включенных в регистры центра антицитокиновой терапии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (табл. 1). В 76% случаев пациенты получали ГИБП в сочетании с синтетическими базисными противовоспалительными средствами. Применение ритуксимаба ассоциировалось с более тяжелым течением COVID-19, что потребовало госпитализации в 60,7% случаев, по сравнению с группой пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол и этанерцепт), у которых в случае заболевания COVID-19 стационарное лечение было проведено только в 15 (24,5%) из 61 случая. Использование блокаторов костимуляции Т-клеток, ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-1, ИЛ-23 не влияло на тяжесть течения COVID-19. Обострение суставного синдрома наблюдалось лишь у 7 (14,9%) из 47 госпитализированных пациентов с РЗ. Низкий процент обострений у пациентов с РЗ на фоне COVID-19, вероятно, был связан с применением дексаметазона в диапазоне доз от 16 мг до 32 мг, обладающего способностью снижать активность иммуновоспалительного процесса при РЗ. Данное положение подтверждает тот факт, что из 47 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении по поводу COVID-19, 21 (44,7%) пациент получал дексаметазон внутримышечно или внутривенно, а 6 пациентов из них продолжили пероральный прием данного препарата. При этом следует подчеркнуть, что у пациентов этой группы сохранялся высокий уровень СРБ (>10 верхних границ нормы) без клинических признаков инфекционного заболевания и активности РЗ. Не наблюдалось высокой частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, артериальная гипотония отмечалась лишь у 2 из 133 (1,5%) пациентов (через 8 нед. после перенесенного COVID-19), а ухудшение течения гипертонической болезни — у 3 (2,3%) больных, включенных в исследование. Вместе с тем у 23 (17,3%) из 133 пациентов мы наблюдали клинические проявления астенического синдрома (слабость, выраженная усталость, тревожность), а у 5 из 133 (3,7%) — выпадение волос. На следующем этапе исследования нами оценивалась взаимосвязь между проводимой терапией ГИБП, а также таргетными синтетическими препаратами до инфицирования COVID-19 и степенью выраженности поражений легких, характерных для COVID-19. ГИБП и таргетные синтетические препараты до инфицирования получали 47 пациентов. Оказалось, что у значительной части пациентов (n=19, 40%) интерстициальные поражения легких соответствовали изменениям легочной ткани, определяемым как КТ-1. Поражение легочной ткани КТ-2 определялось у 12 (25,5%), а КТ-3 — у 13 (27,6%) больных. Наиболее тяжелые случаи течения COVID-19 (КТ-3 и КТ-4) наблюдались чаще всего у пациентов (n=9), получавших лечение ритуксимабом (табл. 2). В проекте рекомендаций Ассоциации ревматологов России указано положение о том, что пациенты с РЗ составляют группу риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19, однако терапия с использованием ГИБП не сопровождается увеличением риска тяжелого течения COVID-19, кроме применения ритуксимаба. Наряду с этим в рекомендациях обращается внимание на перечень противопоказаний к назначению ГИБП, а также необходимость контроля за развитием бактериальной инфекции и особенностями ее течения на фоне терапии биологическими препаратами [11]. Результаты проведенного нами исследования подтверждают основные положения отечественных рекомендаций, поскольку нам не удалось выявить статистически значимых различий в отношении риска инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших ГИБП и таргетные синтетические препараты, по сравнению с общей популяцией, но была обнаружена связь с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции при использовании анти-В-клеточной терапии. Дискутабельным остается вопрос об эффективности применения ингибиторов янус-киназ в комплексном лечении пациентов с COVID-19. В рамках работы ковид-центра ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова проведено исследование, целью которого было сравнение влияния комплексной терапии с применением барицитиниба и дексаметазона на течение интерстициальной пневмонии, вызванной COVID‑19. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 122 человек, госпитализированных в центр по лечению больных COVID‑19. Все пациенты были разделены на три группы: первая группа — 64 пациента, получавшие комплексную терапию, в том числе барицитиниб; вторая группа — 33 пациента, в комплексную терапию которых входил дексаметазон; третья группа (группа сравнения) — 25 пациентов, получавших стандартную комплексную терапию. В первой группе объем поражения легких у пациентов составлял 25–50% и 50–75% (КТ-2 и КТ-3) у 78% больных, более 75% — у 14,1% больных, что сопровождалось тяжелыми клиническими проявлениями, высокими значениями лабораторных показателей. На фоне терапии положительная динамика по КТ наблюдалась в 48,4% случаев. Во второй группе объем поражения легочной ткани КТ-2 и КТ-3 наблюдался у 84,9% обследуемых, клинико-лабораторные показатели соответствовали среднетяжелому течению. На фоне комплексной терапии положительная динамика по КТ отмечена в 18,2% случаев. В группе сравнения на фоне терапии положительная динамика по КТ зарегистрирована у 56% пациентов. У пациентов всех трех групп на фоне лечения клинико-лабораторные показатели нормализовались. Особенностями пациентов, получавших барицитиниб, явились наличие наибольшего количества коморбидной патологии и тяжелое течение COVID-19. Во всех группах происходила нормализация клинико-лабораторных показателей. В результате стандартной комплексной терапии, а также терапии, включавшей барицитиниб или дексаметазон, положительная динамика по данным КТ наблюдалась у 48,4, 18,2 и 56% пациентов соответственно [2]. Клинические наблюдения Клиническое наблюдение применения левилимаба в лечении COVID-19 Пациент Б., 57 лет, с 2017 г. наблюдается в клинике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России по поводу анкилозирующего спондилита (АС) с внесуставными проявлениями (язвенный колит). В связи с неэффективностью базисной терапии салазопрепаратами в сочетании с глюкокортикоидами, а также невозможностью применения адекватных доз НПВП в августе 2017 г. ему была назначена генно-инженерная биологическая терапия адалимумабом. Недостаточная эффективность проводимого лечения послужила поводом для переключения пациента в ноябре 2017 г. с адалимумаба на голимумаб. На фоне комбинированной терапии голимумабом в сочетании с салофальком была достигнута лекарственная ремиссия АС.  В мае 2021 г. пациенту был введен первый компонент комбинированной векторной вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. На 5-й день после вакцинации пациент отметил повышение температуры тела до 39 °C, появился кашель с трудно отделяемой мокротой, участковым терапевтом амбулаторно инициирована терапия противовирусными (фавипиравир), антибактериальными (левофлоксацин) препаратами. На фоне терапии сатурация снизилась до 88%. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки на догоспитальном этапе были выявлены признаки двухстороннего интерстициального поражения легочной ткани в объеме 19% (КТ-1). Из лабораторных показателей обращало на себя внимание увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 60 мм/ч и повышение СРБ до 94,44 мг/л (при нормальных значениях 0–1 мг/л), результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 положительный от 22.06.2021. Пациент был госпитализирован в центр по лечению COVID-19 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России 23.06.2021 с диагнозом: «Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован 22.06.2021, тяжелое течение. Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2-й степени». Следует полагать, что COVID-19 развился в ближайшие дни после введения первого компонента вакцины. Голимумаб был отменен и добавлен дексаметазон внутривенно по общепринятой схеме. Однако в связи с быстрым нарастанием объема поражения легких (72%, КТ-3), снижением сатурации и высокой лабораторной активностью заболевания пациенту 24.06.2021 был подкожно введен левилимаб в дозе 324 мг. Наряду с этим была продолжена противовирусная терапия фавипиравиром, а также антибактериальными средствами (левофлоксацином), антикоагулянтами и глюкокортикостероидами. В результате проведения комплексной терапии с применением левилимаба отмечалось быстрое снижение активности воспалительного процесса (снижение уровней СРБ и СОЭ), а через 6 дней — значимое снижение уровней D-димера и ферритина (табл. 3). Пациент был выписан из стационара после получения отрицательного результата ПЦР-теста на SARS-CoV-2 и переведен в реабилитационный центр. Терапия салофальком и голимумабом возобновлена после стационарного лечения на 3-й и 6-й день соответственно. Нежелательных явлений на фоне проводимой терапии не наблюдалось. У больного сохраняется минимальная клинико-лабораторная активность АС. Клиническое наблюдение течения COVID-19 на фоне применения комбинированной иммуносупрессивной терапии Пациентка Е., 65 лет. Дебют суставного синдрома в 1995 г., когда развился артрит мелких суставов кистей. Диагноз ревматоидного артрита (верифицирован в 1997 г., из сопутствующих заболеваний обращали на себя внимание гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа с инсулиновой недостаточностью). В связи с недостаточной эффективностью синтетических базисных препаратов (метотрексат, лефлуномид) в апреле 2019 г. была назначена комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом 15 мг/нед. (для пациентки максимально переносимая доза), на фоне которой была достигнута умеренная активность заболевания. Последнее введение ритуксимаба выполнено в ноябре 2019 г. в дозе 500 мг.  В июне 2020 г. пациентка отметила повышение температуры тела до 38,3 °C, появление аносмии, малопродуктивного кашля, нарастающей слабости, а также ухудшение течения ревматоидного артрита. Через 4 дня (12.06.2020) присоединилась диарея. При проведении МСКТ грудной клетки было обнаружено поражение легких в объеме 44% (КТ-2), свойственное для COVID-19. Положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 подтвердил диагноз данного инфекционного заболевания, и 13.06.2020 пациентка была госпитализирована в ковид-центр. Начата терапия дексаметазоном (суммарная доза 68 мг за 5 сут), гидроксихлорохином, левофлоксацином, метронидазолом, азитромицином, антикоагулянтами, проводилась оксигенация. При МСКТ в динамике (от 22.06.2020) наблюдалось нарастание объема поражения легких до 50%. Динамика лабораторных показателей пациентки приведена на рисунке 1. Учитывая нарастание объема поражения легких (рис. 2-3), прогрессирующую дыхательную недостаточность и ухудшение лабораторных показателей (СРБ >100 мг/л, ферритин >1000 мкг/л, ИЛ-6 120 пг/мл), было заподозрено развитие у пациентки ЦШ, что явилось основанием для назначения тоцилизумаба 400 мг однократно (23.06.2020). После введения данного препарата отмечалось снижение маркеров воспаления, улучшение сатурации, купирование суставного синдрома. Пациентка выписана 01.07.2020 из стационара для продолжения лечения в амбулаторных условиях. По данным контрольной МСКТ от 21.07.2020 обнаружено значительное уменьшение интенсивности зон уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», а также зон ретикулярных изменений по типу «булыжной мостовой» без консолидации, что соответствовало пневмонии в стадии частичного разрешения по сравнению с данными от 22.06.2020. Учитывая благоприятный эффект, оказанный введением тоцилизумаба на течение ревматоидного артрита (6 мес. низкой активности), было решено продолжить терапию этим ГИБП для поддержания достигнутой низкой активности заболевания. В марте 2021 г. при обследовании пациентки в амбулаторных условиях признаков воспаления не отмечалось: СОЭ 7 мм/ч, СРБ 1,4 мг/л, индекс DAS28-СОЭ 1,88, что соответствовало ремиссии ревматоидного артрита. На контрольной МСКТ легких в марте 2021 г. наблюдалось разрешение пневмонических очагов Заключение Таким образом, по результатам проведенного исследования синтетические базисные (метотрексат, лефлуномид и др.), таргетные синтетические (тофацитиниб, барицитиниб, апремиласт) и ГИБП, применяемые в лечении РЗ, за исключением глюкокортикоидов в высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (ритуксимаб), не оказывают негативного влияния и не ассоциируются с тяжелым течением COVID-19. Применение ингибиторов ИЛ-6 является стандартом патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19. Упреждающая терапия ингибиторами ИЛ-6 обеспечивает торможение системного воспаления и способствует подавлению синдрома ЦШ, а также направлена на снижение риска полиорганной недостаточности и летального исхода. В определенной степени эта терапия может быть отнесена к ресурсосберегающим технологиям, обеспечивающим увеличение доли выписанных из стационара пациентов после перенесенного тяжелого COVID-19, а также снижение потребности в реанимационной поддержке. Благодарность Редакция благодарит компанию ЗАО «БИОКАД» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Aknowledgement The technical edition is supported by BIOCAD JSC. Сведения об авторах: Самигуллина Рузана Рамиловна — ассистент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-6341-3334. Мазуров Вадим Иванович — д.м.н., академик РАН, за­служенный деятель науки Российской Федерации, про­фессор, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, рев­матологии, экспертизы временной нетрудоспособно­сти и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава Рос­сии; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-0797-2051. Трофимов Евгений Александрович — к.м.н., доцент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0003-3236-4485. Контактная информация: Самигуллина Рузана Рамиловна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.07.2021. Поступила после рецензирования 06.08.2021. Принята в печать 31.08.2021. About the authors: Ruzana R. Samigullina — Assistant Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6341-3334. Vadim I. Mazurov — Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Dr. Sc. (Med.), Professor, Chief Scientific Consultant, Director of the Research Institute of Rheumatology, Head of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0797-2051. Evgeny A. Trofimov — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3236-4485. Contact information: Ruzana R. Samigullina, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.07.2021. Revised 06.08.2021. Accepted 31.08.2021.

Новые свойства старых препаратов в эпоху SARS-CoV-2 (пострелиз)

8 июля 2021 г. в рамках Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярные и метаболические основы различных клинических проявлений и персонализированного лечения COVID-19» VI Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины — возможное и реальное» состоялся доклад доктора медицинских наук В.В. Афанасьева, профессора кафедры неотложной медицины хирургического факультета СПбМАПО, главного токсиколога Ленинградской области, члена токсикологической секции ВОЗ (INTOX-project) «Новые свойства старых препаратов в эпоху SARS-CoV-2», в котором обсуждалась современная стратегия адъювантной терапии коронавирусной инфекции и ее последствий. «…Все-таки удивительно был прав Николай Иванович Пирогов, когда утверждал, что все новое на свете — это, в сущности, хорошо забытое старое». Ю.П. Герман. «Дорогой мой человек»  Во время пандемии новой коронавирусной инфекции (НКВИ), вызванной SARS-CoV-2, становится актуальным проведение анализа пострецепторного действия (сигналинга) вируса SARS-CoV-2 и сигналинга лекарственных препаратов медиаторного действия. Некоторые патохимические звенья сигналинга, вызываемого вирусом и лекарственными препаратами, широко применяемыми в клинической практике для лечения сопутствующей патологии у пациентов, известны. Некоторые молекулярные реакции сигналинга направлены противоположно, подобно тому, как на системном уровне работают агонисты и антагонисты в классических фармакологических схемах. Поэтому анализ патохимических реакций сигналинга самого вируса и некоторых широко используемых лекарственных веществ позволяет предложить новые формы фармакологической защиты при НКВИ. «Цитокиновый шторм», развивающийся в процессе НКВИ, негативно влияет на многие функциональные системы организма, нарушая их работу. Подробности патохимических реакций, возникающих при этом, изучены не до конца, однако то, что известно, следует использовать в комплексной терапии НКВИ. Цепочка реакций, формирующаяся при воспалительно-пролиферативном сигналинге, начинается с момента взаимодействия рецепторсвязывающего S-белка вируса с высокоаффинными к нему рецептором ангиотензинконвертазы (АПФ-2) и басигинами семейства иммуноглобулинов (в частности, CD147), экспрессированными на эпителиальных, эндотелиальных клетках и лейкоцитах. «Удар» получается многокомпонентным, так как на месте внедрения вируса формируется полирецепторный сигнальный комплекс, который по каскадному принципу воздействует на другие рецепторы плазмолемм клеток, рецепторы плазмона (цитоплазмы) и ядер клеток, изменяя в том числе жизнеобеспечивающие реакции, необходимые для функционирования рецепторных систем, включая реакции обмена веществ, в частности промежуточного [1]. Одна из ветвей этого сигнального комплекса (МАРК/ERK-путь) привлекла внимание исследователей в связи с возможностью погасить, хотя бы частично, некоторые реакции МАРК/ERK (и других каскадов) не препаратами моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб и др.), а рецепторотропными средствами (мелатонин, уридинмонофосфат, донаторы НАД+ [никотинамид + рибоксин + сукцинаты], цитиколин и др.), у которых есть «точки узнавания» в воспалительно-пролиферативном сигналинге. Взаимосвязь рецепторных, цитокинергических и метаболических систем известна давно [2, 3], но в эпоху НКВИ открылись новые грани проблемы. Перечисленные (и другие) препараты способны либо блокировать образование активных молекул сигналинга SARS-CoV-2, либо «фармакологически протезировать» недостаток того, что уничтожено вирусом. Много лет назад в работах профессора В.М. Виноградова была показана возможность применения никотинамида и рибофлавина в качестве средств для повышения резистентности организма к экстремальным воздействиям [4], что становится актуальным в настоящее время при пандемии НКВИ. Впоследствии J.S. Ungerstedt et al. [5] установили на здоровых добровольцах, что никотинамид способен блокировать цитокиновый ответ после стимуляции эндотоксином. Наконец, A.A. Badawy [6] показал, что среди активных аутокоидов (биологических сигнальных молекул локального действия) цитокинергических реакций образуются белки класса гликозилтрансфераз (в частности, PARP-1), которые в буквальном смысле секвестрируют НАД+ и блокируют НАД+-зависимые метаболические реакции. Результат — критическое снижение уровня АТФ и выраженная тканевая гипоксия, что и наблюдается у больных COVID-19. Снижение уровня НАД+ особенно опасно у тучных пациентов и лиц, страдающих сахарным диабетом, хроническими обструктивными болезнями легких. Активацию PARP-1 можно назвать Аппиевой дорогой, приводящей больного COVID-19 к смерти. Никотинамид — доступный ингибитор PARP-1. Рецептуры с никотинамидом оказывают выраженное лечебное действие при НКВИ, особенно у лиц пожилого возраста [7], снижают интенсивность цитокинергических реакций, препятствуют острому повреждению легких, вызванному ишемией/реперфузией [6], и, что особенно важно, снижают потребность в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и продолжительность пребывания в стационаре [8]. Важным звеном в патофизиологии развития НКВИ является повреждение эндотелия, с поражением которого связывают массоперенос вируса (в мозг, сердце и т. д.). Стимуляция рецепторов эндотелия приводит к накоплению провоспалительных цитокинов, Е-селектина, образованию воспалительных молекул. Также происходит активация фосфолипазы А2, стимулятора арахидонового каскада, что способствует появлению клинических симптомов (повышение температуры тела, слабость, кашель) и вторичному угнетению гликолиза вследствие нарушения массопереноса [9]. При блокировании эндотелинового рецептора препаратом L-лизина эсцинат, который широко применяется при отеке мозга, черепно-мозговой травме, и блокировании фосфолипазы А2 цитиколином возможен существенный положительный эффект. Известно, что у пациентов с НКВИ страдают когнитивные функции и память. Применение холина альфосцерата, который, по сути, является фармакологически активным ацетилхолином, оказывает нейротропный, метаболотропный и положительные сигналинговые эффекты, что сопровождается не только активацией факторов роста нервной ткани, но и синтезом факторов кроветворения и иммунитета (СD80). Сегодня связь холинореактивных систем с иммунной защитой доказана [3]. Однако важно отметить, что эти свойства впервые были представлены в мировой литературе работами представителей школы П.П. Денисенко [10] с четкой установкой на возможность регуляции иммунитета через холинергические реакции. Подчеркнем, что холинореактивные системы участвуют в защите от иммобилизационного стресса. Холина альфосцерат применяют после острой фазы заболевания, что особенно значимо для больных с церебральной дисфункцией (критическими энцефалопатиями) в комбинации с мелатонином и пептидными препаратами, причем, по нашему мнению, целесообразно назначать насыщающие и поддерживающие дозы холина альфосцерата, особенно после НКВИ тяжелого течения [11]. Важным средством адъювантной терапии НКВИ является мелатонин (Мелаксен®), который в рутинной клинической практике применяют при лечении инсомнии и для адаптации к изменениям часовых поясов при длительных перелетах. По синаптической активности Мелаксен® является ГАМК-А-миметиком и 5-НТ1А-миметиком. Стимуляция этих рецепторов снижает эмоциональное напряжение, тревожность, нормализует сон и даже устраняет панические расстройства. Однако в последние годы широко обсуждаются антиоксидантные и цитокинергические эффекты мелатонина, в частности увеличение пула ИЛ-2 и интерферона γ, с одновременным снижением уровня ИЛ-6. Важным свойством мелатонина является его способность усиливать иммунный ответ после вакцинации больных от НКВИ, который заключается в повышении титра антител за счет увеличения CD4+ Т-клеток периферической крови и В-клеток, продуцирующих IgG, поэтому мелатонин, который вырабатывают альвеолы легких, становится барьером для коронавируса. Подчеркнем, что котрансмиссия между рецепторными системами — значимый фактор при развитии НКВИ. Между мелатониновыми рецепторами и АСЕ2-рецепторами она отрицательная, возможно, поэтому лица с высоким содержанием эндогенного мелатонина переносят НКВИ легче [12]. В заключение приведем исследование G. Farnoosh et al. [13], в котором показано, что адъювантное применение мелатонина улучшает клинические симптомы у пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, и способствует более быстрому возвращению к исходному состоянию здоровья. Таким образом, Мелаксен® — еще один пример адъювантной терапии при НКВИ. Опыт применения Мелаксена показал, что он хорошо комбинируется с НАД+-содержащими, жаропонижающими и антиоксидантными средствами и момабами, поскольку сам снижает температуру тела и увеличивает антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты и токоферола [8]. Известно, что у пациентов c НКВИ, которые находились на ИВЛ, формируются гетерогенные неврологические нарушения (от краниальных мононейропатий до лейкоэнцефалитов, менингоэнцефалитов, миелитов спинного мозга и т. д.) из-за прямого действия вируса на краниальные, периферические нервы и ткань мозга, часто резистентные к действию табельных препаратов из-за разнообразия патогенетических механизмов НКВИ. Подчеркнем, что некоторые препараты, используемые для лечения НКВИ, способны ухудшать нервно-мышечную функцию. Здесь среди синаптотропных средств, способных воздействовать на миелинизацию и нервно-мышечную передачу в целом, следует выделить группу, представленную холин-, аденозин- и пуринергическими препаратами, которые обеспечивают фармакологическую защиту при поражении нервной и мышечной ткани. Нейроуридин (комбинация уридинмонофосфата с холином) — пуриномиметик с метаболотропными эффектами, который обеспечивает самостоятельную нейротрансмиссию через собственные реактивные системы, поддерживает пул холино-, ГАМК- и дофаминергических систем ЦНС [13]. Важно отметить его участие в химическом синтезе компонентов мембран любого типа (он источник фосфатидилхолина), в результате чего становится возможным синтез компонентов миелина и сурфактанта. Один из механизмов действия уридинмонофосфата, обеспечивающий его трофотропное действие, связан с активацией мышечных и нейрональных калиевых каналов, участвующих в защите митохондрий от гипоксической утечки электронов. Следовательно, он является протектором при тканевой гипоксии и его использование позволяет сохранить структуру альвеол. Учитывая перечисленные свойства уридинмонофосфата [14], можно заключить, что Нейроуридин целесообразно использовать как в остром, так и в восстановительном периоде НКВИ. Анализ пострецепторного действия хорошо нам известных и длительно применяемых в клинической практике препаратов позволяет использовать их по новым показаниям во время пандемии НКВИ. Ключевые звенья сигналинга при НКВИ в настоящее время подробно изучаются исследователями, и сделанные ими открытия необходимо использовать в повседневной клинической практике.

Опыт применения системного глюкокортикостероида в качестве стартовой терапии постковидного артрита в амбулаторной практике

В разгар пандемии COVID-19 в своей клинической практике мы столкнулись с большим количеством больных с поражениями суставов, резистентными к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). В статье обобщен положительный опыт амбулаторного лечения 916 пациентов (средний возраст — 47,1±11,3 года), из них 774 женщины, с артритом различной локализации, возникшим в среднем через 45,0±7,1 дня после ранее перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. 709 (77,4%) пациентов до обращения в клинику использовали НПВП, эффект которых отсутствовал или оказался недостаточным. В связи с этим в качестве стартовой терапии были использованы внутримышечные инъекции бетаметазона, который с учетом коморбидного фона и аллергологического анамнеза был назначен 823 пациентам. На фоне применения препарата у большей части пациентов уже на 7-й день отмечалось купирование воспаления, уменьшение болевого синдрома, улучшение функции пораженного сегмента. В 69,3% наблюдений достаточно оказалось однократного введения препарата. Полученные результаты позволяют сделать предварительные выводы о целесообразности использования данной методики в комплексном лечении реактивного воспаления суставов после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, реактивный артрит.

Введение  В 2020 г. человечество столкнулось с новой угрозой в лице COVID-19. Все медицинское сообщество мобилизовалось на борьбу с пандемией. Накопленные знания и опыт позволили стабилизировать ситуацию по заболеваемости и смертности. Пока население планеты находится в ожидании очередной волны COVID-19, врачи ликвидируют последствия пандемии — те осложнения, которые возникли у пациентов с перенесенной (симптомно или бессимптомно) коронавирусной инфекцией. В научном мире в настоящее время активно дискутируются вопросы постковидного синдрома [1]. В период разгара пандемии в нашей амбулаторной практике стали встречаться пациенты с артритами разной локализации и разной степенью выраженности клинических проявлений, резистентными к традиционной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Объединяла подобных больных ранее перенесенная коронавирусная инфекция. Зачастую рассматриваемые пациенты первично обращались к специалистам иного профиля и получали симптоматическое лечение по поводу остеохондроза, коксартроза, тендовагинита и т. д. Инфекционная этиология, как правило, не рассматривалась в качестве триггера возникновения воспаления в суставах. При отсутствии терапевтического эффекта зачастую рекомендовался новый НПВП. К настоящему времени опубликовано большое количество обзоров практического применения и эффективности использования препаратов для лечения коронавирусной инфекции [2]. За период пандемии по мере накопления опыта менялись алгоритмы оказания помощи пациентам с COVID-19. Однако ни в отечественной, ни в зарубежной литературе вопросы диагностики и лечения артритов на фоне перенесенной коронавирусной инфекции не освещались, а значит, и алгоритмов лечения подобных осложнений не разработано. В условиях отсутствия клинических рекомендаций по лечению осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата на фоне перенесенной коронавирусной инфекции и резистентности артритов к НПВП (по нашим наблюдениям) для купирования клинических проявлений воспаления мы стали использовать глюкокортикостероиды (ГКС). Эта группа лекарственных средств рекомендована и для лечения коронавирусной инфекции [3]. Общеизвестно, что ГКС блокируют синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, повышение концентрации которых в рамках «цитокинового шторма» ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 [4]. Следует отметить, что в патогенезе реактивных артритов важная роль отводится дисбалансу провоспалительных цитокинов [5], высокое содержание которых (в частности, интерлейкинов) обнаруживается в плазме больных коронавирусной инфекцией [6], что можно рассматривать как нереализованный «цитокиновый шторм». Мы рассматриваем перенесенную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, в качестве триггера суставного синдрома. В связи с этим мы стали идентифицировать артрит у пациентов с отягощенным анамнезом по коронавирусной инфекции как «постковидный артрит». Представляем собственный опыт лечения пациентов с ранее перенесенной коронавирусной инфекцией и проявлениями реактивного артрита, в лечении которых с успехом был использован системный ГКС. Собственный опыт  Под нашим наблюдением на базе Центра травматологии и рентгенографии г. Твери находятся 916 взрослых пациентов, обратившихся к травматологу-ортопеду с клиническими проявлениями артрита на фоне ранее перенесенной (симптомно или бессимптомно) подтвержденной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (М13.9 по МКБ-10). Средний возраст пациентов составил 47,1±11,3 года. Большинство пациентов женщины — 773 (84,4%) человека. Все пациенты без исключения при первичном обращении к ортопеду-травматологу жаловались на суставные боли в покое и при нагрузке. Обращало на себя внимание острое начало заболевания у большинства (92%) пациентов (табл. 1). Часто у больных отмечались мышечные боли и скованность в пораженных сегментах, усиливающиеся в вечернее и ночное время (78,5%), в связи с чем первично многие пациенты обращались к неврологам. Более чем у половины пациентов с положительным эпидемиологическим анамнезом по COVID-19, обратившихся на амбулаторный ортопедический прием с болями в суставах различного характера и интенсивности, отмечались типичные клинические проявления воспаления: выпот (определялся пальпаторно, в ряде случаев подтверждался данными УЗИ и МРТ), отек и локальная гипертермия в области пораженного сегмента. Однако у трети больных вообще не выявлялись визуальные и пальпаторные изменения. Редко у наблюдаемых фиксировались субфебрилитет (19,7%) и функциональные нарушения в виде хромоты и ограничений движений в пораженном суставе (37,8%). Наиболее частой локализацией артрита у наблюдаемых больных оказался коленный сустав — 48,2% случаев. Заметно реже пациенты обращались с болями в иных сегментах (табл. 2). Разница между количеством пациентов (n=916) и числом локализаций (n=1163) связана с тем, что в 54 (5,9%) наблюдениях имело место одновременное поражение нескольких суставов. Исходя из этого, можно сделать вывод, что в подавляющем большинстве случаев заболевание протекало в виде моноартрита (94,1%). Болевой синдром у большинства, 628 (68,6%), пациентов расценивался как умеренный — 4–6 баллов по ВАШ, 167 (18,2%) пациентов отмечали слабую боль — 1–3 балла по ВАШ, 121 (13,2%) больной жаловался на сильную боль — свыше 6 баллов по ВАШ. Семьсот пятьдесят один (82%) пациент имел в анамнезе травму или дегенеративно-дистрофическое заболевание (остеоартрит, энтезопатии, гипермобильность, диспластические изменения и др.) пораженного артритом сустава, однако во всех случаях отмечали иной характер боли. Средние сроки дебюта артрита составили примерно 6 нед. от подтвержденного случая коронавирусной инфекции (45,0±7,1 дня). Эти цифры отличаются от средних сроков обращения к профильному специалисту — 62,2±12,8 дня. Такие отсроченные клинические проявления, на наш взгляд, являются основной причиной неверной интерпретации суставного синдрома. Мы наблюдали множество пациентов, которые перед посещением ортопеда осматривались врачами смежных специальностей и проходили дорогостоящее обследование, не облегчающее диагностический поиск. В качестве стартовой терапии артрита 709 (77,4%) пациентов к моменту обращения в клинику использовали традиционные НПВП (назначенные врачом или применяемые по собственной инициативе) перорально, парентерально или местно. Данной группе пациентов было предложено ответить на вопрос об эффективности применения НПВП для купирования болевого синдрома. Из 709 опрошенных пациентов 560 (79%) не отмечали улучшения в пораженных суставах во время приема НПВП. 16% пациентов (112 человек) испытывали кратковременное улучшение, и после прекращения курса лечения НПВП болевой синдром возобновлялся. Лишь 35 (5%) опрошенных получили желаемый эффект — снижение выраженности боли по сравнению с исходным уровнем. Полученные результаты опроса свидетельствуют о резистентности артрита по отношению к НПВП. В связи с этим мы приняли решение о назначении ГКС пациентам с клиническими проявлениями постковидного артрита. В качестве базовой терапии артрита на фоне перенесенной коронавирусной инфекции был использован препарат бетаметазона (Дипроспан®) в дозировке 1 мл, который вводили внутримышечно с учетом коморбидного фона и возможных аллергических реакций, что в 93 случаях послужило противопоказанием к введению препарата. Дипроспан® обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Препарат представляет собой комбинацию растворимого и малорастворимого эфиров бетаметазона для внутримышечного, внутрисуставного, околосуставного, внутрисиновиального и внутрикожного введения, а также для введения непосредственно в очаг поражения. Бетаметазона натрия фосфат — легкорастворимый компонент, который быстро абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Бетаметазона дипропионат — малорастворимый компонент, который медленно абсорбируется из депо, создающегося в месте инъекции, и обеспечивает продолжительное действие препарата. Контрольные осмотры проводили на 7, 14 и 28-й день наблюдения. Эффективность лечения оценивали субъективно (выраженность боли по шкале ВАШ) и объективно (динамика воспалительных изменений). Всего препарат был назначен 823 (89,8%) пациентам. Для 570 (69,3%) человек достаточно оказалось однократного введения препарата. У них отмечена положительная динамика в виде купирования болевого синдрома и воспалительных изменений в пораженных суставах. В 112 (13,6%) наблюдениях ввиду сохранения боли на исходном уровне потребовалось повторное введение препарата в той же дозировке через 2 нед. после первой инъекции. Третья инъекция (через 2 нед. после второй) проведена 44 пациентам с недостаточным эффектом от первых двух. 97 пациентов после первой инъекции повторно не явились в клинику, что нельзя расценивать как положительный результат после однократного применения бетаметазона дипропионата из-за отсутствия обратной связи.  В целом отмечено стойкое снижение боли во всей группе наблюдения, начиная с 7-го дня наблюдения (рис. 1). Обсуждение  На основании представленных в нашей работе данных можно сделать ряд предварительных заключений:  у некоторых пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией могут выявляться воспалительные изменения в суставах; постковидные поражения суставов чаще всего возникают у пациентов, которые перенесли коронавирусную инфекцию в легкой форме или бессимптомно (предположительно это эффект нереализованного «цитокинового шторма»); в связи с тем, что у пациентов с постковидным артритом в анамнезе были указания на травмы или заболевания пораженных суставов, в группу риска по развитию рассматриваемого осложнения коронавирусной инфекции могут быть включены лица, страдающие остеоартритом, ревматическими заболеваниями, а также травматологические больные; четкой зависимости возникновения постковидного артрита от возраста не выявлено, а преобладание пациентов женского пола соответствует повседневной статистике посещений ортопедического кабинета; постковидные артриты в подавляющем большинстве случаев инертны к традиционной терапии НПВП; предварительные данные свидетельствуют о том, что лабораторная и инструментальная диагностика не улучшает прогноз течения постковидного артрита и не влияет на эффективность лечения; эффективной стартовой терапией постковидных воспалительных поражений суставов является назначение бетаметазона в дозе 1 мл внутримышечно однократно; показанием к назначению бетаметазона внутримышечно в качестве основного стартового препарата для купирования артрита следует считать перенесенную пациентом коронавирусную инфекцию, поэтому врачам нужно тщательно собирать анамнез; лечение постковидного артрита целесообразно проводить в несколько этапов. После купирования основных симптомов воспаления необходим индивидуальный подбор курса лечения, включающий симптом-модифицирующие и симптоматические препараты, а также реабилитационные мероприятия. Подобные мероприятия проводились всем нашим пациентам (результаты их использования не являлись предметом настоящей публикации).  В целом имеющийся у нас опыт позволяет говорить о наличии постковидных осложнений со стороны суставов, несмотря на то, что этот вопрос не нашел пока должного отражения в литературе и отсутствует четкое понимание причинно-следственных связей. Триггерную коронавирусную инфекцию и воспалительные изменения в суставах можно рассматривать как «большие» диагностические критерии реактивного артрита [7, 8], ведь, согласно определению, реактивный артрит — это иммуновоспалительное поражение суставов на фоне инфекционного процесса [9], в основе которого лежит развитие гипериммунного ответа на агент, находящийся интра- или экстраартикулярно [10]. Необходимо изучение корреляции между возникновением постковидного артрита и тяжестью коронавирусной инфекции, так как в наших наблюдениях пациенты переносили ее часто бессимптомно или в легкой форме. Возможно, это связано с тем, что пациенты с более тяжелым течением коронавирусной инфекции в комплексном лечении уже получали ГКС. Заключение Последствия COVID-19 остаются малоизученным явлением, однако костно-суставные поражения поддаются лечению с использованием ГКС в соответствии с общими принципами лечения ревматических заболеваний. Предстоит уточнить патогенетические основы развития посткоронавирусного артрита, механизм развития резистентности к терапии НПВП и разработать алгоритмы диа- гностики, лечения и профилактики данного осложнения. Требуется особый подход к выявлению данного осложнения с привлечением терапевтов, ревматологов, инфекционистов и ортопедов. Благодарность Редакция благодарит ООО «МСД Фармасьютикалс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgment Editorial Board is grateful to MSD Pharmaceuticals LLC for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторах: Ершов Всеволод Евгеньевич — ассистент кафедры травматологии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России; 170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская д. 4; врач травматолог-ортопед ортопедического отделения ГБУЗ «ГКБ № 1 им. В.В. Успенского»; 170006, Россия, г. Тверь, ул. С. Перовской, д. 47; ORCID iD 0000-0003-3431-4254. Захаров Валерий Петрович — к.м.н., доцент, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России; 170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская, д. 4. Кривова Алла Владимировна — д.м.н., доцент кафедры травматологии и ортопедии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России; 170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская д. 4. Быстров Сергей Викторович — к.м.н., ассистент кафед­ры хирургии, анестезиологии и реанимации ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России; 170100, Россия, г. Тверь, ул. Советская д. 4; заведующий отделением ортопедии ГБУЗ «ГКБ №1 им. В.В. Успенского»; 170006, Россия, г. Тверь, ул. С. Перовской, д. 47. Контактная информация: Ершов Всеволод Евгеньевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.06.2021. Поступила после рецензирования 30.06.2021. Принята в печать 23.07.2021. About the authors: Vsevolod Ye. Yershov — Assistant Professor of the Department of Traumatology, Tver State Medical University; 4, Sovetskaya str., Tver, 170100, Russian Federation; traumatologist-orthopedist of the Department of Orthopedics, City Clinical Hospital No. 1 named after V.V. Uspensky; 47, S. Perovskaya str., Tver, 170006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3431-4254. Valery P. Zakharov — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Traumatology and Orthopedics, Tver State Medical University; 4, Sovetskaya str., Tver, 170100, Russian Federation. Alla V. Krivova — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Traumatology and Orthopedics, Tver State Medical University; 4, Sovetskaya str., Tver, 170100, Russian Federation. Sergey V. Bystrov — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Surgery, Anesthesiology and Resuscitation, Tver State Medical University; 4, Sovetskaya str., Tver, 170100, Russian Federation; Head of the Department of Orthopedics, City Clinical Hospital No. 1 named after V.V. Uspensky; 47, S. Perovskaya str., Tver, 170006, Russian Federation. Contact information: Vsevolod Ye. Yershov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method ment ioned. There is no conflict of interests. Received 04.06.2021. Revised 30.06.2021. Accepted 23.07.2021.

Дефицит электролитов на фоне новой коронавирусной инфекции и постковидного астенического синдрома

Астения — неспецифический синдром, широко распространенный в общемедицинской практике у больных острыми и хроническими соматическими заболеваниями, в том числе инфекционной природы. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 на сегодняшний день является одной из ведущих причин развития выраженного и стойкого астенического синдрома. Важную роль в развитии астении играет гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система, изменение функции которой под влиянием различных факторов, в том числе инфекционных, приводит к нарушениям электролитного обмена с развитием гипокалиемии и гипомагниемии. В статье описан предполагаемый механизм развития астенического синдрома на фоне коронавирусной инфекции, предусматривающий избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит, в частности, к гипокалиемии. Отмечена роль лекарственных средств, используемых в лечении пациентов с коронавирусной инфекцией. Представлены результаты исследований, свидетельствующие о высокой частоте развития гипокалиемии у пациентов с COVID-19 и позволяющие предполагать наличие прямой зависимости между степенью гипокалиемии и активностью вирусной инфекции. Отмечена важность выявления электролитных нарушений как в остром периоде вирусной инфекции, так и после перенесенного заболевания и предложены способы коррекции патологического состояния. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, постинфекционная астения, ангиотензинпревращающий фермент, гипокалиемия, гипомагниемия.

Введение Астенический синдром является защитной реакцией организма на дистресс различного характера, ведущий к истощению энергетических ресурсов, и развивается у пациентов с острой соматической патологией или в период обострения хронического заболевания [1]. Проявляется астения неспецифическими жалобами на патологическую слабость, утомляемость (вне зависимости от вида нагрузки), бессонницу, раздражительность, неспособность расслабиться в сочетании с мышечной болью, головной болью напряжения, головокружением и вегетативной дисфункцией [2]. Распространенность астенического синдрома в общесоматической практике варьирует от 15% до 57%: у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями встречается в 45% наблюдений, у больных, перенесших острое заболевание, в том числе инфекционное, — в 55% [3]. Постинфекционный астенический синдром (ПИАС) встречается у 75% пациентов после перенесенного заболевания бактериальной или вирусной природы. Клинические проявления астении возникают через 1–2 нед. после купирования симптомов инфекционного заболевания и могут сохраняться в течение нескольких месяцев [3, 4]. Их выраженность зависит от тяжести интоксикационного синдрома, наличия осложнений, возраста и преморбидного фона. Для легкой степени ПИАС характерны жалобы на слабость, усталость, разбитость, незначительные проблемы со сном. Средняя степень выраженности ПИАС проявляется болевым синдромом (миалгии, артралгии, краниалгии) и стойким нарушением сна. При выраженной степени ПИАС пациент неспособен выполнять какую-либо физическую или умственную нагрузку, отмечает тремор, тахикардию, одышку, реже тошноту. Появляются трудности с засыпанием, тревожные сновидения [4]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра отдельно выделен синдром G93.3 — синдром усталости после перенесенной вирусной инфекции [5]. ПИАС — один из самых частых и стойких синдромов у пациентов, перенесших COVID-19 — инфекционное заболевание, вызванное SARS-CoV-2, его симптомы могут сохраняться в течение 100 дней и более после перенесенной инфекции. Отдельно выделено «Состояние после COVID-19» (МКБ-10 U09.9) [5], которое характеризуется прогрессирующей органной патологией, полинейропатией, аутоиммунными нарушениями и длительным выраженным астеническим синдромом [6]. Патогенез ПИАС при COVID-19 Ключевую роль в патогенезе астении играет гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система — главная нейрогормональная система в реализации стресса. Изменение ее функции под влиянием различных факторов, в том числе инфекционных, приводит к нарушениям электролитного обмена с избыточным выведением через почки К+, Мg2+ и развитием гипокалиемии и гипомагниемии, как правило, в виде сочетанного дисбаланса [7]. Патогенетическая концепция развития астении при COVID-19 связана, в частности, с особенностями самого вируса. Вирус SARS-CoV-2 тропен к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), широко представленным на клетках эндотелия сосудов, вызывает развитие эндотелиита с увеличением проницаемости сосудистой стенки, обменные нарушения, что способствует длительному персистированию астении и когнитивных нарушений на фоне COVID-19. В условиях эндотелиальной дисфункции повышенный синтез тромбоксана увеличивает агрегационные свойства тромбоцитов, приводя к снижению церебральной перфузии вследствие нарушения микроциркуляции, что также может вносить вклад в патогенез астении и когнитивных нарушений [4]. F. Silhol et al. [8] предполагают у пациентов с COVID-19 избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). При проникновении коронавируса SARS-CoV-2 в клетки-мишени посредством АПФ2 уменьшается количество последнего на их поверхности, что сопровождается нарушением клиренса ангиотензина II и избыточной секрецией альдостерона и ведет к развитию гипокалиемии вследствие чрезмерного выведения калия почками [8]. Причинами гипокалиемии у пациентов с COVID-19 могут быть и повышенные потери калия в желудочно-кишечном тракте вследствие рвоты и диареи [9]. Свой вклад в развитие электролитных нарушений могут также вносить лекарственные средства, применяемые на основании временных рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции, в частности глюкокортикостероиды (ГКС) и антибактериальные препараты. ГКС вызывают гипокалиемию путем активации Na+/K+-АТФазы в скелетных мышцах и перемещения экстрацеллюлярного калия внутрь клеток [10]. По данным H.S. Rehan et al. [11], антибактериальные препараты являлись причиной ятрогенной гипокалиемии в 47,5% случаев, наиболее часто —  цефтриаксон (24,5%) и азитромицин (10,5%). Роль калия и магния в поддержании гомеостаза организма Прежде чем говорить о ПИАС и сопряженных с ним нарушениях электролитного баланса, хотелось бы коротко остановиться на основных эффектах калия и магния. Калий — внутриклеточный микроэлемент, необходимый для нормального функционирования клеток, поддержания кислотно-щелочного и электролитного баланса, общего объема жидкости, обеспечения нервно-мышечной возбудимости и проводимости [12]. Являясь вазоактивным ионом, калий способствует улучшению кровотока вследствие гиперполяризации мембран клеток гладкой мускулатуры и вазодилатации. Ионы калия, высвобождаясь из эндотелиальных клеток, участвуют в процессе эндотелийзависимой релаксации сосудов [13, 14], способствуя снижению уровня артериального давления [15] и риска развития инсульта [16]. Калий участвует в регуляции уровня глюкозы крови, индуцируя потенциал-зависимую секрецию инсулина [17]. В норме содержание калия в клетке составляет 150–160 ммоль/л, в плазме крови — 3,5–5,5 ммоль/л. Суточная потребность в калии составляет 2500 мг. Уровень калия внутри и вне клетки регулируется натрий-калиевым насосом [18]. Причем нормальное функционирование Na+-К+-АТФазного мембранного насоса, активируемого ферментом Na+-К+-АТФазой, обеспечивают ионы магния [19]. Магний влияет на процессы образования молекул АТФ и адекватную работу трансмембранного ионного насоса через участие в рецепторных образованиях, поддерживающих процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток [20]. Ионы магния принимают участие в трансмембранном переносе ионов кальция, что определяет, в частности, электрическую стабильность миокарда [21]. Действуя как естественный блокатор кальциевых каналов, магний оказывает гипотензивный эффект [22–24]. При этом комбинация магния с калием усиливает антигипертензивное действие [25]. Магний — важный кофактор, принимающий участие в синтезе простагландина E1 — мощного вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов [26]. При участии ионов магния реализуется мышечная и нейрональная деятельность, осуществляется передача сигнала в тканях, обладающих электрической активностью, происходит синтез белков [21]. Нормы содержания магния в крови в среднем составляют 0,65–1,05 ммоль/л, что представляет собой очень небольшую (0,3%) часть общего фонда данного иона в теле человека [21]. Таким образом, калий и магний — чрезвычайно важные микроэлементы, принимающие участие в поддержании гомеостаза и адаптации организма как в норме, так и при различных патологических состояниях [12]. Коронавирусная инфекция, дефицит электролитов и постковидный астенический синдром Новая коронавирусная инфекция COVID-19 в 5–20% случаев протекает с развитием двусторонней пневмонии, которая может сопровождаться острым респираторным дистресс-синдромом и требовать госпитализации [27, 28]. У госпитализированных пациентов в качестве частого электролитного нарушения выявляется гипокалиемия, распространенность которой достигает 20% [29]. В исследовании, целью которого было непосредственное изучение гипокалиемии в условиях стационара у пациентов с COVID-19, данное нарушение выявлялось в 61,7% случаев [30]. По данным А.И. Циберкина и cоавт. [31], у 37,2% больных COVID-19, госпитализированных в стационар с пневмонией, определялась гипокалиемия (К+ менее 3,5 ммоль/л). Для этих пациентов были характерны более высокие уровни С-реактивного белка и лактатдегидрогеназы, более низкая сатурация О2 и значимо больший объем поражения легких по данным КТ на момент поступления в стационар. У них выявлялись более высокие уровни pH венозной крови в сравнении с пациентами без нарушений обмена К+: 7,46 (7,44–7,47) ммоль/л и 7,35 (7,31–7,39) ммоль/л соответственно. Вопрос, является ли алкалоз следствием гипокалиемии или возникает с развитием легочной недостаточности, требует дальнейшего изучения. D. Chen et al. [30] в своей работе также выявили зависимость выраженности неспецифических лабораторных показателей воспаления, изменения легких на компьютерной томограмме от уровня калия и высказали предположение, что степень гипокалиемии и активность вирусной инфекции находятся в прямой корреляции и что регресс электролитных нарушений является благоприятным прогностическим признаком в отношении заболевания [30]. В ходе ретроспективного когортного исследования с участием 306 пациентов с пневмонией на фоне коронавирусной инфекции, госпитализированных в академический центр Университета Аликанте, установлено, что среди пациентов с нормокалиемией лишь 9% требовали госпитализации в отделение интенсивной терапии, тогда как из пациентов с легкой гипокалиемией госпитализированы были 30,3%, а с тяжелой гипокалиемией — 33,3%. Инвазивной механической вентиляции легких требовали 6,2, 25 и 33,3% пациентов, а средняя продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии составила 7, 11 и 16,5 дня соответственно. Как показали результаты исследования, гипокалиемия независимо связана с необходимостью инвазивной механической вентиляции легких у госпитализированных пациентов [32]. Уровень калия менее 3,5 ммоль/л у пациентов с коронавирусной инфекцией также ассоциирован с увеличением смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности [33, 34]. По данным Национальной комиссии здравоохранения Китая, среди лиц, умерших от COVID-19, около 12% не имели ранее сердечно-сосудистого заболевания, но при этом у них определялся повышенный уровень сердечного тропонина I (hs-cTnI) или была остановка сердца во время госпитализации [35]. Гипокалиемия и гипомагниемия, в свою очередь, могут стать причиной развития резистентных к лекарственной терапии нарушений ритма, особенно у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, поскольку в условиях дефицита АТФ и нарушения функции калий-натриевого насоса при дистрессе отмечается избыточное проникновение в кардиомиоциты ионов натрия и кальция. Неспецифическое учащенное сердцебиение было общим проявлением вирусной инфекции у 7,3% пациентов с COVID-19, у 16,7% отмечалась аритмия [36], которая, возможно, обусловлена воспалительными, нейрогормональными изменениями, гипоксией, нарушениями метаболизма и гипокалиемией. Около 10% пациентов с COVID-19 были переведены в отделение интенсивной терапии из-за аритмии [37]. Кардиоповреждающее действие гипокалиемии проявляется характерными изменениями на ЭКГ в виде удлинения QТ, снижения сегмента SТ, депрессии или инверсии зубца Т, появления зубца U. Прослеживается корреляция между выраженностью гипокалиемии и характером нарушений ритма. Так, при уровне калия ~3,0–3,8 ммоль/л возможна желудочковая экстрасистолия, а выраженная гипокалиемия (<2,3 ммоль/л) может стать причиной аритмии типа torsades de pointes или фибрилляции желудочков. Дефицит магния может приводить к замедлению атриовентрикулярной проводимости, нарушению внутрижелудочковой проводимости (уширению комплекса QRS), удлинению интервала QT, депрессии сегмента ST, сглаживанию/инверсии зубца Т, появлению зубца U [12]. Гипокалиемия может сопровождаться функциональным и морфологическим повреждением почек с кистозно-фиброзной дегенерацией почечной паренхимы и снижением концентрационной функции. Дефицит Мg2+ усугубляет гипокалиемию, нарушая реабсорбцию К+ в почечных канальцах [38–40]. К последствиям гипокалиемии относят также развитие мышечной слабости, рабдомиолиз [37]. Гипокалиемия может привести к снижению сухожильных рефлексов, к параличу дыхательных мышц [38]. В условиях гипокалиемии развиваются нейровегетативные расстройства в виде приступов тремора, повышенной потливости, покраснения кожи, спонтанного дермографизма, нарушений ритма и гипертонических кризов [41]. Хроническая гипокалиемия сопровождается дисфункцией центральной нервной системы с развитием тревожно-депрессивного, ипохондрически-сенестопатического или астенического синдромов. Наблюдение за 183 больными после COVID-19 (в среднем 35 дней после «вы­здоровления») показало, что у 55% пациентов сохранялся выраженный астенический синдром [42]. По результатам дальнейшего наблюдения из 120 пациентов выраженная астения сохранялась у 55% даже через 110 дней после «выздоровления», что свидетельствует о развитии стойкого ПИАС при коронавирусной инфекции. Не вызывает сомнений, что постинфекционный/постковидный астенический синдром представляет собой серьезную проблему и требует дальнейшего изучения этиологических и патогенетических факторов его развития с целью повышения эффективности терапии и определения профилактических мер. Однако распространенность и значимость ПИАС в практической медицине требуют медикаментозной коррекции уже сейчас. Диагностика и дифференциальная диагностика ПИАС Специфических лабораторных или инструментальных методов для подтверждения диагноза астении не существует. Диагностика ПИАС включает в себя: сбор жалоб, анамнестических данных (имеют значение самочувствие пациента и его работоспособность перед манифестацией заболевания), обязательно проводится детализация истории болезни, включая используемые пациентом медикаменты. Поскольку клиническая картина астенического синдрома представлена преимущественно субъективными симптомами, для его выявления используются опрос­ники, основанные на отчете больных. В медицинской практике, как правило, используется Субъективная шкала оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory). Данная шкала выявляет астению, а входящие в опросник субшкалы позволяют оценить общую усталость, физическую и умственную утомляемость, редукцию мотиваций и активности. Также используется Шкала астенического состояния Л.Д. Малковой и Т.Г. Чертовой [43]. Дифференциальную диагностику проводят с синдромом хронической усталости (СХУ) на основании Оксфордских диагностических критериев и критериев Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) [44]. Также следует указать, что диагноз СХУ предполагает наличие определенных симптомов (боль в груди, фокальные неврологические дефициты, боли в суставах, болезненность лимфатических узлов, повышение температуры тела, ощущение нехватки воздуха, одышка и др.) в течение 6 мес. и более, тогда как ПИАС развивается через 1–2 нед. после перенесенной инфекции [45]. Симптомы гипокалиемии и гипомагниемии также неспецифичны, что делает необходимым лабораторное исследование уровня электролитов. Гипокалиемию констатируют при уровне калия в сыворотке крови 3,5 ммоль/л и ниже [12]. При этом важно тщательное соблюдение правил забора крови при исследовании. Надо помнить, что продолжительное наложение жгута перед венепункцией, массаж предплечья и традиционное сжимание-разжимание кулака неизбежно приведут к повышению концентрации калия в венозной крови данной конечности, что в свою очередь нивелирует легкую гипокалиемию. Гипомагниемия по российским стандартам диагностируется при уровне магния в крови ниже 0,85 ммоль/л [12]. Лечение ПИАС Стандартизованных фармакологических подходов к лечению ПИАС нет, однако проявления неспецифического характера, сохраняющиеся после купирования симптомов инфекционного заболевания и вызывающие длительное снижение работоспособности и качества жизни у большинства пациентов, определяют необходимость медикаментозной коррекции — назначения препаратов с высоким профилем безопасности, высокой эффективностью и способностью воздействовать на основные патогенетические звенья развития ПИАС. Перед назначением медикаментозной терапии пациентам с ПИАС важно тщательно оценить их состояние с целью исключения осложнений коронавирусной инфекции. Учитывая значимость дефицита ионов калия и магния в развитии серьезных нарушений в организме при коронавирусной инфекции и постковидной астении, необходимо корректировать электролитный дисбаланс. В этой связи рациональным подходом к терапии является назначение комбинации калия аспарагината и магния аспарагината (КАМА). Аспарагинат действует как проводник ионов за счет выраженной способности повышать проницаемость мембран для К+ и Mg2+, он является важным компонентом клеточного метаболизма и активно участвует в синтезе АТФ в цикле Кребса [20] — все это делает его актуальным в лечении астенического синдрома. Учитывая, что основной контингент больных, в том числе и коронавирусной инфекцией, страдает полиморбидной патологией, важно подчеркнуть мультимодальный механизм действия КАМА с множеством плейотропных эффектов. КАМА активизирует анаболические процессы, оказывает протективное действие на миокард, сочетает в себе качества антиаритмиков I класса (оказывает мембраностабилизирующее действие) и IV класса (выступает как антагонист кальция) [46]. По мнению экспертов, пациентам с уровнем калия в сыворотке крови 2,5–3,9 ммоль/л необходимо назначать КАМА пер­орально амбулаторно, а при выраженной гипокалиемии (при концентрации калия в сыворотке крови <2,5 моль/л) необходима инфузионная терапия в условиях стационара с последующим переходом на пероральный прием препаратов [47]. При этом рекомендуемая длительность приема КАМА для пациентов с концентраций калия в сыворотке крови 3,5–3,9 ммоль/л составляет не менее 4 нед., а при уровне калия 2,6–3,4 ммоль/л — не менее 12 нед. [12, 47]. КАМА компании «Гедеон Рихтер» (Панангин®) принимается по 1–2 таблетки 3 р/сут, Панангин®Форте — по 1 таб­летке 3 р/сут. Следует еще раз подчеркнуть, что клиническая эффективность препарата Панангин® обусловлена следующими фармакологическими свойствами: он улучшает эндотелиальную функцию, оказывает антигипертензивный эффект и уменьшает вязкость крови и тромбообразование, что особенно актуально для пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [13]. Заключение Проявления ПИАС и дефицита калия и магния неспецифичны и часто остаются нераспознанными. Однако их влияние на качество жизни и на прогноз, в том числе у пожилых пациентов с полиморбидной патологией, определяет необходимость своевременной диагностики и коррекции этих состояний. Аспарагинат калия и магния можно рекомендовать в качестве одного из оптимальных препаратов для лечения ПИАС, в том числе постковидного, особенно у пациентов с полиморбидной патологией. Благодарность Авторы и редакция благодарят ООО «Гедеон Рихтер Фарма» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgment The authors and Editorial Board are grateful to Gedeon Richter LLC for providing full-text foreign articles required to write the review. Сведения об авторах: Эбзеева Елизавета Юрьевна — к.м.н., доцент кафедры терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0001-6573-4169. Остроумова Ольга Дмитриевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002- 0795-8225. Кроткова Ирина Федоровна — к.м.н., доцент кафедры терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-9597-1648. Миронова Елена Владимировна — к.м.н., заведующая кардиологическим отделением ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 84; ORCID iD 0000-0002-2988-1767. Романовский Ростислав Русланович — аспирант кафедры терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0001-5553-856X. Контактная информация: Эбзеева Елизавета Юрьевна, е-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.06.2021. Поступила после рецензирования 22.07.2021. Принята в печать 16.08.2021 About the authors: Elizaveta Yu. Ebzeeva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Therapy and Polymorbid Diseases, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6573-4169. Olga D. Ostroumova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy and Polymorbid Diseases, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002- 0795-8225. Irina F. Krotkova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Therapy and Polymorbid Diseases, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9597-1648. Elena V. Mironova — C. Sc. (Med.), Head of Cardiology Department, Central Clinical Hospital "RZD-Meditsina"; 84, Volokolamskoe road, Moscow, 125367, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2988-1767. Rostislav R. Romanovskiy — postgraduate student of the Department of Therapy and Polymorbid Diseases, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5553-856X. Contact information: Elizaveta Yu. Ebzeeva, е-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.06.2021. Revised 22.07.2021. Accepted 16.08.2021.

Факторы риска, иммунологические механизмы и биологические маркеры тяжелого течения COVID-19 (обзор исследований)

Проведен анализ факторов риска, иммунологических механизмов и биологических маркеров тяжелого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19. Использованы официальные статистические данные и научные публикации по проблеме оценки риска тяжелого течения COVID-19. Установлено, что пожилой возраст, мужской пол, наличие коморбидности (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, болезни органов дыхания, почек, аутоиммунные заболевания и иммунодефицитные состояния) увеличивают риск неблагоприятного исхода при COVID-19. Определены иммунологические механизмы формирования заболевания и биологические маркеры, обладающие прогностической значимостью: повышенные уровни сывороточного амилоидного белка, С-реактивного белка, прокальцитонина, интерлейкина-6, мочевины, креатинина, прямого билирубина, лактатдегидрогеназы, D-димера и холинэстеразы в сыворотке крови. Лимфопения, снижение количества тромбоцитов, отношение нейтрофилов к лимфоцитам являются наиболее часто описываемыми прогностическими маркерами при COVID-19. Тромбоцитопения и повышенный уровень D-димера могут свидетельствовать о коагулопатиях у пациентов с COVID-19 и предсказывать заболеваемость и летальность даже на ранних стадиях. Таким образом, определение факторов риска и уровней воспалительных маркеров, часто встречающихся в тяжелых случаях COVID-19, следует использовать для выбора правильной терапевтической тактики с целью улучшения клинического исхода. Ключевые слова: COVID-19, факторы риска, иммунологические механизмы, коморбидность, биологические маркеры, цитокиновый шторм.

Введение Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (от англ. COrona VIrus Disease 2019) — новая зооантропонозная респираторная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2. Вирус был впервые выявлен во время эпидемической вспышки заболевания, начало которой отмечено 11 декабря 2019 г. в городе Ухань (провинция Хубэй, Китай), и в течение года распространился по всему миру [1–3]. Исследования SARS-CoV-2 и COVID-19, проведенные в разных странах мира, позволили установить наиболее уязвимые для этой инфекции группы населения, изучить течение инфекции и разработать методы лечения и профилактики. В данной работе проведен анализ факторов риска, иммунологических механизмов и биологических маркеров тяжелого течения COVID-19. Изучение эпидемиологии и факторов риска COVID-19 в России и мире проведено на основании оперативных статистических данных официальных источников информации (Роспотребнадзор, WHO, US CDC, China NHC, ECDC, DXY) о распространении инфекции и данных научных публикаций из разных стран [1–6]. При изучении факторов риска тяжелого течения COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (вирус идентифицирован — код U07.1 по МКБ-10), анализировались следующие показатели: показатель летальности (Death rate) — число смертей / количество заражений — вероятность смерти при заражении вирусом (%) (1); коэффициент смертности (Mortality) — количество смертей / количество случаев — вероятность смерти при заражении вирусом (%) (2); коэффициент смертности при наличии хронических болезней у заболевших, которые предшествовали смерти (коморбидности) (Death Rate Z) — число смертей / количество случаев — вероятность смерти при заражении вирусом (%) (3); при сравнении показателей определяли отношение шансов (odds ratio, OR) и 95% доверительный интервал (confidants interval, CI). Вирус SARS-CoV-2 — РНК-содержащий вирус с оболочкой семейства Coronaviridae, группа 2b Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus — имеет по меньшей мере 70% сходства в генетической последовательности с SARS-CoV, его размер составляет ~100 нм [3]. До настоящего времени мир столкнулся с двумя вспышками заболеваний, вызванных мутировавшими коронавирусамии (CoV): тяжелый острый респираторный синдром (Severe acute respiratory syndrome, SARS) в 2002–2003 гг. и ближневосточный респираторный синдром (Middle East respiratory syndrome, MERS) в 2009–2010 гг. Вирус SARS-CoV-2 отличается от SARS-CoV-1 и MERS участком генома, который кодирует поверхностный гликопротеин — белок с углеводными частями (S-протеин), с помощью которого вирус прикрепляется к рецептору на поверхности клетки. Предварительное исследование предполагает существование двух штаммов вируса, обозначаемых как L и S; при этом L, вероятно, является изначальным вариантом вируса, который распространялся в Ухане, он более агрессивен и встречается реже. Вирус SARS-CoV-2 постоянно изменяется. В Южной Африке впервые был обнаружен штамм вируса 501Y.V2, обладающий большой контагиозностью, который затем был зарегистрирован в Англии и еще 41 стране. Жизнеспособность SARS-CoV-2 на объектах окружающей среды сохраняется до 3 сут. Коэффициент передачи, т. е. среднее число людей, которые обязательно заразятся от одного инфицированного человека в популяции, никогда раньше не сталкивавшейся с той или иной болезнью, составляет 1,5–2,5. Путями передачи SARS-CoV-2 являются воздушно-капельный, контактный и, возможно, фекально-оральный. Заболевание COVID-19 вызывается новым вирусом, поэтому к инфекции восприимчивы люди всех возрастных категорий. Проведенный Китайским центром по контролю и профилактике заболеваний анализ показал, что среди 72 314 заболевших 87% были в возрасте от 30 до 79 лет, дети 9 лет и младше — 1%, дети и подростки в возрасте от 10 до 19 лет — 1%, пожилые люди в возрасте от 80 лет — 3% [6]. Случаи заболевания детей чаще отмечались в семье или в результате контакта с инфицированным человеком. Количество заболевших мужчин и женщин составило 51,0% и 49,0% соответственно. Частота заболевания среди контактных лиц достигала 1–4,8%. Заразившиеся медицинские работники составили 4% от общего числа заболевших. Средний инкубационный период, после которого развивалась клиническая картина острой респираторной инфекции (ОРИ) разной степени тяжести, составлял 6,4 сут (1–10 сут). Средний показатель летальности при COVID-19 в начале пандемии достигал 3,4% (для сравнения: при MERS — 34,4%, при SARS — 9,6%), а затем постепенно снижался до 2,2%. Тяжелое течение болезни встречалось в 14,0% случаев, и летальность при этом достигала 13,4%. Выздоровление заболевших COVID-19 наступало в течение 2–6 нед. Диагностика COVID-19 основана на типичной клинической картине ОРИ и лабораторном выявлении РНК вируса на поверхности клеток методом количественной полимеразной цепной реакции (quantitative polymerase-chain-reaction, qPCR) с обратной транскрипцией в режиме реального времени, что позволяет диагностировать заражение человека вирусом SARS-CoV-2. Иммунный ответ на внедрение вируса в клетки человека сопровождается образованием в лимфоцитах крови защитных антител (АT), нейтрализующих вирус, уровень которых постепенно увеличивается в течение болезни и определяется на стадии выздоровления. Исследователями в Исландии было проведено измерение АТ в образцах сыворотки крови 30 576 человек с использованием 6 анализов, включая 2 пан-иммуноглобулиновых (pan-Ig) анализа [7]. Изучались 2102 образца, отобранных у 1237 человек в течение 4 мес. после постановки диагноза с помощью qPCR. Результаты показали, что из 1797 человек, выздоровевших после инфекции SARS-CoV-2, 1107 из 1215 обследованных (91,1%) были серопозитивными; титры противовирусных АТ, определяемые двумя pan-Ig анализами, увеличивались в течение 2 мес. после постановки диагноза с помощью qPCR и оставались на плато в течение 4 мес. исследования. Среди 4222 лиц, помещенных в карантин после контакта с больными SARS-CoV-2, серопозитивными были 2,3%, а среди 23 452 человек, относительно которых не было известно о таком контакте, — 0,3%. Статистические данные показали, что 0,9% исландцев были инфицированы SARS-CoV-2, а у 0,3% эта инфекция была смертельной. В Исландии у заболевших лиц диагноз был подтвержден с помощью qPCR в 56% случаев заражения инфекцией SARS-CoV-2. Инфекция не была диагностирована с помощью qPCR (или не получен положительный результат при тестировании) у 44% лиц, инфицированных SARS-CoV-2, в том числе у 14% находившихся на карантине и 30% — вне карантина. Факторы риска тяжелого течения COVID-19 Исследования, изучающие факторы риска развития COVID-19 в когортах с большой численностью обследованных, единичные [8–11]. Проанализированы данные о первичной медицинской помощи электронной платформы здравоохранения Англии (OpenSAFELY), которая охватывала 40% всех пациентов. Данные 17 278 392 взрослых лиц сопоставлены с данными 10 926 пациентов, умерших от COVID-19. Установлено, что риск смерти увеличивался с возрастом и был в 1,5 раза выше у лиц мужского пола (OR 1,59; 95% CI 1,53–1,65), афро-американцев (OR 1,48; 95% CI 1,30–1,69) и южно-азиатских народов (OR 1,44; 95% CI 1,32–1,58). Ряд фоновых заболеваний был связан с увеличением риска летального исхода при COVID-19: ожирение (стандартизованное OR 1,92; 95% CI 1,72–2,13) с индексом массы тела более 40 кг/м2, сахарный диабет (СД) с гликированным гемоглобином на уровне не менее 58 ммоль/моль, бронхиальная астма с использованием системных кортикостероидов и другие хронические болезни органов дыхания, сердца, печени, перенесенный инсульт и другие неврологические болезни, аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, волчанка, псориаз), иммуносупрессивные состояния. Риск заболевания в 2,5 раза более высокий отмечен у людей, которые в последние 5 лет имели гематологические злокачественные новообразования. Наличие в анамнезе диализа или терминальной стадии почечной недостаточности увеличивало риск в 3,5 раза (ОR 3,69; 95% CI 3,09–4,39). Коррекция показателя по демографическим факторам (возраст, пол и этническая принадлежность) показала, что коэффициент риска для курения на данный момент незначительный (ОR 1,07; 95% CI 0,98–1,18). Коэффициент риска при артериальной гипертензии (АГ) с поправкой на возраст, пол, СД и ожирение снизился с ОR 1,09 (95% CI 1,05–1,14) до ОR 0,97 (95% CI 0,92–1,01). Mahil et al. проанализировали данные 374 пациентов с псориазом, зарегистрированных клиницистами в 25 странах, среди которых 71% получали биологическую терапию, 18% — терапию без применения биологических препаратов и 10% не получали никакого системного лечения данного заболевания [9]. Всего 348 (93%) пациентов с COVID-19 полностью выздоровели, 77 (21%) были госпитализированы, а 9 (2%) — умерли. При псориазе тяжелое течение COVID-19 чаще было у пациентов пожилого возраста (OR 1,59; 95% CI 1,19–2,13), мужского пола (OR 2,51; 95% CI 1,23–5,12), небелой этнической принадлежности (OR 3,15; 95% CI 1,24–8,03), с хроническими болезнями легких (OR 3,87; 95% CI 1,52–9,83), получавших небиологическую системную терапию (OR 2,84; 95% CI 1,31–6,18), в отличие от получавших биологическую терапию. Проведенный Китайским центром по контролю и профилактике заболеваний анализ выживаемости 44 672 пациентов с подтвержденным COVID-19 показал, что мужской пол, пожилой возраст, а также лейкоцитоз и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), поражение сердца, гипергликемия и применение высоких доз кортикостероидов имели прямую связь с летальностью при тяжелой форме COVID-19 [10]. При тяжелых случаях заболевания у госпитализированных пациентов чаще, чем при среднетяжелом течении, выявляли артериальную гипертензию (38,7% и 22,2%; р=0,0001), СД (19,3% и 11,1%; р=0,009), ишемическую болезнь сердца (ИБС) (10,4% и 2,2%; р=0,0001), хроническую обструктивную болезнь легких (4,8% и 1,4%; р=0,026). На основании базы данных 66 больниц Московской области, работающих в системе обязательного медицинского страхования, за период с 1 апреля по 23 июня 2020 г. проведен анализ данных 13 585 человек с диагнозом COVID-19 (женщин — 53,7%, мужчин — 46,3%; средний возраст 56,5±14,9 года; медиана 57 [46; 67] лет) [11]. У всех пациентов вирус был идентифицирован (код U07.1 по МКБ-10) с помощью qPCR на вирус SARS-CoV-2 в материале мазка из носоглотки и ротоглотки. Признаки вирусной интерстициальной пневмонии были выявлены у 93,8% пациентов, и они получали стандартное лечение согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [12]. Хотя бы одно коморбидное состояние было зафиксировано у 1518 (11,2%) больных, наиболее часто — АГ, ИБС и СД. У 71 пациентки COVID-19 развился во время беременности. Выписаны из стационара в состоянии излечения, улучшения или стабилизации 10 761 (79,2%) пациентка, 1246 (9,2%) — умерли, 1578 (11,6%) — оставались на лечении или были переведены в другие лечебные учреждения для долечивания. Сравнительный анализ данных 12 007 человек (10 761 человек с благоприятным и 1246 — с неблагоприятным исходами COVID-19) выявил, что в отсутствие коморбидных состояний частота летального исхода составила 9,4%, при одном коморбидном состоянии — 13,9% (p<0,001), при мультиморбидности — 24,8% (p<0,001). Статистически значимо увеличивали вероятность неблагоприятного исхода СД, психические нарушения, морбидное ожирение, ИБС, АГ, острое нарушение мозгового крово-обращения (в том числе в анамнезе), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), хроническая сердечная недостаточность, аритмии, онкологические заболевания, хроническая болезнь почек. Скорректированный по возрасту индекс Charlson, начиная с уровня 3 балла, ассоциировался с более чем двукратным ростом внутрибольничной летальности (25,2%, p<0,001). В г. Москве проведен анализ данных общей выживаемости (с помощью регрессионной модели Кокса) 13 003 пациентов стационаров [13]. Установлено, что возраст и категория изменений в легких по данным компьютерной томографии по шкале «КТ 0–4» были статистически значимо ассоциированы с продолжительным течением COVID-19 (p<0,05). Риск смерти увеличивался с возрастом в среднем на 8,6% на каждые 5 лет (95% CI 0,8–17,0). При повышении категории КТ риск увеличивался в среднем на 38,0% (95% CI 17,1–62,6). Статистически значимой ассоциации принадлежности к полу с общей выживаемостью не выявлено (p=0,408). Характеристика нарушений иммунитета при заражении человека SARS-CoV-2 и развитии COVID-19 Проникновение РНК-вирусов, таких как SARS-CoV-2, в клетку инициируется через вовлечение рецепторов распознавания образов (pattern recognition receptors, PRRs) вирусной одноцепочечной РНК (single-stranded RNA, ssRNA) и двухцепочечной РНК (double-stranded RNA viruses, dsRNA) через цитозольные RIG-I-подобные рецепторы (RIG-I-like receptors, RLRs), внеклеточные и эндосомальные толл-подобные рецепторы. При активации PRRs нижестоящие сигнальные каскады запускают секрецию цитокинов. Среди них наиболее важными для противовирусной защиты считаются интерфероны (interferon, IFN) I/III типа и другие цитокины, такие как провоспалительный фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor, TNF-α) и интерлейкин (interleukin, IL) 1, IL-6 и IL-18. Вместе они индуцируют противовирусные программы в клетках-мишенях и потенцируют адаптивный иммунный ответ. Если IFN-I присутствует на ранней стадии и правильно локализован, он может эффективно ограничить инфекцию SARS-CoV-2 [14]. Получены ранние доказательства, что вирус SARS-CoV-2 чувствителен к действию IFN-I/III in vitro, возможно, в большей степени, чем SARS-CoV-1. На модели эпителиальных клеток кишечника установлено, что вирусная инфекция SARS-CoV-2 вызывала устойчивый иммунный ответ, где реакция, опосредованная интерфероном III типа, была значительно более эффективной в контроле репликации и распространения вируса по сравнению с IFN-I [15]. Однако специфические IFN-стимулированные гены, которые опосредуют эти защитные эффекты, все еще изучаются. Было показано, что локус E комплекса лимфоцитарного антигена 6 (LY6E) препятствует слиянию мембран, опосредованному белком спайка (спайков) SARS-CoV-2 (S). Предполагается, что белки IFN-индуцированного трансмембранного семейства ингибируют проникновение SARS-CoV-2, как было показано ранее для SARS-CoV-1. Поскольку эти цитокины представляют собой основной барьер для вирусной инфекции, коронавирусы развили несколько механизмов ингибирования индукции и передачи сигналов IFN-I [16]. Коронавирусы подавляют высвобождение IFN типа I/III из инфицированных клеточных линий, первичных бронхиальных клеток, особенно при тяжелой форме COVID-19 по сравнению с легкими или умеренными случаями. Коронавирусы противодействуют на каждом этапе пути —  от восприятия PRR и секреции цитокинов до трансдукции IFN-сигнала и избегают активации PRR или затрудняют свое распознавание. Сходство dsRNA экранируется мембраносвязанными компартментами, которые образуются во время вирусной репликации; кроме того, вирусная РНК покрыта гуанозином и метилируется на 5’-конце неструктурными белками (non-structural protein, NSP) коронавируса 10, 13, 14 и 16, что делает его похожим на матричную РНК хозяина и способствует трансляции, предотвращает деградацию и уклоняется от восприятия RLR. Наконец, коронавирусы также кодируют эндорибонуклеазу NSP15, расщепляющую 5Ђ-полиуридины, образующиеся при репликации вируса, которые были бы обнаружены рецепторами MDA5. Чтобы предотвратить передачу сигналов после высвобождения IFN, белки коронавирусов ингибируют несколько этапов пути трансдукции сигнала, которые присоединяют рецепторные субъединицы (IFNAR1 и IFNAR2) к белкам STAT, активирующие транскрипцию. Множество стратегий, выработанных коронавирусами для избегания иммунного определения, особенно путь IFN-I, предполагает критическую роль, которую играет дисрегуляция ответа IFN-I в патогенности COVID-19. Эффект IFN является защитным на ранних стадиях заболевания, но позже становится патологическим [14]. Этому может способствовать индуцированная IFN повышенная регуляция ангиотензинпревращающего фермента 2 (Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) в эпителии дыхательных путей. Кроме того, в то время как патогенные коронавирусы блокируют сигналы для IFN, они могут активно стимулировать другие воспалительные пути, способствующие патологии. Белки SARS-CoV-2 NSP9 и NSP10 могут индуцировать продукцию IL-6 и IL-8 путем ингибирования NKRF, эндогенного репрессора NF-κB [17]. В совокупности эти провоспалительные процессы, вероятно, способствуют развитию «цитокинового шторма», наблюдаемого у пациентов с COVID-19, и обосновывают роль целевых схем иммуносупрессивного лечения. Четкое понимание тонкого баланса между противовирусными и воспалительными врожденными иммунными механизмами имеет важное значение для определения эффективных биомаркеров и терапевтических средств при COVID-19. Иммунные реакции слизистой оболочки на инфекционные агенты организуются и регулируются миелоидными клетками со специализированными функциями, которые включают обычные клетки, моноцитарные, плазмоцитарные и макрофаги. Растущее количество доказательств указывает на дисрегуляцию миелоидных реакций, которые потенциально приводят к таким характерным синдромам COVID-19, как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром высвобождения цитокинов и лимфопения [18]. Нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 экспрессируется в лимфатических узлах и селезенке. Макрофаги при COVID-19 CD169+ продуцируют IL-6. Значительно повышенные системные уровни провоспалительного цитокина IL-6 при COVID-19 продемонстрировали корреляцию с тяжестью заболевания. Повышенный уровень IL-6 также может быть связан с более высокими уровнями IL-2, IL-7, IFN-γ и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, что наблюдается при вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. В ответ на вирусные инфекции мононуклеарные фагоциты секретируют IFN-I и IFN-III, что приводит к активации воспалительных процессов, индукции патогенных клеточных реакций Th1 и Th17, рекрутированию эффекторных иммунных клеток и синдрому высвобождения цитокинов. Сила и продолжительность передачи сигналов миелоидного IFN-стимулированного гена потенциально может способствовать тяжести заболевания COVID-19. В отличие от ранней защитной роли легочных резидентных и рекрутированных гранулоцитов, нейтрофильный нетоз и перекрестные вмешательства макрофагов могут стимулировать более поздние стадии воспалительных каскадов. В совокупности современные знания об инфекции SARS-CoV-2 указывают на участие миелоидных клеток в патогенезе COVID-19, несмотря на их роль в ранних противовирусных реакциях. Врожденные лимфоидные клетки (innate lymphoid cells, ILC) — это иммунные эффекторные клетки, у которых отсутствует экспрессия антигенных рецепторов. Семейство ILC делится на две основные группы: цитотоксические естественные киллерные (NK) клетки и нецитотоксические хелперные ILC, которые включают ILC1, ILC2 и ILC3. Обычные NK-клетки включают CD56brightCD16- NK-клетки и CD56dimCD16+ NK-клетки, которые специализируются на производстве цитокинов или цитотоксичности соответственно. Исследования показали снижение количества NK-клеток в периферической крови пациентов с COVID-19, что связано с тяжестью заболевания [19]. Большинство легочных NK-клеток являются нерезидентными и поступают из периферической крови в легкие пациентов с COVID-19. Они способны индуцировать лизис инфицированных вирусом клеток, которые повышают регуляцию вирусных белков, а также стресс-индуцибельных лигандов, которые затем распознаются NK-клеточными рецепторами, такими как NKp46. Кроме того, секреция антител IgG1 и IgG3 во время инфекции SARS-CoV-2 может индуцировать активацию CD56dimCD16+ NK-клеток через распознавание Fc-рецептором АТ, связанных с поверхностными антигенами, экспрессируемыми на инфицированных клетках, или с внеклеточными вирионами в виде иммунных комплексов. Запуск активации NK-клеток может способствовать не только разрешению инфекции, но и «цитокиновому шторму» при ОРДС. Пациенты с COVID-19 имеют более высокие концентрации IL-6 в плазме крови и низкое число NK-клеток. Стимуляция in vitro IL-6 и растворимым рецептором IL-6 выявила нарушение цитолитических функций (продуцирование перфорина и гранзима В) здоровых донорских NK-клеток, которые могут быть восстановлены после добавления тоцилизумаба (блокада IL-6R). В плазме крови пациентов с COVID-19 повышается содержание TNF-α, а анализ взаимодействия лиганд-рецепторов периферической крови (секвенирование ДНК одиночных клеток) позволяет предположить, что секретируемый моноцитами TNF-α может связываться со своими рецепторами на NK-клетках. Эти данные предполагают, что перекрестный контакт с моноцитами может ухудшать распознавание NK-клеток и убивать инфицированные SARS-CoV-2 клетки, а АТ, нацеленные на IL-6 и TNF-сигнализацию, могут принести пользу. Т-клетки играют фундаментальную роль в вирусных инфекциях: Т-клетки CD4 обеспечивают В-клеточную помощь для выработки АТ и управляют реакцией других иммунных клеток, тогда как Т-клетки CD8 убивают инфицированные клетки, чтобы уменьшить вирусную нагрузку. Правильное ведение больных COVID-19 требует лучшего понимания патогенеза заболевания [20]. Внезапное клиническое ухудшение через 7–8 дней после появления первых симптомов болезни свидетельствует о том, что тяжелая дыхательная недостаточность (ДН) при COVID-19 обусловлена уникальным паттерном иммунной дисфункции. Изучение иммунных реакций 54 пациентов с COVID-19 выявило, что 28 из них имели тяжелую ДН и синдром активации макрофагов или очень низкую экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена D (HLA-DR), сопровождающиеся глубоким истощением лимфоцитов CD4, CD19 и NK. Продукция циркулирующими моноцитами TNF-α и IL-6 была устойчивой, что отличалось от бактериального сепсиса или гриппа. У пациентов с SARS-CoV-2 в плазме крови ингибировалась экспрессия HLA-DR, которая частично восстанавливалась блокатором ИЛ-6 тоцилизумабом. Таким образом, уникальный паттерн иммунной дисрегуляции при тяжелом течении COVID-19 характеризуется опосредованной IL-6 низкой экспрессией HLA-DR и лимфопенией, связанной с устойчивой продукцией цитокинов и гипервоспалением При COVID-19 было отмечено снижение общего количества CD4 и CD8 Т-клеток в периферической крови. Снижению количества Т-клеток крови, вероятно, способствуют следующие механизмы: воспалительные цитокины сыворотки крови IL-6, IL-10, IFN-I и TNF-α могут ингибировать рециркуляцию Т-клеток в крови, способствуя задержке в лимфоидных органах и прикреплению к эндотелию; гибель лимфоцитов под действием IL-6, а также Fas/FasL-взаимодействия. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что антагонист рецепторов IL-6 тоцилизумаб увеличивает количество циркулирующих лимфоцитов. Иммуногенные Т-клеточные эпитопы распределены по нескольким белкам SARS-CoV-1 (S, N, M, а также ILI F3), хотя ответы CD4-Т-клеток были более ограничены белком S. У выживших после SARS-CoV-1 величина и частота специфической памяти CD8-Т-клеток превосходили число CD4-клеток памяти, и вирус-специ­фические Т-клетки сохранялись не менее 6–11 лет, что предполагает, что Т-клетки могут обеспечивать длительную невосприимчивость [21]. Увеличение популяции CD4-Т-клеток может быть связано с более тяжелым течением заболевания, поскольку летальные исходы коррелируют с повышением уровня сывороточных цитокинов Th2-клеток (IL-4, IL-5, IL-10). Индукция устойчивого Т-клеточного иммунитета, вероятно, необходима для эффективного контроля вируса, дисрегуляция Т-клеточных реакций может вызывать иммунопатологию и способствовать тяжести течения COVID-19. Реакции В-клеток, выработка АТ и гуморальный иммунный ответ имеют решающее значение для удаления цитопатических вирусов и являются основной частью реакции клеток памяти, которая предотвращает реинфекцию. SARS-CoV-2 вызывает устойчивый В-клеточный ответ, о чем свидетельствует быстрое и почти универсальное обнаружение вирус-специфических IgM, IgG и IgA, а также нейтрализующих IgG АТ в течение нескольких дней после заражения. Сероконверсия встречается в большинстве случаев COVID-19 у пациентов между 7-м и 14-м днями после появления симптомов, и титры АТ сохраняются в течение нескольких недель после вирусного заражения. Обычно обнаруживаются АТ, связывающие внутренний N-белок SARS-CoV-2 и внешний S-гликопротеин [22]. Вход в клетку SARS-CoV-2 зависит от связывания между рецептор-связывающим доменом (receptor-binding domain, RBD) вирусного спайкового белка и рецептором клетки-мишени ACE2. RBD белка S обладает высокой иммуногенностью, и АТ, связывающие этот домен, могут быть потенциально нейтрализующими, блокируя взаимодействие вируса с рецептором входа хозяина ACE2. У большинства обследованных пациентов обнаруживаются нейтрализующие анти-RBD АТ. Хотя перекрестная реактивность к S- и N-белкам SARS-CoV-1 и MERS-CoV к S-белку была обнаружена в плазме крови пациентов с COVID-19, перекрестной реактивности к RBD от SARS-CoV-1 или MERS-CoV обнаружено не было. Кроме того, плазма крови от пациентов с COVID-19 не нейтрализовала SARS-CoV-1 или MERS-CoV RBD-специфичные CD19+IgG+. В-клетки памяти были отсортированы у 8 доноров с COVID-19 в период с 9-го по 28-й день после появления симптомов [23]. При изучении 209 образцов RBD-специфических моноклональных АТ, полученных из одиночных В-клеток 8 инфицированных SARS-CoV-2 человек, было обнаружено, что они происходят из различных семейств тяжелых и легких цепей АТ без видимого преобладания отдельных. В образцах от одного пациента, отобранных для дальнейшего анализа, обнаружили сосуществование дивергентных клонов АТ, обладающих связывающей и нейтрализующей активностью против псевдовируса и живого SARS-CoV-2. Нейтрализующая способность АТ определяется конкуренцией с рецептором ACE2 за связывание RBD. Реакция АТ на RBD является вирусной видоспецифической, в то время как перекрестное распознавание нацелено на области вне RBD. Из последовательностей генов АТ было получено 209 специфических моноклональных АТ к SARS-CoV-2. Моноклональные АТ имели разнообразные характеристики, относительно низкие или отсутствующие соматические мутации и переменную реактивность связывания с константами диссоциации, достигающими значений от 10-8 до 10-9, аналогично АТ, выделенным при острых инфекциях. Были охарактеризованы два мощных нейтрализующих SARS-CoV-2 RBD-специфических моноклональных АТ, которые не вступали в перекрестную реакцию с RBD SARS-CoV-1 или MERS-CoV. Вместе эти результаты показывают, что нейтрализация, опосредованная АТ, является вирус-специфической и, вероятно, обусловлена связыванием эпитопов внутри RBD. Выявленные разнообразные и мощные нейтрализующие АТ являются перспективными кандидатами для профилактических и терапевтических вмешательств при SARS-CoV-2. Реакция В-клеток на вирус служит не только для защиты от первоначального воздействия, но и для обеспечения расширенного иммунитета против реинфекции. После разрешения инфекции плазматические клетки, образующиеся в острой и реконвалесцентной фазах, продолжают секретировать АТ, вызывая серологическую память. В-клетки памяти, которые также образуются во время первичной инфекции, составляют второе плечо В-клеточной памяти. В-клетки памяти могут быстро реагировать на реинфекцию, генерируя новые высокоаффинные плазматические клетки. Долгосрочная защита достигается за счет индукции долгоживущих плазматических клеток и В-клеток памяти. Существует большой интерес к пониманию продолжительности жизни реакций памяти В-клеток на SARS-CoV-2. Защита от реинфекции имеет прямые медицинские и социальные последствия, поскольку весь мир занимается разработкой стратегий вакцинации для возобновления нормальной деятельности. У пациентов с COVID-19 данные об универсальной сероконверсии и отсутствие существенных признаков реинфекции указывают на устойчивую выработку АТ, что наряду с ответом Т-клеток памяти защитит от реинфекции. Из-за ограниченного периода времени вспышки этой инфекции пока невозможно узнать природу и степень реакции долговременной памяти. Несколько исследований показали, что высокие титры вирус-специфических АТ к SARS-CoV-2 связаны с большей нейтрализацией вируса in vitro и имеют обратную связь с вирусной нагрузкой у пациентов [24]. При анализе 535 образцов плазмы 173 пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, собранных во время госпитализации, на наличие общего количества АТ (Ab), IgM и IgG против SARS-CoV-2 частота сероконверсии составила 93,1, 82,7 и 64,7% соответственно. Медиана времени сероконверсии для Ab, IgM, а затем IgG составила 11, 12 и 4 дня соответственно. Содержание АТ было <40% среди пациентов в течение 1 нед. от начала заболевания и быстро увеличивалось до 100% (Ab), 94,3% (IgM) и 79,8% (IgG) к 15-му дню после начала заболевания. Напротив, обнаружение РНК снизилось с 66,7% (58/87) в образцах, собранных до 7-го дня, до 45,5% (25/55) в течение 15–39 дней. Сочетание обнаружения РНК и АТ значительно улучшило чувствительность патогенетической диагностики COVID-19 (р<0,001) даже в ранней фазе 1-й недели от начала заболевания (р=0,007). Кроме того, более высокий титр Аb был независимо связан с более тяжелой клинической картиной (р=0,006). Это предполагает, что одного мощного ответа АТ недостаточно, чтобы избежать тяжелого течения болезни, и что реакция АТ на эти вирусы может способствовать развитию легочной патологии через антителозависимое усиление (Antibody-dependent enhancemen, ADE). Это явление наблюдается, когда не нейтрализующие вирус-специфические IgG облегчают проникновение вирусных частиц в Fc-рецепторы экспрессирующих клеток, в частности макрофагов и моноцитов, что приводит к активации этих клеток. На данный момент нет никаких доказательств того, что естественным образом выработанные АТ к SARS-CoV-2 способствуют развитию патологических признаков, которые наблюдаются при COVID-19. Однако эту возможность следует учитывать, когда речь идет об экспериментальном проектировании и разработке терапевтических стратегий. Важно отметить, что во всех описаниях ADE, относящихся к коронавирусу, FcR был необходим для запуска опосредованной АТ патологии. Высокие дозы интравенозного иммуноглобулина (IVIg), который может снижать ADE, были апробированы у пациентов с COVID-19. Далее необходимы исследования, которые определят, в какой степени внутривенное введение иммуноглобулина безопасно и эффективно при вирусной пневмонии COVID-19. При изучении вакцин должны быть рассмотрены возможности развития патологии, обусловленной АТ, при повторном вводе антигена; стратегии с использованием F(ab)-фрагментов или сконструированных моноклональных АТ Fc могут оказаться особенно полезными в этих условиях [25]. Биомаркеры восприимчивости и риска развития COVID-19 Факторы риска восприимчивости к COVID-19 были изучены в нескольких исследованиях. Zhao et al. сравнили распределение групп крови AB0 в когорте из 2173 пациентов с COVID-19 и в контрольных группах здоровых пациентов из соответствующих регионов [26]. Они обнаружили, что группа крови А связана с более высоким риском заражения COVID-19 по сравнению с другими группами крови, группа крови 0 соответствовала самому низкому риску заражения. Обширное повреждение, возникающее в специфических органах в тяжелых случаях COVID-19, может быть связано с различиями в экспрессии ACE2. Хотя выявление полиморфизмов и связанных с ними генов и путей развития SARS-CoV-2 потребует больших когорт, в нескольких исследованиях уже были выделены генетические полиморфизмы, которые потенциально могут влиять на восприимчивость, а именно ACE2 (SARS-CoV-2 рецептор) и TMPRSS2 (шип активатор протеина). Cao et al. идентифицировали варианты, потенциальные количественные локусы признаков (eQTL) ACE2, которые могут изменять экспрессию генов, кодирующих ACE2, и проанализировали их частоты в различных популяциях [27]. Серологические маркеры рутинного анализа крови были получены путем сравнения пациентов с легкими/умеренными симптомами и пациентов с тяжелыми симптомами. Это различные белки острой фазы воспаления, такие как сывороточный амилоидный белок и С-реактивный белок (СРБ), повышение уровня которого уникально для пациентов с COVID-19 по сравнению с другими вирусными инфекциями. К другим постоянно регистрируемым маркерам у погибших от инфекции относятся повышенные уровни прокальцитонина, IL-6, мочевины, креатинина, цистатина С, прямого билирубина и холинэстеразы в сыворотке крови. Воспалительные маркеры часто встречаются в тяжелых случаях COVID-19 и, возможно, связаны с тяжестью симптомов и клиническим исходом. Лимфопения является наиболее часто описываемым прогностическим маркером при COVID-19, предсказывает заболеваемость и летальность даже на ранних стадиях [28]. Tan et al. предложили прогностическую модель, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: пациенты с менее чем 20% лимфоцитов на 10–12-й день от появления симптомов и менее чем 5% на 17–19-й день имели худшие результаты в этом исследовании [29]. Wynants et al. при сравнении предикторов тяжести заболевания у более чем 1330 пациентов по 7 элементам выделили СРБ, отношение нейтрофилов к лимфоцитам и ЛДГ как наиболее значимые прогностические биомаркеры [30]. В различных исследованиях были обнаружены повышенные уровни СРБ, ЛДГ и D-димера, а также снижение количества тромбоцитов и лимфоцитов в крови [31]. Тромбоцитопения и повышенный уровень D-димера могут свидетельствовать о коагулопатиях у пациентов с COVID-19 с системными и легочными тромбозами с активацией внешнего каскада коагуляции, включающего дисфункциональные изменения эндотелия и моноцитарную инфильтрацию [32]. Иммунологические биомаркеры периферической крови, некоторые цитокины и другие параметры были связаны с тяжестью COVID-19. В нескольких исследованиях повышенные уровни IL-6, IL-2R, IL-8, IL-10 и GM-CSF были обнаружены у госпитализированных пациентов, особенно в критическом состоянии, и связаны с дыхательной недостаточностью и плохим прогнозом [33, 34]. Liu et al. разработали модели на основе веб-инструмента, с помощью K-средства кластеризации для прогнозирования смерти или выписки из больницы пациентов с COVID-19, используя возраст и сопутствующие заболевания (бинарный), и на основе log Т-хелперов лимфоцитов (TH), log количества супрессорных Т-клеток (ТS), и log соотношения TH/TS [35]. Общее количество Т-клеток, ТH-клеток и ТS-клеток было значительно ниже, а соотношение ТH/ТS было значительно выше у пациентов, умерших от инфекции, чем у выздоровевших пациентов. Заключение Заболевание COVID-19 имеет определенную стадийность в развитии клинических проявлений, которые определяются характером и степенью выраженности иммунологических нарушений, вызванных вирусом SARS-CoV-2 и последующей воспалительной реакцией. В течение инкубационного периода и ранней фазы заболевания количество лейкоцитов и лимфоцитов находится в норме или немного уменьшено. После того как SARS-CoV-2 связывается с чрезмерно экспрессирующими ACE2 органами, такими как желудочно-кишечный тракт и почки, наблюдается увеличение неспецифических маркеров воспаления. В более тяжелых случаях происходит выраженное системное высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов с соответствующим нарастанием лимфопении и потенциальным поражением лимфоидных органов. Лимфопения, повышение провоспалительных маркеров и цитокинов, гиперкоагуляция крови характеризуют тяжелые случаи COVID-19 с признаками синдрома высвобождения цитокинов и связаны с разнообразными клиническими проявлениями от легких до тяжелых и критических. Большинство серологических и иммунологических параметров, наблюдаемых при COVID-19, связаны с тяжестью заболевания, но могут не иметь прогностической значимости, так как не эффективны для раннего выявления пациентов с более высоким риском. Установлен ряд факторов риска тяжелого течения COVID-19, среди которых ведущее значение имеют возраст пациента и коморбидность — факторы, определяющие прогноз внутрибольничной летальности у госпитализированных больных. Сведения об авторе: Биличенко Татьяна Николаевна — д.м.н., профессор, заведующая лабораторией клинической эпидемиологии ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, Россия, г. Москва, Ореховый бульвар, д. 28; ORCID iD 0000-0003-3138-3625. Контактная информация: Биличенко Татьяна Николаевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.07.2021. Поступила после рецензирования 05.08.2021. Принята в печать 30.08.2021. About the author: Tatyana N. Bilichenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Clinical Epidemiology, Research Institute of Pulmonology of the Russian Federal Medical Biological Agency; 28, Orekhovyi Boulevard, Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3138-3625. Contact information: Tatyana N. Bilichenko, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.07.2021. Revised 05.08.2021. Accepted 30.08.2021.

