claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
2 | 13,734,012 | 1 из 5 миллионов в Великобритании имеет аномальную позитивность PrP. | ЦЕЛИ
Провести дополнительное исследование архивных образцов аппендикса для более глубокого понимания различий между существующими оценками распространенности субклинической инфекции прионами после эпизоотии губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, определить, была ли затронута более широкая когорта по году рождения, а также лучше понять последствия для управления кровью, кровяными продуктами и обращения с хирургическими инструментами.
ДИЗАЙН
Необратимо рассекреченное и анонимное масштабное исследование архивных образцов аппендикса.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Архивные образцы аппендикса из патологоанатомических отделений 41 больницы Великобритании, участвовавших в предыдущем исследовании, а также дополнительные больницы из регионов с более низкими уровнями участия в том исследовании.
ПРОБА
32 441 архивный образец аппендикса, фиксированный в формалине, залитый в парафин и протестированный на наличие аномального прионного белка (PrP).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 32 441 образца аппендикса 16 оказались положительными на наличие аномального PrP, что указывает на общую распространенность 493 на миллион населения (95% доверительный интервал: от 282 до 801 на миллион). Распространенность среди рожденных в 1941–1960 годах (733 на миллион, от 269 до 1596 на миллион) не отличалась значительно от рожденных между 1961 и 1985 годами (412 на миллион, от 198 до 758 на миллион) и была схожей для обоих полов и в трех широких географических зонах выборки. Генетическое тестирование положительных образцов на генотип по кодону 129 гена PRNP выявило высокую долю гомозигот по валину по сравнению с частотой в нормальной популяции, что резко контрастирует с подтвержденными клиническими случаями vCJD, все из которых были гомозиготами по метионину по кодону 129 гена PRNP.
ВЫВОДЫ
Данное исследование подтверждает предыдущие исследования и предполагает высокую распространенность инфекции аномальным PrP, что указывает на статус носителя vCJD в популяции по сравнению с 177 случаями vCJD на сегодняшний день. Эти результаты имеют важные последствия для управления кровью, кровяными продуктами и обращения с хирургическими инструментами. | 0 | 1 in 5 million in UK have abnormal PrP positivity. | OBJECTIVES To carry out a further survey of archived appendix samples to understand better the differences between existing estimates of the prevalence of subclinical infection with prions after the bovine spongiform encephalopathy epizootic and to see whether a broader birth cohort was affected, and to understand better the implications for the management of blood and blood products and for the handling of surgical instruments.
DESIGN Irreversibly unlinked and anonymised large scale survey of archived appendix samples.
SETTING Archived appendix samples from the pathology departments of 41 UK hospitals participating in the earlier survey, and additional hospitals in regions with lower levels of participation in that survey. SAMPLE 32,441 archived appendix samples fixed in formalin and embedded in paraffin and tested for the presence of abnormal prion protein (PrP).
RESULTS Of the 32,441 appendix samples 16 were positive for abnormal PrP, indicating an overall prevalence of 493 per million population (95% confidence interval 282 to 801 per million). The prevalence in those born in 1941-60 (733 per million, 269 to 1596 per million) did not differ significantly from those born between 1961 and 1985 (412 per million, 198 to 758 per million) and was similar in both sexes and across the three broad geographical areas sampled. Genetic testing of the positive specimens for the genotype at PRNP codon 129 revealed a high proportion that were valine homozygous compared with the frequency in the normal population, and in stark contrast with confirmed clinical cases of vCJD, all of which were methionine homozygous at PRNP codon 129.
CONCLUSIONS This study corroborates previous studies and suggests a high prevalence of infection with abnormal PrP, indicating vCJD carrier status in the population compared with the 177 vCJD cases to date. These findings have important implications for the management of blood and blood products and for the handling of surgical instruments. |
9 | 44,265,107 | 32% программ по трансплантации печени требовали от пациентов прекратить лечение метадоном в 2001 году. | Контекст
Хронический гепатит C является ведущей причиной пересадки печени в Соединенных Штатах. Введение наркотиков внутривенно, основной фактор риска, является причиной примерно 60% случаев передачи вируса гепатита C. Информация от Объединенной сети обмена органами (UNOS) не затрагивает употребление психоактивных веществ среди пациентов, проходящих трансплантацию печени.
Цель
Определить критерии, связанные с зависимостью, для включения в список ожидания на пересадку печени от UNOS, а также проблемы, возникающие у пациентов, которым назначен поддерживающий метадон.
Дизайн, условия и участники
Почтовый опрос всех 97 программ трансплантации печени для взрослых в США (состоящих в UNOS) в марте 2000 года с телефонным последующим опросом, проведенным в мае и июне 2000 года.
Основные показатели результата
Прием и управление программами пациентов с настоящими или прошлыми расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.
Результаты
Из 97 опрошенных программ ответили 87 (90%). Все они принимают заявителей с историей алкоголизма или других зависимостей, включая героиновую зависимость. В 88% отвечающих программ требуется минимум шесть месяцев воздержания от алкоголя; 83% программ требуют воздержания от нелегальных наркотиков. 94% имеют требования по лечению зависимости. Консультации специалистов по злоупотреблению психоактивными веществами проводятся в 86% случаев. Пациенты, проходящие метадоновую терапию, принимаются в 56% участвующих в опросе программ. Сообщается, что примерно 180 пациентов, проходящих поддерживающую терапию метадоном, перенесли пересадку печени.
Выводы
Большинство программ трансплантации печени разработали специальные политики для работы с пациентами, имеющими расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Пациенты с опиатной зависимостью, проходящие терапию замещения опиатов, кажутся недостаточно представленными среди программ трансплантации. Найдено немного свидетельств негативного влияния терапии замещения опиатов на исходы трансплантации печени. Политики, требующие прекращения приема метадона в 32% всех программ, противоречат существующей доказательной базе эффективности долгосрочной заместительной терапии и потенциально приводят к рецидиву ранее стабильных пациентов. | 1 | 32% of liver transplantation programs required patients to discontinue methadone treatment in 2001. | ContextChronic hepatitis C is the leading cause for liver transplantation in the United States. Intravenous drug use, the major risk factor, accounts for approximately 60% of hepatitis C virus transmission. Information from the United Network of Organ Sharing (UNOS) does not address substance use among liver transplantation patients. ObjectiveTo identify addiction-related criteria for admission to the UNOS liver transplantation waiting list and posttransplantation problems experienced by patients who are prescribed maintenance methadone. Design, Setting, and ParticipantsMail survey of all 97 adult US liver transplantation programs (belonging to UNOS) in March 2000 with telephone follow-up conducted in May and June 2000.Main Outcome MeasuresPrograms' acceptance and management of patients with past or present substance use disorder. ResultsOf the 97 programs surveyed, 87 (90%) responded. All accept applicants with a history of alcoholism or other addictions, including heroin dependence. Eighty-eight percent of the responding programs require at least 6 months of abstinence from alcohol; 83% from illicit drugs. Ninety-four percent have addiction treatment requirements. Consultations from substance abuse specialists are obtained by 86%. Patients receiving methadone maintenance are accepted by 56% of the responding programs. Approximately 180 patients receiving methadone maintenance are reported to have undergone liver transplantation. ConclusionsMost liver transplantation programs have established policies for patients with substance use disorders. Opiate-dependent patients receiving opiate replacement therapy seem underrepresented in transplantation programs. Little anecdotal evidence for negative impact of opiate replacement therapy on liver transplantation outcome was found. Policies requiring discontinuation of methadone in 32% of all programs contradict the evidence base for efficacy of long-term replacement therapies and potentially result in relapse of previously stable patients. |
12 | 33,409,100 | Дозировка фолиевой кислоты 40 мг/день и витамина B12 2 мг/день не влияет на прогрессирование хронической болезни почек (ХБП). | КОНТЕКСТ Высокий уровень гомоцистеина в плазме является фактором риска смертности и сосудистых заболеваний в наблюдательных исследованиях пациентов с хронической болезнью почек. Фолиевая кислота и витамины группы B снижают уровень гомоцистеина у этой категории пациентов, однако их воздействие на снижение смертности остаётся неизвестным.
ЦЕЛЬ Определить, снижают ли ежедневные высокие дозы фолиевой кислоты и витаминов группы B смертность у пациентов с хронической болезнью почек.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ Рандомизированное контролируемое исследование с двойным слепым методом (2001-2006 годы) на базе 36 медицинских центров Департамента по делам ветеранов США. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,2 года для 2056 участников в возрасте 21 года и старше с тяжёлой хронической болезнью почек (оценочный клиренс креатинина ≤30 мл/мин) (n = 1305) или с терминальной стадией почечной недостаточности (n = 751) и высоким уровнем гомоцистеина (≥15 мкмоль/л).
ВМЕШАТЕЛЬСТВО Участники ежедневно принимали капсулу, содержащую 40 мг фолиевой кислоты, 100 мг гидрохлорида пиридоксина (витамин B6) и 2 мг цианокобаламина (витамин B12) или плацебо.
ОСНОВНЫЕ ИСХОДЫ Основным исходом была смертность от всех причин. Вторичные исходы включали инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, ампутацию всей или части нижней конечности, комбинированный показатель из этих трёх исходов плюс смертность от всех причин, время до начала диализа и время до тромбоза артериовенозного доступа у пациентов на гемодиализе.
РЕЗУЛЬТАТЫ Средний исходный уровень гомоцистеина составлял 24,0 мкмоль/л в группе витаминов и 24,2 мкмоль/л в группе плацебо. Через 3 месяца он снизился на 6,3 мкмоль/л (25,8%; P < .001) в группе витаминов и на 0,4 мкмоль/л (1,7%; P = .14) в группе плацебо, но значимого влияния на смертность не было обнаружено (448 смертей в группе витаминов против 436 в группе плацебо) (отношение рисков [HR], 1,04; 95% доверительный интервал [CI], 0,91-1,18). Значительных эффектов для вторичных исходов или побочных явлений также не было продемонстрировано: 129 ИМ в группе витаминов против 150 в группе плацебо (HR, 0,86; 95% CI, 0,67-1,08), 37 инсультов в группе витаминов против 41 в группе плацебо (HR, 0,90; 95% CI, 0,58-1,40), и 60 ампутаций в группе витаминов против 53 в группе плацебо (HR, 1,14; 95% CI, 0,79-1,64). Кроме того, комбинированный показатель ИМ, инсульта, ампутаций и смертности (P = .85), время до начала диализа (P = .38) и время до тромбоза у пациентов на гемодиализе (P = .97) не различались между группами витаминов и плацебо.
ВЫВОД Лечение высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B не улучшило выживаемость и не снизило заболеваемость сосудистыми заболеваниями у пациентов с тяжёлой хронической болезнью почек или терминальной стадией почечной недостаточности.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ идентификатор clinicaltrials.gov: NCT00032435. | 1 | 40mg/day dosage of folic acid and 2mg/day dosage of vitamin B12 does not affect chronic kidney disease (CKD) progression. | CONTEXT High plasma homocysteine levels are a risk factor for mortality and vascular disease in observational studies of patients with chronic kidney disease. Folic acid and B vitamins decrease homocysteine levels in this population but whether they lower mortality is unknown.
OBJECTIVE To determine whether high doses of folic acid and B vitamins administered daily reduce mortality in patients with chronic kidney disease.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Double-blind randomized controlled trial (2001-2006) in 36 US Department of Veterans Affairs medical centers. Median follow-up was 3.2 years for 2056 participants aged 21 years or older with advanced chronic kidney disease (estimated creatinine clearance < or =30 mL/min) (n = 1305) or end-stage renal disease (n = 751) and high homocysteine levels (> or = 15 micromol/L).
INTERVENTION Participants received a daily capsule containing 40 mg of folic acid, 100 mg of pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), and 2 mg of cyanocobalamin (vitamin B12) or a placebo.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was all-cause mortality. Secondary outcomes included myocardial infarction (MI), stroke, amputation of all or part of a lower extremity, a composite of these 3 plus all-cause mortality, time to initiation of dialysis, and time to thrombosis of arteriovenous access in hemodialysis patients.
RESULTS Mean baseline homocysteine level was 24.0 micromol/L in the vitamin group and 24.2 micromol/L in the placebo group. It was lowered 6.3 micromol/L (25.8%; P < .001) in the vitamin group and 0.4 micromol/L (1.7%; P = .14) in the placebo group at 3 months, but there was no significant effect on mortality (448 vitamin group deaths vs 436 placebo group deaths) (hazard ratio [HR], 1.04; 95% CI, 0.91-1.18). No significant effects were demonstrated for secondary outcomes or adverse events: there were 129 MIs in the vitamin group vs 150 for placebo (HR, 0.86; 95% CI, 0.67-1.08), 37 strokes in the vitamin group vs 41 for placebo (HR, 0.90; 95% CI, 0.58-1.40), and 60 amputations in the vitamin group vs 53 for placebo (HR, 1.14; 95% CI, 0.79-1.64). In addition, the composite of MI, stroke, and amputations plus mortality (P = .85), time to dialysis (P = .38), and time to thrombosis in hemodialysis patients (P = .97) did not differ between the vitamin and placebo groups.
CONCLUSION Treatment with high doses of folic acid and B vitamins did not improve survival or reduce the incidence of vascular disease in patients with advanced chronic kidney disease or end-stage renal disease.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00032435. |
22 | 6,490,571 | 76-85% людей с тяжелыми психическими расстройствами не получают лечения в странах с низким и средним уровнем дохода. | КОНТЕКСТ Мало что известно о степени распространенности или степени тяжести нелеченных психических расстройств, особенно в менее развитых странах.
ЦЕЛЬ Оценить распространенность, степень тяжести и лечение психических расстройств по критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам четвертого издания (DSM-IV) в 14 странах (6 менее развитых и 8 развитых) в рамках Инициативы по исследованию психического здоровья Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ Проведение домашних опросов лиц из сообщества (60 463 взрослых) в период с 2001 по 2003 год в 14 странах Америки, Европы, Ближнего Востока, Африки и Азии.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ Прибегали к оценке психических расстройств по DSM-IV, степени тяжести и проведенного лечения с использованием версии Композитного международного диагностического интервью ВОЗ (WMH-CIDI), структурированного диагностического интервью, проводимого не медицинскими специалистами.
РЕЗУЛЬТАТЫ Распространенность любого психического расстройства по WMH-CIDI/DSM-IV за последний год сильно варьировала: от 4,3% в Шанхае до 26,4% в Соединенных Штатах, при интерквартильном размахе (IQR) 9,1%-16,9%. От 33,1% (Колумбия) до 80,9% (Нигерия) случаев за последние 12 месяцев были легкими (IQR, 40,2%-53,3%). Тяжелые расстройства были связаны с значительной инвалидизацией функциональных ролей. Хотя степень тяжести расстройств коррелировала с вероятностью получения лечения почти во всех странах, от 35,5% до 50,3% тяжелых случаев в развитых странах и от 76,3% до 85,4% в менее развитых странах не получили лечения в течение 12 месяцев до интервью. Из-за высокой распространенности легких и пограничных случаев количество тех, кто получал лечение, во всех странах намного превышало количество нелеченных тяжелых случаев.
ВЫВОДЫ Перераспределение ресурсов для лечения могло бы существенно сократить проблему неудовлетворенной потребности в лечении психических расстройств у лиц с тяжелыми случаями. Имеются структурные барьеры для такого перераспределения. Необходимо тщательно оценить ценность лечения некоторых легких случаев, особенно тех, которые находятся в зоне риска перехода в более тяжелую форму расстройства. | 1 | 76-85% of people with severe mental disorder receive no treatment in low and middle income countries. | CONTEXT Little is known about the extent or severity of untreated mental disorders, especially in less-developed countries.
OBJECTIVE To estimate prevalence, severity, and treatment of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) mental disorders in 14 countries (6 less developed, 8 developed) in the World Health Organization (WHO) World Mental Health (WMH) Survey Initiative.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Face-to-face household surveys of 60 463 community adults conducted from 2001-2003 in 14 countries in the Americas, Europe, the Middle East, Africa, and Asia.
MAIN OUTCOME MEASURES The DSM-IV disorders, severity, and treatment were assessed with the WMH version of the WHO Composite International Diagnostic Interview (WMH-CIDI), a fully structured, lay-administered psychiatric diagnostic interview.
RESULTS The prevalence of having any WMH-CIDI/DSM-IV disorder in the prior year varied widely, from 4.3% in Shanghai to 26.4% in the United States, with an interquartile range (IQR) of 9.1%-16.9%. Between 33.1% (Colombia) and 80.9% (Nigeria) of 12-month cases were mild (IQR, 40.2%-53.3%). Serious disorders were associated with substantial role disability. Although disorder severity was correlated with probability of treatment in almost all countries, 35.5% to 50.3% of serious cases in developed countries and 76.3% to 85.4% in less-developed countries received no treatment in the 12 months before the interview. Due to the high prevalence of mild and subthreshold cases, the number of those who received treatment far exceeds the number of untreated serious cases in every country.
CONCLUSIONS Reallocation of treatment resources could substantially decrease the problem of unmet need for treatment of mental disorders among serious cases. Structural barriers exist to this reallocation. Careful consideration needs to be given to the value of treating some mild cases, especially those at risk for progressing to more serious disorders. |
28 | 12,670,680 | Среда Т-хелперов 2-го типа (Th2) препятствует развитию заболевания у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). | При системной красной волчанке (СКВ) самореактивные антитела могут атаковать почки (волчаночный нефрит), что приводит к функциональной недостаточности и возможной смертности. Мы сообщаем, что активация базофилов автореактивным IgE вызывает их миграцию в лимфатические узлы, способствуя дифференцировке Т-хелперов 2 типа (T(H)2) и увеличению продукции самореактивных антител, которые вызывают нефрит, похожий на волчаночный, у мышей с дефицитом протеинтирозинкиназы семейства Src Lyn (мыши Lyn(-/-)). У людей с СКВ также наблюдается повышенный уровень сывороточного IgE, самореактивных IgE и активированных базофилов, которые экспрессируют лиганд CD62 (CD62L) и молекулу II класса основного комплекса гистосовместимости (МНС), антиген лейкоцитов человека-DR (HLA-DR), что связано с повышенной активностью заболевания и активным волчаночным нефритом. Базофилы также присутствовали в лимфатических узлах и селезенке у субъектов с СКВ. Таким образом, у мышей Lyn(-/-) базофилы и аутоантитела IgE усиливают продукцию аутоантител, что приводит к волчаночному нефриту, а у людей с СКВ аутоантитела IgE и активированные базофилы являются факторами, связанными с активностью заболевания и нефритом. | 0 | A T helper 2 cell (Th2) environment impedes disease development in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). | In systemic lupus erythematosus (SLE), self-reactive antibodies can target the kidney (lupus nephritis), leading to functional failure and possible mortality. We report that activation of basophils by autoreactive IgE causes their homing to lymph nodes, promoting T helper type 2 (T(H)2) cell differentiation and enhancing the production of self-reactive antibodies that cause lupus-like nephritis in mice lacking the Src family protein tyrosine kinase Lyn (Lyn(-/-) mice). Individuals with SLE also have elevated serum IgE, self-reactive IgEs and activated basophils that express CD62 ligand (CD62L) and the major histocompatibility complex (MHC) class II molecule human leukocyte antigen-DR (HLA-DR), parameters that are associated with increased disease activity and active lupus nephritis. Basophils were also present in the lymph nodes and spleen of subjects with SLE. Thus, in Lyn(-/-) mice, basophils and IgE autoantibodies amplify autoantibody production that leads to lupus nephritis, and in individuals with SLE IgE autoantibodies and activated basophils are factors associated with disease activity and nephritis. |
30 | 24,341,590 | Способность пациента с раком груди метаболизировать тамоксифен влияет на результат лечения. | КОНТЕКСТ
Замедляющий рост эффект тамоксифена, который используется для лечения гормонозависимого рака молочной железы, обусловлен его метаболитами, 4-гидрокситамоксифеном и эндоксифеном. Образование активных метаболитов катализируется полиморфным ферментом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6).
ЦЕЛЬ
Определить, связаны ли вариации CYP2D6 с клиническими результатами у женщин, получающих адъювантную терапию тамоксифеном.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, УСТАНОВКИ И ПАЦИЕНТЫ
Ретроспективный анализ немецких и американских когорт пациентов, получавших адъювантную терапию тамоксифеном на ранних стадиях рака молочной железы. У 1325 пациентов диагноз был поставлен в период с 1986 по 2005 годы, стадия I-III рака молочной железы, и большинство из них были в постменопаузе (95,4%). Последующее наблюдение проводилось до декабря 2008 года; критерии включения: гормонозависимость опухоли, отсутствие метастазов на момент постановки диагноза, адъювантная терапия тамоксифеном и отсутствие химиотерапии. ДНК из опухолевой ткани или крови была генотипирована на вариации CYP2D6, ассоциированные со сниженной (*10, *41) или отсутствующей (*3, *4, *5) ферментной активностью. Женщины были классифицированы как обладающие хорошим (n=609), гетерозиготным хорошим/посредственным (n=637) или слабым (n=79) метаболизмом CYP2D6.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Время до рецидива, выживаемость без событий, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана времени наблюдения составила 6,3 года. Через 9 лет наблюдения частота рецидивов составила 14,9% для пациентов с хорошим метаболизмом, 20,9% для гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом и 29,0% для пациентов со слабым метаболизмом, а показатели общей смертности составили 16,7%, 18,0% и 22,8% соответственно. По сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом, риск рецидива был значительно выше у гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом (скорректированный коэффициент риска [HR] для времени до рецидива, 1,40; 95% доверительный интервал [CI], 1,04-1,90) и у пациентов со слабым метаболизмом (HR для времени до рецидива, 1,90; 95% CI, 1,10-3,28). Пациенты с пониженной активностью CYP2D6 (гетерозиготные с хорошим/посредственным и слабым метаболизмом) по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом имели худшие показатели выживаемости без событий (HR, 1,33; 95% CI, 1,06-1,68) и безрецидивной выживаемости (HR, 1,29; 95% CI, 1,03-1,61), однако значительных различий в общей выживаемости не наблюдалось (HR, 1,15; 95% CI, 0,88-1,51).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди женщин с раком молочной железы, получавших лечение тамоксифеном, была выявлена связь между вариациями CYP2D6 и клиническими результатами: наличие двух функциональных аллелей CYP2D6 ассоциировалось с лучшими клиническими результатами, а наличие нефункциональных или с ослабленной функциональностью аллелей – с худшими результатами. | 1 | A breast cancer patient's capacity to metabolize tamoxifen influences treatment outcome. | CONTEXT The growth inhibitory effect of tamoxifen, which is used for the treatment of hormone receptor-positive breast cancer, is mediated by its metabolites, 4-hydroxytamoxifen and endoxifen. The formation of active metabolites is catalyzed by the polymorphic cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme.