Причины прогрессирования глаукомы во время пандемии COVID-19

Новая коронавирусная инфекция может стать мощным триггером воздействия на все звенья патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Способность вируса инициировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, повреждать эндотелиальные клетки сосудов и нарушать свертывающую систему крови приводит к многочисленным тяжелым осложнениям, затрагивающим все органы и системы. Заболевание провоцирует развитие ишемии и гипоксии сетчатки, подстегивает апоптоз ганглиозных клеток. Развивающиеся на фоне COVID-19 «цитокиновый шторм» и оксидативный стресс могут способствовать прогрессированию глаукомной оптиконейропатии. Психотравмирующее влияние пандемии, увеличение числа пациентов с депрессивными и тревожными расстройствами повышают риск развития ПОУГ и офтальмогипертензии, снижают приверженность пациентов лечению и усугубляют течение глаукомного процесса. В связи с этим необходимо информировать наших офтальмологических пациентов о возможных рисках и последствиях этой инфекции, проводить разъяснительную работу о безопасности и эффективности вакцинации, о необходимости профилактических мер для пожилых людей и пациентов с глаукомой. Год с COVID-19 радикально изменил отношение ко многим процессам взаимодействия врача и пациента. Назрела необходимость разработки способов для дистанционного наблюдения глаукомных пациентов. Ключевые слова: первичная октрытоугольная глаукома, COVID-19, телемедицина, пандемия, SARS-CoV-2, цитокиновый шторм, оксидативный стресс, внутриглазное давление, апоптоз ганглиозных клеток, глаукомная оптиконейропатия, постковидный синдром.

Введение Всемирная организация здравоохранения объявила о начале пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) в марте 2020 г. Коронавирусы — семейство вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту, которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ. До 2002 г. считалось, что коронавирусы могут вызывать только нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей. В конце 2002 г. появился коронавирус SARS-CoV-1, возбудитель атипичной пневмонии, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром. В 2012 г. зарегистрирован коронавирус MERS-CoV, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома. Новый коронавирус SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, имеет сходство с SARS-CoV-1 по меньшей мере на 79% [1]. Влияние коронавируса на структуры глаза Возможность проникновения коронавирусов внутрь глаза уже изучалась ранее. Так, SARS-CoV-1 обнаруживали во внутриглазной жидкости (ВГЖ) у 17–24% инфицированных [2]. Вирус-индуцированную дегенерацию сетчатки описывают S.G. Robbins et al. [3]. Обнаружены случаи коронавирусного оптического неврита со значительной потерей аксонов зрительного нерва [4]. По данным J.J. Hooks et al. [5], вирус проникает в пигментный эпителий сетчатки, приводит к увеличению концентрации иммунных клеток и провоспалительных медиаторов (фаза воспаления). Через неделю вырабатываются аутоантитела против клеток сетчатки и пигментного эпителия, что приводит к постепенной потере фоторецепторов, ганглиозных клеток и истончению нейроретины (фаза дегенерации). «Цитокиновый шторм», дистресс-синдром и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при COVID-19 В последнее время стали появляться публикации, обобщающие данные о новой коронавирусной инфекции. Так, группа ученых из Японии описывает патофизиологию воспалительного процесса при этом заболевании как чрезмерно выраженное воспаление с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов, или «цитокиновый шторм», вызывает нарушение коагуляции и оксидативный стресс, на что указывают ряд авторов [6, 7]. По мнению многих исследователей, вирус инициирует острый респираторный дистресс-синдром с последующим развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [8]. Этот синдром сопровождается повреждением эндотелиальных клеток сосудов и нарушением системы свертывания крови. Склонность к тромбообразованию приводит к микротромбозам и последующей ишемии тканей, в том числе сетчатки [9]. Нарушение газообмена в легких с последующим снижением сатурации вызывает выраженную гипоксию тканей, в том числе внутриглазных [10, 11]. Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) изучалась многими исследователями [12–19]. В ВГЖ пациентов с глаукомой выявлено повышение интерлейкинов различных классов [12]. По данным W. Sawada [13], у пациентов с глаукомой определяется высокий уровень такого провоспалительного цитокина, как фактор некроза опухоли. В ряде исследований оценивалось влияние провоспалительных цитокинов на прогрессирование оптиконейропатии [14] и развитие нейродегенеративных процессов при глаукоме [15]. На участие цитокинов в развитии хронического воспаления при глаукоме указывают также работы профессора В.В. Черных и соавт. [16, 17]. Д.А. Рукина и соавт. [18] описывают избыточный синтез матриксных металлопротеиназ под влиянием цитокинов. Вследствие такого синтеза происходит усиленный распад коллагеновых волокон решетчатой пластинки. Участие металлопротеиназ в усилении апоптоза ганглиозных клеток сетчатки и глаукомной оптиконейропатии изучали В.А. Соколов и О.А. Леванова [19]. Гипоксия и ишемия сетчатки как факторы развития и прогрессирования ПОУГ Гипоксия и ишемия сетчатки, особенно на фоне возрастных изменений трофики, — мощные и хорошо изученные пусковые механизмы развития ПОУГ [20–32]. Многолетние исследования показали, что нарушения центральной и регионарной гемодинамики приводят к изменениям микроциркуляции сетчатки. Возникающая таким образом ишемия и неизбежно связанная с ней гипоксия — основные причины, приводящие к прогрессированию глаукомного процесса [21]. В условиях ишемии нейроны становятся менее активными. Чем больше выражена гипоксия, тем быстрее нарушаются функции ганглиозных клеток сетчатки [22]. В ряде работ изучалось влияние ишемии сетчатки на формирование глаукомной оптиконейропатии (ГОН) [23–25]. Исследования показывают, что дефицит артериального кровотока в системе центральной артерии сетчатки (ЦАС) наряду с нарушениями венозной гемодинамики играет существенную роль в развитии ГОН [25]. Связь между снижением скорости кровотока в ЦАС, гипоксическими изменениями сетчатки и развитием дефектов полей зрения показана в работе И.А. Лоскутова [26]. В ряде работ ишемия и гипоксия рассматриваются как факторы, провоцирующие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [23–25, 27, 28]. Ишемия приводит к дефициту нейротрофических факторов, нарушению баланса между генетическими программами апоптоза и апоптозной защиты [29]. В сетчатке пациентов с глаукомой обнаружен повышенный уровень индуцированного гипоксией фактора-1 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1). Это один из основных факторов, участвующих в иммунологических реакциях, способствующих адаптации и выживанию клеток в условиях гипоксии. По мнению авторов, эта находка подтверждает роль гипоксии в патогенезе глаукомной нейродегенерации [30]. Оксидативный стресс как фактор ускорения апоптоза ганглиозных клеток Влияние оксидативного стресса на развитие и прогрессирование глаукомного процесса многократно исследовалось [23, 24, 31–47]. Согласно существующей метаболической теории патогенеза ПОУГ одним из главных факторов в развитии ГОН являются свободнорадикальные процессы клеточных мембран. Реакции свободнорадикального окисления, постоянно протекающие в физиологических условиях, активизируясь при патологии, ведут к накоплению в тканях и биологических жидкостях активных форм кислорода (АФК) [31]. АФК инициируют структурные повреждения митохондрий, проникновение ионов кальция внутрь ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и апо­птоз [32, 33]. Гибели ГКС способствует повышение на фоне окислительного стресса уровня высокотоксичного вещества — глутамата, нейромедиатора центральной нервной системы и сетчатки. Повышение его концентрации приводит к блокаде нервных импульсов, нейротоксическому эффекту и ускорению процессов апоптоза [34–36]. Активация процессов свободнорадикального окисления (окислительный стресс) при ПОУГ показана в работах В.Е. Корелиной [31]. В ходе экспериментального исследования формировалась адреналин-индуцированная модель глаукомы. В результате внутривенного введения адреналина у экспериментальных животных развивалась атрофия ганглиозного слоя сетчатки, истончался слой нервных волокон. За 100 дней эксперимента потеря ганглиозных клеток составила 47,3%, а скорость их апоптоза увеличилась в 100 раз по сравнению с нормой. Известно, что адреналин — это гормон стресса. Хронический стресс является одним из триггеров развития глаукомы. Наряду с повышением концентрации АФК на фоне хронического стресса снижается активность собственной антиоксидантной системы. Формируется состояние, которое называют «метаболический стресс-синдром» [35]. Экспериментальные исследования указывают на нарушение метаболизма в сетчатой оболочке глаза и затылочных долях мозга после перенесенного стресса. Хронические стрессовые воздействия ведут к активации окислительных процессов в митохондриях, нарушают окислительное фосфорилирование, снижают синтез АТФ [37]. Влияние АФК на зрительный нерв в эксперименте было изучено Y. Yucel [38]. Автором обнаружено, что происходящее при этом перекисное окисление миелина приводит к демиелинизации волокон и скоплению перекиси во внутричерепной части зрительного нерва. Хронический стресс в условиях пандемии COVID-19 Пандемия COVID-19 сопровождается именно таким затяжным хроническим стрессом. Изоляция, страх болезни и страх смерти, нагнетание тревожной обстановки средствами массовой информации значительно повлияли на психологическое состояние людей во всем мире. Исследования показывают, что увеличилось количество обращений с симптомами тревожного или депрессивного расстройства. Согласно исследованию, выполненному в США, с января 2019 г. по январь 2021 г. увеличилось количество взрослых жителей с признаками депрессивного и/или тревожного расстройства с 11% до 42% (рис. 1) [39].  Как известно, у пациентов с глаукомой уровень тревожности и депрессии выше, чем в общей популяции. Так, Y. Otori et al. [40] провели оценку состояния тревожности больных глаукомой. Исследование показало, что у 78% пациентов с глаукомой имеется средний и выше среднего уровень тревоги. J. Rezapour et al. [41] оценивали депрессию у пациентов с глаукомой и в контрольной группе с помощью опросника здоровья (PHQ-9 Patient Health Questionnaire — анкета здоровья пациента), а генерализованную тревожность — по скрининговым шкалам GAD-2 и GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder — генерализованное тревожное расстройство). Исследователи выявили, что в течение 11 лет наблюдения кумулятивная частота депрессии была значительно выше в группе с глаукомой (5,9%), чем в контрольной группе (3,2%). Риск офтальмогипертензии повышается в среднем в 2,8 раза по причине стресса. В результате проведения исследований было выявлено, что у 100% пациентов с глаукомой начало заболевания совпадало с негативной ситуацией в жизни. По данным других исследований, выраженное психотравмирующее воздействие присутствует в анамнезе примерно у 2/3 пациентов с глаукомой [41–43]. Депрессивные состояния, безусловно, снижают приверженность пациентов лечению (комплаентность) и усугубляют течение глаукомного процесса. Доказана связь между тревожным состоянием пациента и ВГД. Выявлено также, что высокий уровень ВГД при тревожных расстройствах коррелирует с частотой сердечных сокращений, но не связан ни с систолическим, ни с диастолическим артериальным давлением. Предполагается, что в основе этого явления лежит сниженная парасимпатическая активность [44, 45]. Постковидный синдром и снижение перфузионного давления У пациентов, перенесших COVID-19, вне зависимости от тяжести течения инфекции развивается постковидный синдром [46–49]. Это астеническое состояние, сопровождаемое слабостью, головокружением, повышенной утомляемостью, нарушениями сна и памяти. Пациенты отмечают повышенную тревожность и перепады артериального давления. Немногочисленные пока исследования показали, что чаще постковидный синдром протекает с ночными падениями АД, апноэ, ортостатической гипотонией [48, 49]. Известно, что снижение перфузионного давления — важный фактор риска, определяющий тяжесть течения глаукомы нормального давления, приводящий к быстрому прогрессированию глаукомной оптической нейропатии [50, 51]. Сосудистая дисрегуляция вместе с комплексом описанных выше симптомов, характерных для постковидного состояния, напоминает синдром Фламмера. У страдающих данным синдромом наблюдаются низкое артериальное давление, бессонница, холодные конечности, повышенная раздражительность и мигрени. Все эти проявления развиваются на фоне оксидативного стресса и приводят к высокому риску возникновения глаукомы [52]. Особенности контроля уровня ВГД в условиях пандемии Высокий уровень ВГД является однозначным фактором риска прогрессирования глаукомного процесса [53–55]. В условиях пандемии COVID-19 осуществлять контроль ВГД стало затруднительно по целому ряду причин. Длительный период времени не оказывалась плановая офтальмологическая помощь и не проводилось диспансерное наблюдение глаукомных больных. Так, по данным опроса журнала «Аэкономика», почти половина (43%) респондентов не смогли прийти на плановый осмотр из-за противоэпидемических мер [56]. Когда плановые визиты стали возможны, часть глаукомных пациентов отказывалась от посещения медицинских учреждений из-за страха заражения. Госпитализация при средней и/или тяжелой форме коронавирусной инфекции, особенно с лечением в отделении реанимации, нередко приводила к отказу от местной гипотензивной терапии. Почти каждый третий (31%) респондент в России использовал глазные капли реже, чем было назначено врачом [56]. В условиях пандемии особенно важно выбирать эффективные и максимально комфортные для пациента способы контроля ВГД. Синтетические простамиды обладают наиболее выраженным гипотензивным действием. Одним из сильных представителей этой группы можно назвать препарат Биматан компании «Сентисс». В ситуациях, когда связь офтальмолога с пациентом может надолго прерваться, целесообразен переход к фиксированным комбинациям биматопроста и тимолола. Препарат Тизоптан — достойный пример такой синергии лекарственных средств, способствующей нормализации внутриглазной гидродинамики. Преимущество гипотензивной терапии с помощью Биматана и Тизоптана заключается в их высокой эффективности, возможности использовать лишь один раз в сутки и хорошем профиле безопасности. Заключение Таким образом, новая коронавирусная инфекция может стать мощным триггером воздействия на все звенья патогенеза глаукомы. С некоторыми последствиями этого воздействия нам еще предстоит столкнуться. Уроки пандемии заставляют нас менять представление об оказании медицинской помощи глаукомным больным. Год с COVID-19 радикально изменил отношение ко многим формам взаимодействия врача и пациента. Очевидным в таких условиях становится преимущество телемедицины. Назрела необходимость использования дистанционного наблюдения глаукомных пациентов. Технические возможности позволяют сегодня использовать портативные камеры для фотографирования зрительного нерва и портативные тонометры, мобильные устройства для контроля поля зрения. Это может стать хорошим инструментом скрининга. К сожалению, телемедицина в офтальмологии еще не получила широкого признания. Тем не менее нам стоит изучить ее возможности для мониторинга глаукомы во время продолжительной пандемии. К сожалению, окончательные итоги пандемии COVID-19 подводить пока рано. Борьба с инфекцией продолжается. Способность вируса инициировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, повреждать эндотелиальные клетки сосудов и нарушать систему свертывания крови приводит к многочисленным тяжелым осложнениям, затрагивающим все органы и системы. В связи с этим необходимо информировать наших офтальмологических пациентов о возможных рисках и последствиях этой инфекции, проводить разъяснительную работу о безопасности и эффективности вакцинации, о необходимости профилактических мер для пожилых пациентов и пациентов с глаукомой. Акцентировать наше внимание на пациентах с семейно-наследственным анамнезом по глаукоме и находящихся в группе риска развития ПОУГ. Благодарность Редакция благодарит компанию «Сентисс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации. Acknowledgement The Editorial Board is grateful to Sentiss for providing full-text foreign articles required to write the review.  Сведения об авторах: 1Корелина Виктория Евгеньевна — к.м.н., заведующая офтальмологическим отделением, преподаватель кафедры семейной медицины; ORCID iD 0000-0003-2022-5912. 2Газизова Ильмира Рифовна — д.м.н., заведующая отделением офтальмологии, ученый секретарь; ORCID iD 0000-0003-4611-9931. 3,4Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры, начальник отделения; ORCID iD 0000-0001-9606-0566. 2Дидур Михаил Дмитриевич — д.м.н., профессор, директор; ORCID iD 0000-0003-4086-5992. 1ООО «Американская медицинская клиника». 190000, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. реки Мойки, д. 79. 2ФГБУН ИМЧ РАН им Н.П. Бехтеревой. 197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12а. 3ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка». 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А. 4ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Контактная информация: Газизова Ильмира Рифовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.  Конфликт интересов отсутствует.  Статья поступила 02.07.2021. About the authors: 1Viktoriya E. Korelina — C. Sc. (Med.), Head of  Ophthalmological Department, lecturer of the Department of Family Medicine; ORCID iD 0000-0003-2022-5912. 2Il’mira R. Gazizova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Ophthalmology, academic secretary; ORCID iD 0000-0003-4611-9931. 3,4Aleksandr V. Kuroyedov — Dr. Sc. (Med.), Professor of  the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology; ORCID iD 0000-0001-9606-0566. 2Mikhail D. Didur — Dr. Sc. (Med.), Professor, Chief of Institute; ORCID iD 0000-0003-4086-5992. 1LLC “American Medical Clinic”. 78 letter A, river Moika embankment, St. Petersburg, 190000, Russian Federation. 2N.P. Bekhtereva Institute of the Human Brain. 9, Academician Pavlov str., St. Petersburg, 197376, Russian Federation. 3P.V. Mandryka Military Clinical Hospital, 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation. 4Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation. Contact information: Il’mira R. Gazizova, e-mail: [email protected].  Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.  There is no conflict of interests.  Received 02.07.2021.

Консервативное лечение пациентов с перемежающейся хромотой

В статье обсуждаются проблемы лечения пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей и перемежающейся хромотой. Согласно международным и российским рекомендациям в отношении пациентов с перемежающейся хромотой принята следующая тактика: консервативному лечению подлежат пациенты без лимитирующей перемежающейся хромоты, т. е. те, которые проходят более 30 м без болей. Охарактеризованы препараты, которые могут использоваться для этих целей. Отмечается, что по подавляющему большинству из рекомендуемых средств крупных, хорошо проведенных исследований не было, поэтому оценивать их эффективность у пациентов с перемежающейся хромотой тяжело. Основное внимание уделяется цилостазолу, имеющему наибольшую доказательную базу и рекомендованному в отечественных и зарубежных клинических руководствах. Приводятся работы, доказывающие, что цилостазол обладает антитромботическим действием, стабилизирует атеросклеротическую бляшку, профилактирует гиперплазию неоинтимы и рестеноз после сосудистых вмешательств, положительно влияет на липидный обмен и достоверно повышает длительность безболевого пути при перемежающейся хромоте. Последние работы показывают его возможности в комплексном лечении COVID-19 за счет его плейотропного механизма действия. Ключевые слова: заболевания артерий нижних конечностей, перемежающаяся хромота, консервативное лечение, цилостазол, COVID-19, рестеноз, антиагрегантная терапия.

Введение В настоящее время, согласно международным и российским рекомендациям, в отношении пациентов с перемежающейся хромотой принята следующая тактика. Консервативному лечению подлежат пациенты без лимитирующей перемежающейся хромоты, т. е. те, которые проходят более 30 м без болей. Исключение из этой группы могут составлять больные с поражением аорто-подвздошного артериального сегмента, у которых возможно проведение рентгенэндоваскулярных процедур с минимальными осложнениями и хорошим эффектом. Основой консервативного лечения этой группы была и остается индивидуальная программа активизации в сочетании с коррекцией основных факторов риска. Помимо этого, доказанную пользу мы можем получить и от медикаментозной терапии, основные положения которой за последнее время были несколько модифицированы. Мы попытались определить препараты, которыми в настоящее время лечат больных с перемежающейся хромотой в нашей стране, и оценить их эффективность. Учитывая, что в России, по нашим данным, масштабных плацебо-контролируемых исследований не проводилось, мы ориентировались на результаты работ, проведенных зарубежными исследователями. Сегодня в России для консервативного лечения заболевания периферических артерий применяется множество препаратов. В руководстве «Клиническая ангиология» [1] перечисляются следующие субстанции: папаверин, дротаверин, бенциклан, празозин, вазобрал, толперизон, баклофен, гинкго двулопастного листьев экстракт, пентоксифиллин, цилостазол, нафтидроферил, ксантинола никотинат, колестирамин, фибраты, статины, никотиновая кислота, актовегин, солкосерил, мельдоний, даларгин. По подавляющему большинству из рекомендуемых выше средств крупных, хорошо проведенных исследований не было, поэтому оценивать их эффективность у пациентов с перемежающейся хромотой тяжело. Препараты для консервативного лечения в клинических рекомендациях Исключение составляет цилостазол (Плетакс), эффективность которого имеет самый высокий уровень доказательности: класс доказательности — II, уровень — А (согласно отечественным рекомендациям 2019 г.). Показано, что цилостазол может применяться у пациентов с перемежающейся хромотой для уменьшения симптомов и увеличения дистанции безболевого пути [2]. В рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов указано, что пациентам с перемежающейся хромотой без сопутствующей сердечной недостаточности рекомендуется 3-месячный курс применения цилостазола (100 мг 2 р/сут) для увеличения дистанции безболевой ходьбы. Класс доказательности — II, уровень — А [3]. Еще больший класс доказательности присвоен цилостазолу в рекомендациях Американской ассоциации сердца — I, уровень — А. Утверждается, что цилостазол является эффективным лекарственным препаратом для облегчения симптомов и повышения дистанции безболевой ходьбы у пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (ЗАНК). При этом говорится о том, что пентоксифиллин не эффективен для лечения перемежающейся хромоты, пользы от его применения нет, он не рекомендован для лечения пациентов с ЗАНК [4]. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III типа. К фармакологическим эффектам относятся вазодилатация, ингибирование активации и агрегации тромбоцитов, ингибирование тромбообразования, усиление кровообращения в конечностях, нормализация уровня липидов в сыворотке со снижением уровня триглицеридов и повышением холестерина липопротеидов высокой плотности и ингибирование роста гладкомышечных клеток сосудов. Его эффект в качестве антитромбоцитарного препарата заключается в блокировании фосфодиэстеразы, что препятствует распаду циклического аденозинмонофосфата, инактивирующего тромбоксан А2. Таким образом, цилостазол может способствовать эффекту как ацетилсалициловой кислоты (АСК), так и блокаторов рецепторов аденозиндифосфата, таких как клопидогрел. Цилостазол характеризуется высокой степенью связывания с белками. В основном он выделяется почками (74%), в меньшей степени — печенью (20%). Метаболизм осуществляется посредством изофермента цитохрома Р (CYP) 3А4 и CYP2C19. Важно отметить, что фармакокинетика препарата не изменяется в зависимости от возраста и пола. В экспериментальной работе Nakamura et al. [5] было показано положительное влияние цилостазола на эндотелий, в том числе в виде увеличения NO, который является одной из важных характеристик уменьшения эндотелиальной дисфункции. Физиологические эффекты цилостазола Также было проведено значительное количество исследований, доказывающих антитромбоцитарный эффект цилостазола. Так, для оценки антитромбоцитарных эффектов цилостазола в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) Tanigawa et al. [6] рандомизировали 36 пациентов с ОИМ после успешной терапии методом первичной ангиопластики в группы, получавшие только АСК, АСК в сочетании с тиклопидином или АСК в сочетании с цилостазолом. У пациентов, перенесших ОИМ, до проведения антитромбоцитарной терапии отмечалось усиление агрегации тромбоцитов, индуцированной механическим раздражением, и увеличение активности фактора Виллебранда, в сравнении с пациентами со стабильным заболеванием коронарных артерий. На 7-й день после первичной ангиопластики АСК не вызывала ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной механическим стрессом, в отличие от АСК в сочетании с тиклопидином и АСК в сочетании с цилостазолом, который обладали таким эффектом. С другой стороны, была изучена комбинированная антитромбоцитарная терапия путем измерения длительности кровотечения у пациентов с заболеванием периферических артерий. Пациенты получали последовательные 2-недельные схемы следующей терапии: АСК (325 мг/сут), АСК + цилостазол (100 мл 2 р/сут), цилостазол, цилостазол + клопидогрел (75 мг 1 р/сут), клопидогрел, клопидогрел + АСК и клопидогрел + АСК + цилостазол. Было выявлено, что добавление цилостазола либо к АСК, либо к клопидогрелу, либо к комбинации АСК + клопидогрел не вызывало увеличения длительности кровотечения. Авторы пришли к выводу, что цилостазол может использоваться в комбинации с другими ингибиторами тромбоцитов, не оказывая дополнительного влияния на функцию тромбоцитов. Отмечено было и положительное влияние цилостазола на липидный спектр плазмы крови. В частности, в исследованиях у крыс было показано, что цилостазол вызывает снижение уровня сывороточных триглицеридов и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП). По-видимому, этот эффект опосредовал увеличение содержания липопротеидлипазы в сыворотке крови. Elam et al. [7] изучили влияние цилостазола на уровень липопротеидов в плазме у 189 пациентов с заболеванием периферических артерий. После 12-недельной терапии цилостазолом в дозе 100 мг 2 р/сут уровень триглицеридов снизился на 15% (р<0,001), уровень ЛВП увеличился на 10% (р<0,001), а уровень аполипопротеина A1 — на 5,7% (р<0,01). Отмечалась тенденция (3%) к снижению концентрации аполипопротеина В. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеина (а) не изменился. Очень важным, на наш взгляд, является антипролиферативный эффект цилостазола. Так, в доклиническом исследовании Ishizaka et al. [8] провели оценку влияния местного введения цилостазола на формирование неоинтимы в сонных артериях крыс, поврежденных в результате введения эндоваскулярного баллона. Поверхность интимы поврежденных сонных артерий в группе животных, получавших цилостазол, была существенно меньше, чем в контрольной группе. Кроме того, число гладкомышечных клеток в поврежденной средней оболочке также было значительно меньше у животных, получавших цилостазол, чем в группе контроля. Ahn et al. [9] провели изучение антипролиферативных эффектов в многоцентровом исследовании, посвященном оценке влияния цилостазола на толщину средней оболочки сонных артерий у 141 пациента с сахарным диабетом. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие цилостазол в дозе 100 мг/сут или 200 мг/сут или плацебо. В группе цилостазола толщина средней оболочки сонной артерии достоверно уменьшилась уже через 6 мес. лечения и еще сильнее через 12 мес. (р<0,05), тогда как в группе плацебо этот показатель увеличился как через 6 мес., так и через 12 мес. (р<0,05). Отмечалась хорошая переносимость цилостазола. Эти данные свидетельствуют о том, что цилостазол может оказать благоприятное воздействие в плане предотвращения прогрессирования атеросклероза, особенно у пациентов с сахарным диабетом. Tsuchikane et al. [10] изучили антипролиферативный эффект цилостазола, проведя рандомизированное распределение 41 пациента, перенесшего направленную коронарную эндартерэктомию. Пациенты были разбиты на 2 однородные группы — цилостазола 200 мг/сут или АСК 100 мг/сут. Применение исследуемых препаратов начинали перед операцией и продолжали в течение 6 мес. При помощи количественной коронарной ангиографии было показано, что минимальный диаметр просвета при последующем наблюдении на фоне применения цилостазола был достоверно больше, а процентный диаметр стеноза — меньше. Кроме того, процентная площадь бляшек при последующем наблюдении на фоне применения цилостазола также была меньше, соответственно, частота рестеноза в группе цилостазола была ниже, чем в группе АСК. Следует сказать, что в целом проводилось значительное количество исследований, направленных на изучение применения цилостазола в профилактике развития гиперплазии неоинтимы и рестеноза после различных сосудистых вмешательств. В одном из первых исследований по оценке влияния цилостазола на риск рестеноза Take et al. [11] рандомизировали 68 пациентов в группу применения цилостазола непосредственно после чрес- кожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧКА) в сравнении группой, получавшей АСК или тиклопидин. При контрольной коронароангиографии, проведенной через 4–6 мес. после ЧКА, было показано, что частота рестеноза в группе применения цилостазола была значительно ниже (17%), чем в группе, не получавшей цилостазол (40%) (р<0,05). В другом раннем исследовании по оценке влияния цилостазола на профилактику рестеноза Yamasaki et al. [12] рандомизировали 36 пациентов, которым проводилась имплантация голометаллического коронарного стента, в группы лечения цилостазолом или АСК, проводившегося 6 мес. При контрольном обследовании минимальный диаметр просвета при лечении цилостазолом был больше, чем при использовании АСК (р<0,001). Kozuma et al. [13] рандомизировали 130 пациентов, которым проводилась плановая имплантация голометаллического коронарного стента, в группы, получавшие цилостазол в дозе 200 мг/сут или тиклопидин в дозе 200 мг/сут. В группе, получавшей тиклопидин, имели место 1 случай внезапной смерти и 1 случай ОИМ, связанные с подострой окклюзией стента. Частота рестеноза в группе цилостазола также была ниже, чем в группе тиклопидина (16% в сравнении с 33%; р=0,044). Влияние цилостазола на вероятность развития рестеноза было изучено в проспективном рандомизированном исследовании антитромбоцитарного эффекта цилостазола в сравнении с тиклопидином у пациентов с коронарным стентированием (RACTS) [14]. В этом исследовании пациенты, которым проводилось стентирование коронарной артерии голометаллическими стентами, были рандомизированы в группы лечения цилостазолом + АСК или тиклопидином + АСК. Всего были изучены данные 397 пациентов в 7 медицинских центрах Китая. Отмечалась выраженная тенденция к уменьшению рестеноза в группе цилостазола. При этом различий между группами по частоте кровотечений, головной боли, требующей отмены лекарственного препарата, или тошноты не было. Причины благоприятного действия цилостазола в исследовании RACTS неясны, однако, возможно, связаны с антипролиферативными эффектами цилостазола. Исследование RACTS было одним из основных исследований, легших в основу исследования «Цилостазол для профилактики рестеноза» (CREST). Комбинированные эффекты цилостазола и пробукола в отношении рестеноза были изучены Sekiya et al. [15]. В рамках дизайна исследования 126 пациентов за неделю до стентирования были рандомизированы в группу контроля, группу, получавшую пробукол в дозе 500 мг/сут, группу цилостазола 200 мг/сут и группу, получавшую цилостазол + пробукол. Частота рестеноза на один сегмент составила 32% в группе контроля, 17% — при применении пробукола, 12% — при применении цилостазола (р<0,05 в сравнении с контролем) и 9,5% — в группе комбинированного лечения (р<0,05 в сравнении с контролем). Применение цилостазола в консервативном лечении ЗАНК Однако, как уже было сказано выше, основным показанием к назначению цилостазола являются ЗАНК в стадии перемежающейся хромоты. Обычно используют следующую схему назначения цилостазола — 100 мг 2 р/сут [2–4]. Изучение эффектов цилостазола было проведено в 10 исследованиях у пациентов с заболеванием периферических артерий; в большинстве из них было продемонстрировано увеличение максимального проходимого расстояния. В 37 исследовательских центрах США Beebe et al. [16] рандомизировали 516 мужчин и женщин в возрасте 40 лет и старше с умеренно тяжелой хронической, стабильной, симптомной перемежающейся хромотой в группы, получавшие цилостазол 100 мг 2 р/сут, цилостазол в дозе 50 мг 2 р/сут или плацебо в течение 24 нед. Другими оцениваемыми исходами служили расстояние, проходимое без боли, максимальное проходимое расстояние на тредмиле, качество жизни, частота сердечно-сосудистых осложнений и смертность от всех причин. Было показано, что цилостазол превосходит плацебо уже начиная с 4-й недели, причем улучшение сохраняется на протяжении 24 нед. Через 24 нед. у пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, увеличение максимального проходимого расстояния составило 51% (р<0,001 в сравнении с плацебо), тогда как у пациентов, получавших цилостазол в дозе 50 мг, увеличение максимального проходимого расстояния составило 38% (р<0,001 в сравнении с плацебо). У пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, произошло увеличение максимального проходимого расстояния от 130 м на исходном уровне до 259 м на 24-й неделе, а в группе, получавшей цилостазол по 50 мг, — от 132 м до 199 м. Расстояние, проходимое без боли, в группах лечения цилостазолом в дозах 100 мг и 50 мг увеличилось на 59% (р<0,001) и на 48% (р<0,001) соответственно. Отмечалось также улучшение качества жизни, функционального статуса и общего состояния здоровья. К числу наиболее часто наблюдавшихся нежелательных явлений с возможной связью с применением исследуемого препарата относились головная боль, диарея, головокружение и сердцебиение, которые купировались самостоятельно. Не наблюдалось также различий между группами по совокупной частоте комбинированных сердечно-сосудистых осложнений и летальности от любых причин. В другом исследовании Dawson et al. [17] рандомизировали 698 пациентов в 54 исследовательских центрах в группы, получавшие цилостазол по 100 мг 2 р/сут, пентоксифиллин по 400 мг 3 р/сут или плацебо. Измеряли максимальное расстояние, проходимое на тредмиле, на исходном уровне, а затем через 4, 8, 12, 16, 20 и 24 нед. В каждой из точек после исходного уровня максимальное проходимое расстояние в группе цилостазола было существенно больше, чем у пациентов, получавших пентоксифиллин или плацебо. Через 24 нед. максимальное проходимое расстояние в группе лечения цилостазолом увеличилось на 107 м (на 54% по отношению к исходному уровню), тогда как в группе лечения пентоксифиллином увеличение расстояния составило 64 м (30%) (р<0,001). Улучшение на фоне лечения пентоксифиллином было сходно с улучшением в группе плацебо (увеличение на 65 м, т. е. на 34%; p=0,82). Частота случаев смерти и серьезных нежелательных явлений во всех группах была сходной. Таким образом, было показано, что цилостазол превосходит как пентоксифиллин, так и плацебо по показателю увеличения проходимого расстояния у пациентов с перемежающейся хромотой и при этом не вызывает значимых побочных эффектов. Dawson et al. [18] изучили влияние отмены цилостазола и пентоксифиллина на способность к ходьбе у пациентов с заболеванием периферических артерий. 45 пациентов получали либо цилостазол в дозе 100 мг 2 р/сут, либо пентоксифиллин по 400 мг перорально 3 р/сут, либо плацебо в течение 24 нед. По прошествии 24 нед. пациенты всех групп переходили на плацебо; наблюдение продолжалось до 30-й недели включительно. При применении цилостазола отмечалось увеличение времени ходьбы на тредмиле; это увеличение в группах пентоксифиллина и плацебо было существенно менее выраженным. Beebe et al. [16] рандомизировали 394 пациента с перемежающейся хромотой в группы плацебо, цилостазола 100 мг/сут или 200 мг/сут; наблюдение продолжалось 24 нед. У пациентов, получавших цилостазол в дозе 200 мг, наблюдалось улучшение максимального проходимого расстояния в сравнении с плацебо (р=0,0003); увеличение расстояния, проходимого до возникновения симптомов, составило 22% (р=0,0015). У пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, положительный эффект был выражен в меньшей степени. Качество жизни и оценка функционального статуса подкрепляли результаты, связанные с длительностью ходьбы. Mohler et al. [19] изучили эффекты цилостазола, связанные с величиной лодыжечно-плечевого индекса. Были объединены 2 сходных рандомизированных контролируемых исследования. Пациенты ходили на тредмиле со скоростью 0,89 м/с с уклоном 12,5% до достижения максимального проходимого расстояния, ограничиваемого хромотой. На исходном уровне и после 1, 5 и 9-й минуты восстановительного периода при помощи допплерометрии проводилось измерение давления в передней и задней большеберцовых артериях. По прошествии 24 нед. лечения в группе, получавшей цилостазол, улучшение лодыжечно-плечевого индекса в покое и после ходьбы было более выраженным, чем в группе плацебо. Эти благоприятные результаты у пациентов с заболеванием периферических артерий, по-видимому, связаны с многочисленными положительными эффектами цилостазола, включая вазодилатацию, ингибирование активации и агрегации тромбоцитов и ингибирование тромбообразования. Изучение свыше 12 000 пациентов с заболеванием периферических сосудов показало, что применение цилостазола не сопровождалось увеличением риска нежелательных сосудистых эффектов. В проведенном рандомизированном исследовании переносимости, безопасности и терапевтической эффективности Плетакс (цилостазол) в сравнении с Тренталом (пентоксифиллином) у пациентов с умеренно выраженной и тяжелой перемежающейся хромотой показал преимущество в достижении таких критериев, как увеличение дистанции безболевой ходьбы на 70% и максимальной дистанции на 58% через 24 нед. применения [22]. Отдельно стоит остановиться на такой проблеме современного мира, как новая коронавирусная инфекция. В настоящее время ведется много научных разработок, направленных на борьбу с пандемией COVID-19. И если раньше внимание клиницистов в основном уделялось противовирусным препаратам, то в настоящее время признано, что необходимо применять медикаментозные средства, влияющие на систему гемостаза. Связано это с повреждающим действием вируса SARS-CoV-2 на эндотелий артерий и вен различного диаметра. В последнее время появились работы, в которых было показано, что цилостазол благодаря его плейотропному механизму действия (антиагрегантное, вазодилатационное, противоапоптотическое, антиповреждающее, антиоксидантное и др.) способен положительно влиять на течение новой коронавирусной инфекции [20, 21]. Последующие исследования могут еще больше раскрыть возможности цилостазола в комплексном лечении COVID-19. Заключение Несмотря на обилие вазоактивных препаратов, имеющихся в арсенале сосудистого хирурга, большинство из них не имеют значимой доказательной базы и в большинстве своем не рекомендованы к лечению пациентов с ЗАНК, поскольку эффективность их сомнительна. В отличие от них цилостазол имеет значительную доказательную базу при лечении перемежающейся хромоты, включен в международные и национальные рекомендации и широко применяется во всем мире. Цилостазол оказывает комбинированное действие: обладает вазодилатирующим эффектом, уменьшает агрегацию тромбоцитов, оказывает положительное влияние на липидный профиль, предотвращает гиперплазию неоинтимы и снижает риск развития рестеноза после сосудистых вмешательств. Плетакс — первый препарат цилостазола, зарегистрированный в России. Он достоверно увеличивает дистанцию безболевой ходьбы и максимальную проходимую дистанцию. Применяется длительно (не менее 3 мес.) по 100 мг 2 р/сут, улучшая качество жизни пациентов. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «ЕСКО ФАРМА» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgment Editorial Board is grateful to LLC "ESCO PHARMA" for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторах: Кузнецов Максим Робертович — д.м.н., профессор, заместитель директора Института кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119435, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр. 1; руководитель сердечно-сосудистого отделения ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», 115416, Россия, г. Москва, Коломенский проезд, д. 4; ORCID iD 0000-0001-6926-6809. Решетов Игорь Владимирович — д.м.н., профессор, академик РАН, директор Института кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119435, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-0909-6278. Сапелкин Сергей Викторович — д.м.н., ведущий научный сотрудник НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского; 111020, Россия, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27; ORCID iD 0000-0003-3610-8382. Яснопольская Наталья Валерьевна — к.м.н., заведующая отделением сердечно-сосудистой хирургии ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»; 115416, Россия, г. Москва, Коломенский проезд, д. 4; ORCID iD 0000-0002-4388-7890. Контактная информация: Кузнецов Максим Робертович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.04.2021. Поступила после рецензирования 11.05.2021. Принята в печать 21.05.2021. About the authors: Maksim R. Kuznetsov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director of L.L. Levshin Institute of Cluster Oncology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 6 build. 1, Bol’shaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation; Head of the Cardiovascular Department of S.S. Yudin City Clinical Hospital; 4, Kolomenskiy pass., Moscow, 115416, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6926-6809. Igor V. Reshetov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of L.L. Levshin Institute of Cluster Oncology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 6 build. 1, Bol’shaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0909-6278. Sergey V. Sapelkin — Dr. Sc. (Med.), Leading Researcher; A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; 27, Bol’shaya Serpukhovskaya str., Moscow, 111020, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3610-8382. Natalya V. Yasnopolskaya — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Cardiovascular Surgery of S.S. Yudin City Clinical Hospital; 4, Kolomenskiy pass., Moscow, 115416, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4388-7890. Contact information: Maksim R. Kuznetsov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 26.04.2021. Revised 11.05.2021. Accepted 21.05.2021.

Пациент с ГЭРБ после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Рациональная фармакотерапия на клиническом примере

В 2020 г. система здравоохранения всего мира столкнулась с новой коронавирусной инфекцией, вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Среди множества публикаций, посвященных особенностям клинических проявлений этой инфекции и ее лечению, появляются работы о гастроинтестинальных проявлениях COVID-19. Информация о постковидных проявлениях со стороны ЖКТ достаточно скудная. При этом в клинической практике врачи сталкиваются с немалой долой пациентов с желудочно-кишечными проявлениями COVID-19 и с нежелательными реакциями на некоторые препараты, назначаемые при этой инфекции. Выбор тактики ведения таких пациентов может быть затруднен, поскольку нет доступных рекомендаций по лечению COVID-19. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одна из распространенных патологий ЖКТ. На сегодняшний день изучены и описаны возможные звенья ее патогенеза. В терапии ГЭРБ эффективны ингибиторы протонной помпы (ИПП), прокинетики, эзофагопротекторы и др., а их комбинация является наиболее рациональным подходом. Вместе с тем один из ИПП, рабепразол, обладает двойным механизмом действия: антисекреторным и цитопротективным, что позволяет добиться быстрого и эффективного клинико-эндоскопического ответа на терапию. В данном обзоре представлен клинический пример ведения пациентки с ГЭРБ после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ГЭРБ, COVID-19, ингибиторы протонной помпы, рабепразол.

Введение Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — широко распространенное заболевание. При этом число пациентов, страдающих ГЭРБ, ежегодно увеличивается, в том числе и за счет рефрактерных форм, несмотря на то, что регулярно пересматриваются и дополняются алгоритмы ведения и подходы к терапии данного заболевания и профилактике рецидивов. Более высокая частота встречаемости отмечается у лиц старше 50 лет, курильщиков, а также у лиц, страдающих ожирением [1]. Важно подчеркнуть, что новая коронавирусная инфекция, возможно, также вносит свой значимый вклад в увеличение частоты манифестаций или обострений ГЭРБ. Как известно, вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ2), которые представлены не только в легких, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, в литературе есть данные о случаях эрозивного эзофагита у пациентов, которые были инфицированы COVID-19. Этот факт объясняется высокой экспрессией эпителием пищевода АПФ2 [2]. Вопрос об особенностях течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с уже имеющейся патологией ЖКТ остается спорным. С одной стороны, некоторые зарубежные авторы показали, что у больных с имеющейся гастроэнтерологической патологией тяжелое течение COVID-19 встречается реже, чем у пациентов с впервые возникшими желудочно-кишечными симптомами [3]. С другой стороны, имеются также основания полагать, что пациенты с некоторыми хроническими заболеваниями ЖКТ, а именно воспалительными заболеваниями кишечника, аутоиммунной патологией печени, циррозом, ГЭРБ, могут составлять группу риска по тяжелому течению и даже неблагоприятному прогнозу в случае инфицирования SARS-CoV-2. COVID-19 и ГЭРБ Опубликованные данные о пациентах, страдающих ГЭРБ или другими заболеваниями пищевода, и об особенностях течения новой коронавирусной инфекции у этой категории больных достаточно скудные. При этом, как уже отмечено выше, по некоторым данным, наличие у пациентов гастроинтестинальных симптомов COVID-19 может способствовать более тяжелому течению заболевания, чем у пациентов без гастроэнтерологической симптоматики. При ГЭРБ основным патогенетическим механизмом выступает патологический рефлюкс в виде учащения длительности эпизодов заброса желудочного содержимого в пищевод, нарушаются противорефлюксные механизмы. Кроме того, важное значение имеет снижение секреции слюны и муцина, так как при этом изменяется резистентность слизистой оболочки пищевода, что в дальнейшем приводит к повышению ее проницаемости и нарушению цитопротективного защитного механизм [4]. Вместе с тем важную роль в развитии ГЭРБ играют провоспалительные цитокины, повышенная секреция фактора некроза опухоли α и цитокин-индуцированного хемоаттрактанта CINC-1, при высокой концентрации которых отмечается бóльшая выраженность эндоскопических изменений и жалоб пациентов [5]. Инфекция COVID-19, влияя на рецепторы АПФ2, поражает слизистую оболочку пищевода и снижает ее защитные свойства, повышает проницаемость эпителия пищевода для бактерий и токсинов [6]. Данные изменения слизистой пищевода могут провоцировать высвобождение медиаторов воспаления и, как следствие, нарушение перистальтики, и прежде всего недостаточность нижнего пищеводного сфинктера у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [7]. Следовательно, на фоне новой коронавирусной инфекции или в «постковидный период» у пациента манифестирует ГЭРБ либо усугубляется ее течение с большей выраженностью таких клинических проявлений, как изжога и регургитация. Важно отметить, что в повреждении пищевода при новой коронавирусной инфекции могут иметь значение изменение микроциркуляторного русла и цитокиновая агрессия, при которых увеличивается проницаемость слизистой оболочки пищевода. При этом ГЭРБ у таких пациентов может протекать в более тяжелой форме. К факторам риска неблагоприятного течения COVID-19 при хронических заболеваниях пищевода относятся ГЭРБ с эрозивным эзофагитом и эозинофильный эзофагит с дисфагией [2]. Отдельно хотелось бы подчеркнуть, что пациенты с тяжелой формой коронавирусной инфекции — это зачастую коморбидные пациенты. С проблемой коморбидности врачи-клиницисты сталкиваются достаточно часто. При данных состояниях важно учитывать патогенетические аспекты коморбидного фона и, конечно же, решать вопросы рациональной тактики ведения таких пациентов. К наиболее распространенным заболеваниям, формирующим коморбидность, относятся сердечно-сосудистые, ассоциированные с ожирением и сахарным диабетом (СД), заболевания ЖКТ, и в том числе ГЭРБ. Кроме того, сама ГЭРБ обладает выраженной коморбидностью в отношении как функциональной, так и органической (гастроэнтерологической и терапевтической) патологии. Проблема коморбидности практически всегда сочетается с полипрагмазией. При этом среди назначаемых препаратов нередко встречаются те, которые оказывают побочное действие на другие органы и системы. Например, пациент с патологией сердечно-сосудистой системы принимает различные кардиотропные препараты (нитраты, антагонисты кальция, бета-блокаторы и др.), которые способны оказывать прямое повреждающее действие на слизистую желудка и пищевода (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), а также снижать тонус нижнего пищеводного сфинктера и провоцировать в дальнейшем развитие ГЭРБ либо ухудшение ее течения, если она уже является составляющей коморбидного фона больного [8]. Имеются данные о том, что при ишемической болезни сердца (ИБС) в сочетании с ГЭРБ симптомы изжоги ассоциированы с эпизодами ишемии миокарда на ЭКГ. Так, описана корреляционная связь патологического гастроэзофагеального рефлюкса и депрессии сегмента ST. Кроме того, доказана триггерная роль приступов стенокардии и нарушений сердечного ритма в манифестации или ухудшении течения ГЭРБ [9, 10]. В то же время у пациентов с ГЭРБ и ИБС при учащении рефлюксов отмечается бóльшая продолжительность ишемических эпизодов как болевой, так и безболевой формы. Таким образом, у пациента с ГЭРБ и ИБС может наблюдаться взаимное ухудшение течения обоих заболеваний. В условиях пандемии наиболее частыми сопутствующими заболеваниями при COVID-19 являются именно сердечно-сосудистые (ИБС, артериальная гипертония) и СД (до 30%). При этом вирусная инфекция ухудшает их течение. Таким образом, при COVID-19, учитывая возможное взаимовлияние ИБС и ГЭРБ, следует ожидать более тяжелого их течения. Также известно, что ГЭРБ тесно ассоциирована с избыточной массой тела, ожирением [1] и с некоторыми другими компонентами метаболического синдрома, для которых установлено негативное влияние на течение COVID-19. Следует обратить внимание на то, что терапия COVID-19 может вызывать развитие патологических изменений либо обострение уже имеющихся заболеваний пищевода. Так, в терапии пациентов с инфекцией применяются НПВП, зачастую в высоких дозах, что повышает риск развития НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ и может способствовать развитию НПВП-индуцированной диспепсии, приводить к обострению уже имеющихся заболеваний, таких как НПВП-индуцированная гастропатия, а также ГЭРБ с частой изжогой [11]. Кроме того, описаны клинические случаи эрозивно-язвенного эзофагита у пациентов, страдающих COVID-19, однако специфические симптомы поражения пищевода при новой коронавирусной инфекции не уточняются. Результаты метаанализа данных 95 пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формой инфекции, представленных китайскими авторами, показали, что у 38,9% имела место ГЭРБ с внепищеводными ларингофарингеальными проявлениями [12]. При этом симптоматика ГЭРБ была более выражена у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формой новой коронавирусной инфекции. Особенности терапии ГЭРБ у пациентов в период пандемии COVID-19 Основной задачей ведения пациентов с ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов с минимизацией рисков рецидива заболевания, а также улучшение качества жизни [1]. Безусловно, успех терапии ГЭРБ определяет не только рациональный подбор лекарств, но и соблюдение пациентами ряда рекомендаций по диете и здоровому образу жизни. В настоящее время терапевтическая коррекция ГЭРБ включает индивидуальный подход в зависимости от клинико-эндоскопических проявлений заболевания, а именно назначение оптимальных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) как на основном этапе лечения (не менее 4–8 нед.), так и при длительном поддержании ремиссии (до 6–12 мес.) [1, 13]. Все современные ИПП способны эффективно контролировать уровень рН в нижней трети пищевода и уменьшать или полностью купировать симптоматику эрозивной и эндоскопически негативной ГЭРБ. Назначение ИПП в период новой коронавирусной инфекции требует рационального подхода, поскольку известно о снижении инактивации вируса SARS-CoV-2 при более высоком уровне рН в желудке, что может влиять и на остаточную вирусную нагрузку. Выдвинута гипотеза о том, что прием ИПП может повышать риск распространения SARS-CoV-2 в пищеварительной трубке [14, 15]. При этом частота приема и дозировка ИПП также могут иметь значение. Согласно результатам наблюдательного исследования (n=53 130) отношение шансов выявления положительного теста на COVID-19 у лиц, принимающих ИПП 1 р/сут, составило 2,15 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,90–2,44), 2 р/сут — 3,67 (95% ДИ 2,93–4,60) [16]. Следовательно, пациентам с ГЭРБ, которые нуждаются в длительной антисекреторной терапии, необходимо относиться к профилактике новой коронавирусной инфекции более тщательно. Кроме того, при назначении кислотосупрессивной терапии пациентам с COVID-19 важно учитывать и риск потенциального взаимодействия ИПП с некоторыми лекарственными препаратами, применяемыми в терапии новой коронавирусной инфекции, в первую очередь теми, метаболизм которых проходит через систему цитохрома Р450, например противовирусными. Вместе с тем лекарственные взаимодействия ИПП с этиотропными препаратами, рекомендованными в Российской Федерации, не отмечены [2]. Тем не менее, если пациент нуждается в антисекреторной терапии, рациональным будет назначение препаратов с наименьшим риском межлекарственных взаимодействий, таких как рабепразол или пантопразол. В лечении ГЭРБ, особенно эрозивной формы, достаточно эффективным может быть назначение рабепразола. Препарат обладает не только оптимальным антисекреторным, но и цитопротективным действием, влияя на секрецию муцинов слизистой оболочкой [1]. Данный механизм действия рабепразола позволяет добиться более быстрой клинико-эндоскопической ремиссии по сравнению с другими ИПП [17]. Пациенты с эрозивной формой ГЭРБ нуждаются в поддерживающей терапии, длительность которой определяется индивидуально. В данной ситуации важен и профиль побочных эффектов ИПП. Рабепразол демонстрирует высокий уровень безопасности в отношении частоты побочных эффектов и переносимости, а его метаболизм минимально зависит от системы цитохрома Р450 [18], что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора у коморбидных пациентов, минимизируя в том числе и риски межлекарственного взаимодействия. В этой связи хотелось бы отметить, что пациенты с сердечно-сосудистой коморбидностью нередко получают антиагреганты, включая клопидогрел. В то же время для профилактики рисков тромботических осложнений при COVID-19 вследствие прокоагулянтного эффекта воспаления пациентам также назначают антиагрегантную или антикоагулянтную терапию. Таким образом, важно избегать назначения ИПП, которые способны повлиять на метаболизм клопидогрела через изоформу системы цитохрома Р540 CYP2C19 и уменьшить его антиагрегантный эффект [19]. Слабыми ингибиторами CYP2C19 являются пантопразол и рабепразол [20]. Учитывая, что для достижения быстрой клинико-эндоскопической ремиссии при ГЭРБ рекомендовано применять ИПП с выраженным антисекреторным эффектом [1], назначение рабепразола следует считать обоснованным. Известно, что константа диссоциации рКа для рабепразола имеет более высокие значения (4,53–5,0), чем для других ИПП, что отражается в быстром наступлении антисекреторного эффекта уже после первого приема, и, следовательно, быстром облегчении симптомов [21]. Биодоступность рабепразола составляет 52% в связи с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень. Если возникает необходимость назначения рабепразола в удвоенной дозе, его биодоступность не изменяется даже в условиях подавления активности цитохрома. В отличие от других ИПП рабепразол метаболизируется преимущественно неферментативным путем с минимальным взаимодействием с изоферментами цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP3А), обусловливая предсказуемый клинический эффект и минимизируя риски межлекарственных взаимодействий. Результаты метаанализа с учетом работ из баз MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library о взаимодействии клопидогрела и ИПП показали, что комбинированная терапия клопидогрелом и ИПП увеличивает риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых проявлений у пациентов с ИБС — быстрых метаболизаторов CYP2C19 [22]. При применении рабепразола совместно с клопидогрелом повышения риска серьезных сердечно-сосудистых событий не отмечено. Это позволяет рассматривать рабепразол в качестве препарата выбора при комбинированной терапии антисекреторным препаратом и клопидогрелом у коморбидных пациентов. Важным является вопрос фармакоэкономической доступности препарата, особенно при необходимости длительного его применения. Рациональным решением такого вопроса будет правильный выбор оптимального дженерика. Критерии выбора дженерических препаратов общеизвестны, среди них важным является доказанная терапевтическая эквивалентность оригинальному препарату (в том числе по безопасности), что подтверждается включением дженерика в «Оранжевую книгу» FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) [23]. В качестве иллюстрации оптимального выбора ИПП для пациентов с ГЭРБ и сердечно-сосудистой коморбидностью, переболевших новой коронавирусной инфекцией, приводится клиническое наблюдение. Клиническое наблюдение Пациентка Л., 57 лет, обратилась с жалобами на частую изжогу в течение дня, появление которой не может четко связать с чем-либо, на солоноватый привкус во рту, иногда — ощущение кислоты во рту в течение дня. Аппетит периодически снижен, объясняет это часто возникающей тревогой по поводу пандемии. Стул ежедневный, чаще оформленный, иногда кашицеобразный, 1–2 р/сут, без патологических примесей. Кроме того, отмечает сохраняющуюся слабость, которая появилась на фоне коронавирусной инфекции. В течение последнего месяца беспокоит частая головная боль (участившаяся после перенесенной новой коронавирусной инфекции) на фоне нормального артериального давления. Появление вышеописанных жалоб отметила через 14 дней после перенесенного COVID-19 с 5% поражением легких (температура до 38,3 °С, головная боль, диарея, слабость). Лечилась амбулаторно: противовирусные препараты, антибиотик из группы макролидов в течение 6 дней, НПВП в течение 10 дней (поскольку часто беспокоили головные боли, несмотря на нормализацию температуры тела). Перенесла COVID-19 за месяц до обращения. Из анамнеза заболевания: около 5 лет назад установлен диагноз ГЭРБ; последняя гастроскопия 2 года назад — выявлена недостаточность кардии, катаральный рефлюксэзофагит, антральный гастрит; инфекция Helicobacter pylori быстрым уреазным тестом не подтвердилась. Получала короткими курсами омепразол, пантопразол, альгинаты — с положительным эффектом. При появлении вышеописанных жалоб самостоятельно принимала альгинаты, антациды, небрендированный дженерик омепразола — с незначительным эффектом. Жалобы на частую изжогу и неэффективность принимаемых препаратов связывает с реакцией на стрессовую ситуацию (тревожное расстройство по поводу пандемии). Обратилась для обследования и подбора необходимой терапии. У пациентки диагностированы: ИБС (атеросклеротический кардиосклероз); гипертоническая болезнь II стадии, 3-я степень повышения АД; ожирение 1-й степени, риск 4 — высокий; целевое АД 130/80 мм рт. ст. Функциональный класс 2 по NYHA (New York Heart Association, Нью-Йоркская ассоциация сердца). Недостаточность кровообращения I стадии. СД 2 типа, компенсированный. Получает комбинацию лозартан + амлодипин, бисопролол, клопидогрел, аторвастатин, вилдаглиптин, гликлазид. Наблюдается у кардиолога и эндокринолога по месту жительства. При головных болях, которые часто стали беспокоить после перенесенной коронавирусной инфекции, периодически принимает НПВП. Из анамнеза жизни: не работает. Семейный анамнез: отягощен по раку желудка, СД 2 типа, ИБС, гипертоническая болезнь. Эпидемиологический и аллергологический анамнезы без особенностей. Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, чистые, тургор снижен, видимые слизистые без изменений. Глотание не нарушено. Повышенного питания, индекс массы тела 33,4 кг/м2. Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. Язык географический, у корня обложен белым налетом. Живот несколько вздут, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Печень, селезенка не увеличены, безболезненны. «Пузырные симптомы» отрицательные. При объективном обследовании других органов и систем — без значимых отклонений. Выполнены лабораторные исследования. Общеклинические анализы: без значимых отклонений. В биохимическом анализе крови: незначительное повышение аланинаминотрансферазы до 40 Ед/л (норма до 33 Ед/л). Липидограмма: общий холестерин 5,9 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 3,9 ммоль/л. Глюкоза 6,4 ммоль/л, гликированный гемоглобин 5,9%, С-реактивный белок 9 мг/л. ЭКГ: без отрицательной динамики по сравнению с предыдущими снимками. Протокол видеоэзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): просвет пищевода свободно проходим, содержимое пищевода — пенная слизь. Слизистая в нижней трети гиперемирована, отечна, имеются двухлинейные эрозии протяженностью до 0,5 см под фибрином. Кардия смыкается медленно, не полностью. Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы нет. Содержимое желудка натощак содержит небольшое количество слизи. Слизистая желудка умеренно гиперемирована, отечна в антральном отделе, единичные неполные эрозии антрального отдела желудка. Перистальтика активная, прослеживается во всех отделах. Привратник округлой формы, проходим, в тонусе. Луковица двенадцатиперстной кишки (ДПК) не деформирована. Слизистая ДПК гиперемирована. В просвете ДПК следы желчи. Большой дуоденальный сосочек не изменен. Заключение: эрозивный рефлюксэзофагит кардии А (по Лос-Анджелесской классификации); недостаточность кардии; эрозивный антральный гастрит. 13С-уреазный дыхательный тест отрицательный. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени по типу жировой инфильтрации, холестероз стенки желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы неспецифического характера. По данным суточной рН-импедансометрии пищевода (без ИПП) в течение дня регистрировалось 46 эпизодов кислого (рН<4) рефлюкса. Ночью кислые рефлюксы определялись в минимальном количестве (6 эпизодов). Индекс De Meester (составной показатель кислотных рефлюксов) выше нормы в дистальном отделе пищевода — 24,5 (N<14,7). Время экспозиции кислоты >6,3% (N<4%). Общее число жидких кислых рефлюксов — 52, некислых — 10. Количество рефлюксов, продолжающихся 5 мин и более, — 8 (выше нормы). Продолжительность самого длинного кислого рефлюкса — 28,2 мин, что превышает нормальные значения. Общее число всех рефлюксов (кислых, слабощелочных, смешанных, газовых) за сутки не превышает допустимых значений и составляет 62. Рефлюксы преимущественно жидкие, кислые. Уровень среднего ночного базального импеданса снижен до 1329 Ом (N≥2292). Индекс симптома, ассоциации симптома с рефлюксом — положительный для изжоги. Заключение: данные анализа суточной рН-импедансометрии пищевода наиболее характерны для ГЭРБ с кислым рефлюксом. Установлен гастроэнтерологический диагноз: ГЭРБ, эрозивный рефлюкс-эзофагит стадии А (по Лос-Анджелесской классификации). Хронический негативный по Helicobacter pylori гастрит, обострение. Эрозии антрального отдела желудка. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз печени. Обсуждение полученных результатов и возможности терапевтической коррекции Результаты ЭГДС и суточной рН-импедансометрии подтвердили диагноз ГЭРБ. При этом эрозивная форма ГЭРБ выявлена впервые, что может объясняться приемом НПВП по поводу головных болей, а также ухудшением течения ГЭРБ после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Несмотря на то, что жалобы на частую изжогу появились через 14 дней после перенесенного COVID-19, можно предполагать появление эрозивных изменений в слизистой оболочке пищевода уже в период болезни. Лечение ГЭРБ небрендированным омепразолом нерационально, что и подтвердилось неэффективностью купирования симптомов ГЭРБ и эндоскопической динамикой. Необходимо назначение ИПП с выраженным антисекреторным эффектом. Кроме того, в терапии ГЭРБ важно воздействовать и на структуру слизистой пищевода, улучшать ее клеточный состав, при необходимости нормализовать моторику. В этом отношении назначение рабепразола с учетом двойного механизма действия (антисекреторного и цитопротективного) является вполне обоснованным. Учитывая коморбидный фон и прием пациенткой большого количества лекарственных препаратов, необходимо выбирать ИПП с наименьшими рисками межлекарственных взаимодействий, что в полной мере относится к рабепразолу. В комплексной терапии ГЭРБ антисекреторные препараты можно сочетать с невсасывающимися антацидами и альгинатами. Также в составе комплексной терапии ГЭРБ могут применяться прокинетики. По результатам суточной рН-импедансометрии число рефлюксов в течение суток не выходит за пределы нормы, поэтому вопрос о назначении прокинетиков не стоял. При выявлении эндоскопически позитивной формы ГЭРБ к терапии кроме ИПП при необходимости можно добавлять эзофагопротекторы, например препарат на основе хондроитина сульфата, гиалуроновой кислоты и полоксамера 407 [1]. Кроме того, при ГЭРБ возможно применение препарата ребамипид, действие которого обусловлено регуляцией синтеза простагландинов через циклооксигеназу-2, факторы повышенной проницаемости эпителия слизистой оболочки и белки плотных межклеточных контактов и некоторыми другими механизмами, направленными на защиту слизистой оболочки ЖКТ и восстановление ее естественных барьерных свойств [24]. Комбинация ИПП и ребамипида позволяет добиться более быстрой регрессии симптомов ГЭРБ, чем монотерапия ИПП. Гастроскопия показала, что у пациентки имеются эрозивные повреждения не только в пищеводе, но и в антральном отделе желудка, что может быть обусловлено приемом НПВП. Кроме того, учитывая высокую экспрессию эпителием ЖКТ АПФ2 и возможность поражения вирусом SARS-CoV-2 слизистой пищевода, желудка и других отделов ЖКТ, назначение ребамипида в качестве цитопротектора надо признать обоснованным. Пациентке даны рекомендации по диетической коррекции. Назначен рабепразол (Разо®) в дозе 20 мг 1 р/сут в течение 4 нед., затем по 10 мг 1 р/сут в течение еще 6 мес. (при необходимости — более длительно) в комбинации с ребамипидом 100 мг 3 р/сут в течение 1 мес. При контрольном телефонном разговоре через 7 дней пациентка сообщила о положительной динамике: изжога купирована, переносимость терапии хорошая. При контрольной ЭГДС через месяц выявлена положительная динамика, эрозии в пищеводе и желудке заэпителизировались. Пациентке также рекомендована консультация невролога для уточнения причины головных болей. Заключение В заключение еще раз подчеркнем, что пациенты с ГЭРБ после перенесенной новой коронавирусной инфекции могут иметь выраженную симптоматику и более значимые эндоскопические изменения. Терапевтическая коррекция должна быть направлена на достижение быстрой клинико-эндоскопической ремиссии с учетом патогенетических особенностей заболевания, рисков поражения пищевода, коморбидного фона, если таковой имеется. Последний требует учитывать риски межлекарственных взаимодействий и нежелательных реакций на назначаемые препараты. При этом в каждом отдельном случае необходим рациональный индивидуальный подход в определении дозировки лекарственного средства и длительности терапии, в том числе с учетом фармакоэкономических особенностей. Рекомендация по назначению рабепразола пациентам с ГЭРБ на фоне или после перенесенной новой коронавирусной инфекции, в том числе на фоне коморбидности, является вполне обоснованной.

С-реактивный белок в оценке пациентов с респираторными симптомами до и в период пандемии COVID-19

Статья посвящена роли С-реактивного белка (СРБ) в диагностике заболеваний дыхательных путей и тактике ведения пациентов с респираторными симптомами. Представлен обзор клинических рекомендаций российских профессиональных сообществ, включающих определение уровня СРБ при различных заболеваниях респираторного тракта. Рассмотрена роль СРБ как индикатора бактериальной инфекции, указаны критические уровни и изменение концентрации СРБ в динамике заболевания. В статье обсуждается роль экспресс-тестирования СРБ как стратегии «здесь и сейчас», позволяющей принять решение о назначении антибактериальной терапии в то время и в том месте, когда и где оказывается медицинская помощь. Такой подход позволяет минимизировать ненужную антибактериальную терапию, особенно в условиях первичного звена здравоохранения. Рассмотрена значимость определения СРБ в период пандемии COVID-19 как маркера воспаления при новой коронавирусной инфекции. Представлены показания к определению концентрации СРБ у пациентов с COVID-19, предложенные международными и российскими рекомендациями, в том числе актуальной версией Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной болезни (COVID-19)». В статье обсуждается необходимость определения концентрации СРБ для выбора тактики ведения пациентов с респираторными инфекциями в ближайшем будущем с учетом текущей пандемии COVID-19. Ключевые слова: С-реактивный белок, экспресс-тест, респираторные инфекции, клинические рекомендации, COVID-19, пневмония, маркеры воспаления, антибактериальная терапия.

Введение Врачи-клиницисты, оказывающие помощь пациентам с респираторной инфекцией, хорошо знакомы с экспресс-тестами, позволяющими принять решение о тактике лечения в то время и в том месте, когда и где оказывается медицинская помощь, — стратегией «здесь и сейчас» (point-of-care testing, POCT) [1–3]. Одним из таких тестов является определение уровня С-реактивного белка (СРБ) — острофазового показателя, широко используемое в диагностике инфекций дыхательных путей, преимущественно нижних отделов [1, 2]. Обследуя пациента с симптомами респираторной инфекции на приеме или в стационаре, врач должен определить, является инфекция самоограничивающейся (большинство респираторных вирусных инфекций) или же потенциально опасной, требующей назначения антибактериальной терапии. Более 30 лет оценка уровня СРБ в рамках стратегии РОСТ помогает врачу дифференцировать вирусные и бактериальные респираторные инфекции и мониторировать их течение. Нормальное содержание СРБ в сыворотке или плазме крови составляет менее 5 мг/л, его уровень быстро увеличивается при остром воспалительном ответе, достигая пика от 20 мг/л до 500 мг/л через 48 ч от начала инфекции [4]. Повышенный уровень СРБ часто встречается при бактериальных инфекциях (особенно тяжелых), в то время как при вирусных инфекциях, как правило, наблюдается незначительное его увеличение [4]. Однако пандемия СOVID-19 внесла коррективы в это положение и заставила врачебное сообщество по-новому оценить перспективы использования СРБ-теста, в том числе по принципу «здесь и сейчас». Роль СРБ в диагностике респираторных заболеваний Российские профессиональные сообщества, разрабатывающие клинические рекомендации (которые в основном были утверждены до 2020 г.), включают определение уровня СРБ в стандарт диагностики и критерии оценки качества медицинской помощи при ряде нозологий: внебольничная пневмония (Российское респираторное общество, 2018 г., проект) [5]: рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотке крови у всех госпитализированных больных, особенно — с неопределенным диагнозом пневмонии (отсутствие воспалительной инфильтрации у пациентов с характерными анамнезом, жалобами и локальными симптомами). При концентрации более 100 мг/л специфичность теста в подтверждении диагноза превышает 90%, в то время как при концентрации менее 20 мг/л пневмония считается маловероятной. Уровень СРБ коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом заболевания. Определение уровня СРБ в крови при поступлении в стационар, а также снижение уровня СРБ более чем на 25% от исходного значения на момент выписки являются критериями качества специализированной медицинской помощи взрослым при пневмонии [5]; хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (Российское респираторное общество, 2018 г.) [6]: исследование уровня СРБ рекомендуется у пациентов с обострением ХОБЛ для определения показаний к антибактериальной терапии (при уровне СРБ от 10 мг/л и выше); острая респираторная вирусная инфекция у детей (Союз педиатров России, 2016 г. и 2021 г., проект) [7, 8]: рекомендовано проводить исследование уровня СРБ в сыворотке крови для исключения тяжелой бактериальной инфекции у детей при температуре выше 38 °С, особенно при отсутствии видимого очага инфекции. Подчеркивается, что уровень СРБ выше 30–40 мг/л более характерен для бактериальных инфекций (диагностическая точность — более 85%), однако и при аденовирусной инфекции уровень СРБ может превышать 30 мг/л; бронхит у детей (Союз педиатров России, 2016 г. и 2021 г., проект) [8, 9]: показаниями к незамедлительному исследованию уровня СРБ (обычно в условиях стационара) являются лихорадка более 39 °C с признаками интоксикации, дыхательная недостаточность, подозрение на бактериальную инфекцию, при этом показателем бактериальной инфекции является уровень СРБ более 30 мг/л; пневмония (внебольничная) у детей (Союз педиатров России, 2021 г., проект) [8]: показания к исследованию уровня СРБ те же, что и при бронхите. Подчеркивается, что при типичной внебольничной пневмонии уровень СРБ достигает более 30–59 мг/л, при атипичной (микоплазменной, хламидийной) пневмонии повышение СРБ менее выраженно. Исследование уровня СРБ при сомнении в диагнозе пневмонии и определении ее типа у госпитализированных детей входит в критерии качества специализированной медицинской помощи; острый средний отит (Национальная ассоциация отоларингологов, 2016 г.) [10]: показано определение уровня СРБ при тяжелом течении. СРБ как индикатор бактериальной инфекции Были определены критические уровни и динамика изменений концентрации СРБ при внебольничной пневмонии [11]. Так, например, при пневмонии легкой степени тяжести уровень СРБ составляет 50–60 мг/л, средней степени тяжести — 90–110 мг/л, тяжелой степени — 130–150 мг/л. Неблагоприятным признаком тяжелого течения, показанием к интенсификации антибактериальной и дезинтоксикационной терапии является уровень СРБ выше 150 мг/л. При пневмококковой и легионеллезной пневмониях в первые 32 ч болезни уровень СРБ может составлять 160–170 мг/л и 178–200 мг/л соответственно [11]. Показывают неэффективность лечения концентрация СРБ более 100 мг/л на 4-е сутки антибиотикотерапии, а также снижение уровня СРБ менее чем на 60% от первоначального уровня на 3-и сутки и менее чем на 90% от первоначального уровня на 7-е сутки антибактериальной терапии [11]. Точность диагностического теста как индикатора бактериальной инфекции повышается, когда он выступает частью алгоритма клинического исследования пациента с респираторной инфекцией [1, 2, 12]. В рекомендациях Европейского респираторного общества, опубликованных в 2011 г., вероятность диагноза внебольничной пневмонии предлагалось оценивать по уровню СРБ: ниже 20 мг/л при наличии симптомов в течение более 24 ч — диагноз пневмонии крайне маловероятен; более 100 мг/л — диагноз пневмонии оценивается как вероятный [13]. Возможность провести экспресс-тестирование уровня СРБ непосредственно во время приема позволяет минимизировать ненужную антибактериальную терапию и не подвергать пациентов риску потенциальных побочных эффектов. Особенно это актуально в условиях ограниченного времени, а также диагностической неопределенности, когда симптомы вирусных и бактериальных инфекций неспецифичны. Так, российское рандомизированное исследование по применению экспресс-теста на определение уровня СРБ показало, что врачи общей практики, которые использовали тест при остром кашле и/или инфекциях дыхательных путей, на 21,3% реже назначали антибиотики по сравнению с группой контроля (где решение вопроса о назначении антибиотика принималось только на основании клинической картины) [14]. СРБ как маркер воспаления при COVID-19 Исследование уровня СРБ в период пандемии COVID-19 не только не потеряло своей актуальности, но и приобрело дополнительную значимость. Мониторинг маркеров воспаления, в том числе СРБ, в рамках биохимического анализа крови при подтвержденном COVID-19 включен в национальные рекомендации многих стран, в том числе в России [15–18]. При этом, по данным ресурса UpToDate, концентрация СРБ, ассоциированная с тяжелым течением COVID-19, превышает 100 мг/л (нормальное значение — менее 8 мг/л) [19]. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 11 от 07.05.2021) характеризуют СРБ как основной лабораторный маркер активности процесса в легких [18]. Повышение уровня СРБ коррелирует с объемом поражения легочной ткани и является основанием для начала противовоспалительной терапии. Определение концентрации СРБ играет роль в диагностике и ведении пациентов с COVID-19 и позволяет оценивать: тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз исхода пневмонии при COVID-19. В характеристику среднетяжелого течения COVID-19, наряду с клиническими показателями, включен и уровень СРБ более 10 мг/л; кроме этого, концентрация СРБ увеличивается у большинства пациентов одновременно с увеличением содержания интерлейкина (ИЛ) 6 и СОЭ; развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При его развитии наряду с другими маркерами (ИЛ-6, D-димер, ферритин, фибриноген, три­глицериды, лактатдегидрогеназа) рекомендуется определять уровень СРБ каждые 48–72 ч до получения стойкого отрицательного значения; развитие синдрома активации макрофагов. Нарастающий уровень СРБ является лабораторным показателем прогрессирующего синдрома активации макрофагов (наряду с нарастанием уровня ферритина и развитием двух-трехростковой цитопении); развитие сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 сопровождается в том числе повышением уровня СРБ; лабораторный мониторинг пациентов с COVID-19 включает определение уровня СРБ при среднетяжелом течении не позднее 24 ч после поступления, далее — не реже 2 раз в неделю, при тяжелом течении — не реже 1 раза в 2 дня; показания к патогенетической терапии. Уровень СРБ включен в перечень критериев, определяющих показания для назначения патогенетической терапии COVID-19. Среди других лабораторных показателей — число лейкоцитов и лимфоцитов, уровень ферритина и ИЛ-6 (не всегда доступны для рутинной диагностики). Показанием к назначению ингибиторов янус-киназ или ингибитора ИЛ-17 является повышение уровня СРБ в пределах 3–6 норм, ингибиторов или блокаторов ИЛ-6 — в пределах 6–9 норм, для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ-6 или ингибитора ИЛ-1β уровень СРБ должен превышать 9 норм или вырасти в 3 раза на 8–14-й день заболевания; показания для выписки из стационара. Одним из критериев выписки из стационара для продолжения лечения в амбулаторных условиях (до получения результата лабораторного исследования биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2) является концентрация СРБ менее 10 мг/л [18]. СРБ и антибактериальная терапия: смена парадигмы? Пандемия COVID-19 заставила международное сообщество пересмотреть рекомендации по диагностике и менеджменту респираторных инфекций. Так, например, рекомендации Национального института здравоохранения Великобритании [20] для врачей первичного звена по ведению пациентов с внебольничной пневмонией ранее предлагали определять уровень СРБ при симптомах инфекции нижних дыхательных путей, если после клинического исследования диагноз пневмонии не был установлен и было неясно, назначать пациенту антибиотик или нет. Не следовало назначать антибиотик, если уровень СРБ был менее 20 мг/л, при уровне СРБ 20–100 мг/л рекомендовалось отсроченное назначение антибиотика (выдавался рецепт для последующего приема антибиотика при ухудшении симптомов), и при уровне СРБ выше 100 мг/л назначался антибиотик. Во время пандемии COVID-19 это руководство было отозвано и в настоящее время пересматривается [20]. Российское врачебное сообщество также ожидает обновленных рекомендаций, часть из них уже опубликована в виде проектов [8], часть — находится на пересмотре. Дальнейшие исследования покажут, будет ли в долгосрочной перспективе зависеть решение врача о назначении антибактериальной терапии при респираторной инфекции от результатов экспресс-теста на СРБ [2, 4, 21]. Внедрение таких тестов в рутинную практику врачей первичного звена должно рассматриваться в контексте инициатив по рациональному применению антибактериальной терапии. Перед врачом первичного звена также встает вопрос, какой из воспалительных биомаркеров лучше использовать и насколько целесообразно назначать одновременно несколько тестов. В 2019 г. были опубликованы результаты проспективного когортного исследования почти 137 000 амбулаторных пациентов [22], которым при различных состояниях (в том числе при инфекциях) проводилось тестирование биомаркеров (включая СРБ или СОЭ либо одновременно оба теста). Было показано, что исследование СРБ имеет бóльшую диагностическую точность при инфекциях по сравнению с определением СОЭ, а использование одновременно двух тестов лишь незначительно увеличивает диагностическую точность (что спорно с клинической точки зрения и нерационально — с экономической). Авторы предложили использовать определение уровня СРБ в качестве теста первой линии в большинстве случаев (инфекции, аутоиммунные состояния, рак). Заключение Таким образом, определение уровня СРБ традиционно использовалось клиницистами для оценки состояния пациентов с респираторными симптомами при заболеваниях органов дыхания и принятия решения о назначении антибактериальной терапии. Повышенный уровень СРБ характеризовал преимущественно бактериальные инфекции, при вирусных же инфекциях в основном отмечалось незначительное повышение концентрации СРБ. В клинических рекомендациях определение уровня СРБ включено в стандарт диагностики и критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с респираторными заболеваниями, прежде всего с пневмонией. Однако пандемия COVID-19 внесла коррективы в традиционное использование СРБ-теста для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций. Определение концентрации СРБ как маркера воспаления при COVID-19, в первую очередь, позволяет оценить тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз заболевания, но не используется для принятия решения о назначении антибактериальной терапии. Дальнейшие исследования необходимы для определения роли СРБ при респираторных заболеваниях в эпоху текущей пандемии COVID-19.