OBJECTIVE To determine whether CYP2D6 variation is associated with clinical outcomes in women receiving adjuvant tamoxifen.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Retrospective analysis of German and US cohorts of patients treated with adjuvant tamoxifen for early stage breast cancer. The 1325 patients had diagnoses between 1986 and 2005 of stage I through III breast cancer and were mainly postmenopausal (95.4%). Last follow-up was in December 2008; inclusion criteria were hormone receptor positivity, no metastatic disease at diagnosis, adjuvant tamoxifen therapy, and no chemotherapy. DNA from tumor tissue or blood was genotyped for CYP2D6 variants associated with reduced (*10, *41) or absent (*3, *4, *5) enzyme activity. Women were classified as having an extensive (n=609), heterozygous extensive/intermediate (n=637), or poor (n=79) CYP2D6 metabolism.
MAIN OUTCOME MEASURES Time to recurrence, event-free survival, disease-free survival, and overall survival.
RESULTS Median follow-up was 6.3 years. At 9 years of follow-up, the recurrence rates were 14.9% for extensive metabolizers, 20.9% for heterozygous extensive/intermediate metabolizers, and 29.0% for poor metabolizers, and all-cause mortality rates were 16.7%, 18.0%, and 22.8%, respectively. Compared with extensive metabolizers, there was a significantly increased risk of recurrence for heterozygous extensive/intermediate metabolizers (time to recurrence adjusted hazard ratio [HR], 1.40; 95% confidence interval [CI], 1.04-1.90) and for poor metabolizers (time to recurrence HR, 1.90; 95% CI, 1.10-3.28). Compared with extensive metabolizers, those with decreased CYP2D6 activity (heterozygous extensive/intermediate and poor metabolism) had worse event-free survival (HR, 1.33; 95% CI, 1.06-1.68) and disease-free survival (HR, 1.29; 95% CI, 1.03-1.61), but there was no significant difference in overall survival (HR, 1.15; 95% CI, 0.88-1.51).
CONCLUSION Among women with breast cancer treated with tamoxifen, there was an association between CYP2D6 variation and clinical outcomes, such that the presence of 2 functional CYP2D6 alleles was associated with better clinical outcomes and the presence of nonfunctional or reduced-function alleles with worse outcomes. |
32 | 12,428,497 | Право страны на участие в Альянсе по вакцинам (GAVI) не указывает на ускоренное принятие вакцины Hub. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Внедрение новых и недостаточно используемых вакцин национальными программами иммунизации является важным шагом на пути к снижению детской смертности. Политические решения о внедрении новых вакцин в странах с высокой смертностью часто отстают от решений в странах с высоким доходом. Используя пример вакцины против Haemophilus influenzae типа b (Hib), данная статья стремится объяснить эти задержки через анализ экономических, эпидемиологических, программных и политических факторов на уровне страны, а также роли Глобального альянса по вакцинам и иммунизации (Альянса GAVI).
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные по 147 странам за период с 1990 по 2007 годы были проанализированы с использованием моделей ускоренного времени выживания для выявления факторов, связанных со временем принятия решения о внедрении вакцины Hib. В многомерных моделях, учитывающих валовый национальный доход, регион и бремя заболевания Hib, получение поддержки от GAVI ускоряло время принятия решения в 0,37 раза (95% ДИ 0,18–0,76), или на 63%. Наличие двух или более соседних стран, внедривших вакцину, ускоряло принятие решений в 0,50 раза (95% ДИ 0,33–0,75). Каждое увеличение цены вакцины на 1% задерживало принятие решений в 1,02 раза (95% ДИ 1,00–1,04). Глобальные рекомендации и местные исследования не оказали значительного влияния на время принятия решений.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Это исследование подтверждает предыдущие выводы, связанные с ценой вакцины, и представляет новые доказательства того, что право на поддержку GAVI связано с ускоренным принятием решений по внедрению вакцины Hib. Влияние решений соседних стран также оказалось крайне значимым, что предполагает необходимость учитывать как факторы спроса, так и факторы предложения при разработке подходов к внедрению новых вакцин. | 0 | A country's Vaccine Alliance (GAVI) eligibility is not indictivate of accelerated adoption of the Hub vaccine. | BACKGROUND Adoption of new and underutilized vaccines by national immunization programs is an essential step towards reducing child mortality. Policy decisions to adopt new vaccines in high mortality countries often lag behind decisions in high-income countries. Using the case of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine, this paper endeavors to explain these delays through the analysis of country-level economic, epidemiological, programmatic and policy-related factors, as well as the role of the Global Alliance for Vaccines and Immunisation (GAVI Alliance).
METHODS AND FINDINGS Data for 147 countries from 1990 to 2007 were analyzed in accelerated failure time models to identify factors that are associated with the time to decision to adopt Hib vaccine. In multivariable models that control for Gross National Income, region, and burden of Hib disease, the receipt of GAVI support speeded the time to decision by a factor of 0.37 (95% CI 0.18-0.76), or 63%. The presence of two or more neighboring country adopters accelerated decisions to adopt by a factor of 0.50 (95% CI 0.33-0.75). For each 1% increase in vaccine price, decisions to adopt are delayed by a factor of 1.02 (95% CI 1.00-1.04). Global recommendations and local studies were not associated with time to decision.
CONCLUSIONS This study substantiates previous findings related to vaccine price and presents new evidence to suggest that GAVI eligibility is associated with accelerated decisions to adopt Hib vaccine. The influence of neighboring country decisions was also highly significant, suggesting that approaches to support the adoption of new vaccines should consider supply- and demand-side factors. |
34 | 11,705,328 | Дефицит фолата увеличивает уровень гомоцистеина в крови. | ФОН Снижение уровня гомоцистеина в сыворотке крови с помощью фолиевой кислоты, как предполагается, должно уменьшить смертность от ишемической болезни сердца. Известно, что максимальное снижение уровня гомоцистеина достигается при дозе фолиевой кислоты 1 мг/день, однако эффект более низких доз (актуальных для обогащения пищи) остается неясным.
МЕТОДЫ Мы рандомизировали 151 пациента с ишемической болезнью сердца на одну из 5 доз фолиевой кислоты (0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мг/день) или плацебо. Образцы крови натощак для анализа уровня гомоцистеина и фолатов в сыворотке были взяты изначально, через 3 месяца после начала приема добавок и через 3 месяца после прекращения использования фолиевой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТЫ Медиана уровня гомоцистеина в сыворотке уменьшалась с увеличением дозы фолиевой кислоты, достигая максимума при 0,8 мг фолиевой кислоты в день. При этом снижение уровня гомоцистеина (с учетом плацебо) составило 2,7 мкмоль/л (23%), что схоже с известным эффектом дозировок фолиевой кислоты 1 мг/день и выше. Чем выше исходный уровень гомоцистеина в сыворотке человека, тем сильнее была его реакция на фолиевую кислоту, однако статистически значимое снижение наблюдалось независимо от первоначального уровня. Уровень фолатов в сыворотке увеличивался примерно линейно (на 5,5 нмоль/л за каждые 0,1 мг фолиевой кислоты). Колебания уровня гомоцистеина со временем у одного и того же пациента в группе плацебо были значительными по сравнению с эффектом фолиевой кислоты, что указывает на непрактичность мониторинга изменений у конкретного индивидуума.
ВЫВОДЫ Доза фолиевой кислоты 0,8 мг/день, по-видимому, необходима для достижения максимального снижения уровня гомоцистеина в сыворотке, охватывая весь диапазон его уровней в популяции. Текущие уровни обогащения пищи в США обеспечат лишь небольшую долю возможного снижения уровня гомоцистеина. | 1 | A deficiency of folate increases blood levels of homocysteine. | BACKGROUND Lowering serum homocysteine levels with folic acid is expected to reduce mortality from ischemic heart disease. Homocysteine reduction is known to be maximal at a folic acid dosage of 1 mg/d, but the effect of lower doses (relevant to food fortification) is unclear.
METHODS We randomized 151 patients with ischemic heart disease to 1 of 5 dosages of folic acid (0.2, 0.4, 0.6, 0.8, and 1.0 mg/d) or placebo. Fasting blood samples for serum homocysteine and serum folate analysis were taken initially, after 3 months of supplementation, and 3 months after folic acid use was discontinued.
RESULTS Median serum homocysteine level decreased with increasing folic acid dosage, to a maximum at 0.8 mg of folic acid per day, when the homocysteine reduction (placebo adjusted) was 2.7 micromol/L (23%), similar to the known effect of folic acid dosages of 1 mg/d and above. The higher a person's initial serum homocysteine level, the greater was the response to folic acid, but there were statistically significant reductions regardless of the initial level. Serum folate level increased approximately linearly (5.5 nmol/L for every 0.1 mg of folic acid). Within-person fluctuations over time in serum homocysteine levels, measured in the placebo group, were large compared with the effect of folic acid, indicating that monitoring of the reduction in an individual is impractical.
CONCLUSIONS A dosage of folic acid of 0.8 mg/d appears necessary to achieve the maximum reduction in serum homocysteine level across the range of homocysteine levels in the population. Current US food fortification levels will achieve only a small proportion of the achievable homocysteine reduction. |
39 | 13,497,630 | Уменьшенный овариальный резерв не является единственным указанием на бесплодие в априори не бесплодной популяции. | Важность Несмотря на отсутствие доказательств их полезности, биомаркеры овариального резерва продвигаются как потенциальные маркеры репродуктивного потенциала.
Цель Определить связь между биомаркерами овариального резерва и репродуктивным потенциалом у женщин позднего репродуктивного возраста.
Дизайн исследования, место и участники Проспективное когортное исследование «время до зачатия» (с 2008 года до последующего наблюдения в марте 2016 года) среди женщин (N = 981) в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, набранных из популяции в районе Роли-Дарем, Северная Каролина.