Пандемия новой коронавирусной инфекции в Кабардино-Балкарской Республике. Опыт региона

Цель исследования: провести анализ различных клинических показателей у больных с новой коронавирусной инфекцией и определить основные маркеры заболевания. Материал и методы: было проанализировано 55 историй болезни пациентов с диагнозом «новая коронавирусная инфекция (COVID-19)». Было выделено 5 групп пациентов: 1-я группа — легкое течение, 2-я группа — среднетяжелое течение со степенью поражения легких на КТ до 25% объема, 3-я группа — среднетяжелое течение со степенью поражения легких на КТ 25–50% объема, 4-я группа — тяжелое течение, 5-я группа — крайне тяжелое течение. Обследование включало проведение клинико-биохимических исследований, коагулограммы, определение РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также антител IgM и IgG к нуклеокапсидному белку бета-коронавируса SARS-CoV-2 методом иммуноферментного анализа. Результаты исследования: установлено, что в клинической картине COVID-19 значимыми являются проявления гастроэнтероколита (13 пациентов, 23,6%) и кожных высыпаний (3 пациентки, 5,5%) наряду с интоксикационным синдромом. У пациентов в зависимости от степени тяжести обнаруживается эритропения (3,51±0,1×1012/л в группе крайне тяжелого течения), лейкопения (2,93±0,1×109/л в группе крайне тяжелого течения) и увеличение скорости оседания эритроцитов (46,14±2,0 мм/ч в группе крайне тяжелого течения), что имеет достоверные отличия от показателей групп со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести заболевания. Уровни С-реактивного белка (СРБ), D-димера, ферритина имеют статистически достоверные отличия (р<0,01) и повышаются в группах в зависимости от тяжести течения COVID-19, например, уровень СРБ повышается более чем в 15 раз. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь (r=0,68, p<0,01) между повышением уровня СРБ и тяжестью течения COVID-19. Зарегистрирована прямая корреляционная связь повышения уровня СРБ, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и тяжести течения COVID-19 (r=0,56, p<0,05), что позволяет утверждать, что повышение уровня СРБ и ИЛ-6 является маркером тяжести COVID-19.  Заключение: таким образом, в исследовании выделены клинические «маски» COVID-19: кишечная (23,6% больных) и кожная (5,5% больных). В ранние сроки заболевания до формирования пневмонии ПЦР-диагностика COVID-19 является более информативной, что подтверждает наличие 100% положительных результатов мазка ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в группе легкого течения COVID-19 и 100% отрицательных результатов мазка ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в группе крайне тяжелого течения заболевания. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, D-димер, ферритин, сатурация, процент поражения, клинические маски.

Введение В настоящее время мир переживает пандемию нового вирусного заболевания COVID-19 (от англ. Coronavirus Disease 2019), обусловленного обнаруженным в декабре 2019 г. новым штаммом коронавирусов SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome, Coronavirus-2) [1]. Первые случаи заболевания были зарегистрированы в г. Ухане провинции Хубей в Китае в декабре 2019 г. [2], а уже 11 марта 2020 г. ВОЗ официально классифицировала эпидемическую ситуацию как пандемию. По состоянию на 7 декабря 2020 г. в 213 странах мира выявлено 67,0 млн случаев COVID-19, 1,54 млн человек скончались в результате этого заболевания [3]. По мнению многих экспертов, фактическое количество случаев COVID-19 во всем мире значительно выше, чем официально подтвержденное. Определенная доля случаев заболевания может оставаться не диагностированной [4]. Как показывает опыт китайского регистра по COVID-19, около 1/3 пациентов с характерной клинической и рентгенологической картиной имеют отрицательный результат тестирования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 при заборе материала из верхних дыхательных путей [5–7]. В России на 01.04.2021 было официально подтверждено более 2,49 млн случаев COVID-19, из которых 43 597 закончились летально [8]. По информации оперативного штаба КБР, на 07.12.2020 выявлено 13 392 заболевших, новых за сутки — 98, на лечении — 2555, умерших — 231. В госпиталях получают медицинскую помощь 1446 пациента, в реанимационных отделениях — 88 человек. По данным Минздрава КБР, для лечения новой коронавирусной инфекции на момент написания статьи в республике развернуто 9 госпиталей особо опасных инфекций (ГООИ) на базе 8 организаций на 1859 коек, в том числе 778 коек с кислородной подводкой, оснащенных в соответствии с нормативом Минздрава России. План Минздрава России по нормативной потребности в койках, разворачивающихся с учетом развития прогнозных сценариев распространения COVID-19, выполнен на 178%. КБР занимает 11-е место среди регионов по обеспеченности койками — 196 коек на 100 000 населения. Общее количество дыхательной аппаратуры, предусмотренной для оказания помощи больным COVID-19 в развернутых ГООИ, включая резерв аппаратов в иных медицинских организациях, составляет 152 единицы, в том числе 76 аппаратов для инвазивной вентиляции легких (ИВЛ) и 76 — для неинвазивной ИВЛ. Дополнительно в резерве 32 аппарата ИВЛ, переданных Минпромторгом России, поставлено еще 10 аппаратов ИВЛ, закупленных ранее. В ГБУЗ «Центр аллергологии» Минздрава КБР» в соответствии с приказом Минздрава КБР от 16.03.2020 № 87-П «О плане перепрофилирования медицинских организаций в случае выявления новой коронавирусной инфекции (2019-ncov) в Кабардино-Балкарской Республике» аллерго-иммунологические койки были перепрофилированы в инфекционные [9]. Развернуто инфекционное отделение на 40 коек с 26.03.2020 по 27.08.2020, и с 14.09.2020 по приказу Минздрава КБР от 10.09.2020 № 293-П «Об открытии госпиталя особо опасных инфекций в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Центральная районная больница» г.о. Прохладный и Прохладненского муниципального района» [10] возобновлена работа инфекционного отделения Центра аллергологии, которое функционирует по настоящее время. В ГБУЗ «Центр аллергологии» Минздрава КБР» осуществляется сортировка больных с дальнейшей маршрутизацией в ГООИ для проведения лечения. Цель исследования: в условиях инфекционного (нековидного) отделения провести анализ различных клинических показателей у больных с новой коронавирусной инфекцией и изучить основные маркеры заболевания. Материал и методы За период с 26.03.2020 по 27.08.2020 в инфекционном отделении ГБУЗ «Центр аллергологии» Минздрава КБР» пролечено 390 больных, из них с установленным диагнозом: новая коронавирусная инфекция — 80, кишечная инфекция — 176, вирусная инфекция (ОРВИ, герпес-вирусная инфекция) — 55, ангина — 23, вирусные гепатиты — 17, цирроз печени — 6, рожистое воспаление — 13, ВИЧ — 11, менингит — 2, сепсис — 2, рак печени — 1, рак толстой кишки — 1. Летальных исходов было 3. Организация медицинской помощи, обследование и лечение пациентов с COVID-19 проводились в соответствии с временным Порядком организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19, утвержденных приказом Мин­здрава России от 19.03.2020 № 198н [11]. Нами было проведено ретроспективное исследование. Из 80 историй болезни пациентов с диагнозом COVID-19 были включены в работу 55 историй болезни пациентов, которым были проведены все требуемые дизайном исследования методы. Среди обследованных 55 больных с установленным диагнозом новой коронавирусной инфекции мужчины составили 52,7% (29 больных), женщины — 47,3% (26 больных). Средний возраст составил 52,2±4,6 года. Обследование включало проведение клинико-биохимических исследований (общий анализ крови, глюкоза крови, общий анализ мочи, общий белок, билирубин крови, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрасфераза (АСТ), креатинин крови, мочевина, сывороточное железо, ферритин, С-реактивный белок (СРБ)) с использованием автоматического биохимического анализатора MIURA ONE (I.S.E., Италия), коагулограммы (протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО), D-димер) на автоматическом коагулометре ACL Elite Pro (Instrumentation Laboratory, США), определение РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР, а также антител IgM и IgG к нуклеокапсидному белку бета-коронавируса SARS-CoV-2 методом иммуноферментного анализа (ИФА) на микропланшетном ридере Аnthos 2020 (Biochrom, Великобритания). Инструментальные методы диагностики включали рентгенографию органов грудной клетки (рентген цифровой Siemens Luminos Rf Classic, Германия), КТ органов грудной клетки (General Electric Optima CT660, 64-срезовый, США), ЭКГ. Проводилось иммунологическое обследование с определением уровня ИЛ-6 методом ИФА на микропланшетном ридере Аnthos 2020, а также основных субпопуляций лимфоцитов при помощи цитофлуориметра BD FACSCanto II (Becton Diskinson, США). Для исследования было выделено 5 групп пациентов в зависимости от степени тяжести: 1-я группа — легкое течение, 2-я группа — среднетяжелое течение с процентом поражения (ПП) легких на КТ до 25% объема, 3-я группа — среднетяжелое течение с ПП легких на КТ 25–50% объема, 4-я группа — тяжелое течение, 5-я группа — крайне тяжелое течение. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica Windows 10.0. Оценка распределения и разброса данных проводилась при помощи расчета среднего значения (М±m) для исследуемых величин. Достоверность полученных данных представлена по критерию Стьюдента и Манна — Уитни (для малых выборок). Статистически значимой считалась величина коэффициента p<0,05. Определена корреляционная зависимость показателей по критерию Спирмена (p<0,05). Результаты исследования Пациенты классифицированы по степени тяжести заболевания. ПП легочной ткани (матовое стекло ± консолидация) оценивался по результатам КТ по 4 степеням (табл. 1). В группе легкого течения из 6 пациентов у 5 (83,3%) преобладали проявления гастроэнтероколита, у 1 (16,7%) — кожная сыпь (крапивница), интоксикационный синдром у данной категории больных отсутствовал Эпидемиологический анамнез был положительным у 4 пациентов (66,7%), отрицательный — у 2 (33,3%). Сопутствующие заболевания отсутствовали. Обследованные этой группы имели 100% положительный результат мазка на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР. Сатурация составляла 99,33±0,3%, что исключает дыхательную недостаточность (ДН). В группе со среднетяжелым течением зарегистрировано 29 больных. У 23 пациентов (79,3%) превалировал интоксикационный синдром, у 4 (13,8%) — проявления гастроэнтероколита. Эпидемиологический анамнез положительный отмечался у 10 пациентов (34,5%), отрицательный — у 19 (65,5%). Положительный результат мазка на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР установлен у 12 пациентов (41,4%), отрицательный — у 17 (58,6%). У 19 пациентов (65,5%) инфекция COVID-19 развилась на фоне сопутствующих заболеваний (сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, гипертоническая болезнь, стенокардия, цереброваскулярная болезнь). У 13 больных (23,6%) среднее значение ПП составило 11,7±1,5%, сатурация — 93,31±0,4% (с достоверными отличиями от показателей пациентов с легким течением, р<0,01), что соответствует ДН 1-й степени. У 16 (29,1%) средний ПП составил 32,4±2,3%, сатурация — 92,63±0,4% (с достоверными отличиями показателей пациентов с легким течением, р<0,01), что характерно для ДН 1-й степени. В группе тяжелого течения у 9 пациентов (69,2%) в клинической картине интоксикационный синдром был ведущим, 4 больных (30,8%) имели проявления гастроэнтероколита. Все больные этой группы имели сопутствующие заболевания, ведущей патологией было ожирение. У 8 пациентов (61,5%) зарегистрировано совпадение эпидемиологического анамнеза с положительными результатами мазка на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР. Средний ПП легочной ткани у обследованных больных составил 60,4±2,7%, сатурация — 88,62±0,7% (с достоверными отличиями показателей пациентов с легким течением, р<0,01), что является признаком ДН 2-й степени. У всех больных группы с крайне тяжелым течением основным клиническим синдромом был интоксикационный. Результаты всех мазков на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР были отрицательными, несмотря на положительный эпидемиологический анамнез. Средний ПП легочной ткани в группе составлял 82,4±0,8%, сатурация — 82,43±2,3% (с достоверными отличиями от показателей пациентов с легким течением, р<0,01), с проявлениями ДН 2-й степени. По результатам исследования установлено, что только 13 (24,6%) пациентов имели положительный результат мазка на РНК (SARS-CoV-2) методом ПЦР и пневмонию по результатам КТ ОГК, в остальных 42 (75,4%) случаях пневмония диагностирована, но результаты мазка на РНК (SARS-CoV-2) методом ПЦР были отрицательными. Сложности ПЦР-диагностики на РНК SARS-CoV-2 заключаются в том, что отрицательный результат не гарантирует отсутствия SARS-CoV-2 в организме. Для исследования берется мазок из носоротоглотки — места, где новый коронавирус находится ограниченное время на начальном этапе инфицирования. Для вируса слизистая верхних дыхательных путей — это транзитный путь, чтобы проникнуть в организм, что подтверждает масса литературных источников и информация от коллег, в первую очередь азиатских, которые первыми встретили эпидемию COVID-19 [3, 6]. Инкубационный период составляет от 2 до 14 сут, в среднем 5–7 сут [12]. Именно поэтому отмечается такой большой процент отрицательных тестов, когда человек инфицирован, а анализ этого не подтверждает, ведь, как правило, исследуется биоматериал, когда в нем уже нет вируса, — на 7-е (и более) сутки от начала заболевания. По данным иностранных коллег, доля таких тестов составляет от 40% до 60% [3, 5, 6, 12]. Рекомендованный материал для ПЦР-анализа — мокрота из нижних дыхательных путей и бронхоальвеолярный лаваж (лечебная бронхоскопия) [13, 14]. Но технические сложности получения материала лимитируют его использование. Мокроты у пациента может не быть (при новой коронавирусной инфекции кашель чаще сухой и непродуктивный), лаваж можно получить только в условиях стационара, и даже в этих условиях провести процедуру не всегда возможно технически и клинически [7]. У 44,4% пациентов в нашем исследовании был установлен факт наличия антител класса IgM и IgG к SARS-CoV-2 в период нахождения в инфекционном отделении. При определении антител IgM и IgG к нуклеокапсидному белку бета-коронавируса SARS-CoV-2 методом ИФА у обследованных пациентов наличия корреляции со степенью тяжести не получено. Нами изучены уровни ИЛ-6, СРБ, D-димера и ферритина у больных COVID-19 в зависимости от степени тяжести болезни (табл. 2). Обсуждение Проведя анализ уровня кислорода крови пациентов разных групп, можно отметить, что сатурация является маркером тяжести COVID-19 и прямо пропорционально связана с тяжестью течения COVID-19 в группах со среднетяжелым и тяжелым течением (r=0,72, р<0,01). По результатам проведенного анализа в группах пациентов установлено, что в клинической картине COVID-19 для дифференциации диагноза существенными являются проявления гастроэнтероколита, кожных высыпаний наряду с интоксикационным синдромом. У 13 пациентов (23,6%) зарегистрирован гастроэнтероколит как первое клиническое проявление заболевания. По данным литературы [13, 15], это связано с тем, что эпителиоциты желудка и кишечника, как и эпителий верхних дыхательных путей, являются входными воротами для возбудителя. В соответствии с современными представлениями рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (рАПФ2) и клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) экспрессированы на поверхности различных клеток, в том числе кишечника, что связывают с генерализацией коронавирусной инфекции в кишечнике с явлениями гастроэнтероколита [16]. Частота возникновения поражений ЖКТ при COVID-19 варьирует в пределах от 0,4% до 29,3% [17]. Так, у пациентов с впервые возникшими симптомами поражения пищеварительного тракта, особенно после возможного контакта с пациентом с COVID-19, следует подозревать наличие заболевания даже при отсутствии кашля, одышки, боли в горле или лихорадки [18]. У 5,5% (3 пациентки, беременные) дебют заболевания возник с кожных высыпаний — острой крапивницы. Описаны типичные для COVID-19 кожные проявления — от геморрагического синдрома до высыпаний различного вида, патогенез которых неясен [13]. По результатам исследований [12, 19, 20] выделены клинические и морфологические «маски» COVID-19: сердечная, мозговая, кишечная, почечная, печеночная, диабетическая, тромбоэмболическая, септическая, микроангиопатическая, кожная. Наши данные согласуются с мнением экспертов. В группе легкого течения выделены клинические «маски» COVID-19: у 23,6% больных — кишечная, у 5,5% — кожная. При общеклиническом обследовании зарегистрированы достоверные изменения лабораторных показателей в группах со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Так, у пациентов в зависимости от степени тяжести обнаруживалась эритропения, лейкопения, тромбоцитопения и увеличение скорости оседания эритроцитов, что имеет достоверные отличия от показателей пациентов из групп со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести заболевания (р<0,01). Исключением была разница показателей лимфоцитов и эозинофилов. По данным авторов [19, 21], у больных COVID-19 с тяжелым течением наблюдается лимфопения, но в нашем исследовании разница в показателях уровня лимфоцитов в группах с легким и крайне тяжелым течением (33,67±5,5% и 26,29±3,3% соответственно) на 22% не имела достоверных различий. Согласно нашим исследованиям ПЦР-диагностика COVID-19 информативна в ранние сроки заболевания, до формирования пневмонии, что подтверждает наличие 100% положительных результатов мазка ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в группе легкого течения и 100% отрицательных результатов мазка ПЦР в группе крайне тяжелого течения. На основании анализа показателей иммунологического обследования пациентов с COVID-19 (Т-лимфоциты, Т-хелперы, В-лимфоциты) достоверных изменений в группах не зарегистрировано ни в абсолютных, ни в относительных значениях. Можно отметить некоторое снижение уровня В-лимфоцитов (CD19+, CD45+) у пациентов со среднетяжелым (10,9±2,7%) и тяжелым течением (11,8±3,1%) (норма — 21–28%). При изучении уровня ИЛ-6 отмечено, что в зависимости от степени тяжести болезни во всех обследованных группах уровень этого показателя стремительно возрастал — от 6,67±0,3 пг/мл при легком течении заболевания до 62,43±3,3 пг/мл при тяжелом течении. Зарегистрированы достоверные отличия в показателях при тяжелом течении заболевания (р<0,01). Такая же тенденция отмечается и в работах других авторов [22, 23]. Анализ показателей белков воспаления при COVID-19 показал, что в обследованных группах уровни СРБ, а также D-димера и ферритина имеют статистически достоверные отличия и повышаются в зависимости от тяжести течения COVID-19. Так, уровень СРБ повышался более чем в 15 раз — с 5,83±0,65 мг/л в группе с легким течением до 91,29±2,5 мг/л в группе крайне тяжелого течения COVID-19 (p<0,01). Уровень D-димера статистически достоверно был повышен в группах тяжелого и крайне тяжелого течения в сравнении с группами с легким и среднетяжелым течением заболевания (р<0,01). Аналогичная ситуация наблюдалась со значениями ферритина — в группах тяжелого и крайне тяжелого течения наблюдалось повышение показателя в 3–4 раза по сравнению со значениями группы с легким течением заболевания (p<0,01). Как видно, уровни D-димера и ферритина возрастают у больных с тяжелым течением COVID-19, у крайне тяжелых пациентов эти показатели немного снижаются, но они достаточно далеки от нормальных значений. Значения СРБ повышены весь период заболевания. Заключение У пациентов, включенных в исследование, выявлены клинические «маски» COVID-19: кишечная (у 23,6%) и кожная (у 5,5%). В ранние сроки заболевания, до формирования пневмонии, ПЦР-диагностика COVID-19 является более информативной, что подтверждает наличие 100% положительных результатов мазка ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в группе легкого течения COVID-19 и 100% отрицательных результатов мазка ПЦР на РНК SARS-CoV-2 в группе крайне тяжелого течения заболевания. В исследовании подтверждено, что сатурация крови является маркером тяжести COVID-19, имеет прямо пропорциональную зависимость от тяжести течения COVID-19 в группах со среднетяжелым и тяжелым течением (r=0,72, р<0,01).

Региональные аспекты вакцинопрофилактики в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19

Цель исследования: оценить охват вакцинацией детей в возрасте от 0 до 18 лет в 2018–2020 гг. в Рязанской области, а также провести сравнительный анализ ежемесячного выполнения плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок у детей в возрасте от 0 до 18 лет в период первого года пандемии COVID-19. Материал и методы: использовались данные ежемесячной и годовой формы № 6 «Сведения о контингентах детей и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» (с 31 декабря 2018 г. по 31 декабря 2020 г.), а также данные ежемесячной и годовой формы № 5 «Сведения о профилактических прививках» (с января по декабрь 2020 г.) в Рязанской области. Проведено анонимное очное добровольное анкетирование 60 врачей-педиатров амбулаторного звена по вопросам новой коронавирусной инфекции. Результаты исследования: охват вакцинацией в Рязанском регионе на протяжении 2018–2020 гг. остается на достаточно высоком уровне, не опускаясь ниже 95%. В течение 2020 г. выявилось резкое снижение охвата всеми календарными профилактическими прививками во II квартале 2020 г., что совпало с рекомендациями по временной приостановке вакцинальной активности в стране в апреле — мае указанного года. Отмена ограничительных мероприятий по иммунизации позволила с мая 2020 г. постепенно увеличить охват вакцинацией детского населения в Рязанском регионе с восстановлением до нормативных показателей уже к июню указанного года. Заключение: пандемия COVID-19 в 2020 г. отразилась на вакцинальной активности региона в апреле — мае, что связано с введением ограничительных и карантинных мероприятий, однако к концу года охват профилактическими прививками выполнен в полном объеме, что, вероятно, обусловлено проведенными летом и осенью 2020 г. мероприятиями по «догоняющей» иммунизации. Ключевые слова: пандемия, COVID-19, иммунизация, вакцинация, национальный календарь профилактических прививок, план иммунизации.

Актуальность Проведение плановой иммунизации в период пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, стало одной из многих проблем, с которыми столкнулось медицинское, и особенно педиатрическое, сообщество в 2020 г. [1–4]. Кадровый дефицит, сложность поддержания изоляционных мероприятий, ограничение посещаемости поликлиник, страх и негативизм родителей и другие факторы привели к снижению своевременной вакцинации детей с началом пандемии COVID-19 [5, 6]. Письмом Роспотребнадзора от 25 марта 2020 г. № 02/5067-2020-23 «О приостановлении вакцинации в субъектах» была минимизирована плановая иммунизация взрослого населения, за исключением вакцинопрофилактики в эпидемических очагах ввиду высокого уровня заболеваемости именно среди этой возрастной группы [7]. Данный документ не регламентировал вакцинацию детей, однако был расценен на местах как правовой документ и в отношении детского населения. Письмо Минздрава России от 14 апреля 2020 г. № 15-2/И/2-4706 «О вакцинации в настоящее время детей в рамках национального календаря профилактических прививок» наделило регионы правом самостоятельного принятия решения о временном приостановлении плановой иммунизации детского населения, что также негативно отразилось на вакцинопрофилактике и существенно нарушило схемы иммунизации детей в большинстве регионов РФ [8]. В Рязанском регионе плановая вакцинация была также приостановлена в апреле 2020 г. при сохраненной вакцинации новорожденных в родильных домах. Однако, учитывая опасность остановки плановой иммунизации и на основании письма Роспотребнадзора по Рязанской области от 13 мая 2020 г. № 5742-04 «О возможности проведения иммунизации детей», с мая 2020 г. была возобновлена работа по проведению профилактических прививок детям в рамках национального календаря [9]. Определенное влияние на вакцинацию оказывает скепсис в отношении ее эффективности и безопасности у отдельных специалистов, что было продемонстрировано в исследованиях [10, 11]. Цель работы: оценить охват иммунизацией в 2018–2020 гг. в Рязанском регионе детей от 0 до 18 лет, а также провести сравнительный анализ ежемесячного выполнения плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок (НКПП) в 2020 г. у детей в возрасте от 0 до 18 лет на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции. Материал и методы Проведен сравнительный анализ поквартального выполнения плана иммунизации в рамках НКПП в 2019–2020 гг. у детей в возрасте от 0 до 18 лет Рязанского региона. Использованы данные ежемесячной и годовой формы № 6 «Сведения о контингентах детей и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» (с 31 декабря 2018 г. по 31 декабря 2020 г.), а также данные ежемесячной и годовой формы № 5 «Сведения о профилактических прививках» (с января по декабрь 2020 г.) в Рязанской области. Проводилось анкетирование среди 60 врачей-педиатров амбулаторного звена г. Рязани, специалистов различного возраста, стажа и опыта работы, по теме новой коронавирусной инфекции. Опрос проводился анонимно, очно, добровольно по разработанным опросникам с предлагаемыми вариантами ответов. Данные представляли в процентах. Статистическая обработка полученных результатов проведена при помощи программы Statistica 6 (StatSoft, США). Рассчитывали доли выполненных вакцинаций от плановых. Сравнение было проведено между соответствующими месяцами 2019 и 2020 гг. Рассчитывали относительный риск (ОР) и его 95% доверительный интервал (ДИ). Для сравнения долей применяли критерий χ2 с поправкой по Йетсу. Разницу значений считали статистически значимой при р<0,05. Результаты и обсуждение Охват вакцинацией детского населения В соответствии с отчетными данными охват вакцинацией в Рязанском регионе на протяжении 2018–2020 гг. остается на достаточно высоком уровне, не опускаясь ниже 95% (табл. 1). При этом отмечается снижение количества детского населения с 2018 до 2020 г.: на 8% — новорожденных детей, на 10% — детей первого года жизни и на 16% — детей второго года жизни. С учетом эпидемической значимости пневмококковой инфекции в Рязанской области особое значение придается вакцинации призывников в соответствии с постановлением Роспотребнадзора от 12 февраля 2020 г. № 11 [12]. Однако данный показатель по региону в 2018–2020 гг. был невысоким и составлял от 41,6% до 70%. В отдельных районах области в течение анализируемого периода вакцинация призывников не проводилась вообще или была невысока (охват составлял от 29,8% до 64,3%), что, вероятно, связано с организационными проблемами (см. табл. 1). Анализ выполнения профилактических прививок среди детей в регионе в течение 2020 г. выявил резкое снижение охвата всеми календарными профилактическими прививками во II квартале 2020 г., что совпало с рекомендациями по временной приостановке вакцинальной активности в стране в апреле — мае указанного года (рис. 1). При сравнительном анализе охвата прививками детей против коклюша в апреле 2019 г. и апреле 2020 г. было отмечено, что если в 2019 г. иммунизация была проведена на 111% от месячного плана, то в апреле 2020 г. — только на 9,9% от плана (ОР 0,089, 95% ДИ 0,082–0,096, p<0,0001). Аналогичные данные получены и в отношении всех остальных прививок: в апреле 2019 г. против дифтерии и столбняка было вакцинировано 108% детей от плана, в то время как в апреле 2020 г. — 9,8% от плана (ОР 0,086, 95% ДИ 0,080–0,093, p<0,0001); против полиомиелита — 129% и 9,8% от плана соответственно (ОР 0,076, 95% ДИ 0,071–0,082, p<0,0001); против кори и эпидемического паротита — 119% и 6,8% от плана соответственно (ОР 0,057, 95% ДИ 0,052–0,063, p<0,0001); против краснухи — 123% и 6,7% от плана соответственно (ОР 0,054, 95% ДИ 0,049–0,060, p<0,0001); против пневмококковой инфекции — 103% и 8,3% от плана соответственно (ОР 0,080, 95% ДИ 0,073–0,089, p<0,0001); против туберкулеза (БЦЖ новорожденных) — 97% и 47% от плана соответственно (ОР 0,482, 95% ДИ 0,457–0,509, p<0,01); против гепатита В — 111% и 9,4% от плана соответственно (ОР 0,085, 95% ДИ 0,078–0,092, p<0,0001). В целом если в апреле 2019 г. всего было выполнено 7130 прививок, то в апреле 2020 г. — в 9,4 раза меньше (р<0,0001). На этом фоне в апреле 2020 г. отмечается более высокая вакцинальная активность профилактики туберкулеза в роддомах, охват БЦЖ в апреле составил 47% от месячного плана. Резкое снижение вакцинальной активности в указанный период создало угрозу повышения заболеваемости вакциноуправляемыми инфекциями среди детей. В связи с этим органами управления были выпущены рекомендации по возобновлению плановой иммунизации с выполнением всех противоэпидемических и профилактических мер (раз- общение потоков, предварительная запись и т. д.) [9]. Указанные мероприятия позволили с мая 2020 г. постепенно увеличить охват вакцинацией детского населения в Рязанском регионе с восстановлением до нормативных показателей уже к июню указанного года. Так, прирост вакцинации против дифтерии, коклюша и столбняка по сравнению с апрелем в мае составил +35% и +108% в июне; против полиомиелита — +31% в мае и +107% в июне; против кори, эпидемического паротита и краснухи — +26% в мае и +179% в июне; БЦЖ-вакцинация — +19,5% в мае и +31% в июне; против гепатита В — +34% в мае и +105% в июне; от пневмококковой инфекции — +25,6% в мае и +77,7% в июне. Рязанский регион является природным очагом по туляремии, в связи с чем проводится активная профилактика данного заболевания. Отмечено увеличение охвата вакцинацией всего населения региона, включая детей, в 2020 г. по сравнению с 2019 г. на 18,9% (ОР 1,189, 95% ДИ 0,946–1,493, р<0,001). Охват вакцинацией детского населения против гриппа за 2020 г. сохранялся на высоком уровне и составил 99,1%. Результаты анкетирования педиатров поликлиник Проведено анкетирование 60 специалистов амбулаторного звена, стаж которых составил: до 5 лет — 34%, 5–29 лет — 20%, более 30 лет — 30%, еще 16% — не указали свой стаж. Привились против COVID-19 32% респондентов, еще 56% пока воздерживаются от проведения вакцинации, категорически отказались прививаться 12% специалистов. К возможности вакцинации детей против COVID-19 в рамках НКПП негативно отнеслись треть опрошенных педиатров, положительно — только 12%, подавляющее большинство респондентов (60%) не определились с ответом или выбрали вариант «нейтрально». Треть опрошенных считают новую коронавирусную инфекцию COVID-19 тяжелым заболеванием с частыми осложнениями, 40% педиатров относятся к ней как к обычной сезонной инфекции и считают ситуацию искусственно нагнетаемой, 16% респондентов указали на легкое течение заболевания и поэтому не представляющее особой опасности. Таким образом, более половины респондентов не воспринимают инфекцию как серьезную угрозу здоровью (табл. 2). Выводы Проведенный анализ выявил, что охват детей иммунопрофилактикой против основных инфекций, предусмотренных НКПП, в целом сохраняется на высоком уровне. В то же время отмечено, что в течение трех последних лет выявляется низкий показатель охвата вакцинацией призывников против пневмококковой инфекции, что может быть связано с нерациональной организацией проведения иммунизации. Пандемия коронавирусной инфекции 2020 г. отразилась на вакцинальной активности региона в апреле — мае, что связано с введением ограничительных и карантинных мероприятий. К концу года охват профилактическими прививками был выполнен в полном объеме за счет проведенных летом и осенью 2020 г. мероприятий по «догоняющей» иммунизации. При этом даже в апреле 2020 г. охват БЦЖ-иммунизацией новорожденных был существенно выше, чем охват прививками против других вакциноуправляемых инфекций. Результаты анкетирования показали, что большинство врачей-педиатров пока очень настороженно относятся к вакцинации против COVID-19.

Вакцинация беременных против COVID-19: оперативная информация

Беременные женщины относятся к группе риска по тяжелому течению COVID-19, преждевременным родам и другим неблагоприятным исходам беременности. Предварительные данные свидетельствуют о том, что вакцинация против новой коронавирусной инфекции во время беременности защищает от тяжелого течения COVID-19 и не сопровождается неблагоприятным влиянием на беременность и плод. Однако окончательные выводы о безопасности и эффективности иммунизации беременных женщин против COVID-19 можно будет сделать только после получения всех результатов продолжающихся в настоящее время исследований. Ключевые слова: пандемия, COVID-19, новая коронавирусная инфекция, беременные, вакцинация.

Эпидемиологическая ситуация в мире по COVID-19 (Coronavirus disease 2019) остается очень тревож­ной [1]. Так, в мире с начала пандемии выявлено 181 176 715 случаев COVID-19, из которых 3 530 582 закончились неблагоприятно [1]. В Российской Федерации на 29 июня 2021 г. зарегистрировано 5 493 557 случая новой коронавирусной инфекции COVID-19 и 134 545 летальных исходов [1, 2]. При этом следует подчеркнуть, что, несмотря на имеющиеся возможности иммунизации против COVID-19, темпы вакцинации в большинстве стран, в России в том числе, остаются недостаточными для достижения контроля над пандемией. Так, в Российской Федерации на 29 июня 2021 г. только 17 107 578 человек (11,7% населения) полностью привиты против COVID-19 [3].  Особую тревогу при этом вызывает низкий охват прививками лиц, имеющих высокий риск тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19. Учитывая, что беременные женщины относятся к группе риска, но не включены в официальный перечень подлежащих вакцинации, представляет интерес позиция регуляторных органов разных стран, а также экспертов, основанная на предварительных результатах проводимых в настоящее время исследований. Так, в США результаты мониторинга безопасности вакцинации 35 691 беременной женщины (возраст от 16 до 54 лет) против COVID-19 позволили сделать предварительный вывод о том, что иммунизация мРНК вакцинами (Pfizer–BioNTech, Moderna) не сопровождается неблагоприятным влиянием на беременность и плод, а течение и исходы беременности у иммунизированных и у непривитых женщин не имеют существенных различий [4]. На основании полученных результатов Комитет по иммунизации Центра контроля заболеваемости (CDC, США) на данный момент занимает следующую позицию: беременные подвержены повышенному риску тяжелого течения COVID-19, преждевременных родов и других неблагоприятных исходов беременности по сравнению с беременными женщинами без COVID-19. Вакцинация от COVID-19 во время беременности может защитить от тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Предварительные результаты свидетельствуют о безопасности иммунизации мРНК COVID-19-вакцинами для беременной и плода. При этом эксперты Комитета по иммунизации СDC считают, что решение о вакцинации женщина должна принимать самостоятельно, и только в случае необходимости — после консультации с врачом [5]. Обновленная позиция Постоянной комиссии по вакцинам Института Роберта Коха более сдержанна и констатирует, что на данный момент нет результатов контролируемых исследований использования вакцин от COVID-19 во время беременности, в связи с чем отсутствуют общие рекомендации по вакцинации беременных женщин. В то же время беременным женщинам с предыдущими заболеваниями и, как следствие, высоким риском тяжелого течения COVID-19 или с повышенным риском заражения из-за условий их жизни лечащим врачом может быть предложена вакцинация со II триместра после детального анализа клинико-анамнестических данных [6]. 25 июня 2021 г. министр здравоохранения Российской Федерации М.А. Мурашко на заседании Координационного совета при Правительстве по борьбе с распространением коронавирусной инфекции сообщил, что с учетом положительных результатов доклинических исследований безопасности вакцины Гам-КОВИД-Вак, а также накопленных данных по ее эффективности и безопасности во время клинических исследований и пострегистрационном периоде, экспертным сообществом принято решение о снятии противопоказаний для применения данной вакцины у беременных. Таким образом, в России также появилась возможность вакцинации беременных с высоким риском тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [7]. ВОЗ рекомендует беременным женщинам рассмотреть возможность вакцинации от COVID-19 на основе оценки пользы и риска [8]. При этом подчеркивается, что необходимо учитывать вероятные преимущества иммунизации и имеющиеся данные о безопасности вакцинации беременных, а также эпидемиологическую ситуацию. Следует особо отметить, что ВОЗ не рекомендует проводить тестирование на беременность перед вакцинацией, откладывать беременность или прерывать беременность из-за прививки [8]. Таким образом, на данном этапе имеется возможность иммунизации беременных женщин против COVID-19 мРНК вакцинами (Pfizer–BioNTech, Moderna), а также векторной вакциной Гам-КОВИД-Вак, однако в каждом конкретном случае решение должно приниматься индивидуально, с учетом оценки соотношения риск/польза. Особо следует отметить, что все эксперты подчеркивают: несмотря на то, что предварительные результаты вакцинации беременных женщин не показали очевидных рисков для беременных, плодов и новорожденных, необходимо продолжить проводимые исследования. Окончательные выводы о безопасности и эффективности иммунизации беременных женщин против COVID-19 можно будет сделать только после получения результатов более длительного наблюдения, включая наблюдение за бóльшим количеством женщин, в том числе вакцинированных на ранних сроках гестации [4–6].

Острый и рецидивирующий цистит. Сложный пациент

Инфекции мочевыводящих путей являются одними из самых распространенных инфекционных заболеваний, имеющих тенденцию к рецидивированию. Острый и рецидивирующий цистит значительно ухудшает качество жизни больных. Современные клинические рекомендации регламентируют порядок диагностики и основные терапевтические алгоритмы при бактериальном цистите. Соблюдение данных рекомендаций позволяет врачам разных специальностей исключить неурологические заболевания, проявляющиеся расстройствами мочеиспускания, и назначить адекватную терапию. В статье представлены два клинических наблюдения пациенток, в лечении которых была использована биологически активная добавка (БАД), содержащая комбинацию клюквы Cran-Maх, D-маннозы и витамина D3. У пациентки с вирусным циститом, ассоциированным с COVID-19, лечение с использованием данной БАД позволило купировать дизурию, значительно улучшить клиническое состояние. В другом случае указанная БАД показала себя как безопасное и эффективное средство решения проблемы рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочевыделительной системы. Ключевые слова: острый цистит, рецидивирующий цистит, диагностика цистита, дизурия, ковид-ассоциированный цистит, антибиотикорезистентность.

Введение Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из самых распространенных инфекционных заболеваний, которые поражают представителей обоих полов и все возрастные группы [1]. Наиболее часто регистрируемая форма неосложненных ИМП — острый цистит, который чаще развивается у женщин и составляет 0,5–0,7 эпизода на одну женщину в год [2]. В России ежегодно регистрируется не менее 26–36 млн случаев острого бактериального цистита [3]. Термин «цистит» применяют для описания воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря, локализующегося преимущественно в слизистой оболочке [4]. Воспалительная реакция возникает в различных клинических ситуациях и может быть как инфекционной, так и неинфекционной природы. Для цистита характерно частое рецидивирование. После впервые перенесенного острого неосложненного цистита в течение 6 мес. повторный эпизод развивается у 27% женщин [5], в течение года — у 50% [6], при этом у 75% больных рецидивы возникают более 4 раз в год [7]. Распространенность острого цистита, выраженность и интенсивность дизурических расстройств, значительное снижение качества жизни в острый период заболевания объясняют высокий интерес потенциальных пациентов к этому диагнозу, способам лечения и профилактики. Это зачастую приводит к непривычному диалогу на приеме, когда на вопрос врача: «Что Вас беспокоит?» — пациентка отвечает: «У меня цистит…». Больные сами ставят себе диагноз, занимаются самолечением, далеко не всегда прибегая к помощи специалистов. В подобных случаях практически любой симптом, связанный с мочеиспусканием, ошибочно рассматривается как воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря. Это приводит к чрезмерной терапии, включая антибактериальные препараты, внося тем самым значительный отрицательный вклад в глобальную проблему антибиотикорезистентности [8]. К огромному сожалению, врачи-терапевты, гинекологи и даже урологи также пренебрегают правилами детальной клинической и лабораторной диагностики цистита, принимая за цистит совершенно другие заболевания. Это предопределяет множество тактических ошибок в терапии дизурии, способствуя значительному росту больных с рецидивирующим и хроническим течением данного патологического процесса. Клинические проявления острого бактериального цистита характеризуются внезапным началом и развитием учащенного мочеиспускания малыми порциями, резью и болью в процессе мочеиспускания, императивными позывами к микции с болью над лоном или ее отсутствием, иногда c примесью крови в моче (особенно в последней порции). При этом для острого цистита не характерны гипертермия (свыше 38 °C), боль в поясничной области, зуд и дискомфорт в области преддверия влагалища и наружного отверстия уретры вне мочеиспускания и обильные влагалищные выделения [9]. Для объективной оценки симптомов заболевания предложена количественная оценка по шкале симптомов острого цистита (ACSS), состоящая из 18 вопросов, отражающих основные клинические признаки цистита и дифференциальные симптомы, на которые пациентка отвечает самостоятельно. Данный метод исследования имеет чувствительность 91,2% и специфичность 86,5% в отношении прогнозирования острого цистита [10]. Всем пациентам с циститом рекомендуется заполнять дневник мочеиспускания в течение двух суток для объективной оценки частоты и объема мочеиспускания [11]. Лабораторная диагностика острого и рецидивирующего цистита предполагает проведение анализа мочи с помощью тест-полосок, в качестве альтернативы общему анализу мочи — положительный тест на нитриты и лейкоцитарную эстеразу. При остром неосложненном цистите общий анализ мочи не обладает высокой диагностической ценностью. При осложненном или рецидивирующем (хроническом) цистите рекомендовано выполнение общего (клинического) анализа мочи для выявления признаков воспаления мочевыводящих путей [12]. Не рекомендуется пациентам с острым неосложненным циститом микробиологическое (культуральное) исследование мочи при первичной диагностике в связи с длительностью исследования и при этом незначительным увеличением диагностической точности. Согласно федеральным клиническим рекомендациям Минздрава России 2020 г. применение рутинной инструментальной диагностики острого цистита с использованием ультразвукового исследования мочевого пузыря, цистоскопии не рекомендовано пациентам женского пола до 40 лет без факторов риска мочекаменной болезни, обструкции мочевыводящих путей, интерстициального цистита или уротелиального рака [13]. Пациенткам с подозрением на острый цистит, при рецидивах заболевания, а также при отсутствии эффекта от проводимого лечения рекомендовано измерение скорости потока мочи (урофлоуметрия) с определением объема остаточной мочи для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения [14]. Эти несложные в исполнении клинические и диагностические инструменты могут позволить врачам разных специальностей провести правильную диагностику острого и рецидивирующего цистита и исключить неурологические заболевания, проявляющиеся симптомами дизурии. Невыполнение изложенного алгоритма приводит к множеству клинических ошибок, что чревато развитием осложнений. Клиническое наблюдение № 1 Пациентка Б., 32 года. Предъявляла жалобы на жжение и рези в уретре в процессе мочеиспускания, учащенные ургентные позывы к мочеиспусканию, до 3 эпизодов мочеиспускания за время ночного сна, умеренный дискомфорт в надлонной области, подъем температуры до 37,2 °C. При сборе анамнеза выяснено, что симптомы дизурии возникли 3 дня назад, их интенсивность нарастала в течение последующих суток. Урологический анамнез не отягощен. Не выявлено фактора переохлаждения, не было полового контакта в течение 5 дней до развития симптомов заболевания. Пациентка находилась в контакте с больным COVID-19 (болен супруг). Учитывая особенность жалоб, скорость развития патологического процесса, врач выставил предварительный диагноз «острый цистит». Согласно федеральным клиническим рекомендациям Минздрава России «Бактериальный цистит» проведено обследование: оценка по опроснику симптомов острого цистита (ACSS) составила 15 баллов, в т. ч. выраженность типичных симптомов острого цистита — 6 баллов; анализ мочи (тест-полоска): нитритовый тест и тест на лейкоцитарную эстеразу — отрицательные, микрогематурия. Полученные результаты исключили диагноз острого бактериального цистита и потребовали дообследования в плановом порядке в объеме: УЗИ мочевого пузыря, УЗИ почек, уретроцистоскопия, определение РНК коронавируса SARS-CoV-2 в отделяемом со слизистой оболочки ротоглотки и носоглотки методом ПЦР. На период дообследования рекомендован прием биологически активной добавки (БАД) Уронекст (ООО «НПО Петровакс Фарм») в режиме дозирования 1 саше 1 р/сут в течение 7 дней. В результате дообследования исключены конкременты мочевого пузыря, верхних мочевыводящих путей по данным УЗИ почек, мочевого пузыря; по данным уретроцистоскопии исключены признаки эпителиального рака мочевого пузыря, выявлены гиперемия и отек слизистой оболочки мочевого пузыря в области шейки и треугольника Льето. Тест на SARS-CoV-2 — положительный. В результате установлен диагноз: COVID-19, положительный результат теста на вирус. Острый вирусный цистит. Начатое в режиме монотерапии лечение БАД Уронекст способствовало улучшению состояния за счет значительного снижение жжения и резей в уретре при мочеиспускании. На фоне дополненного лечения COVID-19 пациентка отметила исчезновение ургентных учащенных позывов к мочеиспусканию. С развитием в мире пандемии COVID-19 стали появляться описания клинических наблюдений, характеризующихся увеличением частоты мочеиспускания, ургентных позывов к микции, резью и диcкомфортом при мочеиспускании у больных COVID-19 [15]. При этом лабораторных признаков острого воспалительного процесса, локализованного в слизистой мочевого пузыря, — лейкоцитурии и бактериурии не выявлялось. Пациентам устанавливался диагноз вирусного цистита, ассоциированного с COVID-19. Предполагается, что на фоне системной воспалительной реакции повышается концентрация воспалительных цитокинов, которые высвобождаются в мочу или выделяются на слизистой оболочке мочевого пузыря. Исследователи рассматривают цистит, ассоциированный с COVID-19, как проявление длительного системного воспалительного ответа организма, в частности со стороны мочевого пузыря [16]. Уронекст — БАД, состоящая из трех активных компонентов в оптимальной дозировке: D-маннозы 2000 мг (эффективность этой дозы была подтверждена в рамках рандомизированных клинических исследований с ежедневным приемом в целях профилактики ИМП) [17], Cran-Maх 500 мг (в эквиваленте 36 мг проантоцианидинов) — запатентованного экстракта североамериканской клюквы с повышенной эффективностью за счет запатентованной формы высвобождения молекул клюквы, препятствующей разрушению активных компонентов в кислой среде желудка и позволяющей увеличить биодоступность в 2 раза, а также витамина D3 1 мкг. Cran-Maх и D-манноза обладают противовоспалительным и мочегонным действием. За счет этих эффектов Уронекст облегчает симптоматику и ускоряет выздоровление, что позволяет применять его при остром цистите и рекомендовать для профилактики ИМП. Уронекст обладает хорошим профилем безопасности и может быть рекомендован беременным и людям, страдающим сахарным диабетом. Клиническое наблюдение № 2 Пациентка М., 34 года. Жалобы на периодически возникающие интенсивные рези и боль в уретре при мочеиспускании, учащенные позывы к мочеиспусканию, появление крови в моче, тянущую боль внизу живота, мутность и неприятный запах мочи. На момент осмотра активных жалоб не было, отмечала умеренный дискомфорт в преддверии влагалища вне мочеиспускания, который усиливается в конце и после микции. Подобные эпизоды возникают в среднем 1 раз в 2 мес. последние 4 года. Связывает обострение с половыми контактами с супругом без использования барьерных методов контрацепции после периода вынужденного полового воздержания (по причине вахтового метода работы супруга). Обращалась с жалобами к урологу. Проводилось исследование общего анализа мочи, где определялся повышенный уровень лейкоцитов, установлен диагноз «острый цистит». Было рекомендовано лечение пероральными и инъекционными антибактериальными препаратами: защищенными аминопенициллинами, цефалоспоринами III поколения, фосфомицином, нитрофурантоином, фуразидином. Данная терапия приводила к исчезновению симптомов на короткий период без формирования стойких периодов ремиссии. Учитывая особенность анамнеза пациентки, частоту возникновения острой дизурии, подтвержденную лейкоцит-урию при каждом эпизоде, лечащий врач установил предварительный диагноз «рецидивирующий цистит». Согласно федеральным клиническим рекомендациям Минздрава России «Бактериальный цистит» проведено обследование в объеме: лабораторное исследование мочи (общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко) — без признаков воспалительных изменений; бактериологическое исследование мочи — общее микробное число менее 102 КОЕ/мл. Признаков нарушения мочеиспускания по данным урофлоуметрии не выявлено, объем остаточной мочи в пределах нормы. При проведении бактериологического исследования отделяемого влагалища, соскоба из влагалища методом ПЦР реал-тайм «Фемофлор 16» выявлены признаки бактериального вагиноза с уменьшением концентрации лактобактерий, повышением количества анаэробных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis более 106 и Enterobacteriaceae 105). При проведении дообследования у врача-гинеколога установлен диагноз «бактериальный вагиноз», проведено лечение, направленное на нормализацию микрофлоры влагалища. В результате проведенного лечения симптомы дискомфорта в преддверии влагалища вне мочеиспускания исчезли. Согласно полученным результатам на момент обследования признаков активного инфекционно-воспалительного заболевания в органах мочевыделительной системы не выявлено. Основным направлением ведения больной был выбран подбор адекватной противорецидивной схемы профилактики рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Даны общие рекомендации: употребление большого количества жидкости (более 1,5 л/сут), принудительное мочеиспускание сразу после полового акта, отказ от использования спермицидов и диафрагмы в качестве методов контрацепции, тщательный правильный туалет наружных половых органов, ограничение половых контактов на время дообследования и лечения у гинеколога. В качестве медикаментозной схемы противорецидивной терапии выбрана иммуноактивная профилактика препаратом ОМ-89 в течение 3 мес. Определенным трендом последнего времени стало применение неантимикробных средств противорецидивной профилактики рецидивирующей инфекции органов мочевыделительной системы. В данном случае был рекомендован Уронекст в режиме приема 1 саше в течение 6 ч после полового контакта. Клиническое наблюдение врачом-урологом и гинекологом осуществлялось в течение 5 мес. За период наблюдения рецидивов острого цистита при возобновлении половых контактов с супругом в прежнем режиме активности не выявлено. В последнее время в связи с нарастанием проблемы антибиотикорезистентности уропатогенов к основным используемым классам антибиотиков резко ограничено применение длительных схем антимикробной профилактики. На примере данной пациентки антибактериальная нагрузка была значительной — до 6 курсов в год 4 года подряд. Этот фактор в настоящий момент рассматривают как предиктор усугубления дисбиозов кишечника и влагалища, что лишь увеличивает риск очередного рецидива острого цистита [18]. Особенностью представленного наблюдения рецидивирующего ИМП была связь с половыми контактами после периода воздержания. Это обстоятельство предполагало выбор посткоитальной профилактики как наиболее предпочтительной. Использование антибактериальных препаратов было нежелательным. У пациентов с рецидивирующими ИМП применение Уронекста способствует увеличению безрецидивного периода. D-манноза и Cran-Max прямо воздействуют на основной уропатоген — кишечную палочку (E. coli), не позволяя ей прикрепиться к уротелию и запустить воспалительную реакцию. Антиадгезивное действие D-маннозы (блокирование фимбрий 1-го типа) при цистите и других ИМП эффективно дополняется проантоцианинами клюквы, так как E. coli имеют P-фимбрии (37,2%) и фимбрии 1-го типа (62,8%) [19]. Витамин D3 необходим для поддержания адекватного иммунного ответа на уропатоген. Показано, что активные компоненты БАД Уронекст могут способствовать снижению частоты обострений цистита в 4 раза [20]. Заключение Острый цистит и рецидивирующий цистит являются широко распространенными и социально значимыми заболеваниями, выявляемыми у женщин активного репродуктивного возраста и периода менопаузы. Данные клинические состояния вызывают значительную социальную и сексуальную дезадаптацию пациенток, ощутимо снижая качество жизни. Симптомы острого цистита в силу низкой специфичности требуют тщательной дифференциальной диагностики, в первую очередь с инфекционно-воспалительными заболеваниями влагалища и неинфекционными урологическими заболеваниями. Это позволяет рационализировать антибактериальную терапию острого цистита, использовать ее только в тех случаях, когда она действительно необходима. Важно расширить применение неантибактериальных средств лечения и профилактики острого и рецидивирующего цистита. Все это позволит снизить хронизацию заболевания и сократить частоту развития рецидивирующих воспалительных процессов в мочевыводящих путях. Благодарность Редакция благодарит ООО «Петровакс Фарм» за помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgment Editorial Board is grateful to LLC "NGO Petrovax Pharm" for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторе: Царева Анна Викторовна — к.м.н., врач-уролог, руководитель урологической группы ООО «ММЦ Мульти Клиник Томск»; 634029, Россия, г. Томск, ул. Сибирская, д. 9/1. Контактная информация: Царева Анна Викторовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.03.2021, поступила после рецензирования 30.03.2021, принята в печать 22.04.2021. About the author: Anna V. Tsareva — Cand. of Sci. (Med.), urologist, Head of the Urology Group, International Medical Center “Multi Clinic”; 9/1, Sibirskaya str., Tomsk, 634029, Russian Federation. Contact information: Anna V. Tsareva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 04.03.2021, revised 30.03.2021, accepted 22.04.2021.

Новые возможности диагностического обследования пациентов перед кераторефракционными операциями в условиях пандемии COVID-19

Цель исследования: оценить воспроизводимость и корректность измерений, полученных с помощью Visionix VX130+, и соответствие их результатам диагностических приборов Topcon KR-800, NT-530P, Oculyzer, RTVue-100. Материал и методы: в группу исследования вошли 124 человека (248 глаз), из них 53 мужчины и 71 женщина в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст — 25,24±7,5 года). В ходе исследования проводили сравнительный анализ показателей рефрактометрии, пневмотонометрии, пахиметрии, полученных с помощью мультифункционального диагностического комплекса Visionix VX130+ (ООО «Визионикс Рус», дочерняя компания Luneau Technology Operations) и данных автокераторефрактометра Topcon KR-800 (Topcon, Япония), пневмотонометра Nidek NT-530P (Nidek, Япония), тонометрических данных по Гольдману (тонометр CT200, Reichert, США), анализатора переднего отрезка глаза Oculyzer (WaveLight AG, Германия) и томографа RTVue-100 (Optovue, США). Результаты исследования: анализ выполненных измерений рефрактометрии на Visionix VX130+ подтвердил высокую воспроизводимость и стабильность показателей. Средний разброс значений сферического компонента составил 0,22±0,22 дптр, цилиндрического компонента — 0,23±0,16 дптр. Сравнительный анализ рефрактометрических показателей пациентов с миопией различной степени, обследованных на Visionix VX130+ и Topcon KR-800, показал отсутствие статистически достоверной разницы (p>0,05). Измерение уровня ВГД на Visionix VX130+, как и при тонометрии на пневмотонометре Nidek NT-530P, в автоматическом режиме позволяет получить два его значения — с учетом и без учета толщины роговицы. По нашим данным, у пациентов исследуемой группы на Visionix VX130+ средние значения этих показателей между собой практически не отличались (p>0,05), тогда как на Nidek NT-530P разница была статистически достоверна (p<0,05). Среднее значение центральной толщины роговицы пациентов исследуемой группы, измеренное на Visionix VX130+, было близко к аналогичному параметру, полученному с помощью Oculyzer (разница составила 3,8±2,23 мкм, р>0,05), и больше данного показателя на RTVue-100 (р<0,05). Заключение: проведение сравнительных клинических испытаний по оценке сопоставимости результатов измерений, полученных при помощи Visionix VX 130+ и других диагностических устройств, надежность которых подтверждена многолетним применением в клинической практике, показало, что мультифункциональный диагностический комплекс Visionix VX130+ в полной мере отвечает требованиям работы в условиях пандемии COVID-19; предоставляет необходимые данные обследования пациента с аномалиями рефракции для безопасного и эффективного проведения кераторефракционных лазерных операций. Ключевые слова: кераторефракционная операция, пневмотонометрия, аберрометрия, кератотопография, пахиметрия, роговица, внутриглазное давление.

Введение Решение вопроса о возможности выполнения кераторефракционной операции пациенту с аметропией требует комплексной оценки функциональных и анатомических изменений органа зрения [1]. Диагностическое обследование включает стандартные методы исследования больных с офтальмопатологией, такие как визометрия, автоматическая кераторефрактометрия, пневмотонометрия, периметрия. Помимо вышеперечисленных методов с целью скрининга кератоконуса и выбора оперативного метода лазерной коррекции аномалий рефракции применяются специализированные методы исследования роговицы: кератотопография, обследование на анализаторе переднего отрезка глаза, аберрометрия, оптическая когерентная томография (ОКТ) переднего сегмента глаза [2, 3]. Таким образом, обследование пациента продолжается в течение нескольких часов, применяется множество приборов, базирующихся на различных физических принципах. Например, для измерения толщины роговицы в настоящее время успешно используется несколько устройств, которые условно можно разделить по принципу работы на три категории: на основе щелевого сканирования с помощью Шаймпфлюг-камеры, ультразвука (УЗИ) и оптического излучения ближнего инфракрасного излучения (ОКТ). В современных условиях, особенно в период пандемии COVID-19, клиницисты в своей практике отдают предпочтение бесконтактным диагностическим технологиям. В связи с этим незаменимыми при диагностике рефракционных нарушений и оценке состояния роговицы после лазерной коррекции стали анализаторы переднего отрезка глаза Galilei (Ziemer, Швейцария), PENTACAM (OCULUS Optikgeräte GmbH, Германия), Oculyzer (WaveLight AG, Германия) и томографы Cirrus HD OCT-400 (Carl Zeiss Meditec, Германия), SS-1000, Casia (Tomey, Япония), RTVue-100 (Optovue, США). Они практически заменили ультразвуковую пахиметрию. Причиной этого стали ее основные недостатки: необходимость применения анестетиков, контакта с роговицей, зависимость метода от надежности юстировки зонда оператором [4]. Другой критерий надежности использования диагностического оборудования — стабильная повторяемость и воспроизводимость измерений [5]. В последние годы наметилась тенденция к выпуску производителями диагностических приборов, которые за считанные секунды позволяют провести несколько исследований, тем самым сократить время обследования пациента без снижения качества диагностики. В 2017 г. ООО «Визионикс Рус», совместная компания Luneau Technology Operations (Франция) и ООО «НЦ «Техноспарк» (Россия), локализовала в России производство диагностических мультифункциональных комплексов Visionix VX130+. Прибор VX130+ был сертифицирован и разрешен к применению в лечебных учреждениях России в 2019 г. Данный прибор одномоментно позволяет выполнить автокераторефрактометрию, пневмотонометрию, кератотопографию, аберрометрию, пахиметрию. Создание новых диагностических приборов требует уточнения достоверности их диагностических возможностей. К моменту проводимого проспективного исследования в научной литературе опубликованы работы, посвященные оценке внутрисессионной повторяемости рефракционных, аберрометрических и топографических измерений, осуществляемых системой Visionix [6–8]. Тем не менее следует отметить, что авторы изучали модель предыдущего поколения Visionix VX120+ и не сравнивали его показатели с соответствующими данными других приборов. Цель настоящего исследования — оценить воспроизводимость и корректность измерений, полученных с помощью Visionix VX130+, и соответствие их результатам диагностических приборов Topcon KR-800, NT-530P, Oculyzer, RTVue-100. Материал и методы Критериями отбора пациентов в группу исследования диагностических возможностей Visionix VX130+ было наличие у пациента миопической рефракции в сочетании с астигматизмом и отсутствие патологии роговицы и хрусталика. В группу вошли 124 человека (248 глаз), из них 53 мужчины и 71 женщина в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст — 25,24±7,5 года). Мультифункциональный диагностический комплекс Visionix VX130+ позволяет проводить исследование сферического компонента рефракции глаза в фотопических и мезопических условиях освещения в диапазоне от -20 дптр до +20 дптр, цилиндрического компонента — от 0 дптр до ±8 дптр в диапазоне оси от 0 до 180°. Полученные данные одного и того же пациента сравнивали со средними рефракционными показателями автокераторефрактометра Topcon KR-800 (Topcon, Япония). Диапазон измерения ВГД методом пневмотонометрии на Visionix составляет от 7 мм рт. ст. до 44 мм рт. ст. В отличие от пневмотонометра он позволяет получить два параметра ВГД пациента: без учета толщины роговицы и с учетом пахиметрических показателей — роговично-компенсированное ВГД (ВГДрк). В ходе данного исследования полученные значения ВГД сравнивали с показателями пневмотонометрии на NT-530P (Nidek, Япония) и тонометрическими по Гольдману на контактном аппланационном тонометре CT200 (Reichert, США). Сочетание данных, полученных от Шаймпфлюг-камеры с диапазоном пахиметрии от 150 мкм до 1300 мкм (разрешение пахиметрии ±10 микрон) в 1500 точках и топографии роговицы с использованием 24 колец Плачидо (6144 точки измерений), позволяет провести с помощью VX130+ полноценный анализ роговицы глаза. Полученные с его помощью результаты пахиметрии в центре роговицы сравнивали с показателями центральной толщины роговицы (ЦТР) на аппаратах Oculyzer (ALCON/WaveLight AG, Германия), RTVue-100 (Optovue, США). Одна из основных технических особенностей диагностического комплекса Visionix — проведение анализа аберраций волнового фронта. Аберрометрия осуществляется с помощью датчика Шака — Гартмана за 0,2 с при диаметре зрачка от 2 мм до 7 мм. При этом исследователь получает данные аберраций роговицы и хрусталиковых «внутренних» аберраций. Также в процессе обследования пациента на Visionix VX130+ врач получает возможность фиксации показателя угла Каппа. Протокол измерений: все тесты выполнял один и тот же обученный сотрудник. Сначала проводились последовательно три измерения на Visionix VX130+, затем для сравнения по три измерения на других приборах. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения MS Excel 2010 (Microsoft Inc., США), Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Так как распределение значений не отличалось от нормального, данные представлены в виде M±σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Для сравнения двух независимых выборок применяли непарный t-критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Результаты исследования Анализ выполненных измерений рефрактометрии на Visionix VX130+ у пациентов исследуемой группы подтвердил высокую воспроизводимость и стабильность показателей, независимо от степени миопии. Средний разброс значений сферического компонента составил 0,22±0,22 дптр, цилиндрического компонента — 0,23±0,16 дптр. Средние данные рефракции пациентов, полученные на Visionix VX130+ и Topcon KR-800, представлены в таблице 1. Сравнительный анализ рефрактометрических показателей пациентов с миопией различной степени, полученных при обследовании на Visionix VX130+ и Topcon KR-800, показал отсутствие статистически достоверной разницы этих показателей (p>0,05). Максимальные значения роговичного астигматизма глаз пациентов по данным кератотопографии на Oculyzer сопоставимы (p>0,05) с кератометрическими значениями на Visionix VX130+ и статистически значимо выше (p<0,05) по сравнению с данными Topcon KR-800. Измерение ВГД на VX130+, как и при тонометрии на пневмотонометре Nidek NT-530P, в автоматическом режиме позволяет получить два его значения — с учетом (ВГДрк) и без учета толщины роговицы (табл. 2). По нашим данным, у пациентов исследуемой группы на Visionix VX130+ средние значения этих показателей между собой практически не отличались (р>0,05), тогда как на Nidek NT-530P разница была статистически достоверна (р<0,05). Тонометрические данные Visionix были сопоставимы с данными пневмотонометрии на NT-530P (p>0,05). Для иллюстрации влияния центральной толщины роговицы (ЦТР) на уровень ВГД приводим два клинических наблюдения. Клиническое наблюдение 1: у пациента М., 30 лет, при ЦТР 580 мкм ВГДрк на 1,9 мм меньше по отношению к значению ВГД без учета пахиметрии. Клиническое наблюдение 2: у пациентки С., 25 лет, при ЦТР 470 мкм ВГДрк на 1,2 мм больше по сравнению с ВГД без учета роговичной толщины (рис. 1). Сравнительный анализ показателей пневмотонометрии на VX130+ и данных тонометрии, полученных традиционным контактным аппланационным способом по Гольдману, показал их статистически значимую вариабельность (p<0,05) (рис. 2). В ходе текущего исследования ЦТР на мультифункциональном диагностическом комплексе Visionix и Oculyzer мы получили практически одинаковые средние значения данного показателя, разница составила 3,8±2,23 мкм (р>0,05) (рис. 3). Следует отметить тот факт, что они статистически значимо отличались от пахиметрических данных, полученных на томографе RTVue-100 (р<0,05). При изучении аберраций у пациентов исследуемой группы с помощью Visionix VX130+ мы получили следующие результаты: при диаметре зрачка 3 мм общий уровень аберраций был в диапазоне от 0,07 мкм до 0,91 мкм (0,28±0,16 мкм), что статистически значимо ниже (р<0,05) уровня аберраций при диаметре зрачка 5 мм, который колебался от 0,13 мкм до 2,05 мкм (0,63±0,36 мкм). В общем объеме аберраций, независимо от диаметра зрачка, статистически достоверно превалировали аберрации низкого порядка (р<0,05) и роговичные аберрации (р<0,05) (рис. 4). По нашим данным, средний показатель угла Каппа у пациентов исследуемой группы варьировал в пределах от 0 до 0,75 мм, в среднем составил 0,26±0,15 мм. Обсуждение В последние годы новые диагностические системы и методы исследования переднего отрезка глазного яблока получили широкое распространение благодаря постоянно возрастающему интересу к кераторефракционной хирургии. Высокие требования пациентов к ее уровню безопасности и результатам, с одной стороны, и работа клиники в период пандемии COVID-19, c другой стороны, определяют стандарты качества предоперационного обследования [9]. Диагностические технологии, требующие непосредственного контакта датчика с роговицей, занимающие значительное время, однозначно уходят в прошлое [5]. На наш взгляд, мультифункциональная диагностическая система Visionix VX130+ (ООО «Визионикс Рус», дочерняя компания Luneau Technology Operations), объединившая авторефрактометр, кератометр, бесконтактный тонометр, пахиметр, топограф роговицы, аберрометр в один универсальный диагностический комплекс, в полной мере отвечает этим требованиям, т. к. значительно снижает количество контактов пациента с приборами и медицинским персоналом. Исследование на Visionix VX 130+ проводится без контакта с роговицей, занимает около 2 мин, следовательно, сокращается время пребывания пациента в клинике и минимизируется риск инфекционной нагрузки. В данном исследовании результаты рефрактометрии, проведенной с помощью системы VX130+, продемонстрировали стабильную воспроизводимость результатов и минимальную погрешность, что является непременным условием для практического использования этого класса диагностического оборудования, особенно при расчетах лазерных рефракционных операций. Сравнительная оценка их с данными авторефрактометра Topcon КR- 800, точность измерений которого подтверждена длительным использованием в клинической практике, не выявила между ними достоверных различий (р>0,05). Средняя ЦТР, измеренная с помощью Visionix VX 130+, была сопоставима с результатами пахиметрии на Oculyzer (р>0,05), но достоверно отличалась от пахиметрических значений RTVue-100. Подобные результаты были опубликованы и другими авторами при сравнении данных пахиметрии, полученных с помощью Шаймпфлюг-камеры и ОКТ [10]. У всех пациентов исследуемой группы уровень ВГД при различных видах тонометрии соответствовал норме, не превышая 21 мм рт. ст. Результаты тонометрии на Visionix VX130+ и одной из последних моделей пневмотонометров Nidek NT-530P были сопоставимы (p>0,05). ВГДрк, по мнению многих авторов, играет важную роль при первичной дифференциальной диагностике глазной гипертензии и глаукомы [11, 12]. Оба прибора предоставляют возможность исследователю оценить влияние толщины роговицы на полученные значения уровня ВГД с учетом индивидуальных особенностей роговицы пациента, что, безусловно, является их технологическим преимуществом. Полученные нами у пациентов исследуемой группы средние результаты измерения ВГД и ВГДрк статистически значимо не отличались (p>0,05). Данный факт можно объяснить тем, что у большинства пациентов (56,8%) ЦТР была в диапазоне средней нормальной толщины 510–560 мкм. При сравнении показателей пневмотонометрии на Visionix с результатами аппланационных методов последние были достоверно выше (p<0,05). Соответствующие результаты были получены и другими исследователями, которые сравнивали эти два метода [12, 13]. Современный тренд обследования пациента с аномалиями рефракции предполагает изучение топографии как передней, так и задней поверхности роговицы. Технологические возможности прибора Visionix обеспечивают это исследование, таким образом, успешно решается вопрос скрининга кератоконуса. Мультифункциональный диагностический комплекс позволяет оценить уровень не только роговичных, но и общих, внутренних аберраций, количественно определить разницу между зрительной и анатомической осями глаза. Эти технологические особенности являются его значительными преимуществами перед другими анализаторами переднего отрезка глаза. С точки зрения персонализированого подхода в лазерной рефракционной хирургии необходимость проведения аберрометрии и учета угла Каппа при планировании операции доказана многими авторами [14, 15]. Заключение Таким образом, проведение сравнительных клинических испытаний по оценке сопоставимости результатов измерений, полученных при помощи Visionix VX130+ и других диагностических устройств, надежность которых подтверждена многолетним применением в клинической практике, позволяет сделать следующее заключение: мультифункциональный диагностический комплекс Visionix VX130+ в полной мере отвечает требованиям работы в условиях пандемии COVID-19; предоставляет необходимые данные обследования пациента с аномалиями рефракции для безопасного и эффективного проведения кераторефракционных лазерных операций. Благодарность Авторы благодарят компанию ООО «Визионикс Рус» за предоставленную возможность работы на мультифункциональном диагностическом комплексе. Acknowledgement The authors are grateful to LLC “Visionix Rus” for providing the possibility to deal with the Visionix multifunctional diagnostic system. Сведения об авторах: Сахнов Сергей Николаевич — к.м.н., к.э.н., директор, ORCID iD 0000-0003-2100-2972; Клокова Ольга Александровна — к.м.н., заведующая отделением рефракционной хирургии, ORCID iD 0000-0003-4394-7723; Пискунов Александр Валериевич — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-6449-2791; Дамашаускас Роман Олегович — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0001-9239-1739; Гейденрих Мария Сергеевна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-4555-6622; Дьяконова Елена Ивановна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-3074-1825. Краснодарский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 350012, Россия, г. Краснодар, ул. Красных партизан, д. 6. Контактная информация: Клокова Ольга Александровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.03.2021. About the authors: Sergey N. Sakhnov — Cand. of Sci. (Med.), Cand. of Sci. (Econ.), Director, ORCID iD 0000-0003-4394-7723; Olga A. Klokova — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Refractive Surgery, ORCID iD 0000-0003-4394-7723; Alexander V. Piskunov — ophthalmologist, ORCID iD 000-0002-6449-2791; Roman O. Damashauskas — ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-9239-1739; Mariya S. Geidenrich — ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-4555-6622; Elena I. Dyakonova — ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-3074-1825. Krasnodar Branch of the S.N. Fedorov NMRC “MNTK “Eye Microsurgery”. 6, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation. Contact information: Olga A. Klokova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.03.2021.

Распространенность синдрома «сухого глаза» в России

Синдром «сухого глаза» (ССГ) широко распространен, количество больных постепенно увеличивается. Этому способствуют большое количество факторов риска, к которым в 2020 г. присоединились COVID-19 и связанные с новой коронавирусной инфекцией массовое использование медицинскими работниками средств индивидуальной защиты органов дыхания и зрения, а также переход подавляющего числа школьников, студентов и многих работающих на дистанционный режим учебы и работы. Заболевание оказывает все большее влияние на качество жизни людей и производительность их труда. Однако распространенность ССГ в России изучена недостаточно, а выполненные исследования различаются по количеству пациентов и качеству, что значительно затрудняет обобщение полученных данных и их экстраполяцию на популяцию. Проблема усугубляется отсутствием координации исследований в масштабах страны и, как следствие, применением разных методов и критериев диагностики, изучением неравноценных выборок из популяции по возрасту, сопутствующей патологии, региону и климато-географическим условиям проживания. Этот обзор является попыткой обобщить данные литературы за последние 5 лет о распространенности ССГ в России, выделить основные тенденции и проблемы, наметить пути их дальнейшего изучения и решения. Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ССГ, распространенность, эпидемиология, слеза, поверхность глаза.

Введение Синдром «сухого глаза» (ССГ) известен давно. О связанной со слезой болезни глаз упоминается в древнеегипетском папирусе Эберса (1550 г. до н. э.) [1]. Начало изучения ССГ связывают с докладом профессора Теодора Лебера о результатах клинических и гистологических исследований пациентов с характерными нитчатыми изменениями эпителия роговицы (позже названными нитчатым кератитом) на XIV конгрессе Немецкого общества офтальмологов (1882 г.) [2]. Термин «сухой кератоконъюнктивит» ввел шведский офтальмолог Хенрик Сэмюэль Конрад Шегрен (1933 г.), а термин «сухой глаз» впервые прозвучал на Кембриджском офтальмологическом симпозиуме (1984 г.). Первое определение «сухого глаза» на основе консенсуса опубликовано в 1995 г. [3]. В 2006 г. консенсусом введено название «дисфункциональный слезный синдром» [4], а в 2007 г. это состояние официально признано болезнью и определено как «многофакторное заболевание, заключающееся в поражении слезного аппарата и поверхности глаза, сопровождающееся дискомфортом, визуальными нарушениями и нестабильностью слезной пленки (СП) с потенциальным повреждением поверхности глаза, повышенной осмолярностью СП и воспалительными проявлениями на поверхности глаза» [5]. В 2017 г. опубликован доклад II международной рабочей группы по «сухому глазу» (150 экспертов со всего мира) Международного общества экспертов по изучению СП и глазной поверхности (Tear Film and Ocular Surface Society International Dry Eye Workshop II — TFOS DEWS II), где дано новое определение ССГ: «болезнь «сухого глаза» — мультифакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза СП и сопровождающееся офтальмологическими симптомами, в развитии которых этиологическую роль играют нарушение стабильности, гиперосмолярность СП, повреждение и воспаление глазной поверхности, а также нейросенсорные изменения» [6]. Распространенность заболеваний изучает клиническая эпидемиология — наука, позволяющая осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов. Под распространенностью понимают отношение числа лиц, у которых наблюдается изучаемое состояние, ко всем обследованным за определенный промежуток времени. Для оценки распространенности определяют критерии установления диагноза заболевания и характеристики популяции. Использование разных подходов к выявлению случаев заболевания и исследование выборок, отклоняющихся от общей популяции, существенно смещают показатель распространенности в одну или другую сторону вследствие систематических ошибок, обусловленных измерением и отбором. Кроме того, возможны систематическая ошибка, обусловленная вмешивающимися факторами, а также случайная ошибка. Чем больше различие критериев диагностики и отличие исследуемой выборки от совокупности индивидуумов, проживающих в определенном географическом регионе, тем ниже достоверность и обобщаемость результатов [7]. В докладе TFOS DEWS II (2017 г.) отмечается существенное влияние ССГ на зрение, качество жизни, производительность труда, психологическое и физическое состояние, значительные экономические потери, особенно из-за снижения производительности труда. Распространенность ССГ в мире, по данным метаанализа с глобальным картированием, составляет от 5% до 50%, а в некоторых популяциях достигает 75% [8]. Наиболее доказанные факторы риска ССГ: возраст, женский пол, дисфункция мейбомиевых желез, азиатская раса, ношение контактных линз (КЛ), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, синдром Шегрена, воздействие окружающей среды (загрязнение воздуха, ветер, низкая влажность, большая высота), длительная работа за дисплеем, гиповитаминоз А, нарушения питания, рефракционная хирургия, сахарный диабет, аффективные и соматоформные расстройства, генетические нарушения. Мало изучены распространенность ССГ разной степени тяжести, заболеваемость в разных популяциях и потенциальные факторы риска: воздействие цифровых устройств, климата, окружающей среды, социально-экономических факторов [8]. Изучение распространенности ССГ в России имеет особое значение из-за огромной территории, охватывающей 4 климатических пояса (арктический, субарктический, умеренный, субтропический), несмотря на относительно холодный в среднем климат [9]. В этом обзоре литературы будут представлены данные о распространенности ССГ в России по данным публикаций за последние 5 лет. Поиск публикаций выполнен в электронной библиотеке eLIBRARY.RU по поисковому запросу «синдром «сухого глаза» за период 2016–2021 гг. На 31.03.2021 в нашей стране по теме ССГ опубликовано 248 работ. Из них вопросы распространенности ССГ рассматриваются только в 12 публикациях (4,8%), еще в 29 работах (11,7%) содержатся фрагменты таких данных при описании контрольных групп. Наиболее полноценная по близости к популяции выборка обнаружена только в 1 работе (0,4%), в 3 публикациях (1,2%) выборки ограничены возрастом, в 37 статьях (14,9%) — возрастом и сопутствующим заболеванием. Средняя численность выборок (медиана, квартили) составила 108 (43; 156) человек (16–1762). Всего 4 (1,6%) работы основаны на достаточной численности выборки (>500 человек) по критериям TFOS DEWS II (2017). Также выполнено 5 многоцентровых исследований (2,0%) с выборками 132 (132; 243) человек (131–400). Критерии установления диагноза были неоднородными и основывались на разных методах и их сочетаниях. Для установления диагноза ССГ использовали социологический опрос [10], анонимное анкетирование [11], адаптированный опросник OSDI (Ocular Surface Disease Index, индекс патологии глазной поверхности) с дополнительными вопросами [12] или его оригинальный вариант [13]. Некоторые работы основывались только на данных теста Ширмера [14, 15], в части работ сочетались субъективные и объективные тесты [16]. Иногда количество исследований было очень большим и включало, к примеру, биомикроскопию, опросник OSDI, тесты на липидоинтерференцию, пробы Норна, Ширмера-1 и -2, визуальную и ОКТ-менискометрию, окрашивание поверхности глаза витальными красителями, компрессионный тест Норна в модификации Korb, визуальный и ОКТ-тест LIPCOF (lid-parallel conjunctival fold, параллельная веку конъюнктивальная складка), оценку симптома «дворников», фоторегистрацию переднего отдела глаза с компьютерной морфометрией [17]. Некоторые авторы для диагностики ССГ применяли нестандартные методы: эстезиометрию [18], инфракрасную термографию [19], терагерцовую рефлектометрию [20]. Подобная вариабельность подходов объясняет значительный разброс полученных результатов, нередко трудно сопоставимых между собой и малопригодных для экстраполяции на всю популяцию, однако позволяющих ориентировочно оценить масштаб проблемы и выявить тенденции. ССГ в детском возрасте По данным исследований, проблема ССГ актуальна в любом возрасте. Обращают на себя внимание высокая степень распространенности ССГ и большой разброс данных, особенно в детском и молодом возрасте Распространенность ССГ среди 659 школьников младших классов, по данным анкетирования (Чупров А.Д. с соавт., 2018), составила 50% у здоровых детей и 94% у пользующихся очками и КЛ. Средняя выраженность симптомов в баллах (возможное количество 0–16) равнялась 1,2 (0–12) и с возрастом увеличивалась: в 9 лет — 1,0 (0–6), в 10 лет — 1,4 (0–11), в 11 лет — 1,6 (0–12). Она была минимальной у здоровых детей — 0,9 (0–8), средней — у детей со сниженной остротой зрения, не пользующихся коррекцией, — 1,3 (0–10), максимальной — у детей, пользующихся коррекцией, — 1,8 (0–12). Родители, как правило, недооценивали выраженность симптомов у своих детей, их средняя оценка была ниже на 0,4±0,3 балла, а максимальная — на 2,8±1,7 балла [21]. Похожие данные получены при опросе 30 школьников 1–6 классов и 85 школьников 7–11 классов на дистанционном обучении (Бирюкова Н.В. с соавт., 2021) — ССГ выявлен в 40% случаев и 70,6% случаев [10]. ССГ в молодом и среднем возрасте В молодом возрасте картина мало отличалась от таковой у школьников, и ССГ встречался довольно часто. При обследовании 20 студентов в возрасте 23,3±0,7 (23–25) года (Останина Д.А. с соавт., 2018) ССГ выявлен по опроснику OSDI в 65% случаев (легкий — в 20%, средний — в 10%, тяжелый — в 35%), по пробе Норна — в 40% случаев, по пробе Ширмера-1 — в 30% случаев (легкий — в 10%, средний — в 15%, тяжелый — в 5%). С учетом субклинических значений проб Норна и Ширмера-1 у 25% обследованных фактическая распространенность ССГ составила 90%. В ряде случаев ССГ сопровождался компенсаторной гиперлакримией, при которой проба Норна могла иметь нормальные значения. Выраженность субъективных симптомов значимо коррелировала с пробой Норна (r=-0,53, p<0,05), но значимых корреляций со слезопродукцией, полом, приемом контрацептивов и антигистаминных препаратов, ношением КЛ не было (p>0,05) [16]. Обследование (опросник OSDI, индекс слезного мениска, проба Норна, индексы прокрашивания эпителия роговицы флюоресцеином Oxford и конъюнктивы бенгальским розовым van Bijsterveld) 52 пациентов с компьютерным зрительным синдромом на фоне миопии слабой и средней степени в возрасте 22,3±2,7 (17–34) года (Ефимова Е.Л. с соавт., 2017) выявило признаки ксероза в 76,9% случаев (легкий — в 34,6%, средний — в 42,3%) [22]. Опросом 38 студентов на дистанционном обучении (Бирюкова Н.В. с соавт., 2021) ССГ выявлен в 73,7% случаев [10]. Примерно такие же данные получены при опросе с помощью адаптированного опросника OSDI 197 студентов с коррекцией очками и 46 студентов с контактной коррекцией (Расстрига У.И., 2020): при коррекции очками ССГ выявлен в 67% случаев (легкий — в 57,6%, средний — в 34,8%, тяжелый — в 7,6%); при контактной коррекции — в 69,6% случаев (легкий — в 53,1%, средний — в 46,9%) [12]. Проспективное неинтервенционное одномоментное обсервационное исследование 400 пациентов с аметропиями в возрасте 29,7±10 (14–73) лет в 9 офтальмологических центрах 7 городов России (Май­чук Д.Ю., 2019) выявило по опроснику OSDI повышенную чувствительность к свету (55,5%), резь в глазах (50,1%), воспаление или боль в глазах (40,7%), у 5% пациентов ощущения были постоянными, чаще у женщин и у пользователей КЛ. Снижение показателей тестов Ширмера ≤10 мм и Норна <5 с отмечено в 36,5% случаев и 10,0% случаев. Самым частым симптомом (62,0%) было окрашивание дефектов глазной поверхности лиссаминовым зеленым, из них в 22,0% случаев — окрашивание 2–4-й степени, хотя КЛ длительно носили только 36,2% пациентов, а ССГ в семейном анамнезе имелся у 10,5% пациентов. Согласно суммарной оценке всех тестов легкий и транзиторный ССГ был выявлен у 66,0% пациентов, умеренный и транзиторный или хронический — у 30,0% пациентов, тяжелый и частый или стойкий ССГ — у 4,0% пациентов [23]. Однако другие авторы находили ССГ у молодых не так часто. Анонимное анкетирование 22 студентов в возрасте 22,0±2,4 года, 63,6% из которых работали за компьютером >3 ч в день (Ващенко И.С. с соавт., 2017), выявило ССГ в 40,9% случаев [24]. Нестандартный способ обнаружения ССГ методом инфракрасной термографии глаз (Жиров К.С. с соавт., 2018) позволил выявить среди 108 студентов в возрасте 15–21 года выраженный ССГ в 23,1% случаев (2-сторонний — в 15,7%, 1-сторонний — в 7,4%) и предрасположенность к нему в 5,6% случаев, т. е. в целом в 28,7% случаев. В основе диагностики лежит определение перепада температуры глаза за 15 с без моргания. О выраженном ССГ свидетельствовало изменение температуры более чем на +0,60 (6,5% обследуемых) или -0,10 (9,2%) [19]. Опрос 108 студентов, пользующихся КЛ (Акбарова А.В., 2017), выявил ССГ только в 24% случаев. При этом 44,1% всех опрошенных пользовались КЛ с графиком замены 1 раз в месяц [25]. Анкетирование 253 студентов (Жукова Е.А. с соавт., 2017) показало широкое распространение контактной коррекции: более 75% опрошенных пользовались оптической коррекцией, из них 51,1% — КЛ, но только 57% из них соблюдали правила пользования КЛ. Ношение КЛ приводило к значимому снижению результатов теста Ширмера и повышению индекса OSDI, на поверхности 13% КЛ обнаружен Staphylococcus epidermidis. При коррекции очками подобные изменения отсутствовали [26]. Аналогичные результаты получены при обследовании 30 пациентов в возрасте 25,5±3,4 (19–31) года, большинство из которых пользовались КЛ (Астахов С.Ю. с соавт., 2017). У пользователей КЛ выявлен субклинический ССГ, проявляющийся снижением пробы Норна и увеличением показателей теста LIPCOF. При коррекции очками такие изменения также отсутствовали [27]. Не менее разнообразная картина наблюдалась у людей среднего возраста. Анонимное анкетирование 30 офисных работников в возрасте 34,1±1,7 года, работающих 8 ч за компьютером, и 20 человек, не работающих с компьютером (Ващенко И.С. с соавт., 2017), выявило ССГ в 96,7% случаев и 35,0% случаев соответственно [11]. Опрос 30 учителей на дистанционной работе, 8 из которых были старше 45 лет (Бирюкова Н.В. с соавт., 2021), выявил ССГ в 86,7% случаев [10]. При обследовании 1762 взрослых (18–46 лет) пациентов с аметропиями (Клокова О.А. с соавт., 2020) ССГ легкой степени выявлен в 57,9% случаев, из них в 24,6% случаев — бессимптомный. Выявляемое окрашиванием флюоресцеином повреждение роговицы встретилось в 35,5% случаев, чаще у старших пациентов, мужчин, пользователей КЛ. У пациентов с повреждением роговицы реже выявлялась гиперсекреция слезы (28,7% против 40,9% при ССГ без повреждения роговицы), чаще — изменения кератотопограммы (24,6% против 8,8%) и кератотопографических индексов по Шаймплюг-кератотопографии, отмечалось более частое (89,2% против 36,6%) и выраженное (на 8,6% от исходного против 3,3%) утолщение эпителия роговицы по ОКТ [28]. Опрос 22 взрослых пациентов с очковой коррекцией и 7 пациентов с контактной коррекцией (Расстрига У.И., 2020) выявил ССГ в 54,5% случаев (легкий — в 66,7%, средний — в 25,0%, тяжелый — в 8,3%) при коррекции очками и в 71,4% случаев (легкий — в 40,0%, средний — в 40,0%, тяжелый — в 20,0%) при коррекции КЛ [12]. При обследовании 600 пациентов с миопией в возрасте 30,1±6,3 года (Сахнов С.Н. с соавт., 2018) ССГ выявлен в 38,8% случаев (легкий — в 71,7%, средний — в 28,3%). При легком ССГ отмечали липидодефицит (53,3%), липидо-муцинодефицит (27,0%), муцинодефицит (11,4%), отсутствие липидо- и муцинодефицита (8,4%); при среднем — изолированный вододефицит (6,1%), водо-липидодефицит (34,9%), водо-муцинодефицит (7,6%), водо-липидо-муцинодефицит (51,5%) [29]. ССГ в пожилом и старческом возрасте В старшем возрасте частота ССГ увеличивалась и чаще ассоциировалась с возрастными заболеваниями дистрофического характера. Обследование 120 пациентов с псевдоэксфолиативным синдромом (ПЭС) и 120 человек без ПЭС в возрасте 71,0±7,7 года (Брежнев А.Ю. с соавт., 2016) показало более частое клинически значимое снижение показателей проб Норна, Ширмера-1 и увеличение выраженности конъюнктивохалазиса (метод LIPCOF) при ПЭС: 78,3, 92,1 и 73,8% случаев против 42,1, 82,9 и 52,9% случаев соответственно [30]. Примерно такой же результат получен при обследовании 136 пациентов в возрасте 69,3±6,4 (62–83) года с катарактой (Тонконогий С.В. с соавт., 2018): ССГ по тесту Ширмера выявлен в 76,5% случаев (легкий — в 35%, умеренный — в 29%, тяжелый — в 12%) [14]. В другом исследовании 600 пациентов с катарактой в возрасте 70,6±7,8 (55–89) года (Сахнов С.Н. с соавт., 2020) ССГ выявлен в 53,2% случаев (легкий — в 25,5%, средний — в 27,7%), субклиническое течение — в 27,0% случаев. При легкой степени преобладали изолированный липидодефицит (71,9%) и комбинированный липидо-муцинодефицит (28,1%), при средней степени — комбинированный липидо-водо-муцинодефицит (54,8%), комбинированный липидо-вододефицит (38%) и изолированный вододефицит (7,2%) [17]. Исследование 40 пациентов с катарактой без ПЭС в возрасте 76,1±1,8 года (Потемкин В.В. с соавт., 2016) выявило прокрашивание флюоресцеином конъюнктивы в 40% случаев, роговицы — в 10% случаев, складки конъюнктивы (конъюнктивохалазис, LIPCOF) — в 45% случаев [31]. Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 108 пациентов (108 глаз) с катарактой в возрасте 72±4 (66–82) года (Швайликова И.Е. с соавт., 2020) показал связь ССГ с состоянием организма. При неотягощенном соматическом и офтальмологическом анамнезе ССГ не определялся. При отягощенном соматическом анамнезе он выявлен в 41,7% случаев, хронический мейбомиит — в 33,3% случаев. А при отягощенном соматическом и аллергологическом анамнезе ССГ и хронический мейбомиит встречались наиболее часто — в 43,8% случаев каждый [32]. Утверждение о полном отсутствии ССГ при неотягощенном соматическом анамнезе не разделяется другими авторами. Обследование 116 человек со средним возрастом 63 (40–85) года (Ковалевская М.А. с соавт., 2016) выявило снижение показателей теста Ширмера ≤5 мм / 5 мин в 32,8% случаев, из них в 7,9% случаев ССГ протекал бессимптомно [15]. Снижение показателей проб Ширмера и Норна, а также увеличение индексов OSDI и окрашивания поверхности глаза с возрастом (p<0,05) убедительно продемонстрировано в работах Л.Д. Абышевой с соавт. (2017) [33] и А.В. Куроедова с соавт. (2017) [34]. ССГ и офтальмологические операции Исследовалась проблема ССГ в аспектах кераторефракционной и катарактальной хирургии. Установлено (Мальцев Д.С. с соавт., 2016), что выраженность ССГ после LASIK (Laser-Assisted in Situ Keratomileusis) значимо коррелирует с толщиной роговичного лоскута, глубиной абляции и исходной толщиной роговицы [35]. Развитие ятрогенного ССГ средней и тяжелой степени в первые 2 нед. после LASIK в модификации РЭИК (рефракционно-корригирующая эксимерлазерная интрастромальная кератэктомия) выявлено у 17,7% из 480 обследованных пациентов (Смиренная Е.В. с соавт., 2016), авторы выделили 9 прогностических критериев данного состояния [36]. Показано (Азнабаев Р.А. с соавт., 2016), что в ряде случаев (9,8%) стойкий выраженный ССГ после LASIK может сохраняться дольше 6 мес. [37]. Определен период наиболее выраженного транзиторного ССГ с 3-го по 6-й месяц после операций LASIK и femtoLASIK (Паштаев Н.П. с соавт., 2016). Установлено, что СП у детей после femtoLASIK восстанавливается только через 6 мес., а после LASIK — через 1 год, причем только в центральной зоне роговицы [38]. При хирургии катаракты показано (Астахов С.Ю. с соавт., 2016), что еще до операции в 85% случаев выявляется ССГ слабой и средней степени, в 80% случаев — нарушение стабильности СП, в 70% случаев — избыточная десквамация поверхностных эпителиальных клеток роговицы. После операции проявления резко усиливаются, затем постепенно очень медленно регрессируют. Через 1 мес. исходные значения пробы Норна восстанавливаются только в 55% случаев [39]. Через 3 мес. после факоэмульсификации катаракты ятрогенный ССГ сохраняется в 25,8% случаев (Тонконогий С.В. с соавт., 2020). Авторы разработали алгоритмы прогнозирования индуцированного ССГ с чувствительностью 80–90% и специфичностью 80–87% [38]. Через 6 мес. после операции качество зрительного восприятия зависит от состояния СП, временное ухудшение зрения в этот период в 65,4% случаев обусловлено ССГ (Сенченко Н.Я., 2020), что нашло подтверждение при аберрометрии. Нестабильность СП приводила к резкому возрастанию среднеквадратического отклонения волнового фронта от идеального [41]. ССГ и другие заболевания Ряд работ раскрывает роль нарушений иннервации и дистрофических процессов в развитии ССГ. На раннее нарушение чувствительности роговицы указывает обнаружение снижения ее чувствительности в среднем на 18% относительно нормы (эстезиометр Кочета — Боннета Luneau) при нормальных показателях слезопродукции (тест Ширмера) и осмолярности слезы (TearLab) у пациентов с миопией в возрасте 27,0±6,7 (20–40) года, пользующихся КЛ 5 и более лет (Мальцев Д.С. с соавт., 2016) [18]. Впервые (Алексеев И.Б. с соавт., 2016) были получены убедительные данные, подтверждающие патогенетическую связь ССГ легкой и средней степени с дистрофическими изменениями фиброзной оболочки глаза при ПОУГ еще до назначения местной гипотензивной терапии [42]. Обследование пациентов с впервые выявленной ПОУГ до начала гипотензивной терапии выявило ССГ в 46,4% случаев, при этом выраженность симптомов ССГ коррелировала с уровнем ВГД (Макашова Н.В. с соавт., 2019), что подтверждает выводы предыдущих авторов [43]. При обследовании пациентов в возрасте 33,0±8,4 года с кератоконусом I–III стадий (Бубнова И.А. с соавт., 2020) в 72% случаев выявлено нарушение стабильности СП (проба Норна), в 55% случаев — общей слезопродукции (проба Ширмера) и в 50% случаев — основной слезопродукции (проба Джонеса). Цифровая тиаскопия показала неравномерное распределение липидного слоя, при этом у всех пациентов отсутствовали жалобы и биомикроскопические признаки ксероза [44]. Исследование слезопродукции (тест Ширмера) у пациентов с птеригиумом I–IV степени (Эйвазова К.А. с соавт., 2017) выявило ССГ в 80% глаз, из них в 62,9% глаз была гипосекреторная стадия (в 14,3% — умеренная, в 48,6% — выраженная) и в 17,1% глаз — гиперсекреторная, корреляция с птеригиумом отсутствовала [45]. Установлена связь ССГ с уровнем антиоксидантной защиты (АОЗ) глазной поверхности (Ковалевская М.А. с соавт., 2017). Оказалось, что экспрессия пероксиредоксина-6 (маркер уровня АОЗ) при миопии в 4,7 раза выше, чем при гиперметропии, а у молодых пациентов с миопией — в 1,3 раза выше, чем у пациентов с миопией старшего возраста. Уровень АОЗ коррелирует с выраженностью ССГ по тестам LIPCOF и Норна, меньше — по тесту Ширмера [42]. Выявлена связь хронического ССГ после хирургических (не глазных) операций под наркозом с ростом уровня общего белка и падением общей антиоксидантной активности слезы, а не с нарушениями секреции слезы (Зерний Е.Ю. с соавт., 2017). Периоперационный ССГ проявлялся эрозиями роговицы на 3-и сутки у 25% пациентов (15% — на одном глазу, 10% — на обоих глазах) и на 5-е сутки у 10% пациентов на обоих глазах [47]. Несколько работ было посвящено недавно возникшей проблеме связи ССГ с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Выявлено развитие стойкого выраженного вторичного ССГ на 44–85-й день от начала клинических проявлений COVID-19 у 13,0% пациентов (Рябцева А.А. с соавт., 2020) [48]. В многоцентровом аналитическом научном одномоментном исследовании (Куроедов А.В. с соавт., 2020) выявлено развитие ССГ у медицинских работников при использовании средств индивидуальной защиты (СИЗ) органов дыхания и зрения в течение рабочей смены, особенно у врачей, работающих в амбулаторных условиях. Суммарная слезопродукция по тесту Ширмера-1 в течение смены снижалась в среднем на 3 мм (20–25% от исходных значений), независимо от других факторов риска (p<0,001). Наибольшее влияние оказывали использование одноразовой маски и респиратора для защиты органов дыхания и экрана и полузакрытых очков для защиты органов зрения (p<0,001) [49]. Тенденция увеличения распространенности ССГ наглядно продемонстрирована исследованием динамики потребления препаратов «искусственной слезы», зарегистрированных как лекарственные средства, на примере Новгородской области (Антропова Г.А. с соавт., 2018). Потребление в натуральном и денежном выражении за 2013–2017 гг. выросло в области на 14% (до 13 тыс. упаковок), в Великом Новгороде — на 11,3% (до 5,9 тыс. упаковок) [50]. Заключение Анализ литературы показал актуальность темы ССГ, интерес авторов к исследованию разных аспектов заболевания, в т. ч. его распространенности. В работах использован широкий спектр методов диагностики. Некоторые из них пока не нашли широкого практического применения, но, несомненно, являются перспективными (эстезиометрия, инфракрасная термография, цифровая тиаскопия, ОКТ-менискометрия, терагерцовая рефлектометрия и др.). Важно, что исследования выполнялись на разных выборках обследуемых как по численности, так и по возрасту и сопутствующим заболеваниям. Результаты ряда работ убедительно доказали и подтвердили выводы о том, что в основе ССГ лежат нарушения иннервации роговицы и дистрофические изменения конъюнктивы, роговицы и склеры, патологические изменения век, общее состояние организма. На ранних стадиях ССГ работает компенсаторный механизм в виде гиперсекреции слезы вместе с нарушением чувствительности роговицы и конъюнктивы, который клинически не проявляется и обнаруживается только при специальном обследовании. Распространенность ССГ в России достаточно большая. Данные значительно варьируют, но (с учетом выявления большой частоты заболевания не только в среднем и старшем возрасте, но и в молодом возрасте и даже в детском) проблема ССГ оказывается гораздо серьезнее, чем кажется на первый взгляд. Особенно отчетливо это проявляется в кераторефракционной, катарактальной, глаукомной хирургии, терапии глаукомы, контактной коррекции, лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний глазной поверхности. Тенденции указывают на более широкое распространение ССГ. Необходима координация исследований ССГ в стране, выработка единого алгоритма, проведение исследований в разных климато-географических зонах для более четкого определения эпидемиологического ландшафта заболевания и разработки наиболее эффективных и экономичных методов профилактики. Целесообразно обеспечение населения групп риска, в частности медицинских специалистов, длительное время работающих в СИЗ, препаратами «искусственной слезы». Сведения об авторах: 1Онуфрийчук Олег Николаевич — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0001-6841-3547; 2,3Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, начальник офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0001-9606-0566. 1ФГБУ «НМИЦ детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России. 196603, Россия, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68; 2ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А; 3ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Контактная информация: Онуфрийчук Олег Николаевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.04.2021. About the authors: 1Oleg N. Onufriichuk — Cand. of Sci. (Med.), ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-6841-3547; 2,3Aleksandr V. Kuroyedov — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-9606-0566. 1G.I. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery, 64–68 Parkovaya str., Pushkin, St. Petersburg, 196603, Russian Federation. 2P.V. Mandryka Military Clinical Hospital, 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation. 3Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation. Contact information: Oleg N. Onufriichuk, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 05.04.2021.

Влияние цитиколина на когнитивные функции у пациентов, перенесших COVID-19

Введение: появляется все больше свидетельств того, что коронавирусы могут поражать не только легкие, но и другие органы и системы, в частности центральную нервную систему. Однако в настоящее время мало что известно о долгосрочном воздействии коронавирусной инфекции на головной мозг и о его последствиях с точки зрения когнитивного функционирования. Цель исследования: изучить влияние терапии цитиколином на когнитивные функции и эмоциональный статус пациентов, перенесших COVID-19. Материал и методы: в исследование были включены 48 человек. Основную группу составили пациенты, перенесшие COVID-19 (n=24, средний возраст 43,72±5,21 года), контрольную группу — здоровые добровольцы (n=24, средний возраст 44,18±5,32 года). Пациенты основной группы были рандомизированы на две подгруппы по 12 человек: пациенты подгруппы А получали цитиколин внутрь по 1000 мг/сут (100 мг в 1 мл), пациенты подгруппы Б лечения не получали. Длительность исследования составила 14 дней. Исходно и после окончания исследования проводилось нейропсихологическое тестирование. Результаты исследования: большинство пациентов, перенесших COVID-19, предъявляли жалобы на сохраняющуюся усталость — 24 (100%), плохой сон — 20 (83,3%), сердцебиение — 20 (83,3%), снижение памяти — 18 (75%). В основной группе по сравнению с контрольной отмечалось снижение показателя краткосрочной памяти (6,45±1,14 и 8,97±1,51 балла соответственно, р<0,05), результата теста MMSE (27,26±2,10 и 29,81±2,93 балла, р<0,05), теста «Шифровка» (40,37±9,64 и 48,91±9,86 с, р<0,05), увеличение уровня тревоги (9,34±0,45 и 4,12±0,21 балла, р<0,05). В подгруппе А на фоне терапии цитиколином по сравнению с подгруппой Б отмечалось улучшение памяти (6,48±1,15 и 8,32±1,49 балла соответственно, р<0,05; 6,53±1,18 и 7,34±1,25 балла соответственно, р>0,05), когнитивных функций в целом (27,51±2,13 и 28,89±2,41 балла, р<0,05; 27,62±2,29 и 27,95±2,36 балла, р>0,05), результата теста «Шифровка» (40,34±9,61 и 46,72±9,83 с, р<0,05; 41,56±9,62 и 42,28±9,75 с, р>0,05), улучшение сна (19,38±0,61 и 21,64±0,74 балла р<0,05; 19,20±0,58 и 19,82±0,63 балла, р>0,05), уменьшение уровня тревоги (9,27±0,47 и 7,14±0,31 балла, р<0,05; 9,35±0,46 и 8,81±0,44 балла, р>0,05). Заключение: использование в терапии пациентов, перенесших COVID-19, цитиколина обеспечивает улучшение когнитивных функций, снижение уровня тревоги и нормализацию сна. Ключевые слова: когнитивные нарушения, память, внимание, тревога, COVID-19, цитиколин.

Введение Несмотря на то, что действие SARS-CoV-2 в основном проявляется поражением дыхательных путей и гриппоподобными симптомами, COVID-19 в настоящее время признан мультиорганным заболеванием, часто затрагивающим нервную систему [1–3]. Неврологические проявления различной степени выраженности были зарегистрированы у 36,4–82,3% госпитализированных с COVID-19 во всем мире [4, 5]. Неврологическая, легочная, сердечная и желудочно-кишечная дисфункции могут сохраняться после перенесенного заболевания [6, 7]. В ряде исследований было показано значимое ухудшение рабочей памяти и внимания после COVID-19 [8, 9]. Такие симптомы, как усталость, депрессия или тревога, могут влиять на восприятие пациентами своих когнитивных функций. В связи с этим представляется важным оценить роль тревоги и депрессии, а также качество сна у пациентов, перенесших COVID-19. Цель исследования: изучить влияние терапии цитиколином на когнитивные функции и эмоциональный статус пациентов, перенесших COVID-19. Материал и методы В исследование были включены 48 человек, составившие 2 группы наблюдения. В основную группу вошли 24 пациента (средний возраст 43,72±5,21 года), перенесшие COVID-19, в контрольную — 24 здоровых добровольца (средний возраст 44,18±5,32 года). Критерии включения в основную группу: перенесенный в течение 1 мес. СOVID-19, не требовавший госпитализации в стационар (во всех случаях диагноз был подтвержден результатами ПЦР). Критерии невключения в исследование: сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), аритмии, сердечная и дыхательная недостаточность, использование антидепрессантов, выраженные эмоциональные и поведенческие расстройства, употребление психоактивных веществ. Пациенты основной группы были рандомизированы в 2 подгруппы по 12 человек: пациенты подгруппы А получали цитиколин (Энцетрон-СОЛОфарм, ООО «Гротекс», Россия), пациенты подгруппы Б лечения цитиколином не получали. Длительность исследования составила 14 дней. Цитиколин назначали в виде раствора для приема внутрь по 1000 мг/сут (100 мг в 1 мл) во время еды или между приемами пищи. При приеме внутрь препарат хорошо абсорбируется. Цитиколин распределяется в структурах головного мозга с внедрением фракций холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина (нуклеиновые кислоты и цитидиновые нуклеотиды). В головном мозге цитиколин встраивается в клеточные, цитоплазматические и митохонд­риальные мембраны и принимает участие в построении фракции фосфолипидов. Всем пациентам проводилось клиническое обследование с определением антропометрических показателей. Уровень глюкозы плазмы и показатели липидного спектра определялись с помощью реактивов фирмы Abbott (Германия) на биохимическом анализаторе ARCHITECT C8000 (Германия). Исходно и после проведения исследования в основной и контрольной группах когнитивные функции оценивали с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), батареи тестов на лобную дисфункцию, теста рисования часов, тестов «10 слов по Лурии», «Шифровка» (способность концентрировать внимание). Для оценки уровня тревоги и депрессии использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (The Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). Оценивали в баллах субъективные характеристики сна [10]. Результаты обследования обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. Для сравнения выборок, удовлетворяющих критериям нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента для независимых или зависимых выборок и дисперсионный анализ (ANOVA). Показатели представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). При систематизации и статистической обработке данных различия считали достоверными при p<0,05. Результаты исследования Пациенты основной и контрольной групп достоверно не различались по полу, возрасту, уровню артериального давления, липидному и углеводному профилю (табл. 1). Группы были сопоставимы по числу курящих пациентов и людей с высшим образованием. Большинство пациентов, перенесших COVID-19, предъявляли жалобы на сохраняющуюся усталость, плохой сон, сердцебиение, снижение памяти (табл. 2). В основной группе по сравнению с контрольной группой исходно отмечалось статистически значимое (р<0,05) снижение показателя краткосрочной памяти, результата теста MMSE, теста «Шифровка», увеличение уровня тревоги. На фоне терапии цитиколином отмечалось значимое улучшение результатов нейропсихологического тестирования (табл. 3). В подгруппе А по сравнение с подгруппой Б выявлено достоверное (р<0,05) повышение показателя краткосрочной памяти, когнитивных функций в целом, результата теста «Шифровка», улучшение сна, уменьшение уровня тревоги по шкале HADS (рис. 1). Обсуждение В то время как по результатам проведенных ранее исследований среди пациентов после COVID-19 неврологические симптомы (головная боль, головокружение, когнитивные нарушения) чаще встречались у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) [11, 12], в нашей работе когнитивный дефицит отмечался у пациентов среднего возраста без значимого коморбидного фона. Согласно полученным нами данным у 75% пациентов среднего возраста без значимой сопутствующей патологии, перенесших COVID-19, были жалобы на ухудшение когнитивных функций, в частности снижение памяти. По сравнению с контрольной группой у пациентов, перенесших COVID-19, выявлено снижение когнитивных функций, ухудшение памяти и внимания. В литературе активно обсуждаются механизмы развития когнитивных нарушений у пациентов после COVID-19. Среди возможных называются: развитие дисфункции эндотелия сосудов; активация калликреин-брадикининовой системы, приводящая к снижению кровотока; иммунные нарушения, связанные с перенесенным заболеванием [13, 14]. При тяжелом течении COVID-19 возможно прямое поражение вирусом головного мозга. Так, SARS-CoV-2 был обнаружен в спинномозговой жидкости у пациента с вирусным энцефалитом и наблюдался при аутопсии в нервных и капиллярных эндотелиальных клетках ткани головного мозга [15, 16]. Ни у одного из включенных в наше исследование пациентов тяжелого течения COVID-19 не было, как и выраженных неврологических проявлений. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ-2), основной рецептор SARS-CoV-2, обильно экспрессируется эндотелиальными клетками и перицитами в организме [17, 18]. Установлено, что АПФ-2 также экспрессируется в головном мозге (височной доле, гиппокампе), тех областях мозга, которые участвуют в процессе познания и памяти и поражаются при болезни Альцгеймера [19, 20]. АПФ-2 уменьшает риск развития инсульта и демен-ции [21–24]. Если SARS-CoV-2 приводит к потере АПФ-2, это может способствовать увеличению риска цереброваскулярных и неврологических нарушений у пациентов с COVID-19 и приводить к когнитивному дефициту. Однако этот механизм требует дальнейшего изучения. Одним из ключевых механизмов развития когнитивных нарушений после перенесенного COVID-19 может быть гипоксия головного мозга. Известно, что белое вещество головного мозга особенно уязвимо к изменениям мозгового кровотока, который снижается в связи с развитием диффузной дисфункции мелких сосудов при COVID-19 [25–27]. Повреждение белого вещества головного мозга может привести к развитию когнитивных нарушений [28, 29]. Нарушение функциональной целостности в таких областях мозга, как гиппокамп, при трехмесячном наблюдении у выздоровевших после COVID-19 пациентов было связано с потерей памяти [30]. Пандемии могут спровоцировать высокий уровень стресса, а меры, принимаемые для борьбы с инфекцией, такие как карантин и социальное дистанцирование, могут еще больше навредить психическому здоровью. Наблюдения других эпидемий и пандемий (например, тяжелого острого респираторного синдрома (2003 г.), пандемии H1N1 (2009 г.), эпидемии лихорадки Эбола (2014 г.)) показали значительное неблагоприятное влияние на психическое здоровье популяции [31–34]. Вспышка COVID-19 также ассоциируется с повышением уровня тревоги [35–37]. Это нашло отражение и в нашем исследовании (58,3% пациентов после COVID-19 жаловались на тревогу). На фоне терапии цитиколином отмечалось улучшение когнитивных функций, уменьшение тревоги и восстановление сна. Известно, что цитиколин является природным эндогенным соединением и промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина, способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, при хронической гипоксии улучшает память и внимание, что было показано в многочисленных исследованиях. В экспериментальной модели ишемии головного мозга у гипертензивных крыс, которая вызывалась перевязкой средней мозговой артерии, цитиколин способствовал снижению повреждения клеточных мембран нейронов, уменьшал поведенческие расстройства [38]. Отмечалось улучшение когнитивных функций (памяти, внимания) у пациентов пожилого возраста с хронической ишемией головного мозга [39]. По-видимому, положительный эффект, оказываемый на когнитивные функции и эмоционально-поведенческие расстройства при приеме цитиколина, обусловлен тем, что одним из основных механизмов, посредством которого у пациентов, перенесших COVID-19, реализуется влияние на центральную нервную систему, является гипоксия. Выводы У пациентов, перенесших COVID-19, отмечается ухудшение когнитивных функций, снижение памяти и внимания, повышение уровня тревоги. На фоне терапии цитиколином зарегистрировано уменьшение уровня тревоги и улучшение качества сна. В результате терапии цитиколином у пациентов, перенесших COVID-19, отмечается улучшение когнитивных функций, особенно памяти и внимания. Благодарность Автор и редакция благодарят ООО «Гротекс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.

Особенности ведения пациентов с нейродегенеративными заболеваниями в условиях пандемии COVID-19

Данных за то, что нейродегенеративные заболевания, в т. ч. болезнь Паркинсона (БП), ухудшают исход COVID-19, не имеется. Однако на развернутых стадиях БП вследствие двигательных и вегетативных нарушений повышается риск легочной декомпенсации. Пациенты с когнитивным снижением в период пандемии входят в группу повышенного риска инфицирования, а также увеличения тяжести основного заболевания на фоне стресса. В обзоре представлены стратегия наблюдения за поведением пациентов с деменцией и реагирования врача на это поведение, а также ряд дополнительных приемов, которые могут помочь пациентам справиться со стрессом. Высокотехнологичные методы лечения, которые используются при развернутой стадии БП, не имеют противопоказаний при коронавирусной инфекции. Их применение рекомендуется продолжать даже в отделении интенсивной терапии для обеспечения постоянной противопаркинсонической поддержки, чтобы избежать двигательных и немоторных осложнений в рамках акинетического криза. Важной задачей является обеспечение для всех пациентов с нейродегенеративными заболеваниями условий для коммуникации с медицинским персоналом, чего можно достичь посредством телемедицинских технологий, которые активно развиваются в условиях пандемии. Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция, COVID-19, SARS-CoV-2, амантадин.

Введение Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) — это группа болезней преимущественно позднего возраста, с медленно прогрессирующей гибелью определенных групп нервных клеток и постепенно нарастающей атрофией соответствующих отделов головного и/или спинного мозга. Общей чертой большинства нейродегенераций является скопление патологических белков в клетках нервной системы. Наиболее распространены таупатии с отложением тау-протеина и β-амилоида и синуклеинопатии с отложением синуклеина и образованием телец Леви. Самыми известными представителями данных протеинопатий являются болезнь Альцгеймера (БА), которой на сегодня страдают более 50 млн человек в мире, и болезнь Паркинсона (БП) — примерно 7 млн. По прогнозам к 2030 г. эти цифры удвоятся [1]. Составляют ли пациенты с НДЗ группу повышенного риска заболеваемости и смертности и каковы особенности ведения таких пациентов при пандемии коронавирусной инфекции — это те актуальные вопросы, которые неизбежно возникли в условиях пандемии COVID-19 [2]. Пациенты с НДЗ в условиях пандемии Основным предрасполагающим фактором повышенной заболеваемости пациентов с НДЗ является возраст. Как уже говорилось, пациенты с НДЗ — пожилые люди. В этой популяции особенно распространен еще один возраст-зависимый синдром — старческая астения. Считается, что данный синдром является результатом дегенерации, связанной со старением, и проявляется в снижении психологического, физического и социального функционирования. Этих больных еще называют «хрупкими». Основные признаки старческой астении: общая слабость; медлительность; непреднамеренное похудение; снижение физической/функциональной активности; снижение адаптационного резерва организма [3]. Пациенты с синдромом старческой астении становятся зависимыми от посторонних в повседневной жизни, утрачивают способность к самообслуживанию, что в целом ухудшает прогноз состояния здоровья. Синдром включает такие гериатрические признаки, как — частые падения, мальнутриция, саркопения, остеопороз, дисфагия, нарушения сна, недержание мочи, сенсорные дефициты, когнитивные нарушения, депрессия, хроническая боль, делирий и др. [4]. Частота выявления синдрома «хрупкости» при НДЗ довольно высока, например, при БП она составляет 22% [5]. Установлены корреляции данного синдрома с длительностью БП, двигательным дефицитом, стадией по Hoehn и Yahr, частыми падениями, снижением качества жизни, выраженными немоторными симптомами (из которых пневмония — вторая по частоте), необходимостью более высокого уровня медицинской помощи и количеством госпитализаций. Таким образом, логично предположить, что сочетание НДЗ с синдромом старческой астении повышает риск заражения и неблагоприятного исхода при вирусной инфекции. Клинические проявления НДЗ вариабельны, но в основном, раньше или позже, у пациентов развиваются когнитивные, двигательные и вегетативные расстройства. Именно с этими проблемами прежде всего сталкиваются врачи при работе с пациентами с НДЗ в условиях вирусной пандемии. Пациенты с когнитивными нарушениями, достигающими степени деменции, — характерный контингент для многих НДЗ, таких как БА, БП, деменция с тельцами Леви, супрануклеарный паралич и пр. Риск инфицирования у таких пациентов гораздо выше, поскольку когнитивный дефицит не позволяет им правильно оценить ситуацию, использовать средства защиты, соблюдать карантин. Изоляция, потеря контактов с членами семьи и друзьями, отмена групповых мероприятий — эти ограничения ухудшают психологическое состояние таких больных. У них могут усилиться спутанность сознания, депрессивное настроение или ажитация. Такие люди не способны адаптироваться к изменениям окружающей среды и сильно реагируют на напряженную обстановку и эмоции окружающих людей. У инфицированных пациентов с деменцией, испытывающих лихорадку и гипоксию, выраженность когнитивных симптомов, как правило, нарастает. Кроме того, помещение в больницу, как и любая смена обстановки, часто значительно увеличивает когнитивную недостаточность [4]. В любом случае, находится ли пациент с деменцией дома или в специализированном учреждении, рекомендуется свести к минимуму любые изменения в рутинной деятельности, окружающей среде и повседневной активности. Важно обеспечить преемственность информации о пациенте между врачами и другим медицинским персоналом, которые в условиях пандемии могут часто меняться. Это необходимо для обеспечения качества, последовательности и эффективности ухода и может быть достигнуто с помощью проведения совещаний в начале смены, во время передачи дежурства, заполнением анкеты с основными сведениями о пациенте (Ф. И. О., питание, распорядок дня и т. п.), вывешенной над кроватью [6]. У пациента с деменцией невербальное поведение часто является главной формой общения для передачи чувства, неудовлетворенной потребности или намерения. Поэтому наблюдение за пациентом — необходимый инструмент оценки динамики состояния. В соответствии с полученной при наблюдении информацией, методом проб и ошибок подбирается индивидуальная стратегия реагирования и терапии в условиях поведенческих проблем. Коррекция фармакотерапии, повышение доз седативных и других психотропных препаратов рекомендуется только при очевидной необходимости. На рисунке 1 приведены основные рекомендации, входящие в стратегию наблюдения и реагирования при ведении пациентов с деменцией, а также ряд дополнительных приемов, которые могут помочь пациенту [4]. Пациенты с вегетативной дисфункцией часто встречаются на приеме у неврологов и терапевтов. Всегда необходимо помнить, что дисфункция вегетативной нервной системы — характерный признак многих НДЗ, особенно синуклеинопатий, таких как мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви. Даже при БП (наиболее часто встречающейся синуклеинопатии) в патологический процесс могут быть вовлечены практически все системы органов, часто выявляется дисфункция желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой, респираторной и терморегуляторной систем [7], которые страдают и при коронавирусной инфекции. Говоря про БП, нельзя не отметить, что ее ранним признаком является нарушение восприятия запаха, что наблюдается и при COVID-19. Однако основная проблема пациентов с БП и другими НДЗ в случае коронавирусной инфекции заключается в их склонности к глотательной и респираторной дисфункции. Данные нарушения обусловлены двигательными (гипокинезия, аксиальная ригидность, сгорбленная поза) и вегетативными расстройствами, развитием обструктивной и рестриктивной симптоматики, нарушением глотательного и кашлевого рефлексов, что в конечном итоге ведет к аспирационной пневмонии. Как известно, бессимптомная аспирация отмечается у половины пациентов с БП, и многие пациенты погибают от аспирационной пневмонии. Показано, что у пожилых пациентов с пневмонией отягощенность БП связана с более длительной госпитализацией (на 8%), но без увеличения смертности [8]. У пациентов с БП и сепсисом смертность в отделении интенсивной терапии зависит от тяжести заболевания и повышается при III стадии и выше по шкале Hoehn и Yahr [9]. Соответственно, тяжесть вегетативных и двигательных расстройств влияет на течение инфекционного заболевания. В целом на сегодня нет достаточных данных, свидетельствующих о том, что БП сама по себе ухудшает исход COVID-19. Однако у пациентов с развернутой клинической картиной, с рестрикцией легких и аксиальной акинезией повышен риск легочной декомпенсации. Кроме того, БП характеризуется склонностью к декомпенсации при остром стрессе и, конечно, при лихорадке, которая является ключевым симптомом инфекционного заболевания. На фоне высокой температуры у пациента с БП может развиться генерализованная акинезия или кинетический криз. Следовательно, может потребоваться срочное повышение доз дофаминергических препаратов, которые всегда должны быть под рукой. Рассматривая взаимодействия БП и COVID-19, нельзя не упомянуть о противопаркинсонических препаратах. Хотя прицельно этот вопрос пока не рассматривался, наиболее очевидным является изучение влияния амантадина, противовирусные свойства которого много лет использовались для лечения гриппа. С другой стороны, препараты амантадина широко применяются в терапии БП. В связи с этим остановимся на особенностях амантадина более подробно. Амантадин обладает комплексным механизмом действия, затрагивающим основные медиаторные системы: дофаминергическую (стимулирует выделение дофамина из пресинаптических окончаний, синтез дофамина, снижает его обратный захват, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов), глутаматергическую (блокирует глутаматные рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартатного) типа), холинергическую (блокирует высвобождение ацетилхолина опосредованно через NMDA-рецепторы) и серотонинергическую. Кроме того, амантадин оказывает противовирусное действие, связанное со способностью блокировать проникновение вируса гриппа А в клетки [10]. Установлено, что он ингибирует репликацию вируса гриппа А2 путем блокады ионных М2-каналов вируса, необходимых для доставки вирусного рибонуклеопротеина в цитоплазму организма хозяина. Однако на сегодняшний день амантадин больше не рекомендуется для лечения гриппа ввиду высокой устойчивости вируса. Известно также, что амантадин может блокировать поры в белке оболочки SARS-CoV-2, но терапевтические последствия данного механизма не изучены [11]. Нельзя исключить, что постоянный прием амантадина, имеющего противовирусные свойства, помогает пациентам с БП пережить период вирусных инфекций. Кроме того, с точки зрения нивелирования негативного воздействия вирусов на нервную клетку интерес представляет способность амантадина блокировать NMDA-рецепторы и подавлять глутаматную эксайтотоксичность, обеспечивая таким образом нейропротективный эффект. Нейропротективные свойства амантадина нашли подтверждение в клинической работе: в группе пациентов с БП (n=250), получавших амантадин, выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, которые не получали этот препарат (n=586), что авторы объясняют его нейропротективным эффектом [12]. Эффективность терапии амантадином двигательных симптомов БП многократно доказана в клинических исследованиях у пациентов с разной выраженностью заболевания (уровень доказательности В) [13–15]. Примерно 90% пациентов, начавших прием амантадина на ранних стадиях БП, впоследствии имеют лучшие показатели, чем не принимавшие препарат, что опять-таки является свидетельством нейропротективных свойств. При БП средней и тяжелой степени амантадин успешно применяется в составе комплексного лечения [16], он действует синергично с леводопой, дает возможность уменьшить общую суточную дозу последней, снизить выраженность и продолжительность off-периодов и дискинезий. Считается, что амантадин оказывает антидискинетический эффект путем нормализации глутаматергической гиперфункции на уровне стриатума, его эффективность относительно дискинезий у пациентов с БП была продемонстрирована в большом числе клинических исследований [17–21]. В клинической практике для терапии БП применяются две различные соли амантадина: амантадина гидрохлорид (Мидантан) и амантадина сульфат (ПК-Мерц). При пер­оральном приеме амантадина сульфат обеспечивает более стабильную концентрацию в плазме и головном мозге, чем амантадина гидрохлорид, поэтому считается более эффективным и вызывает меньше побочных эффектов (отеки, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания и др.) [22]. Рекомендуемые дозы пероральной формы ПК-Мерц составляют максимум 400–500 мг/сут у пациентов с нормальной печеночной функцией. Доза более 400 мг ассоциируется с более высоким риском нежелательных явлений без увеличения клинического эффекта [23]. ПК-Мерц имеет инфузионную форму выпуска (200 мг/500 мл), что делает его незаменимым в лечении пациентов с развернутыми стадиями БП, а также пациентов, находящихся в реанимационном отделении. Например, при наступлении акинетического криза (при нарушении глотания), на терминальной стадии БП, когда применение леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов невозможно, а также в период вынужденной отмены таблетированных противопаркинсонических средств, например при хирургических вмешательствах или осложнениях леводопотерапии. Препарат вводят по 500 мл 1–2 р/сут в течение 3 ч со скоростью 55 капель в минуту, в тяжелых случаях доза может быть повышена с учетом оценки риска. Пациенты на развернутых стадиях БП, получающие высокотехнологичные методы лечения, т. е. глубокую мозговую стимуляцию (DBS), помповые системы с интестинальным гелем леводопы, подкожные или помповые инфузии апоморфина (в России не применяются), находятся в особой группе риска. Развитие неблагоприятных явлений у пациентов, получающих высокотехнологичное лечение, может происходить не только из-за тяжести основного заболевания, но и из-за сложности самих манипуляций (использования устройств и корректировки параметров), с которыми не знакомы многие неврологи, что в условиях пандемии может создать большие проблемы. Противопоказаний к продолжению высокотехнологичных манипуляций у пациентов с БП в период пандемии на сегодня не обнаружено. При инфицировании пациента с БП и госпитализации в отделение интенсивной терапии данные системы позволяют продолжать обеспечивать адекватную противопаркинсоническю терапию даже при невозможности орального приема дофаминергических препаратов или перебоях с их поставкой. К особенностям ведения пациентов с БП и COVID-19 в отделении интенсивной терапии относятся [24, 25]: обязательное обеспечение противопаркинсонической терапии, отмена которой приведет к усилению дыхательной недостаточности (увеличению акинезии и ригидности с нарушением дыхания и снижением жизненной емкости легких и пикового вдоха) и нарушениям глотания; при тяжелой акинетической дисфагии вводят раствор леводопы через назогастральный зонд (обычно вводят с интервалом 2–3 ч днем и ночью); ИВЛ при необходимости; антикоагулянтная терапия в течение нескольких недель для профилактики диффузного тромбоза вследствие диффузного повреждения вирусом эндотелия сосудов; при наличии у пациента системы LCIG/LECIG/апоморфина или DBS данные виды терапии должны быть продолжены, если уже применяются; использование апоморфина, когда пероральное введение лекарств невозможно, рекомендуется даже пациентам с БП, которые ранее не применяли апоморфин, если злокачественная акинезия представляет реальный риск для жизни пациента; трансдермальный ротиготин значительно менее эффективен, чем леводопа или апоморфин, и может рассматриваться как минимальная временная мера для предотвращения тяжелых симптомов отмены; внутривенный амантадин (ПК-Мерц) может применяться парентерально в качестве монотерапии при невозможности приема леводопы или в комбинации с ней (возможные побочные эффекты амантадина — пролонгация QTc и возбуждение). Глубокая мозговая стимуляция субталамического ядра (STN) и внутренней части бледного шара (GPi) может снизить выраженность моторных осложнений и основных симптомов паркинсонизма, в то время как стимуляция вентрального промежуточного ядра таламуса уменьшает только тремор [26]. Люди с имплантированными системами DBS имеют дополнительные специфические потребности. Например, имплантируемый генератор импульсов (IPG) может быть перезаряжаемым и функционировать 20–25 лет или неперезаряжаемым, тогда замена требуется каждые 3–5 лет [27]. Необходимо четко понимать, что внезапный сбой или отмена DBS (особенно в случае стимуляции STN) может окончиться опасным для жизни пациента акинетическим кризом, сходным с нейролептическим злокачественным синдромом. Интестинальные гели с леводопой используют на сегодня более 12 тыс. пациентов с БП в мире. В основном применяется интестинальный гель с леводопой-карбидопой (LCIG), недавно в Европе запущен в оборот гель леводопа-карбидопа-энтакапон (LECIG) [28, 29]. В России данный вид лечения пока не приобрел широкого распространения, LCIG применяется в небольшом количестве медицинских учреждений. Гель непрерывно доставляется портативным насосом через катетер путем чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ) в верхнюю часть тонкой кишки. Лечение обычно проводится в дневное время, но при необходимости может проводиться в течение 24 ч [30]. Неблагоприятные явления чаще всего связаны с операцией ЧЭГ и/или инфузионным устройством и включают инфекции и, редко, перитонит. Большинство неблагоприятных событий происходит в течение первых недель после имплантации ЧЭГ. Нет никаких клинических наблюдений или теоретических оснований полагать, что терапия системой LCIG/LECIG увеличивает риск инфицирования или неблагоприятного исхода во время вирусной пандемии или другого кризиса. Напротив, поскольку лечение LCIG/LECIG улучшает моторное состояние и многие немоторные симптомы, оно может улучшить и способность пациентов справляться с инфекцией, уменьшая продолжительность off-периодов. Апоморфин — высокоэффективный агонист дофаминовых рецепторов, вводимый подкожно, либо в виде прерывистых инъекций, либо в виде непрерывной инфузии с использованием различных наружных помповых систем. Введение апоморфина приводит к клинически значимому сокращению времени выключения при БП с постоянными двигательными колебаниями, даже несмотря на оптимизированную пероральную или трансдермальную терапию [31]. Обычно требуется проведение рутинных анализов крови раз в 3–12 мес. из-за возможного развития ряда побочных эффектов (гемолитическая анемия, эозинофилия), которые в период пандемии можно отложить. В России на данный момент препарат не зарегистрирован. Рекомендации по ведению больных с использованием высокотехнологичных методов лечения DBS или системой LCIG в условиях пандемии [2]: следует продолжать лечение, в т. ч. в отделении интенсивной терапии, чтобы избежать ухудшения моторных симптомов и обеспечить бесперебойное лечение БП; большинство неврологов не знакомы с подробностями работы и настройки систем DBS или LCIG, поэтому пациентам необходимо всегда иметь контакты специалиста, желательно с возможностью видеоконсультации; пациенты или их родственники должны быть обучены тому, как использовать собственные контроллеры, чтобы обеспечить точную настройку параметров, а также регулярно выполнять проверку батарей; следует оставить систему незаблокированной для регуляции скорости (за исключением случаев, когда существует риск нарушения регуляции дофаминергической реакции), иногда возможна дистанционная регуляция с помощью персонала, хотя это может вызвать затруднения у пациентов с неловкостью в руках, когнитивными проблемами или отсутствием опыта работы с техническими устройствами; любые изменения в работу системы и параметры DBS или LCIG вносить только в случае очевидной необходимости, поскольку это может повлечь за собой ухудшение состояния и потребовать очной консультации специалиста; DBS вызывает электрические артефакты на кривых ЭЭГ и ЭКГ [32], поэтому при записи ЭКГ/ЭЭГ можно отключить DBS на несколько минут (это легко сделать, используя регулятор пациента) [27]; в случае невозможности продолжать терапию системой назначаются высокие дозы пероральной леводопы (табл. 2), однако надо учитывать, что после многих лет приема более низких доз у пациента могут возникнуть побочные реакции; пациентам следует хранить дома большой запас пероральных дофаминергических препаратов; набор новых пациентов на лечение высокотехнологичными методами следует отложить до конца пандемии или другого гуманитарного кризиса. С введением ограничений на поездки и отменой плановых посещений возникла срочная необходимость в разработке альтернативных моделей ухода (в т. ч. различных направлений телемедицины) за пациентами, получающими высокотехнологичное лечение. Телемедицина призвана существенно расширить возможности современной помощи пациентам с НДЗ. В настоящее время она особенно активно развивается в связи с пандемией. Основными ее преимуществами являются возможность бесконтактного общения между врачами и другим медицинским персоналом и инфицированными пациентами, а также снижение риска для неинфицированных, но ослабленных и восприимчивых к инфекции пациентов в зонах ожидания. Однако и в обычной жизни пациенты с двигательными расстройствами, ограниченные в передвижении или живущие отдаленно, должны вы- играть от возможности телекоммуникации с медицинским персоналом. Потенциал телемедицины включает широкий спектр мероприятий: консультация врача с видеооценкой; дистанционное программирование аппаратов LCIG и DBS; получение и анализ результатов исследований; психотерапевтические сеансы; образовательные мероприятии для медицинских работников и пациентов; информационные сайты; коммуникация пациентов между собой; ЛФК, танцы и прочие нелекарственные методы терапии. Исследовательская группа по телемедицине Общества болезней движения (MDS) обновила руководство по телемедицине, которое общедоступно на сайте [34].Завершена работа по модификации моторной унифицированной рейтинговой шкалы оценки БП (UPDRS) для использования при удаленном доступе. Шкала валидирована, модифицированная версия мUPDRS (исключены тесты на ригидность и постуральную устойчивость) вполне надежна и может применяться дистанционно, как и рекомендации по видеосъемке нарушений походки и движения [35]. Доказана также возможность удаленного проведения Монреальской когнитивной оценки у пациентов с двигательными расстройствами [36]. Выводы Пока нет данных о том, что БП сама по себе ухудшает исход COVID-19, однако на развернутых стадиях БП вследствие двигательных и вегетативных нарушений имеется более высокий риск легочной декомпенсации. Кроме того, БП имеет тенденцию к декомпенсации при лихорадке и при остром стрессе, обусловленном пандемией. Пациенты с выраженным когнитивным снижением в период пандемии входят в группу повышенного риска инфицирования, а также увеличения тяжести основного заболевания на фоне стресса. Разработана стратегия наблюдения за поведением пациентов с деменцией и реагирования врача на это поведение, а также ряд дополнительных приемов, которые могут помочь пациентам справиться со стрессом. Пациенты на развернутой стадии БП, использующие высокотехнологичные методы лечения, находятся в особой группе риска не только из-за тяжести основного заболевания, но и из-за сложности самих манипуляций. Продолжение данного лечения не имеет противопоказаний при коронавирусной инфекции, и продолжать лечение рекомендуется даже пациентам, находящимся в отделении интенсивной терапии, для обеспечения постоянной противопаркинсонической поддержки и исключения двигательных и немоторных осложнений в рамках акинетического криза. Важной задачей является обеспечение для всех пациентов с НДЗ возможности коммуникации с медицинским персоналом, что может быть достигнуто с помощью телемедицинских технологий, которые активно развиваются в условиях пандемии и принесут пользу пациентам и в дальнейшем. Благодарность Редакция благодарит компанию Merz за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Поражение периферической нервной системы при коронавирусной инфекции COVID-19

Высокая заболеваемость новой коронавирусной инфекцией COVID-19, разнообразие органов и систем организма, вовлеченных в па- тологический процесс при данном заболевании, зачастую тяжелое течение с инвалидизирующими последствиями вызвали глубо- кий интерес к данной проблеме. Установлено частое поражение периферической нервной системы (ПНС) у пациентов с COVID-19, что позволило высказать предположение о нейротропном характере коронавируса SARS-CoV-2. В статье представлены сведения о поражениях ПНС при COVID-19, рассмотрены возможные механизмы их развития. В числе прочих высказывается предположе- ние о ключевой роли иммунных нарушений в инициации и последующем прогрессировании изменений в ПНС. Приводятся сведения о возможной роли нарушений обмена витаминов группы В в патогенезе поражений ПНС при COVID-19, в т. ч. посредством влияния на различные звенья иммунитета, о связи дефицита витаминов группы B с более тяжелым течением заболевания. Обсуждаются возможности коррекции указанных нарушений. Ключевые слова: коронавирусная инфекция COVID-19, нейропатия, синдром Гийена — Барре, аносмия, дисгевзия, тиамин, пиридок- син, цианокобаламин, лечение.

Введение Инфекция, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), сопровождающаяся разнообразными поражениями различных органов и систем организма, ассоциируется с определенным уровнем летальности, особенно при наличии факторов риска (пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия и др.) [1]. Интерес неврологов к данному заболеванию обусловлен частым поражением различных отделов центральной и периферической нервной системы (ПНС), сообщения о которых появились в медицинской литературе уже в первом полугодии 2020 г. Последующее изучение механизмов формирования неврологических проявлений COVID-19, особенностей клинической картины, разработка методов их диагностики и лечения позволили сформулировать рекомендации по лечению и последующему ведению пациентов с COVID-19 [2, 3]. Поражение ПНС у больных COVID-19 Несмотря на обилие публикаций, посвященных проблеме поражения ПНС у пациентов с COVID-19, новым вариантам течения заболевания, изучению механизмов развития поражения нервной системы и поиску оптимальных направлений лечения, многие аспекты проблемы далеки от своего разрешения. В частности, сложными остаются вопросы о специфичности поражения нервной системы при COVID-19, о механизмах поступления вируса в нервную ткань и ряде аспектов патогенеза ее поражения. Требуют изучения также вопросы оптимальной терапевтической тактики ведения пациентов с неврологическими осложнениями COVID-19. Результаты масштабных исследований свидетельствуют о том, что поражение нервной системы у пациентов с COVID-19 носит вторичный характер (нарушения кровообращения, иммуноопосредованные нарушения и пр.) и не обусловлено непосредственной инвазией вируса в нервную ткань. Так, при наблюдении за 2750 пациентами, госпитализированными по поводу COVID-19 (Мадрид, Испания) у 71 (2,6%) были выявлены те или иные неврологические нарушения (в ряде случаев — их сочетание) [4]. Чаще всего встречались нервно-мышечные (включая поражения ПНС, 33,7%) и цереброваскулярные (27,3%) нарушения, эпилептические приступы (7,8%) и иные редкие расстройства (11,6%), включая миоклонический тремор, поперечный миелит, синдром Горнера. Наиболее частыми диагнозами были нервно-мышечные расстройства (33,7%), цереброваскулярные заболевания (27,3%), острая энцефалопатия (19,4%), судороги (7,8%) и другие заболевания (11,6%), Поражения ПНС достоверно чаще встречались по миновании острой фазы COVID-19 (p=0,005). Примечательно, что при исследовании цереброспинальной жидкости методом полимеразной цепной реакции ни у одного из 15 пациентов не было обнаружено РНК вируса SARS-CoV-2. Аналогичным образом в исследовании, проведенном в Копенгагене (Дания), не обнаружено следов РНК в цереброспинальной жидкости ни у одного из больных COVID-19, госпитализированных в специализированное лечебное учреждение [5]. Следует отметить, что, несмотря на значительный объем информации по проблеме неврологических проявлений COVID-19, очень многие публикации посвящены отдельным клиническим наблюдениям и не всегда соответствуют методическим и методологическим требованиям (это касается следования единым диагностическим процедурам верификации COVID-19 и его осложнений, аргументированности высказанных предположений о патогенетической связи инфекции SARS-CoV-2 и развившихся у больного неврологических расстройств и пр.). Вследствие указанных причин в некоторых случаях бывает невозможно сопоставить результаты отдельных исследований и подготовить систематические обзоры по данной теме. Серьезной проблемой является сравнение результатов, полученных при обследовании пациентов с COVID-19 различной степени тяжести, в частности находящихся на лечении в домашних условиях и в отделении интенсивной терапии. Многие систематические обзоры и метаанализы, опубликованные в наиболее цитируемых изданиях, изначально исключают из анализа публикации, подготовленные на иных языках, кроме английского, что ограничивает возможность получения объективной картины распространенности неврологических осложнений COVID-19 в различных регионах. Вероятно, ответы на многочисленные вопросы можно будет получить из результатов надлежащим образом спланированных и выполненных исследований, способных дать представление об истинной распространенности неврологических осложнений COVID-19, механизмах их развития и способах лечения. Вместе с тем имеющиеся уже на данный момент сведения позволяют понять характер основных вариантов поражения ПНС при COVID-19, особенности их клинических проявлений и течения. На сегодняшний день наиболее частым неврологическим проявлением COVID-19 считается поражение обонятельного и вкусового анализаторов. Интересно, что результаты обсервационных исследований, проведенных в Ухане (КНР), продемонстрировали распространенность аносмии и дисгевзии у 5,1% и 5,6% наблюдавшихся пациентов соответственно [6]. Последующие исследования, проведенные в странах Европы, позволили установить более высокую заболеваемость (от 30% до 65%) [7]. Результаты одного из последних проспективных исследований, посвященных изучению неврологических проявлений COVID-19 (417 пациентов из 12 стран Евросоюза), продемонстрировали еще более высокую распространенность расстройств вкуса и обоняния (85,6% и 88,0% соответственно) [8]. В проведенных исследованиях было установлено, что расстройства вкуса и обоняния чаще развиваются у женщин и предшествуют всем другим проявлениям COVID-19, а также, что важно, возникают у пациентов без выраженных симптомов ринита или при их полном отсутствии. Указанные особенности позволяют предположить первичное нейротропное поражение при инвазии вируса в нервные волокна обонятельной системы и последующее их поступление в обонятельные луковицы. Убедительных морфологических и гистохимических подтверждений такой вирусной инвазии в настоящее время не получено. У части пациентов нарушения вкуса и обоняния сопровождаются признаками поражения других черепных нервов. Учитывая значительную распространенность расстройств обонятельной и вкусовой чувствительности у пациентов с COVID-19, выявление этих расстройств можно рассматривать в качестве скринингового теста, причем имеющего максимальную эффективность у пациентов молодого возраста и у женщин [9]. Одну из наиболее тяжелых форм поражения ПНС представляет собой синдром Гийена — Барре (СГБ), создающий реальную угрозу для жизни пациента и нередко приводящий к стойкому неврологическому дефициту. Как правило, СГБ возникает на фоне различных инфекционных заболеваний, в т. ч. вирусных. Повышенный риск развития СГБ отмечен у пациентов с различными вариантами коронавирусной инфекции, в частности MERS-CoV и, в настоящее время, SARS-CoV-2 [10, 11]. При наблюдении за когортой из 71 904 пациентов с COVID-19, госпитализированных в 61 отделение неотложной медицинской помощи Барселоны (Испания), СГБ был диагностирован у 11 из них [12]. Распространенность СГБ оказалась существенно более высокой среди пациентов с COVID-19, чем среди пациентов без COVID-19 (0,15% и 0,02%, OШ 6,30, 95% ДИ 3,18–12,5), что после стандартизации составило 9,44 и 0,69 случая на 100 000 человеко-лет соответственно (ОШ 13,5, 95% ДИ 9,87–18,4). У пациентов с СГБ на фоне COVID-19 чаще встречались нарушения вкуса и обоняния, чем у пациентов с СГБ, развившимся на фоне другой, не SARS-CoV-2, инфекции (ОШ 27,59, 95% ДИ 1,296–587,0). Авторы отметили, что хотя пациенты с COVID-19 и СГБ чаще требовали лечения в условиях отделений интенсивной терапии, сочетание этих заболеваний не сопровождалось существенным приростом летальности. Анализ имеющихся данных о связи SARS-CoV-2 с развитием СГБ позволил установить, что наличие коронавирусной инфекции связано с развитием одного дополнительного случая СГБ на 63 762 случая инфекции SARS-CoV-2 [13]. Это существенно меньше по сравнению с частотой СГБ, развивающегося на фоне других инфекционных агентов, в частности Camplylobacter jejuni (~1 случай на 1000 заболевших) и вируса Зика (~1 случай на 4000 заболевших). По мнению ряда авторов, высокая частота СГБ у пациентов с SARS-CoV-2, отмеченная в ранних исследованиях (март–апрель 2020 г.), в определенной степени была обусловлена применением широких и разнородных критериев диагностики, вследствие чего в исследования включались пациенты с СГБ, этиологическая принадлежность которого подтверждалась различными диагностическими тестами (серологическими, полимеразной цепной реакцией) или только клинически. В последующем, когда диагностические критерии стали более жесткими, число случаев СГБ, вызванного SARS-CoV-2, сократилось. Как свидетельствуют результаты двух систематических обзоров, клинические проявления СГБ у пациентов с COVID-19 возникают на 14-е сутки (интерквартильный размах 7–20 сут) и через 11,5 сут (7,7–16,0 сут) [13, 14]. Вполне вероятно, что применяемая для лечения пациентов с COVID-19 иммуномодулирующая терапия и глюкокортикостероиды могут изменять сроки развития СГБ, положительно влияя на его течение и последствия [15]. Также отмечено, что у пациентов с COVID-19 и СГБ относительно нечасто наблюдаются миалгии и радикулопатии (14,2%), которые регистрируются примерно у 2/3 пациентов с СГБ без COVID-19 [14, 16]. Описаны случаи изолированного поражения и черепных нервов (глазодвигательного, отводящего и др.) у пациентов с COVID-19 [17, 18]. Как правило, краниальная нейропатия сочетается с нарушениями обоняния и вкусовой чувствительности. Ввиду относительно низкой частоты поражений черепных нервов четко оценить их диагностическую и прогностическую значимость не представляется возможным. Исключительный интерес представляют случаи отсроченного развития неврологического дефицита у пациентов, перенесших COVID-19. Так, описано развитие СГБ у 46-летнего пациента, перенесшего подтвержденную коронавирусную инфекцию с пневмонией, с полным выздоровлением, у которого на 54-е сутки от появления первых симптомов COVID-19 остро развились тетрапарез, парез дыхательной мускулатуры (потребовалось проведение искусственной вентиляции легких), слабость мимических мышц и нейропатический болевой синдром [19]. Диагноз был подтвержден результатами исследования цереброспинальной жидкости (содержание белка 2,8 г/л), снижением скорости проведения импульса по периферическим двигательным нервам (по данным электронейромиографии). Специфический характер СГБ у этого пациента был исключен по данным серологического исследования, сведения о возможном повторном инфицировании SARS-CoV-2 и содержании антител авторами не приведены. Полное выздоровление отмечено на 4-й неделе от момента развития неврологического дефицита. На сегодняшний день отсутствуют убедительные сведения о том, что все случаи отсроченного развития поражения ПНС у пациентов, перенесших COVID-19, вызваны именно вирусом SARS-CoV-2. Дальнейшее наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19, позволит ответить на вопрос о возможности и специфичности такого рода отсроченного поражения. COVID-19 и витамины группы В Детальное изучение механизмов поражения ПНС при COVID-19 позволяет обоснованно предполагать ключевую роль иммунных нарушений в инициации и последующем прогрессировании поражения ПНС. Принимая во внимание роль различных витаминов в условиях нормы и патологии, понятен интерес к изучению особенностей их обмена у пациентов с COVID-19, а также возможностям коррекции их содержания в организме с целью улучшения исходов заболевания. Указанное направление исследований обоснованно и перспективно, так как известна несомненная роль витаминов, в частности группы В, в функционировании ПНС в нормальных условиях, а также их положительное значение при ее заболеваниях [20, 21]. Так, исследовалась связь содержания витаминов С, D и витаминов группы В с характером течения COVID-19 [22]. Высказано аргументированное предположение, что иммунный ответ в определенной степени зависит от достаточного содержания в организме целого ряда необходимых для его нормального функционирования веществ, в частности витаминов группы В [23]. Дефицит витаминов может быть одной из причин нарушения баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, изменения механизмов контроля таких эпигенетических факторов, как метилирование ДНК, модификация гистона, посттрансляционная модификация [24, 25]. Нарушения витаминного обмена особое значение имеют у пациентов с сопутствующими соматическими расстройствами, которые усугубляют дефицит витаминов или повышают потребность в них (в частности, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, неадекватная диета). Как правило, нарушения обмена витаминов группы В имеют место у пациентов пожилого и старческого возраста, они нуждаются в дополнительном поступлении витаминов в организм [26]. Высказывается предположение, что именно дефицит цианокобаламина является ключевым звеном, связывающим факторы риска неблагоприятного исхода COVID-19 (сахарный диабет, избыточная масса тела и пожилой возраст) и более тяжелое течение COVID-19 [27]. Помимо таких хорошо известных последствий дефицита витамина В12, как нарушение структуры и трофики нервных клеток, повреждающее действие избыточного образования гомоцистеина, его роль в развитии COVID-19 может быть связана с иммунными нарушениями. Так, было показано, что в условиях дефицита витамина В12 у человека наблюдаются лимфопения, снижение уровня цитотоксических CD8+ T-клеток, дисбаланс синтеза ряда цитокинов и другие нарушения иммунного статуса [28, 29]. Также установлено, что при восполнении дефицита витамина В12 указанные нарушения регрессируют. Факторами, приводящими к изменению витаминного обмена у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и сопутствующими заболеваниями, являются нарушения пищевого рациона, обусловленные парентеральным или зондовым питанием, прием некоторых лекарственных препаратов (метформина, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и др.), приводящих к нарушению усвоения витамина В12 [30]. Следует помнить, что пожилой возраст — один из важных факторов риска неблагоприятного исхода COVID-19 — также тесно связан с дефицитом витамина В12 вследствие нарушения его абсорбции у пожилых [31]. Несомненный интерес представляют сведения и о том, что гипергомоцистеинемия (более 15,5 мколь/л) непосредственно влияет на течение COVID-19. При наблюдении за группой из 273 пациентов было показано, что повышенная концентрация гомоцистеина в крови тесно связана с прогрессированием изменений легочной ткани (выявленным по данным рентгеновской компьютерной томографии) и исходом заболевания [32]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метилкобаламин способен ингибировать активность РНК-зависимой полимеразы, ограничивая репликацию SARS-CoV-2 [33]. Также получены данные о повышении эффективности лечения пациентов с гепатитом С при включении в терапевтическую схему витамина В12 [34]. На сегодняшний день имеются сообщения о том, что применение витамина В12 в комплексной терапии пациентов с COVID-19 способно оказывать положительное влияние на течение и исход заболевания. Так, наблюдение за группой больных COVID-19 умеренной тяжести (n=17, возраст 50 лет и старше), которые в дополнение к основной терапии получали комплекс из витамина D, сульфата магния и витамина В12, позволило установить, что они реже нуждались в респираторной поддержке и/или лечении в отделении интенсивной терапии по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию (ОШ 0,152, 95% ДИ 0,025–0,930, p=0,041) [35]. Результаты другого когортного исследования (n=162) продемонстрировали, что меньшее содержание фолатов в крови оказалось ассоциировано с более тяжелым течением COVID-19 (p=0,005). Примечательно, что в ходе этого исследования установлено, что высокий уровень в крови витамина В12 был связан с более тяжелым течением COVID-19 (p=0,039) [36]. К сожалению, отсутствие адекватного статистического анализа полученных результатов не позволяет объективно оценить значимость сделанного заключения. В настоящее время продолжается рандомизированное слепое сравнительное исследование, в ходе которого пациенты с COVID-19 (основная группа) получают комбинацию витаминов А, С, D и витаминов группы В (тиамина, рибофлавина, цианокобаламина и др.), а пациенты группы сравнения — только базисную терапию [37]. По мнению авторов, основанному на доступных результатах экспериментальных и клинических исследований, комбинированное лечение с назначением обширного комплекса витаминов позволяет добиться более мягкого течения COVID-19 и улучшает как ранние, так и отдаленные исходы заболевания. Витамины В6 (пиридоксин) и В9 (фолат), как и витамин В12, играют определенную роль в реализации механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, в связи с чем в странах Евросоюза регламентируется содержание их в пищевых продуктах [38]. Витамин В6 угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов и их функциональное состояние, снижает высвобождение цитокинов/хемокинов [39]. Недостаточность витамина B9 ассоциирована не только с развитием мегалобластной анемии, но и с выраженным угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, пангипогаммаглобулинемией, нарушением синтеза провоспалительных цитокинов [40]. Указанные нарушения, как правило, могут быть полностью устранены введением в организм фолатов. Ключевой функцией витамина В1 (тиамин) является участие в энергетическом метаболизме (конверсия пирувата в ацил-коэнзим А с последующим поступлением в цикл Кребса) и метаболизме NADPH и глутатиона — важной системе антиоксидантной защиты в различных тканях [41]. В клинических условиях продемонстрирована эффективность применения тиамина в комплексе с другими препаратами (аскорбиновой кислотой, глюкокортикостероидами и др.) при лечении пациентов с тяжелой пневмонией и сепсисом [42]. Лечение обеспечивало меньшее повреждение внутренних органов и снижение летальности. Результаты экспериментальных исследований и накопленный эмпирический практический опыт применения витаминов группы В при лечении пациентов с COVID-19 широко обсуждаются в литературе, рассматривается целесообразность и более широкого их использования в лечении таких пациентов [43]. Разнообразные эффекты витаминов группы В убедительно продемонстрированы и хорошо изучены как в экспериментальных, так и в клинических условиях. Так, была показана их способность уменьшать выраженность повреждений периферических нервов, обусловленных различными причинами. Помимо непосредственного положительного влияния на состояние нейронов, витамины группы В, в частности цианокобаламин, стимулируют процессы роста и дифференциации шванновских клеток, активируют их включение в процессы миелинизации периферических нервных волокон [44]. Последующие исследования продемонстрировали, что активация процессов пролиферации шванновских клеток и последующее формирование миелиновой оболочки сохранившихся аксонов вследствие применения цианокобаламина связаны с активацией синтеза ряда нейротрофических факторов [45]. Позднее было установлено, что восстановление целостной структуры миелиновой оболочки аксона, а также восстановление его функциональных свойств, в частности нормализация скорости проведения импульса, имеют дозозависимый характер [46]. Наиболее выраженное и полное морфофункциональное восстановление наблюдается при назначении высоких доз цианокобаламина на протяжении длительного времени. Комплексным препаратом для внутримышечного введения, включающим витамины группы В, является Мильгамма®: одна ампула (2,0 мл) содержит 100,0 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина и 20,0 мг лидокаина гидрохлорида. В клинической практике указанные компоненты хорошо зарекомендовали себя при лечении пациентов с различными заболеваниями (моно- и полинейропатиями различного генеза), травматическими поражениями ПНС, болевыми синдромами (скелетно-мышечным болевым синдромом, нейропатической болью) [47–49]. Эффективность препарата и его хорошая переносимость дают основание полагать, что его применение у пациентов с поражением ПНС, вызванным коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2, будет востребовано. Заключение На сегодняшний день получены убедительные сведения о вовлечении ПНС в патологический процесс у пациентов с COVID-19. Последующие исследования позволят уточнить механизмы поражения нервной системы, оценить их истинные эпидемиологические показатели. Изучение роли нарушений витаминного обмена как в развитии COVID-19, так и в развитии неврологических осложнений позволит установить, у каких групп пациентов коррекция дефицита витаминов окажется наиболее целесообразной и эффективной. Благодарность Редакция благодарит ООО «Верваг Фарма» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Аффективные нарушения у пациентов с церебральной микроангиопатией в период пандемии COVID-19

Самым частым и наименее изученным типом цереброваскулярной патологии является церебральная микроангиопатия (ЦМА). Пациенты, имеющие сосудистые факторы риска (артериальную гипертонию, сахарный диабет, ожирение и др.), более уязвимы перед вирусом SARS-CoV-2, поскольку сопутствующие им эндотелиальная дисфункция и срыв антиоксидантной защиты повышают вероятность заражения и способствуют более тяжелому течению болезни. На исходы COVID-19, в частности, влияет уровень перфузии головного мозга, поэтому замедление прогрессирования сосудистой патологии мозга — одна из важнейших защитных мер. В то же время даже перенесенный в легкой форме COVID-19 может ухудшить перфузию головного мозга и усугубить аффективные и когнитивные симптомы. У лиц с «молчащей» формой ЦМА инфекция SARS-CoV-2 может способствовать клинической манифестации симптомов. В статье описаны этиопатогенетические аспекты ЦМА, подробно охарактеризованы аффективные нарушения, ассоциированные с ЦМА, отмечены проблемы, с которыми столкнулись пациенты, имеющие подобные нарушения, в условиях пандемии COVID-19. Рассмотрены подходы к комплексной терапии аффективных нарушений у пациентов с ЦМА в период пандемии COVID-19. Ключевые слова: церебральная микроангиопатия, аффективные нарушения, когнитивные нарушения, эндотелиальная дисфункция, COVID-19.