Воздействия Уровни антимюллерова гормона (AMH), фолликулостимулирующего гормона (FSH), ингибина B в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, а также уровень FSH в моче.
Основные результаты и измерения Основными результатами были кумулятивная вероятность зачатия через 6 и 12 циклов попыток, а также относительная фекундность (вероятность зачатия в данном менструальном цикле). Зачатие определялось как положительный результат теста на беременность.
Результаты В общей сложности 750 женщин (средний возраст 33,3 года [SD, 3,2 года], 77% белые, 36% с избыточным весом или ожирением) предоставили образцы крови и мочи и были включены в анализ. После учета возраста, индекса массы тела, расы, текущего статуса курения и недавнего использования гормональных контрацептивов, женщины с низкими значениями AMH (<0,7 нг/мл [n = 84]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия через 6 циклов попыток (65%; 95% ДИ, 50%-75%) по сравнению с женщинами (n = 579) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или через 12 циклов попыток (84% [95% ДИ, 70%-91%] против 75% [95% ДИ, 70%-79%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в сыворотке (>10 мМЕ/мл [n = 83]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (63%; 95% ДИ, 50%-73%) по сравнению с женщинами (n = 654) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или после 12 циклов попыток (82% [95% ДИ, 70%-89%] против 75% [95% ДИ, 70%-78%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в моче (>11,5 мМЕ/мг креатинина [n = 69]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (61%; 95% ДИ, 46%-74%) по сравнению с женщинами (n = 660) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 58%-66%) или через 12 циклов попыток (70% [95% ДИ, 54%-80%] против 76% [95% ДИ, 72%-80%], соответственно). Уровни ингибина B (n = 737) не были связаны с вероятностью зачатия в определенном цикле (отношение рисков на увеличение на 1 пг/мл, 0,999; 95% ДИ, 0,997-1,001).
Выводы и значение Среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, биомаркеры, указывающие на сниженный овариальный резерв по сравнению с нормальным овариальным резервом, не были связаны с уменьшением фертильности. Эти данные не подтверждают использование тестов мочи или крови на фолликулостимулирующий гормон или уровни антимюллерова гормона для оценки естественной фертильности у женщин с такими характеристиками. | 1 | A diminished ovarian reserve does not solely indicate infertility in an a priori non-infertile population. | Importance Despite lack of evidence of their utility, biomarkers of ovarian reserve are being promoted as potential markers of reproductive potential. Objective To determine the associations between biomarkers of ovarian reserve and reproductive potential among women of late reproductive age. Design, Setting, and Participants Prospective time-to-pregnancy cohort study (2008 to date of last follow-up in March 2016) of women (N = 981) aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, recruited from the community in the Raleigh-Durham, North Carolina, area. Exposures Early-follicular-phase serum level of antimüllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and inhibin B and urinary level of FSH. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the cumulative probability of conception by 6 and 12 cycles of attempt and relative fecundability (probability of conception in a given menstrual cycle). Conception was defined as a positive pregnancy test result. Results A total of 750 women (mean age, 33.3 [SD, 3.2] years; 77% white; 36% overweight or obese) provided a blood and urine sample and were included in the analysis. After adjusting for age, body mass index, race, current smoking status, and recent hormonal contraceptive use, women with low AMH values (<0.7 ng/mL [n = 84]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving by 6 cycles of attempt (65%; 95% CI, 50%-75%) compared with women (n = 579) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or by 12 cycles of attempt (84% [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%], respectively). Women with high serum FSH values (>10 mIU/mL [n = 83]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (63%; 95% CI, 50%-73%) compared with women (n = 654) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or after 12 cycles of attempt (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%], respectively). Women with high urinary FSH values (>11.5 mIU/mg creatinine [n = 69]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (61%; 95% CI, 46%-74%) compared with women (n = 660) with normal values (62%; 95% CI, 58%-66%) or after 12 cycles of attempt (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI, 72%-80%], respectively). Inhibin B levels (n = 737) were not associated with the probability of conceiving in a given cycle (hazard ratio per 1-pg/mL increase, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Conclusions and Relevance Among women aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, biomarkers indicating diminished ovarian reserve compared with normal ovarian reserve were not associated with reduced fertility. These findings do not support the use of urinary or blood follicle-stimulating hormone tests or antimüllerian hormone levels to assess natural fertility for women with these characteristics. |
40 | 13,497,630 | Сниженный овариальный резерв является очень сильным показателем бесплодия, даже в априори нефертильной популяции. | Важность Несмотря на отсутствие доказательств их полезности, биомаркеры овариального резерва продвигаются как потенциальные маркеры репродуктивного потенциала.
Цель Определить связь между биомаркерами овариального резерва и репродуктивным потенциалом у женщин позднего репродуктивного возраста.
Дизайн исследования, место и участники Проспективное когортное исследование «время до зачатия» (с 2008 года до последующего наблюдения в марте 2016 года) среди женщин (N = 981) в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, набранных из популяции в районе Роли-Дарем, Северная Каролина.
Воздействия Уровни антимюллерова гормона (AMH), фолликулостимулирующего гормона (FSH), ингибина B в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, а также уровень FSH в моче.
Основные результаты и измерения Основными результатами были кумулятивная вероятность зачатия через 6 и 12 циклов попыток, а также относительная фекундность (вероятность зачатия в данном менструальном цикле). Зачатие определялось как положительный результат теста на беременность.
Результаты В общей сложности 750 женщин (средний возраст 33,3 года [SD, 3,2 года], 77% белые, 36% с избыточным весом или ожирением) предоставили образцы крови и мочи и были включены в анализ. После учета возраста, индекса массы тела, расы, текущего статуса курения и недавнего использования гормональных контрацептивов, женщины с низкими значениями AMH (<0,7 нг/мл [n = 84]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия через 6 циклов попыток (65%; 95% ДИ, 50%-75%) по сравнению с женщинами (n = 579) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или через 12 циклов попыток (84% [95% ДИ, 70%-91%] против 75% [95% ДИ, 70%-79%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в сыворотке (>10 мМЕ/мл [n = 83]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (63%; 95% ДИ, 50%-73%) по сравнению с женщинами (n = 654) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или после 12 циклов попыток (82% [95% ДИ, 70%-89%] против 75% [95% ДИ, 70%-78%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в моче (>11,5 мМЕ/мг креатинина [n = 69]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (61%; 95% ДИ, 46%-74%) по сравнению с женщинами (n = 660) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 58%-66%) или через 12 циклов попыток (70% [95% ДИ, 54%-80%] против 76% [95% ДИ, 72%-80%], соответственно). Уровни ингибина B (n = 737) не были связаны с вероятностью зачатия в определенном цикле (отношение рисков на увеличение на 1 пг/мл, 0,999; 95% ДИ, 0,997-1,001).
Выводы и значение Среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, биомаркеры, указывающие на сниженный овариальный резерв по сравнению с нормальным овариальным резервом, не были связаны с уменьшением фертильности. Эти данные не подтверждают использование тестов мочи или крови на фолликулостимулирующий гормон или уровни антимюллерова гормона для оценки естественной фертильности у женщин с такими характеристиками. | 0 | A diminished ovarian reserve is a very strong indicator of infertility, even in an a priori non-infertile population. | Importance Despite lack of evidence of their utility, biomarkers of ovarian reserve are being promoted as potential markers of reproductive potential. Objective To determine the associations between biomarkers of ovarian reserve and reproductive potential among women of late reproductive age. Design, Setting, and Participants Prospective time-to-pregnancy cohort study (2008 to date of last follow-up in March 2016) of women (N = 981) aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, recruited from the community in the Raleigh-Durham, North Carolina, area. Exposures Early-follicular-phase serum level of antimüllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and inhibin B and urinary level of FSH. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the cumulative probability of conception by 6 and 12 cycles of attempt and relative fecundability (probability of conception in a given menstrual cycle). Conception was defined as a positive pregnancy test result. Results A total of 750 women (mean age, 33.3 [SD, 3.2] years; 77% white; 36% overweight or obese) provided a blood and urine sample and were included in the analysis. After adjusting for age, body mass index, race, current smoking status, and recent hormonal contraceptive use, women with low AMH values (<0.7 ng/mL [n = 84]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving by 6 cycles of attempt (65%; 95% CI, 50%-75%) compared with women (n = 579) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or by 12 cycles of attempt (84% [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%], respectively). Women with high serum FSH values (>10 mIU/mL [n = 83]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (63%; 95% CI, 50%-73%) compared with women (n = 654) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or after 12 cycles of attempt (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%], respectively). Women with high urinary FSH values (>11.5 mIU/mg creatinine [n = 69]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (61%; 95% CI, 46%-74%) compared with women (n = 660) with normal values (62%; 95% CI, 58%-66%) or after 12 cycles of attempt (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI, 72%-80%], respectively). Inhibin B levels (n = 737) were not associated with the probability of conceiving in a given cycle (hazard ratio per 1-pg/mL increase, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Conclusions and Relevance Among women aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, biomarkers indicating diminished ovarian reserve compared with normal ovarian reserve were not associated with reduced fertility. These findings do not support the use of urinary or blood follicle-stimulating hormone tests or antimüllerian hormone levels to assess natural fertility for women with these characteristics. |
41 | 18,174,210 | Высокое количество микроэритроцитов защищает от тяжелой анемии у лиц с гомозиготным вариантом альфа (+)-талассемии. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Наследственная гемоглобинопатия альфа(+)-талассемия вызвана сниженным синтезом альфа-глобиновых цепей, которые являются частью нормального взрослого гемоглобина (Hb). У людей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, наблюдаются микроцитоз и повышенное количество эритроцитов. Гомозиготное состояние по альфа(+)-талассемии предоставляет значительную защиту от тяжелой формы малярии, включая тяжелую малярийную анемию (ТМА) (концентрация Hb < 50 г/л), но не влияет на количество паразитов. Мы проверили гипотезу о том, что эритроцитарные показатели, связанные с гомозиготным состоянием по альфа(+)-талассемии, обеспечивают гематологическое преимущество во время острой малярии.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные детей, проживающих на северном побережье Папуа-Новой Гвинеи, которые участвовали в исследовании "случай-контроль" о защите, которую обеспечивает альфа(+)-талассемия от тяжелой малярии, были повторно проанализированы с целью оценки снижения количества эритроцитов и уровня Hb, специфичных для генотипа, при остром малярийном заболевании. Мы наблюдали снижение в медианном количестве эритроцитов примерно на 1,5 х 10^12/л у всех детей с острой формой малярии, вызванной P. falciparum, по сравнению с показателями у детей из сообщества (p < 0,001). Мы разработали простую математическую модель линейной зависимости между концентрацией Hb и количеством эритроцитов. Эта модель прогнозировала, что дети, гомозиготные по альфа(+)-талассемии, теряют меньше Hb, чем дети с нормальным генотипом, при снижении количества эритроцитов на >1,1 x 10^12/л благодаря уменьшенному среднему содержанию Hb в клетке у гомозиготных по альфа(+)-талассемии. Дополнительно, детям, гомозиготным по альфа(+)-талассемии, требуется на 10% большее снижение количества эритроцитов, чем детям с нормальным генотипом (p = 0,02), чтобы концентрация Hb упала до уровня 50 г/л, границы для ТМА. Мы оценили, что гематологический профиль у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, снижает риск развития ТМА при острой малярии по сравнению с детьми с нормальным генотипом (относительный риск 0,52; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,24-1,12, p = 0,09).