Введение Лавинообразное нарастание количества исследовательских работ, посвященных цереброваскулярной патологии, отражает медицинскую актуальность, а также социальную и экономическую значимость этой проблемы. Самым частым и, к сожалению, наименее изученным типом цереброваскулярной патологии является церебральная микроангиопатия (ЦМА). У подавляющего числа пожилых людей в возрасте 60–90 лет имеются признаки сосудистого поражения головного мозга (лакунарные инфаркты, гиперинтенсивность белого вещества и церебральные микрокровоизлияния), выявляемые методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Заболевание мелких сосудов может быть связано с различными патологическими процессами, которые повреждают концевые малые артерии, артериолы, венулы и капилляры головного мозга. Среди этиологических факторов, приводящих к старению мелких церебральных сосудов, возраст, гипертоническая болезнь и сахарный диабет занимают лидирующее место. Как правило, процесс при этих заболеваниях носит системный характер, и в первую очередь при этом страдают органы, которые нуждаются в высокой перфузии, — мозг, почки и сетчатка. О многоорганной во­влеченности в микроангиопатический процесс свидетельствуют недавние сообщения о том, что сосудистая нейродегенерация сетчатки может прогнозировать когнитивные нарушения [1], а также связана с повышенным риском почечной недостаточности [2]. В настоящее время человечество переживает пандемию COVID-19. Пациенты, имеющие сосудистые факторы риска (артериальную гипертонию, сахарный диабет, ожирение и др.), оказались наиболее уязвимыми перед вирусом SARS-CoV-2, нарушающим работу ренин-ангиотензиновой системы. Именно у больных с сосудистыми факторами риска COVID-19 протекает в наиболее тяжелой форме, в отдельных случаях приводя к летальному исходу. Пациенты с ЦМА находятся в зоне риска как по заболеваемости, так и по последствиям COVID-19. На исходы COVID-19 влияют многие факторы, в т. ч. и уровень перфузии мозга у больных с ЦМА. Поэтому замедление прогрессирования сосудистой патологии мозга — одна из важнейших защитных мер, которой должен уделять внимание клиницист. Безусловно, наиболее успешное лечение связано с ранней диагностикой болезни мелких церебральных сосудов, и важно не пропустить момент перехода «молчащей» формы ЦМА в клинически выраженный синдром. Развитие и становление технологий визуализации дали значительный толчок для изучения сосудистого старения и последствий этого процесса для мозга. МРТ-исследования в сочетании с измерением мозгового кровотока и метаболизма методом позитронно-эмиссионной томографии позволяют по-новому взглянуть на связь когнитивных нарушений с прогрессированием структурных маркеров заболевания мелких сосудов головного мозга, включая поражения белого вещества и лакунарные инфаркты [3]. Накапливается все больше фактов, свидетельствующих о связи между аффективными нарушениями в позднем возрасте и ЦМА. Изменения белого вещества головного мозга связаны с более высоким риском депрессии у пожилых людей и могут быть основной причиной аффективных симптомов, возникших впервые в жизни в позднем возрасте. Именно психические нарушения вызывают наибольшие диагностические сложности, поскольку часто и пациенты, и их близкие, и врачи рассматривают эти симптомы как характерологические проявления. Бытует мнение, что возраст усиливает негативные черты характера, и старческое брюзжание никого не удивляет и не рассматривается как болезненное состояние. В то же время ранняя диагностика аффективных нарушений крайне важна, поскольку именно тревожные и депрессивные симптомы могут быть первыми клиническими проявлениями ЦМА, и эти симптомы чрезвычайно негативно влияют на качество жизни [4]. Даже отдельные аффективные симптомы при отсутствии клинического диагноза депрессии у пожилых людей связаны с повышенным (в 1,5–2 раза) риском наступления смерти [5]. Аффективные нарушения, связанные с ЦМА Согласно гипотезе сосудистой депрессии заболевание мелких сосудов головного мозга может вызывать или усугублять депрессию у пожилых людей. Гипотетически аффективные симптомы возникают из-за изменений лобных и лимбических структур мозга или их проводящих путей, участвующих в регуляции настроения [6]. Метаанализ 2014 г., в который вошли 19 исследований и 6274 участника, показал тесную связь между степенью поражения белого вещества, косвенным признаком болезни мелких сосудов головного мозга, и депрессией. В дальнейшем это было подтверждено более обширным метаанализом [7]. Множественные маркеры микрососудистой дисфункции, включая маркеры эндотелиальной дисфункции и маркеры поражения мелких сосудов головного мозга, также тесно связаны со степенью тяжести депрессивного расстройства. Важными аргументами в пользу наличия связи депрессии с ЦМА являются следующие факты: симптомы депрессии впервые появляются в позднем возрасте (после 55–60 лет); в анамнезе нет указаний на депрессивные эпизоды; нет семейного анамнеза депрессии; течение депрессии характеризуется высокой частотой рецидивов и резистентностью к антидепрессантам. На связь дебюта аффективных симптомов с началом старения сосудов указывал еще в 1990-е годы G.S. Alexopoulos, автор концепции сосудистой депрессии. Не существует критериев диагностики депрессивного расстройства, специфичных для пожилых людей. Однако согласно практическим наблюдениям, подтвержденным исследованиями, клинические признаки депрессии у людей с ЦМА могут отличаться от тех, которые наблюдаются в раннем и среднем возрасте. В настоящее время общепризнано, что клиническая картина депрессии, связанной с ЦМА, имеет свои отличительные черты, которые важно знать клиницисту для ранней диагностики этого состояния: пожилые пациенты жалуются на грусть и печальное настроение значительно реже, чем молодые; при активном опросе можно выявить астению, снижение мотивации; замедляются психомоторные функции, появляются безынициативность и апатия; превалируют ипохондрические и соматические жалобы (упорные необъяснимые боли, головокружение, шум в ушах, кишечные спазмы, запоры и др.); тревога часто доминирует в дебюте клинической картины и перекрывает симптомы депрессии; усугубляются патологические личностные черты; диссомния обычно расценивается как ведущая жалоба; снижается скорость обработки информации; субъективно низко оценивается память; функциональная активность снижается несоразмерно с объективной тяжестью состояния. Для некоторых пожилых людей, страдающих депрессией, печальное настроение не является основным симптомом. У них могут быть другие, менее очевидные симптомы депрессии: плаксивость, чувство безнадежности, никчемности или беспомощности, — о которых часто они не желают говорить. Пожилые люди, находящиеся в депрессивном состоянии, жалуются на усталость, плохой сон, они бывают сварливыми и раздражительными. Поскольку инсомния закономерно чаще возникает в пожилом возрасте, она может ускользнуть от внимания врача, который с готовностью рассматривает это нарушение как возрастной признак. Нарушение сна может проявляться по-разному: у одних людей сон фрагментированный, с ранними пробуждениями, у других, напротив, развивается гиперсом­ния. Часто окружающие замечают, что человек перестает заниматься и интересоваться некогда приятными для него делами. У таких пациентов наблюдаются характерные признаки: замешательство в ситуации, требующей быстрой реакции, затруднения с удержанием внимания и принятием решений — все это говорит о недостаточности когнитивных функций. Сами больные и их родственники часто воспринимают эти депрессивные симптомы как нарушение когнитивных функций (в первую очередь памяти). Наблюдательный доктор может отметить двигательную заторможенность и/или замедленную речь. Наконец, депрессия может влиять на аппетит и приводить к увеличению или потере веса. В отличие от психических симптомов депрессии, соматические симптомы, такие как неопределенные и трудно локализуемые боли, головная боль, головокружение, шум в ушах, расстройство пищеварения, запор, становятся основным поводом для обращения к врачу. И часто боли, желудочно-кишечный дистресс, усталость, потерю аппетита и нарушения сна пациенты и их доктора связывают с соматическими заболеваниями. Это приводит к необоснованным обследованиям. Стремление скрыть жалобы при когнитивных нарушениях, затруднения в выражении эмоций, склонность к их соматизации существенно затрудняют диагностику депрессии [8]. Для оценки аффективных нарушений при ЦМА клиницисту важно правильно построить беседу с пациентом. О психических проявлениях депрессии следует не расспрашивать напрямую, а судить о них через реакции на внешние события. Пациенты охотно обсуждают соматические симптомы, например утомляемость. Характерно, что пациент испытывает усталость не после физической или умственной нагрузки, а постоянно и из-за усталости не пытается выполнить даже минимальную физическую работу. Важно выяснить, насколько тот или другой соматический симптом влияет на активность и настроение пациента. Правильно структурированный опрос и объективный осмотр позволяют увидеть несоответствие между крайне низкой физической и ментальной активностью и объективным состоянием здоровья. Дополнительные факторы риска. Пожилой возраст вместе с большим жизненным опытом может стать преимуществом в борьбе со стрессовыми факторами. Но, с другой стороны, с возрастом потери возрастают, происходят неизбежные разрывы в социальном общении. Как свидетельствуют исследования, наивысший риск развития депрессии связан с потерей значимого лица (обычно — супруга). Следующим по стрессогенности фактором является хроническое заболевание [9]. Например, антигипертензивные и кортикостероидные препараты, которые влияют на регуляцию обмена катехоламинов, могут вызывать депрессию. Увеличение числа соматических болезней и, соответственно, увеличенное употребление лекарств в пожилом возрасте повышают риск депрессии. Пандемия 2020 г. стала уникальным фактором стресса, затронувшего все мировое сообщество. Особенно сильно COVID-19 повлиял на жизнь пожилых людей с аффективными нарушениями. На пожилых людях сильнее отражаются неблагоприятные эффекты пандемии: подверженность более серьезным осложнениям, более высокой смертности, повышенное беспокойство из-за изменения повседневного распорядка дня и ограничения доступа к медицинской помощи, из-за необходимости обращаться к таким технологиям, как телемедицина, наконец, из-за опасения, что в изоляции обострятся имеющиеся болезни. Это заставляет пожилых людей чувствовать себя еще более одинокими и оторванными от жизни. Кроме того, многие пожилые люди не имеют необходимых ресурсов для противодействия стрессу, связанному с COVID-19. Они ограничены в возможностях заниматься физическими упражнениями или интеллектуальным трудом. Прошлые эпидемии показали, что долгосрочные стрессоры могут усилить тревожные и депрессивные симптомы. Например, во время вспышки атипичной пневмонии в 2003 г. количество самоубийств среди пожилых людей резко возросло [10]. Кроме того, ранее проведенные исследования показали, что социальная изоляция увеличивает риск сердечно-сосудистых, аутоиммунных, нейродегенеративных заболеваний [11]. По данным первых исследований, в период пандемии свыше трети (37,1%) пожилых людей испытали депрессию и тревогу [12], а эмоциональная реакция у людей старше 60 лет была более очевидной, чем в других возрастных группах [13]. Когнитивные и моторные симптомы ЦМА Когнитивные нарушения, связанные с депрессией, частично перекрываются когнитивными нарушениями, развивающимися вследствие сосудистого процесса. В основном депрессия влияет на скорость мыслительных процессов, что приводит к нарушению исполнительных функций, рабочей памяти, беглости речи. Даже без специального обследования можно заметить нарушение концентрации внимания, снижение кратковременной памяти и ухудшение процесса припоминания [14]. Обычно пациенты с ЦМА испытывают трудности с одновременным выполнением нескольких задач, и им требуются повторяющиеся инструкции, поскольку они легко отвлекаются. Из-за снижения концентрации внимания и рабочей памяти становится трудно приобретать новые навыки или составлять план действий, следовать ему, контролировать процесс, корректировать план и достигать поставленных целей. Для оценки сосудистых когнитивных нарушений не рекомендуется использовать тест MMSE, поскольку он нечувствителен относительно исполнительных функций. Лучше использовать Монреальскую шкалу (МоСа), которая позволяет оценивать внимание и исполнительные когнитивные функции. По мере прогрессирования заболевания когнитивный дефицит усугубляется, а интенсивность аффективных нарушений снижается. У пациентов с ЦМА могут наблюдаться легкие нарушения походки и равновесия, что увеличивает риск падений и переломов. Клиницисту необходимо помнить, что заболевания мелких сосудов головного мозга занимают первое место среди сосудистых причин ухудшения походки. Нормальный контроль походки включает в себя как двигательную систему, так и систему контроля когнитивных функций. Ходьба, т. е. планирование и выполнение движений, контроль позы, координация движений, обеспечивается ограниченными когнитивными ресурсами. Несмотря на то, что дисбазия — второй по значимости симптом ЦМА после когнитивных и аффективных нарушений, она часто игнорируется из-за незаметного начала и медленного прогрессирования. Походка становится неуверенной, утрачивает грацию. Часто предъявляемая жалоба на головокружение частично обусловлена ощущением неустойчивости, которое пациент неверно интерпретирует. Накапливается все больше доказательств связи потери целостности белого вещества головного мозга с замедлением походки и уменьшением длины шага. Для верификации сосудистой природы аффективных и когнитивных нарушений большое значение имеют результаты нейровизуализации. В соответствии с современными требованиями диагноз сосудистых когнитивных нарушений не является правомерным без нейровизуализационного подтверждения. Этиопатогенетические аспекты ЦМА Под ЦМА понимают синдром, объединяющий клинические и морфологические (нейровизуализационные) признаки, обусловленные поражением мелких церебральных сосудов (микрососудистым фиброзом, стенозом и окклюзией) и повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Очевидно, что патология этих сосудов крайне гетерогенна. Однако над всеми этиологическими причинами с большим отрывом доминирует возраст-зависимый атеросклероз, ассоциированный с другими сосудистыми факторами риска церебральной ишемии. Ведущим, но не облигатным фактором развития ЦМА является артериальная гипертензия. Например, диффузное поражение белого вещества головного мозга и клинические симптомы ЦМА могут наблюдаться и у нормотоников [15]. Сахарный диабет и ассоциированные с ним метаболические нарушения — еще один важный фактор поражения микрососудистого русла, включая микрососуды головного мозга. Старение, гипергомоцистеинемия, постменопауза, курение, дислипидемия также могут инициировать ЦМА. Универсальным инициальным механизмом повреждения мелких сосудов является эндотелиальная дисфункция, приводящая к потере артериальной эластичности, что, в свою очередь, признано предиктором прогрессирующего поражения головного мозга. Эндотелий является барьером между циркулирующей кровью и стенкой сосуда. Здоровые эндотелиальные клетки ограничивают агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, контролируют проницаемость сосудов и регулируют тонус сосудов, что очень важно для обеспечения соответствия кровотока метаболическим потребностям. С возрастом и при наличии хронической гипертензии снижается способность ауторегуляции церебрального кровотока в ответ на колебания артериального давления, что вместе с более высокой жесткостью стенок сосудов приводит к увеличению скорости кровотока в церебральных артериолах. Эти гемодинамические изменения могут привести к повреждению церебрального эндотелия и изменению его проницаемости, что впоследствии становится причиной поражения паренхимы головного мозга. При повреждении эндотелия и нарушении его функции ускоряется каскад реакций, ведущий к атерогенезу. Фундаментальным признаком дисфункции эндотелия является нарушение биодоступности оксида азота (NO) и соответствующее уменьшение сосудистой дилатации в ответ на эндотелиальные раздражители. Основное последствие нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации — это увеличение периферического сопротивления. Кроме того, повышенное высвобождение O2, разрушая радикал NO, нейтрализует его сосудорасширяющую способность. Помимо расширения сосудов, NO может нарушать агрегацию тромбоцитов, а также оказывать прямое противовоспалительное действие, увеличивая выработку интерлейкинов. Дисфункциональный эндотелий становится более проницаемым для липопротеинов и провоцирует протромботические изменения. Повышение уровня лейкоцитов и молекул эндотелиальной адгезии может привести к разрушению ГЭБ. Пролонгирование этих процессов влечет за собой нарушение функционирования мембран нервных клеток и их аксонов. Нейронные мембраны отличаются высоким метаболизмом, обусловленным ферментной активностью встроенных в них энзимных комплексов, которые обеспечивают функционирование рецепторов. Снижение метаболизма фосфолипидов мембран в условиях ухудшения перфузии — ключевой момент для формирования «порочных кругов» и развития целого каскада патофизиологических реакций, в первую очередь эксайтотоксического каскада и запуска механизмов программируемой гибели клеток (апоптоза). Наше собственное исследование показало позитивную связь между выраженностью аффективных нарушений и уровнем воспалительных маркеров эндотелиальной дисфункции [16]. Эндотелиальная дисфункция и COVID-19 Обзорные исследования показали, что пациенты с сосудистыми факторами риска более уязвимы перед SARS-CoV-2, поскольку сопутствующие им эндотелиальная дисфункция и срыв антиоксидантной защиты повышают вероятность заражения и способствуют более тяжелому течению заболевания [17]. В COVID-19 могут быть вовлечены различные механизмы цереброваскулярных нарушений, основным из которых является эндотелиальная дисфункция. Белковое моделирование, осуществленное на основе расшифрованного генома вируса, показало, что рецепторсвязывающий S-белок вируса имеет высокую аффинность к белку человека — ангиотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2) и использует его как точку входа в клетку. В свете тканевой тропности SARS-CoV-2 к клеткам, экспрессирующим ACE2, второй после легочной ткани важной мишенью для вируса является эндотелий сосудов [18]. Действительно, ACE2 обильно экспрессируется на эндотелиальных клетках как малых, так и крупных артерий и вен [19]. Активность ACE2 подавляется после вторжения SARS-CoV-2 в клетки. Это может привести к беспрепятственной активации ренин-ангиотензиновой системы, следствием чего являются провоспалительное и протромботическое состояние при COVID-19, а также повреждение эндотелия. Не случайно, что NO и ангиотензин II — два медиатора сосудистого тонуса, экспериментально связанные с фибриноидным некрозом. В свете потенциальной связи COVID-19 с повреждением эндотелия кажется правдоподобным, что пациенты с уже существующей эндотелиальной дисфункцией подвержены более тяжелому течению заболевания, учитывая решающую роль эндотелиальных клеток в поддержании гомеостаза сосудов и перфузии органов. Но даже перенесенный в легкой форме COVID-19 может ухудшить перфузию головного мозга и усугубить аффективные и когнитивные симптомы. У лиц с «молчащей» формой ЦМА инфекция SARS-CoV-2 может способствовать клинической манифестации симптомов. Терапевтические подходы к лечению ЦМА Появляется все больше доказательств того, что ЦМА — более динамичный процесс, чем считалось первоначально. Повреждения прогрессируют с течением времени, а долгосрочные результаты повреждающего влияния на головной мозг очень различны, что открывает широкие возможности целевой терапии. На ранних этапах ЦМА лечение проводится с учетом факторов риска и имеет целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в т. ч. развитие острых состояний. Основные стратегии лечения включают: нормализацию артериального давления (АД), углеводного и липидного обмена при его нарушении; борьбу с курением, ожирением и гиподинамией; ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров. Для реализации этих мер в первую очередь следует мотивировать пациента к соблюдению правильной диеты, богатой антиоксидантами, расширению физической активности. У лиц, предпочитающих так называемую средиземноморскую диету, реже встречаются когнитивные нарушения [20]. Многочисленные исследования демонстрируют пользу снижения АД (в первую очередь в отношении лакунарных инсультов) до целевого уровня систолического АД менее 130 мм рт. ст. [21]. В настоящее время пересматривается взгляд на роль статинов. Если ранее считалось, что статины необходимы прежде всего для снижения уровня липопротеинов низкой плотности, то теперь мы располагаем убедительными доказательствами их кардиоваскулярной протекции. Статины улучшают вазомоторный резерв и функцию эндотелия благодаря ингибированию продукции васкулярного супероксида [22] и улучшению биодоступности NO. Таким образом, антиоксидантные свойства статинов начинают рассматриваться как самостоятельное терапевтическое средство для больных ЦМА. Большинство методов лечения COVID-19, которые активно исследуются, сосредоточены на подавлении репликации вируса и чрезмерного иммунного ответа. Однако в свете вышесказанного активное лечение эндотелиальной дисфункции является многообещающим подходом для защиты уязвимых пациентов и улучшения исходов при COVID-19. Такая защита предполагает комбинированное лечение, включающее антиоксиданты, ноотропы, сосудистые препараты. Мультитаргетным действием в отношении редукции аффективных симптомов и улучшения когнитивного статуса обладает препарат МексиВ 6®, содержащий в составе этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) (125 мг), витамин В6 в виде пиридоксина гидрохлорида (10 мг) и органическую соль магния с высокой биодоступностью в виде лактата дигидрата (315,9 мг) в качестве дополнительного компонента. Систематический анализ синергичных взаимодействий МексиВ 6® показал, что основными аспектами такого синергизма являются: защита нейронов от повреждения за счет противодействия эксайтотоксичности клеток и обезвреживания избытка гомоцистеина; улучшение когнитивных функций, нейромышечной передачи; уменьшение тревоги за счет активации рецепторов ацетилхолина, ГАМК и дофамина; нормализация метаболизма липидов и глюкозы благодаря снижению гипергликемии и улучшению переработки жиров [23]. ЭМГПС повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих стрессовых факторов, что важно в период долговременного стресса, вызванного пандемией. МексиВ 6® может быть особенно полезен для лечения пациентов с ЦМА, имеющих аффективные симптомы с астеническим компонентом. Одними из кандидатов, осуществляющих целевое воздействие на эндотелий и клеточные мембраны, являются ноотропные препараты. Винпотропил® представляет собой комбинацию двух компонентов в фиксированных дозах. Винпотропил® 10/800 таблетки содержит винпоцетина 10 мг и пирацетама 800 мг. Среди ноотропных препаратов пирацетам до настоящего времени сохраняет свое лидерство, в немалой степени благодаря уникальности механизма действия. К настоящему времени накоплено много свидетельств того, что эффект пирацетама обусловлен его взаимодействием с клеточными мембранами. Исследования с использованием синтетических мембран показали, что пирацетам связывается с полярной головкой фосфолипидных мембран, возможно, изменяя таким образом форму фосфолипидной мембраны, индуцируя преобразование липидной молекулы. Было показано, что мембранная текучесть понижается с возрастом, а пирацетам может восстанавливать этот процесс. С другой стороны, эффекты пирацетама, безусловно, реализуются через влияние на нейротрансмиттерные системы. Пирацетам взаимодействует с холинергической, серотониновой, дофаминовой и глутаматной системами, хотя и не демонстрирует агонизма или антагонизма по отношению к специфическим рецепторам. Его основное действие проявляется на постсинаптическом уровне за счет повышения рецепторной плотности. Например, показано, что плотность холинергических рецепторов снижается с возрастом. Позитивные эффекты Винпотропила в отношении когнитивных функций отчасти могут быть результатом влияния на плотность холинергических рецепторов. Под влиянием пирацетама нормализовался холинергический дефицит, связанный со старением [24]. Свойство Винпотропила увеличивать мозговой кровоток обусловлено тем, что он снижает резистентность сосудов головного мозга без существенного изменения показателей системного кровообращения. Препарат не вызывает эффекта обкрадывания и усиливает кровоснабжение прежде всего в ишемизированных участках головного мозга. Благодаря комбинированному составу Винпотропил® оказывает комплексное патогенетическое влияние на факторы развития эндотелиальной дисфункции. Его действие проявляется в снижении вязкости крови и снижении резистентности сосудов головного мозга, в улучшении энергетического обмена клеток мозга посредством стимуляции активности митохондрий, что способствует улучшению памяти и других когнитивных функций. Благодаря своим эффектам препарат может рассматриваться как потенциальное средство защиты больных с ЦМА от инфекции SARS-CoV-2. Больным с ЦМА может назначаться комбинированная терапия по следующей схеме: Винпотропил® по 1 таблетке 3 р/сут и МексиВ 6® по 1 таблетке 3 р/сут с целью усиления воздействия на нейроваскулярную единицу. Среди препаратов с доказанным нейротрофическим и нейропротективным действием в лечении умеренных когнитивных нарушений также широко используется холина альфосцерат (Холитилин®). Попадая в ткань головного мозга, холина альфосцерат становится донатором холина — предшественника ацетилхолина, важнейшего для когнитивных функций нейромедиатора, и глицерофосфата — предшественника фосфатидилхолина, необходимого компонента нейрональной мембраны [25]. Кроме того, препарат оказывает дозозависимое холиномиметическое действие, стимулируя выделение ацетилхолина из пресинаптической щели и устраняя ацетилхолинергический дефицит в головном мозге [25]. Холитилин® показан пациентам с когнитивными нарушениями, в т. ч. после перенесенного COVID-19. Лечение по возможности следует начинать с парентерального введения препарата (по 1000 мг/сут внутримышечно или внутривенно) в течение 2–3 нед. с последующим переходом на пероральный прием по 1200–1600 мг/сут, курсами до 6 мес. Холитилин® часто используют совместно с другими вазоактивными и нейрометаболическими препаратами [26]. При выраженных аффективных нарушениях может потребоваться назначение психотропной терапии. Препаратами первого выбора для лечения депрессии у пожилых лиц являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Они характеризуются наиболее благоприятным спектром переносимости, легко дозируются и, что крайне важно, не влияют на эффективность гипотензивной терапии. В группу СИОЗС входят пять препаратов: флуоксетин, пароксетин, эсциталопрам, сертралин и флувоксамин. Флуоксетин редко используется у пожилых лиц, поскольку обладает ярко выраженным активирующим эффектом и может в начале лечения спровоцировать или усугубить имеющуюся тревогу. Остальные препараты СИОЗС обладают сбалансированным эффектом в отношении тревоги: уменьшая тревогу, не вызывают седации и поведенческих нарушений. Однако сосудистые аффективные нарушения часто оказываются резистентными к антидепрессивной терапии. У этих пациентов частота полной ремиссии низка и обычно наблюдаются остаточные депрессивные симптомы. Поэтому наиболее эффективной оказывается комплексная терапия с включением препаратов, направленных на улучшение эндотелиальной функции. Также врачи должны осознавать важность нефармакологических подходов, которые более эффективны, чем фармакотерапия, в лечении хронического стресса, тревоги и длительного горя. Такие подходы включают когнитивно-поведенческую терапию, а также поощрение духовной и физической активности. Эти подходы также показаны в целях повышения устойчивости к стрессу и уменьшения чувства одиночества [10]. Благодарность Редакция благодарит ЗАО «Канонфарма продакшн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Синдром Гийена — Барре и COVID-19: клинические наблюдения

Со времени возникновения вспышки новой коронавирусной инфекции (COVID-19), увеличившейся впоследствии до масштабов пандемии, количество сообщений о неврологических проявлениях заболевания возрастает. Среди них одним из редких является синдром Гийена — Барре (СГБ). Для выявления особенностей клинического течения SARS-CoV-2-индуцированного СГБ и внесения большей ясности в его патогенез, вероятно, являющийся аутоиммунным, необходимо накопление данных. В статье представлены два клинических наблюдения развития СГБ на фоне типичных проявлений COVID-19 у мужчин 58 лет. Интервал от первых проявлений COVID-19 до манифестации СГБ составлял 5 и 13 дней соответственно. В описанных нами случаях СГБ протекал более тяжело, чем в целом при развитии СГБ на фоне COVID-19: обоим пациентам потребовалось проведение инвазивной вентиляции легких, у обоих развились сепсис и острое повреждение почек, приведшие к смерти одного из них. Антитела к ганглиозидам определяли только у одного пациента, но выявить их не удалось. Особенности проявлений, диагностики и лечения СГБ у представленных пациентов должны способствовать дополнительным исследованиям, в т. ч. с целью внесения большей ясности в патогенез заболевания. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, синдром Гийена — Барре, внутривенный иммуноглобулин, плазмообмен, антитела к ганглиозидам.

Введение Со времени возникновения вспышки новой коронавирусной инфекции (COVID-19), увеличившейся впоследствии до масштабов пандемии, получены многочисленные данные о ее возможных клинических манифестациях. Хотя наиболее часто наблюдаются респираторные симптомы и признаки, количество сообщений о неврологических проявлениях заболевания возрастает [1]. Среди них одним из редких является синдром Гийена — Барре (СГБ), на момент написания этой статьи опубликованы данные о 37 таких случаях [2]. В настоящее время СГБ трактуется как вариант постинфекционных аутоиммунных нейропатий. В большинстве случаев манифестации СГБ предшествует инфекция Campylobacter jejuni [3]. Цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, вирус Зика, вирус гепатита Е, вирус гриппа А, Mycoplasma pneumoniae также ассоциированы с СГБ [4]. У небольшого количества пациентов СГБ развивается после других провоцирующих событий, таких как вакцинация и операции [5, 6]. Согласно имеющимся экспериментальным и клиническим данным патогенез СГБ обусловлен не прямым невропатическим действием инфекционного агента, а иммунным ответом на предшествующую инфекцию с перекрестным реагированием с компонентами периферических нер­вов по механизму молекулярной мимикрии [4]. Иммунный ответ может быть направлен на миелин или аксоны периферических нервов, что приводит к демиелинизирующей и аксональной формам СГБ [3]. Вероятно, этот патогенез относится и к SARS-CoV-2-индуцированному СГБ, учитывая сроки развития данного состояния (обычно после 10-го дня от начала COVID-19) и отсутствие РНК возбудителя в ликворе пациентов [2]. Особенности иммунопатогенеза COVID-19 определяют риск развития на его фоне не только СГБ, но и таких аутоиммунных заболеваний и синдромов, как антифосфолипидный синдром, болезнь Кавасаки и иммунные цитопении [7]. Очевидно, что спектр возможных аутоиммунных ассоциаций СГБ в настоящее время окончательно не определен. По данным греческих исследователей, при обследовании небольшой когорты пациентов с COVID-19 тяжелого течения (29 пациентов), не имевших анамнестических указаний на аутоиммунную/ревматическую патологию, антинуклеарные антитела были обнаружены у 10 (34%) пациентов, антинейтрофильные цитоплазматические антитела — у 2 (7%, у одного из них в высоком титре), антикардиолипиновые антитела — у 10 (34%), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — у 1 (3%) пациента [8]. Для накопления данных о СГБ как одном из аутоиммунных проявлений COVID-19 приводим описание двух случаев заболевания у пациентов нашего стационара. Клиническое наблюдение № 1 Пациент 58 лет был госпитализирован в инфекционное отделение с вероятным диагнозом COVID-19. За неделю до госпитализации возник сухой кашель, имело место повышение температуры тела до 38,0 °C. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены двусторонние интерстициальные изменения легочной ткани по типу матового стекла, поражение легочной ткани составило 68% (рис. 1А). При поступлении: температура тела 38,8 °C, сатурация кислорода (SpO2) при дыхании комнатным воздухом 88%, частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в минуту, частота сердечных сокращений (ЧСС) 104 в минуту, артериальное давление (АД) 130/80 мм рт. ст. Пациент не имел вредных привычек и сопутствующих заболеваний, за исключением ожирения (ИМТ 31,8 кг/м2). Отмечались следующие клинически значимые отклонения в лабораторных показателях: повышение уровня нейтрофилов (6,35×109/л, норма 2,0–5,8×109/л), лимфоцитопения (0,56×109/л, норма 1,2–3,2×109/л) при нормальном уровне лейкоцитов (7,3×109/л, норма 4,0–9,0×109/л), повышение уровня фибриногена (7,3 г/л, норма 1,9–4,3 г/л), C-реактивного белка (СРБ) (127,2 мг/л, норма 0–5,0 мг/л), ферритина (689 нг/мл, норма 30–400 нг/мл). Пациенту была назначена терапия азитромицином, гидроксихлорохином, дексаметазоном и эноксапарином натрия, проводилась кислородотерапия (при инсуффляции кислородом SpO2 95%). Диагноз COVID-19 был подтвержден положительным результатом исследования орофарингеального мазка на SARS-CoV-2, выполненного методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ). В последующем этиотропная терапия была заменена на лопинавир/ритонавир и интерферон β-1b в связи с развитием одышки, увеличением общего объема поражения легочной ткани до 80% и появлением свежих участков интерстициальных изменений в легких при повторной КТ органов грудной клетки (рис. 1B). На 13-й день от манифестации COVID-19 у пациента впервые возникли неврологические симптомы: боль в нижней части спины, слабость в нижних конечностях. В течение последующих нескольких дней отмечалось прогрессирование мышечной слабости в нижних конечностях и ее появление в верхних конечностях, вплоть до невозможности самостоятельно сидеть и вставать; кроме того, возникла давящая боль в левой половине грудной клетки и наблюдалось периодическое повышение АД в пределах значений, соответствующих 1-й степени артериальной гипертонии. На ЭКГ отклонения от нормы не наблюдались, тропонин в сыворотке крови не обнаружен, что позволило исключить острый коронарный синдром. При лабораторном обследовании также был выявлен тромбоцитоз (572×109/л, норма 150–400×109/л), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) (88,1 Ед/л, норма 0,0–41,0 Ед/л), ферритина (1046 нг/мл), снижение содержания СРБ (16,3 мг/л). При неврологическом осмотре выявлено: мышечная сила — 2 балла в нижних конечностях и 3 балла в верхних конечностях по 5-балльной шкале, глубокие рефлексы снижены, более выраженное снижение — в нижних конечностях. Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ): цитоз 13×106/л (норма 0,0–4,0×109/л), белок 2,49 г/л (норма 0,15–0,45 г/л). Таким образом, учитывая прогрессирующую двигательную слабость восходящего характера с развитием тетрапареза, снижение глубоких сухожильных рефлексов, умеренный плеоцитоз и повышение уровня белка в СМЖ — диагностические критерии СГБ, был установлен диагноз [1]. В пользу диагноза СГБ также свидетельствовали симметричность поражений и наличие боли [2]. Было начато лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) в дозе 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней. На 3-й день от начала терапии ВВИГ появилась осиплость голоса без нарастания одышки, но улучшились значения лабораторных показателей: нормализация содержания CРБ (1,0 мг/л), повышение уровня лимфоцитов (1,02×109/л). На КТ органов грудной клетки — положительная динамика в виде значительного снижения плотности, уменьшения протяженности изменений в легких с наличием линейных консолидаций преимущественно в задних отделах легких, объем поражения уменьшился до 65%. После завершения курса терапии ВВИГ у пациента появились галлюцинации, дезориентация в пространстве и времени, дестабилизация гемодинамики с тахикардией 130 уд/мин, снижением АД до 65/30 мм рт. ст., тахипноэ (ЧДД 38 в минуту) с SpO2 68%, хрипы в легких, макрогематурия. Была начата инвазивная вентиляция легких (ИВЛ), инотропная поддержка допамином, норэпинефрином. При исследовании газового состава артериальной крови выявлен метаболический ацидоз без респираторной компенсации: pH 7,13 (норма 7,35–7,45), HCO3– 14,1 ммоль/л (норма 21,0–28,0 ммоль/л), pCO2 44,0 мм рт. ст. (норма 32,0–48,0 мм рт. ст.). В коагулограмме — удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (47,3 с, норма 28,6–38,2 с), протромбинового времени (16,7 с, норма 11,5–14,5 с), снижение протромбина (по Квику) (62%, норма <70%), нормальное содержание фибриногена (2,7 г/л), повышение уровня D-димера (2,91 нг/мл). Оценка по шкале диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH, International Society of Thrombosis and Haemostasis) составила 5 баллов, что соответствовало диагнозу ДВС-синдрома. При интубации трахеи возникла кровоточивость слизистой ротоглотки, перешедшая в кровотечение, которое было остановлено передней тампонадой носа, применением этамзилата, транексамовой кислоты и неоднократными инфузиями свежезамороженной плазмы. В связи со значительной кровопотерей (снижение уровня гемоглобина с 123 г/л до 67 г/л) проводилась трансфузия эритроцитарной взвеси. Также отмечалась задержка мочи с развитием острого почечного повреждения (ОПП), соответствующего II стадии (повышение уровня креатинина сыворотки крови в 2,1 раза по сравнению с исходным уровнем в течение 7 дней, с 66 мкмоль/л до 141 мкмоль/л), со значительным повышением уровня мочевины (36,6 ммоль/л, норма 3,0–9,2 ммоль/л), гиперкалиемией (6,1 ммоль/л, норма 3,5–5,0 ммоль/л), гипонатриемией (127 ммоль/л, норма 135–150 ммоль/л). Отмечались значительный лейкоцитоз (45,9×109/л) за счет нейтрофилов (41,6×109/л) с повышением уровня прокальцитонина до 1,2 нг/мл (норма 0,0–0,5 нг/мл), лейкоцитурия (76 в п/зр, норма0–5 в п/зр) и бактериурия (бактерии сплошь в п/зр, норма 0–2 в п/зр). В связи с наличием бактериальной инфекции заподозрен сепсис. Оценка по шкале SOFA составила 6 баллов, что делало правомочным диагноз сепсиса. Была начата терапия меропенемом с дальнейшим добавлением фосфомицина. На фоне антибактериальной, инфузионной, трансфузионной терапии отмечалось улучшение состояния пациента, регресс лейкоцитурии, частичное восстановление функции почек (креатинин 41 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 123 мл / мин / 1,73 м2, мочевина 4,4 ммоль/л при сохранении задержки мочи), были прекращены ИВЛ и инотропная поддержка. С 22-го дня от манифестации СГБ — повышение мышечной силы, сначала мышц верхних конечностей, затем нижних. На 46-й день была выполнена электронейромиография (ЭНМГ) (табл. 1), полученные данные соответствовали критериям диффузного первично-демиелинизирующего поражения периферических нервов с вторичным аксональным повреждением [9]. Проводилось восстановительное лечение (лечебная гимнастика). На 46-й день мышечная сила в левой верхней конечности — 3 из 5 баллов (максимальное снижение за время заболевания до 2 баллов), в правой — 2 из 5 баллов (максимальное снижение до 2 баллов), в нижних конечностях — 1 из 5 баллов (максимальное снижение до 0 баллов). Клиническое наблюдение № 2 Пациент 58 лет был госпитализирован в инфекционное отделение с вероятным диагнозом COVID-19 (8-й день от начала симптомов). Первые симптомы заболевания — сухой кашель, одышка. На 5-й день — онемение нижних и верхних конечностей. При поступлении: температура тела 36,5 °C, SpO2 при дыхании комнатным воздухом 97%, ЧДД 18 в минуту, ЧСС 100 в минуту, АД 140/80 мм рт. ст. ИМТ 38,1 кг/м2. Пациент имел в анамнезе артериальную гипертонию, принимал эналаприл. Неврологический осмотр: нарушение чувствительности по полиневритическому типу, сенситивная атаксия без изменений мышечной силы. На КТ органов грудной клетки определялись субплеврально расположенные участки интерстициальной инфильтрации по типу матового стекла, поражение легочной ткани составляло 15% (рис. 2А). РНК SARS-CoV-2 из материала орофарингеального мазка методом ПЦР-РВ не обнаружена. В лабораторных показателях имелись следующие отклонения от нормальных значений: повышение уровней фибриногена (4,96 г/л), D-димера (1361,7 нг/мл), ферритина (1252 нг/мл), ИЛ-6 (95,4 пг/мл, норма 0,0–3,3 пг/мл), АлАТ (57,2 Ед/л, норма 0,0–41,0 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (48,3 Ед/л, норма 0,0–38,0 Ед/л), тромбоцитоз (465×109/л). Начато лечение гидроксихлорохином, азитромицином, надропарином кальция. На 5-й день от появления неврологических симптомов возникла слабость в нижних и верхних конечностях. Выявлено снижение мышечной силы как в верхних (4 из 5 баллов), так и в нижних (4 из 5 баллов) конечностях. При КТ головного мозга без внутривенного контрастирования патологических изменений не было за исключением умеренного расширения субарахноидальных пространств. Мышечная слабость быстро прогрессировала. На 7-й день мышечная сила в верхних и нижних конечностях составляла 1 из 5 баллов, глубокие рефлексы нижних и верхних конечностей были крайне слабыми, отсутствовали коленные и ахилловы рефлексы, выявлялось нарушение тактильной, болевой чувствительности по полиневритическому типу («перчатки» и «носки»), у пациента появилось ощущение неполного вдоха (SpO2 92% на фоне инсуффляции кислородом через носовые канюли со скоростью 10 л/мин). Выполнено исследование СМЖ: цитоз 106/л, белок 0,82 г/л. Таким образом, с учетом прогрессирующей мышечной слабости с развитием тетрапареза, снижения глубоких сухожильных рефлексов, повышения содержания белка в СМЖ без плеоцитоза (альбумино-цитологическая диссоциация), был установлен диагноз СГБ. Антитела к ганглиозидам (GM1, GM2, GM3, GDa, GDb, GT1b, GQ1b) отсутствовали. Возможности проведения ЭНМГ с целью уточнения варианта заболевания не было. В течение двух дней после постановки диагноза — снижение кашлевого, небного рефлексов, прогрессирование нарушения чувствительности до уровня коленных суставов, снижение мышечной силы до 0/5 баллов в нижних и верхних конечностях, отсутствие глубоких рефлексов на нижних конечностях, возникновение дизартрии, прогрессирование дыхательной недостаточности (SpO2 90% на фоне инсуффляции кислородом через носовые канюли со скоростью 8 л/мин в прон-позиции, ЧДД 26 в минуту). У пациента развилось ОПП, соответствующее III стадии (повышение уровня креатинина сыворотки крови в 4,6 раза по сравнению с исходным уровнем в течение 7 дней, с 82,4 мкмоль/л до 381,0 мкмоль/л), с повышением уровня мочевины до 15,2 ммоль/л. Отмечалось нарастание уровня фибриногена (5,9 г/л), ЛДГ (434,8 Ед/л, норма 135–225 Ед/л), ферритина (1975 мкг/л), снижение содержания ИЛ-6 (19,1 пг/мл), СРБ был незначительно повышен (7,0 мг/л). При исследовании газового состава артериальной крови выявлен метаболический ацидоз без респираторной компенсации: pH 7,24, HCO3– 19,5 ммоль/л, pCO2 46,9 мм рт. ст. Далее — резкое снижение SpO2 до 60%, дыхание Чейна — Стокса, дестабилизация гемодинамики (АД 70/50 мм рт. ст.). Потребовалось проведение ИВЛ, инотропной поддержки норэпинефрином. Было начато лечение СГБ плазмообменом. Оба метода лечения СГБ — ВВИГ и плазмообмен — были доступны, и для них не было противопоказаний. Однако, принимая во внимание значительное нарушение функции почек, в данной клинической ситуации предпочтительным казался плазмообмен (выполнено 5 сеансов). Повторная КТ органов грудной клетки: ателектаз нижней доли правого легкого, положительная динамика в виде субтотального регресса двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии (рис. 2B). В общем анализе крови — лейкоцитоз (22,8×109/л), преимущественно за счет нейтрофилов (20,4×109/л). Был диагностирован диффузный двусторонний эндобронхит, начата антибактериальная терапия эртапенемом. Неоднократно рецидивировала фебрильная лихорадка (40,0 °C), которую не удавалось снизить антипиретическими препаратами; для достижения управляемой нормотермии применялся аппарат Arctic Sun. Несмотря на проводимую терапию, существенно возрос уровень креатинина (697 мкмоль/л) на фоне олигурии, СРБ (415,2 мг/л), в общем анализе крови — тромбоцитопения (81×109/л), лейкоцитоз (46,9×109/л) за счет нейтрофилов (45,1×109/л), лимфоцитопения (0,89×109/л). При УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатомегалия. Прокальцитонин был значительно повышен (16,2 нг/мл). По результатам микробиологического исследования бронхоальвеолярного лаважа — рост полирезистентной к антибактериальным препаратам Klebsiella pneumoniae, крови — рост K. pneumoniae, Enterococcus faecalis. Тестирование по шкале SOFA показало 14 баллов, что соответствовало диагнозу сепсиса. Была осуществлена коррекция антибактериальной терапии с заменой ранее назначенных препаратов на полимиксин В, фосфомицин и тигециклин, на фоне которой произошло снижение лейкоцитоза до 13,6×109/л, СРБ до 24,5 мг/л, содержания креатинина до 338 мкмоль/л, но нарастание уровня ферритина >2000 нг/мл, АсАТ до 1077 Ед/л, АлАТ до 456,9 Ед/л. На 18-й день от появления симптомов СГБ на фоне возрастающей потребности в инотропной поддержке возникла фибрилляция желудочков и наступила смерть. Обсуждение В обоих клинических наблюдениях имелись типичные проявления COVID-19: респираторные симптомы (одышка, сухой кашель), лимфоцитопения, интерстициальная пневмония с изменениями легочной ткани по типу матового стекла. Пациенты — мужчины 58 лет, что характерно для случаев СГБ, развившихся на фоне COVID-19 (преобладающий возраст больше 50 лет, средний возраст 58,7 года). Интервал от 5 до 13 дней от появления первых симптомов COVID-19 до манифестации СГБ схож с интервалом при СГБ, возникающем после других инфек-ций [2, 11]. На фоне симптомов СГБ определялся тромбоцитоз, вероятно, как реакция на инфекцию. У наших пациентов СГБ протекал более тяжело — им потребовалось проведение ИВЛ, у обоих развились сепсис и ОПП, приведшие к смерти одного из пациентов. В первом клиническом случае цитоз в СМЖ составлял более 5×106/л, но менее 50×106/л (13×106/л), что редко встречается при СГБ как на фоне COVID-19 (6%), так и после других перенесенных инфекций (15%), но не исключает данного диагноза [12]. Антитела к ганглиозидам могут быть связаны с различными формами СГБ [3]. Однако лабораторное тестирование на антитела к ганглиозидам, отличным от GQ1b (ассоциированы с синдромом Миллера — Фишера, являющегося вариантом СГБ), обычно не проводится из-за ограниченной клинической применимости. Безусловно, столкнувшись с новым заболеванием, COVID-19, развитием на его фоне СГБ и неполным пониманием патогенеза обоих состояний, мы предположили, что продукция антител может отличаться от таковой в тех случаях, когда СГБ развивается после иных инфекций. Согласно данным J.B. Caress et al. [2] антитела к ганглиозидам отсутствовали у 15 из 17 пациентов. В нашем случае определение антител к ганглиозидам выполнялось одному пациенту и они не были обнаружены. Заключение Недостатком обследования наших пациентов является невыполнение ЭНМГ и определения антител к ганглиозидам у второго пациента, отсутствие исследования СМЖ на SARS-CoV-2 у обоих пациентов, что позволило нам установить точный вариант заболевания лишь у одного пациента и ограничило в понимании патогенеза СГБ при COVID-19. Однако представленные нами наблюдения будут вкладом в накопление данных и помогут при проведении дополнительных исследований.

Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции

В обзоре описаны основные патофизиологические механизмы, лежащие в основе потенциального использования противоревматической терапии при новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ), и обобщены современные данные о риске и исходе COVID-19 у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями. На сегодняшний день отсутствуют крупные рандомизированные исследования по изучению вопросов применения противоревматических препаратов у пациентов с РЗ на фоне новой коронавирусной инфекции. Кроме того, не представлены убедительные данные о том, что любой модифицирующий болезнь противоревматический препарат (обычно синтетический, биологический или таргетный синтетический), может препятствовать развитию тяжелого течения COVID-19. В то же время показана важность сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета) и факторов риска (курения) в развитии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ. В статье представлены возможные варианты инициации и продолжения лечения противоревматическими препаратами пациентов с РЗ в зависимости от стадии инфекционного процесса. Ключевые слова: COVID-19, ревматические заболевания, болезньмодифицирующий противоревматический препарат, интерлейкин, фактор некроза опухоли, глюкокортикостероиды.

Введение Ревматические заболевания (РЗ) — это большая группа различных по происхождению воспалительных и дегенеративно-метаболических болезней, поражающих все структуры, включающие соединительную ткань: суставы, хрящи, кости, околосуставные ткани, а также сосуды, внутренние органы, нередко — кожные покровы и слизистые оболочки, и носящих, как правило, системный, реже — локальный характер. В Российской Федерации ежегодно диагностируется до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, в т. ч. системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [1]. Ревматические заболевания включают более 80 болезней и синдромов, но медико-социальная и экономическая нагрузка на общество в первую очередь связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, спондилоартриты, СЗСТ, подагра и остеоартроз [2]. Ревматические заболевания занимают значительное место в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в т. ч. и в России. Известно, что патология опорно-двигательного аппарата стоит в ряду основных причин временной утраты трудоспособности, занимая 2–3-е место по продолжительности и числу случаев нетрудоспособности среди всех регистрируемых официальной статистикой классов болезней, а доля инвалидности в связи с РЗ в структуре общей инвалидности составляет около 10% [3]. Несмотря на высокую распространенность РЗ, до сих пор остается малоизученным вопрос этиологии этих заболеваний. Роль триггерных факторов в развитии РЗ приписывается различным инфекционным агентам. В то же время применение иммуносупрессивных препаратов ассоциировано с высоким риском инфекционных осложнений. Однако, несмотря на длительно существующую тесную связь ревматических и инфекционных заболеваний, вопрос этого взаимодействия на сегодняшний день остается малоизученным. На протяжении тысячелетий эпидемии меняли историю человечества. Чума, оспа, грипп «испанка», охватившие мир столетия назад, унесли сотни миллионов жизней. В XXI в. человечество столкнулось с пандемией вирусной инфекции, которая оказала свое глобальное влияние не только на мировую экономику, но и изменила течение и прогноз многих заболеваний, включая ревматические. Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 (coronavirus disease 2019, прежнее название — 2019-nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 г. в провинции Хубэй Китайской Народной Республики, а 30 января 2020 г. Чрезвычайный комитет ВОЗ объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [4]. Коронавирусы — это положительные одноцепочечные крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы, которые впервые были описаны в 1966 г. Tyrell и Bynoe как возбудители острых респираторных инфекций [5]. Различают четыре субсемейства коронавирусов: альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы. SARS-CoV-2 относится к бета-коронавирусам. COVID-19 — инфекционное заболевание, сопровождающееся тяжелым острым респираторным синдромом. SARS-CoV-2 преимущественно поражает легкие и при определенных обстоятельствах приводит к чрезмерной иммунной активации и цитокиновому ответу преимущественно в альвеолярных структурах легких [6]. Ключевая роль новой коронавирусной инфекции в развитии тяжелых последствий связана с неконтролируемой гиперпродукцией цитокинов, которые представляют собой пептидные медиаторы иммунной природы. Цитокины функционируют не как отдельные молекулы, а как система взаимосвязанных медиаторов. Эффекты цитокинов не уникальны, они взаимоперекрываются. Универсальность цитокиновой сети состоит в том, что большинство типов клеток как врожденного (макрофаги, моноциты), так и адаптивного (Т-хелперы) иммунитета способны продуцировать цитокины, а все клетки организма имеют спе­цифические рецепторы. Для каждого цитокина есть свой рецептор. Для некоторых из них имеются высокоаффинные и низкоаффинные рецепторы. При инфекционных заболеваниях каждый возбудитель имеет паттерны патогенности, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторными образованиями (Toll-like-рецепторы) на иммунокомпетентных клетках, активируют экспрессию генов цитокинов, после чего немедленно начинается процесс выработки клетками этих медиаторов. Так, наиболее выраженными системными эффектами обладают IL-6, IL-1β и TNF-α. Системное воздействие на организм повышенных концентраций TNF-α, IL-1 (синтез которого индуцируется TNF-α) и IL-6 проявляется такими симптомами, как лихорадка, сонливость, повышение порога болевой чувствительности. TNF-α в высоких концентрациях является причиной развития септического шока и инициирует коллапс и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, активирует процессы катаболизма, индуцирует синтез клетками печени белков острой фазы, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, приводит к развитию лимфопении. IL-1β стимулирует в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, который повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона, а тот в свою очередь инициирует выброс из клеток коры надпочечников в кровь глюкокортикоидных гормонов, что в конечном итоге приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов интерлейкинов. Также кортикостероиды способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями в сторону преобладания Th2-клеток, что способствует более выраженному гуморальному ответу [7]. В настоящее время реакция врожденной иммунной системы у SARS-CoV-2-инфицированных больных изучена недостаточно. Одним из важных проявлений активации врожденного иммунитета при COVID-19 является увеличение числа нейтрофилов, повышение концентрации IL-6 и C-реактивного белка в сыворотке крови [8]. Лимфоцитопения является характерной особенностью тяжелой формы COVID-19 [9]. COVID-19 характеризуется высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов: IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM–CSF и др., а также хемокинов. Такая избыточная цитокиновая реакция, наблюдаемая у SARS-CoV-2-инфицированных больных, получила название «цитокиновый шторм». Указанные цитокины и хемокины рекрутируют эффекторные иммунные клетки, что приводит к развитию воспалительного ответа. Очень важной особенностью тяжелых форм COVID-19 является снижение продукции IL-10 [10]. «Цитокиновый шторм» вызывает развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности при тяжелом течении SARS-CoV-2-инфекции, что приводит к летальному исходу [10–12]. При тяжелом течении COVID-19 имеет место гиперпродукция таких цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF-α. Выявлена взаимосвязь между высоким уровнем IL-6 в сыворотке и риском летального исхода заболевания [13]. Развитие SARS-CoV-2-инфекции сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует повышение представительства клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38 [14], на фоне достоверного снижения популяции CD4+ Т-клеток и NK-клеток в периферической крови больных. Высказывается предположение, что именно снижение содержания CD4+ T-клеток является характерным признаком COVID-19 [15, 16]. Уровень цитотоксических CD38+HLA-DR+CD8+ T-клеток увеличивается начиная с 7-х суток и уменьшается только через 3 нед. после начала заболевания. Цитотоксические CD8+ T-клетки при COVID-19 продуцируют большое количество (на 34–54% больше, чем у здоровых людей) гранзимов A и B и перфорина. Считается, что довольно быстрое увеличение популяции цитотоксических CD38+HLA-DR+CD8+ Т-клеток к 7–9-м суткам заболевания способствует саногенезу при COVID-19 [17]. Пациенты с COVID-19 имеют высокое содержание провоспалительных Th17-клеток. Чрезмерная активация Th17-клеток и чрезвычайно высокий уровень цитотоксичности CD8+ Т-клеток лежат в основе тяжести иммунного повреждения тканей. У пациентов с COVID-19 происходит истощение пула Тreg-клеток, что приводит к развитию чрезмерной активации процессов воспаления и замедлению разрешения воспалительного процесса [18]. Таким образом, структура провоспалительных цитокинов, индуцированных при COVID-19, имеет сходство с теми цитокинами, которые составляют основу патологического процесса при РЗ. Цель обзора: оценить возможное неблагоприятное влияние новой коронавирусной инфекции на течение РЗ. Материал и методы Поиск литературы в электронных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science проводился до 1 октября 2020 г. как на русском, так и на английском языках с использованием терминов «COVID-19», «ревматические заболевания», «болезньмодифицирующие противоревматические препараты», «ингибиторы JAK», «глюкокортикоиды» или «кортикостероиды» с целью выявления соответствующих публикаций. Статьи первоначально отбирались по их названию и аннотации, а затем по полному тексту производился поиск соответствующего релевантного содержания. Из исследования исключались статьи без доступа к полному тексту, статьи на других языках (кроме русского и английского), а также статьи, не соответствующие целям проводимого анализа. Результаты В ходе поиска в системах PubMed, Scopus и Web of Science суммарно было получено 233 ссылки, из них отобраны 73 полнотекстовых статьи, в которых проанализирован опыт лечения пациентов с РЗ на фоне COVID-19 и влияние данного лечения на течение РЗ. Так, наиболее крупное на сегодняшний день исследование, инициированное глобальным ревматологическим альянсом (Global Rheumatology Alliance), включало 600 пациентов с РЗ из 40 стран мира. Наиболее распространенными заболеваниями были ревматоидный артрит (38%), спондилоартриты (20%), системная красная волчанка (14%) и другие заболевания, в т. ч. васкулит и синдром Шегрена (33%). Лекарственные препараты включали синтетические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (csDMARDs) — 48%, биологические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (bDMARDs) — 29%, таргетные болезньмодифицирующие противоревматические препараты (tsDMARDs) — 4% и глюкокортикостероиды (ГКС) — 27%. Сопутствующие заболевания включали гипертонию — у 33% пациентов, заболевания легких — у 21%, диабет — у 12%, сердечно-сосудистые заболевания — у 11% и хроническую почечную недостаточность — у 7% пациентов [19]. Авторами многих других исследований также подчеркивалась важность сопутствующей патологии, в частности артериальной гипертензии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и факторов риска (курения), в развитии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ. В большинстве изученных статей демонстрируется большая частота госпитализаций и неблагоприятных исходов (искусственная вентиляция легких, смерть) у пациентов, принимавших ГКС более 10 мг/сут (в пересчете на преднизолон), по сравнению с лицами, получающими базисную противоревматическую терапию без ГКС. E.G. Favalli et al. [20], обследовав 955 пациентов (531 пациент с ревматоидным артритом, 203 — с псориатическим артритом, 181 — со спондилоартритом и 40 пациентов с СЗСТ и васкулитами), пришли к выводу, что частота подтвержденных случаев COVID-19 у данной категории пациентов соответствовала таковой в общей популяции (0,62% против 0,66%, p=0,92). K.M. D’Silva et al. [21] провели когортное исследование пациентов, включенных в исследовательскую сеть TriNetX (крупная Федеративная исследовательская сеть здравоохранения, которая в режиме реального времени обновляет данные электронных медицинских карт, включая демографию, диагнозы, процедуры, лекарства, лабораторные показатели и жизненно важные статусы, и представляет более 52 млн человек из 35 медицинских организаций) [21]. В исследовании авторы показали, что у пациентов с РЗ застойная сердечная недостаточность как осложнение коронавирусной инфекции встречается в 6,8% случаев против 2,2% случаев в контрольной группе, но при этом показатели смертности, хоть и были численно выше среди больных с РЗ, не достигали статистической значимости в сравнении с группой контроля. Таким образом, наличие сердечно-сосудистых заболеваний является неблагоприятным прогностическим фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Это может быть связано с системным атеросклерозом, который лежит в основе ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Атеросклероз, как и иммуновоспалительные заболевания, тесно связан с хроническим воспалительным процессом с участием основных цитокинов: IL-6, IL-1β и TNF-α. Гиперпродукция данных цитокинов при новой коронавирусной инфекции вероятнее всего приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию осложнений атеросклероза (инфаркт миокарда, декомпенсация сердечной недостаточности), что в конечном итоге влечет тяжелое течение данной инфекции. Другим независимым фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции является ожирение, которое ассоциировано с дисбалансом адипокинов. Адипонектин обладает целым рядом антиатеросклеротических и противовоспалительных свойств, а также оказывает протективное действие на эндотелий сосудов [17]. Лептин обладает противоположными по отношению к адипонектину свойствами. Некоторые исследования показали, что висцеральное ожирение специфически связано с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови, и предположили, что эта ассоциация на самом деле обусловлена выработкой большего количества TNF-α и IL-6 и меньшего количества адипонектина [22]. Кроме того, ранее сообщалось об обратной корреляции между циркулирующими уровнями TNF-α и адипонектина у пациентов с ожирением и диабетом [23], предполагая, что TNF-α и, вероятно, IL-6 среди других цитокинов оказывают супрессивное действие на продукцию адипоцитами адипонектина [24]. Таким образом, ингибирование данных цитокинов при лечении РЗ препятствует развитию нестабильности атеросклеротической бляшки, подавляет избыточную продукцию TNF-α и IL-6 при ожирении и, соответственно, способствует более благоприятному исходу новой коронавирусной инфекции. Иммунные механизмы, вероятно, играют важную роль в патогенезе COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 потенциально может спровоцировать развитие аутоиммунных процессов у восприимчивых пациентов в результате перекрестной реактивности вируса с аутоантигенами [25, 26]. Данные недавно проведенных небольших исследований свидетельствуют о наличии в высоком титре антител против ядерных антигенов при тяжелом течении COVID-19, которые были обнаружены у большинства пациентов отделения интенсивной терапии в таких странах, как Германия и Китай [27, 28]. Коагулопатия, наблюдаемая у пациентов с COVID-19, вызывает опасения, что вырабатываемые при данной патологии антифосфолипидные антитела могут играть роль в запуске аутоиммунных реакций в организме [29]. Выработка антинуклеарных антител характерна для ряда аутоиммунных заболеваний [30], однако эти антитела могут вырабатываться и при острых заболеваниях различной этиологии, включая инфекционные [31, 32]. В большинстве публикуемых источников имеются сообщения о присутствии аутоантител в остром периоде коронавирусной инфекции, однако данные о наличии аутоантител в постковидном периоде после элиминации вируса из организма в литературе отсутствуют. Это обстоятельство требует дальнейшего изучения аутореактивности макроорганизма после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Обсуждение Проблема РЗ очень актуальна в настоящее время ввиду постоянного роста заболеваемости, что может быть связано с увеличением продолжительности жизни, возрастанием влияния неблагоприятных факторов окружающей среды, курения, воздействия вирусов, в т. ч., возможно, и SARS-CoV-2. На сегодняшний день хорошо известны рекомендации по лечению пациентов с РЗ, но отсутствуют убедительные данные по терапии таких пациентов на фоне COVID-19. Так, схожесть патогенеза новой коронавирусной инфекции и РЗ, заключающаяся в наличии синдрома гиперпродукции провоспалительных цитокинов, делает обоснованным применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для подавления «цитокинового шторма», развивающегося у этой категории пациентов. Наблюдаемый при новой коронавирусной инфекции синдром гиперпродукции цитокинов способствует развитию серьезных осложнений, таких как пневмония с дыхательной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром, инфекционно-токсический шок. Применение ГИБТ у пациентов с РЗ и без таковых должно быть направлено на предотвращение развития синдрома гиперпродукции цитокинов, возникающего как вследствие основного заболевания, так и на фоне COVID-19. Новая коронавирусная инфекция имеет определенную клиническую стадийность инфекционного процесса и на первых стадиях характеризуется прямым вирусным воздействием без развития «цитокинового шторма», по­этому влияние ГИБТ в этот период на течение заболевания в должной мере не изучалось. Проведенный анализ литературы показал, что прием базисных противоревматических препаратов не влияет на восприимчивость организма к новой коронавирусной инфекции, возможным исключением из этого являются препараты из группы ингибиторов JAK-киназ (вероятно, за счет блокирования рецептор-опосредованного эндоцитоза вируса в альвеолярные эпителиальные клетки легких) [33]. Фаза воспалительного ответа (при новой коронавирусной инфекции) запускается лишь к концу 1-й недели заболевания с последующим развитием гипервоспалительной реакции к концу 2-й недели. Вероятнее всего, применять ГИБП у пациентов с COVID-19 на фоне РЗ и без РЗ целесообразно по окончании периода прямого вирусного воздействия. В настоящее время сведения об эпидемиологии, клинических особенностях, профилактике и лечении COVID-19 у пациентов с ревматической патологией ограничены. Традиционный способ получения необходимой информации путем привлечения данных ранее выполненных научных исследований оказался неэффективным, поскольку опыт лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией измеряется всего несколькими месяцами. Более того, эпидемиологический процесс на сегодня остается незавершенным, так как не сформирован коллективный иммунитет и не изучены вопросы напряженности и стойкости иммунитета. Таким образом, вопросы, касающиеся особенностей развития и течения COVID-19 у людей с РЗ, ввиду немногочисленности исследований остаются плохо изученными. Выводы Для лучшего понимания взаимозависимости РЗ и коронавирусной инфекции COVID-19 требуется дальнейшее исследование: возможности COVID-19 индуцировать развитие РЗ; влияния COVID-19 на течение РЗ у пациентов, получающих ГИБТ; возможности продолжения терапии ГИБП у пациентов с СЗСТ на фоне COVID-19 и в постковидном периоде. Сведения об авторах: Вахлевский Виталий Васильевич — адъюнкт кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0001-5699-2414. Тыренко Вадим Витальевич — д.м.н., профессор, начальник кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-0470-1109. Свинцицкая Ирина Сергеевна — к.м.н., старший преподаватель кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-1317-8276. Крюков Евгений Владимирович — д.м.н., профессор, начальник Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-8396-1936. Контактная информация: Свинцицкая Ирина Сергеевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.01.2021, поступила после рецензирования 25.02.2021, принята в печать 23.03.2021. About the authors: Vitaly V. Vakhlevsky — Adjunct Professor of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5699-2414. Vadim V. Tyrenko — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0470-1109. Irina S. Svintsitskaya — Cand. Of Sci. (Med.), senior lecturer of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1317-8276. Evgeny V. Kryukov — Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of the S.M. Kirov Military Medical Academy: 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8396-1936. Contact information: Irina S. Svintsitskaya, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.01.2021, revised 25.02.2021, accepted 23.03.2021.

Контроль симптомов аллергического ринита у взрослых лиц в Российской Федерации: результаты онлайн-опроса

Цель исследования: субъективная оценка пациентами с аллергическим ринитом (АР) эффективности контроля основных симптомов, обращаемости за медицинской помощью по поводу симптомов АР и основных способов его лечения. Материал и методы: в период с апреля по август 2020 г. было проведено исследование 328 взрослых респондентов, являющихся покупателями лекарственных препаратов для терапии АР (антигистаминные и/или интраназальные кортикостероиды), добровольно согласившихся на онлайн-интервью. 164 респондента приобретали препарат(ы) по рекомендации врача, 164 — выбирали препарат(ы) самостоятельно. Для оценки выраженности и тяжести отдельных симптомов АР (заложенность носа, насморк / выделения из носа, чихание, зуд в носу, кашель), а также глазных симптомов и общих симптомов (общее недомогание, сонливость, головная боль) использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ). Результаты исследования: 56% респондентов имели персистирующие симптомы АР, при этом 60% страдают сезонным АР, 40% — круглогодичным АР. 52% опрошенных имели легкую форму АР, однако, несмотря на это, главная триада симптомов АР (заложенность носа, ринорея и чихание), оцененная по ВАШ, у абсолютного большинства респондентов соответствует средней или тяжелой степени тяжести (ВАШ>5) и свидетельствует об отсутствии контроля АР. 31% опрошенных испытывали сильные или очень сильные симптомы АР, нарушавшие дневную активность и сон. Наиболее сильно респондентов беспокоили заложенность носа, насморк/ринорея, чихание (средняя оценка по ВАШ — 7,3, 7,1 и 6,5 соответственно). Частота обращения к врачу по поводу АР является очень низкой: у 95% респондентов — не чаще 1 раза в год, при этом 48% из них обращаются к врачу 1 раз в несколько лет. Приоритетным выбором в терапии являются антигистаминные препараты, независимо от наличия или отсутствия рекомендации врача. На втором месте оказались деконгестанты, на третьем — интраназальные кортикостероиды, которые чаще приобретались по рекомендации врача. Заключение: взрослые респонденты с предполагаемым диагнозом АР, несмотря на неконтролируемые и выраженные симптомы, недооценивают свое заболевание, редко обращаются к врачу, в отношении лечения предпочитают следовать рекомендациям родственников и друзей или фармацевтов. Проблема отсутствия контроля АР среди взрослых в нашей стране очевидна и требует активного участия медицинского и фармацевтического сообщества для ее решения. Ключевые слова: аллергический ринит, визуальная аналоговая шкала, контроль симптомов аллергического ринита, анкетирование, выбор терапии, тяжесть симптомов аллергического ринита.

Введение Аллергический ринит (АР) — самая распространенная форма хронического ринита и самое распространенное аллергическое заболевание у детей и взрослых. Заболеваемость АР варьирует от 10% до 40% в зависимости от гео­графического местоположения [1], а по данным российских эпидемиологических исследований — от 10% до 24% в зависимости от региона проживания [2]. Вместе с тем, по данным официальной статистики Минздрава России, лишь 305 974 пациента имели диагноз АР в 2017 г., что составляло 0,21% [3], т. е. официальные данные о распространенности заболевания, основанные на обращаемости пациентов, в десятки раз ниже действительных значений и не отражают серьезность проблемы в полной мере. АР — воспалительное заболевание, в основе которого лежит IgE-опосредованная аллергическая реакция, развивающаяся в слизистой оболочке носа в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды и проявляющаяся ринореей, чиханием, зудом в носу, нарушением носового дыхания и, иногда, обоняния. Многочисленные клинические исследования и ежедневная практика свидетельствуют о выраженном отрицательном влиянии симптомов АР на качество жизни пациентов, их обычную ежедневную активность, когнитивные функции, настроение и сон [4–6]. Кроме этого, важность проблемы АР обусловлена его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, экссудативный средний отит [2, 7, 8]. В международном документе «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA) [9] подчеркивается, что число тяжелых, рефрактерных или смешанных форм АР возрастает в последнее время и представляет собой существенное социально-экономическое бремя [10]. Кроме того, было замечено, что более половины пациентов принимают несколько лекарств, но многие из них не удовлетворены контролем симптомов АР [11]. Наконец, поскольку АР считается нетяжелым и тривиальным заболеванием, многие пациенты не обращаются за медицинской помощью для постановки диагноза и назначения соответствующей терапии, пользуются советами фармацевтов или занимаются самолечением [12], используют биодобавки и гомеопатические средства [13]. Вместе с тем в настоящее время для контроля симптомов АР доступны современные фармакологические препараты, такие как оральные и топические (интраназальные) антигистаминные препараты второго поколения (ИнАГП II), интраназальные кортикостероиды (ИнГКС), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) (монтелукаст), комбинированные препараты ИнАГП/ИнГКС или АГП/АЛР, аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) и даже биологическая терапия (омализумаб) в случаях тяжелого АР [2]. АГП II считаются препаратами первой линии в лечении АР, многие из них доступны в нашей стране без рецепта врача, так же как и некоторые ИнГКС. Кроме этого, деконгестанты, кромоны тоже можно приобрести без рецепта врача. Таким образом, несмотря на существование национальных и международных рекомендаций [2, 14], в целом АР недооценивается, часто плохо контролируется и неадекватно лечится. Требуется активное распространение информации об АР среди медицинского сообщества, прежде всего врачей-педиатров, терапевтов и врачей общей практики, а также среди пациентов. Но для этого необходимо понимание состояния проблемы в нашей стране. С целью определить, как пациенты с АР оценивают свое состояние, насколько успешно контролируют симптомы, к кому и когда обращаются по поводу симптомов АР, было проведено исследование в форме онлайн-интервью среди взрослых лиц, приобретавших в аптеках различных городов РФ (с населением более 500 тыс.) лично для себя лекарственные препараты для лечения АР в период с апреля по август 2020 г. Материал и методы Онлайн-интервью состояло из 30 вопросов, общая продолжительность его составила 10–15 мин. Для оценки выраженности и тяжести отдельных симптомов АР (заложенность носа, насморк / выделения из носа, чихание, зуд в носу, кашель), а также глазных симптомов и общих симптомов (общее недомогание, сонливость, головная боль) использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), представляющую собой шкалу в виде линейки от 0 до 10 баллов (от 0 до 10 см), где 0 — отсутствие симптомов, а 10 — максимально выраженные симптомы АР. ВАШ удобна для пациентов и врачей, поскольку проста и интуитивно понятна (не требует обучения). ВАШ может использоваться в качестве ценного инструмента для документирования степени выраженности и контроля симптомов, а также контроля эффективности лечения. Результаты, полученные с помощью ВАШ, характеризуются хорошей воспроизводимостью, высокой чувствительностью и подходят для повседневного использования [15–17]. В исследование было включено 328 взрослых респондентов, являющихся покупателями лекарственных препаратов для терапии АР (АГП и/или ИнГКС), добровольно согласившихся на онлайн-интервью. 164 респондента приобретали препарат(ы) по рекомендации врача, 164 — выбирали препарат(ы) самостоятельно. Характеристика респондентов: Мужчины и женщины в возрасте 18–55 лет (69% — женщины и 31% — мужчины), 76% респондентов были в возрасте от 26 до 45 лет. Все респонденты имели симптомы АР за последние 6 мес. и помнили свое состояние в связи с АР; все приобретали препараты для себя лично. Большинство (56%) имели доход 20–50 тыс. руб./мес. Опрос проводился в следующих регионах РФ: Москва — 32%, Санкт-Петербург — 20%, Южный федеральный округ (ФО) — 15%, Приволжский ФО — 7%, Сибирский ФО — 7%, Уральский ФО — 7%, Центральный ФО — 7%, Дальневосточный ФО — 6%. Результаты исследования Тяжесть и восприятие симптомов АР Как показали результаты опроса, у 56% респондентов имеет место персистирующий характер течения АР, т. е. симптомы возникают более 4 дней в неделю и более 4 нед. в году. 44% респондентов имели интермиттирующий АР, т. е. симптомы АР возникали менее 4 дней в неделю или менее 4 нед. в году. 60% респондентов страдают сезонным АР, 40% респондентов — круглогодичным АР. Оценка степени тяжести АР показала, что у 17% респондентов симптомы выражены в легкой форме, у 52% — в умеренной. 26% респондентов отмечают интенсивные симптомы и нарушение дневной активности и сна. У 5% респондентов заболевание имеет крайне тяжелую степень, т. е. симптомы значительно ухудшают качество жизни. Оценка продолжительности АР показала, что треть респондентов страдают заболеванием от 2 до 5 лет, еще треть — от 5 до 10 лет. Симптомы АР беспокоят с детства более 20% опрошенных. Таким образом, давность заболевания примерно половины респондентов превышает 5 лет. В течение последнего обострения АР большинство респондентов беспокоили все перечисленные симптомы. Заложенность носа, насморк, чихание и глазные симптомы — самые распространенные из них и встречаются более чем у 90% респондентов (рис. 1). Анализ выраженности симптомов показал, что заложенность носа беспокоит сильно и очень сильно 68% респондентов, аналогичная степень выраженности симптомов отмечается у 67% опрошенных с насморком и у 58% — с чиханием. В меньшей степени респондентов беспокоят сухой кашель, головная боль и сонливость. Сухой кашель как симптом отсутствует у 27% опрошенных. В таблице 1 представлена выраженность симптомов АР, оцененная респондентами по ВАШ. Как видно из этой таблицы, главная триада симптомов АР (заложенность носа, ринорея и чихание) у абсолютного большинства респондентов соответствует средней или тяжелой степени тяжести (>5 баллов по ВАШ). Проявления отечности и заложенности носа значимо связаны со степенью влияния АР на качество жизни респондентов: чем сильнее проявления, тем тяжелее в целом оценивают свое заболевание опрошенные. Несмотря на то, что часть респондентов воспринимали свое заболевание как легкое, 44% из них страдали заложенностью носа сильно и очень сильно, о чем свидетельствует оценка симптома по ВАШ. 85% респондентов в группе с тяжелыми симптомами АР отметили сильную и очень сильную заложенность носа. Нарушение обоняния также значимо чаще отмечали респонденты с тяжелыми симптомами АР. Среди респондентов, воспринимающих свое заболевание как легкое или умеренное, около трети страдали ухудшением обоняния. Данный показатель в группе респондентов с интенсивными проявлениями АР был выше в 1,7 раза (53%), в группе с очень сильными проявлениями — выше в 2,3 раза (73%). Выраженность глазных симптомов также была выше у респондентов с интенсивными проявлениями АР — у них сильная слезоточивость, покраснение глаз и зуд отмечались значимо чаще (34%), чем у респондентов с легкими проявлениями АР (14%). Следует отметить, что сопутствующие назальным симптомам неназальные проявления АР, такие как общее недомогание, головная боль, сонливость, значимо чаще беспокоили респондентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами заболевания, ухудшающими качество жизни. Сухой кашель беспокоил 51% респондентов в последний эпизод АР очень слабо / слабо или умеренно. 27% респондентов не отметили кашля в последний эпизод АР. Значимой разницы в оценке респондентами последнего проявления сухого кашля в зависимости от степени тяжести АР не выявлено. Таким образом, связь между интенсивностью кашля и оценкой степени влияния АР на качество жизни не выявлена. На рисунке 2 представлено восприятие АР участниками опроса. 51% респондентов отметили, что АР означает для них наличие определенных симптомов: заложенность и насморк/ринорея (23%), чихание (20%), зуд носа/глаз/горла (10%). Треть респондентов при описании своей аллергии упоминали особенности самочувствия: 13% чувствуют себя плохо, 6% — неприятно и неудобно, 6% — тяжело дышат, состояние тяжелое, 12% респондентов отметили, что чувствовали себя вполне терпимо. Обращение за медицинской помощью и выбор препарата для лечения АР Результаты исследования показывают, что частота обращения к врачу по поводу АР является достаточно низкой (рис. 3). 95% респондентов посещают врача по поводу заболевания АР не чаще 1 раза в год, при этом 48% опрошенных обращаются к врачу очень редко (1 раз в несколько лет). Около половины опрошенных из числа когда-либо обращавшихся к врачу в настоящий момент только придерживаются назначенного лечения и не ходят к специалистам во время обострений. 40% респондентов обращаются к врачу периодически в случае более тяжелого обострения заболевания. 73% респондентов из общего числа опрошенных не обращались за консультацией врача в последний эпизод заболевания, а придерживались при покупке препарата рекомендации, данной врачом некоторое время назад. При этом 64% респондентов были на приеме у врача более 1 года назад, а 34% — от 2 до 5 лет назад. Среди потребителей, купивших лекарственный препарат без назначения врача (n=164), 48% респондентов никогда не обращались к врачу для получения рекомендаций по лечению АР. На момент обращения к врачу 76% респондентов симптомы АР беспокоили значительно, при этом 29% имели очень сильные проявления заболевания. Оценка комплаентности респондентов показала, что 63% из них следуют рекомендациям врача, 34% — делают это иногда, а 3% — редко. В отношении рекомендаций по выбору препарата 54% респондентов доверяют фармацевтам, при этом 9% респондентов — на 100% (рис. 4). 70% респондентов скорее доверяют или полностью доверяют фармацевтам при выборе препаратов для лечения АР. В основном респонденты аргументируют доверие тем, что фармацевты являются профессионалами, т. е. почти врачами (51%), также фармацевты имеют опыт, общаются с покупателями и знают, что рекомендуют врачи в тех или иных случаях (14%). Только 7% респондентов скорее не доверяют или полностью не доверяют фармацевтам, аргументируя это заинтересованностью фармацевтов в продаже как можно более выгодных для аптеки препаратов. При отсутствии рекомендации врача респонденты выбирают лекарственный препарат на основании консультации с фармацевтом и ближайшим окружением (родственниками, друзьями). В целом 36% опрошенных прибегали к рекомендации фармацевтов при последней покупке лекарственного препарата для лечения АР, около половины опрошенных воспользовались советами родственников и друзей. 23% респондентов изучали отзывы о препаратах в сети Интернет, но данный источник не является основным. Как показал опрос, 43% респондентов не обращались за консультацией к врачу в последний эпизод обострения АР, т. к. привыкли пользоваться препаратом, который обычно помогает справляться с АР. Большинство респондентов данной группы подбирали препарат по совету друзей и родственников (63%). 10% респондентов не обращались за консультацией к врачу, т. к. считают, что аллергия — это хроническое заболевание, от которого невозможно избавиться полностью. Другие причины необращения к врачу включали отсутствие времени, сложность попадания на прием к специалисту, отсутствие финансовых возможностей, пандемию COVID-19 и др. В таблице 2 представлены лекарственные препараты, которые приобрели респонденты в целом и в зависимости от наличия/отсутствия рекомендаций врача. Обсуждение Настоящее исследование было проведено среди 328 взрослых респондентов, отмечавших симптомы АР за последние полгода, половина из которых приобретала препарат(ы) для лечения АР в аптеках разных регионов РФ по рекомендации врача, а другая половина выбирала препарат(ы) самостоятельно. У большинства респондентов (56%) симптомы АР были персистирующими, при этом 60% респондентов страдают сезонным АР, 40% — круглогодичным АР. 52% респондентов имели легкую форму АР, т. е. симптомы легкие или умеренные и в целом не нарушали дневную активность и сон. Однако, несмотря на нетяжелую форму АР, главная триада симптомов АР (заложенность носа, ринорея и чихание), оцененная по ВАШ, у абсолютного большинства респондентов соответствует средней или тяжелой степени тяжести (>5 баллов по ВАШ) и свидетельствует об отсутствии контроля. Более чем треть опрошенных (31%) испытывали сильные или очень сильные симптомы АР, нарушавшие дневную активность и сон. Полученные нами результаты полностью корреспондируют с данными современных исследований по оценке тяжести АР с применением нескольких вопросников, ВАШ и даже кластерного анализа. Результаты исследований свидетельствуют, что около трети пациентов с АР имеют легкие симптомы, треть — среднетяжелые и еще треть — тяжелые симптомы АР [18]. Проведенное исследование показало, что сильно и очень сильно респондентов (>7 баллов по шкале ВАШ) беспокоят такие симптомы, как заложенность носа (68%), насморк (67%), чихание (58%). Проявления отечности и заложенности носа оказались значимо связаны со степенью влияния АР на качество жизни респондентов: чем сильнее проявления, тем тяжелее в целом оценивают свое заболевание респонденты. Такие же данные отмечены в других исследованиях. В частности, в одном из европейских клинических исследований пациенты с АР отмечали, что самый мучительный симптом АР — заложенность носа [7]. О ее влиянии на качество сна сообщалось в исследованиях, проведенных и в детской, и во взрослой популяции [5]. До 43% пациентов с АР просыпаются с чувством усталости, в связи с чем они подвергаются высокому риску развития депрессии и тревоги [5]. Одно из исследований, проведенных в США и включавших взрослых пациентов с хроническим ринитом (n=2873, из них 699 с АР) и лиц без ринита (n=1447), демонстрирует, что у пациентов с симптомами хронического ринита относительный риск формирования умеренной и умеренно тяжелой формы депрессии был выше на 42% и 64% соответственно, чем у пациентов без ринита [19]. Вторым значимым симптомом АР, который отметили респонденты, была ринорея или насморк. Именно заложенность носа и ринорея прежде всего влияют на качество жизни пациентов с АР, что отметили наши респонденты, так же как и пациенты из других исследований [7]. К сожалению, результаты исследования показывают, что частота обращения к врачу по поводу АР является очень низкой. 95% респондентов посещают врача по поводу заболевания АР не чаще 1 раза в год, при этом 48% из них обращаются к врачу 1 раз в несколько лет. Среди потребителей, купивших лекарственный препарат без назначения врача (n=164), 48% респондентов никогда не обращались к врачу для получения рекомендаций по лечению АР. Как правило, обращение к врачу связано с выраженными симптомами АР, что отметили 76% респондентов. Рекомендация фармацевта и ближайшего окружения служит основанием для выбора препарата в отсутствие рекомендации врача. Что касается выбора препаратов для лечения АР, то 95% респондентов приобрели АГП. Более 70% респондентов выбрали сосудосуживающие препараты, причем независимо от наличия или отсутствия рекомендаций врача, что свидетельствует по-прежнему об избыточном потреблении деконгестантов пациентами с АР. 37% респондентов приобрели ИнГКС, при этом доля потребителей гормональных спреев значимо больше в группе выбравших препарат по рекомендации врача (57%), чем в группе выбравших препарат самостоятельно (26%). Результаты европейских исследований также говорят, что наиболее частым выбором среди препаратов различных фармакологических групп для лечения АР являются АГП и ИнГКС. В частности, в многоцентровом итальянском исследовании, включившем 2788 взрослых пациентов с АР, наиболее часто применяемыми препаратами оказались оральные АГП (77,1%), на втором месте были ИнГКС (60,8%), затем АЛР и ИнАГП (14,8% и 12,7% соответственно), а вот деконгестанты применяли только 4,2% пациентов [20], что существенно ниже доли наших респондентов (71%). Настоящее исследование продемонстрировало важность оценки выраженности симптомов АР с помощью ВАШ. Тип и тяжесть отдельных симптомов АР могут варьировать от пациента к пациенту, и оценка по ВАШ выраженности каждого из симптомов и контроля в целом может сориентировать в выборе стартовой терапии или увеличения/уменьшения объема терапии. Алгоритм выбора фармакотерапии АР у подростков и взрослых, предложенный экспертами ARIA 2020 [14], построен с учетом оценки симптомов по ВАШ. В случае оценки по ВАШ >5 баллов и при стартовой терапии АР, а также у пациентов, уже получающих лечение, следует выбирать либо ИнГКС, либо ИнГКС + ИнАГП [14]. Как показали исследования, комбинация ИнГКС и пероральных АГП не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией ИнГКС [14, 21, 22], тогда как комбинация ИнГКС и ИнАГП более эффективна по сравнению с монотерапией ИнГКС [14]. Кроме того, комбинированные препараты ИнГКС и ИнАГП начинают действовать в течение нескольких минут [14]. Согласно современным российским клиническим рекомендациям [2] и рекомендациям ARIA 2020 [14] пациентам с среднетяжелыми и тяжелыми симптомами АР и доминированием заложенности носа целесообразно рассмотреть терапию комбинацией ИнГКС + ИнАГП. В нашем опросе лидирующим симптомом была заложенность носа, возможно, этим объясняется такой высокий процент выбора деконгестантов респондентами, т. к. пероральные АГП не могут эффективно контролировать этот симптом. Важным для пациента с АР является и скорость наступления эффекта препарата, поэтому для большинства страдающих неконтролируемыми симптомами АР и выраженной заложенностью носа препаратом выбора оказывается комбинация ИнГКС + ИнАГП. Заключение Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что по крайней мере треть взрослых респондентов страдают от выраженных или очень выраженных симптомов АР, нарушающих дневную активность и сон. Самым проблемным и значимым симптомом, который отметили большинство респондентов, является заложенность носа. В целом респонденты с предполагаемым диагнозом АР недооценивают свое заболевание, редко обращаются к врачу, в отношении лечения предпочитают следовать рекомендациям родственников и друзей или фармацевтов. Приоритетным выбором в терапии являются АГП, независимо от наличия или отсутствия рекомендации врача. На втором месте, увы, оказались деконгестанты, на третьем — ИнГКС. Проблема отсутствия контроля АР среди взрослых в нашей стране очевидна и требует активного участия медицинского и фармацевтического сообщества для ее решения. Сведения об авторах: Ненашева Наталья Михайловна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-3162-2510. Шиленкова Виктория Викторовна — д.м.н., профессор, ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-00018553-0489. Контактная информация: Ненашева Наталья Михайловна, e-mail: [email protected]. Источник финансирования и конфликт интересов: исследование проведено Аналитической компанией «АРЭНСИ фарма» при финансовой поддержке ООО «Гленмарк Импэкс». Статья поступила 01.02.2021, поступила после рецензирования 18.02.2021, принята в печать 05.03.2021. About the authors: Natalia M. Nenasheva — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Allergology and Immunology of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3162-2510. Viktoria V. Shilenkova — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-00018553-0489. Contact information: Natalia M. Nenasheva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure and Conflict of interests: the study was conducted by the Analytical Company “RNC Pharma” with the financial support of “Glenmark Impex” LLC. Received 01.02.2021, revised 18.02.2021, accepted 05.03.2021.

Современные взгляды на роль кишечной микробиоты в формировании патологии кишечника

Связь между кишечной микробиотой и состоянием здоровья человека является общепризнанной. Появление молекулярных и генетических методов диагностики позволило сделать поистине революционные открытия в области изучения микробиома пищеварительного тракта. В обзоре описаны особенности колонизации пищеварительного тракта в зависимости от вида родоразрешения, особенностей вскармливания. Показана роль диеты в формировании количественного и качественного состава микробиоты кишечника. Представлены актуальные сведения о роли микробиоты в патогенезе функциональных и органических заболеваний кишечника (синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, колоректального рака). Особое внимание уделено влиянию кишечной микробиоты на риск развития и характер течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, находящейся сегодня под пристальным вниманием исследователей всего мира. Отмечено, что дисбиотические изменения с увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов на фоне сокращения доли полезных представителей комменсальной микробиоты сохранялись даже после полного выздоровления пациентов. Также в статье представлены современные способы коррекции состава кишечной микробиоты с акцентом на применение пребиотиков. Ключевые слова: кишечная микробиота, микробиом, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, колоректальный рак, COVID-19, пребиотик, пищевые волокна, ОптиФайбер.