ВЫВОДЫ
Повышенное количество эритроцитов и микроцитоз у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, могут существенно способствовать их защите от ТМА. Более низкая концентрация Hb на эритроцит и большее количество эритроцитов могут быть биологически выгодной стратегией против значительного снижения количества эритроцитов, которое происходит во время острого инфицирования малярийным паразитом Plasmodium falciparum. Этот гематологический профиль может снижать риск анемии, вызванной другими видами Plasmodium, а также другими причинами анемии. Другие полиморфизмы хозяина, вызывающие увеличение количества эритроцитов и микроцитоз, могут предоставлять аналогичное преимущество. | 1 | A high microerythrocyte count protects against severe anemia in homozygous alpha (+)- thalassemia trait subjects. | BACKGROUND The heritable haemoglobinopathy alpha(+)-thalassaemia is caused by the reduced synthesis of alpha-globin chains that form part of normal adult haemoglobin (Hb). Individuals homozygous for alpha(+)-thalassaemia have microcytosis and an increased erythrocyte count. Alpha(+)-thalassaemia homozygosity confers considerable protection against severe malaria, including severe malarial anaemia (SMA) (Hb concentration < 50 g/l), but does not influence parasite count. We tested the hypothesis that the erythrocyte indices associated with alpha(+)-thalassaemia homozygosity provide a haematological benefit during acute malaria.
METHODS AND FINDINGS Data from children living on the north coast of Papua New Guinea who had participated in a case-control study of the protection afforded by alpha(+)-thalassaemia against severe malaria were reanalysed to assess the genotype-specific reduction in erythrocyte count and Hb levels associated with acute malarial disease. We observed a reduction in median erythrocyte count of approximately 1.5 x 10(12)/l in all children with acute falciparum malaria relative to values in community children (p < 0.001). We developed a simple mathematical model of the linear relationship between Hb concentration and erythrocyte count. This model predicted that children homozygous for alpha(+)-thalassaemia lose less Hb than children of normal genotype for a reduction in erythrocyte count of >1.1 x 10(12)/l as a result of the reduced mean cell Hb in homozygous alpha(+)-thalassaemia. In addition, children homozygous for alpha(+)-thalassaemia require a 10% greater reduction in erythrocyte count than children of normal genotype (p = 0.02) for Hb concentration to fall to 50 g/l, the cutoff for SMA. We estimated that the haematological profile in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia reduces the risk of SMA during acute malaria compared to children of normal genotype (relative risk 0.52; 95% confidence interval [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).
CONCLUSIONS The increased erythrocyte count and microcytosis in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia may contribute substantially to their protection against SMA. A lower concentration of Hb per erythrocyte and a larger population of erythrocytes may be a biologically advantageous strategy against the significant reduction in erythrocyte count that occurs during acute infection with the malaria parasite Plasmodium falciparum. This haematological profile may reduce the risk of anaemia by other Plasmodium species, as well as other causes of anaemia. Other host polymorphisms that induce an increased erythrocyte count and microcytosis may confer a similar advantage. |
44 | 56,893,404 | Мутация в HNF4A приводит к повышенному риску развития диабета к возрасту 14 лет. | Предыстория
Макросомия связана со значительной неонатальной и материнской заболеваемостью. Факторы, предсказывающие макросомию, плохо изучены. Повышенный уровень макросомии у потомства беременных женщин с диабетом и при врожденной гиперинсулинемии обусловлен повышенной секрецией инсулина у плода. Мы оценили внутриутробную и неонатальную роль двух ключевых регуляторов секреции инсулина поджелудочной железы, изучая массу тела при рождении и частоту неонатальной гипогликемии у пациентов с гетерозиготными мутациями в генах MODY HNF4A (кодирующий HNF-4α) и HNF1A/TCF1 (кодирующий HNF-1α), а также эффект удаления Hnf4a из поджелудочной железы на секрецию инсулина у плодов и новорожденных мышей. | 1 | A mutation in HNF4A leads to an increased risk of developing diabetes by the age of 14 years. | Background Macrosomia is associated with considerable neonatal and maternal morbidity. Factors that predict macrosomia are poorly understood. The increased rate of macrosomia in the offspring of pregnant women with diabetes and in congenital hyperinsulinaemia is mediated by increased foetal insulin secretion. We assessed the in utero and neonatal role of two key regulators of pancreatic insulin secretion by studying birthweight and the incidence of neonatal hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the maturity-onset diabetes of the young (MODY) genes HNF4A (encoding HNF-4α) and HNF1A/TCF1 (encoding HNF-1α), and the effect of pancreatic deletion of Hnf4a on foetal and neonatal insulin secretion in mice. |
46 | 380,526 | Один нуклеотидный вариант гена DGKK сильно связан с повышенным риском развития гипоспадии. | Гипоспадия является распространённой врождённой аномалией развития наружных половых органов у мужчин. Мы провели исследование ассоциации по всему геному с использованием пуловой ДНК от 436 человек с гипоспадией (случаи) и 494 контрольных лиц европейского происхождения и выбрали наиболее высокоранжированные SNP для индивидуального генотипирования в исследуемой пробе, дополнительной голландской пробе из 133 случаев и их родителей, а также шведской серии из 266 случаев и 402 контрольных лиц. Индивидуальное генотипирование двух SNP (rs1934179 и rs7063116) в DGKK, кодирующем диацилглицеролкиназу κ, дало убедительные доказательства ассоциации с гипоспадией в исследуемой пробе (аллель-специфическое отношение шансов (OR) = 2,5, P = 2,5 × 10−11 и OR = 2,3, P = 2,9 × 10−9, соответственно), а также в голландской (OR = 3,9, P = 2,4 × 10−5 и OR = 3,8, P = 3,4 × 10−5) и шведской (OR = 2,5, P = 2,6 × 10−8 и OR = 2,2, P = 2,7 × 10−6) репликационных пробах. Исследования экспрессии показали наличие экспрессии DGKK в тканях крайней плоти как у случаев, так и у контрольных лиц, которая была ниже у носителей аллеля риска rs1934179 (P = 0,047). Мы предлагаем рассматривать DGKK как основной ген риска гипоспадии. | 1 | A single nucleotide variant the gene DGKK is strongly associated with increased risk of hypospadias. | Hypospadias is a common congenital malformation of the male external genitalia. We performed a genome-wide association study using pooled DNA from 436 individuals with hypospadias (cases) and 494 controls of European descent and selected the highest ranked SNPs for individual genotyping in the discovery sample, an additional Dutch sample of 133 cases and their parents, and a Swedish series of 266 cases and 402 controls. Individual genotyping of two SNPs (rs1934179 and rs7063116) in DGKK, encoding diacylglycerol kinase κ, produced compelling evidence for association with hypospadias in the discovery sample (allele-specific odds ratio (OR) = 2.5, P = 2.5 × 10−11 and OR = 2.3, P = 2.9 × 10−9, respectively) and in the Dutch (OR = 3.9, P = 2.4 × 10−5 and OR = 3.8, P = 3.4 × 10−5) and Swedish (OR = 2.5, P = 2.6 × 10−8 and OR = 2.2, P = 2.7 × 10−6) replication samples. Expression studies showed expression of DGKK in preputial tissue of cases and controls, which was lower in carriers of the risk allele of rs1934179 (P = 0.047). We propose DGKK as a major risk gene for hypospadias. |
47 | 26,996,935 | Сильное смещение в расположениях генома фага, откуда были получены спейсеры, было обнаружено во многих подтипах CRISPR, обеспечивающих иммунитет к фагу. | Системы CRISPR-Cas (короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) предоставляют адаптивный иммунитет против фагов через CRISPR РНК, кодируемые спейсерами и комплементарные инвазивным нуклеиновым кислотам. В данном исследовании мы подвергли Streptococcus thermophilus воздействию бактериофага и использовали метагеномику на основе ПЦР, чтобы ежедневно отслеживать спейсеры, происходящие от фага, в течение 15 дней в двух экспериментах. Спейсеры, которые нацелены на хромосому хозяина, встречаются редко и подвергаются сильному отбору, что указывает на то, что аутоиммунитет является летальным. В экспериментах, в которых было восстановлено более полумиллиона спейсеров, мы наблюдаем раннее доминирование нескольких подгрупп спейсеров и быстрые осцилляции в их численности. В двух системах CRISPR и в повторяющихся экспериментах несколько спейсеров составляют основную часть последовательностей спейсеров. Почти все участки фага, на которые нацелены приобретенные спейсеры, имеют прилегающий мотив протоспейсера (PAM), что указывает на то, что PAM участвуют в приобретении спейсеров. Мы обнаруживаем сильную и воспроизводимую предвзятость в расположении участков в геноме фага, из которых происходят спейсеры. Это может отражать отбор специфических спейсеров на основе их расположения и эффективности. | 1 | A strong bias in the phage genome locations where the spacers were derived has been observed in many CRISPR subtypes that confer the immunity to phage. | Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)-Cas systems provide adaptive immunity against phage via spacer-encoded CRISPR RNAs that are complementary to invasive nucleic acids. Here, we challenge Streptococcus thermophilus with a bacteriophage, and used PCR-based metagenomics to monitor phage-derived spacers daily for 15 days in two experiments. Spacers that target the host chromosome are infrequent and strongly selected against, suggesting autoimmunity is lethal. In experiments that recover over half a million spacers, we observe early dominance by a few spacer sub-populations and rapid oscillations in sub-population abundances. In two CRISPR systems and in replicate experiments, a few spacers account for the majority of spacer sequences. Nearly all phage locations targeted by the acquired spacers have a proto-spacer adjacent motif (PAM), indicating PAMs are involved in spacer acquisition. We detect a strong and reproducible bias in the phage genome locations from which spacers derive. This may reflect selection for specific spacers based on location and effectiveness. |
52 | 45,638,119 | Экспрессия ALDH1 связана с более неблагоприятным прогнозом для первичных опухолей молочной железы. | Применение биологии стволовых клеток к исследованию рака груди было ограничено из-за отсутствия простых методов для идентификации и изоляции нормальных и злокачественных стволовых клеток. Используя экспериментальные системы in vitro и in vivo, мы показали, что нормальные и раковые человеческие эпителиальные клетки молочной железы с повышенной активностью альдегиддегидрогеназы (ALDH) обладают свойствами стволовых/предшественниковых клеток. Эти клетки содержат субпопуляцию нормального эпителия молочной железы с наибольшим потенциалом к дифференцировке по широкому ряду линий и наибольшей способностью к росту в модели ксенотрансплантации. В карциномах молочной железы высокая активность ALDH идентифицирует опухолевую фракцию клеток, способную к самоподдержанию и образованию опухолей, которые воспроизводят гетерогенность исходной опухоли. В серии из 577 карцином молочной железы экспрессия ALDH1, определяемая с помощью иммуноокраски, коррелировала с неблагоприятным прогнозом. Эти результаты предоставляют важный новый инструмент для изучения нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы и способствуют клиническому применению концепций стволовых клеток. | 1 | ALDH1 expression is associated with poorer prognosis for breast cancer primary tumors. | Application of stem cell biology to breast cancer research has been limited by the lack of simple methods for identification and isolation of normal and malignant stem cells. Utilizing in vitro and in vivo experimental systems, we show that normal and cancer human mammary epithelial cells with increased aldehyde dehydrogenase activity (ALDH) have stem/progenitor properties. These cells contain the subpopulation of normal breast epithelium with the broadest lineage differentiation potential and greatest growth capacity in a xenotransplant model. In breast carcinomas, high ALDH activity identifies the tumorigenic cell fraction, capable of self-renewal and of generating tumors that recapitulate the heterogeneity of the parental tumor. In a series of 577 breast carcinomas, expression of ALDH1 detected by immunostaining correlated with poor prognosis. These findings offer an important new tool for the study of normal and malignant breast stem cells and facilitate the clinical application of stem cell concepts. |
55 | 49,556,906 | Активация AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) снижает вызванный воспалением фиброз в лёгких. | Фиброз представляет собой патологический результат дисфункционального восстановительного ответа на повреждение тканей и встречается в нескольких органах, включая легкие. Клеточный метаболизм регулирует процессы восстановления и ремоделирования тканей в ответ на повреждения. AMPK (аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа) является критическим датчиком биоэнергетического состояния клеток и контролирует переключение между анаболическим и катаболическим метаболизмом. Однако роль AMPK в развитии фиброза остается недостаточно изученной. В данной работе мы демонстрируем, что у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИПФ) и в экспериментальной мышиной модели легочного фиброза активность AMPK снижена в фибротических областях, связанных с метаболически активными и устойчивыми к апоптозу миофибробластами. Фармакологическая активация AMPK в миофибробластах, выделенных из легких пациентов с ИПФ, показывает снижение фибротической активности вместе с усилением биогенеза митохондрий и нормализацией чувствительности к апоптозу. В модели легочного фиброза у мышей, вызванного блеомицином, метформин терапевтически ускоряет разрешение уже сформированного фиброза зависимым от AMPK способом. Эти исследования подчеркивают роль дефицита активации AMPK в непрекращающихся патологических фибротических процессах и поддерживают использование метформина (или других активаторов AMPK) для обращения вспять сформированного фиброза путем содействия деактивации и апоптозу миофибробластов. | 1 | AMP-activated protein kinase (AMPK) activation reduces inflammation-related fibrosis in the lungs. | Fibrosis is a pathological result of a dysfunctional repair response to tissue injury and occurs in a number of organs, including the lungs1. Cellular metabolism regulates tissue repair and remodelling responses to injury2-4. AMPK is a critical sensor of cellular bioenergetics and controls the switch from anabolic to catabolic metabolism5. However, the role of AMPK in fibrosis is not well understood. Here, we demonstrate that in humans with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and in an experimental mouse model of lung fibrosis, AMPK activity is lower in fibrotic regions associated with metabolically active and apoptosis-resistant myofibroblasts. Pharmacological activation of AMPK in myofibroblasts from lungs of humans with IPF display lower fibrotic activity, along with enhanced mitochondrial biogenesis and normalization of sensitivity to apoptosis. In a bleomycin model of lung fibrosis in mice, metformin therapeutically accelerates the resolution of well-established fibrosis in an AMPK-dependent manner. These studies implicate deficient AMPK activation in non-resolving, pathologic fibrotic processes, and support a role for metformin (or other AMPK activators) to reverse established fibrosis by facilitating deactivation and apoptosis of myofibroblasts. |
58 | 4,709,641 | Экспрессия APOE4 в нейронах, полученных из iPSC, приводит к снижению фосфорилирования тау. | Усилия по разработке лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) показали обнадеживающие результаты в исследованиях на животных, но потерпели неудачу в клинических испытаниях на людях, что указывает на насущную необходимость изучения БА в моделях на основе человеческих систем. Используя нейроны человека, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые экспрессировали аполипопротеин E4 (ApoE4) — вариант продукта гена APOE и основной генетический фактор риска для БА, мы продемонстрировали, что нейроны, экспрессирующие ApoE4, имели повышенные уровни фосфорилирования тау-белка, не связанные с увеличенной продукцией амилоид-β (Aβ) пептидов, и проявляли дегенерацию ГАМК-эргических нейронов. ApoE4 увеличивал продукцию Aβ в человеческих, но не в мышиных нейронах. Преобразование ApoE4 в ApoE3 методом редактирования генов устраняло эти фенотипы, указывая на специфическое влияние ApoE4. Нейроны, лишенные APOE, вели себя схожим образом с нейронами, экспрессирующими ApoE3, а введение ApoE4 вновь вызывало патологические фенотипы, что свидетельствует о приобретении токсичных эффектов ApoE4. Лечение нейронов, экспрессирующих ApoE4, с помощью небольшого молекулярного корректора структуры уменьшало вредные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации ApoE4 является перспективным терапевтическим подходом для БА, связанной с ApoE4. | 0 | APOE4 expression in iPSC-derived neurons results in decreased tau phosphorylation. | Efforts to develop drugs for Alzheimer's disease (AD) have shown promise in animal studies, only to fail in human trials, suggesting a pressing need to study AD in human model systems. Using human neurons derived from induced pluripotent stem cells that expressed apolipoprotein E4 (ApoE4), a variant of the APOE gene product and the major genetic risk factor for AD, we demonstrated that ApoE4-expressing neurons had higher levels of tau phosphorylation, unrelated to their increased production of amyloid-β (Aβ) peptides, and that they displayed GABAergic neuron degeneration. ApoE4 increased Aβ production in human, but not in mouse, neurons. Converting ApoE4 to ApoE3 by gene editing rescued these phenotypes, indicating the specific effects of ApoE4. Neurons that lacked APOE behaved similarly to those expressing ApoE3, and the introduction of ApoE4 expression recapitulated the pathological phenotypes, suggesting a gain of toxic effects from ApoE4. Treatment of ApoE4-expressing neurons with a small-molecule structure corrector ameliorated the detrimental effects, thus showing that correcting the pathogenic conformation of ApoE4 is a viable therapeutic approach for ApoE4-related AD. |
60 | 13,899,137 | АРТ не влияет на заразность ВИЧ-положительных людей. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Многие математические модели исследовали влияние расширения доступа к антиретровирусной терапии (АРТ) на число новых случаев ВИЧ-инфекций. Сравнение результатов и выводов между моделями представляет сложность, так как они отвечали на немного разные вопросы и использовали разные метрики для оценки результатов. В данном исследовании сравниваются прогнозы нескольких математических моделей, симулирующих одни и те же программы АРТ, чтобы определить степень согласованности между моделями относительно эпидемиологического влияния расширенного доступа к АРТ.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Двенадцать независимых математических моделей оценили набор стандартизированных сценариев вмешательства АРТ в Южной Африке и представили общий набор результатов. Сценарии вмешательства систематически варьировались по таким параметрам, как пороговое значение количества CD4 клеток для права на лечение, доступ к лечению и уровень сохранения участия в программе. В сценарии, где 80% инфицированных ВИЧ начинают лечение в среднем через 1 год после того, как их уровень CD4 падает ниже 350 клеток/мкл, и 85% остаются на лечении через 3 года, модели предсказали, что заболеваемость ВИЧ будет на 35%–54% ниже через 8 лет после внедрения АРТ по сравнению с альтернативным сценарием, где АРТ отсутствует. Более значительные расхождения наблюдались в оценках долгосрочного снижения заболеваемости (38 лет). Влияние оптимистичных вмешательств, включая немедленное начало АРТ, существенно варьировалось между моделями, что сохраняло значительную неопределенность относительно теоретической возможности ликвидации ВИЧ в популяции только за счет АРТ в течение следующих четырех десятилетий. Количество человеко-лет использования АРТ на одну предотвращенную инфекцию за 8 лет варьировалось от 5,8 до 18,7. При учете фактического масштаба внедрения АРТ в Южной Африке семь моделей оценили, что текущая заболеваемость ВИЧ на 17%–32% ниже, чем была бы при отсутствии АРТ. Различия в предположениях моделей о снижении CD4 и передаваемости ВИЧ на протяжении инфекции объяснили лишь незначительную часть различий в результатах моделей.
ВЫВОДЫ
Математические модели, оценивающие влияние АРТ, значительно различаются по структуре, сложности и выбору параметров, однако все они показывают, что АРТ при высоком уровне доступа и соблюдении режима имеет потенциал для значительного снижения числа новых случаев ВИЧ-инфекций. Было достигнуто широкое согласие относительно краткосрочного эпидемиологического эффекта масштабного увеличения охвата лечением, но наблюдались большие различия в долгосрочных прогнозах и в эффективности снижения числа новых заражений благодаря лечению. Различия в прогнозах моделей не могли быть объяснены различиями в их структуре или параметризации, которые предполагались как влияющие на результаты вмешательства. | 0 | ART has no effect on the infectiveness of HIV-positive people. | BACKGROUND Many mathematical models have investigated the impact of expanding access to antiretroviral therapy (ART) on new HIV infections. Comparing results and conclusions across models is challenging because models have addressed slightly different questions and have reported different outcome metrics. This study compares the predictions of several mathematical models simulating the same ART intervention programmes to determine the extent to which models agree about the epidemiological impact of expanded ART.
METHODS AND FINDINGS Twelve independent mathematical models evaluated a set of standardised ART intervention scenarios in South Africa and reported a common set of outputs. Intervention scenarios systematically varied the CD4 count threshold for treatment eligibility, access to treatment, and programme retention. For a scenario in which 80% of HIV-infected individuals start treatment on average 1 y after their CD4 count drops below 350 cells/µl and 85% remain on treatment after 3 y, the models projected that HIV incidence would be 35% to 54% lower 8 y after the introduction of ART, compared to a counterfactual scenario in which there is no ART. More variation existed in the estimated long-term (38 y) reductions in incidence. The impact of optimistic interventions including immediate ART initiation varied widely across models, maintaining substantial uncertainty about the theoretical prospect for elimination of HIV from the population using ART alone over the next four decades. The number of person-years of ART per infection averted over 8 y ranged between 5.8 and 18.7. Considering the actual scale-up of ART in South Africa, seven models estimated that current HIV incidence is 17% to 32% lower than it would have been in the absence of ART. Differences between model assumptions about CD4 decline and HIV transmissibility over the course of infection explained only a modest amount of the variation in model results.