Введение Микробиота человека представляет собой совокупность бактерий, грибов, вирусов и простейших, населяющих наш организм. Самой многочисленной и, безусловно, одной из наиболее значимых является микробиота кишечника, которая содержит порядка 100 трлн микроорганизмов общей массой до 1,5–2 кг. Кишечная микробиота по праву признана самостоятельным метаболически активным органом, и ее функциональную роль сложно переоценить. Бактерии кишечника обеспечивают процессы ферментативного расщепления питательных веществ с образованием большого числа сигнальных молекул и метаболитов, участвуют в синтезе витаминов, модулируют серотонинергическую нейротрансмиссию в центральной нервной системе, регулируют развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток кишечника. Кроме того, продукты бактериального переваривания стимулируют кишечную перистальтику и являются полноценным пластическим материалом, необходимым для поддержания гомео­стаза в организме человека. Колонизация пищеварительного тракта бактериями начинается сразу после родов. При естественном родоразрешении кишечник новорожденного заселяется типичными представителями микробиоты родовых путей — Lactobacillus и Prevotella, при кесаревом сечении — Streptococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, находящимися на поверхности кожи матери. После первичной инокуляции кишечная микробиота младенца видоизменяется в зависимости от типа вскармливания и приобретает сходство с микробиотой взрослого человека лишь к 3 годам. В кишечнике детей, находящихся на грудном вскармливании, преобладают Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., в то время как у детей на искусственном вскармливании — Enterobacter spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Streptococcus spp. Состав кишечной микробиоты человека продолжает претерпевать изменения и во взрослом возрасте (рис. 1). При этом важную роль играют внешние факторы, среди которых особое значение отводится диете, лекарственным препаратам, перенесенным инфекционным заболеваниям пищеварительного тракта, проведенным оперативным вмешательствам на органах брюшной полости [1]. В настоящее время связь между кишечной микробиотой и состоянием здоровья человека является общепризнанной. Появление молекулярных и генетических методов диагностики позволило сделать поистине революционные открытия в области изучения микробиома пищеварительного тракта. В данном обзоре представлены современные сведения о роли микробиоты в развитии функциональных и органических заболеваний кишечника. Роль кишечной микробиоты в развитии функциональных заболеваний кишечника Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из наиболее распространенных функциональных расстройств пищеварительного тракта, которым страдает около 11% взрослого населения во всем мире. СРК характеризуется абдоминальной болью, связанной с изменениями формы кала и/или частоты стула. Точная этиология СРК остается неустановленной. В качестве пусковых рассматриваются многие факторы: наследственная предрасположенность, перенесенные инфекционные заболевания, пищевая непереносимость, прием антибактериальных препаратов, хронический стресс и травмирующие психосоциальные события [2]. Одним из ключевых звеньев патогенеза СРК является изменение кишечного микробиома под действием вышеуказанных факторов. Во многих исследованиях показано, что в развитии СРК большое значение имеют утрата микробного разнообразия и нарушение баланса между количеством комменсальных и патогенных бактерий [3]. Среди пациентов с СРК выявлено увеличение численности Proteobacteria, включая типы Veillonelli и Firmicutes, а также снижение активности отдельных штаммов Lactobacillus и Bifidobacteria [4]. Интересно, что состав микробиоты толстой кишки у лиц с СРК во многом зависит от преобладающего типа нарушения кишечной моторики. При СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) отмечается достоверное снижение числа представителей семейств Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae, Methanobacteriaceae [5]. У пациентов с преобладанием запора (СРК-З) доминируют метаногенные бактерии энтеротипов Clostridiales или Prevotella, способные превращать водород в метан, избыточная продукция которого связана с замедлением транзита через кишечник [6, 7]. Нарушение качественного и количественного состава бактерий ассоциировано с повышением проницаемости эпителиального кишечного барьера, что может приводить к активации иммунной системы и развитию воспаления в слизистой оболочке кишечника. Установлено, что выраженность воспалительного инфильтрата коррелирует со степенью висцеральной гиперчувствительности — основного механизма формирования абдоминальной боли при СРК [8]. В исследовании J. Tap et al. [6] показано влияние специфических изменений кишечной микробиоты на тяжесть течения СРК. Отмечена также взаимосвязь между интенсивностью абдоминальной боли и низким микробным разнообразием, а также изменением соотношения Methanobacteriales и Bacteroides в пользу последних [9]. Более того, у пациентов с СРК обнаружено сокращение количества Bifidobacterium порядка Clostridiales, Ruminococcaceae и Erysipelotrichaceae — основных продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), дефицит которых нарушает метаболизм колоноцитов, способствует повышению кишечной проницаемости и развитию воспаления [5]. Участие микробиоты в патогенезе СРК делает ее перспективной терапевтической мишенью. Эффективность пробиотиков при СРК продемонстрирована в целом ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ), подтвердив роль микробиоты в патогенезе заболевания [10, 11]. В современных рекомендациях указывается, что пробиотики как класс лекарственных средств могут уменьшить выраженность клинических проявлений СРК, в первую очередь метеоризма [12, 13]. Целесообразным считается подбор конкретных штаммов с учетом варианта течения болезни. К примеру, штамм Bifidobacterium lactis DN-173 010 показал свою способность ускорять транзит по пищеварительному тракту и нормализовать частоту стула у пациентов с СРК-З. Пробиотический штамм Bifidobacterium infantis 35 624 способствует уменьшению абдоминальной боли, вздутия и регуляции кишечной моторики вне зависимости от типа ее нарушения [14]. Кишечная микробиота и органические заболевания кишечника Под термином «воспалительные заболевания кишечника» (ВЗК), объединяющим такие нозологии, как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), понимают хронические прогрессирующие иммунологически опосредованные заболевания пищеварительного тракта. Несмотря на то, что ВЗК не входят в «топ» самых распространенных заболеваний гастроэнтерологического профиля, им нет равных по частоте развития осложнений, риску инвалидизации и повышенному уровню летальности. При БК в патологический процесс может вовлекаться любой отдел пищеварительного тракта — от полости рта до заднего прохода, тогда как для ЯК типичным является поражение толстой кишки [15, 16]. Заболеваемость ВЗК растет по всему миру. Наибольшее число больных с ВЗК зарегистрировано в Северной Америке (1,5 млн) и Европе (2,2 млн) [17]. Точные данные о распространенности ВЗК в России отсутствуют. В литературе имеются результаты отдельных эпидемиологических исследований, которые сложно экстраполировать на всю популяцию [16]. Этиология и патогенез ВЗК до сих пор являются предметом активного поиска у исследователей [18]. Учитывая, что распространенность ВЗК выше в развитых странах, было выдвинуто предположение, что определенную роль в развитии данных заболеваний может играть так называемая «западная» диета, богатая животными жирами и бедная растительными волокнами. Известно, что диета во многом определяет количественный и качественный состав микробиоты кишечника (рис. 2). Показано, что даже 4-дневное соблюдение диеты, основанной на продуктах животного происхождения, приводит к снижению численности Firmicutes на фоне увеличения количества бактерий родов Bacteroides, Proteobacteria и Acinetobacter [19]. Подобные изменения были обнаружены и среди больных ВЗК [20]. Связь между кишечной микробиотой и развитием ВЗК установлена еще до появления современных методов диагностики, когда было продемонстрировано, что введение гомогената фекальной микробиоты от пациентов с БК в кишечник экспериментальных особей приводит к развитию у них гранулематозного колита [21]. Технология секвенирования бактериальной РНК позволила выявить, что у лиц с БК снижено количество микроорганизмов видов Blautia faecis, Ruminococcus torques, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium lavalense и Roseburia inulinivorans. Интересными представляются данные о том, что риск рецидива БК после резекции кишечника повышается среди лиц с низким содержанием Faecalibacterium prausnitzii до операции [20]. На модели экспериментального колита было продемонстрировано, что F. prausnitzii проявляет свой противовоспалительный эффект за счет продукции бутирата, который поддерживает баланс между противовоспалительными (Th17) и иммунорегуляторными (Treg) Т-клетками посредством ингибирования гистондеацетилазы 1. Нарушение баланса между Th17 и Treg приводит к развитию аутоиммунного воспаления [22]. Известно также, что бутират отвечает за поддержание барьерной функции кишечного эпителия посредством регуляции экспрессии белка плотных контактов клаудина 2 [23]. Дисбиоз, приводящий к истощению бутиратпродуцирующих бактерий, значительно повышает биодоступность кислорода в толстой кишке, что приводит к гипероксигенации эпителия и значительному росту потенциально патогенных протеобактерий [24]. Кроме того, снижение синтеза масляной кислоты бактериями связано со значительным увеличением числа провоспалительных иммунных клеток в слизистой оболочке, что является важным фактором развития ВЗК. Взаимосвязь между воспалительными реакциями при ВЗК и снижением уровня бутирата в ближайшем будущем может стать ключевым звеном в разработке терапевтических стратегий лечения и профилактики ЯК и БК [17, 25]. В качестве потенциального возбудителя ВЗК рассматривается также адгезивно-инвазивная Escherichia coli (AIEC). Патогенные штаммы AIEC выявляются у 22% пациентов с БК [26]. Адгезия, колонизация и инвазия AIEC в слизистую оболочку кишечника приводят к нарушению целостности эпителиального кишечного барьера и повышению кишечной проницаемости. Примечательно, что нарушение состава кишечной микробиоты может быть ассоциировано не только с повышенным риском развития ВЗК, но и с характером течения заболевания. Так, в образцах кала пациентов с тяжелым течением ЯК отмечается более высокое содержание Streptococcus и Proteobacteria, тогда как среди лиц с легкими формами заболевания — Akkermansia и Ruminococcus [27]. Дисбиотические изменения, которые характеризуются появлением или увеличением уровня энтеротоксических штаммов Bacteroides fragilis, AIEC и Fusobacterium nucleatum, повышают риск развития колоректального рака (КРР) у лиц с ВЗК [28, 29]. В течение нескольких десятилетий КРР твердо занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире. К КРР относятся злокачественные опухоли из эпителиальной ткани, поражающие слепую, ободочную и/или прямую кишку, включая ее дистальный отдел [30]. В настоящее время ключевым патогенетическим фактором развития КРР признано влияние окружающей среды, а не конституциональные генетические отклонения, как это считалось ранее. Наследственный анамнез по КРР удается установить лишь в 5% случаев [28]. Прорывом в области изучения онкогенеза КРР стало обнаружение связи заболевания с диетой и микробиотой кишечника. Более того, сегодня очевидно, что некоторые бактерии способны не только провоцировать развитие и прогрессирование опухоли, но также определять эффективность и безопасность противоопухолевой терапии [29]. В ходе реализации проекта Human Microbiome установлено, что частота развития рака в толстой кишке выше в 12 раз по сравнению с тонкой. Этот факт можно объяснить более высокой бактериальной плотностью в толстой кишке (~1012 клеток/мл) в сравнении с этим же показателем в тонкой кишке (~102 клеток/мл). Имеются также данные о том, что некоторые «толстокишечные» бактерии способны продуцировать высокотоксичные соединения, индуцирующие повреждение ДНК и стимулирующие рост опухолей [31]. Отмечена значительно более высокая концентрация Proteobacteria в образцах кала больных КРР [32]. Кроме того, A. Boleij et al. [33] обнаружили резкое увеличение числа колоний энтеротоксичных B. fragilis в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки при КРР. При этом количество B. fragilis возрастало параллельно с увеличением возраста пациента и длительности заболевания. R.V. Purcell et al. [34] также подтвердили участие токсигенных штаммов B. fragilis в инициации изменений, приводящих к развитию дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, трубчатой аденомы и в конечном итоге КРР. Как оказалось, B. fragilis способны стимулировать кишечный эпителий на усиленный синтез простагландина Е2, сфингозин-1-фосфата, необходимых для рекрутирования и пролиферации Th17-клеток. В свою очередь, Th17-клетки секретируют интерлейкин-17 и родственные ему цитокины, обладающие проканцерогенными эффектами [32]. В дополнение к этому токсин B. fragilis повышает активность сперминоксидазы (SMO) в эпителиальных клетках толстой кишки, что приводит к SMO-зависимой генерации активных форм кислорода и повреждению ДНК [35]. Регуляторные Т-клетки усиливают воспалительные реакции и, как правило, ингибируют канцерогенез, но в случае, когда процесс инициирован B. fragilis, они, напротив, способствуют развитию КРР [36]. Прямую генотоксическую роль Escherichia coli в возникновении КРР обусловливает геномный остров поликетидсинтазы (pks), который кодирует синтез бактерией колибактерина — метаболита, связывающего белок-супрессор опухолей р53, что приводит к апоптозу колоноцитов и усиленной пролиферации опухолевых клеток [37]. Инфицирование мышей E. coli, имеющих pks, вызывает повреждение ДНК в энтероцитах и запускает онкогенез [38]. I. Elatrech et al. [39] установили способность Enterococcus faecalis индуцировать выработку супероксида, который усиливает экспрессию циклооксигеназы-2 макрофагами и приводит к повреждению ДНК в эпителиальных клетках. Интересными представляются данные о повышенной колонизации на поверхности опухолевых клеток потенциально пробиотических видов Collinsella, Slackia, Faecalibacterium и Roseburia, продуцирующих метаболически активный бутират и антиоксидант иквиол [40]. Существует мнение, что такая видоспецифическая колонизация опухолей бактериями-«пассажирами» может приводить к ингибированию ее роста [41]. В доклинических испытаниях продемонстрировано, что трансплантация фекальной микробиоты может снизить риск возникновения КРР, однако до сих пор остается неясным, способна ли она уменьшить развитие и прогрессирование опухоли у людей [42]. Дисбиотические изменения на фоне COVID-19 Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — острое инфекционное заболевание, вызываемое высокопатогенным (II класс патогенности) одноцепочечным РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2, имеющее воздушно-капельный (основной), воздушно-пылевой и контактный пути передачи, характеризующееся поражением респираторного тракта (особенно его нижних отделов) и ряда других органов и систем (пищеварительной, сердечно-сосудистой, нервной), осложнениями которого могут быть острая дыхательная недостаточность, острый респираторный ди­стресс-синдром, сепсис, инфекционно-токсический шок, тромбозы и тромбоэмболии. Известно, что для проникновения в организм хозяина SARS-CoV-2 использует рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), которые в большом количестве содержатся в дыхательных путях и по ходу пищеварительного тракта [43]. Ранние сообщения из Ухани содержали информацию о том, что от 2% до 10% пациентов с COVID-19 предъявляют жалобы со стороны пищеварительного тракта [44]. Систематический обзор и метаанализ K.S. Cheung et al., объединивший результаты 60 исследований (n=4243), показал, что распространенность всех гастроинтестинальных симптомов достигает 17,6%. Наиболее частым симптомом при этом является диарея (7,8%) [45]. Обнаружено, что у пациентов с COVID-19 повышен уровень фекального кальпротектина — неспецифического маркера нейтрофильного воспаления в кишечнике [46]. В ходе дальнейших исследований вирус SARS-CoV-2 был выявлен в образцах кала у половины пациентов с COVID-19, на основании чего было выдвинуто предположение о том, что пищеварительный тракт может являться внелегочным местом репликации и размножения вируса [47]. Кроме того, среди больных COVID-19 отмечены значительные изменения микробиоценоза толстой кишки во время госпитализации и на протяжении всего периода лечения в стационаре. Дисбиотические изменения с увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов (Actinomyces viscous, Bacteroides nordii, Clostridium hathewayi) на фоне сокращения доли полезных представителей комменсальной микробиоты, преимущественно бутират- и пропионатпродуцирующих бактерий (Lachnospiraceae, Ruminococcus obeum, Faecalibacterium prausnitzii), сохранялись даже после полного выздоровления пациентов (исчезновение респираторных симптомов и отрицательные результаты полимеразной цепной реакции на коронавирус в мазках из зева). При этом численность Coprobacillus, Clostridium ramosum и C. hathewayi коррелировала с тяжестью течения COVID-19. Тогда как в отношении F. prausnitzii была выявлена обратная зависимость [44]. Группа исследователей во главе с T. Zuo установила, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 статистически значимо снижено количество Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides ovatus в кишечнике. Данные бактерии способны снижать экспрессию АПФ-2 в пищеварительном тракте, а следовательно, влиять на тяжесть течения заболевания. В образцах кала с высокой инфицированностью SARS-CoV-2 содержалось большое количество микроорганизмов следующих видов: Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis, Morganella morganii. Напротив, образцы кала с низкой инфицированностью SARS-CoV-2 или вовсе без нее имели более высокое содержание бактерий, продуцирующих КЦЖК: Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii и Lachnospiraceae bacterium [48]. Известно, что связь по оси «кишечник — легкие» является двунаправленной. Поэтому, с одной стороны, воспалительный процесс в легких воздействует на микробиоту кишечника, а с другой — изменение видового состава бактерий кишечника существенно влияет на течение вирусной пневмонии [49]. Кроме того, антибиотик-ассоциированный дисбиоз кишечника может также повышать восприимчивость организма к вирусу и снижать функциональную активность иммунных клеток легких, способствуя более тяжелому течению инфекции [48]. Несмотря на ограниченность данных о взаимодействии бактерий кишечника и вирусов, имеются сведения о том, что воздействие на кишечную микробиоту путем применения пробиотиков или фекальной трансплантации может усилить противовирусный иммунитет, снизить частоту и длительность инфекционного заболевания дыхательных путей. По результатам двух РКИ с участием 381 пациента, находящегося на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), показано, что введение пробиотических штаммов Lactobacillus rhamnosus GG, Bacillus subtilis и E.  faecalis значительно снижало риск развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии по сравнению с группой плацебо [49]. Безусловно, эти результаты наталкивают на мысль о возможных перспективах данного подхода в качестве метода профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2. Современные способы коррекции состава кишечной микробиоты Учитывая наличие доказанной роли дисбиотических изменений микробиоты в развитии различных заболеваний кишечника, неудивительно, что коррекция состава микробиоты рассматривается в качестве одного из потенциальных методов их профилактики и лечения. С этой целью могут применяться диета, деконтаминация патогенных и условно-патогенных бактерий антибиотиками, кишечными антисептиками, энтеросорбентами, бактериофагами и др., а также про-, пре, син- и метабиотики. Согласно определению Всемирной гастроэнтерологической организации (ВГО), под пробиотиками понимаются живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах оказывают положительное влияние на организм хозяина [50]. В качестве пребиотиков рассматриваются диетарные вещества, которые не перевариваются в тонкой кишке, а подвергаются бактериальной ферментации микробитой толстой кишки с образованием активных метаболитов. Биологически активные добавки (БАД), имеющие в своем составе как пробиотики, так и пребиотики, получили название синбиотиков, а содержащие продукты метаболизма или структурные компоненты пробиотических микроорганизмов — метабиотиков. Необходимо отметить, что из огромного многообразия представленных на фармацевтическом рынке средств, потенциально влияющих на микробиоту, немногие из них имеют доказанную эффективность. В настоящее время научно обоснованным и перспективным методом коррекции дисбиотических нарушений кишечной микробиоты представляется применение пребиотиков, селективно стимулирующих рост и метаболическую активность собственных комменсальных бактерий. Среди пребиотиков лидирующая роль по праву принадлежит пищевым волокнам, которые также добавляют пище объем, тем самым уменьшая энергетическую ценность рациона, являются хорошими регуляторами моторики пищеварительного тракта, способствуют нормализации уровня холестерина и глюкозы [51, 52]. При этом, по данным отдельных популяционных исследований, в настоящее время большая часть людей не употребляют рекомендованного ВГО количества пищевых волокон — 20–30 г/сут [53]. Образующиеся в процессе бактериальной ферментации пищевых волокон КЦЖК являются основным энергетическим субстратом для колоноцитов, стимулируют репаративные процессы в слизистой оболочке пищеварительного тракта и снижают повышенную кишечную проницаемость — это один из ключевых механизмов формирования как органических, так и функциональных заболеваний пищеварительного тракта [2, 3, 14, 51, 52]. Применение пищевых волокон при заболеваниях кишечника в реальной клинической практике ограничено их плохой переносимостью. Хорошо известно, что прием нерастворимых пищевых волокон зачастую приводит к усугублению абдоминальной боли и метеоризма. Однако, как оказалось, физиологический эффект и переносимость пищевых волокон определяются не только растворимостью, но и другими их свойствами, в частности молекулярной массой, ферментируемостью и вязкостью [53]. Суммируя данные многочисленных РКИ, можно так охарактеризовать «идеальный пребиотик»: он должен быть хорошо растворимым, медленно ферментируемым, иметь низкую молекулярную массу и вязкость. Всеми этими свойствами обладают частично гидролизованные пищевые волокна циамопсиса четырехкрыльникового (травянистое растение семейства бобовых), появившиеся на российском рынке относительно недавно под торговым названием «ОптиФайбер». БАД на 100% состоит из натуральных компонентов, не содержит сахара, лактозы, глютена, подсластителей, красителей, ароматизаторов и консервантов. Частичный гидролиз пищевых волокон циамопсиса четырехкрыльникового обеспечивает хорошую переносимость без вздутия и газообразования. ОптиФайбер рекомендован для восстановления регулярной работы кишечника и сбалансированного состава кишечной микробиоты. Кроме того, натуральный состав БАД и отсутствие привыкания обусловливают возможность ее длительного применения в качестве дополнительного обогащения рациона растительными волокнами, в т. ч. у беременных женщин [54, 55]. Действующее вещество ОптиФайбер обладает достаточной доказательной базой клинических исследований, в т. ч. рандомизированных, двойных плацебо-контролируемых, с уровнем доказательности А. Показано, что частично гидролизованные пищевые волокна циамопсиса четырехкрыльникового не только регулируют работу кишечника, оказывая пребиотический эффект и увеличивая скорость кишечного транзита, но и способствуют уменьшению выраженности абдоминальной боли и вздутия живота при СРК [56, 57]. Кроме того, в опубликованных исследованиях японских ученых продемонстрирован положительный эффект частично гидролизованных пищевых волокон циамопсиса четырехкрыльникового, входящих в состав ОптиФайбер, в профилактике острых респираторных вирусных инфекций посредством повышения иммунитета [58, 59]. Заключение В XXI в. понимание роли микробиома пищеварительного тракта претерпело революционные изменения. Микробиота кишечника удивительно разнообразна, а ее биологические эффекты, связанные со здоровьем человека,  многочисленны. К сожалению, несмотря на стремительно появляющуюся новую информацию в этой области, остается очень много нерешенных вопросов. В настоящее время убедительно показана связь между дисбиотическими изменениями микробиоты и развитием различных заболеваний кишечника — от функциональных до органических. Как правило, эти нарушения характеризуются уменьшением количества «полезных» комменсалов и увеличением доли патогенных штаммов. При этом очевидно, что патогенетические механизмы реализации этой связи намного сложнее и требуют дальнейшего изучения. 2020 год навсегда войдет в историю как год начала пандемии новой коронавирусной инфекции, но даже в этих условиях микробиота кишечника продолжает находиться под пристальным вниманием исследователей всего мира. Дисбиотические нарушения кишечника сегодня могут быть корригированы изменением рациона питания, применением про-, пре-, син- и метабиотиков, проведением фекальной трансплантации. Однако не стоит забывать, что любые воздействия не должны нарушать гармонии между кишечными бактериями, ведь именно от нее зависит функционирование не только органов пищеварения, но и всего организма в целом. В настоящее время одним из наиболее научно обоснованных и перспективных методов стимуляции роста и метаболической активности кишечной микробиоты является применение пребиотиков, среди которых лидирующее место отводится пищевым волокнам. Высокой эффективностью и хорошей переносимостью обладают частично гидролизованные пищевые волокна циамопсиса четырехкрыльникового. Они подходят для длительного применения и имеют достаточную доказательную базу клинических исследований, в т. ч. рандомизированных двойных плацебо-контролируемых с уровнем доказательности А. Благодарность Редакция благодарит компанию Atrium Innovations за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Исследование параметров иммунной системы при профилактике острых респираторных вирусных инфекций препаратом с противовирусной и иммунотропной активностью у здоровых добровольцев

Цель исследования: изучить в рамках неспецифической иммунопрофилактики безопасность и иммунотропную эффективность длительного приема различных лекарственных форм (порошок и сироп) препарата с противовирусной и иммунотропной активностью Цитовир®-3. Материал и методы: обследовано 40 добровольцев (средний возраст 25,9±3,6 года), получавших препарат по 12 мл 3 р/сут в течение 14 дней. На скрининге, на 7-й и 17-й дни исследования оценивались такие иммунологические показатели, как индуцированная окислительная активность гранулоцитов и моноцитов в крови; содержание в сыворотке титра общего интерферона (ИФН), выработка вирус-индуцированного ИФН-α и ИФН-β, содержание сывороточного IgA и секреторного sIgA в слюне; фагоцитарная и окислительная активность гранулоцитов и моноцитов периферической крови. Результаты исследования: в процессе приема препарата выявлено статистически значимое увеличение количества лиц с высокими титрами вирус-индуцированного ИФН-α и ИФН-β (1/160 и 1/320). Отмечено достоверное повышение медианы стимулированной окислительной активности нейтрофильных гранулоцитов: от 275 у. е. на скрининге до 945,5 у. е. к 17-му дню (Цитовир®-3 порошок) и от 282 у. е. до 453 у. е. соответственно (Цитовир®-3, сироп). Установлено статистически значимое увеличение относительного количества гранулоцитов и моноцитов, фагоцитирующих Escherichia coli, при сравнении данных на скрининге и на 17-й день (р<0,001). Выводы: препарат Цитовир®-3 в двух лекарственных формах в рамках заявленных показаний к применению (профилактика и лечение гриппа и ОРВИ) оказывает положительное влияние на ряд показателей врожденной иммунологической реактивности организма. Длительный прием препарата с высоким уровнем безопасности позволяет усилить иммунорезистентность организма к инфекционным агентам, особенно в эпидемический период. Ключевые слова: неспецифическая иммунопрофилактика, врожденный иммунитет, секреторный иммуноглобулин А, окислительная активность гранулоцитов, вирус-индуцированный интерферон -α и -β, фагоцитоз.

Введение На фоне неустойчивой эпидемической обстановки в мире проблеме профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) уделяется пристальное внимание. Основным методом специфической профилактики гриппа и новой коронавирусной инфекции COVID-19 является вакцинация. Тем не менее, несмотря на эффективность данного метода, сохраняются значительные проблемы, связанные именно с его специфичностью, отсутствием вакцин против большей части возбудителей ОРВИ и достаточно высоким числом отказов от вакцинации, связанных с дискуссиями о возможных осложнениях данного метода [1, 2]. Кроме того, грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей острых респираторных инфекций, насчитывающих более 200 видов. Новые исследования по коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной SARS-CoV-2, также показали механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа, как и при других ОРВИ [3, 4]. В современной научной литературе продолжается дискуссия о роли и эффективности неспецифической иммунопрофилактики при ОРВИ. Естественно, что многочисленные коллективы исследователей настойчиво ищут дополнительные пути и средства решения этой серьезной проблемы. Комплексный препарат Цитовир®-3 представляет собой развитие концепции трехкомпонентной схемы профилактики и раннего патогенетического лечения гриппа и ОРВИ, предусматривающей сочетанное применение хорошо изученных фармакопейных лекарственных средств: бендазола, тимогена натрия и аскорбиновой кислоты —  в течение 4 дней. Приведенная методика защищена патентом РФ № 2107498 (1998 г.). Прием препаратов по данной комбинированной схеме позволял снизить респираторную заболеваемость как взрослых, так и детей в организованных коллективах в 1,5–3 раза. Опыт проведенных доклинических и клинических исследований свидетельствует о возможности применения препарата Цитовир®-3 в очагах ОРВИ и гриппа для различных видов массовой профилактики [1, 4]. Вместе с тем некоторые механизмы иммунотропной активности данного препарата остаются не вполне изученными. Цель исследования: изучить безопасность, переносимость и иммунотропную активность (фармакодинамику) у здоровых лиц, получавших пролонгированный курс (14 дней) различных лекарственных форм препарата Цитовир®-3. Материал и методы Исследование проведено на основании разрешения Минздрава России и после экспертизы совета по этике при Минздраве России. В соответствии с дизайном, предполагавшим открытое исследование иммунологических параметров на фоне приема двух лекарственных форм препарата Цитовир®-3 в форме порошка для приготовления раствора и сиропа, обследовано 40 добровольцев мужского пола, средний возраст которых составил 25,9±3,6 года. Все добровольцы, включенные в исследование (для каждой лекарственной формы препарата по 20 человек), были совершеннолетними здоровыми мужчинами без жалоб на момент выполнения процедур скрининга, не имеющими хронических заболеваний и не принимающими какие-либо препараты сопутствующей терапии. Согласно критериям включения все показатели, характеризующие состояние основных витальных функций всех прошедших скрининг добровольцев, находились в пределах нормальных значений. При анализе данных клинического и биохимического исследований крови, общего анализа мочи на этапе скрининга не было зарегистрировано ни одного клинически значимого случая отклонения показателей от референсных значений. Общая продолжительность участия в исследовании для одного добровольца составила 18 дней: скрининг — 2 дня, прием препарата — 14 дней, заключительное обследование (период наблюдения) — 2 дня. Добровольцы получали препарат Цитовир®-3 по одинаковой схеме: по 12 мл готового раствора или сиропа за 30 мин до еды 3 р/день. Согласно протоколу клиническое исследование имело следующие реперные точки. В каждой группе на скрининге, на 7-й и 17-й дни исследования оценивались иммунологические показатели, влияющие на резистентность организма к возбудителям респираторных инфекций: индуцированная окислительная активность гранулоцитов и моноцитов периферической крови по величине флуоресценции и фагоцитарная активность (фагоцитарный индекс) гранулоцитов и моноцитов периферической крови с помощью лазерной проточной цитофлуориметрии. В эти же сроки оценивали содержание в сыворотке общего интерферона (ИФН) и выработку клетками индуцированного вирусом болезни Ньюкасла ИФН-α и ИФН-β биологическим методом (результат представлен в титрах, равных международным единицам (МЕ) активности ИФН в 1 мл сыворотки крови (МЕ/мл)) [5]. Содержание секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в слюне и сывороточного IgA определяли методом ИФА. Помимо иммунологических параметров ежедневно оценивались безопасность и переносимость лекарственного препарата по абсолютному/относительному количеству и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ) у добровольцев. Регистрировались НЯ, объективно зафиксированные врачом-исследователем, а также субъективно отмеченные самим добровольцем. В первом случае НЯ выявлялись по клиническим показателям витальных функций в рамках стандартного физикального осмотра, а также по лабораторным и инструментальным параметрам (клиническое и биохимическое исследование крови, общий анализ мочи, ЭКГ) в 1, 7 и 17-й дни исследования. Кроме того, определяли маркеры гепатитов В и С, ВИЧ и сифилиса в 1-й день исследования. Для проведения статистического анализа был использован пакет статистических программ Statistica 12.0 for Windows. За уровень статистической значимости было принято значение p<0,05. Данные, распределение которых соответствовало нормальному, были представлены в виде средних арифметических значений с указанием стандартных квадратических отклонений. Данные, распределение которых отличалось от нормального (для оценки отличия распределения от нормального был использован критерий Лиллиефорса), были представлены в виде медианы и квартильных интервалов. В связи с небольшим объемом выборки для оценки динамики показателей между визитами в большинстве случаев использовались непараметрические критерии. Оценка динамики показателей проводилась с использованием критерия Уилкоксона и критерия МакНемара. При необходимости применялась поправка Бонферрони на множественность сравнения. Достоверность различий между показателями зависимых групп для параметрических данных с нормальным распределением оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента для связанных групп [6]. С целью контроля валидности полученных данных формирование баз и их статистическая обработка проводились параллельно специалистами по биостатистике в двух независимых центрах. Результаты и обсуждение Нежелательных явлений в ходе клинического исследования зарегистрировано не было. Клинически значимых негативных отклонений клинических и лабораторных показателей не зафиксировано. Выбывших участников на этапе клинического исследования не было. Все добровольцы завершили исследование в плановом порядке согласно протоколу. На фоне приема различных лекарственных форм препарата Цитовир®-3 не отмечено существенного изменения уровня IgA в крови добровольцев (медианные значения показателя в 2, 7, 17-й дни исследования соответственно: 1,835 г/л, 1,505 г/л, 1,465 г/л при приеме препарата в форме порошка и 1,415 г/л, 1,315 г/л, 1,335 г/л — в форме сиропа). При анализе изменений содержания sIgA в слюне от скрининга к 17-му дню исследования отмечен статистически значимый (р=0,012) рост данного показателя (скрининг — 23,6 мкг/мл; 7-й день — 47,8 мкг/мл; 17-й день — 54,9 мкг/мл) в процессе приема исследуемого препарата в форме порошка. На фоне приема препарата в виде сиропа к 7-му дню отмечено незначительное снижение, а в дальнейшем рост уровня sIgA в слюне — на 18,4% к 17-му дню. Однозначно трактовать разнонаправленные изменения у здоровых добровольцев достаточно сложно, так как изменения уровня sIgA могут быть обусловлены различными экзо- и эндогенными факторами (состоянием органов ротовой полости, носоглотки; хроническими воспалительными заболеваниями; изменением пейзажа микрофлоры при формировании нового коллектива добровольцев; уровнем аллергизации и т. д.). Критическая оценка статистической значимости вышеописанных внутригрупповых различий в полученных результатах и их трактовка проводились с учетом пересечения межквартильных диапазонов выборок на всех визитах [7, 8]. В начале исследования титр вирус-индуцированного ИФН-α и ИФН-β 1/80 был у каждого третьего волонтера, что ниже нормы (128–640 МЕ/мл) [5]. Оценка динамики уровня вирус-индуцированного ИФН-α и ИФН-β от дня скрининга к 17-му дню показала статистически значимое (χ2=6,0; p=0,015) увеличение количества лиц с титрами 1/160 по сравнению с исходными данными с 20% до 50%. Данный факт явился непосредственным положительным результатом применения исследуемой схемы препарата Цитовир®-3 в двух лекарственных формах и может быть отнесен к категории клинически значимых (рис. 1). При этом базальный (спонтанный) уровень in vitro не стимулированной секреции ИФН-α и ИФН-β и общего ИФН в сыворотке крови у всех участников находился в пределах нормальных титров 1/10–1/20. Таким образом, анализ полученных результатов показал, что исследуемый препарат не оказывает прямого стимулирующего влияния на уровень выработки общего ИФН. Применение различных лекарственных форм препарата Цитовир®-3 практически не влияло на уровень стимулированной окислительной активности моноцитов, который сохранялся стабильным на протяжении всего клинического исследования (медианные значения показателя в 2, 7 и 17-й дни исследования соответственно: 58,5 у. е., 59,5 у. е., 59,5 у. е. при приеме препарата в форме порошка и 93,5 у. е., 64,0 у. е., 77,0 у. е. — в форме сиропа). Однако применение различных лекарственных форм препарата Цитовир®-3 показало достоверное повышение медианы стимулированной окислительной активности нейтрофильных гранулоцитов в течение исследования: от 275 у. е. до начала приема препарата (скрининг) до 945,5 у. е. к 17-му дню (порошок) и от 282 у. е. до 453 у. е. соответственно (сироп), что свидетельствует об усилении потенциальной способности нейтрофильных гранулоцитов к дезинтеграции антигенов и повышении резистентности к инфекционным заболеваниям (рис. 2) [9, 10]. Выявленный статистически значимый прирост стимулированной окислительной активности нейтрофильных гранулоцитов (скрининг / день 7, р=0,000449; скрининг / день 17, р=0,000089; день 7 / день 17, р=0,000089) у здоровых добровольцев свидетельствует о наличии у комплекса Цитовир®-3 иммуномодулирующей активности, заключающейся в потенцировании метаболических параметров клеток врожденного иммунитета, которые не изменяют иммунный гомеостаз здоровых людей, но могут быть реализованы при взаимодействии организма с патогенами (вирусами, бактериями, грибами, простейшими) [9–12]. Результаты оценки параметров распределения относительного количества моноцитов, фагоцитирующих стандартную культуру бактерий Escherichia coli (фагоцитарный индекс), на скрининге, на 7-й и 17-й дни показали, что динамика изменения данного показателя на фоне приема исследуемого препарата носила линейный характер и была отнесена к категории положительных (при сравнении данных 2-го и 7-го дней: Z=3,379, р<0,001; при сравнении данных скрининга и 17-го дня: t=-9,46, р<0,001), так как повышение данного показателя характеризует усиление иммунорезистентности организма к инфекционным агентам (рис. 3) [11, 12]. Следует отметить, что динамика данного показателя на фоне пролонгированного курса приема исследуемого препарата Цитовир®-3 характеризуется линейным ростом со статистически значимым увеличением при сравнении данных, полученных на скрининге и в 7-й день, а также на скрининге и в 17-й день исследования. Несмотря на то, что во всех реперных точках исследования средние значения относительного количества гранулоцитов, фагоцитирующих E. coli, находились в пределах референсного интервала (что является свидетельством сохранения благоприятного профиля безопасности исследуемого препарата), отмечался вместе с тем статистически значимый рост этого показателя при сравнении данных в день скрининга и в 17-й день исследования — 93,5% и 97,5% соответственно (Z=3,621, р<0,001). Сходные результаты получены и при использовании порошка для приготовления сиропа, что характеризует стабильную воспроизводимость изученных параметров как клеточного, так и гуморального врожденного иммунитета независимо от лекарственной формы препарата. Увеличение фагоцитарной и ферментативной активности гранулоцитов и моноцитов имеет большую клиническую значимость, которая заключается в повышении микробицидной активности клеток врожденного иммунитета, способствующего предотвращению манифестации респираторных инфекций и уменьшению количества бактериальных осложнений гриппа, ОРВИ и COVID-19, что показано и другими авторами [13–15]. Выводы В ходе оценки полученных лабораторных данных было выявлено, что препарат Цитовир®-3 в двух лекарственных формах (сироп и порошок для приготовления раствора) в рамках заявленных показаний к применению (профилактика и лечение гриппа и ОРВИ) оказывает положительное влияние на ряд показателей иммунологической реактивности организма. Отмечено влияние на параметры врожденного клеточного иммунитета (прирост стимулированной окислительной ферментативной активности нейтрофильных гранулоцитов и увеличение количества фагоцитирующих моноцитов и нейтрофилов), это позволяет усилить врожденную иммунорезистентность организма к инфекционным агентам, что особенно важно в эпидемический период. Выявленное повышение содержания sIgA в слюне на фоне приема препарата свидетельствует об усилении иммунореактивности организма и служит подтверждением наличия у исследуемого лекарственного средства профилактического действия. Исследуемый препарат оказывает положительное влияние на выработку вирус-индуцированного ИФН-α и ИФН-β преимущественно у лиц с исходно низкими значениями данного показателя, что говорит о повышении функциональной активности ИФН-продуцирующих клеток и противовирусной активности препарата. Длительный прием препарата в обеих лекарственных формах показал высокий уровень безопасности, так как ни один из исследованных параметров не имел значимых отклонений от нормы. Исследование проведено при поддержке АО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед» и имеет статус официально одобренного и зарегистрированного в реестре Мин­здрава России. Конфликт интересов Левина А.В., Апрятина В.А. являются сотрудниками компании. Участие авторов Головачева Е.Г. — написание и редактирование текста публикации, утверждение и ответственность за окончательный вариант статьи. Афанасьева О.И. — редактирование текста статьи. Попова В.В. — проведение исследования. Краснов А.А. — написание дизайна и проведение исследования, статистическая обработка клинических данных, редактирование статьи. Левина А.В. — научное консультирование. Апрятина В.А. — научное консультирование. Петленко С.В. — написание дизайна исследования, экспертная оценка и контроль его выполнения, научное редактирование статьи.

N-ацетилцистеин в комплексном лечении COVID-ассоциированной пневмонии

Введение: имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) всеми препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, в связи с чем их применение допустимо по решению врачебной комиссии в установленном порядке, в случае если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения. Выбор лекарственных средств для схем лечения COVID-19 основывается на данных об эффективности и безопасности, их механизме действия и потенциальных взаимодействиях. Фармакологическая активность N-ацетилцистеина (N-acetylcysteine, NAC) и потенциально возможное действие в подавлении прогрессирования COVID-19 делают его многообещающим терапевтическим средством при COVID-19. Цель исследования: оценить эффективность NAC в комплексном лечении среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонии. Материал и методы: в исследование включены взрослые пациенты (n=46) со среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонией КТ 2-й степени. Возраст больных составил 57 (51; 71) лет, индекс массы тела — 30 (27,1; 32,3) кг/м2, длительность заболевания до госпитализации — 7 (6; 8) дней, температура на момент госпитализации 37,5 (37,1; 37,8) °С. Случайным образом были сформированы 2 группы исследования. 1-я группа (n=22) получала стандартное лечение COVID-19. Пациенты 2-й группы (n=24) дополнительно получали NAC 1200–1500 мг/сут внутривенно капельно. NAC назначался одновременно с началом стандартной терапии. Результаты исследования: проведенное нами исследование показало, что включение NAC в комплексное лечение среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонии привело к статистически значимому повышению насыщения крови кислородом, индекса оксигенации, различию разности увеличения индекса оксигенации, более высокому темпу уменьшения объема поражения легких и меж­групповому различию разности уменьшения данного показателя. Также отмечены статистически значимо более интенсивный, чем в группе стандартного лечения, темп снижения уровня С-реактивного белка и сокращение длительности госпитализации в группе пациентов, получавших NAC. Заключение: результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности включения NAC в комплексное лечение среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонии. Ключевые слова: COVID-ассоциированная пневмония, индекс оксигенации, объем поражения легких, длительность госпитализации, лечение, N-ацетилцистеин.

Введение Ведущими клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции COVID-19 являются вирусное повреждение легких (вирусная пневмония) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с развитием острой дыхательной недостаточности (ОДН) [1, 2]. Повреждение легких при COVID-19 связывают с неконтролируемой активацией иммунной системы, подобной той, которая наблюдается при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе [3] или синдроме высвобождения цитокинов при сепсисе [4]. В тяжелых случаях COVID-19 истощение Т-клеток, повышение уровня интерлейкинов (ИЛ) -6, -10, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) приводит к развитию «цитокинового шторма» [5] и вызывает значительное повреждение ткани легких [6]. Также в патогенный каскад болезни вовлечены такие цитокины, как ИЛ-1β, -8, -12, интерферон-гамма-индуцибельный белок (human interferon-inducible protein 10, IP10), воспалительный белок макрофагов 1A (macrophage inflammatory protein 1A, MIP1A) и хемоаттрактантный белок моноци-тов 1 (monocyte chemotactic protein 1, MCP1). Доказано, что связывание вируса SARS-CoV-2 с толл-подобным рецептором (Toll-like receptor, TLR) индуцирует высвобождение про-ИЛ-1β, который расщепляется на активный зрелый ИЛ-1β, опосредующий воспаление легких с последующим развитием фиброза [7, 8]. Повышение содержания ИЛ-6, основного цитокина, вызывающего воспаление при COVID-19, способствует развитию митохондриального окислительного стресса и дисбаланса в системе оксиданты/антиоксиданты. Окислительно-восстановительный дисбаланс в клетках альвеолярного эпителия, их апоптоз, усиление воспаления и, как следствие, нарушение газообмена вызывают и местное повышение уровня ангиотензина 2 после инактивации ангиотензинпревращающего фермента 2 вирусом SARS-CoV-2 [9, 10]. Оксиданты активируют транскрипционные факторы и передачу клеточного сигнала, инициируют экспрессию провоспалительных генов, приводя к выраженному воспалению в легочной ткани и системному воспалению [11, 12]. Эндогенная недостаточность основного внутриклеточного антиоксиданта — глутатиона и повышение содержания глутатионредуктазы могут приводить к серьезным проявлениям COVID-19 и летальному исходу [9, 10]. Согласно накопленным литературным данным ослабление оксидативного стресса может уменьшать повреждение легких [10]. Потребность в безопасном и эффективном лечении становится все более актуальной из-за высоких показателей смертности от COVID-19, наблюдаемых во всем мире. Выбор лекарственных средств (ЛС) для схем лечения COVID-19 основывается на данных об их эффективности и безопасности, механизме действия и потенциальных взаимодействиях. Также учитывается способность ЛС усиливать физиологический ответ человеческого организма на воспаление, их потенциал способствовать гомеостазу клинических маркеров воспаления, а также возможность действовать на ранних стадиях заболевания. Фармакологическая активность N-ацетилцистеина (N-acetylcysteine, NAC) и потенциально возможное действие в подавлении прогрессирования COVID-19 делают его многообещающим терапевтическим средством при COVID-19 [13]. NAC подавляет окислительный стресс, выступая в качестве проницаемого для клеток аминокислотного предшественника глутатиона и разрывая дисульфидные связи внутри ангиотензинпревращающего фермента 2 — клеточного рецептора для SARS-CoV-2 [12]. Кроме того, NAC подавляет формирование провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α [13]. В многочисленных исследованиях было показано, что NAC с успехом может использоваться при различных заболеваниях легких [14]. Протективные эффекты NAC при ОРДС продемонстрированы во многих экспериментальных и клинических исследованиях [1]. Благодаря механизму действия, направленному на увеличение глутатиона, улучшение ответа Т-лимфоцитов и модулирование воспаления, NAC может выступать в качестве потенциального ЛС при лечении COVID-19 [6, 15]. Принимая во внимание наличие системного воспаления, следует отметить, что NAC может также защищать от вызванного окислительным стрессом эндотелиального повреждения, которое активирует высокотромботический подтип синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наблюдаемого при COVID-19 [16]. В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка эффективности NAC в комплексном лечении среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонии. Материал и методы В исследование включены взрослые пациенты (n=46) со среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонией КТ 2-й степени. Пациенты находились на лечении в COVID-госпитале, функционирующем на базе Университетской клинической больницы № 4 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Наличие COVID-19 подтверждалось лабораторными исследованиями (мазок на РНК вируса SARS-CoV-2 из верхних дыхательных путей методом ПЦР) и/или клинико-рентгенологически (наличие характерной клинической картины и характерных признаков полисегментарной вирусной пневмонии COVID-19). При постановке диагноза и назначении лечения COVID-ассоциированной пневмонии руководствовались временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава России, версия 9, 26.10.2020 [1]. Критериями включения в исследования были: температура тела >38 °C, частота дыхательных движений (ЧДД) >22/мин, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ, типичные для вирусного поражения (объем поражения средний (25–50%), КТ 2-й степени), насыщение крови кислородом (SpO2) <95%, содержание С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови >10 мг/л. Критерии исключения из исследования: несоответствие критериям включения, неспособность соблюдения пациентом условий протокола; отказ пациента от исследования. У всех больных оценивались демографические показатели, индекс массы тела (ИМТ), альтернативный индекс оксигенации (SpO2/FiO2 — отношение насыщения крови кислородом к фракции вдыхаемого кислорода), симптомы заболевания, данные объективного, лабораторного (общий анализ крови, СРБ, коагулограмма) и инструментального (КТ органов грудной клетки) исследований, сопутствующие заболевания. Для выявления дыхательной недостаточности (ДН) и оценки выраженности гипоксемии использовалась пульсоксиметрия с измерением насыщения крови кислородом. ДН определялась в соответствии с классификацией по степени тяжести, основанной на показателях пульсоксиметрии (SpO2). Для оценки питательного статуса пациентов использовался ИМТ, который рассчитывался по общепринятой формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2). Индекс оксигенации SpO2/FiO2 рассчитывался по формуле: SpO2 / 21 + 3 × скорость потока кислорода [17]. Пульсоксиметрия проводилась с помощью пульсоксиметра серии MD300C (Armed, Россия). КТ легких проводилась на спиральном компьютерном томографе Aquillion TSX-101A (Toshiba Medical Medical Systems, Япония), толщина среза — 1 мм, при поступлении и через 10 дней от начала лечения. Количественное определение СРБ в сыворотке крови определяли латексным иммунотурбидиметрическим методом (анализатор Beckman Coulter, США, серия AU, с использованием реагентов CRP Latex, Россия) в 1-й, 3-й и 10-й день наблюдения. Фибриноген определялся в плазме крови (анализатор АСК 2–01 «Астра») с использованием наборов НПО «Ренам», Россия. Д-димеры определяли методом микролатексной агглютинации с фотометрической регистрацией реакции (иммунотурбидиметрия), с использованием наборов «РеДимер-латекс», тест НПО «Ренам», Россия. Всего в исследовании принимали участие 46 человек, медианный возраст которых составил 57 (51; 71) лет, ИМТ — 30 (27,1; 32,3) кг/м2, длительность заболевания до госпитализации — 7 (6; 8) дней, температура на момент госпитализации составляла 37,5 (37,1; 37,8) °С. Случайным образом были сформированы 2 группы исследования. 1-я группа (контроль, n=22) получала стандартное лечение [1]: гидроксихлорохин 200 мг, 800 мг/сут в 1-й день, 400 мг/сут 2–7-й дни; азитромицин 500 мг/сут 5 дней, эноксапарин натрия 0,4 мг/сут подкожно, дексаметазон 8–12 мг/сут, при СРБ ≥60 мг/л — тоцилизумаб 400 мг/сут. Пациенты 2-й группы (n=24) дополнительно получали NAC (Флуимуцил, Швейцария) 1200–1500 мг/сут внутривенно капельно № 8–10. NAC назначался одновременно с началом стандартной терапии. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics, version 22 (лицензия 20160413–1). Описательная статистика исходных количественных признаков представлена медианой и интерквартильным размахом. Помимо исходных признаков анализировалась разность изменения каждого показателя (разница до и после лечения) и интенсивность темпа изменения показателя (разность изменения относительно исходного уровня, выраженная в процентах). Описательная статистика разности и интенсивности изменений представлена средним и стандартным отклонением. Сравнение двух независимых выборок (группа NAC и контрольная группа) по количественному показателю проводилось с применением критерия Манна — Уитни (U), зависимых (до — после лечения) — критерием Вилкоксона для связанных выборок (W). Сравнение трех независимых выборок по количественному показателю (в разные моменты исследования) проводилось критерием Фридмана, апостериорные сравнения проводились критерием Немени. Оценку различий срока госпитализации пациентов (койко-дней в стационаре) 2 групп проводили с использованием техники Каплана — Мейера и критерия Тарона — Вэра. Результаты исследования Исследуемые группы были сопоставимы по всем рас-сматриваемым показателям: возрасту — 57 (46; 58) и 66 (52; 71) лет, p=0,08; индексу массы тела (ИМТ) — 28,8 (26,4; 31,2) и 31,2 (28,5; 32,3) кг/м2, р=0,07; длительности заболевания до госпитализации — 7 (6; 8) и 7,5 (6; 9) дня, р=0,37; длительности лихорадки — 9 (7; 10) и 9,5 (9; 10) дня, р=0,28; в т. ч. по ЧДД (p=0,11), ЧСС (p=0,11), уровню SpO2 (p=0,42), индексу оксигенации (SpO2/FiO2) (p=0,39), концентрации СРБ (p=0,08), уровню фибриногена (p=0,07) и объему поражения легких по данным КТ (p=0,06) (табл. 1). В результате лечения все рассматриваемые показатели, за исключением уровня лейкоцитов, продемонстрировали статистически значимое изменение в обеих группах. Но стоит отметить, что в ходе анализа были выявлены меж­групповые различия в интенсивности изменения ряда показателей (табл. 1). В частности, уровень SpO2 вырос в группе контроля в среднем у каждого пациента на 3±1,5% от исходного уровня, изменение статистически значимо (p<0,001), в то же время прирост показателя в группе NAC составил в среднем 4,6±1,1% (p<0,001), разница между темпами прироста статистически значима (p=0,001). В результате разной интенсивности прироста SpO2 после лечения у пациентов группы NAC стал статистически значимо выше, чем в группе контроля, — 97 (96; 98)% против 96 (96; 97)% (p=0,02). Индекс оксигенации (SpO2/FiO2) вырос в среднем на 88±16,6% от исходного уровня у пациентов группы NAC (p<0,001) и на 70±28,9% в группе пациентов со стандартным лечением (p<0,001), разница между темпами прироста статистически значима (p=0,04). В результате после лечения SpO2/FiO2 у пациентов группы NAC стал статистически значимо выше, чем в контрольной группе (p=0,03). Разность прироста индекса оксигенации у пациентов группы NAC статистически значимо выше, чем в группе контроля, — 175±54,3 против 144±54,4 (p=0,02) (рис. 1). В результате лечения объем поражения легких, по данным КТ (относительно исходного уровня), значимо уменьшился в обеих группах (p<0,001). Средний темп изменения данного показателя (разница между показателем после и до лечения, выраженная в % от значений показателя до лечения) в исследуемых группах составил 31±8,3% и 17±6,2% соответственно, различия статистически значимы (p<0,001). Обращает на себя внимание статистически значимое различие разности уменьшения объема поражения легких по данным КТ (p<0,001), данные представлены на рисунке 2. Был проведен анализ течения воспалительного процесса на основе концентрации СРБ. Изначально сопоставимый в группах исследования уровень СРБ демонстрирует статистически значимое (p=0,002) снижение на 3-й день лечения только в группе NAC — с 81 (57; 96) мг/л до 44 (40; 57) мг/л. На 10-й день лечения отмечается статистически значимое снижение уровня СРБ в обеих группах исследования, значения показателя составляют 6 (4; 13) мг/л в группе контроля (снижение статистически значимо относительно 1-го дня — p<0,001 и 3-го дня — p<0,001) и 5 (2; 6) мг/л в группе NAC (снижение статистически значимо относительно 1-го дня — p<0,001 и 3-го дня — p=0,002). Между группами исследования не выявлено статистически значимых различий уровня СРБ ни в один из периодов исследования, но отмечается статистически значимо более интенсивный, чем в группе контроля, темп снижения уровня СРБ в группе NAC на 10-й день относительно 1-го дня — 90±10,2% против 82±13,9% (p=0,03). Анализ сроков госпитализации пациентов (числа койко-дней в стационаре) показал, что добавление Флуимуцила к стандартной терапии статистически значимо снижает длительность госпитализации (p<0,001). В группе пациентов, получавших только стандартную терапию, медиана койко-дней в стационаре составила 13 (11; 16) дней, тогда как в группе получавших препарат — 11 (10; 12) дней. Обсуждение В проведенном нами исследовании на фоне лечения все рассматриваемые показатели, за исключением уровня лейкоцитов, продемонстрировали статистически значимое изменение в обеих группах. Но стоит отметить, что в ходе анализа были выявлены межгрупповые различия в интенсивности изменения ряда показателей. В частности, показатель насыщения крови кислородом после лечения у пациентов группы NAC стал статистически значимо выше, чем в группе контроля. Соответственно, после лечения индекс оксигенации у пациентов группы NAC стал также статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших стандартное лечение. Статистически значимой была разница увеличения данного показателя. Обращает на себя внимание характер изменения объема поражения легких по данным КТ после проведенной терапии. Исследование показало, что средний темп уменьшения объема поражения легких был статистически значимо выше в группе пациентов, дополнительно получавших NAC. Статистически значимой в этой группе была также разница снижения данного показателя. Между группами исследования не выявлено статистически значимых различий уровня СРБ ни в один из периодов исследования, но отмечается статистически значимо более интенсивный, чем в группе контроля, темп снижения уровня СРБ в группе NAC. Анализ сроков госпитализации пациентов (числа койко-дней в стационаре) показал, что добавление Флуимуцила к стандартной терапии статистически значимо снижает длительность госпитализации. В исследованиях NAC проявил активность в различных потенциальных терапевтических путях-мишенях, вовлеченных в патофизиологию инфекции SARS-CoV-2. Патогенными факторами SARS-CoV-2, на которые мог бы оказать влияние NAC, являются: истощение Т-лимфоцитов, которое проявляется в снижении количества и функциональной способности клеток CD4+ и CD8+; провоспалительное состояние через увеличение ФНО-α, ИЛ-1, -18 и модуляция вирусной активности вследствие увеличения содержания глутатиона [12]. Согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования NAC связывается с глутамином и глицином, образуя мощный антиоксидант, известный как глутатион, который, как было показано, противодействует воспалительной реакции при внебольничной пневмонии [15, 16]. Добавление NAC в лечение пациентов с внебольничной пневмонией снизило концентрацию малонового диальдегида, супероксиддисмутазы, общую антиоксидантную активность, уровень ФНО-α. Авторами сделан вывод, что лечение NAC может помочь уменьшить окислительное и воспалительное повреждение у пациентов с пневмонией [15]. В другом исследовании было обнаружено, что NAC снижает уровень ИЛ-6-зависимого СРБ при пневмонии, вызванной гриппом AH1N1 [18]. Применение NAC способствует уменьшению активности воспаления в легочной ткани. На фоне лечения NAC происходит увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови на фоне уменьшения их представительства в ткани респираторного тракта, снижения активности фактора транскрипции NF-κB в клетках респираторного тракта и снижения концентрации эозинофильных катионных белков в мокроте [14]. Известно, что NAC предотвращает действие трансформирующего фактора роста β1 (Transforming growth factor β1, TGF-β1), которое способствует эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке и индуцирует фиброзирование. Показано, что NAC уменьшает активность TGF-β1-индуцированной продукции фибронектина, сосудистого эндотелиального фактора роста и коллагена. Также NAC подавляет фосфорилирование фактора Smad 2/3, препятствует димеризации мономеров TGF-β1, ингибирует функционирование TGF-β1-индуцированного гена-репортера [19]. В исследовании Н. Ibrahim (2020) NAC вводили 9 пациентам с тяжелой формой COVID-19 и дыхательной недостаточностью. На фоне лечения NAC отмечены клиническое улучшение, заметное снижение уровня СРБ у всех пациентов и уровня ферритина у 9 из 10 пациентов. Авторы предположили, что механизм действия NAC может включать блокаду вирусной инфекции и развивающегося «цитокинового шторма», что требует последующих подтверждающих исследований в рамках контролируемых клинических испытаний [12]. В то же время в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом одноцентровом исследовании, проведенном в Бразилии, изучено влияние высоких доз NAC на потребность в искусственной вентиляции легких и ее длительность, поступление в отделение интенсивной терапии, время, проведенное в этом отделении, и смертность. Результаты исследования показали, что прием NAC в высоких дозах не повлиял на развитие тяжелого течения COVID-19 и на изучаемые показатели [20]. С учетом вышеизложенного необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности NAC при COVID-19. Заключение Включение NAC в комплексное лечение среднетяжелой COVID-ассоциированной пневмонии привело к статистически значимому повышению насыщения крови кислородом, индекса оксигенации, различию разности увеличения индекса оксигенации, более высокому темпу уменьшения объема поражения легких и межгрупповому различию разности уменьшения данного показателя. Также отмечены статистически значимо более интенсивный, чем в группе контроля, темп снижения уровня СРБ и сокращение длительности госпитализации в группе NAC. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности включения NAC в комплексное лечение среднетяжелой COVID- ассоциированной пневмонии. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «Замбон Фарма» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Нетяжелая внебольничная пневмония

По данным Всемирной организации здравоохранения, пневмония и грипп прочно удерживают 3-е место в списке основных причин смерти населения во всем мире, потери составляют более 3 млн человек ежегодно. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) послужила причиной смерти 2,5 млн человек за год. Как при пневмонии, так и при COVID-19 смертность среди пациентов пожилого возраста, особенно коморбидных (например, страдающих ХОБЛ, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, злокачественными новообразованиями и пр.), значительно превышала летальность пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний. В данной публикации представлены актуальные вопросы диагностики и лечения внебольничной пневмонии с позиций требований национальных рекомендаций. Наиболее важные разделы касаются вопросов поражения легких в рамках гриппозной и коронавирусной инфекции, представлены возможности диагностики заболевания и роль биомаркеров воспалительного ответа, значительное место уделено выбору эмпирической антимикробной терапии нетяжелой внебольничной пневмонии. Обсуждается проблема роста численности штаммов, имеющих резистентность к антибиотикам. Необоснованное использование антибиотиков, таких как макролиды, бета-лактамы и хинолоны, является хорошо известным предрасполагающим фактором формирования устойчивости к ним, особенно у пневмококков. Ключевые слова: внебольничная пневмония, антимикробная терапия, антибиотики, клинические рекомендации, резистентность, пневмококк.

Этиология и патогенез внебольничной пневмонии Внебольничная пневмония (ВП) является проблемным вопросом современной медицины, что напрямую связано с высокой заболеваемостью и смертностью. Так, по данным 2018 г., заболеваемость пневмониями в России находилась на уровне 400 случаев на 100 тыс. жителей, а смертность — 17–18 на 100 тыс. населения [1]. В США среднегодовая частота госпитализаций, связанных с пневмонией с поправкой на возраст, составляла 464,8 на 100 000 [2]. ВОЗ сообщает, что пневмония и грипп прочно удерживают 3-е место в списке основных причин смерти населения во всем мире, потери составляют более 3 млн человек ежегодно. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) послужила причиной смерти 2,5 млн человек за год. Как при пневмонии, так и при COVID-19 смертность среди пациентов пожилого возраста, особенно коморбидных (например, страдающих ХОБЛ, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, злокачественными новообразованиями и пр.), значительно превышала летальность пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний (при ВП эти показатели составляли 15–58% и 1–3% соответственно) [1, 3]. Среди наиболее значимых факторов неблагоприятного исхода выделяют несвоевременное (позднее) обращение за медицинской помощью, неправильную оценку состояния и прогноза у пациента, а также неадекватную стартовую антибиотикотерапию. Многочисленные исследования показывают, что Streptococcus pneumoniae по-прежнему является наиболее частым микроорганизмом, вызывающим ВП, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний. На его долю приходится, по разным оценкам, 30–50% заболеваний (табл. 1) [4]. Хотя устойчивые к антибиотикам штаммы S. pneumoniae становятся все более распространенными, смертность в отделениях интенсивной терапии, связанная с пневмококковой пневмонией, за последнее десятилетие снизилась [2, 5]. К другим патогенам, связанным с тяжелой ВП, относят вирусы (например, грипп, птичий грипп A — H7N9, H1N1, H3N2, респираторно-синцитиальный вирус, некоторые коронавирусы), атипичные бактерии, включая L. pneumophila, M. pneumoniae, M. tuberculosis и H. influenzae. Также ВП тяжелой степени могут быть вызваны S. aureus (включая устойчивые к метициллину формы — MRSA), кишечными грамотрицательными бактериями, в редких случаях могут быть вовлечены анаэробы. Недавние исследования с использованием методов ПЦР показали увеличение частоты ВП вирусной этиологии среди пациентов отделений интенсивной терапии, но часто в сочетании с бактериальным патогеном [6–8]. Отмечается высокая частота бактериальной пневмонии со значительной смертностью (до 10%) как после сезонного, так и после пандемического гриппа [9]. В многоцентровом исследовании EPIC с участием 482 пациентов с ВП наиболее часто выявлялась вирусная этиология — в 22% случаев (риновирус — в 8%, грипп — в 6%, метапневмовирус, RSV, парагрипп, коронавирус и аденовирус), в то время как бактериальная этиология обнаруживалась в 19% случаев, в 4% подтверждена смешанная инфекция [10]. Грипп может привести к первичной вирусной пневмонии или вторичной бактериальной инфекции, вызванной пневмококком, S. aureus или H. influenzae. Стоит подчеркнуть, что термин «первичная вирусная пневмония» не отражает в полной мере морфологические, клинико-рентгенологические характеристики патологического процесса, наблюдающегося при вирусном поражении легких. На наш взгляд, более корректно назвать происходящие патологические процессы термином «вирусный пневмонит» [11]. В клинической практике очень важно установить этиологию заболевания, сформулировать правильный диагноз (например, грипп А, тяжелое течение, осложненный острым респираторным дистресс-синдромом, острая дыхательная недостаточность) и назначить адекватное и своевременное лечение (респираторная поддержка, противовирусная терапия и др.) [11]. Особенности новой коронавирусной инфекции В последние десятилетия пандемии стали глобальной мировой проблемой с многочисленными вспышками, в основном вируса гриппа A (H1N1) в 2009 г., нового птичьего гриппа (H7N9) в 2013 г. Примечательно, что в обоих случаях часто встречались бактериальные коинфекции, в основном S. pneumoniae [12–14]. Новая коронавирусная инфекция, возникшая в Ухане (Китай) в 2019 г. (COVID-19), превратилась во всемирную пандемию с высоким уровнем смертности, нанесшую беспрецедентный урон системам здравоохранения во многих странах и серьезно повлиявшую на экономическую и социальную сферы [2, 15]. Известно, что заражение новой коронавирусной инфекцией происходит от человека к человеку, причем опасность представляют люди, находящиеся в инкубационном периоде болезни [16–18]. Выделяют несколько путей передачи COVID-19: воздушно-капельный (при кашле, чихании, разговоре), воздушно-пылевой и контактный. Длительность инкубационного периода составляет от 2 до 14 сут. Клиническая картина Наиболее частыми симптомами данного заболевания считаются потеря обоняния (более 50%), кашель (50%), головная боль (8%), кровохарканье (5%), диарея (3%), тошнота, рвота, тахикардия [19–21]. Примечательно, что эти проявления в дебюте инфекции могут наблюдаться и без повышения температуры тела. И все же лихорадка регистрируется у 80% пациентов. Нередко на 6–8-е сутки с момента заражения присоединяется одышка. Гипоксемия (снижение насыщения крови кислородом менее 88%) развивается примерно в 30% случаев. По данным зарубежных публикаций, средний возраст больных COVID-19 в Ухане составлял около 41 года, при этом тяжелые формы регистрировались у пациентов пожилого возраста (60 лет и старше) и страдающих коморбидной патологией [19]. В нашей стране подавляющее число заболевших — лица моложе 65 лет. По нашим данным [22], заболевшие новой коронавирусной инфекцией пациенты часто имели такие сопутствующие патологии, как сахарный диабет (20%), артериальная гипертензия (15%) и другие сердечно-сосудистые заболевания (15%). Анализ структуры заболевания показал, что легкое течение COVID-19 наблюдается у 80% больных, среднетяжелое течение — у 15%, тяжелое течение — у 5% [16–19]. Термин «пневмония» в случае COVID-19 не совсем корректно отражает клинические, рентгенологические, лабораторные и морфологические признаки патологических процессов, инициируемых в легких под действием вируса SARS CoV-2 (рис. 1) [22–24]. Более правильным является термин «вирусное поражение легких» (вирусный пневмонит или интерстициопатия) [23]. С точки зрения клинической практики использование термина «пневмония» в этом контексте ассоциировано с ошибочным назначением врачами антибиотиков больным COVID-19, несмотря на то, что данных за присоединение бактериальных агентов нет [22–24]. Использование термина «интерстициопатия» не ассоциируется с назначением антибактериальных препаратов и сподвигнет практикующего врача к анализу ситуации, требующей назначения по показаниям противовоспалительной (глюкокортикостероиды (ГКС), моноклональные антитела) и антикоагулянтной терапии [23]. Лабораторная диагностика Помимо клинико-рентгенологических данных, характерных для COVID-19, и обязательного вирусологического исследования при подозрении на инфицирование SARS-CoV-2 определенным подспорьем в дифференциально-диагностическом поиске могут служить лабораторные данные. Установлено, что при COVID-19 встречается лейкопения (33,7%), лимфопения (82,1%), тромбоцитопения (36,2%), повышение уровня лактатдегидрогеназы более 250 Ед/л (41,5%), высокие концентрации D-димера, ферритина [20, 21]. Крайне важное значение имеет определение уровня С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ). Уровень СРБ у пациентов с COVID-19 и подтвержденным поражением респираторных отделов легких, как правило, повышен, а уровень ПКТ остается в пределах нормы [22]. В большинстве публикаций до последнего времени СРБ рассматривался как маркер присоединения бактериальной инфекции, требующей применения антибиотиков. Однако в случае с новой коронавирусной инфекцией СРБ служит маркером активности основного процесса — системного воспаления, инициированного вирусом SARS-CoV-2 [22, 23]. Его повышение коррелирует с тяжестью течения заболевания и служит одним из оснований для назначения противовоспалительной терапии ГКС, моноклональными антителами, но не антимикробными препаратами [22–24]. По нашим ранее опубликованным данным, уровень СРБ при поступлении пациентов в стационар составлял в среднем 84,7±51,1 мг/л, причем отмечалась корреляционная зависимость с высоким уровнем D-димера [25]. Напротив, уровень ПКТ при новой коронавирусной инфекции с поражением респираторных отделов легких, как правило, находится в пределах референсных значений. Во многих исследованиях был продемонстрирован нормальный уровень ПКТ при тяжелом гриппе А (H1N1), ТОРС и SARS-CoV [26, 27]. Повышение значений ПКТ у пациентов с COVID-19 надежно свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции и коррелирует со степенью тяжести заболевания, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при бактериальных осложнениях. В метаанализе Zh. Zheng et al. оценивались факторы риска тяжелого течения и смерти при COVID-19 на основании 13 клинических исследований (3027 пациентов с SARS-CoV-2). Выявлено, что при концентрации ПКТ >0,5 нг/мл прогноз заболевания достоверно хуже (отношение шансов 43,24; p<0,00001) [28]. Таким образом, при ведении пациента с поражением легких при COVID-19 весьма важно следить за динамикой уровня как СРБ, так и ПКТ [22, 23]: СРБ показывает активность системного процесса и помогает принять решение о назначении противовоспалительной терапии, а ПКТ — диагностировать внутрибольничные бактериальные осложнения, требующие назначения антибиотиков. Тактика антимикробной терапии при внебольничных пневмониях По нашим наблюдениям, уровень ПКТ у всех пациентов с COVID-19, поступивших в стационар c поражением легких вне зависимости от объема поражения (от 25% и более 75% легочной ткани), на первоначальном этапе составляет менее 0,5 нг/мл [22]. Это свидетельствует о том, что у всех пациентов отсутствовали объективные критерии для назначения антимикробных препаратов. Этот вывод является крайне важным, поскольку подавляющее число пациентов с новой коронавирусной инфекцией (в т. ч. не имеющих признаков поражения легких) получали антибактериальную терапию, что не сопровождалось никаким положительным клиническим эффектом, а лишь вело к росту антибиотикорезистентности и высокому риску нежелательных явлений. Принимая во внимание недавние публикации, приходится сделать вывод, что при поражениях легких, вызванных SARS-CoV-2, подавляющее число пациентов получало необоснованную антибиотикотерапию. Так, в работе N. Chen et al. [19] показано, что 25% пациентов был назначен 1 препарат, а 45% — комбинированная антибактериальная терапия, несмотря на то, что лишь у 6% пациентов уровень ПКТ был более 0,5 нг/мл (критерий бактериальной инфекции). В исследовании W.-J. Guan et al., включавшем анализ данных 1099 пациентов из 552 госпиталей с подтвержденным COVID-19, установлено, что парентерально антибиотикотерапию получали 58% больных, при этом уровень ПКТ ≥0,5 нг/мл наблюдался только у 5,5% [21]. В работах C. Huang [28] и F. Zhou [29] описывается, что уровень ПКТ достигал значений ≥0,5 нг/мл в 9% и 8% случаев соответственно, при этом 95% пациентов получали антимикробные препараты. Поэтому особенно важно понимать, что при поражении легких при COVID-19 антибиотики следует назначать исключительно в тех случаях, когда есть убедительные доказательства присоединения бактериальной инфекции (повышение ПКТ >0,5 нг/мл, появление гнойной мокроты) [16, 22–24]. Тактика антимикробной терапии при ВП должна строиться с учетом клинико-эпидемиологической ситуации (проанализировать информацию о возможных возбудителях заболевания, вероятность наличия у них резистентности к антибактериальным препаратам, которая повышается в случае предшествующего приема антибиотиков, коморбидности), оценки региональной ситуации по антибиотикорезистентности и безопасности приема конкретного препарата в данной клинической ситуации. Проблема роста численности штаммов, имеющих резистентность к антибиотикам, широко обсуждается в мировой литературе. Необоснованное использование антибиотиков, таких как макролиды, β-лактамы и хинолоны, является хорошо известным предрасполагающим фактором формирования устойчивости к ним, особенно у пневмококков [30, 31]. Частично проблема заключается в отсутствии новых антибиотиков, которые можно было бы применять в случае антибиотикорезистентности [2, 32]. По данным многонационального исследования, глобальная распространенность резистентных штаммов S. pneumoniae в мире составила 1,3%, с более высоким показателем для стран Африки [33]. Резистентность для макролидов была на первом месте (0,6%), на втором месте — резистентность к пенициллину (0,5%). Резистентная к левофлоксацину пневмококковая пневмония встречается у лиц, имеющих в анамнезе недавнюю госпитализацию в стационар, при бронхолегочных, цереброваскулярных заболеваниях, предшествующем применении антибиотиков в течение 3 мес. [34]. Также в последнее время все чаще выявляются инфекции, вызванные устойчивой к карбапенемам K. pneumoniae, но эти микроорганизмы обычно вызывают сепсис, связанный с инфекцией кровотока или внутрибольничной пневмонией [2, 35]. В отношении ситуации с антибиотикорезистентностью в России стоит заметить, что за последние несколько лет появляются данные о росте устойчивости S. pneumoniae к макролидам (25–30%) и значительном повышении числа штаммов с пониженной чувствительностью к β-лактамным антибиотикам, в т. ч. к цефалоспоринам III поколения (около 20%). Однако отмечается, что пневмококки, в т. ч. пенициллинорезистентные штаммы, сохраняют чувствительность к цефтаролину, линезолиду и респираторным фторхинолонам [1]. Текущие рекомендации по лечению ВП все больше ориентируются не исключительно на характеристики пациента и клинического синдрома, а стараются максимально учесть характеристики возбудителя, включая возможную устойчивость к противомикробным препаратам. Наиболее распространенные микробные агенты, вызывающие ВП, — S. pneumoniae и H. influenzae. Распространенность устойчивости к антибактериальным препаратам, особенно к β-лактамам и макролидам, среди S. pneumoniae и H. influenzae резко возросла за последние два десятилетия, снизив частоту назначений многих прежде широко использовавшихся противомикробных препаратов. Фармакокинетически усиленная композиция амоксициллина/клавуланата была разработана с целью получения пер­орального β-лактамного антибиотика, способного обеспечить более длительное поддержание концентрации действующего вещества в сыворотке крови, превышающей минимальную ингибирующую концентрацию против патогенов. Ингибитор β-лактамазы клавуланат позволяет воздействовать на микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазу, такие как H. influenzae и M. catarrhalis [36]. Как правило, стартовый антибактериальный препарат подбирается эмпирически, при этом необходимо принимать во внимание спектр потенциально возможных возбудителей заболевания, оценить вероятность антибиотикорезистентности. В клинической практике пациентов с ВП можно условно разделить на две группы: первая — пациенты, не имеющие хронические сопутствующие заболевания и факторы риска инфицирования полирезистентными возбудителями, вторая — пациенты, принимающие системные антибиотики ≥2 дней в течение последних 3 мес. и/или имеющие факторы риска. Наиболее значимыми факторами риска являются хронические сопутствующие заболевания дыхательной, сердечно-сосудистой систем, нарушения углеводного обмена, хронические интоксикации. Также следует обратить внимание на такие анамнестические данные, как пребывание в учреждениях длительного ухода и стационарах на протяжении более чем 2 сут в предшествующие 90 дней. Во внимание принимается и внутривенное введение препаратов, наличие сеансов диализа или лечение ран амбулаторно в предшествующие 30 дней [1]. Для пациентов первой группы препаратом выбора будет амоксициллин, альтернативой — макролиды. Известно, что аминопенициллины не перекрывают весь спектр возбудителей ВП (например, не действуют на M. pneumoniae и C. pneumoniae), однако, по данным исследований, они не уступают по клинической эффективности макролидам и респираторным фторхинолонам [37]. В настоящее время рекомендованный режим дозирования амоксициллина — по 0,5 или 1 г (предпочтительно) внутрь каждые 8 ч. Если у пациента есть риск инфицирования полирезистентными пневмококками, то рекомендуется принимать амоксициллин по 1 г внутрь каждые 8 ч [1]. Вследствие высокого уровня резистентности S. pneumoniae к макролидам они могут быть назначены только при невозможности применять аминопенициллины (в случае индивидуальной непереносимости, аллергических реакций немедленного типа на β-лактамы в анамнезе), а также если возбудителями заболевания являются M. pneumoniae или C. pneumoniae. Кроме того, в регионах с высоким уровнем резистентности (>25%) в указанных клинических ситуациях целесообразнее сделать выбор в пользу респираторных фторхинолонов. У второй группы пациентов, имеющих факторы риска, антибиотикотерапию следует начинать с ингибиторзащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат и др.), альтернативными препаратами будут респираторные фторхинолоны и цефдиторен. Данный выбор обусловлен тем, что в этом случае возрастает вероятность инфицирования грамотрицательной флорой, в т. ч. штаммами с некоторыми механизмами антибиотикорезистентности (продукция β-лактамаз). Поэтому применение в таких случаях «защищенных» аминопенициллинов является наиболее оправданным. В европейских клинических руководствах для лечения ВП у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или в возрасте старше 65 лет в равной степени рекомендованы цефтриаксон, цефотаксим и амоксициллин/клавуланат. Однако, по данным некоторых исследований, при ВП β-лактамные антибиотики узкого спектра действия все же предпочтительнее цефалоспоринов III поколения, поскольку к ним реже возникает резистентность микроорганизмов [11]. Группа французских экспертов недавно опубликовала классификацию β-лактамов в порядке возрастания широты спектра их действия и потенциала повышения резистентности [38]. В этой 6-ранговой классификации амоксициллин/клавуланат (ранг 2) имел более узкий спектр и более низкий потенциал стимулирования резистентности, чем цефалоспорины III поколения (ранг 3). Следовательно, представляется более целесообразным лечить ВП амоксициллин/клавуланатом, хотя этот момент еще предстоит подтвердить в клинических исследованиях. Тем не менее цефалоспорины часто используются в терапии пациентов с ВП, хотя не было доказано, что цефтриаксон превосходит другие β-лактамы, особенно амоксициллин/клавуланат, при данном заболевании [39]. В крупном исследовании с участием 1698 пациентов, целью которого было сравнение амоксициллина/клавуланата и цефтриаксона/цефотаксима при ВП, установлено, что использование цефалоспоринов III поколения не ассоциировалось с более низкой внутрибольничной смертностью, чем при приеме амоксициллина/клавуланата. Таким образом, данные результаты свидетельствовали о том, что применение цефтриаксона/цефотаксима не имеет преимуществ перед амоксициллином/клавуланатом у пациентов, госпитализированных с ВП [40]. В России амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора при ВП у пожилых пациентов, особенно находящихся в закрытых заведениях по уходу, лиц с сахарным диабетом, нарушениями моторной функции ЖКТ. Также этот препарат советуют применять при ВП, развивающейся в период эпидемий каких-либо респираторных вирусных инфекций, поскольку на этом фоне повышается активность пневмококков и стафилококков, обладающих устойчивостью к антибиотикам [38, 41]. Альтернативой применению ингибиторзащищенных аминопенициллинов является применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или цефдиторена. В настоящее время проведение комбинированной терапии (β-лактам + макролид) при легкой и средней степени тяжести ВП не рекомендуется. Цефтаролин показан к применению в тех ситуациях, когда есть основания предполагать возможность инфицирования устойчивыми к антибиотикам штаммами пневмококка или стафилококка (например, коинфекция при гриппе). Эртапенем рекомендуется полиморбидным пациентам, особенно тем, у кого выявлен высокий риск аспирации, а также больным с неблагоприятным прогнозом. При ведении больных в стационаре целесообразно использовать ступенчатую терапию [39], предполагающую последовательное назначение антибактериальных препаратов: вначале парентеральная форма, а затем, через 2–3 сут, при стабилизации состояния пациента осуществляется переход на таблетированные формы препарата. В этом отношении применение амоксициллина/клавуланата является наиболее оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения. Об эффективности подобранного эмпирическим путем антибиотика можно судить не ранее чем через 48–72 ч после начала лечения на основании положительной динамики в состоянии пациента: снижается температура тела, уменьшаются признаки интоксикации и т. п. Если улучшение не наступает или появляются осложнения, следует пересмотреть тактику лечения, провести диагностический поиск среди других возможных этиологий заболевания, при необходимости назначить дополнительные инструментальные (рентген, КТ, фибробронхоскопию, УЗИ плевральных полостей и др.) и лабораторные обследования больного с целью уточнения диагноза или выявления возможных осложнений ВП, а также рассмотреть целесообразность госпитализации пациента. Безусловно, необходимо выполнить микробиологическое исследование для верификации возбудителя и определения его чувствительности к антибактериальным препаратам. Рекомендуется провести анализ на определение концентрации СРБ на 3–4-е сутки от начала приема антимикробных препаратов. Ее повышение или снижение менее чем на 50% свидетельствует о низкой эффективности подобранной схемы терапии и плохом прогнозе для пациента [42]. Только оценив все вышеперечисленные факторы, можно принимать решение об изменении режима антимикробной терапии, поскольку известно, что частая смена противомикробных препаратов приводит к появлению штаммов, устойчивых к ним, и увеличению риска развития нежелательных явлений. Заключение Таким образом, при нетяжелой ВП прием противомикробных препаратов может быть прекращен в случае, когда у пациента сохраняется нормальная температура тела на протяжении 3 дней, наблюдается положительная динамика других клинических симптомов. Как правило, к этому периоду курс приема антибиотиков составляет от 7 до 10 дней. Если имеются основания заподозрить у пациента ВП, вызванную микоплазмами или хламидиями, то длительность приема препаратов (макролиды, «респираторные» фторхинолоны) должна составлять около 14 дней. Следует понимать, что сохранение отдельных клинических, лабораторных признаков ВП (таких, как стойкий субфебрилитет до 37,0–37,5 °С, слабость, потливость, кашель, хрипы при аускультации, остаточные изменения в легких на рентгенограмме) не является абсолютным показанием к продолжению терапии антибактериальными препаратами или ее модификации [1].

Клинико-лабораторная характеристика COVID-19

Цель исследования: выявление клинико-лабораторных особенностей COVID-19 у госпитализированных больных с легкой и средней степенью тяжести. Материал и методы: в исследование было включено 227 больных с диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19» в возрасте от 18 до 93 лет, средний возраст — 48,0±2,8 года (158 (69,6%) мужчин и 69 (30,4%) женщин). У 151 (66,5%) пациента было подтверждено наличие вируса SARS-Сov-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а у 76 человек (33,5%) диагноз был поставлен клинически и эпидемиологически при наличии отрицательного результата ПЦР. Обследование пациентов проводилось согласно временным рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Результаты исследования: клиническая картина заболевания у большинства пациентов характеризовалась наличием двусторонней вирусной пневмонии — у 185 (81,5%) больных, а у 37 (16,3%) человек заболевание протекало без поражения легких, в форме ОРВИ с вовлечением только верхних дыхательных путей. Среди пациентов с пневмонией легкая степень тяжести регистрировалась у 52 (80%) больных, средняя — у 133 (20%). У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались симптомы интоксикации (50,6% против 28,2%) и одышка (28,2% против 10,1%). У 73% больных регистрировали разной степени дыхательную недостаточность (ДН), у 26% признаков ДН не было. По данным КТ в момент госпитализации повреждение легочной ткани различной степени наблюдалось у 88% больных. В динамике у большинства пациентов отмечалось снижение степени повреждения легких, но в 30% случаев отсутствовал регресс поражения легких на момент окончания периода госпитализации. Заключение: новая коронавирусная инфекция, вызываемая SARS-Сov-2, является системным заболеванием с полиорганным поражением, и требуется дальнейшее углубленное изучение его клинико-иммунологических особенностей. Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, SARS-Cov-2, пневмония, дыхательная недостаточность, компьютерная томография.

Введение Новая коронавирусная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2, стала серьезной проблемой во всем мире. Появившись в 2019 г. в Китае и приведя к пандемии, SARS-CoV-2 из семейства коронавирусов поставил человечество и в первую очередь медико-биологические науки перед сложнейшей проблемой борьбы с новым инфекционным агентом. Общее число инфицированных на планете в настоящее время составляет более 26 млн в 209 странах, умерших — около 1 млн, в то время как от гриппа каждый год умирает до 650 тыс. по всему миру [2]. Эти цифры продолжают расти каждый день, и, по мнению многих специалистов, пик эпидемии в некоторых странах еще не пройден [1]. Число заболевших COVID-19 в нашей стране превышает 1 млн, число летальных случаев — более 18 тыс. [1]. SARS-CoV-2 — одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относящийся ко второй группе патогенности. Рядом авторов установлено, что в проникновении вируса в клетки-мишени основную роль играют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [3]. Эти рецепторы экспрессированы на поверхностях эпителия верхних дыхательных путей, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелия сосудов, макрофагов. Основной мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа, что определяет поражение легких как основное клиническое проявление заболевания. Наличие рецепторов АПФ2 на мембранах эпителия желудка и энтероцитов предполагает развитие катарального гастроэнтероколита. Некоторые исследования описывают поражение нейронов головного мозга и глии, которые также имеют АПФ2-рецепторы, при этом закономерно проявление неврологической симптоматики и потери обоняния [4]. По другим данным, аносмия может быть связана с поражением клеток слизистой оболочки носа и/или отеком слизистой оболочки носоглотки [5]. Особую роль в патогенезе новой коронавирусной инфекции COVID-19, особенно при тяжелом течении, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов — «цитокиновый шторм» [6, 7], который определяет возникновение и прогрессирование острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Происходит избыточная активация цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, которые индуцируют выработку большого количества провоспалительных цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1, -2, -6, -8, -10, фактора некроза опухоли α, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, моноцитарного хемотаттрактантного протеина 1, а также маркеров воспаления — С-реактивного белка и сывороточного ферритина, что приводит к гипервоспалительной реакции [8]. Кроме выработки цитокинов и хемокинов, инфицирование вирусом SARS-CoV-2 инициирует выработку интерферонов (ИФН) I и III типа. A. Park и A. Iwasaki [9] в своем исследовании показали защитную и патогенную роль ИФН I типа при COVID-19. Было продемонстрировано, что исходная низкая вирусная нагрузка определяет индукцию ИФН на ранней стадии, при этом происходит эффективная элиминация инфекции. Высокая вирусная нагрузка может сильно подавлять интерфероновый ответ из-за механизмов уклонения вируса, вызывая его замедленную индукцию. При этом индукция интерферонов чаще нарушена у людей пожилого возраста. В другом исследовании было установлено, что дефицит ИФН I типа играет ключевую роль в патогенезе COVID-19 [10]. Авторы показали, что отсроченная передача сигналов ИФН I типа связана с устойчивой репликацией вируса, гипервоспалением и «цитокиновым штормом», в частности, за счет накопления моноцитов, приводящего к нарушению оптимального ответа Т-лимфоцитов. Состояние «цитокинового шторма» клинически проявляется лихорадкой, развитием ОРДС, полиорганной недостаточностью с развитием геморрагического синдрома, спленогепатомегалией, симптомами поражения центральной нервной системы, неспецифической кожной сыпью. Другим важным звеном патогенеза COVID-19 является вирусное поражение сосудов микроциркуляторного русла. При этом наблюдается полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, ветвей легочных артерий и сладж эритроцитов, а также периваскулярные и интраваскулярные кровоизлияния [11]. Для коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, характерно развитие тромбозов сосудов и тромбоэмболии легочной артерии [12]. Так как особенности клиники нового инфекционного заболевания недостаточно ясны, многие аспекты патогенеза COVID-19 нуждаются в дальнейших исследованиях. Цель исследования: выявление клинико-лабораторных особенностей COVID-19 у госпитализированных больных с легкой и средней степенью тяжести. Материал и методы Проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, находившихся под наблюдением в обсервационном центре ЦВМиР «Березовая роща» ФКУЗ «МСЧ МВД России по г. Москве» в период с апреля по май 2020 г. В исследование было включено 227 человек с диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19» (код по МКБ U07.1 — U07.2) в возрасте от 18 до 93 лет, средний возраст больных составил 48,0±2,8 года, преобладали пациенты в возрасте от 41 до 55 лет. Из них было 158 (69,6%) мужчин и 69 (30,4%) женщин. У 151 (66,5%) пациента был идентифицирован вирус SARS-Cov-2, а у 76 (33,5%) — диагноз был поставлен по клинико-эпидемиологическим параметрам (полимеразная цепная реакция (ПЦР) показала отрицательный результат, вирус не был обнаружен). Обследование пациентов проводилось согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Верификация диагноза осуществлялась методом ПЦР с применением методов амплификации нуклеиновых кислот. В стандартное лабораторное обследование входили общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, определение С-реактивного белка, D-димера. Инструментальная диагностика включала пульсоксиметрию с измерением SpO2 для выявления дыхательной недостаточности (ДН) и оценки выраженности гипоксемии, а также компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. Статистический анализ результатов проводился с использованием программ IBM SPSS Statistics 24 (IBM, США) и Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft, США). Сравнение двух групп при анализе показателей, измеряемых по количественной шкале и имеющих нормальное распределение, осуществлялось с применением параметрического t-критерия Стьюдента для независимых групп. Результаты исследования Эпидемиологический анамнез показал, что у 42 (18,5%) больных был контакт с больными COVID-19, 175 (77,1%) — отрицали контакт с инфицированными и 10 (4,4%) — сомневались в наличии такого контакта. Пациенты были госпитализированы на 2–7-й день болезни, более половины из них не получали лечение на амбулаторном этапе, часть больных получали антибактериальную терапию без видимого эффекта. Менее половины исследуемых пациентов — 110 (48,5%) человек — имели сочетанную сопутствующую патологию. Преобладали сердечно-сосудистые заболевания (28,6%), сахарный диабет (8,8%), ожирение (3,1%), онкологические заболевания в анамнезе (5,3%), заболевания пищеварительной системы (4,4%) и дыхательной системы (3,9%), хронические гепатиты В и С (2,6%), хронические заболевания почек (2,2%), заболевания щитовидной железы (1,3%), системные воспалительные заболевания соединительной ткани (1,3%). В анализируемой группе были больные с легким и среднетяжелым течением COVID-19. При анализе клинических проявлений в зависимости от гендерных признаков обнаружены некоторые различия. Отмечено, что интоксикация, лихорадка и одышка чаще регистрировались и были более выраженными у мужчин (p<0,05), чем у женщин (табл. 1). У пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 при поступлении (в первые сутки госпитализации) и в момент выписки (на 10–14-е сутки госпитализации) наблюдаются достоверные изменения в частоте дыхательных движений (ЧДД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС) в сторону стабилизации состояния (табл. 2). У больных COVID-19 в динамике проанализированы основные лабораторные показатели при поступлении и в последний день пребывания в стационаре (табл. 3). Были выявлены достоверные различия по количеству тромбоцитов с нарастанием их уровня перед выпиской, в острый период заболевания и в момент выписки, выявлено также достоверное повышение С-реактивного белка. Наблюдалось значимое увеличение активности аланинаминотрансферазы (p<0,05) на 7–10-й день госпитализации, что может быть связано с гепатотоксическим влиянием лекарственных препаратов, используемых для лечения COVID-19. Кроме того, зарегистрировано достоверное снижение С-реактивного белка к моменту разрешения инфекционного процесса (45,6±1,7 мг/л против 28,2±2,0 мг/л, p<0,05). У большинства (185 (81,5%)) пациентов клиническая картина характеризовалась наличием двусторонней вирусной пневмонии. У 37 (16,3%) человек заболевание протекало без поражения легких, у 4 (1,8%) — с признаками левосторонней, а у 1 (0,4%) — правосторонней пневмонии. От общего числа больных (n=227) ДН разной степени тяжести регистрировалась у 166 (73,1%) больных: ДН-1 — у 128 (56,4%) человек, ДН-2 — у 36 (15,9%), ДН-3 — у 2 (0,8%). У 61 (26,9%) пациента признаков ДН не было. Степень тяжести пневмоний устанавливалась при проведении КТ в соответствии с принятой градацией по объему поражения легочной ткани и распределялась следующим образом: КТ-0 регистрировалась у 33 (14,5%) больных, КТ-1 — у 56 (24,7%), КТ-2 — у 71 (31,3%), КТ-3 — у 43 (18,9%), КТ-4 — у 1 (0,4%) больного, у 33 (14,5%) пациентов данные КТ отсутствуют. Из общего числа больных (n=151) с подтвержденным методом ПЦР диагнозом COVID-19 КТ-исследование проведено в 73,5% случаев, при этом КТ-0 установлено у 18 (11,9%) пациентов, КТ-1 — у 37 (24,5%), КТ-2 — у 55 (36,4%), КТ-4 — у 1 (0,7%) пациента. Лечение новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, проводили согласно временным рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версии 5–7) [13]. Динамика состояния легких по данным КТ оценивалась у 60 (52,3%) больных. При поступлении более чем у половины больных наблюдалось поражение легких 2–3-й степени по данным КТ. При выписке удельный вес больных с КТ-3 уменьшился с 18,5% до 6% (рис. 1). Заключение В обсервационный центр ЦВМиР «Березовая роща» ФКУЗ «МСЧ МВД России по г. Москве» в период с апреля по май 2020 г. были госпитализированы пациенты с COVID-19 среднетяжелого течения. Основным осложнением новой коронавирусной инфекции у пациентов являлась пневмония. По данным КТ в момент госпитализации повреждение легочной ткани различной степени наблюдалось у 88% больных COVID-19, при этом пневмония характеризовалась благоприятным течением. В динамике в большинстве случаев отмечалось снижение степени повреждения легких. Важно отметить, что более чем у 30% больных отсутствовал регресс повреждения легких, что требует дальнейшего диспансерного наблюдения за этими больными для оценки исходов COVID-19. Очевидно, что новая коронавирусная инфекция, вызываемая SARS-Cov-2, не просто острая респираторная вирусная инфекция и не просто вирусная пневмония, а системное заболевание с полиорганным поражением, которое требует дальнейших исследований. Все пациенты, переболевшие COVID-19, нуждаются в дальнейшем наблюдении для выявления, оценки и лечения отдаленных последствий.

Актуальные вопросы использования осельтамивира при гриппе

Быстрое распространение COVID-19 и увеличение числа тяжелых случаев заболевания отвлекло врачебное внимание от проблемы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Грипп вызывает ежегодные эпидемии и периодические пандемии с крайне высокой заболеваемостью, что обусловлено высокой восприимчивостью населения к этой инфекции. Каждая вспышка гриппа характеризуется серьезными медико-социальными и экономическими последствиями. Наиболее значимым из группы вирусов гриппа является вирус гриппа A. Негативной тенденцией эпидемического процесса последних десятилетий стало учащение вспышек гриппа В. С конца 1970-х годов начали проводиться интенсивные исследования по разработке препаратов этиотропной терапии гриппа. Представители класса ингибиторов нейраминидазы рассматриваются ВОЗ в качестве эффективных средств лечения гриппа A и B. «Золотым стандартом» этиотропной терапии и профилактики на протяжении последних лет является осельтамивир. Препарат обладает системным действием, предупреждает высвобождение вирусных частиц. Эффективность и безопасность препарата для лечения и профилактики гриппа подтверждены большим числом исследований, объединенных в несколько метаанализов. В статье рассматриваются вопросы эпидемиологии гриппа, особенности его современного течения, анализируются результаты исследований оценки эффективности и безопасности осельтамивира. Ключевые слова: ОРВИ, грипп, вирус гриппа, нейраминидаза, профилактика, эпидемия.