CONCLUSIONS Mathematical models evaluating the impact of ART vary substantially in structure, complexity, and parameter choices, but all suggest that ART, at high levels of access and with high adherence, has the potential to substantially reduce new HIV infections. There was broad agreement regarding the short-term epidemiologic impact of ambitious treatment scale-up, but more variation in longer term projections and in the efficiency with which treatment can reduce new infections. Differences between model predictions could not be explained by differences in model structure or parameterization that were hypothesized to affect intervention impact. |
61 | 13,899,137 | АРТ существенно снижает инфекционность ВИЧ-положительных людей. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Многие математические модели исследовали влияние расширения доступа к антиретровирусной терапии (АРТ) на число новых случаев ВИЧ-инфекций. Сравнение результатов и выводов между моделями представляет сложность, так как они отвечали на немного разные вопросы и использовали разные метрики для оценки результатов. В данном исследовании сравниваются прогнозы нескольких математических моделей, симулирующих одни и те же программы АРТ, чтобы определить степень согласованности между моделями относительно эпидемиологического влияния расширенного доступа к АРТ.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Двенадцать независимых математических моделей оценили набор стандартизированных сценариев вмешательства АРТ в Южной Африке и представили общий набор результатов. Сценарии вмешательства систематически варьировались по таким параметрам, как пороговое значение количества CD4 клеток для права на лечение, доступ к лечению и уровень сохранения участия в программе. В сценарии, где 80% инфицированных ВИЧ начинают лечение в среднем через 1 год после того, как их уровень CD4 падает ниже 350 клеток/мкл, и 85% остаются на лечении через 3 года, модели предсказали, что заболеваемость ВИЧ будет на 35%–54% ниже через 8 лет после внедрения АРТ по сравнению с альтернативным сценарием, где АРТ отсутствует. Более значительные расхождения наблюдались в оценках долгосрочного снижения заболеваемости (38 лет). Влияние оптимистичных вмешательств, включая немедленное начало АРТ, существенно варьировалось между моделями, что сохраняло значительную неопределенность относительно теоретической возможности ликвидации ВИЧ в популяции только за счет АРТ в течение следующих четырех десятилетий. Количество человеко-лет использования АРТ на одну предотвращенную инфекцию за 8 лет варьировалось от 5,8 до 18,7. При учете фактического масштаба внедрения АРТ в Южной Африке семь моделей оценили, что текущая заболеваемость ВИЧ на 17%–32% ниже, чем была бы при отсутствии АРТ. Различия в предположениях моделей о снижении CD4 и передаваемости ВИЧ на протяжении инфекции объяснили лишь незначительную часть различий в результатах моделей.
ВЫВОДЫ
Математические модели, оценивающие влияние АРТ, значительно различаются по структуре, сложности и выбору параметров, однако все они показывают, что АРТ при высоком уровне доступа и соблюдении режима имеет потенциал для значительного снижения числа новых случаев ВИЧ-инфекций. Было достигнуто широкое согласие относительно краткосрочного эпидемиологического эффекта масштабного увеличения охвата лечением, но наблюдались большие различия в долгосрочных прогнозах и в эффективности снижения числа новых заражений благодаря лечению. Различия в прогнозах моделей не могли быть объяснены различиями в их структуре или параметризации, которые предполагались как влияющие на результаты вмешательства. | 1 | ART substantially reduces infectiveness of HIV-positive people. | BACKGROUND Many mathematical models have investigated the impact of expanding access to antiretroviral therapy (ART) on new HIV infections. Comparing results and conclusions across models is challenging because models have addressed slightly different questions and have reported different outcome metrics. This study compares the predictions of several mathematical models simulating the same ART intervention programmes to determine the extent to which models agree about the epidemiological impact of expanded ART.
METHODS AND FINDINGS Twelve independent mathematical models evaluated a set of standardised ART intervention scenarios in South Africa and reported a common set of outputs. Intervention scenarios systematically varied the CD4 count threshold for treatment eligibility, access to treatment, and programme retention. For a scenario in which 80% of HIV-infected individuals start treatment on average 1 y after their CD4 count drops below 350 cells/µl and 85% remain on treatment after 3 y, the models projected that HIV incidence would be 35% to 54% lower 8 y after the introduction of ART, compared to a counterfactual scenario in which there is no ART. More variation existed in the estimated long-term (38 y) reductions in incidence. The impact of optimistic interventions including immediate ART initiation varied widely across models, maintaining substantial uncertainty about the theoretical prospect for elimination of HIV from the population using ART alone over the next four decades. The number of person-years of ART per infection averted over 8 y ranged between 5.8 and 18.7. Considering the actual scale-up of ART in South Africa, seven models estimated that current HIV incidence is 17% to 32% lower than it would have been in the absence of ART. Differences between model assumptions about CD4 decline and HIV transmissibility over the course of infection explained only a modest amount of the variation in model results.
CONCLUSIONS Mathematical models evaluating the impact of ART vary substantially in structure, complexity, and parameter choices, but all suggest that ART, at high levels of access and with high adherence, has the potential to substantially reduce new HIV infections. There was broad agreement regarding the short-term epidemiologic impact of ambitious treatment scale-up, but more variation in longer term projections and in the efficiency with which treatment can reduce new infections. Differences between model predictions could not be explained by differences in model structure or parameterization that were hypothesized to affect intervention impact. |
67 | 21,295,300 | Активированный Cdk5 фосфорилирует белок ATM в ответ на повреждение ДНК. | Фосфатидилинозитол-3-киназа-подобная киназа ATM (ата́зия-телеангиэктазия мутированная) играет центральную роль в координации ответов на повреждение ДНК, включая контроль контрольных точек клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз. Мутации ATM вызывают спектр нарушений, варьирующихся от нейродегенерации до предрасположенности к раку. Однако механизм, посредством которого повреждение ДНК активирует ATM, остается слабо изученным. Здесь мы показываем, что Cdk5 (циклин-зависимая киназа 5), активируемая повреждением ДНК, непосредственно фосфорилирует ATM на Ser 794 в постмитотических нейронах. Фосфорилирование на Ser 794 предшествует, и является необходимым для автофосфорилирования ATM на Ser 1981, и активирует киназную активность ATM. Сигнал Cdk5-ATM регулирует фосфорилирование и функцию целей ATM, таких как p53 и H2AX. Нарушение пути Cdk5-ATM ослабляет вызванный повреждением ДНК повторный вход нейронов в клеточный цикл, а также экспрессию целей p53, PUMA и Bax, защищая нейроны от гибели. Таким образом, активация Cdk5 повреждением ДНК служит критическим сигналом для инициации ответа ATM и регуляции зависимых от ATM клеточных процессов. | 1 | Activated Cdk5 phosphorylates the ATM protein in response to DNA damage. | The phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutated) has a central role in coordinating DNA damage responses, including cell-cycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis. Mutations of ATM cause a spectrum of defects ranging from neurodegeneration to cancer predisposition. However, the mechanism by which DNA damage activates ATM is poorly understood. Here we show that Cdk5 (cyclin-dependent kinase 5), activated by DNA damage, directly phosphorylates ATM at Ser 794 in post-mitotic neurons. Phosphorylation at Ser 794 precedes, and is required for, ATM autophosphorylation at Ser 1981, and activates ATM kinase activity. The Cdk5-ATM signal regulates phosphorylation and function of the ATM targets p53 and H2AX. Interruption of the Cdk5-ATM pathway attenuates DNA-damage-induced neuronal cell cycle re-entry and expression of the p53 targets PUMA and Bax, protecting neurons from death. Thus, activation of Cdk5 by DNA damage serves as a critical signal to initiate the ATM response and regulate ATM-dependent cellular processes. |
68 | 21,295,300 | Активированный Cdk5 регулирует индуцированную повреждением ДНК гибель нейронов. | Фосфатидилинозитол-3-киназа-подобная киназа ATM (ата́зия-телеангиэктазия мутированная) играет центральную роль в координации ответов на повреждение ДНК, включая контроль контрольных точек клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз. Мутации ATM вызывают спектр нарушений, варьирующихся от нейродегенерации до предрасположенности к раку. Однако механизм, посредством которого повреждение ДНК активирует ATM, остается слабо изученным. Здесь мы показываем, что Cdk5 (циклин-зависимая киназа 5), активируемая повреждением ДНК, непосредственно фосфорилирует ATM на Ser 794 в постмитотических нейронах. Фосфорилирование на Ser 794 предшествует, и является необходимым для автофосфорилирования ATM на Ser 1981, и активирует киназную активность ATM. Сигнал Cdk5-ATM регулирует фосфорилирование и функцию целей ATM, таких как p53 и H2AX. Нарушение пути Cdk5-ATM ослабляет вызванный повреждением ДНК повторный вход нейронов в клеточный цикл, а также экспрессию целей p53, PUMA и Bax, защищая нейроны от гибели. Таким образом, активация Cdk5 повреждением ДНК служит критическим сигналом для инициации ответа ATM и регуляции зависимых от ATM клеточных процессов. | 1 | Activated Cdk5 regulates DNA damage-induced neuronal death. | The phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutated) has a central role in coordinating DNA damage responses, including cell-cycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis. Mutations of ATM cause a spectrum of defects ranging from neurodegeneration to cancer predisposition. However, the mechanism by which DNA damage activates ATM is poorly understood. Here we show that Cdk5 (cyclin-dependent kinase 5), activated by DNA damage, directly phosphorylates ATM at Ser 794 in post-mitotic neurons. Phosphorylation at Ser 794 precedes, and is required for, ATM autophosphorylation at Ser 1981, and activates ATM kinase activity. The Cdk5-ATM signal regulates phosphorylation and function of the ATM targets p53 and H2AX. Interruption of the Cdk5-ATM pathway attenuates DNA-damage-induced neuronal cell cycle re-entry and expression of the p53 targets PUMA and Bax, protecting neurons from death. Thus, activation of Cdk5 by DNA damage serves as a critical signal to initiate the ATM response and regulate ATM-dependent cellular processes. |