Эпидемиология и особенности клинической картины гриппа Весь мир продолжает борьбу с пандемией новой коронавирусной инфекции, которая началась в нашей стране в конце февраля 2020 г. Медицинское сообщество принимает беспрецедентные усилия, направленные на изучение новой вирусной инфекции, разработку методов лечения и профилактики. Быстрое распространение COVID-19 и увеличение числа тяжелых случаев заболевания отвлекло врачебное внимание от не менее важной проблемы прочих острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Хотя согласно данным ВОЗ именно на ОРВИ приходится около 90% всей инфекционной патологии [1]. Наиболее динамичная инфекция из данной группы — это грипп. Он вызывает ежегодные эпидемии и периодические пандемии, что обусловлено высокими показателями восприимчивости как среди детей, так и среди взрослых. Ежегодно в разных регионах земного шара грипп поражает в целом до 5 млн человек. Заболевание характеризуется высокими, достигающими 5–10% показателями летальности. Ежегодно от гриппа погибают до 500 тыс. человек [2]. Безусловно, прогноз при этой вирусной инфекции зависит от сопутствующей патологии [3]. Наиболее уязвимы пациенты, страдающие патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, ожирением, иммунодефицитными состояниями. Риск летального исхода у этих больных повышается в 50–100 раз по сравнению со здоровыми людьми. Последняя пандемия 2009–2010 гг. показала высокую заболеваемость гриппом тяжелого течения среди беременных женщин [4]. Но грипп представляет серьезную опасность и для лиц, не отягощенных сопутствующей патологией, независимо от возраста. Таким образом, каждая вспышка гриппа характеризуется серьезными медико-социальными и экономическими последствиями. Возбудители гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae). Это РНК-содержащие вирусы со сложной организацией. РНК вирусов гриппа обладает высокой способностью к генетическим рекомбинациям и, как следствие, к изменению антигенной структуры. Липопротеиновая оболочка имеет на своей поверхности выросты-шипики, которые образованы двумя сложными белками гликопротеинами: нейраминидазой (N) и гемагглютинином (H). Количество гемагглютинина приблизительно в 5 раз превосходит количество нейраминидазы. Тип вируса определяется постоянным по своей структуре нуклеопротеидным и матриксным белком. На этом основании выделяют 3 антигенно самостоятельных типа A, B и C. Вирус гриппа С обладает наиболее стабильной антигенной структурой. Выделение подтипов вируса гриппа А и B определяется по вариантам поверхностных антигенов (N и H) [5]. Наиболее значимым из группы вирусов гриппа является вирус гриппа A. В настоящее время описано 18 подтипов H (H1-H18) и 11 подтипов N (N1–N11) вирусов гриппа А, поэтому теоретически возможны 198 различных комбинаций этих белков [6]. Необычайная изменчивость вируса гриппа А объясняется процессами, получившими название «антигенный шифт» и «антигенный дрейф». Важно подчеркнуть, что начиная с открытия в 1901 г. и по сей день продолжается обнаружение новых вариантов вируса гриппа А. Именно они играют главную роль в развитии не только ежегодных эпидемий в масштабах стран, но и пандемий, которые молниеносно охватывают целые континенты. Так, пандемия 1918–1919 гг., получившая название «испанский грипп» или «испанка», быстро распространилась по всему миру, поразив около 500 млн человек и унеся до 50 млн жизней [7]. Многие исследователи справедливо называют эту пандемию медико-социальной катастрофой ХХ в. Согласно некоторым статистическим данным смертность от «испанки» составила около 3,5% от населения земного шара, превысив более чем в 2 раза людские потери в Первой мировой войне [8]. Возбудителем пандемии 1957–1959 гг. стал подтип Н2N2 гриппа А, выделенный в Сингапуре. Он получил название «азиатский грипп». Во время этой пандемии заболело во всем мире до 2 млрд человек, погибло около 2 млн. На смену «азиатскому вирусу», циркулировавшему в мире до 1968 г., пришел «гонконгский грипп» типа А (подтип Н3N2) — A/Гонконг/1/68, получивший свое название в соответствии с местом первичного выделения вируса. Пандемия «гонконгского гриппа» длилась полтора года. Заболело более 1 млрд человек, умерло около 1 млн человек, из них 34 тыс. — в России [9]. О следующей вспышке гриппа в 1977 г. первыми сообщили советские врачи, поэтому она получила название «русский» или «красный» грипп. Новый вирус A/USSR/90/77 соответствовал подтипу Н3N2 и поражал преимущественно лиц молодого возраста [10]. Большинство ученых не рассматривают глобальное распространение этого вируса как пандемию вследствие преобладания легких форм течения заболевания, невысокого количества осложнений и низких показателей летальности. Но именно с 1977 г. в человеческой популяции отмечается одновременная циркуляция двух типов вируса гриппа А — H3N2 и H1N1 [11]. Пандемия гриппа XXI в. началась в Мексике, а затем в США в 2009 г. Возбудитель, получивший название А/H1N1/California/04/2009, явился тройным реассортантом вирусов гриппа человека, свиней и птиц. Течение заболевания характеризовалось частым развитием дыхательной недостаточности и тяжелых пневмоний [12]. За период пандемии 2009–2010 гг. грипп был лабораторно подтвержден более чем у 622 тыс. больных, количество смертельных исходов составило около 20 тыс. До последнего времени было распространено мнение о том, что в отличие от вируса гриппа А вирус гриппа В не обладает способностью к изменению антигенной структуры, заболевание характеризуется относительно легким течением, и вирус может распространяться только от человека к человеку. Однако накопленные в последнее десятилетие данные опровергли эту точку зрения. Доказано, что по аналогии с гриппом A вирус гриппа B тоже способен менять свою антигенную структуру. Также ученые обнаружили антитела к вирусу гриппа В у животных, в частности у обыкновенного тюленя. Выделенный штамм возбудителя был близкородственен тому, что циркулировал среди людей несколько лет назад [13]. Эти открытия расширили представления о резервуарах вируса гриппа B и не исключили возможности появления реассортантов, которые в будущем могут представить серьезную угрозу для человечества. Два подтипа вируса гриппа B, представляющие разные антигенные варианты (B/Victoria и B/Yamagata), циркулируют в течение последнего времени в человеческой популяции. С 2000 г. вирусы гриппа B двух этих линий одновременно регистрируются практически по всему миру [14]. Негативной тенденцией эпидемического процесса последних десятилетий стало учащение вспышек гриппа В. Так, до 1988 г. сезонные подъемы заболеваемости отмечались каждые 3–4 года, а эпидемический рост — каждые 5–7 лет [14]. С начала 1990-х вследствие усиления активности вируса гриппа B эпидемии в нашей стране стали регистрироваться значительно чаще (через каждые 1–2 года). А с 1993 г. эпидемии, вызванные вирусом гриппа B, возникают практически ежегодно. Как правило, они начинаются после эпидемических вспышек гриппа А и приходятся на середину — конец весны [15]. В целом показатели заболеваемости гриппом А и B варьируют в зависимости от сезона и региона. Также показана четкая возрастная предрасположенность к отдельным типам гриппа А и В. Например, вирус гриппа B чаще поражает детей и подростков. Непандемический вариант вируса гриппа A (H1N1) преобладает среди маленьких детей. Пандемический штамм вируса гриппа A (H1N1) pdm09 вызывает тяжелую патологию у пациентов 18–64 лет, а вирус гриппа A (H3N2) — у лиц пожилого возраста (старше 65 лет). Распространенное до недавнего времени мнение о более легком течении и отсутствии фатальных осложнений гриппа В было опровергнуто многочисленными работами. Проведенные сравнительные исследования показали, что тяжесть основных симптомов вирусной инфекции, риск развития серьезных осложнений и неблагоприятного исхода при этих двух типах гриппа практически неотличимы как среди детей, так и среди взрослых [16, 17]. А некоторые проявления, такие как рвота, диарея, головная боль, выраженная общая слабость, ринит, фарингит и отит, чаще встречаются при гриппе B [18]. История разработки ингибиторов нейраминидазы В связи с высокой медико-социальной значимостью гриппа с конца 1970-х годов начали проводиться интенсивные исследования по разработке препаратов этиотропной терапии этой инфекции. В 1974 г. были описаны свойства 2-дезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты, которая стала первым соединением, способным подавлять нейраминидазу вирусов гриппа [19]. Большую роль в улучшении молекулы сыграло уточнение кристаллической структуры нейраминидазы вирусов гриппа A и B и их комплексов с сиаловой кислотой. К 1980 г. был определен характер взаимодействия между активными функциональными группами лекарственного средства и участком вируса [20]. Это привело к созданию гораздо более мощных ингибиторов вируса путем замены гидроксильной группы по позиции кольца С-4 на более оснóвные группы, такие как амино- или гуанидинокислоты. Как следствие, были получены два препарата, представители класса ингибиторов нейраминидазы — осельтамивир и занамивир. Именно эти препараты ВОЗ рассматривает в качестве эффективных средств лечения гриппа A и B. Блокада нейраминидазы нарушает способность вируса к проникновению внутрь клетки, а также ингибирует выход вирионов из инфицированной клетки. Это существенно приостанавливает распространение инфекции в организме [21]. В отличие от осельтамивира занамивир обладает низкой (менее 5%) биодоступностью, поэтому он эффективно может использоваться лишь в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея [22], что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. Но это обстоятельство осложняет его назначение отдельным категориям больных, например детям и людям пожилого возраста [23]. Ограничивает использование препарата и его потенциал провокации бронхоспазма, что необходимо учитывать при назначении пациентам с бронхообструктивной патологией [24]. Предпринимались попытки к разработке парентеральных (внутривенных) форм занамивира, но они не нашли применения в клинической практике [25]. В Японии были разработаны еще два ингибитора нейраминидазы — перамивир и ланинамивир. Перамивир используется для внутривенного введения, а ланинамивир — для ингаляций [26]. Широкого применения эти препараты также не получили. Фармакокинетика осельтамивира «Золотым стандартом» этиотропной терапии гриппа на протяжении последних лет является осельтамивир, разработанный компанией Gilead Sciences и запатентованный в 1995 г. [27]. По завершении действия патента появились генерические препараты, в т. ч. и российского производства. Одним из отечественных осельтамивиров, который получил широкое распространение, стал Инфлюцеин (компания «Канонфарма продакшн»). Препарат в виде соли фосфорной кислоты начал активно использоваться в клинической практике с 1999 г. Осельтамивир разрабатывался с учетом слабых мест занамивира. Исследователи стремились создать эффективный таблетированный препарат. Для этого требовалось найти более полярную молекулу [28]. Она была обнаружена в экстракте шикимовой кислоты, выделяемой из оболочки семян китайского бадьяна [21]. Это вещество широко применяется в фармацевтическом производстве как промежуточное средство для изготовления многих лекарств. Активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) способен селективно дезактивировать нейраминидазу вирусов гриппа А и В, в т. ч. и гриппа А (H1N1) pdm09. При пероральном применении осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и при участии печеночных эстераз превращается в активный метаболит, определяясь в плазме крови в течение 30 мин. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается спустя 2–3 ч с момента приема. Она более чем в 20 раз превышает концентрацию пролекарства. Препарат обладает системным действием, проникает во все органы и ткани организма, предупреждает высвобождение новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в клетки дыхательных путей и дальнейшее распространение вируса в организме. Оценка противовирусной активности осельтамивира Эффективность и безопасность осельтамивира при лечении и профилактике гриппа подтверждена большим числом исследований, объединенных в несколько метаанализов. Один из них продемонстрировал существенное сокращение продолжительности симптоматики гриппа на фоне приема препарата. Использование осельтамивира уменьшало продолжительность симптомов заболевания почти на 17 ч у взрослых (на 16,8 ч; 95% доверительный интервал (ДИ) 8,4–25,1) и на 29 ч у детей (95% ДИ 12–47) [29]. Результаты другого метаанализа показали сокращение сроков проявления симптомов гриппа при использовании осельтамивира примерно на сутки (на 25,2 ч; 95% ДИ 16,0–36,2). В этом исследовании осельтамивир назначали взрослым пациентам с лабораторно подтвержденным гриппом в течение 36 ч после дебюта болезни [30]. Метаанализ, объединивший рандомизированные исследования, выполненные у детей до 18 лет, также продемонстрировал сокращение сроков заболевания более чем на 17 ч при назначении осельтамивира в течение 48 ч с момента появления первых симптомов [31]. Аналогичные результаты были получены в нескольких системных обзорах [32, 33]. В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа в России, пациенты начинали прием осельтамивира в срок не позднее 40 ч с момента появления начальных проявлений гриппозной инфекции Удалось установить, что вирусом гриппа А были инфицированы 97% пациентов, вирусом гриппа В — 3%. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата, а именно вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир приводил к сокращению времени выделения вируса из организма и уменьшению площади под кривой «вирусные титры — время» [34]. В отличие от новой коронавирусной инфекции грипп часто приводит к тяжелым бактериальным осложнениям со стороны верхних и нижних дыхательных путей, которые могут быть причиной неблагоприятного исхода. Использование осельтамивира снижает риск бактериальных осложнений, требующих назначения антибиотиков, на 44% (отношение шансов (ОШ) 0,56; 95% ДИ 0,42–0,75) и сокращает на 63% (ОШ 0,37; 95% ДИ 0,17–0,81) число госпитализаций по поводу вторичных бактериальных пневмоний [30]. Также показано снижение риска бактериального среднего отита у детей на 34% при назначении осельтамивира в течение 48 ч с момента появления симптомов (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,47–0,95) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат [31]. Анализ отдельных наблюдательных исследований также демонстрирует преимущества ингибиторов нейраминидазы. В частности, при лабораторно подтвержденном пандемическом гриппе (A (H1N1) pdm09) в 2009–2010 гг. было выявлено снижение на 19% риска летального исхода (скорректированное ОШ 0,81; 95% ДИ 0,70–0,93) при назначении ингибиторов нейраминидазы. Раннее начало лечения (в течение 2 суток после появления симптомов) характеризовалось лучшими показателями благоприятного прогноза (снижением риска летального исхода на 50%) (скорректированное ОШ 0,50; 95% ДИ 0,37–0,67) по сравнению с больными, не получавшими лечения. Лучшие показатели выживаемости отмечались у взрослых (старше 16 лет) больных (снижение на 25%; OШ 0,75; 95% ДИ 0,64–0,87). У детей моложе 16 лет снижение риска составило 18% (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,58–1,17) [35]. Другой скорректированный анализ риска госпитализации во время пандемического гриппа A (H1N1) pdm09 в 2009–2010 гг. продемонстрировал снижение на 76% (скорректированное ОШ 0,24; 95% ДИ 0,20–0,30) при лечении осельтамивиром [36]. Аналогичные результаты были получены в метаанализе, выполненном Hsu et al. [32]. При лечении осельтамивиром отмечалось снижение на 77% риска летального исхода среди госпитализированных пациентов (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,13–0,43). В целом на 25% сокращалась необходимость госпитализации амбулаторных пациентов, принимавших осельтамивир (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,66–0,89) [32]. Впечатляющие результаты продемонстрировал осельтамивир в качестве средства профилактики гриппа. Показатели заболеваемости на фоне его приема были ниже на 55% по сравнению с плацебо (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,30–0,67) [29]. Метаанализ, выполненный Okoli et al. и оценивающий персональный уровень защиты при лабораторно подтвержденном гриппе, показал эффективность осельтамивира по предотвращению заболевания, равную 89% (ОШ 0,11; 95% ДИ 0,06–0,20) [37]. Аналогичные результаты эффективной профилактики гриппа при использовании осельтамивира были получены в метаанализе, проведенном Doll et al. [33]. Использование препарата неизменно ассоциировалось с уменьшением риска заражения на 50–90% (диапазон ОШ/ДИ от 0,1 до 0,5) [33]. Исследования, проведенные в нашей стране, показали, что на фоне приема осельтамивира гриппом заболело около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому. Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение 2 дней после возникновения симптомов гриппа у заболевшего и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%. У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18–65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%) [34]. Заключение Проведенные клинические исследования засвидетельствовали хорошую переносимость осельтамивира и низкую частоту побочных реакций у детей и взрослых [29–36]. Осельтамивир не вызывает нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, системы органов дыхания. Обычно побочные эффекты осельтамивира не требуют отмены терапии и проходят самостоятельно. Появление в России качественных дженериков осельтамивира (например, Инфлюцеина) делает профилактику и лечение гриппа более доступными для пациентов. В целом следует признать, что осельтамивир является эффективным и безопасным средством для лечения гриппа у детей старше 1 года. В России осельтамивир зарегистрирован для лечения гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года, а также для профилактики гриппа у взрослых и подростков старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных), и профилактики гриппа у детей старше 1 года [34]. Благодарность Редакция благодарит компанию ЗАО «Канонфарма продакшн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Особенности диагностики и антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей в период пандемии СОVID-19

В период пандемии COVID-19 в практическом здравоохранении остро встал вопрос о рациональном использовании антибактериальных препаратов (АБП). Это обусловлено высокой нагрузкой на систему практического здравоохранения и сложностями интерпретации поражений органов дыхания, верификации диагноза внебольничной пневмонии (ВП) инструментальными и лабораторными методами. В сложившейся ситуации резко возрастает риск необоснованного назначения АБП, что существенно увеличивает распространение устойчивости к ним микроорганизмов. В статье освещены современные представления о роли наиболее распространенных возбудителей ВП у детей, рассмотрены основные этапы диагностики ВП и вопросы дифференциальной диагностики вирусной и бактериальной пневмонии, алгоритмы выбора стартовой антибактериальной терапии в условиях амбулаторного звена Особо отмечено, что только использование ограниченного спектра АБП (амоксициллина, ингибиторозащищенных аминопенициллинов), их рациональное дозирование и курсовой прием, рекомендованный при ВП, предотвратит утрату антибиотиками эффективности при лечении инфекционных заболеваний. Ключевые слова: внебольничные пневмонии, дети, SARS-CoV-2, антибактериальная терапия, антибиотикорезистентность, ингибиторозащищенные аминопенициллины.

Введение В период пандемии COVID-19 в практическом здравоохранении остро встал вопрос о рациональном использовании антибактериальных препаратов (АБП), особенно в пульмонологии. Быстрое распространение SARS-CoV-2 в мире с объявлением пандемии в феврале 2020 г., отсутствие данных о реальных патогенетических механизмах поражения легких при SARS-CoV-2, недостаток клинических исследований и доказательной базы по терапии данного заболевания, частота развития осложнений — все это повысило настороженность и способствовало статистически значимому росту заболеваемости внебольничными пневмониями (ВП) в 2020 г. во всех странах мира и, как следствие, необоснованно широкому назначению АБП. Так, по данным ВОЗ и опубликованных зарубежных исследований, более 70–80% пациентов с новой коронавирусной инфекцией получают антибактериальную терапию (АБТ) как амбулаторно, так и в стационаре, в то время как бактериальная суперинфекция выявляется не более чем у 3,5–8,0% пациентов [1, 2]. В России ситуация еще более драматичная Ведущие российские эксперты в области инфекционных болезней, микробиологии и антимикробной химиотерапии в конце 2020 г. выпустили письмо-обращение к медицинскому сообществу России, касающееся нерационального применения антибиотиков в подавляющем большинстве случаев терапии COVID-19 и его осложнений [3]. В письме отмечается, что более 90% пациентов с COVID-19 получают антибиотики, в т. ч. комбинированную терапию и парентеральные АБП в амбулаторных условиях Сложившаяся ситуация способствует значительному росту антибиотикорезистентности и влечет за собой серьезные последствия [1, 3]. Необходимо отметить, что COVID-19 у детей чаще имеет бессимптомное или легкое течение, а поражения легких встречаются не так часто, как у взрослых пациентов. Поэтому в педиатрической практике доля применения АБП не столь высока. Однако бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, даже в период пандемии, сохраняют свою актуальность и нередко требуют использования АБП. В создавшейся ситуации врачу амбулаторного звена непросто решить, насколько необходимо пациенту антибактериальное лечение. Только детальный анализ клинико-анамнестических данных и соблюдение алгоритма диагностики помогают предположить этиологию ВП и верифицировать ее, используя лабораторные и инструментальные методы. В данной работе мы остановимся на доступных в практическом здравоохранении инструментах своевременной диагностики ВП и выборе алгоритмов рациональной АБТ. Основные возбудители внебольничных пневмоний у детей До XXI в. ВП у детей ассоциировались с бактериальной этиологией, что определяло главную роль АБТ в их лечении С начала настоящего столетия в вопросах этиологии ВП у детей произошли существенные изменения. Этому способствовало внедрение бактериальных конъюгированных вакцин и новых методов этиологической диагностики. Начиная с 2010 г. в многочисленных публикациях представлены свидетельства того, что респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа А и В, вирус парагриппа, аденовирус, риновирус человека, метапневмовирус человека и коронавирус человека нередко являются причиной развития ВП у детей первых 5 лет жизни [4–6]. Признание роли вирусов в этиологии пневмоний существенно меняет тактику лечения ВП. В период пандемии COVID-19 в мировой литературе появляется все больше данных о вирусных поражениях легких. На основании проведенных исследований отечественные пульмонологи рекомендуют не использовать термин «пневмония» при коронавирусной инфекции, так как он не отражает клинико-рентгенологических и морфологических признаков патологического процесса, наблюдающегося при поражении легких вирусом SARS-CoV-2. В данном случае предпочтительно использовать термины «пневмонит» или «интерстициопатия», что существенно меняет терапевтические подходы к ведению пациентов и ограничивает необходимость применения АБП [7]. Хорошо известно, что SARS-CoV-2 у детей младшего возраста протекает в виде легкого респираторного заболевания [8–12]. Только небольшая часть педиатрических пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 требуют интенсивной терапии, а смертность у детей значительно ниже, чем у взрослых [13, 14]. Однако в период пандемии ВП бактериальной этиологии сохранили свою значимость в педиатрической практике. При этом согласно данным онлайн-проекта «Карта антибиотикорезистентности России» (разработан совместно НИИ антимикробной химиотерапии и Меж-региональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии), в России при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей у детей до 5 лет лидирующие позиции по-прежнему занимают Streptococcus pneumoniae (79,2%) и Haemophilus spp (14,46%). Необходимо отметить, что в течение последних 10–15 лет прослеживается устойчивая тенденция к сниже-нию чувствительности S. pneumoniae к АБП. Согласно данным глобальной программы мониторинга антимикробной резистентности SENTRY Antimicrobial Surveillance Program за период 2015–2017 гг. чувствительность штаммов S. pneumoniae (n=324), выделенных у пациентов с ВП в странах Восточной Европы, к пенициллину составила 62%, к азитромицину — 64,8%, в то время как к цефтриаксону — 89,9% и к амоксициллину/клавуланату — 89,8% [15]. На фоне вакцинации снижается значение H. influenzae в этиологии ВП у детей. Как возбудитель пневмонии она встречается в основном у детей до 5 лет и составляет не более 5% от общего числа заболеваний пневмонией у детей первых 2 лет жизни [16]. Особое внимание к H. influenzae при ВП у детей обусловлено увеличением числа β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам (15–20%) [17–19]. Проблема роста резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам, а H. influenzae — к незащищенным аминопенициллинам не является исключительно российской: аналогичные тенденции наблюдаются на протяжении уже двух десятилетий во всем мире [17, 18]. Необходимо отметить, что риск возникновения гемофильной и пневмококковой инфекции выше у детей, находящихся в организованных коллективах (дома ребенка, детские сады, школы, стационары длительного пребывания, интернаты). Вместе с тем у данной группы детей наблюдаются селекция и последующая циркуляция антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [19, 20]. В период пандемии COVID-19 cохраняют свое значение в этиологии ВП Mycoplasma pneumoniaе и Chlamydophila pneumoniae, особенно у детей старше 5 лет. На их долю приходится от 8% до 25% всех случаев заболевания, что необходимо учитывать при выборе стартового АБП [20]. Характерна определенная значимость некоторых возбудителей в различные периоды детского возраста Так, у детей в возрасте до 3 мес. ВП чаще ассоциированы с вирусами, Escherichia coli, C. trachomatis, H. influenzae, S. aureus В возрасте от 3 мес. до 5 лет основная роль принадлежит S. pneumoniae, но возможно и участие H. influenzaе, M. pneumoniae, C. pneumoniae. В возрасте старше 5 лет S. pneumoniae остается главным патогеном, но значительно увеличивается роль атипичных бактерий (M. pneumoniae, C. pneumoniae) [20]. Возможности диагностики внебольничных пневмоний в период пандемии COVID-19 Пандемия COVID-19 существенно осложнила работу амбулаторной сети здравоохранения Высокая заболеваемость и однотипность симптомов (лихорадка, кашель) требуют от врача настороженности при дифференциальной диагностике новой коронавирусной инфекции и бактериальной пневмонии Поэтому в создавшейся ситуации особенно важно соблюдение основных диагностических алгоритмов. Диагностика ВП при первичном осмотре базируется на данных анамнеза и клинического осмотра, что сопряжено с существенными трудностями Возможности проведения рентгенологических и лабораторных методов в период пандемии ограничены Поэтому так важна правильная интерпретация клинико-анамнестических данных при назначении терапии у постели больного. Классическими симптомами ВП являются лихорадка, тахипноэ, признаки дыхательной недостаточности (одышка, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания). Подтверждают диагноз локальные симптомы поражения легких, выявленные при физикальном осмотре. Лихорадка — наиболее частый симптом при пневмонии у детей. Необходимо учитывать, что длительная фебрильная лихорадка характерна не только для бактериальных инфекций, но и для некоторых вирусных заболеваний (SARS-CoV-2, грипп, аденовирус и др.). В этом случае поставить диагноз нередко помогает сопутствующая симптоматика. При ВП лихорадка чаще всего сочетается с кашлем, одышкой, болью в области грудной клетки Однако у части пациентов лихорадка может быть единственным симптомом ВП. С начала 1990-х годов ВОЗ рекомендовала в качестве критерия бактериального поражения легких использовать количественное тахипноэ [21]. Отечественные клинические рекомендации определяют тахипноэ как частоту дыхательных движений более 60 у младенцев до 2 мес., более 50 у младенцев от 2 до 12 мес., более 40 у детей от года до 5 лет и более 30 у детей старше 5 лет [20]. Однако, как показали независимые исследования, постановка диагноза только на основании частоты дыхательных движений приводит к гипердиагностике ВП из-за включения в их число случаев бронхиальной астмы и других респираторных заболеваний, поражающих нижние дыхательные пути [22]. Поэтому в настоящее время при диагностике ВП тахипноэ имеет значение только в комплексе с другими признаками пневмонии. Неоценимую помощь в диагностике ВП оказывает объективный осмотр пациента, позволяющий в 50–70% [20] случаев определить локальные симптомы, свидетельствующие о ВП. Среди них — признаки дыхательной недостаточности, притупление перкуторного звука при перкуссии легких, ослабление дыхания, хрипы и шум трения плевры при аускультации легких. В последних руководствах по ВП значительное внимание отводится пульсоксиметрии Данный метод оценивает гипоксию тканей посредством определения сатурации (насыщения) крови кислородом У здорового человека сатурация крови кислородом находится в пределах 95–100%. При снижении сатурации слизистые и кожа приобретают цианотический оттенок, причем клинически значимым цианоз становится при сатурации менее 90% [23]. Недавно опубликованы результаты систематического обзора 23 проспективных когортных исследований, уточняющих корреляцию между клиническими симптомами и рентгенологической картиной легких у детей младше 5 лет. Установлено, что умеренная гипоксемия (сатурация кислородом ≤96%) и симптомы дыхательной недостаточности (кряхтение, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания) были признаками, наиболее коррелирующими с пневмонией, тогда как нормальная оксигенация (сатурация кислорода >96%) снижала вероятность пневмонии [24]. Важно учитывать, что наряду с классическими симптомами в клинической картине ВП, особенно у детей первых лет жизни, возможны симптомы поражения желудочно-кишечного тракта — диарея, рвота, боли в животе. Таким образом, на амбулаторном этапе диагностики ВП оценка основных симптомов заболевания является основополагающей. Особое значение имеет сочетание симптомов Так, чувствительность сочетания лихорадки, тахипноэ, локального ослабления дыхания и мелкопузырчатых влажных хрипов в диагностике ВП составляет около 94% [24]. Однако на практике необходимо не только выявить детей с ВП, но и оценить вероятность бактериальной инфекции Согласно проведенным исследованиям вирусные инфекции нижних дыхательных путей чаще связаны с менее тяжелыми симптомами и чаще возникают у младенцев и детей младшего возраста. Вирусная инфекция часто сочетается с катаральными явлениями, ринореей, болью в горле, конъюнктивитом, различными экзантемами и энантемами Лихорадка при вирусной пневмонии обычно ниже, чем при бактериальной В случае вирусной пневмонии при аускультации чаще выслушиваются хрипы с двух сторон [25]. Исследования показали, что бактериальная пневмония, особенно у детей старшего возраста, чаще начинается с озноба, за которым следуют высокая температура, кашель и боль в груди При аускультации чаще выслушиваются локальные хрипы. Данные симптомы менее вероятны при вирусной пневмонии. Важным моментом для выбора эффективной стартовой АБТ является диагностика атипичных пневмоний. M. pneumoniae чаще встречается у детей школьного возраста, чем у детей до 5 лет. Клиническими симптомами микоплазменной пневмонии выступают боль в горле, навязчивый сухой кашель, нередко сухой конъюнктивит, миалгия и артралгия, субфебрильная температура Необходимо учитывать, что в случае атипичной пневмонии при аускультации выслушиваются рассеянные хрипы, акустические признаки бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем «золотым стандартом» диагностики пневмонии является применение рентгенологических методов исследования, позволяющих визуализировать изменения в легких и исключить осложнения В пользу пневмонии свидетельствуют инфильтративные изменения в проекции легких. Гомогенные тени с четкими границами (консолидация) характерны для типичных бактериальных пневмоний, неинтенсивные негомогенные очаги, без четких границ — для атипичных пневмоний Очагово-сливные, лобарные тени характерны для пневмоний, осложненных деструкцией. Уменьшенные в объеме гомогенные сегментарные тени с вогнутой границей указывают на ателектатический компонент с тенденцией к затяжному течению. Согласно данным литературы чувствительность рентгенологически подтвержденной пневмонии в диагностике пневмококковой инфекции составила 93% (95% доверительный интервал (ДИ) 80–98%), а вот отрицательная прогностическая ценность нормальной рентгенограммы грудной клетки составила 92% (95% ДИ 77–98%). Таким образом, рентгенологически подтвержденная пневмония фактически является предиктором бактериальной пневмонии [26]. В период пандемии COVID-19 появились данные, свидетельствующие о недостатках рентгенографии грудной клетки, особенно при диагностике поражения легких SARS-CoV-2. Основными проявлениями поражения легочной ткани у этих пациентов являются «матовое стекло», ретикулярные изменения, консолидация, очаги различного размера, которые часто не выявляются у пациентов на рентгенограммах грудной клетки [27]. Именно поэтому основным методом выявления признаков новой коронавирусной инфекции у пациентов старше 12 лет стала компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки. Однако детям в возрасте до 3 лет при подозрении на коронавирусную инфекцию или вирусную пневмонию другой этиологии первоначально выполняется рентгенография органов грудной клетки КТ у детей раннего возраста выполняется только в стационаре при сомнительных рентгенографических результатах, при верификации COVID-19 на основании клинической картины, при несоответствии клинико-рентгенологических данных с целью дифференциальной диагностики [27]. Необходимо помнить, что разрешение инфильтративных изменений на рентгенограмме грудной клетки отсрочено и их наличие не является показанием к продолжению АБТ при нормализации клинико-лабораторной картины. При гладком течении болезни повторная рентгенография органов грудной клетки не рекомендуется. Диагностические возможности при ВП расширились с введением в практику УЗИ легких Данный метод позволяет не только выявлять плеврит, абсцессы легких, но и в динамике контролировать эффективность терапии. Несмотря на то, что данные рутинных лабораторных исследований не являются специфичными для пневмонии, они в сочетании с клинической картиной могут с высокой вероятностью подтвердить бактериальную этиологию типичной пневмонии Наличие в клиническом анализе крови лейкоцитоза и гранулоцитоза (лейкоцитоз выше 15×109/л у 60% больных) указывает на бактериальный характер пневмонии. При ВП, вызванной вирусной, микоплазменной и хламидийной инфекцией, в клиническом анализе крови чаще отсутствуют специфические изменения [20]. Несоответствие клинических данных, рентгенологических признаков поражения легких и результатов лабораторного исследования требует дальнейших диагностических мероприятий с целью исключения альтернативного диагноза (туберкулеза, онкологических заболеваний и др.). Ценным в дифференциальной диагностике вирусной и бактериальной инфекции является определение прокальцитонина, который вырабатывается в больших количествах в ответ на бактериальные токсины и провоспалительные цитокины, но продукция которого сводится к минимуму при вирусных инфекциях. Уровень прокальцитонина повышается в течение 2 ч после бактериальной стимуляции. Исследование прокальцитонина оказывает помощь в диа-гностике бактериальной ВП, а используя показатели прокальцитонина и C-реактивного белка (СРБ), можно оценить ответ на лечение. Недавно обновленный метаанализ 50 клинических испытаний, проведенных в 12 странах, показал, что использование показателя прокальцитонина в качестве руководства для начала и определения продолжительности АБТ привело к снижению риска смертности, уменьшению нагрузки АБП и связанного с ними риска побочных эффектов [28]. Важно подчеркнуть, что биомаркеры следует использовать в дополнение к клинической оценке, а не в качестве самостоятельного критерия для выбора или изменения терапевтического подхода. При этом следует помнить, что СРБ вырабатывается в ответ на повышение уровней провоспалительных цитокинов при любом воспалительном процессе и не является специфичным для определенного возбудителя. Микробиологическое исследование при амбулаторном лечении не рекомендуется, однако целесообразно при госпитализации и обязательно в случае тяжелой пневмонии В детской практике возможно классическое культуральное исследование крови и респираторного образца. Экспресс-тесты по выявлению пневмококковой антигенурии у детей до 6 лет не используются в связи с высокой частотой носительства S. pneumoniae. Индивидуально возможна ПЦР-диагностика респираторных вирусов и гриппа. Лабораторная диагностика микоплазменной и хламидийной пневмонии включает выявление Ig М к соответствующим возбудителям. Терапия внебольничных пневмоний у детей Лечение ВП проводится комплексно, включая этиотропную, симптоматическую терапию, а также средства, улучшающие мукоцилиарный клиренс. В период пандемии CОVID-19 особенно важно разграничить вирус-ассоциированные повреждения легких (вирусную пневмонию) и бактериальные пневмонии. Вирусное поражение легких может быть разной степени тяжести, но при этом не требует АБТ. Только присоединение бактериальной инфекции является показанием к назначению АБП. В амбулаторных условиях АБТ назначается эмпирически, т. е. с учетом наиболее вероятных возбудителей ВП и предполагаемой их чувствительности к доступным антимикробным препаратам. При этом следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. В большинстве случаев возбудителем ВП у детей является S. pneumoniae, и именно на него в первую очередь должна быть направлена АБТ. Поэтому препаратом выбора при ВП у детей с 3-месячного возраста в амбулаторных условиях считается пероральный амоксициллин в стандартной суточной дозировке 45–55 мг/кг. В стационарных условиях вариантом первой линии принят ампициллин или амоксициллин (первоначально вводится внутривенно). Оценка эффективности терапии проводится в течение 48–72 ч на основании клинико-лабораторных данных [20]. В случае если у пациента имеется высокий риск наличия антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae, доза амоксициллина должна быть увеличена вдвое Устойчивость S. pneumoniae к β-лактамам связана с модификацией структуры пенициллинсвязывающих белков, результатом которой является повышение минимальной подавляющей концентрации этих препаратов и снижение их клинической эффективности С целью преодоления резистентности S. pneumoniae к β-лактамам рекомендуется увеличить суточную дозу препарата: амоксициллин — 80–90 мг/кг, цефтриаксон — 50–100 мг/кг [29, 30]. Увеличенные дозы β-лактамов рекомендуются в регионах с высокой частотой резистентности S. pneumoniae к пенициллину, если у детей предположительно имеются резистентные к антибиотикам штаммы возбудителя. Факторами риска наличия таких штаммов являются: возраст до 2 лет, прием АБП за последние 3 мес., посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием [19]. При лечении ВП незащищенными аминопенициллинами необходимо учитывать чувствительность данной группы препаратов к гидролизующему действию особых ферментов — β-лактамаз, которые вырабатывают практически 100% штаммов H. influenzae и Moraxella catarrhalis. Они часто присутствуют на слизистой дыхательных путей у детей в организованных коллективах. Вырабатывая β-лактамазы, H. influenzae и M. catarrhalis способны защищать пневмококк от воздействия β-лактамных антибиотиков путем их инактивации, что предопределяет неэффективность применения незащищенного амоксициллина [31, 32]. Из β-лактамов наибольшей природной активностью против H. influenzae обладают аминопенициллины и цефалоспорины II и III поколения Именно поэтому основу терапии как легких, так и тяжелых респираторных инфекций, вызванных H. influenzaе, составляют аминопенициллины (амоксициллин — внутрь) и антибиотики, активные в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, цефалоспорины II и III поколения), карбапенемы. Таким образом, защищенные аминопенициллины являются стартовыми препаратами в случае, если у ребенка имеются факторы риска наличия антибиотикорезистентных штаммов возбудителей, или при неэффективности стартовой терапии амоксициллином. В этой ситуации применяют стандартные суточные дозы амоксициллина/клавуланата (45–60 мг/кг по амоксициллину). На российском рынке представлен препарат Амоксиклав® компании «Сандоз д.д». Данный препарат имеет несколько форм выпуска, что позволяет назначать его пациентам разных возрастных категорий Так, Амоксиклав® порошок для приготовления суспензии в соотношении 4:1 и 7:1 с двухкратным приемом и удобной дозировочной пипеткой для приема внутрь разрешен с рождения Диспергируемые таблетки Амоксиклав® Квиктаб 250 мг + 62,5 мг можно назначать детям 4 лет Амоксиклав® Квиктаб обладает высокой биодоступностью, максимальная концентрация в плазме крови создается уже через 1,5 ч. Приятный вкус апельсина и возможность выбрать способ применения (в растворенном виде или рассосать во рту) обеспечивают приверженность терапии маленьких пациентов и их родителей. В случае если у ребенка с ВП выделен пенициллин-резистентный пневмококк или подозревается микст-инфекция, особенно если пациент получал β-лактамные антибиотики в последние 3 мес., то в качестве стартовой терапии рекомендуется амоксициллин/клавуланат в высокой суточной дозе (60–80 мг/кг по амоксициллину в 3 приема или 80–90 мг/кг в 2 приема) перорально [20, 33]. При назначении препаратов, содержащих клавулановую кислоту, необходимо учитывать, что максимальная суточная доза клавулановой кислоты для взрослых и детей старше 12 лет составляет 600 мг, для детей до 12 лет — 10 мг/кг Избыточное содержание клавулановой кислоты может вызвать явления кишечной диспепсии Поэтому для удобства приема высоких доз амоксициллина/клавуланата при внебольничных инфекциях созданы формы с высоким содержанием амоксициллина без увеличения дозы клавулановой кислоты. Недавно в России появилась новая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата с соотношением компонентов 14:1. Данная форма выпускается в виде порошка для приготовления суспензии (5 мл готовой суспензии содержат 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты, принимается внутрь) для детей старше 3 мес. Наличие высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволяет назначать суточную дозу 90 мг/кг по амоксициллину без превышения максимальной рекомендованной суточной дозы клавулановой кислоты (6,4 мг/кг). При этом суточная доза 6,4 мг/кг клавуланата достаточна для ингибирования β-лактамаз, не увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций (диареи и гепатотоксичности) при удобном двукратном приеме. В условиях роста антибиотикорезистентности, распространения резистентных к пенициллину штаммов пневмококка и резистентных к незащищенным аминопенициллинам β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae появление новой высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволит обеспечить высокую эффективность АБТ у детей с ВП. Препаратами выбора при лечении пациентов с тяжелыми ВП являются цефалоспорины III поколения — цефотаксим и цефтриаксон, которые обладают высокой активностью в отношении S. pneumoniae и H. influenzae. Важным фармакокинетическим преимуществом цефтриаксона является длительный период полувыведения, позволяющий вводить его однократно в сутки. Этим объясняется его широкое использование в амбулаторных условиях, что и обусловило появление антибиотикоустойчивых штаммов. В настоящее время данная группа препаратов рекомендуется для использования в стационарных условиях. Подозрение на ВП, вызванную атипичными бактериями (M. рneumoniaе, C. pneumoniae), является показанием к назначению антибиотиков группы макролидов. Эффективность и безопасность АБТ при ВП, а также предупреждение формирования лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов зависят от длительности терапии. Большинство экспертов в настоящее время считают, что длительность курса АБТ должна составлять в среднем 7–10 дней, а при атипичных пневмониях — 10–14 дней. Критериями эффективности АБТ служат стойкое снижение температуры тела до 37,2 °C или ее нормализация в течение не менее 2 сут; отсутствие признаков интоксикации, дыхательной недостаточности; тенденция к нормализации показателей общего анализа крови: лейкоциты <10×109/л, нейтрофилы <80%, палочкоядерные <6%. Необходимо остановиться на лечении детей с новой коронавирусной инфекцией Согласно методическим рекомендациям «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (версия 2) в России детям с легким течением заболевания назначается симптоматическое лечение в амбулаторных условиях. При среднетяжелом и тяжелом течении коронавирусной инфекции проводится симптоматическая, противовирусная, антикоагулянтная терапия под контролем клинико-лабораторных показателей, а по решению врачебной комиссии может быть рассмотрено назначение противовирусных препаратов, особенно детям из групп риска, имеющим тяжелые сопутствующие заболевания. Антибиотикотерапия при новой коронавирусной инфекции у детей показана только при подозрении на наличие вторичной бактериальной инфекции Выбор АБП осуществляется в зависимости от объема и тяжести вторичной бактериальной инфекции При типичной пневмонии назначается амоксициллин, а при наличии факторов риска лекарственной устойчивости (госпитализация или лечение антибиотиками в предыдущие 3 мес., посещение детского дошкольного учреждения больным или сибсом, хроническое заболевание) назначается амоксициллин/клавуланат в суточной дозе 90 мг/кг или цефтриаксон в суточной дозе 80 мг/кг При подозрении на атипичную (микоплазменную) ВП назначается макролид При нозокомиальной пневмонии или бактериальной суперинфекции выбирают АБП по результатам микробиологических исследований, а при невозможности высева — эмпирически с учетом ранее использовавшихся АБП. Заключение В условиях пандемии СОVID-19 все более острым становится вопрос своевременной диагностики ВП и назначения рациональной АБТ. Высокая заболеваемость и риск развития осложнений инфекции SARS-CoV-2 привели к необоснованно широкому применению АБП, что неминуемо способствует росту числа антибиотикорезистентных штаммов возбудителей. В связи с этим, принимая решение о выборе этиотропной терапии, необходимо помнить, что вирус-ассоциированные повреждения легких («вирусная пневмония») не требуют назначения АБП. Однако в период пандемии СОVID-19 сохраняется риск развития бактериальной пневмонии, что требует немедленного назначения АБТ с учетом наиболее вероятных возбудителей (S. pneumoniae, H. influenzae). В настоящее время отсутствует достоверный критерий, который разграничивает вирус-ассоциированное повреждение легких и бактериальную пневмонию и соответственно определяет необходимость назначения АБТ. Поэтому целесообразно комплексно оценивать результаты клинических, лабораторных и инструментальных обследований при назначении терапии. С учетом возрастания риска распространения антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов необходимо неукоснительно соблюдать рекомендации по АБТ в амбулаторной практике. Использование ограниченного спектра АБП (амоксициллина, ингибиторозащищенных аминопенициллинов), их рациональное дозирование и курсовой прием, рекомендованный при ВП, — только соблюдение этих условий предотвратит утрату антибиотиками эффективности при лечении инфекционных заболеваний. Благодарность Редакция благодарит компанию АО «Сандоз» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации Acknowledgment Editorial Board is grateful to JSC "Sandoz" for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторах: Зайцева Светлана Владимировна — доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; врач-пульмонолог ФГБУЗ ФНКЦ детей и подростков ФМБА России; 115409, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 20; ORCID iD 0000-0003-1685-234X. Зайцева Ольга Витальевна — дм.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр 1; ORCID iD 0000-0003-3426-3426. Локшина Эвелина Эдуардовна — профессор кафедры педиатрии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул Делегатская, д. 20, стр 1; ORCID iD 0000-0001-6006-7846. Контактная информация: Зайцева Ольга Витальевна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 07.12.2020, поступила после рецензирования 28.12.2020, принята в печать 25.01.2021. About the authors: Svetlana V. Zaitseva — associate professor of the Department of Pediatrics, A.I. Evdokimov Moscow University of Medicine & Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; pulmonologist, Federal Research Clinical Center for Children and Adolescents of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 20, Moskvorechye str., Moscow, 115409, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1685-234X. Olga V. Zaitseva — Doct. of Sci. (Med.), professor, Head of the Department of Pediatrics, A.I. Evdokimov Moscow University of Medicine & Dentistry, 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3426-3426. Evelina E. Lokshina — professor of the Department of Pediatrics, A.I. Evdokimov Moscow University of Medicine & Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6006-7846. Contact information: Olga V. Zaitseva, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 07.12.2020, revised 28.12.2020, accepted 25.01.2021.

Вакцинация детей в рамках национального календаря профилактических прививок в условиях пандемии COVID-19: проблемы и пути решения

Цель исследования: провести сравнительный анализ ежемесячного выполнения плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок в 2019 и 2020 гг. у детей в возрасте от 0 до 18 лет. Материал и методы: использованы данные ежемесячных и годовых форм № 5 «Сведения о профилактических прививках» (с января 2019 г. по декабрь 2020 г.). Отдельно анализировали ежемесячное выполнение плана иммунизации против каждой вакциноуправляемой инфекции (коклюша, полиомиелита, эпидемического паротита, краснухи, кори, дифтерии и столбняка и др.), представленной в национальном календаре профилактических прививок. Результаты исследования: установлено, что в начальный период пандемии COVID-19 имело место резкое снижение (в 8,8 раза) охвата прививками детей против всех вакциноуправляемых инфекций по сравнению с аналогичным периодом 2019 г. (р<0,0001). Снижение темпов реализации плана иммунизации потребовало принятия срочных организационных решений, направленных на поддержание высокого уровня коллективного иммунитета. Восстановления необходимого уровня реализации плана прививок против коклюша и полиомиелита удалось достичь уже к концу июня 2020 г., против дифтерии и столбняка, кори, краснухи, эпидемического паротита, учитывая схему иммунизации против этих инфекций, предусматривающую проведение ревакцинаций в дошкольном и школьном возрасте, — в сентябре 2020 г. Заключение: своевременное выявление недостатков в организации прививочной работы, а также оперативная разработка эффективных мероприятий и их внедрение в практику определили возможность реализовать план иммунизации детей в 2020 г. в полном объеме, несмотря на продолжающуюся пандемию COVID-19. Ключевые слова: вакцинация, дети, национальный календарь профилактических прививок, ревакцинация, пандемия COVID-19.

Введение Одним из множества вопросов, поставленных пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19 (от англ.: Coronavirus disease 2019) и потребовавших неотложного ответа, было принятие решения о возможности продолжения реализации календаря профилактических прививок в создавшихся условиях. При этом в кратчайшие сроки удалось установить, что пандемия COVID-19 не привела к появлению каких-либо особых рисков, связанных с иммунизацией детей [1]. Благодаря этому уже 20 марта 2020 г. ВОЗ рекомендовала продолжить проведение плановой вакцинации с учетом строгого соблюдения правил профилактики инфекций, чтобы свести к минимуму риск передачи SARS-CoV-2 персоналу и посетителям медицинских учреждений Было подчеркнуто, что очень важно обеспечить своевременное получение всех плановых профилактических прививок детьми при рождении и в первые два года жизни. В тех же случаях, когда проведение иммунизации в какой-либо возрастной группе из-за пандемии было прервано, ВОЗ рекомендовала возобновить эти мероприятия, чтобы как можно скорее наверстать график прививок [1]. При этом особое внимание было обращено на то, что в противном случае увеличение числа восприимчивых лиц приведет к развитию вспышек вакциноуправляемых инфекций, что повысит нагрузку на систему здравоохранения, и без того уже испытывающую большое напряжение в связи с проведением ответных мер на распространение коронавирусной инфекции [1, 2]. 25 марта 2020 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации (Роспотребнадзор), принимая во внимание позицию Европейского регионального бюро ВОЗ по вопросам вакцинации в период пандемии, а также учитывая, что заболеваемость, вызванная SARS-CoV-2, регистрируется в большинстве случаев среди взрослого населения, приостановила до стабилизации эпидемиологической ситуации плановую иммунизацию исключительно взрослого населения [3]. Учитывая это, вакцинация детей в рамках национального календаря прививок должна была быть продолжена в соответствии с ранее утвержденными планами медицинских учреждений Однако анализ уже первых данных (апрель 2020 г.) по выполнению плана иммунизации детей показал резкое снижение охвата прививками. Цель исследования: провести сравнительный анализ ежемесячного выполнения плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок в 2019 и 2020 гг. у детей в возрасте от 0 до 18 лет. Материал и методы Проведен сравнительный анализ ежемесячного выполнения плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок в 2019 и 2020 гг. у детей в возрасте от 0 до 18 лет, проживающих в г. Ханты-Мансийске и наблюдающихся в детской поликлинике БУ «Окружная клиническая больница» (в 2019 г.— 23 905 детей, в 2020 г.— 24 460 детей). Для анализа были использованы данные ежемесячных и годовых форм № 5 «Сведения о профилактических прививках» (с января 2019 г. по декабрь 2020 г.). Отдельно анализировали ежемесячное выполнение плана иммунизации против каждой вакциноуправляемой инфекции, представленной в национальном календаре профилактических прививок. Предварительный объем выборки не рассчитывался. Статистическая обработка полученных результатов проведена при помощи программы Statistica10 (StatSoft, США), а также с использованием онлайн-сервиса Vassarstats: Website for Statistical Computation [4]. Рассчитывали доли (в процентах) реализованных вакцинаций от плановых Сравнение было проведено между соответствующими месяцами 2019 и 2020 г. Рассчитывали относительный риск (ОР) и его 95% доверительный интервал (ДИ). Для сравнения долей в ячейках 2×2 применяли критерий χ2 с поправкой по Йетсу. Разницу значений считали статистически значимой при р<0,05. Результаты и обсуждение Анализ выполнения плана прививок у детей, проведенный в первые недели апреля 2020 г., показал значительное снижение реализации запланированной иммунизации против всех вакциноуправляемых инфекций (рис. 1). Следует отметить, что высокий уровень охвата прививками в марте — апреле 2019 г. был обусловлен «наверстывающей вакцинацией», проводимой после окончания ограничения иммунизации в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом в эпидсезон 2018–2019 гг. При сравнительном анализе охвата прививками детей против коклюша в апреле 2019 г. и апреле 2020 г. было отмечено, что если в 2019 г. иммунизация была проведена на 132% от плана, то в апреле 2020 г. — только на 13,4% от плана (ОР 0,21, 95% ДИ 0,14–0,30, р<0,0001). Аналогичные данные получены и в отношении всех остальных прививок: в апреле 2019 г против дифтерии и столбняка было вакцинировано 149% детей от плана, в то время как в апреле 2020 г. — 22,6% от плана (ОР 0,31, 95% ДИ 0,26–0,37, р<0,0001); против полиомиелита — 118,2% и 10,8% от плана соответственно (ОР 0,18, 95% ДИ 0,14–0,24, р<0,0001); против кори — 218,1% и 19% от плана соответственно (ОР 0,23, 95% ДИ 0,18–0,30, р<0,0001); против эпидемического паротита — 212,8% и 18,8% от плана соответственно (ОР 0,23, 95% ДИ 0,18–0,31, р<0,0001); против краснухи — 213,6% и 20,1% от плана соответственно (ОР 0,25, 95% ДИ 0,19–0,32, р<0,0001); против пневмококковой инфекции — 131,7% и 24,7% от плана соответственно (ОР 0,35, 95% ДИ 0,26–0,46, р<0,0001). В целом если в апреле 2019 г. всего было выполнено 4680 прививок, то в апреле 2020 г. — в 8,8 раза меньше (530 прививок) (ОР 0,26, 95% ДИ 0,24–0,29, р<0,0001). Анализ причин снижения охвата вакцинацией в апреле 2020 г. показал, что это было обусловлено не только сокращением профилактических приемов, но и боязнью родителей посещать детскую поликлинику в связи с опасностью заражения новой коронавирусной инфекцией. Значительное снижение реализации плана иммунизации в рамках национального календаря профилактических прививок определило необходимость принятия срочных организационных решений, направленных на повышение охвата иммунизацией для поддержания достигнутого ранее высокого уровня коллективного иммунитета против вакциноуправляемых инфекций в педиатрической популяции Ханты-Мансийского автономного округа Югры (ХМАО — Югры). Так, уже 23 апреля 2020 г. Департаментом здравоохранения ХМАО — Югры (Депздрав Югры) был издан приказ № 532, в пункте 2.4 приложения к которому предписывалось продолжить вакцинацию детей в соответствии с начатыми схемами, предусмотренными национальным календарем профилактических прививок [5]. При этом особо подчеркивалась необходимость согласования вакцинации с законными представителями детей, а также строгого соблюдения при иммунизации санитарно-эпидемиологических правил и нормативов Российской Федерации, индивидуального графика и разделения потоков Кроме этого, было обращено внимание на то, что интервал записи на прививку определяет сама медицинская организация с учетом текущей эпидемической ситуации [5]. В соответствии с указанным нормативным документом [5] в организацию прививочной работы детской поликлиники БУ «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска были внесены необходимые коррективы. Профилактические прививки проводились по предварительной записи с интервалом в 30 мин. Для исключения скученности и пересечения потоков ребенка приглашали сразу в прививочный кабинет, где его осматривал педиатр и выполнялась вакцинация. Для того чтобы избежать увеличения численности непривитых детей и возможной утраты коллективного иммунитета к вакциноуправляемым инфекциям, было принято решение о проведении «наверстывающей иммунизации». Кроме этого, среди медицинских работников была активизирована работа, направленная на повышение приверженности вакцинации, а также было усилено санитарное просвещение родителей, учитывая имеющиеся проблемы в этом вопросе [6–8]. Проведенные мероприятия позволили существенно повысить охват иммунизацией детей, несмотря на продолжающуюся пандемию COVID-19. Так, восстановления необходимого уровня реализации плана прививок против коклюша удалось достичь уже к концу июня 2020 г. (см. рис. 1A). Аналогично развивалась ситуация и с вакцинацией против полиомиелита: начиная с мая 2020 г., удалось увеличить охват прививками и обеспечить выполнение намеченного плана к концу июня 2020 г. (см рис. 1B). Несколько иначе проходило восстановление охвата вакцинацией против дифтерии и столбняка. Учитывая схему иммунизации против этих инфекций, наличие ревакцинаций в дошкольном и школьном возрасте, полноценный охват прививками был обеспечен только в сентябре 2020 г., с началом учебного года (см. рис 1C). Особо следует отметить, что приоритет при вакцинации против коклюша, дифтерии и полиомиелита был отдан первичным схемам иммунизации. Тенденция к достижению необходимого уровня охвата прививками против кори, краснухи и эпидемического паротита также была отмечена уже к концу мая 2020 г. (см рис. 1D–F). В связи с обязательной ревакцинацией против этих инфекций в дошкольном возрасте стойкое восстановление объемов и темпов иммунизации произошло только после окончания летнего каникулярного периода — в сентябре 2020 г., когда начали постоянно работать дошкольные образовательные учреждения (см. рис. 1D–F). Благодаря проводимой работе в полном объеме также были реализованы годовые планы по иммунизации против пневмококковой и гемофильной (тип В) инфекции, а также против гепатита В. Поскольку повышение охвата прививками против гриппа в условиях продолжающейся пандемии позволяет значимо снизить заболеваемость гриппом и соответственно сокращает связанные с этим обращаемость за медицинской помощью и загруженность лечебных учреждений (что позитивно сказывается на дееспособности системы здравоохранения, функционирующей в период пандемии в условиях исключительной нагрузки [9–11]), особое внимание было уделено вакцинации детей против сезонного гриппа. При этом, благодаря поступлению противогриппозной вакцины уже в начале сентября 2020 г., удалось обеспечить более ранний старт прививочной кампании против гриппа и высокий охват прививками. В целом можно говорить о том, что к концу 2020 г благодаря проведенной работе годовой план иммунизации детей против всех вакциноуправляемых инфекций, кроме туберкулеза, в Ханты-Мансийске был выполнен в полном объеме. Заключение Таким образом, анализ состояния охвата детей вакцинацией в рамках национального календаря профилактических прививок, оперативно проведенный в первые месяцы пандемии COVID-19, позволил Депздраву Югры своевременно выявить недостатки Разработанные в соответствии с рекомендациями ВОЗ и позицией Роспотребнадзора эффективные мероприятия были использованы в работе детской поликлиники БУ «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска, что позволило реализовать план иммунизации детей в 2020 г. в полном объеме, несмотря на продолжающуюся пандемию новой коронавирусной инфекции. Сведения об авторах: Гирина Асия Ахмедовна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии, педиатрии, с курсом иммунологии и аллергологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»; 628011, Россия, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова, профессор кафедры педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского, проректор по учебной работе ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр 1; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Петровский Федор Игоревич — д.м.н., профессор кафедры фармакологии, клинической фармакологии, педиатрии, с курсом иммунологии и аллергологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»; 628011, Россия, г Ханты-Мансийск, ул Мира, д. 40; ORCID iD 0000-0003-1239-1021. Тандалова Лариса Петровна — заведующая детской поликлиникой БУ «Окружная клиническая больница»; 628011, Россия, г Ханты-Мансийск, ул Калинина, д. 40; ORCID iD 10676230. Контактная информация: Заплатников Андрей Леонидович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 11.01.2021, поступила после рецензирования 20.01.2021, принята в печать 29.01.2021. About the authors: Asiya A. Girina — Cand. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology, & Pediatrics with the Course of Immunology & Allergy, Khanty-Mansi State Medical Academy; 40, Mira str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Andrey L. Zaplatnikov — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of Prof. N.N. Gavryushov Department of Neonatology, professor of Acad. G.N. Speranskiy Department of Pediatrics, Vice-chancellor for Instructional Work, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Fedor I. Petrovkiy — Doct. of Sci. (Med.), professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology, & Pediatrics with the Course of Immunology & Allergy, Khanty-Mansi State Medical Academy; 40, Mira str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1239-1021. Larisa P. Tandalova — Head of the Children’s Polyclinics, District Clinical Hospital; 40, Kalinin str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 10676230. Contact information: Andrey L. Zaplatnikov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.01.2021, revised 20.01.2021, accepted 29.01.2021.

Современные концепции и перспективы воздействия на катарактогенез

В данном обзоре представлены современные возможности фармакотерапии пациентов с различными типами метаболических нарушений, приводящих к развитию катаракты. Такая терапия является предпочтительным выбором для профилактики и лечения помутнений хрусталика, что связано с меньшими материальными затратами и удобством использования препаратов. В настоящее время разработана новейшая стратегия применения лекарственных препаратов для лечения катаракты. Достоверно известно о нескольких соединениях, которые могут предотвращать образование белковых агрегатов в хрусталике и способствовать их растворению. Окислительный стресс, избыток хиноидных субстанций и активация альдозоредуктазы вызывают прогрессирование катаракты. Согласно хиноидной теории важную роль в катарактогенезе играют вещества хиноидной группы, которые образуются в результате нарушения метаболизма ароматических аминокислот (триптофана, тирозина и др.). Помутнение хрусталика происходит, когда его водорастворимые белки начинают денатурировать и превращаться в непрозрачные вещества под воздействием хиноидных соединений. Результаты исследований убедительно показывают, что глазные капли Каталин (пиреноксин) оказывают противокатарактное действие на все слои хрусталика, особенно на корковые и заднюю капсулу. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность глазных капель Каталин при длительном применении позволяют рекомендовать их для замедления прогрессирования возрастной катаракты, особенно на начальных стадиях в возрасте до 59 лет. Необходимо продолжить дальнейшие исследования применения пиреноксина у пациентов с различными видами катаракты и риском ее возникновения. Приведенные в обзоре источники литературы разных лет наиболее полно отражают суть изучаемой проблемы. Ключевые слова: хрусталик, катаракта, антиоксиданты, хиноидные соединения, катарактогенез, медикаментозное лечение, пиреноксин, оксидативный стресс.

Актуальность Катаракта, ведущая причина слепоты во всем мире, является многофакторным заболеванием глаз. В развивающихся странах заболеваемость катарактой среди молодого поколения не редкость из-за недоедания, чрезмерного воздействия ультрафиолетового излучения и других экзогенных факторов. В развитых странах возрастная катаракта, поражающая население старше 65 лет, является серьезной проблемой. В настоящее время ведение здорового образа жизни и блокада накопления продуктов старения могут быть наиболее эффективными и наименее затратными направлениями стратегии предотвращения возникновения возрастной катаракты [1]. Несмотря на быстрое развитие хирургии катаракты на протяжении многих лет, оперативное вмешательство остается сложной задачей из-за его стоимости и увеличения количества пациентов с различными видами катаракт. Длительные сроки ожидания хирургической операции связаны также с противоэпидемическими мероприятиями и ограничениями в настоящее время в связи с пандемией COVID-19. Кроме того, более интенсивное помутнение хрусталика обусловливает более продолжительное воздействие ультразвука при факоэмульсификации, что приводит в конечном счете к увеличению вероятности таких осложнений, как отек роговицы, кистозный макулярный отек и др. В соответствии с этим ранняя диагностика и медикаментозное лечение катаракты помогут предотвратить риск развития вторичных осложнений в послеоперационном периоде. Механизмы развития катаракты В этиологии катаракты можно выделить два типа: врожденный и приобретенный. Врожденные катаракты в основном обусловлены наследственной предрасположенностью. Появление приобретенных катаракт связывают со старением, некоторыми заболеваниями, приемом определенных лекарственных препаратов, курением, воздействием ультрафиолета и др. [2, 3]. Таким образом, фармакологическая терапия является предпочтительной для профилактики и лечения катаракты, т. к. это связано со снижением экономического бремени и более доступно для пациентов с различными видами катаракт. Среди множества механизмов, достоверно вызывающих развитие катаракты, выделяют следующие [4, 5]: Неферментативное гликирование. Окислительный стресс. Полиольный путь. Окислительный стресс, избыток хиноидных субстанций и активация альдозоредуктазы (АР) оказывают значительное влияние на появление и прогрессирование катаракты [6, 7]. В клетках глаза воздействие активных форм кислорода (АФК) может инициировать токсичные биохимические реакции, такие как обширное повреждение белков и перекисное окисление мембранных липидов, вызывая внутриклеточную агрегацию и осаждение белков и в конечном итоге приводя к помутнению хрусталика [8]. В исследованиях хрусталиков пациентов с катарактой выявляется окисление белков не только мембран, но и цитоплазмы, изменение их пространственной структуры с обнажением тиольных групп, которые находятся в норме внутри белковой молекулы, окисление цистеина, метионина, липидов мембран. Также при катаракте происходит образование белковых высокомолекулярных комплексов, ковалентно связанных дисульфидными связями. Такие белковые агрегации приводят к тому, что свет в этих участках рассеивается, снижается прозрачность хрусталика [9]. Сообщается о более высоком уровне перекисного окисления мембранных липидов и АФК в тканях хрусталика с катарактой, чем в нормальной ткани [9]. Посмертный спектральный анализ жидкости передней камеры глаза выявил наличие нуклеиновых кислот, которые отсутствуют в белковом спектре у живых исследуемых. Посмертное присутствие нуклеотидов или нуклеиновых кислот в камерной влаге, возможно, связано с разрушением клеток передней камеры глаза. При проведении электрофореза с полиакриламидным гелем установлено, что наряду с резким увеличением концентрации белка в жидкости передней камеры спектр исследуемых белков был идентичен спектру у пациентов с катарактой. Посмертная концентрация белка в передней камере глаза была очень высокой — 1,2 мг/мл, в то время как у живых исследуемых с катарактой этот показатель составил 0,2 мг/мл [8]. Это подтверждает тот факт, что передняя камера глаза является иммунопривилегированной областью, т. к. нет иммунного ответа на белки, попадающие из сосудистого русла в переднюю камеру глаза. Таким образом, это доказывает существование местной системы антиоксидантной защиты и наличие офтальмического барьера от воздействий извне [8]. Возможности антиоксидантной терапии В исследовании, посвященном сравнительному анализу уровня пероксиредоксина 6 в слезной жидкости пациентов с диабетической катарактой, пациентов с возрастной катарактой и группы контроля, которую составляли здоровые лица, показано, что уровень антиоксидантной защиты у пациентов с СД 2 типа был снижен. Применение пиреноксина оказалось эффективным для компенсации дефицита антиоксидантов, связанного с сахарным диабетом [10]. Перекись водорода (H2O2) как основное окислительное вещество в хрусталике и влаге передней камеры обнаруживается в высоких концентрациях (в 30 раз выше, чем в норме) в образцах хрусталика с катарактой. Глутатион поддерживает метаболические процессы в хрусталике, играет жизненно важную роль в ингибировании АФК [11]. Глутатион и L-цистеин как потенциальные лекарственные средства могут защищать хрусталик от АФК и перекисного окисления липидов за счет повышения активности глутатиона [12]. Лютеин, зеаксантин, витамины E и C, каротиноиды используются в качестве антиоксидантов для предотвращения катаракты [13–16], а пищевые добавки с этими компонентами способствуют замедлению развития помутнений хрусталика [17–19]. К числу антикатарактных агентов, продемонстрировавших эффективность in vitro, in vivo и в эпидемиологических исследованиях, относятся: ингибиторы АР; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); вещества, действующие на глутатион; витамины, минералы, антиоксиданты и лекарственные травы; прочие вещества. Роль ингибиторов АР в предотвращении диабетической катаракты у животных в настоящее время хорошо известна. Многочисленные природные и синтетические соединения способны ингибировать АР, связываясь с ней и тем самым подавляя выработку полиола [20, 21]. НПВП зарекомендовали себя как еще одна группа лекарств с антикатарактным потенциалом. Первое указание на возможное использование НПВП в качестве профилактических антикатарактных средств было получено в исследованиях по применению ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ревматоидным артритом и диабетом [22]. Механизмы, связанные с защитным действием НПВП, включают ацетилирование, ингибирование гликозилирования и карбамилирования белков хрусталика [23]. Изучена антикатарактная активность глазных капель ацетилсалициловой кислоты, бромфенака и напроксена, обнаружено, что они задерживают развитие как начальных помутнений, так и прогрессирование катаракты, более того, не выявлено никаких побочных эффектов даже после длительного применения [24]. Вещества, действующие на глутатион. Важная функция глутатиона — деактивировать и выводить излишки свободных радикалов. Глутатион состоит из аминокислот цистеина, глутаминовой кислоты и глицина, его синтез в хрусталике происходит в два АТФ-зависимых этапа. Уменьшение запасов глутатиона влияет на непрозрачность линзы несколькими способами. При исследовании глутатиона [25] выявлены механизмы предотвращения катаракты: поддержание сульфгидрильных (SH) групп в восстановленной форме белковых соединений, что предотвращает образование дисульфидных перекрестных связей; защита SH-групп белков, важных для активного транспорта и проницаемости мембран; предотвращение окислительного повреждения от H2O2. Снижение концентрации глутатиона в хрусталике с возрастом наиболее выраженно происходит при катарак-те [26]. Глутатион контролирует приток кальция и защищает белок хрусталика от повреждающего воздействия осмотического дисбаланса и окислительного стресса. Недавнее исследование показывает, что витамин E прямо или опосредованно способен влиять на механизм антиоксидантной защиты за счет повышения уровня глутатиона [27]. Был продемонстрирован также антикатарактный эффект мелатонина, способного поглощать свободные радикалы, и сделан вывод, что этот эффект обусловлен стимулирующим действием мелатонина на продукцию глутатиона [28]. Антиоксиданты являются ключевым профилактическим средством в предотвращении катарактогенеза, связанного с окислением. Было изучено большое количество эпидемиологических и интервенционных исследований, посвященных роли пищевых добавок, содержащих антиоксиданты, в предотвращении развития катаракты. Пациенты с высоким уровнем потребления каротина имеют меньший риск развития катаракты [29]. Среди всех каротиноидов наиболее высокой антиоксидантной активностью обладает ликопин [30]. Растительные препараты. В последние годы большое внимание уделяется изучению возможности использования природных веществ растительного происхождения для профилактики возникновения и прогрессирования катаракты. Gupta et al. в экспериментальной модели на хрусталиках крыс показали, что водный экстракт туласи (базилика священного) обладает потенциальной антикатарактной активностью. Защитный эффект проявлялся в виде восстановления системы антиоксидантной защиты и снижения степени помутнения хрусталиков [31]. Прочие вещества. Исследование, в котором изучалось действие пирувата, соединения метаболического происхождения, обладающего альфа-кето-карбоксильной группой, доказало его эффективность в замедлении формирования диабетической катаракты [32]. Во многих экспериментах было обнаружено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обеспечивают защиту от повреждения свободными радикалами. Есть данные, что лизиноприл и эналаприл показали высокую антикатарактную активность в отношении глюкозо-индуцированной катаракты in vitro. Данный эффект был связан с антиоксидантной активностью и улавливанием свободных радикалов, о чем свидетельствует снижение содержания малонового диальдегида в удаленных хрусталиках [33]. Исследователями было обнаружено, что 25-гидроксихолестерол, ланостерин и производные ланостерина могут уменьшить помутнение хрусталика; это может стать новым способом предотвращения и лечения катаракты [34]. Скрининг эффективности лекарственных препаратов от катаракты Создание платформ для высокопроизводительного скрининга эффективности лекарственных препаратов сыграло важную роль в их разработке, позволяя исследователям находить небольшое количество активных соединений среди миллионов. Одной из типичных систем скрининга эффективности является дифференциальная сканирующая флуориметрическая платформа, созданная Macley [35], которая обнаружила молекулу 5-холестен-3β-25-диол. Автор использовал Hsp27 — белок теплового шока, который состоит из производной кристаллина, в качестве образца белка для пилотного скрининга. Однако 5-холестен-3β-25-диол являлся активным только для катаракты, вызванной мутациями α-кристаллина, поэтому этот метод скрининга эффективности имел определенные ограничения. В настоящее время создана новая, оптимизированная платформа для систематического скрининга эффективности потенциальных терапевтических агентов: in vivo платформа использует частицы хрусталика, удаленные у пациентов в ходе факоэмульсификации, на которые воздействуют с помощью ассоциаций белков-модуляторов. Так, были выявлены корреляции между строением хинонов и их влиянием на радиолиз различных органических соединений. Существует взаимосвязь между фармакологическими свойствами различных соединений хиноидной структуры и их способностью регулировать свободнорадикальные процессы в хрусталике. Хинон в низкой концентрации может взаимодействовать с белками и ферментами, в частности, SH-группа белков хрусталика окисляется хиноном до связей SS. Это нарушает баланс взаимодействия белков хрусталика, вызывая его помутнение. Каталин (пиреноксин) — глазные капли, которые могут конкурентно ингибировать действие хиноидных веществ и предохранять SH-группы белков хрусталика от окисления [36]. В исследовании оценки эффективности профилактики катарактогенеза у пациентов с эпиретинальной мембраной после витрэктомии было продемонстрировано, что препарат на основе пиреноксина обладает высокой эффективностью в профилактике развития катаракты [37]. В исследовании Y. Tsuneyoshi et al. показано, что пиреноксин эффективен в лечении пресбиопии за счет замедления развития помутнений хрусталика и сохранения его эластических свойств [38]. Глазные капли Каталин эффективны для защиты хрусталика от окислительного стресса, особенно на ранних стадиях развития катаракты [39]. Препарат Каталин, основным действующим веществом которого является пиреноксин, впервые был зарегистрирован в Японии в 1958 г. фармацевтическим концерном Senju Pharmaceutical и используется в настоящее время более чем в 20 странах мира. Эффективность препарата Каталин доказана как в клинических, так и в лабораторных исследованиях. J. Kociecki et al. провели исследование, в котором приняли участие 72 пациента старше 40 лет с начальной стадией возрастной катаракты и остротой зрения не менее 0,5; 35 пациентов получали инстилляции Каталина, 37 — плацебо [39]. Оценка результатов через 3, 6, 12, 18 и 24 мес. была проведена с использованием денситометрических измерений прозрачности хрусталика на анализаторе переднего сегмента глаза EAS-1000 (Nidek, Япония). Глазные капли Каталин в лечении пациентов с пресенильной кортикальной и старческой катарактой являются эффективным лекарственным средством для замедления помутнения хрусталика. Действие препарата более очевидно в группе пациентов до 59 лет, чем у пациентов старшего возраста. Накопительный эффект препарата отмечался после 18 мес. лечения [9]. Даже при длительном применении глазные капли Каталин хорошо переносятся. Детальное наблюдение за пациентами, использовавшими Каталин, показало, что в результате терапии интенсивность помутнений уменьшилась на 3,9%, в то время как в контрольной группе интенсивность помутнений повысилась на 4,6% [39]. Заключение Ведутся активные научные исследования препаратов, способствующих замедлению катарактогенеза. В течение последних нескольких десятилетий разрабатывались стратегии, направленные на предотвращение катаракты и замедление ее прогрессирования с использованием антиоксидантов, ингибиторов АР и комбинации из SH-ингибиторов хиноидных соединений. Важно, чтобы препарат хорошо переносился пациентами всех возрастных групп, побочные эффекты были крайне редкими. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность при длительном применении позволяют рекомендовать глазные капли Каталин для предотвращения прогрессирования возрастной катаракты, особенно на начальных стадиях у пациентов в возрасте до 59 лет. Необходимо продолжить дальнейшие исследования применения пиреноксина у пациентов с различными видами катаракты и риском ее возникновения. В настоящее время исследования этиологии катаракты проводятся на стыке медицины, биохимии, биофизики и молекулярной биологии. Крайне важна дальнейшая работа по изучению механизмов воздействия на катарактогенез и регуляцию протеинового гомеостаза в хрусталике, это позволит повлиять на глобальную заболеваемость, связанную с катарактой, являющейся серьезной проблемой общественного здравоохранения. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «Сэндзю Фармацевтикал РУС» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgement Editorial Board is grateful to LLC «Senju Pharmaceutical RUS» for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторах: Ковалевская Мария Александровна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-8000-5757; Владимирова Юлия Владимировна — аспирант кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-5583-5599; Филина Лилия Алексеевна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-7030-7823; Кокорев Владимир Леонидович — к.м.н., ассистент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-6558-3444. ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России. 394036, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Контактная информация: Ковалевская Мария Александровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.11.2020. About the authors: Mariya A. Kovalevskaya — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-8000-5757; Yuliya V. Vladimirova — postgraduate student of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-5583-5599; Liliya A. Filina — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-7030-7823; Vladimir L. Kokorev — Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-6558-3444. N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, 10, Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russian Federation. Contact information: Mariya A. Kovalevskaya, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 18.11.2020. 

Прерывание беременности: что мы можем сделать для профилактики?

Здоровье каждой женщины находится в ее собственных руках. Одним из основных показателей физического состояния женщины является работа ее репродуктивной системы. Поэтому, безусловно, каждая женщина должна заботиться о своем репродуктивном здоровье и уделять ему необходимое внимание, поскольку главное назначение любой женщины, прежде всего, это рождение детей. В рамках IV Международного междисциплинарного саммита «Женское Здоровье», который в связи с пандемией COVID-19 проходил в режиме онлайн с 25 по 27 мая 2020 г., профессором итальянского Университета города Перуджи G.C. Di Renzo была прочитана лекция на тему «Прерывание беременности: что мы можем сделать для профилактики?». В данной статье представлены материалы этой лекции, которые определенно будут интересны и полезны врачам, практикующим в области акушерства и гинекологии. В лекции рассмотрены вопросы профилактики привычного невынашивания беременности, проблемы, с которыми сталкиваются врачи при решении вопроса о целесообразности назначения прогестерона во время беременности, стратегии профилактики преждевременных родов. Особое внимание уделено важности критической оценки достоверности результатов исследований, на основании которых может формироваться стратегия лечения. Ключевые слова: дидрогестерон, привычное невынашивание беременности, пессарий, укорочение шейки матки, преждевременные роды, доказательная медицина.

Введение В настоящее время известно множество предпосылок к угрозе выкидыша, к выкидышу, к привычному прерыванию беременности и к преждевременным родам. Потеря или досрочное прерывание беременности может быть обусловлено целым рядом причин, это: генетические поломки кариотипа родителей, эмбриона, эндокринные нарушения, пороки развития матки, истмико-цервикальная недостаточность, инфекционные факторы с персистенцией условно-патогенных микроорганизмов и/или вирусов, аутоиммунные нарушения, наследственные тромбофилии и др. Сегодня имеется возможность пролонгировать беременность до доношенного срока. Мы способны дать плоду множество шансов для выживания, особенно после 22 нед., когда плод уже может адаптироваться и выжить, у нас для этого есть потенциал и все ресурсы. Поэтому, касаясь темы угрожающего и привычного выкидыша, обсудим многие моменты: возможности терапии угрозы прерывания беременности, профилактику привычного выкидыша, терапию преждевременных родов. К вопросу о достоверности исследований В настоящее время в медицинской литературе представлено большое количество данных по рассматриваемой теме, но всякий раз, обращаясь к результатам исследований, мы задаемся вопросом о степени их достоверности. Возможно, они содержат ложную информацию. Причем не имеет значения, где эти данные опубликованы, в научных журналах или на веб-сайтах. А вероятность, что нас привлекут именно альтернативные факты и недостоверные данные, довольно высока, и это может изменить наше мнение и сформировать неверную точку зрения на существующие вопросы. Некоторые исследователи публикуют единичные данные, методологически слабые исследования, результаты которых, скорее всего, будут недостоверными по причине некорректного протокола. Такие данные не подвергаются грамотной статистической обработке, что не позволяет руководствоваться ими в практической деятельности. Таким образом, необходимость клинических исследований не подвергается сомнению, но они должны быть качественными, иначе можно прийти к неверным клиническим выводам. Ключевым вопросом является достоверность публикуемых данных. Сегодня доказательная медицина — это система сбора, обобщения и анализа всех имеющихся знаний (гипотез, результатов исследований) о профилактике, диагностике и лечении заболеваний. Это наиболее полная и объективная картина современной медицины. Доказательная медицина — это концепция принятия врачебных и управленческих решений с учетом результатов качественных клинических исследований, клинического опыта и интересов пациента [1]. Символическая пирамида доказательной медицины — это иерархия доказательств (рис. 1) [2]. Структура пирамиды представлена несколькими ступенями. В самом низу находятся экспертные мнения и идеи одного человека. Сегодня, в эпоху доказательной медицины, одно мнение ничего не значит. На следующих ступенях располагаются отдельные клинические случаи и серии клинических случев, далее — когортные исследования и рандомизированные контролируемые исследования. Вершину пирамиды венчают двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования и систематические обзоры и метаанализы, которые публикуются на основании предыдущих исследований. Качество доказательств растет с увеличением ступеней пирамиды. Согласно данным, полученным в исследованиях, формируются уровни доказательности. Таким образом, чем выше уровень исследований, тем достовернее их результаты. Однако выводы, вытекающие из метаанализов, зависят от качества анализируемых исследований. Положительным примером может служить публикация R. Romero et al. [3], представляющая собой метаанализ клинических наблюдений по использованию вагинальной формы прогестерона для профилактики преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов при одноплодной беременности и короткой шейке матки. Данная работа является обзором пяти больших исследований, включивших 1016 пациенток. Авторы провели скрининг тысяч публикаций по нескольким критериям и только пять публикаций соответствовали необходимым критериям качества. Их результаты и были затем проанализированы. Другая ситуация с метаанализами по вопросам угрожащего выкидыша. Например, в одном из недавних метаанализов основной ряд исследований был довольно беден по своей методологии, исследования не были слепыми для участников, был неясен метод рандомизации. Слабый дизайн исследования, в свою очередь, лишает его надежных выводов. Очевидно, что данные этих исследований недостаточно корректны и высока вероятность их неправильной оценки (рис. 2) [4]. Таким образом, глядя на рисунок 2, можно сказать, что сравнивать данные в этих исследованиях, это как сравнивать яблоки с грушами: и те и другие — фрукты, но фрукты совершенно разные. Например, в одном исследовании, Gerhard (1987), женщинам в основной группе назначался прогестерон в дозе 25 мг дважды в день, пациенткам контрольной группы предписывался постельный режим. В другом исследовании, Palagiano (2004), применялся прогестерон (Крайнон 8%) в дозировке 90 мг один раз в день, в контрольной группе пациентки получали плацебо. При этом длительность первого исследования составляла несколько недель, а второго — 5 дней. Сравнивать эти исследования и делать по ним какие-либо выводы невозможно, так как априори они будут ошибочными. Мы сравниваем яблоки и груши. Это не наука, это лженаука [5]. В процессе нашей работы было оценено еще одно исследование 2019 г. Это большой метаанализ исследований эффективности прогестерона у женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) неясной этиологии, применяемого для профилактики репродуктивных потерь. В данную работу вошли 10 исследований (1684 пациентки), которые получали препараты прогестерона перорально или вагинально. Группы в исследованиях были сопоставимы по данным анамнеза и путям введения препарата. Исследование можно охарактеризовать как более качественное, и по нему могут быть сформулированы правильные выводы [6]. Данный метаанализ показал, что эффективность препарата не зависит от пути введения. Профилактика привычного выкидыша Cамопроизвольный выкидыш — это прерывание беременности в сроке до 22 нед. [7]. Доказано, что одна из пяти женщин, которые столкнулись с проблемой самопроизвольного выкидыша, имеет высокий уровень тревожности, подобный тому, который можно наблюдать у пациенток с психиатрической патологией. К сожалению, одна из четырех беременностей заканчивается самопроизвольным прерыванием. К несчастью, одна из трех женщин, у которых случались репродуктивные потери, имеет клиническую депрессию. Риск выкидыша у женщин с неблагоприятным акушерско-гинекологическим репродуктивным анамнезом был оценен в метаанализе, проведенном по ряду исследований [8–10]. Оценивали количество выкидышей в анамнезе и частоту выкидышей, которая нарастает с увеличением числа репродуктивных потерь от 11,3% при отсутствии выкидышей в анамнезе до 63,9% при наличии неблагоприятного анамнеза по потерям беременности. В отдельно взятых исследованиях цифры были схожи. Еще одно исследование касалось генетического фактора невынашивания: оценивали кариотип эмбриона (хромосомные аномалии) по отношению к числу предыдущих выкидышей в структуре репродуктивных потерь [11]. На рисунке 3 показано соотношение благоприятно завершенных беременностей, эуплоидных выкидышей и анеуплоидных выкидышей и количества предыдущих выкидышей в анамнезе. Мы видим, что генетический фактор является основной причиной потерь при первых беременностях, но при возрастании количества потерь беременностей в анамнезе все большее количество выкидышей обусловлены другими, негенетическими причинами. Основным фактором невынашивания в этих случаях можно назвать плацентарный сосудистый фактор. Прогестерон во время беременности Хорошо известно, что прогестерон играет важную роль во время беременности. Он необходим для ее благоприятного течения, стимулирует рост матки и дифференцировку эндометрия, ингибирует маточные сокращения. Низкие уровни прогестерона ассоциированы с угрозой прерывания беременности и спонтанным выкидышем [12]. Сывороточные уровни прогестерона растут с увеличением срока беременности. Как же работает прогестерон? Мы изучаем этот вопрос почти 20 лет. Биоидентичный прогестерон обладает уникальными фармакодинамическими свойствами, обеспечивающими поддержание беременности [13–21]. Его уникальным свойством является модулирование материнского иммунного ответа. Кроме того, он улучшает маточно-плацентарный кровоток, снижает тонус матки, являясь антагонистом окситоцина, ингибирует синтез простагландинов, способствует секреторной трансформации и децидуализации эндометрия, вызывая вазодилатацию и развитие экстравазатов трофобласта при его инвазии в материнскую оболочку, ремоделируя локальную сосудистую сеть. Изучению роли прогестерона был посвящен ряд исследований [22, 23]. Одно из когортных исследований касалось определения прогестерона в крови для оценки исхода беременности у женщин с болями и кровяными выделениями. Другая работа была посвящена вопросу: действительно ли профилактическое назначение прогестерона в I триместре беременности повышает благоприятный исход у женщин с неясным генезом ПНБ? Метаанализ клинических испытаний прогестерона/прогестагенов у пациенток с ПНБ показал неоспоримую пользу прогестерона, которая была доказана. Однако у ранее полученных данных были недостатки: качество ряда исследований было плохим, количество пациенток, принимавших участие в исследовании, — небольшим. Кроме того, применялись широкие доверительные интервалы, отсутствовал стандартизированный протокол, допускались погрешности в стратификации по возрасту и репродуктивному анамнезу женщин, использовались различные несопоставимые схемы приема препаратов прогестерона/прогестагенов. Проводя анализ, всегда помним про яблоки и груши! Таким образом, про эти исследования можно забыть. В последние годы очень интересное и большое исследование было выполнено группой английских ученых в г. Бирмингеме. В протокол исследования PROMISE были включены женщины с ПНБ неясного генеза (основная группа, n=790), которые пытались забеременеть естественным путем. Им был назначен прогестерон в дозе 400 мг вагинально дважды в день в период с 4-й по 12-ю неделю. Женщины в группе сравнения получали плацебо. В результате исследования были получены данные по живорождению в сроках более 24 нед. С учетом того, что количество предыдущих выкидышей в основной группе варьировало от трех до шести, статистические расчеты показали, что у пациенток, принимавших прогестерон, доля живорождений после 24 нед. начиналась от 67,9% при наличии трех выкидышей в анамнезе и от 57,4% при шести выкидышах. Тенденция к увеличению положительных исходов в группе прогестерона возрастала с увеличением числа выкидышей в анамнезе. То есть чем больше количество выкидышей в анамнезе, тем более оправдано и назначение прогестерона, так как его применение повышает шанс благоприятного исхода беременности на 7,4% [23, 24]. В пользу микронизированного прогестерона говорит еще один систематический обзор и метаанализ, включающий 82 статьи (26 726 пациенток) [25]. Установлено, что на благоприятный исход беременности повлияло назначение прогестерона с первого дня после получения ооцитов в программах ВРТ. Этим обоснована оптимальность назначения прогестерона на прегравидарном этапе, что является клиническим выводом в данной работе. Итак, когда же начинать терапию при привычном невынашивании? Гипотеза состоит в том, что прием препаратов прогестерона у женщин с ПНБ оптимально начинать с лютеиновой фазы на прегравидарном этапе, когда есть возможность повлиять на процессы имплантации. Это было с блеском подтверждено в двух рандомизированных исследованиях, опубликованных в декабре 2016 г. и в апреле 2017 г. [26, 27]. Результаты отмеченных исследований были включены в последние клинические рекомендации ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) за 2017 г. [28]. Возникает вопрос: почему так важен прогестерон? В исследовании [29] проводилась гистологическая оценка состояния эндометрия. Пациенткам выполняли биопсию эндометрия на 9–11-й день цикла после пика уровня лютеинизирующего гормона. Окраску проводили гематоксилином и эозином. У ряда пациенток выявлялись аномальные изменения эндометрия. Им назначали терапию вагинальной формой микронизированного прогестерона в дозе 200–400 мг/сут во вторую фазу менструального цикла. Повторная гистологическая оценка состояния эндометрия проводилась через месяц. На фоне терапии наблюдалась нормализация циклической трансформации эндометрия и его гистологической структуры. Следующее исследование также подтверждает, что начало терапии прогестероном в лютеиновую фазу у женщин с ПНБ необходимо для благоприятного исхода последующей беременности [26]. Так, в подгруппах женщин, получавших вагинальную форму микронизированного прогестерона, благоприятных исходов беременности было достоверно больше: 86 из 126 против 19 из 37 в группе плацебо. Таким образом, прогестерон важен именно во время имплантации эмбриона, он оказывает благоприятный эффект и положительное действие препарата может быть наиболее полно реализовано при его назначении именно в лютеиновую фазу еще до получения положительного теста на беременность. Протокол и клинические рекомендации по терапии угрозы прерывания беременности К врачам-клиницистам часто обращаются пациентки с жалобами на тянущие боли в низу живота и кровяные выделения из половых путей. Как мы можем им помочь? Был проведен метаанализ семи исследований, включивших в целом 744 женщины. Эти исследования были небольшими и не имели хорошего дизайна, но в целом показали благоприяное действие прогестинов в сравнении с плацебо. В еще один метаанализ, проведенный совсем недавно, включены работы последних десятилетий [30]. Оценка в целом показала, что клинические эффекты прогестерона статистически значимы. В данном случае исследования были длительными и (помним о пирамиде доказательной медицины!) могут расцениваться как достоверные. Вопрос лекарственной безопасности: какая разница между прогестероном и прогестагенами? Что касается прогестерона, то существует большое количество качественных исследований, проведенных с микронизированным прогестероном, в отношении прогестагенов информации намного меньше. Вагинальный прогестерон, который применяли пациентки, показал свою высокую эффективность и лекарственную безопасность. Сравнивая данные малых исследований с небольшой выборкой и данные крупных исследований, таких как PRISM, видим, что ни в одном из них не было указаний на отрицательные и побочные эффекты прогестерона, превосходящие такие показатели в группе плацебо. В отношении развития врожденных патологий и прерывания беременности на фоне приема препаратов прогестерона можно отметить, что неблагоприятные исходы для плода никак не зависели от того, на каком сроке пациентка начинала терапию и до какого срока она ее применяла — до 16 нед. или до 22 нед. В исследованиях безопасности прогестерона принимали участие более 5000 женщин, и не было выявлено отрицательного влияния препарата на плод на сроках от 4–6 нед. до 36 нед. по сравнению с плацебо [31]. Данные по дидрогестерону: в статье «Взаимосвязь между пероральным применением дидрогестерона во время беременности на ранних сроках и развитием врожденных пороков сердца», опубликованной в журналах Pediatric Cardiology в 2015 г. и Lancet в 2017 г., было показано, что у женщин, применявших дидрогестерон во время беременности, достоверно чаще, чем у женщин, не применявших этот препарат, рождались дети с пороками сердца (скорректированное отношение шансов 2,71; 95% ДИ 1,54–4,24; p<0,001) [31, 32]. Еще одно исследование [33] подтвердило этот вывод и показало, что при приеме во время беременности дидрогестерона достоверно чаще регистрировались не только пороки сердца (врожденная аортальная недостаточность и мальформации сердца), но и гипоспадия, расщелина позвоночника (spina bifida) и гидроцефалия (p<0,05). Авторы исследования сделали вывод, что на основании имеющихся совокупных данных можно утверждать, что применение дидрогестерона в период беременности ассоциируется с достоверно более высоким риском развития специфических врожденных мальформаций у плода, включающих прежде всего тяжелые дефекты развития сердечно-сосудистой системы. Несмотря на то что в двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях указано на отсутствие различий в частоте развития врожденных аномалий в случае приема дидрогестерона по сравнению с натуральным прогестероном, экспертная группа GDG считает эти данные недостаточными для однозначного утверждения и указывает на отсутствие долгосрочных исследований влияния дидрогестерона на здоровье потомства [34]. Возвращаясь к клинической практике, обратимся к клиническому протоколу [35] по ведению пациенток с клиническими проявлениями спонтанного выкидыша. На рисунке 4 представлен клинический алгоритм врачебной тактики при угрозе выкидыша. Алгоритм разработан Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании на основании проведенных исследований и рекомендован к применению в ежедневной практике акушеров-гинекологов в амбулаторных и стационарных условиях. Выводы Роль прогестерона в физиологии беременной женщины — ключевая с момента зачатия и до родов. Выраженное биологическое действие экзогенного прогестерона поддерживает организм женщины, обеспечивая профилактику повторного выкидыша. Вопросы оптимальной дозы, путей введения и продолжительности приема остаются предметом обсуждения. Вагинальные капсулы микронизированного прогестерона теперь имеют уровень доказательности 1 ввиду отсутствия побочных эффектов на плод и его здоровье, наличия экономической эффективности и положительных стоимостных характеристик. Профилактика преждевременных родов. Стратегии ведения Мы можем делать многое для профилактики преждевременных родов (ПР). В разных странах тактика ведения и стратегии различаются, потому что причин ПР много и в разных регионах преобладают свои этиологические факторы, которые будут доминировать и вызывать осложнения, ассоциированные с беременностью. Стратегии профилактики ПР складываются в зависимости от факторов риска: анамнеза ПР, многоплодной беременности, укорочения шейки матки по данным ультразвукового исследования. Возникают вопросы: какие у нас есть инструменты для профилактики ПР, какая тактика? В настоящее время мы назначаем прогестерон, можем выполнить серкляж или установить пессарий. Главное: корректно определить показания к тому или иному методу лечения конкретно для каждой пациентки. Обратимся к данным клинических исследований с участием женщин с ПР в анамнезе. Исследование J.M. Dodd et al. [36] включало оценку 8523 женщин с анамнезом ПР, получавших прогестерон или плацебо. Также оценивали 12 515 рожденных детей. Данная работа базировалась на 36 исследованиях. Было показано отсутствие принципиального значимого влияния схемы приема препарата, способа его введения, длительности терапии и дозы прогестерона на исходы беременности. В исследовании A. Abdelaziz et al. [37] показано, что прогестерон обладает максимальной эффективностью именно при вагинальном способе введении по сравнению с внутримышечным, при том что и побочных эффектов в первом случае меньше. Обратимся к недавнему мультицентровому интернациональному рандомизированному двойному слепому исследованию по оценке эффективности 17-ОПК у пациенток с привычной потерей одноплодной беременности [38]. Исследование длилось 12 лет, при этом не было достоверно показано значимой эффективности этой формы прогестерона, хотя в показаниях к применению этого препарата значится профилактика ПР. Более того, хочется отметить, что внутримышечная терапия 17-ОПК одобрена FDA у женщин с анамнезом спонтанного выкидыша при одноплодной беременности. Между тем внутримышечное введение сопровождалось болью (более чем у 30% пациенток), местными реакциями (припухлость, уплотнение в месте инъекций). Кроме того, это довольно дорогой метод лечения и экономически невыгодный для страховых компаний, а сама терапия в 3 раза повышает риск развития гестационного сахарного диабета [39–42]. Тактика ведения пациенток при укорочении шейки матки В связи с тем, что этиологических факторов развития данного состояния довольно много, трудно поверить, что один препарат будет высокоэффективен при данной патологии. Безусловно, у ряда пациенток с короткой шейкой матки будет применяться циркляж или пессарий на начальных сроках беременности. Однако в целом укорочение шейки матки мы можем лечить с помощью препарата микронизированного прогестерона, и достаточно успешно. Mетаанализ, проведенный R. Romero et al. [3], показал, что назначение вагинальной формы прогестерона при одноплодной беременности и наличии ультразвуковых характеристик укорочения шейки матки во второй половине беременности снижает риск ПР в сроке менее 33 нед. и улучшает неонатальные исходы без каких-либо явных нарушений и патологий развития плода. Эффект вагинальной формы прогестерона оценивали также в плане неблагоприятных перинатальных и неврологических исходов. Было показано, что терапия вагинальной формой микронизированного прогестерона снижает риск респираторного дистресс-синдрома плода, являющегося основным заболеванием и причиной смертности детей, рожденных с массой от 1500 до 2500 г. Неонатальная смертность составляла 1,4% на фоне применения прогестерона против 3,2% в группе плацебо. Возвращаясь к сравнительному анализу микронизированного прогестерона с 17-ОПК для внутримышечного введения, авторы исследования отмечают, что еженедельные инъекции 17-ОПК не снижают частоту ПР у женщин с укорочением шейки матки (менее 30 мм) и поэтому не должны быть использованы с этой целью и по этим показаниям. Эффективность акушерских пессариев при укорочении шейки матки Группа испанских ученых оценила эффективность акушерских пессариев у женщин с короткой шейкой матки [43]. Акушерский пессарий показал обнадеживающие результаты в отношении профилактики ПР при назначении по результатам ультразвукового скрининга длины шейки матки в середине беременности. Увы, в дальнейшем исследователи были разочарованы, так как в большей выборке данный эффект повторить не удалось и результаты были противоположными: в группе пациенток с одноплодной беременностью и короткой шейкой матки на 20–24-й неделе установка пессария не снижала частоту ПР и показатели перинатальной заболеваемости и смертности соответственно. Также из неблагоприятных эффектов акушерского пессария было отмечено повышение частоты влагалищных выделений у пациенток основной группы (86,7%) по сравнению с контрольной группой (46%) [44]. (Последние европейские рекомендации по установке акушерского пессария и тактике ведения пациенток с пессарием во время беременности написаны под руководством G.C. Di Renzo [45].) Обратимся к систематическому обзору (выполнен группой канадских ученых) работ по применению различных форм прогестерона (вагинального, перорального, внутримышечного), использованию пессариев для профилактики ПР в группе риска — у пациенток с одноплодной беременностью [46]. Только вагинальная форма прогестерона показала свою эффективность для профилактики и предотвращения ПР у женщин с одноплодной беременностью, имевших в анамнезе ПР. В целом отмечено снижение рисков ПР у женщин с укорочением шейки матки менее 25 мм и анамнезом ПР при приеме вагинальной формы прогестерона. А как же женщины с двойней? R. Romero et al. [47] в метаанализе оценивали применение вагинальной формы прогестерона у женщин с двойней. Заключение таково, что назначение вагинальной формы прогестерона при отсутствии клинической симптоматики у женщин с двойней и ультразвуковыми данными укорочения шейки матки в II триместре снижает риски ПР на сроках 30–35 нед. беременности, неонатальную смертность и некоторые показатели неонатальной заболеваемости, а также демонстрирует отсутствие неблагоприятного влияния на показатели здоровья ребенка. Вопросу установки акушерских пессариев у женщин с двойней и укорочением шейки матки было посвящено мультицентровое исследование, проведенное группой испанских ученых [48]. Показана некоторая эффективность пессария при двойне, но доказательства в целом недостоверны. В заключение стоит подумать о перспективах и применении на практике вышеизложенной информации. Совместно с русской группой исследователей нами опубликованы результаты комбинированного лечения предлежания плаценты у пациенток с высоким риском преждевременных родов [49]. Рандомизированное контролируемое исследование включало 217 пациенток с предлежанием плаценты, из которых 81 пациентке был назначен прогестерон и установлен пессарий Dr. Arabin, 136 получали только прогестерон. Миграцию плаценты отслеживали по результатам допплеровского исследования на сроках после 24 нед. Получены следующие результаты: Пациентки с пессарием Dr. Arabin на фоне приема прогестерона имели троекратное снижение частоты кровотечений во время беременности (11,3%) по сравнению с контрольной группой (33,1%). Миграция плаценты выявлялась в 1,8 раза чаще в группе женщин с пессарием (48,1%), чем в контрольной группе (26,4%). ПР в сроке до 34 нед. случались в 2,7 раза реже в группе женщин с пессарием, чем у женщин контрольной группы. Применение пессария Dr. Arabin способствовало открытию угла матки кпереди на 7,4°, что сопровождалось снижением индекса резистентности в дугообразных артериях на сроке 32–33 нед. в сравнении с контрольной группой. Выводы Назначение микронизированного прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла женщинам с анамнезом репродуктивных потерь будет благоприятно сказываться на планировании последующей беременности. Микронизированный прогестерон имеет положительное влияние при угрозе прерывания беременности и анамнезе спонтанного выкидыша. При выявлении укорочения шейки матки на любом сроке беременности будет правильно назначить микронизированный прогестерон в качестве терапии для снижения риска ПР и улучшения перинатальных исходов. Пациенткам с анамнезом ПР рекомендуется лекарственная поддержка препаратом микронизированного прогестерона. Женщинам с двойней и укорочением шейки матки должен быть рекомендован микронизированный прогестерон для снижения риска ПР и улучшения неонатальных исходов. Остается важный вопрос: в какие сроки должна быть начата терапия микронизированным прогестероном, чтобы получить наиболее благоприятный результат в случае угрожающего выкидыша? Согласно данным крупного  исследования PRISM в среднем 6–9 нед. беременности — оптимальный срок для начала терапии. Это рекомендации для женщин вне зависимости от указания в анамнезе на репродуктивные потери. Подбор дозы прогестерона. Рекомендации Прогестерон в дозе 800 мг/сут в настоящее время рекомендован беременным женщинам с анамнезом репродуктивных потерь в I триместре беременности и с жалобами на кровяные выделения с момента их появления до 16–20 нед. Кровяные выделения из половых путей в I триместре беременности при наличии в анамнезе двух и более выкидышей считаются фактором риска ПР. При наличии угрозы прерывания беременности разумно продолжить прием вагинальной формы прогестерона в дозе 200 мг/сут до 36 нед. У пациенток с ПНБ назначение вагинальной формы микронизированного прогестерона рекомендуется на прегравидарном этапе во вторую фазу менструального цикла за 2–3 мес. до оплодотворения с продолжением во время беременности в дозе 800 мг/сут до 16–20 нед. гестации. При наличии ультразвуковых критериев укорочения шейки матки при одноплодной беременности или у женщин с двойней рекомендуется назначение вагинальной формы прогестерона в дозе 200 мг/сут до 36 нед. Таким образом, в заключение нужно отметить: никогда не сравнивайте яблоки и груши. Целесообразно применение в клинической практике микронизированного прогестерона, он подтверждает свою эффективность и безопасность с 1990-х годов. И сегодня мы знаем, как помочь разным категориям пациенток с проблемой невынашивания беременности. Сведения об авторах: Ди Ренцо Дж.К. — д.м.н., профессор Университета Перуджи; 06123, Италия, Перуджа, Университетская пл., д. 1; ORCID iD 0000-0003-4467-240X. Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, за­ведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Остро­витянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290. Маркова Элеонора Александровна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9491-9303. Контактная информация: Маркова Элеонора Александровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.08.2020, поступила после рецензирования 14.09.2020, принята в печать 07.10.2020. About the authors: Gian Carlo Di Renzo — MD, PhD, FRCOG (hon) FACOG (hon) FICOG (hon) Past General Secretary of FIGO University of Perugia; 1, piazza Universitá, Perugia, 06123, Italy; ORCID iD 0000-0003-4467-240X. Yuliya E. Dobrokhotova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290. Eleonora A. Markova — Cand. of Sci. (Med.), assistant of the Department of Obstetrics & Gynecology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9491-9303. Contact information: Eleonora A. Markova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.08.2020, revised 14.09.2020, accepted 07.10.2020.

Актуальные вопросы лечения внутриклеточных инфекций у детей

В обзоре рассмотрены вопросы фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности антибиотиков из группы макролидов. Обсуждаются вопросы развития резистентности микроорганизмов к макролидам. В ряде исследований in vivo и in vitro на клеточных и животных моделях установлено, что макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Наличие у макролидов данных эффектов может быть особенно актуально в период подъема заболеваемости гриппом и новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Известно, что тяжесть течения вирусных инфекций связана с усиленным высвобождением провоспалительных цитокинов. Макролиды, ослабляя избыточную продукцию цитокинов, изменяют весь каскад воспалительной реакции. Кроме того, макролиды могут влиять на активность фагоцитов, изменяя их функцию (включая хемотаксис, фагоцитоз), уничтожая бактерии и вирусы. Ранее сообщалось, что макролиды, в частности кларитромицин, могут вмешиваться в цикл репликации вируса гриппа, ингибируя его продукцию путем внутриклеточного протеолиза гемагглютинина. Одним из часто назначаемых препаратов данной группы является кларитромицин. В обзоре обобщены литературные данные, а также представлены материалы собственных клинических наблюдений лечения детей с внутриклеточными инфекциями, возбудителями которых являются Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, с применением кларитромицина. Ключевые слова: макролиды, кларитромицин, внутриклеточные инфекции, дети, антибактериальная терапия.

Введение В 2020 г. здравоохранение столкнулось с проблемой новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-COV-2. У пациентов с COVID-19 были обнаружены и другие сопутствующие респираторные инфекции [1, 2]. Согласно данным Управления Роспотребнадзора по г. Москве («Динамика инфекционной и паразитарной заболеваемости населения Москвы за январь — июнь 2020 года», документ № 02–03/01–00369–02 от 08.07.2020) наблюдается рост заболеваемости вирусными пневмониями в 1400 раз: в 2020 г. зарегистрировано 91 455 случаев, тогда как за такой же период в 2019 г. — лишь 65 случаев. Одновременно за этот же период увеличилось количество микоплазменных пневмоний (951 случай в 2020 г. против 210 случаев в 2019 г.) и хламидийных пневмоний (294 случая в 2020 г. против 48 случаев в 2019 г.). В период подъема заболеваемости гриппом и новой коронавирусной инфекцией COVID-19 остро встал вопрос о выборе антибактериальных препаратов. Одной из рассматриваемых групп антибиотиков стали макролиды. Характеристика антибиотиков группы макролидов Важная веха в изучении макролидов начиная с 1980-х гг. была связана с диагностикой внутриклеточных возбудителей и активным выбором антибиотиков этой группы как основных препаратов в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Высокую чувствительность к макролидам проявляют стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, хламидии, микоплазмы, легионеллы. Умеренной активностью обладают макролиды в отношении Helicobacter pylori, боррелий, некоторых видов микобактерий, токсоплазм, анаэробов, Haemophilus influenzae. Устойчивы к макролидам метициллин-резистентные штаммы стафилококков, Enterococcus faecium, грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Mycobacteria tuberculosis. Активность макролидов связана с наличием макроциклического лактонного кольца, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин. Химическая классификация предполагает разделение макролидов на 3 группы в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце — 14-, 15- и 16-членные, причем 15-членные правильнее называть азалидами, так как в кольцо азитромицина включен атом азота (рис. 1). Макролиды обладают хорошей антимикробной активностью и способностью проникать в ткани, что обусловливает особенности их назначения. Макролиды обладают бактерио­статическим действием. Однако в высоких концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 2–4 раза, макролиды могут оказывать бактерицидное действие, особенно в стадии роста микроорганиз­ма. В случае сочетанных вирусных и бактериальных инфекций на практике макролиды комбинируют с противовирусными препаратами и другими антибиотиками. При некоторых хронических заболеваниях, обусловленных синегнойными возбудителями, добавление макролида одновременно с антипсевдомонадными антибиотиками может быть более эффективным, чем использование одного антибиотика [3]. Механизм действия макролидов состоит в связывании 50S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, в результате чего нарушаются процессы транслокации/транспептидации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, и таким образом прекращается сборка белковой молекулы [4]. Помимо типичного антибактериального эффекта макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов В 2012 г. J.-Y. Min et al. провели поиск публикаций в базе данных PubMed, используя комбинации ключевых слов, включающие «макролиды» и «инфекция дыхательных путей» [5]. Авторы установили, что, по данным доклинических исследований in vitro и in vivo и клинических исследований, макролиды могут быть эффективны при различных респираторных вирусных инфекциях, в т. ч. обусловленных респираторно-синтициальным вирусом (РСВ), риновирусом, аденовирусом, метапневмовирусом, вирусами гриппа и парагриппа. Макролиды подавляют пролонгированную воспалительную реакцию, уменьшают секрецию слизи в дыхательных путях, ингибируют бактериальную адгезию и формирование биопленок [6–8]. Вирусы являются мощными индукторами цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухолей-α (tumor necrosis factor α, TNF-α), интерфероны (interferon, IFN) IFN-α, IFN-β, IFN-γ, интерлейкины (interleukin, IL) IL-6, IL-1, IL-8, макрофагальный воспалительный белок-1, монокин, индуцируемый IFN-γ, интерферон-γ-индуцируемый белок-10, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при их активации [5, 9–11]. Известно, что тяжесть течения вирусных инфекций связана с интенсивностью высвобождения провоспалительных цитокинов и развитием клинических синдромов, в т. ч. фатальных, таких как острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся кровоизлияниями в альвеолярную ткань, реактивным гемофагоцитозом и отеком легких. Макролиды, ослабляя избыточную продукцию цитокинов, изменяют весь каскад воспалительной реакции. Кроме того, они могут влиять на активность фагоцитов, изменяя их функцию (хемотаксис, фагоцитоз), уничтожая бактерии и вирусы. Ранее сообщалось, что макролиды, в частности кларитромицин, могут вмешиваться в цикл репликации вируса гриппа, ингибируя его размножение путем внутриклеточного протеолиза гемагглютинина [12, 13]. На сегодняшний день кларитромицин и азитромицин — два антибиотика, которые были предложены не только в России, но и в разных странах мира для лечения пневмонии, обусловленной SARS-CoV-2. В России во время эпидемии COVID-19 на основании результатов лечения больных было опубликовано семь версий «Временных методических рекомендаций: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» у взрослых и две версии у детей, вторая: «Методические рекомендации: Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 от 03.07.2020». Согласно данным рекомендациям наряду с обследованием ребенка на SARS-CoV и MERS-CoV следует исключить ряд вирусных инфекций, таких как грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, РСВ-инфекция, риновирусная инфекция, метапневмовирусная инфекция, а также вызванные Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae и другими бактериальными агентами, которые могут вызывать пневмонии [14]. В частности, относительно детей в методических рекомендациях сказано, что «для решения вопроса о необходимости назначения противомикробных средств следует ориентироваться на динамику клинических симптомов в сочетании с маркерами воспаления, отдавая предпочтение (там, где это возможно) пероральным формам препаратов. Пероральные формы амоксициллина (в т. ч. защищенного) являются препаратами выбора при типичных (пневмококковых) пневмониях, а макролиды — при атипичных (микоплазменных)» [14]. В последней, 7-й версии рекомендаций для взрослых речь идет о комбинированном назначении антибиотиков: «Пациентам в тяжелом состоянии (в ОРИТ) рекомендована комбинированная терапия: защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III поколения (ЦС III) в комбинации с азитромицином или кларитромицином в/в» [15]. Кларитромицин: фармакология, клиническая эффективность и безопасность Кларитромицин представляет собой метилированное основание эритромицина. Благодаря своей химической структуре кларитромицин — наиболее устойчивый к гидролизу в кислой среде макролид. Особенности химической структуры кларитромицина позволяют снизить осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта [16]. Кларитромицин и его основной метаболит 14-гидроксикларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма, при этом их концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома P450 3A (CYP3A) [17]. Кларитромицин проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. МПК кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина. Как in vitro, так и в клинической практике доказана активность кларитромицина в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, M. pneumoniae, C. pneumoniae, микобактерии avium-комплекса. Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы C, F и G, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Mycobacterium leprae, M. kansasii, M. chelonae, M. fortuitum, Campylobacter jejuni. В то же время Enterobacteriaceae, Рseudomonas spp. и другие не ферментирующие лакто­зу грамотрицательные микроорганизмы невосприимчивы к действию кларитромицина [18]. Противовоспалительное действие кларитромицина при вентилятор-ассоциированной пневмонии изучалось на мышах. Известно, что искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с использованием повышенного давления связана с повреждением легких. Однако у мышей, получавших кларитромицин, после проведения ИВЛ развилось только незначительное повреждение легких, тогда как у мышей, получавших левофлоксацин, зарегистрировали более выраженные структурные изменения [19]. Показаниями к применению кларитромицина являются инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР-органов, инфекции кожи и мягких тканей. Кларитромицин рекомендован в качестве препарата первого выбора при лечении острого отита, синусита, бронхита, внебольничной пневмонии, поскольку хорошо проникает в очаг воспаления [20]. Особо следует подчеркнуть способность кларитромицина разрушать микробные биопленки, которые наряду с тканями хозяина способны колонизировать различные медицинские устройства небиологической природы, например, катетеры, протезы, кохлеарные имплантаты [21]. Применение кларитромицина при заболеваниях, обусловленных хламидиями и микоплазмами Хламидии имеют уникальный, отличный от остальных бактерий цикл развития. Эти облигатные внутриклеточные пара­зиты существуют за счет энергии клеток хозяина. По современным представлениям хламидии имеют сходный химический состав, общий родоспецифический антиген. Хламидии имеют две формы существования: внеклеточную — элементарные тельца (ЭТ), морфологически зрелые клетки размером 0,2–0,6 мкм, и внутриклеточную — ретикулярные тельца (РТ). Существование хламидий в двух формах объясняет развитие как острых форм инфекции, так и протекающих латентно. Попадая в организм хозяина, ЭТ начинают размножаться, появляются множественные РТ. После проникновения ЭТ в клетку и выхода из нее клетка разрушается, и в таком случае развивается местная воспалительная реакция. Хламидии могут покидать клетку и без повреждения клеточной стенки — путем экзоцитоза, при этом возможно бессимптомное течение инфекции. Полный цикл развития хламидий занимает 48–72 ч. Микоплазмы — факультативные мембранные паразиты, чрезвычайно требовательные к условиям культивирования. Они обладают разнообразными факторами патогенности. Наиболее изучена M. pneumoniae, обладающая токсическим действием [22]. Хламидиоз — системное инфекционное заболевание, проявляющееся морфологическими, клиническими и функциональными нарушениями со стороны дыхательной системы и других органов-мишеней, сопровождающееся развитием специфической иммунной реакции. Хламидийная инфекция может протекать в двух формах: респираторной и внелегочной (лимфадениты, артриты, миокардиты и т. д.). Нами накоплен 30-летний опыт лечения детей с различными формами хламидийной и микоплазменной инфекций. Одним из характерных симптомов при хламидийной инфекции является конъюнктивит (рис. 2). Еще одним характерным симптомом внутриклеточных инфекций является лимфаденопатия (рис. 3). При ультразвуковом обследовании у детей наиболее часто проявляет себя шейная группа лимфоузлов. Увеличение лимфоузлов подмышечной группы может быть как односторонним, так и двусторонним (рис. 4). Наиболее часто хламидийная и микоплазменная инфекции поражают различные участки респираторного тракта и проявляются в виде назофарингита, ларингита, обструктивного ларинготрахеита (синдром крупа), бронхита (с обструкцией и без обструкции), трахеита, пневмонии, бронхиальной астмы (БА) (рис. 5) [22, 23]. Для микоплазменной инфекции более характерны пневмония (61,3%) и бронхит (32,6%), тогда как хламидийная инфекция протекает в различных формах: от крупа (обструктивного ларингита, 15,4%) до пневмонии (31,7%). Нередко вызванные внутриклеточными возбудителями заболевания протекают в смешанной форме (например, пневмония и артрит одновременно). Кроме того, возможно развитие микст-инфекций, вызванных хламидиями или микоплазмами и другими возбудителями, например герпесвирусами. На рисунке 6 представлены результаты комплексного серологического обследования пациентов с микоплазменной пневмонией, у которых наиболее часто встречались инфекции, вызванные сочетанием микоплазм с хламидиями и микоплазм с вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типа. Нами был описан клинический случай тяжелой левосторонней деструктивной пневмонии у мальчика 6 лет. В течение 5 дней ребенок получал лечение амбулаторно, однако состояние ухудшалось, сохранялась лихорадка. Пациент был госпитализирован, на 8-й день от начала заболевания была выполнена плевральная пункция, проведена торакоскопия в 5-м межреберье. В плевральной полости был выявлен выраженный воспалительный процесс с наложением фибрина. На основании результатов комплексного лабораторно-инструментального обследования был поставлен диагноз: «Левосторонняя деструктивная пневмония. Этиология: M. pneumoniae, вирус герпеса 1-го, 2-го типа. Пиофиброторакс, пневмоторакс» (рис. 7). Было выполнено дренирование левой плевральной полости, назначен ацикловир внутривенно и кларитромицин (длительность терапии составила 14 дней). На фоне проводимой терапии пациент выздоровел [24, 25]. Алгоритм диагностики пневмоний и схема лечения внебольничной пневмонии представлены в работе А.Б. Малахова и соавт. (2019) (рис. 8) [26]. В случае внутриклеточных инфекций, а также пневмоний обязательно назначение макролидов (азитромицина, джозамицина, кларитромицина, мидекамицина). Однако во временных методических рекомендациях (в период эпидемии), о которых речь шла выше, упоминаются лишь два макролида — азитромицин и кларитромицин. Известно, что в разных странах эпидемии микоплазменной инфекции происходят с периодичностью 1 раз в 5–8 лет. В период эпидемического подъема микоплазменной инфекции в Москве в 2012–2013 гг. нами было проведено исследование, в рамках которого выполнено 3553 анализа на микоплазмоз у детей, при этом зарегистрировано 177 (20%) позитивных результатов. В данном исследовании мы сравнили эффективность двух схем лечения микоплазменной пневмонии: 1-я схема включала стартовое назначение ЦС III, а затем после получения анализа на микоплазму — макролида (кларитромицина или азитромицина). При 2-й схеме с момента поступления больного назначалась комбинация ЦС III с макролидом одновременно. Результаты лечения оценивались по продолжительности и выраженности клинических симптомов и рентгенологическим данным и были лучше при 2-й схеме лечения [25]. Изучение влияния кларитромицина на выработку цитокинов у детей с острой обструкцией дыхательных путей было проведено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в ходе лечения инфекций, вызванных M. pneumoniae и C. pneumoniae. Кларитромицин снижал концентрацию TNF-α, IL-1, IL-10 в слизистой оболочке дыхательных путей [27]. Особую группу составляют часто болеющие дети (ЧБД), в которую входят и дети с аллергической предрасположенностью. Лечение ЧБД связано с трудностями, в частности, представляет трудность выбор антибиотика. В нашем исследовании участвовали 143 ребенка в возрасте от 1 до 17 лет и члены их семей. Результаты у детей из основной группы (ЧБД, n=120) сравнивали с результатами у эпизодически болеющих детей (ЭБД) из контрольной группы (n=23). Обследование детей проводилось с целью выявления аллергопатологии, а также выделения возбудителей из группы вирусов герпеса и внутриклеточных патогенов. В группе ЧБД и их семьях были выявлены повышенная сенсибилизация и инфицирование внутриклеточными возбудителями и вирусами герпеса (табл. 1) [28]. Результаты исследования свидетельствуют о внутрисемейной циркуляции выявленных возбудителей, поэтому для ее прекращения целесообразно лечить не только детей, но и их родителей. Довольно долго спорным был вопрос о значении внутриклеточных инфекций при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В результате изучения этого вопроса на протяжении более чем 10 лет доказано, что хламидии и микоплазмы не только являются триггерами, но без своевременного лечения могут сформировать хроническое заболевание. Кларитромицин и азитромицин при этих инфекциях наиболее приемлемы у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [29]. Лечение кларитромицином в дозе 10–15/кг в сутки, разделенной на 2 приема, в течение 4–21 сут у младенцев с заболеваниями нижних дыхательных путей, обусловленными C. pneumoniae, привело к улучшению клинических, рентгенологических и лабораторных показателей [30]. M. pneumoniae может быть этиологическим фактором поражения не только дыхательной системы, но и других органов и систем, приводя к развитию менингоэнцефалитов [31], гемолитико-геморрагического синдрома [32], эндокардита [33], которые также являются показаниями к назначению макролидов. Н.О. Кувардина и соавт. (2019) изучали поражения кожи и слизистых оболочек при микоплазмозе, нередко сочетающиеся с поражением других органов и систем, которые патогенетически являются результатом иммуновоспалительных реакций, развивающихся в сосудистом русле. Эти кожные симптомы или синдромы чаще представлены картиной необычных высыпаний и поражений слизистых, подобных таковым при ветряной оспе и псориазе. При сочетании микоплазмоза с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна — Барр, врачу приходится проводить дифференциальный диагноз с синдромом Фукса, токсикодермией и др. В группе детей с сочетанной микоплазменной и герпесвирусной инфекциями антитела к антигенам гладкой мускулатуры в титре от 1:80 до 1:160 (при норме 1:40) обнаруживались у всех 18 детей, антитела к антигенам эндотелия сосудов в титре от 1:80 до 1:320 (при норме 1:40) регистрировались у 16 из 18 детей [34]. Кларитромицин выпускается в различных лекарственных формах: в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, таблетках с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой (Клацид® СР) [35], гранулах для приготовления суспензии для приема внутрь [36]. Кларитромицин и азитромицин: в чем отличия? R.J. Davidson et al. (2019) на основании сравнения данных об антибактериальной активности in vitro и фармакодинамических/фармакокинетических параметров кларитромицина и азитромицина пришли к выводу о том, что при использовании азитромицина создается больше предпосылок для развития устойчивости микроорганизмов вследствие более длительного периода полувыведения и меньшей антибактериальной активности данного антибиотика. В отношении оценки свойств данных антибиотиков in vivo было показано, что кларитромицин обладает наибольшей активностью в отношении чувствительного S. pneumoniae. Значения МПК кларитромицина и азитромицина для 90% штаммов составили 0,06 мкг/мл. Азитромицин, кларитромицин и эритромицин имели очень высокую активность в отношении M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila [37]. Проблема резистентности M. pneumoniae к макролидам M. pneumoniae не имеют клеточной стенки и, следовательно, устойчивы к β-лактамам и всем антимикробным препаратам, воздействующим на клеточную стенку. M. pneumoniae изначально чувствительны к макролидам, которые являются препаратами первой линии для подавления данного инфекционного агента. До 2000 г. инфекции, вызванные M. pneumoniae, хорошо излечивались с помощью макролидов, но начиная с этого времени уровень резистентности к макролидам, особенно в Азии (в частности, в Японии, Китае и Южной Корее), увеличился до 90–100% [38]. Однако нередко приходится сталкиваться и с ошибочными рассуждениями относительно резистентности к макролидам, когда данные показатели экстраполируются на другие страны, в т. ч. на Россию. В Европе и США уровень устойчивости M. pneumoniae к макролидам умеренный: во Франции — 8,3% (2011), Германии — 1,2% (2003–2008), Италии — 26% (2010), Швейцарии — 2% (2011–2013), Израиле — 30% (2010), Австралии — 3,3% (2008–2012), Англии — 0–9,3% (2010–2015), США — 3,5–13,2% (2006–2014) [38]. Антибиотики с потенциальной активностью против M. pneumoniae включают макролиды, линкозамиды, комбинацию стрептограмина и кетолиды (устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В, MLSB-устойчивость), а также тетрациклины и фторхинолоны. Эти антибиотики способны накапливаться в клетках и таким образом воздействовать на микоплазмы. Однако доксициклин и хинолоны во многих странах мира не разрешены к применению у детей младше 8 лет [38]. Макролиды остаются препаратами выбора для лечения детей даже в случае выявленной резистентности. Причем в одной и той же стране, как показали исследования, проведенные в Японии, имеются региональные различия по резистентности M. pneumoniae (от 0% до 100%) [39]. Антибиотикорезистентность M. pneumoniae связана с приобретенными мутациями в результате генетической трансформации 23S pРНК и рибосомных белков L4 и L22 [40, 41]. Сравнение результатов секвенирования с тестом на чувствительность к противомикробным препаратам подтвердило, что мутации A2058G и A2059G привели к высокому уровню устойчивости M. pneumoniae к 14- и 15-членным макролидам [42, 43], в то время как на 16-членные макролиды влияние оказала замена на A2059G. В различных регионах России под руководством Р.С. Козлова (НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии) проводились многоцентровые проспективные микробиологические исследования «ПеГАС» по изучению резистентности к различным группам антимикробных препаратов. Устойчивость к 14-, 15- и 16-членным макролидам в течение указанного периода была относительно стабильной и составляла не более 8,2, 8,2 и 6,3% соответственно [44, 45]. Безопасность применения кларитромицина Наиболее распространенными побочными реакциями у взрослых и детей при лечении кларитромицином являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены. Макролиды обладают низкой токсичностью, поэтому предпочтительны для при­менения у детей раннего возраста. Кларитромицин противопоказан при гиперчувствительности к макролидам или вспомогательным веществам, при удлинении интервала QT в анамнезе, желудочковой аритмии, гипокалиемии (существует риск увеличения интервала QT), тяжелой печеночной недостаточности. Назначение макролидов может приводить к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая связана со способностью макролидов влиять на калиевые каналы [46, 47]. К факторам риска кардиотоксических эффектов относятся прежде всего пожилой возраст, высокие дозы, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, а также прием препаратов, при совместном использовании которых с макролидами можно ожидать увеличения интервала QT [48]. Одним из таких препаратов, как было выявлено во время эпидемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, является противомалярийный препарат гидроксихлорохин. В конце мая 2020 г. появилась работа, основанная на данных анализа мультинационального регистра, в который были включены 96 032 пациента с лабораторно подтвержденной инфекцией и с тяжелым течением COVID-19. По результатам этого исследования установлено, что применение гидроксихлорохина ассоциировано с повышением риска внутригоспитальной смертности. Также была выявлена ассоциация применения гидроксихлорохина, в т. ч. в комбинации с макролидом (азитромицином), с развитием желудочковых аритмий во время госпитализации. Основываясь на полученных данных, 26 мая 2020 г. ВОЗ приняла решение приостановить клинические испытания гидроксихлорохина в рамках программы Solidarity для дополнительной оценки его безопасности [15]. Заключение Таким образом, макролиды на сегодняшний день сохраняют свою актуальность и активность. В настоящем обзоре представлены данные литературы и результаты собственных исследований, касающиеся представителей макролидов — препаратов линейки Клацид® — при лечении различных форм внутриклеточных хламидийной и микоплазменной инфекций. Препараты Клацид® — это оригинальные препараты кларитромицина со стабильным содержанием действующего вещества и стабильными показателями растворимости [48]. Грамотное назначение кларитромицина как при моноинфекции, так и при смешанных, обусловленных другими бактериальными, герпес­вирусными агентами, а также при острых респираторных заболеваниях поможет сохранить данный антибиотик для дальнейшей эффективной клинической практики. При лечении внутриклеточных инфекций следует учитывать фактор внутрисемейного инфицирования, при котором требуется лечение всей семьи. Благодарность Авторы и редакция благодарят компанию «Эбботт» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgement The authors and Editorial Board are grateful to "Abbott" for providing full-text foreign articles required to write. Сведения об авторах: Савенкова Марина Сергеевна — д.м.н., профессор кафедры клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; главный внештатный инфекционист ТИНАО, ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Россия, 119049, г. Москва, пер. 4-й Добрынинский, д. 1/9, ORCID iD 0000-0002-1648-8683. Савенков Михаил Петрович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, ORCID iD 0000-0002-0000-0000. Контактная информация: Савенкова Марина Сергеевна, e-mail: [email protected]. Конфликт интересов отсутствует. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Статья поступила 14.08.2020, поступила после рецензирования 04.09.2020, принята в печать 17.09.2020 . About the authors: Marina S. Savenkova — Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Clinical Functional Diagnostics, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation, Chief External Infectious Disease Specialist at TINAO, Morozov Children’s City Clinical Hospital, 1/9, Dobryninskii 4th lane, Moscow, 119049, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1648-8683. Mikhail P. Savenkov — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Functional Diagnostics, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0000-0000. Contact information: Marina S. Savenkova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.08.2020, revised 04.09.2020, accepted 17.09.2020 .

Особенности лечения пациентов с мужским фактором бесплодия в условиях пандемии COVID-19

За последние 20 лет доля мужского фактора в бесплодном браке выросла с 30% до 50%. Причинами развития данного состояния могут выступать различные заболевания и патологические процессы, в т. ч. обусловленные вирусными инфекциями, в частности SARS-CoV-2. В статье обсуждаются возможные механизмы влияния SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную систему, среди которых повреждение тканей яичка вследствие проникновения SARS-CoV-2 в клетку посредством присоединения белка S к ангиотензинпревращающему ферменту 2-го типа, который может присутствовать в клетках ткани яичка. Кроме того, не только сам вирус, но и проводимая терапия могут негативно воздействовать на мужскую репродуктивную функцию. Обоснована оправданность назначения антиоксидантов в условиях системного воспалительного процесса, сопровождающегося лихорадкой, который может усиливать окислительный стресс и обладать гонадотоксическим эффектом. Представлены результаты исследований, подтверждающих эффективность одного из наиболее изученных антиоксидантных комплексов АндроДоз®. Он значимо улучшает качественный состав эякулята и может быть рекомендован при мужском бесплодии, обусловленном окислительным стрессом. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, мужское бесплодие, гематотестикулярный барьер, окислительный стресс, антиоксиданты.

Введение Проблема бесплодия является одной из наиболее актуальных и значимых в современном мире [1–3]. По различным данным, в нашей стране с ней сталкиваются от 15% до 25% пар [4, 5]. Внедрение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в некоторой степени способствовало снижению количества бесплодных браков, тем не менее около 5% пар остаются бездетными даже после проведенного лечения [6]. При этом в течение последних 20 лет доля мужского фактора в бесплодном браке выросла с 30% до 50% [7–9]. Согласно данным ВОЗ, более половины мужчин с бесплодием имеют аномальные показатели эякулята [1]. При этом более чем у 80% из них репродуктивная патология связана с избыточным образованием активных форм кислорода (АФК) [10–12]. АФК постоянно образуются в процессе клеточного метаболизма, и в физиологических количествах они необходимы для зачатия [11]. Избыток АФК инактивируется с помощью системы антиоксидантной защиты организма [12]. В том случае, когда их продукция превышает защитные возможности организма, развивается окислительный стресс, который вызывает повреждение липидов, белков, клеточных мембран и молекул ДНК сперматозоидов [13]. Причинами развития данного состояния могут выступать различные заболевания и патологические процессы, которые затрагивают не только половую, но и другие системы организма. Одним из значимых событий 2020 г. стала пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В настоящее время выявлено уже более 16 млн заболевших, а более 640 тыс. из них умерли [14]. Коронавирусная инфекция представляет собой острое респираторное вирусное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением верхних дыхательных путей. Оно вызывается РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2 рода Betacoronavirus из семейства Coronaviridae, который является седьмым членом данного семейства, передающимся от человека к человеку [15]. В течение последних 20 лет были объявлены три пандемии, связанные с коронавирусом, среди которых SARS в 2002 г. и в 2003 г., а также ближневосточный респираторный синдром MERS в 2012 г. Данные об этих пандемиях позволили ускорить понимание эпидемиологии и патогенеза SARS-CoV-2 [16]. Однако, несмотря на то, что за прошедший год было проведено более 500 клинических исследований, посвященных оценке различных вариантов лечения, четкой и обоснованной терапевтической стратегии, позволяющей снизить уровень смертности от COVID-19, в настоящее время еще не разработано [14]. Пандемия COVID-19 вызвала серьезные проблемы для здравоохранения, научных исследований и медицинских сообществ на всех уровнях [17]. Одной из этих проблем стала возможность неблагоприятного воздействия SARS-CoV-2 на мужское репродуктивное здоровье. Кроме того, ряд авторов высказывали опасение в отношении влияния пандемии COVID-19 на рождаемость в мире [18]. Распространение SARS-CoV-2 привело к остановке работы клиник, реализующих программы ВРТ. Рекомендации избегать участия в данных программах в период пандемии были даны потенциальным пациентам и донорам почти всеми международными репродуктивными сообществами в первую очередь с целью разгрузки медицинских служб. Однако позднее был поднят вопрос о неотъемлемом праве человека на размножение, в связи с чем были опубликованы соответствующие рекомендации профессиональных организаций по наилучшей практике анализа рисков и использования средств индивидуальной защиты и мер социального дистанцирования [19, 20]. По мнению ряда исследователей, демографические последствия прекращения работы репродуктивных служб могут оказаться сопоставимыми с потерями, связанными с самой пандемией [21]. Тем не менее до настоящего времени нет подтвержденных данных о влиянии SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную систему [22–24]. Влияние SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную систему Известно, что в SARS-CoV-2 содержится четыре основных структурных белка: нуклеокапсид (N), спайк (S), мелкие мембраны (SM) и мембраны (M). Основным путем проникновения SARS-CoV-2 в клетку является присоединение белка S к ангиотензинпревращающему ферменту 2-го типа (АПФ-2), который может присутствовать в клетках ткани яичка. Он в большом количестве продуцируется в клетках Лейдига и Сертолли и может приводить к патологическим изменениям [25]. Присутствие вируса в крови рассматривается как одна из основных причин положительных образцов спермы. Гематотестикулярный барьер не является совершенной преградой, особенно в условиях системного или местного воспаления. Как минимум 11 из известных вирусов, вызывающих виремию, обнаруживаются в яичках. Некоторые из них размножаются в мужском репродуктивном тракте, другие могут сохраняться в клетках или секретах в виде свободных частиц в течение длительного периода времени. Однако, как и в случае с ВИЧ, вероятно, существует определенный вирусный порог, который должен быть преодолен, для выявления SARS-CoV-2 в эякуляте [26]. Также открыт вопрос ассоциированного с вирусом воспалительного повреждения ткани яичка (иммунного орхита) и появления антиспермальных антител (АСАТ), приводящих к иммунологическому мужскому бесплодию. Согласно данным ряда исследований SARS-CoV, в которых было выявлено негативное воздействие вируса на яичко в посмертных гистологических образцах ткани, именно орхит может быть одним из проявлений этой вирусной инфекции [27, 28]. В одном из исследований 19% пациентов жаловались на боли в яичке (орхит) [29]. Однако в другой работе было продемонстрировано полное отсутствие вируса в образцах спермы и в яичках инфицированных мужчин [30]. Безусловно, данный вопрос требует дальнейшего изучения. Кроме того, не только наличие самого вируса, но и вызванные им патологические изменения, а также проводимая терапия могут негативно сказываться на репродуктивной функции. Системный воспалительный процесс, сопровождающийся лихорадкой, которая при SARS-CoV-2 может сохраняться до 20 сут, может влиять на сперматогенез за счет усиления окислительного стресса и обладать гонадотоксическим эффектом. Подобный эффект может возникнуть также и на фоне терапии антибиотиками и другими средствами, применяемыми при SARS-CoV-2. В физиологических условиях окислительно-восстановительное равновесие поддерживается ферментативными и неферментативными системами. Вирусы нарушают это равновесие, вызывая окислительный стресс, который облегчает определенные этапы жизненного цикла вируса и активирует воспалительную реакцию. Данные механизмы характерны как для ДНК-, так и для РНК-вирусов [26]. Следствием окислительного стресса могут быть изменения основных параметров эякулята, нарушения функции и морфологии сперматозоидов, повреждение мембран и ДНК. Таким образом, оправданным с точки зрения сохранения и поддержания репродуктивной функции может быть применение антиоксидантов. Возможности коррекции нарушений, вызванных SARS-CoV-2 Одним из наиболее изученных антиоксидантных комплексов является АндроДоз®, в состав которого входят L-аргинин, L-карнитин, L-карнозин, коэнзим Q10, глицирризиновая кислота, цинк, селен, витамин A, витамин E. Компоненты АндроДоза® проявляют синергизм — в комбинации они действуют значительно сильнее и достигают выраженного эффекта в более низких дозах, чем при применении по отдельности [31–34]. Эффективность данного комплекса была подтверждена многими клиническими исследованиями [35–39]. Так, Е.С. Дендеберов и соавт. [35] в результате исследования, в которое входили 104 пациента, принимавшие АндроДоз® в течение 3 мес., выявили увеличение объема эякулята на 45,7%, концентрации сперматозоидов на 18,5%, общей подвижности на 33,7%, активной подвижности на 38,4% и количества сперматозоидов с нормальной морфологией на 50%. А.А. Проскурин и соавт. [36] отметили увеличение концентрации в 1,53 раза, подвижности в 7,43 раза, доли морфологически нормальных форм в 6,75 раза и объема эякулята в 1,95 раза у мужчин, принимавших АндроДоз® [36]. Согласно данным, полученным А.А. Камаловым и соавт. [37], у 64 (88%) пациентов с нарушением сперматогенеза и иммунологическим фактором инфертильности через 3 мес. после начала приема АндроДоза® выявили повышение объема эякулята, концентрации сперматозоидов, количества жизнеспособных и прогрессивно подвижных сперматозоидов, а также доли сперматозоидов, имеющих нормальную морфологию. Положительный эффект терапии сохранялся и через 3 мес. после ее завершения, при этом было зафиксировано 8 (11%) случаев наступления беременности [37]. Заключение В настоящее время в условиях пандемии COVID-19 и существующих демографических проблем следует уделять особое внимание пациентам, обращающимся по поводу репродуктивных нарушений после перенесенной инфекции COVID-19. Несмотря на противоречивые данные, представленные в литературе, и отсутствие исследований с большим размером выборки, позволяющих точно определить механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2 на репродуктивную систему мужчин, существует теоретическая возможность повреждения яичка и развития в последующем бесплодия. Также необходимы дальнейшие исследования для уточнения долгосрочного влияния SARS-CoV-2 на репродуктивную функцию. Тем не менее развивающийся на фоне заболевания окислительный стресс может негативно влиять на фертильность мужчин. В этих условиях оправданным с точки зрения сохранения и поддержания репродуктивной функции может быть применение антиоксидантов. Комплекс АндроДоз® зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство, которое может быть использовано в качестве антиоксидантной терапии. Он значимо улучшает качественный состав эякулята, что подтверждается результатами многочисленных исследований, и может быть рекомендован при мужском бесплодии, обусловленном окислительным стрессом. Благодарность Редакция благодарит компанию Stada за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Вакцинация против сезонного гриппа и пандемия COVID-19: не упустить последнюю возможность

Проведен анализ данных, касающихся вакцинации против гриппа в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Противогриппозная иммунизация приводит к снижению заболеваемости и частоты тяжелых форм гриппа, благодаря чему достоверно сокращается обращаемость за медицинской помощью и загруженность всех подразделений медицинских учреждений (амбулатории, скорая и неотложная помощь, стационары, лаборатории и др.). Это уменьшает нагрузку на систему здравоохранения и сохраняет необходимые резервы для борьбы с пандемией COVID-19 в целом. Особо отмечено позитивное влияние вакцинации против гриппа на заболеваемость, тяжесть течения и исход COVID-19. Обращается внимание на низкий охват вакцинацией против гриппа как один из ключевых факторов недостаточной профилактической эффективности иммунизации. Представлены собственные данные о низком уровне противогриппозной привитости (6,9%) среди госпитализированных детей с лабораторно верифицированным гриппом. Подчеркивается необходимость срочной активизации работы по повышению охвата вакцинацией против гриппа с учетом неблагоприятно складывающейся эпидемиологической ситуации. Ключевые слова: вакцинация, грипп, новая коронавирусная инфекция, пандемия, COVID-19, прививка против сезонного гриппа.

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Coronavirus disease 2019) поставила перед человечеством целый ряд сложнейших задач, требующих неотложного решения. При этом одной из ключевых проблем здравоохранения во многих странах стала не только катастрофическая нагрузка на медицинские учреждения и существенное сокращение доступности медицинской помощи, но и значительное истощение резервов ее оказания [1]. С учетом этого для уменьшения нагрузки на систему здравоохранения в разных странах были экстренно приняты различные меры, направленные на снижение уровня заболеваемости COVID-19: карантин для целых регионов, раннее выявление и изоляция заболевших и контактных, различные ограничительные мероприятия, активная пропаганда социального дистанцирования, использования средств индивидуальной защиты и строгого соблюдения правил санитарной гигиены и др. Кроме этого, одним из стратегических направлений по снижению нагрузки на систему здравоохранения в сложившихся условиях является обязательное продолжение иммунизации населения в рамках Национального календаря, позволяющей эффективно предупреждать вакциноуправляемые инфекции [2]. При этом особо подчеркивается, что в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции ключевое значение приобретают прививки против гриппа, сезонный подъем заболеваемости которого может обрушить систему здравоохранения, и без того находящуюся под тяжким бременем пандемии COVID-19 [3–9]. Повышение охвата населения вакцинацией против гриппа – один из ключевых факторов снижения нагрузки на систему здраво­охранения в условиях продолжающейся пандемии COVID-19 Следует особо отметить четко согласованную позицию, свидетельствующую о том, что максимальная эффективность иммунизации против гриппа в условиях пандемии COVID-19 может быть достигнута только при высоком уровне привитости всего населения. При этом эксперты с тревогой обращают внимание на традиционно недостаточный охват вакцинацией против сезонного гриппа и необходимость существенного его повышения [3–9]. В то же время имеются данные, что даже сохранение охвата прививками против гриппа на уровне прошлых лет позволит существенно уменьшить нагрузку на систему здравоохранения. Так, по данным центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) при 45% охвате противогриппозной вакцинацией взрослых в США в сезоне 2018–2019 гг. были предотвращены 4,4 млн случаев гриппа, связанные с ним 58 000 госпитализаций и 3500 смертей [10, 11]. При этом расчеты, проведенные V. Grech и М. Borg (2020), свидетельствуют о том, что повышение уровня привитости до 80%, даже в случае невысокой эффективности вакцин (в пределах 50%), обеспечит достаточный коллективный иммунитет и позволит еще более значимо снизить заболеваемость гриппом, что позитивно скажется на функционировании системы здравоохранения в условиях продолжающейся пандемии COVID-19 [9]. В Российской Федерации постановлением главного государственного санитарного врача для сезона 2020–2021 гг. определена задача охвата прививками против гриппа не менее 60% всего населения и 75% групп риска [12]. Достижение указанного уровня привитости населения — очень трудная, но необходимая задача, решение которой позволит существенно снизить нагрузку на отечественную систему здравоохранения в неблагоприятно складывающихся эпидемиологических условиях. При этом по состоянию на 17 ноября 2020 г. уровень привитости населения против гриппа в России составляет только 41,2% [13]. Это определяет необходимость безотлагательной активизации усилий по решению поставленной задачи, чтобы в максимально кратчайшие сроки, до начала эпидемического подъема заболеваемости гриппом, увеличить охват прививками. При этом следует подчеркнуть, что даже в тех случаях, когда отсутствуют объективные причины недостаточного охвата прививками (вакцины доступны для массового и бесплатного применения, имеется хорошо организованная прививочная служба, у пациентов нет медицинских противопоказаний к вакцинации и др.), зачастую не удается выполнить поставленную задачу из-за негативного отношения населения к иммунизации. Так, из-за этого в сезоне 2019–2020 гг. нами был отмечен крайне низкий уровень привитости (6,9%) детей с лабораторно подтвержденным гриппом, которые по тяжести состояния нуждались в стационарном лечении. Для изменения негативного отношения населения к прививкам необходимо активно и постоянно транслировать данные об эффективности и безопасности иммунопрофилактики через средства массовой информации (федеральные, региональные, местные и т. д.), социальные сети, при личном общении с пациентами и др., особо подчеркивая актуальность вакцинации в условиях продолжающейся пандемии COVID-19. При этом особо следует отметить, что, несмотря на доказанную эффективность противогриппозной иммунизации даже в начальный период повышения заболеваемости гриппом [14], наибольшая профилактическая результативность массовой вакцинации достигается в тех случаях, когда прививки проводятся до развития эпидемии [3]. В связи с этим необходимо предпринять все усилия для проведения вакцинации в ближайшее время.  Позитивное влияние противогриппозной вакцинации на COVID-19 В качестве дополнительных аргументов в пользу необходимости срочной активизации работы по повышению охвата прививками против гриппа могут быть использованы и недавно появившиеся предварительные данные о позитивном влиянии вакцинации против сезонного гриппа на заболеваемость, тяжесть течения и исход COVID-19 [15–19]. Так, М. Amato et al. (2020) отметили, что при одномерном анализе уровень охвата вакцинацией против гриппа в итальянской популяции (19 регионов и 2 автономные провинции) среди людей 65 лет и старше отрицательно коррелировал со всеми исходами COVID-19 (p<0,01). При многомерном анализе уровень противогриппозной привитости отрицательно коррелировал с распространенностью (-130; 95% доверительный интервал (ДИ) -198, -62; p=0,001), частотой госпитализации как в целом (-4,16; 95% ДИ -6,27, -2,05; p=0,001), так и отдельно в блоки интенсивной терапии (-0,58; 95% ДИ -1,05, -0,12; p=0,017), а также с количеством смертей, связанных с COVID-19 (-3,29; 95% ДИ -5,66, -0,93; р=0,010) [15]. Аналогичные результаты были получены в исследовании D. Marin-Hernandez et al. (2020), которые также изучали влияние прививки против гриппа на показатели заболеваемости и смертности от COVID-19 у пожилых людей в итальянской популяции [16]. Авторами отмечена умеренная или сильная отрицательная корреляция между охватом вакцинацией против гриппа и смертностью от COVID-19 среди людей в возрасте 65 лет и старше в каждом из регионов Италии. При этом было установлено, что на каждый процент увеличения привитости против гриппа у пожилых людей снижается риск летального исхода от COVID-19 на 0,34% (p=0,01) [16]. Анализ связи между охватом вакцинацией против гриппа и смертностью от COVID-19 у пожилых людей, проведенный С. Zanettini et al. (2020) в США, также показал наличие отрицательной корреляции между изучаемыми параметрами. При этом авторы пришли к выводу, что увеличение привитости населения от гриппа на 10% может снизить смертность от COVID-19 на 28%, с поправкой на несколько переменных [17]. В свою очередь М.С. Arokiaraj (2020), проведя математический анализ ряда статистических данных, представленных 34 странами (охват вакцинацией против гриппа, заболеваемость новой коронавирусной инфекцией, тяжесть ее течения и смертность от COVID-19), также подтвердил наличие обратной корреляции между охватом вакцинацией и каждым из указанных показателей. При этом было установлено, что наибольшее позитивное воздействие  противогриппозной иммунизации на COVID-19 (снижение частоты тяжелых форм заболевания и смертности) отмечено в странах или регионах с меньшей плотностью населения [18]. Следует также отметить результаты исследования Р.А. Debisarun et al. (2020), проведенного в лечебных учреждениях Нидерландов [19]. Полученные при этом данные свидетельствуют о том, что новая коронавирусная инфекция достоверно реже встречалась у тех медицинских работников, которые в сезоне 2019/2020 гг. получили вакцинацию от гриппа (0,61; 95% ДИ 0,4585, 0,8195; р=0,001) [19]. Следует отметить, что все исследователи, работы которых представлены в обзоре, подчеркивают, что сделанные ими выводы носят предварительный характер и нуждаются в дальнейшем подтверждении. В пользу необходимости продолжения научного поиска свидетельствует и исследование А.М. Lisewski (2020), результаты которого противоречат представленным выше данным [20]. Тем не менее большинство авторов делают вывод о необходимости массовой вакцинации населения против гриппа в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции, подчеркивая многократно доказанную эффективность в снижении заболеваемости, частоты тяжелых осложнений и смертности от гриппа, а также имеющихся предварительных данных о позитивном влиянии на COVID-19 [3–9, 15–19]. При этом среди основных предположений о причинах положительного воздействия прививки против гриппа на течение и исход COVID-19 наиболее стройной выглядит теория «тренированного иммунитета». Согласно этой теории вакцинация сопровождается не только формированием специфического иммунного ответа, но и активирует врожденный иммунитет, что определяет его эффективное реагирование на последующие триггеры [15, 19]. Заключение Таким образом, неблагоприятно складывающиеся эпидемиологические условия и недостаточный на данном этапе уровень вакцинации населения против гриппа определяют необходимость экстренной активизации усилий по повышению охвата прививками. В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции решение этой задачи приобретает одно из ключевых значений, т. к. позволяет значимо снизить заболеваемость гриппом и сократить связанные с этим обращаемость за медицинской помощью, загруженность лечебных учреждений и истощение имеющихся резервов, что позитивно скажется на функционировании всех звеньев системы здравоохранения, продолжающих находиться под тяжким бременем пандемии COVID-19. Учитывая ограниченный временной интервал, когда еще возможна вакцинация против гриппа, эта задача должна быть решена безотлагательно. Нельзя упустить последнюю возможность! Сведения об авторах: Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой неонатологии им. проф. В.В. Гаврюшова, профессор кафедры педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского, проректор по учебной работе ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Гирина Асия Ахмедовна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии, клинической фармакологии, педиатрии, с курсом иммунологии и аллергологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия»; 628011, Россия, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Бурцева Елена Ивановна — д.м.н., заведующая лабораторией этиологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России; 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18; ORCID iD 0000-0003-2518-6801. Свинцицкая Виктория Иосифовна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-9272-2339. Контактная информация: Заплатников Андрей Леонидович, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.11.2020, поступила после рецензирования 18.11.2020, принята в печать 20.11.2020. About the authors: Andrey L. Zaplatnikov — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Vice-chancellor for Instructional Work, Head of Prof. N.N. Gavryushov Department of Neonatology, Professor of Acad. G.N. Speranskiy Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1303-8318. Asiya A. Girina — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology, and Pediatrics with the Course of Immunology and Allergy, Khanty-Mansi State Medical Academy, 40, Mira str., Khanty-Mansiysk, 628011, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5281-1564. Elena I. Burtseva — Doct. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of the Etiology and Epidemiology of Flu, D.I. Ivanovskiy Institute of Virology, N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology, 16, Gamalei str., Moscow, 123098, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2518-6801. Viktoriya I. Svintsitskaya — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of Acad. G.N. Speranskiy Department of Pediatrics, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9272-2339. Contact information: Andrey L. Zaplatnikov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.11.2020, revised 18.11.2020, accepted 20.11.2020.

Влияние нутритивного статуса на течение и исходы острых респираторных заболеваний у детей, протекающих с поражением нижних отделов респираторного тракта

В статье рассмотрены актуальные вопросы влияния питания детей на течение и исходы острых респираторных заболеваний, протекающих с поражением нижних отделов органов респираторного тракта. На основании последних зарубежных публикаций представлены клинико-патогенетические аспекты формирования тяжелого, осложненного течения респираторных инфекций, в т. ч. внебольничных пневмоний, у детей младше 1 года с белково-энергетической недостаточностью. Приведены данные о взаимосвязи характера питания до начала заболевания с длительностью и характером течения бронхиолита. Показано, что во время острого лихорадочного состояния организм ребенка испытывает дефицит белка, связанный со снижением поступления питательных веществ, повышением потерь белка и изменением метаболизма белков. Подобное состояние ведет к иммунной дисфункции. Приведены данные собственных наблюдений, демонстрирующие снижение массы тела у всех детей старше 1 года, госпитализированных с острой респираторной инфекцией. С учетом вышеизложенного разработка алгоритмов диетической коррекции с применением сиппинговых продуктов у детей старше 1 года в остром периоде респираторных инфекций является крайне актуальным и мало изученным вопросом. Необходима коррекция не только белкового, жирового и углеводного состава питания детей в остром состоянии, но и комплексный подход с использованием витаминно-минеральных комплексов, про- и пребиотиков. Ключевые слова: нутритивный статус, острые респираторные инфекции, внебольничные пневмонии, дети старше 1 года, белково-энергетическая недостаточность.

Актуальность Инфекции органов респираторного тракта являются самой распространенной в мире патологией у населения любого возраста [1]. Респираторные инфекции, протекающие с поражением нижних отделов дыхательных путей (НДП), несмотря на применение современных методов диагностики и комплексной терапии, по сей день остаются одной из ведущих причин смерти детей младших возрастных групп во всем мире [2]. Пандемия новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, начавшаяся в Китае в конце 2019 г. и быстро охватившая весь мир, еще раз заставила задуматься о необходимости комплексного подхода к ведению пациентов с вирусным поражением легких, в т. ч. о диетотерапии [3, 4]. В настоящий момент совершенно очевидно, что состояние нутритивного статуса до начала заболевания во многом определяет его течение и исходы. В недавнем исследовании продемонстрировано, что у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, дефицит массы тела встречается чаще и сопровождается более выраженным снижением уровня альбумина, что, в свою очередь, является прогностически неблагоприятным признаком тяжелого течения COVID-19 [3]. Дефицит массы тела у детей во время госпитализации — распространенная сопутствующая патология, которая встречается в 31,4% случаев и может влиять на клинические исходы у детей различного возраста [5]. У детей в развивающихся странах пневмонии и диареи являются одними из ведущих причин детской смертности. Основным предрасполагающим фактором развития этих состояний служит дефицит массы тела [6]. Исследователями было показано, что дети с z-показателем веса для возраста ≤-2 имели самый высокий уровень госпитализации с инфекцией НДП, вызванной респираторно-синцитиальным (РС) вирусом, т. е. недостаточное питание является фактором риска более тяжелого течения респираторных вирусных заболеваний [7]. Состояние нутритивного статуса в детском возрасте приобретает особое значение в связи с интенсивным ростом детского организма. Для своевременного подбора коррекции нутритивного статуса необходима его оценка в начале заболевания. При рассмотрении влияния болезней различных органов и систем на состояние питания важно помнить, что тело человека состоит из мышечной и жировой массы. Состояние последней больше связано с энергетическим статусом, а первой — с белковым нутритивным статусом. Кроме того, рост ребенка в значительной степени зависит от адекватного потребления белка. Если ребенок получает недостаточно макро- и микроэлементов, то белок используется для удовлетворения энергетических потребностей [8]. В этой связи коррекция именно белковой составляющей рациона наиболее важна, т. к. белок необходим для синтеза антител и белков острой фазы, адекватного иммунного ответа на инфекцию (рис. 1). Проблема подбора алгоритмов нутритивной поддержки у пациентов с острыми респираторными заболеваниями в зависимости от возраста и тяжести течения заболевания существует во всем мире. Так, в 2018 г. были опубликованы результаты опроса медработников в Бельгии, Франции и Швейцарии, продемонстрировавшие как недостаточность знаний в этой области у медицинского персонала, так и нехватку и неполноту клинических протоколов и рекомендаций [9]. В исследованиях на животных продемонстрирована связь недостаточного питания с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. У мышей, получавших диету с низким содержанием белка и инфицированных вирусом гриппа, наблюдались повышенная вирусная нагрузка, заболевание легких и смертность. Это было связано с нарушением вирус-специфических антител и ответов CD8+ Т-клеток [10]. Дефицит калорий у мышей привел к повышенному риску тяжелого гриппа, который был связан с нарушением вирус-специфического интерферона 1 типа и ответов NK-клеток [11]. С другой стороны, избыточное потребление насыщенных жирных кислот через активацию TLR-4 активирует хронический процесс воспаления и изменяет иммунный ответ на инфекции в сторону его снижения [12]. Графически описанные механизмы представлены на рисунке 2. Повышенная предрасположенность к инфекционным заболеваниям у пациентов с дефицитом питания в значительной степени связана с нарушением врожденного и адаптивного иммунитета [13], недоедание может оказывать влияние на барьерную функцию кожи [14, 15] слизистых оболочек [16, 17], кроветворные и лимфоидные органы [13]. Клинические симптомы заболеваний дыхательных путей часто включают тахипноэ, что может увеличить энергетические потребности за счет работы дыхательной мускулатуры и потерь жидкости с выдыхаемым воздухом [18]. Кроме того, к механизмам нарушения нутритивного статуса при инфекциях НДП можно отнести лихорадку (расход энергии увеличивается на 7–11% на каждый градус повышения температуры [19, 20]), воспаление, снижение аппетита, затруднение сосания. Нутритивная поддержка — это обеспечение полноценного питания с применением методов, отличных от обычного приема пищи. В зависимости от тяжести состояния пациента и клинической ситуации она включает в себя энтеральное питание (пероральное или зондовое), парентеральное питание, систему стандартных диет и сиппинг [21]. При необходимости стандартные диеты могут быть частично дополнены или заменены смесями для энтерального питания. При выборе продукта для нутритивной поддержки необходимо обращать внимание на калорийность смеси (изо- или гиперкалорийные), состав белкового компонента, позволяющий компенсировать дефицит белка в организме (соотношение сывороточных белков и казеина), жирового компонента (необходимо включение в состав смеси среднецепочечных триглицеридов, усвоение которых происходит с минимальными затратами энергии), углеводного компонента (поступление легкодоступных углеводов в небольшом количестве). Наличие дополнительных компонентов в продукте питания, таких как про- и пребиотики и витаминно-минеральный комплекс, позволяет уменьшить количество назначений у ребенка с респираторной инфекцией среднетяжелого и тяжелого течения (рис. 3). Несмотря на увеличенные энергетические потребности, многие дети, поступившие с бронхиолитом, получают недостаточное питание [22]. В то же время существуют трудности в нутритивной поддержке пациентов с бронхиолитом в амбулаторных условиях, приводящие к госпитализации [9]. Таким образом, состояние нутритивного статуса до начала острого респираторного заболевания и его изменения во многом определяют исходы заболевания. В связи с этим проблема разработки алгоритмов оценки нутритивного статуса и его коррекции у детей с острыми респираторными инфекциями является актуальной для педиатрии и инфектологии. Нутритивный статус и острые респираторные инфекции у детей младше 1 года Первый год жизни ребенка является особым периодом в жизни каждого индивидуума. Именно тогда происходит наиболее интенсивный рост организма по сравнению с любым другим периодом жизни — увеличение веса в 3 раза и роста в 2 раза по сравнению с таковыми при рождении. Очевидно, что правильное вскармливание в этот период — залог адекватного формирования основных регулирующих систем организма: нервной, эндокринной, иммунной. Оптимальным является грудное вскармливание. Влияние нутритивного статуса на течение респираторных заболеваний у пациентов первого года жизни описано целым рядом исследователей, начиная с XIX в. Работы последних лет были посвящены инфекциям, протекающим с поражением НДП, у детей раннего возраста из развивающихся стран. Е.А. Okiro наблюдали 469 детей грудного и раннего возраста в сельской местности в Кении. Было показано, что дефицит массы тела (более 2 стандартных отклонений) был фактором риска для всех причин патологии НДП, вызванной РС-вирусом. Задержка в росте от умеренной до тяжелой (z-оценка роста к возрасту ≤-2) была независимым прогностическим фактором РС-инфекции НДП [23]. Ретроспективный анализ медицинской документации 12 191 пациента на Филиппинах, проведенный S. Paynter et al., показал, что дети со снижением массы тела более чем на 2 стандартных отклонения чаще госпитализировались с инфекцией НДП РС-этиологии. Таким образом, недостаток массы тела увеличивает риск тяжелой РС-инфекции, ведущей к госпитализации пациента [7]. М.С. Weisgerber et al. показали взаимосвязь между калорийностью питания в стационаре и длительностью госпитализации пациентов с бронхиолитом. Авторами были ретроспективно проанализированы данные о 273 пациентах в возрасте младше 1 года. Были выявлены корреляции между потреблением калорий на 2-й день госпитализации и длительностью пребывания в стационаре у пациентов как на грудном, так и на искусственном вскармливании [24]. V. De Cosmi et al. в 2017 г. было описано состояние питания, обмена веществ и потребление макроэлементов у пациентов детского возраста с бронхиолитом. В исследование было включено 35 пациентов в возрасте 2,7–11,7 мес. Статус питания классифицировался в соответствии с критериями ВОЗ, а расход энергии в покое измерялся с помощью калориметра. При поступлении 63% пациентов были либо гиперметаболическими (25,8%), либо гипометаболическими (37,1%). Авторы сделали выводы о том, что у детей раннего возраста с острым бронхиолитом наблюдается высокая распространенность недостаточности питания и измененного метаболического состояния, которое не поддается точной оценке стандартными уравнениями. Неоднородность метаболического состояния свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к питанию [25]. С учетом описанных выше взаимоотношений острых инфекционных заболеваний и нутритивного статуса у детей первого года жизни вопросы вскармливания в этой возрастной группе приобретают особое значение, поскольку питание должно обеспечивать сохранение физиологических темпов роста на фоне заболевания и в период восстановления после него. Грудное вскармливание позволяет обеспечить не только нутритивные потребности ребенка, но и позитивное влияние на течение заболевания, учитывая наличие в грудном молоке целого комплекса иммунологических компонентов, включая олигосахариды грудного молока, антитела, цитокины и растворимые рецепторы к ним, микробиоту грудного молока, а также пептиды, обладающие антимикробным потенциалом [26]. Немаловажное значение имеет и белковый компонент грудного молока — помимо того, что уже в желудке у младенца белки грудного молока частично расщепляются, что облегчает в дальнейшем их усвоение в тонкой кишке, преобладание сывороточных белков в грудном молоке обеспечивает достаточное содержание в них незаменимых аминокислот, некоторые из которых особенно важны для работы иммунной системы. Некоторые патогены могут изменять метаболизм этих аминокислот, направляя его по альтернативному пути, что делает аминокислоты менее доступными, снижает эффективность иммунологической защиты [27]. Чрезвычайно важна роль олигосахаридов грудного молока, для которых, в дополнение к позитивному иммуномодулирующему действию, описана ингибирующая активность в отношении целого ряда патогенных бактерий и вирусов [28]. В контексте данной статьи особенно актуальными являются данные о том, что как минимум два олигосахарида грудного молока — 2-фукозиллактоза и лакто-N-неотетраоза способны ингибировать репликацию РС-вируса — основного возбудителя бронхиолита у детей первых месяцев жизни [29]. Своеобразным клиническим подтверждением этих данных является исследование, демонстрирующее 50% снижение риска госпитализации по поводу острого бронхиолита среди детей, получавших грудное вскармливание, в сравнении с детьми, находившимися на искусственном вскармливании [30]. Помимо подтверждения безусловного преимущества грудного вскармливания эти данные актуализируют вопрос дифференцированного выбора смеси для детей первого года жизни с острыми инфекционными заболеваниями НДП, находящихся на искусственном вскармливании. С точки зрения состава оптимально отвечает потребностям детей с острыми инфекционными заболеваниями НДП смесь NAN® SUPREME (Nestle, Германия). Частично гидролизованные сывороточные белки, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, пробиотик L. rеuteri DSM 17938 дополнены уникальным комплексом из двух олигосахаридов, идентичных олигосахаридам грудного молока, — 2-фукозиллактозы и лакто-N-неотетраозы. Безусловным преимуществом смеси NAN® SUPREME является доказанная в клиническом исследовании способность снижать у здоровых детей риск эпизодов инфекционных заболеваний НДП [31]. Нутритивный статус и острые респираторные инфекции у детей старше 1 года Влияние нутритивного статуса на течение и исходы респираторных инфекций у детей старше 1 года гораздо менее изучено, однако существует целый ряд работ, демонстрирующих более высокую смертность от пневмонии у детей с дефицитом массы тела [6–8]. Анализ смертности от пневмонии у ВИЧ-положительных и ВИЧ-негативных пациентов в Африке показал, что недоедание может способствовать неблагоприятным исходам пневмонии как у ВИЧ-инфицированных детей, так и у детей без ВИЧ-инфекции, нуждающихся в госпитализации [32]. В. Dembele et al. в 2008 г. опубликовали результаты исследования, в которое были включены 5054 ребенка в возрасте до 5 лет, госпитализированные с тяжелой пневмонией. Летальность составила 4,7%, при этом 55,0% умерших пациентов имели умеренно или сильно пониженный вес. Таким образом, недоедание было наиболее частым фактором, связанным со смертью [33]. Аналогичные данные о том, что новорожденные и дети с недоеданием подвергались повышенному риску смерти, получены иcследователями в Афганистане [34], Индии, Пакистане [35]. Недостаточность питания утяжеляет не только исходы, но и течение респираторных инфекций, протекающих с поражением респираторного тракта: бронхитов, бронхиолитов, пневмоний у детей старше 1 года. Так, французскими учеными в 2008 г. были описаны особенности питания детей с хроническим бронхитом в зависимости от функции легких. В исследование было включено 46 пациентов в возрасте от 6 до 17,5 года с хроническим бронхитом (без муковисцидоза). Оценивались масса тела, рост, толщина кожной складки, процент идеальной массы тела к росту, индекс массы тела (ИМТ), стандартное отклонение ИМТ, жировая масса и масса без жира, также проводилась оценка функции дыхания. У 28% пациентов выявлено снижение процента идеальной массы тела к росту (менее 90%), при этом показатели дыхания (жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1 секунду, максимальное давление вдоха и выдоха) были хуже у детей с недостаточной массой [36]. Важно отметить, что и эффективность стандартной терапии инфекций, протекающих с поражением НДП, снижается у детей с изменением нутритивного статуса. Проанализировано течение пневмонии у детей с белково-энергетической недостаточностью (БЭН) в возрасте 0–4 лет 11 мес., поступивших в отделение реанимации или отделение острой респираторной инфекции больницы в Дакке (Бангладеш) в период с апреля 2011 г. по июнь 2012 г. Все дети получали антибактериальную терапию (ампициллин, гентамицин), витамины, минеральные вещества в соответствии с протоколами лечения. Однако у детей с БЭН чаще регистрировалась неэффективность лечения (58% против 20%; p<0,001) и летальный исход (21% против 4%; p<0,001) по сравнению с детьми без БЭН [37]. Мы оценивали нутритивный статус у 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет, поступивших в инфекционное отделение ГАУЗ МО «Химкинская областная больница» МЗ РФ с острыми респираторными заболеваниями, протекающими с поражением НДП. У 10 детей был диагностирован бронхит, у 9 — внебольничная пневмония. Сроки госпитализации составили от 7 до 14 дней. Все пациенты получали стандартные диеты в отделении. При поступлении выявлено снижение ИМТ у 2 пациентов, тогда как при выписке ИМТ был снижен у 3 детей. Однако все наблюдавшиеся дети при выписке имели массу ниже, чем при поступлении. Потеря массы составила от 0,5 до 2 кг. Полученные данные свидетельствуют о необходимости коррекции питания детей старше 1 года с острыми респираторными заболеваниями, протекающими с поражением НДП. Важным аспектом ведения пациентов с поражением НДП вследствие респираторной инфекции является обоснование и разработка алгоритмов коррекции питания детей в острый период заболевания и период реконвалесценции. Существует целый ряд работ, демонстрирующих уменьшение сроков и тяжести заболевания, а также частоты развития антибиотик-ассоциированных осложнений при подключении к основной терапии продуктов питания, содержащих пре- и пробиотики [38]. В доступной литературе имеются данные о взаимо­связи уровней витаминов и микроэлементов в сыворотке крови с течением пневмоний у детей и средним временем пребывания в стационаре. У детей с пневмониями уровень дефицита железа, цинка и витамина А был значительно выше, чем в группе здоровых детей. Уровень витамина D в сыворотке крови в группе пациентов с пневмонией, протекающей с синдромом бронхообструкции, был ниже, чем в группе пациентов с пневмонией без бронхообструкции и клинически здоровых. Уровни цинка, железа и витамина А в сыворотке крови в группе пневмонии заметно повысились после проведенной коррекции нутритивного статуса. Сроки пребывания в стационаре пациентов, получавших коррекцию, были более короткими, чем у детей, которые не получали лечебное питание [39]. Заключение В эпидемиологический сезон 2020–2021 гг. особое значение приобретает комплексный подход к ведению пациентов с респираторными заболеваниями, протекающими с поражением НДП. Показано, что даже при своевременном назначении антибактериальной терапии у детей с пневмониями не всегда происходит быстрый ответ на нее [33, 40]. Известно, что течение и исходы заболеваний НДП у детей во многом определяются состоянием их нутритивного статуса до начала заболевания и в процессе его течения [18, 19, 23, 32]. В связи с вышесказанным становится очевидной необходимость оценки нутритивного статуса в начале заболевания и на его протяжении с целью коррекции питания. Таким образом, нутритивная поддержка детей с респираторными инфекциями как в остром лихорадочном периоде, так и в периоде реконвалесценции оказывает важное влияние на течение и прогноз заболевания у пациентов различного возраста. Благодарность Редакция благодарит компанию Nestle за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgements Editorial Board are grateful to Nestle company for technical edition. Сведения об авторах: Кремплевская София Павловна — врач-педиатр детского инфекционного отделения ГАУЗ МО «Химкинская ОБ», 141407, Россия, г. Химки, Куркинское ш., д. 11; очный аспирант клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-1064-3096. Музыка Анна Драгиевна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-2260-2533. Мелехина Елена Валериевна — д.м.н., доцент по специальности педиатрия, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-9238-9302. Фокина Виктория Алексеевна — врач-ординатор по специальности педиатрия ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-1587-9818. Барыкин Вадим Иванович — заведующий детским инфекционным отделением ГАУЗ МО «Химкинская ОБ», 141407, Россия, г. Химки, Куркинское ш., д. 11; ORCID iD 0000-0003-0561-8793. Мирзонов Владислав Александрович — д.м.н., главный врач ГАУЗ МО «Химкинская ОБ», 141407, Россия, г. Химки, Куркинское ш., д. 11; ORCID iD 0000-0003-0323-0218. Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, член- корр. РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Уни­верситет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. 0000-0001-9257-0171. Контактная информация: Кремплевская София Павловна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.09.2020, поступила после рецензирования 13.10.2020, принята в печать 06.11.2020. About the authors: Sofia P. Kremplevskaya — pediatrician of Children’s Infectious Department, Khimki Regional Hospital, 11, Kurkinskoe road, Khimki, 141407, Russian Federation; in-person postgraduate student of the Clinical Division of Infectious Diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1064-3096. Anna D. Muzyka — Cand. of Sci. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2260-2533. Elena V. Melekhina — Doct. of Sci. (Med.), Associate Professor, leading researcher the Clinical Division of Infectious Diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9238-9302. Victoria A. Fokina — resident, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1587-9818. Vadim I. Barykin — Head of Children’s Infectious Department, Khimki Regional Hospital, 11, Kurkinskoe road, Khimki, 141407, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0561-8793. Vladislav A. Mirzonov — Doct. of Sci. (Med.), Head Doctor, Khimki Regional Hospital, 11, Kurkinskoe road, Khimki, 141407, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0323-0218. Aleksandr V. Gorelov — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; professor of the Department of Children’s Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171. Contact information: Sofia P. Kremplevskaya, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 18.09.2020, revised 13.10.2020, accepted 06.11.2020.