69 | 5,956,380 | Активация PPM1D усиливает функцию p53. | Глиомы, возникающие в стволе мозга и таламусе, являются разрушительными опухолями, которые трудно поддаются хирургической резекции. Для определения генетического и эпигенетического ландшафта этих опухолей мы провели секвенирование экзома 14 глиом ствола мозга (BSG) и 12 таламических глиом. Мы также провели целевой анализ мутаций дополнительных 24 таких опухолей и профилирование метилирования генома 45 глиом. Это исследование привело к открытию опухоле-специфических мутаций в PPM1D, кодирующем белок дикого типа p53-индуцированную протеиновую фосфатазу 1D (WIP1), в 37,5% BSG, содержащих характерные мутации H3F3A, кодирующие замены p. Lys27Met. Мутации PPM1D были взаимоисключающими с мутациями TP53 в BSG и ослабляли активацию p53 in vitro. Мутации PPM1D представляли собой усеченные изменения в экзоне 6, которые усиливали способность PPM1D подавлять активацию контрольного белка повреждения ДНК CHK2. Эти результаты определяют PPM1D как частую цель соматических мутаций и как потенциальную терапевтическую мишень при глиомах ствола мозга. | 0 | Activation of PPM1D enhances p53 function. | Gliomas arising in the brainstem and thalamus are devastating tumors that are difficult to surgically resect. To determine the genetic and epigenetic landscape of these tumors, we performed exomic sequencing of 14 brainstem gliomas (BSGs) and 12 thalamic gliomas. We also performed targeted mutational analysis of an additional 24 such tumors and genome-wide methylation profiling of 45 gliomas. This study led to the discovery of tumor-specific mutations in PPM1D, encoding wild-type p53-induced protein phosphatase 1D (WIP1), in 37.5% of the BSGs that harbored hallmark H3F3A mutations encoding p. Lys27Met substitutions. PPM1D mutations were mutually exclusive with TP53 mutations in BSG and attenuated p53 activation in vitro. PPM1D mutations were truncating alterations in exon 6 that enhanced the ability of PPM1D to suppress the activation of the DNA damage response checkpoint protein CHK2. These results define PPM1D as a frequent target of somatic mutation and as a potential therapeutic target in brainstem gliomas. |
69 | 4,414,547 | Активация PPM1D усиливает функцию p53. | Улучшенные технологии секвенирования предоставляют беспрецедентные возможности для изучения роли редких генетических вариаций в распространённых заболеваниях. Однако перед исследователями стоят значительные трудности в отношении дизайна исследования, анализа данных и воспроизведения результатов. Используя массовое секвенирование 507 генов, участвующих в ремонте ДНК, на 1,150 образцах, аналитическую стратегию, сосредоточенную на вариациях, приводящих к усечению белка (PTV), и эксперименты по воспроизведению результатов в масштабах случай-контроль на 13,642 индивидуумах, мы показываем, что редкие PTV у p53-индуцируемой белковой фосфатазы PPM1D связаны с предрасположенностью к раку молочной железы и яичников. Мутации PTV в PPM1D были обнаружены в 25 из 7,781 случаев против 1 из 5,861 контроля (P = 1.12 × 10−5), включая 18 мутаций у 6,912 человек с раком молочной железы (P = 2.42 × 10−4) и 12 мутаций у 1,121 человека с раком яичников (P = 3.10 × 10−9). Примечательно, что все выявленные PTV в PPM1D являлись мозаичными в ДНК лимфоцитов и были сгруппированы в области длиной 370 пар оснований в конечном экзоне гена, к терминальной части за каталитическим доменом фосфатазы. Функциональные исследования показывают, что мутации приводят к усиленному подавлению р53 в ответ на воздействие ионизирующего излучения, предполагая, что мутантные аллели кодируют гиперактивные изоформы PPM1D. Таким образом, хотя мутации вызывают преждевременное укорочение белка, они не приводят к простой утрате функций, как это обычно связано с этим классом вариаций, а, вероятно, имеют эффект приобретения функции. Наши результаты имеют значение для выявления и управления риском рака молочной железы и яичников. В более общем смысле, эти данные предоставляют новые представления о роли редких и мозаичных генетических вариаций в распространённых заболеваниях и об использовании технологий секвенирования для их идентификации. | 0 | Activation of PPM1D enhances p53 function. | Improved sequencing technologies offer unprecedented opportunities for investigating the role of rare genetic variation in common disease. However, there are considerable challenges with respect to study design, data analysis and replication. Using pooled next-generation sequencing of 507 genes implicated in the repair of DNA in 1,150 samples, an analytical strategy focused on protein-truncating variants (PTVs) and a large-scale sequencing case–control replication experiment in 13,642 individuals, here we show that rare PTVs in the p53-inducible protein phosphatase PPM1D are associated with predisposition to breast cancer and ovarian cancer. PPM1D PTV mutations were present in 25 out of 7,781 cases versus 1 out of 5,861 controls (P = 1.12 × 10−5), including 18 mutations in 6,912 individuals with breast cancer (P = 2.42 × 10−4) and 12 mutations in 1,121 individuals with ovarian cancer (P = 3.10 × 10−9). Notably, all of the identified PPM1D PTVs were mosaic in lymphocyte DNA and clustered within a 370-base-pair region in the final exon of the gene, carboxy-terminal to the phosphatase catalytic domain. Functional studies demonstrate that the mutations result in enhanced suppression of p53 in response to ionizing radiation exposure, suggesting that the mutant alleles encode hyperactive PPM1D isoforms. Thus, although the mutations cause premature protein truncation, they do not result in the simple loss-of-function effect typically associated with this class of variant, but instead probably have a gain-of-function effect. Our results have implications for the detection and management of breast and ovarian cancer risk. More generally, these data provide new insights into the role of rare and of mosaic genetic variants in common conditions, and the use of sequencing in their identification. |
71 | 1,127,562 | Активация гомолога Rac1 CED-10 убивает жизнеспособные клетки у мутанта SRGP-1 Caenorhabditis elegans. | Многоклеточные животные быстро удаляют гибнущие клетки из своего организма. Многие механизмы, обеспечивающие это удаление клеток, сохранены в ходе эволюции. Здесь мы выявляем srgp-1 как отрицательный регулятор очистки клеток как у Caenorhabditis elegans, так и у клеток млекопитающих. Потеря функции srgp-1 приводит к улучшению поглощения апоптотических клеток, тогда как чрезмерная экспрессия srgp-1 ингибирует удаление остатков апоптотических клеток. Мы показываем, что SRGP-1 функционирует в поглощающих клетках и действует как активирующий белок GTP-азы (GAP) для CED-10 (Rac1). Интересно, что потеря функции srgp-1 способствует не только очистке уже мертвых клеток, но и удалению клеток, которые находятся на грани гибели из-за сублетальных апоптотических, некротических или цитотоксических воздействий. Напротив, нарушение поглощения позволяет поврежденным клеткам избежать удаления, что приводит к увеличению их долгосрочного выживания. Мы предполагаем, что C. elegans использует механизм поглощения как часть примитивного, но эволюционно сохраненного механизма проверки, который выявляет и удаляет нежизнеспособные клетки в тканях. | 1 | Activation of the Rac1 homolog CED-10 kills viable cells in SRGP-1 mutant Caenorhabditis elegans. | Multicellular animals rapidly clear dying cells from their bodies. Many of the pathways that mediate this cell removal are conserved through evolution. Here, we identify srgp-1 as a negative regulator of cell clearance in both Caenorhabditis elegans and mammalian cells. Loss of srgp-1 function results in improved engulfment of apoptotic cells, whereas srgp-1 overexpression inhibits apoptotic cell corpse removal. We show that SRGP-1 functions in engulfing cells and functions as a GTPase activating protein (GAP) for CED-10 (Rac1). Interestingly, loss of srgp-1 function promotes not only the clearance of already dead cells, but also the removal of cells that have been brought to the verge of death through sublethal apoptotic, necrotic or cytotoxic insults. In contrast, impaired engulfment allows damaged cells to escape clearance, which results in increased long-term survival. We propose that C. elegans uses the engulfment machinery as part of a primitive, but evolutionarily conserved, survey mechanism that identifies and removes unfit cells within a tissue. |
76 | 5,531,479 | Активный Ly49Q индуцирует поляризацию нейтрофилов. | Нейтрофилы быстро претерпевают поляризацию и направленное движение для проникновения в очаги инфекции и воспаления. Здесь мы показываем, что ингибиторный рецептор MHC I, Ly49Q, был критически важен для быстрой поляризации и проникновения нейтрофилов в ткани. В состоянии покоя Ly49Q ингибировал адгезию нейтрофилов, предотвращая образование фокальных комплексов, вероятно, посредством ингибирования киназ Src и PI3. Однако в присутствии воспалительных стимулов Ly49Q опосредовал быструю поляризацию нейтрофилов и проникновение в ткани, зависимое от домена ITIM. Эти противоположные функции, по-видимому, были обусловлены различным использованием эффекторных фосфатаз SHP-1 и SHP-2. Поляризация и миграция, зависящие от Ly49Q, подвергались изменению под воздействием регуляции Ly49Q функций мембранных рафтов. Мы предполагаем, что Ly49Q играет ключевую роль в переключении нейтрофилов на их поляризованную морфологию и быструю миграцию при воспалении за счёт пространственно-временной регуляции мембранных рафтов и связанных с ними сигнальных молекул. | 1 | Active Ly49Q induces neutrophil polarization. | Neutrophils rapidly undergo polarization and directional movement to infiltrate the sites of infection and inflammation. Here, we show that an inhibitory MHC I receptor, Ly49Q, was crucial for the swift polarization of and tissue infiltration by neutrophils. During the steady state, Ly49Q inhibited neutrophil adhesion by preventing focal-complex formation, likely by inhibiting Src and PI3 kinases. However, in the presence of inflammatory stimuli, Ly49Q mediated rapid neutrophil polarization and tissue infiltration in an ITIM-domain-dependent manner. These opposite functions appeared to be mediated by distinct use of effector phosphatase SHP-1 and SHP-2. Ly49Q-dependent polarization and migration were affected by Ly49Q regulation of membrane raft functions. We propose that Ly49Q is pivotal in switching neutrophils to their polarized morphology and rapid migration upon inflammation, through its spatiotemporal regulation of membrane rafts and raft-associated signaling molecules. |
77 | 5,531,479 | Активный Ly49Q предотвращает поляризацию нейтрофилов. | Нейтрофилы быстро претерпевают поляризацию и направленное движение для проникновения в очаги инфекции и воспаления. Здесь мы показываем, что ингибиторный рецептор MHC I, Ly49Q, был критически важен для быстрой поляризации и проникновения нейтрофилов в ткани. В состоянии покоя Ly49Q ингибировал адгезию нейтрофилов, предотвращая образование фокальных комплексов, вероятно, посредством ингибирования киназ Src и PI3. Однако в присутствии воспалительных стимулов Ly49Q опосредовал быструю поляризацию нейтрофилов и проникновение в ткани, зависимое от домена ITIM. Эти противоположные функции, по-видимому, были обусловлены различным использованием эффекторных фосфатаз SHP-1 и SHP-2. Поляризация и миграция, зависящие от Ly49Q, подвергались изменению под воздействием регуляции Ly49Q функций мембранных рафтов. Мы предполагаем, что Ly49Q играет ключевую роль в переключении нейтрофилов на их поляризованную морфологию и быструю миграцию при воспалении за счёт пространственно-временной регуляции мембранных рафтов и связанных с ними сигнальных молекул. | 0 | Active Ly49Q prevents neutrophil polarization. | Neutrophils rapidly undergo polarization and directional movement to infiltrate the sites of infection and inflammation. Here, we show that an inhibitory MHC I receptor, Ly49Q, was crucial for the swift polarization of and tissue infiltration by neutrophils. During the steady state, Ly49Q inhibited neutrophil adhesion by preventing focal-complex formation, likely by inhibiting Src and PI3 kinases. However, in the presence of inflammatory stimuli, Ly49Q mediated rapid neutrophil polarization and tissue infiltration in an ITIM-domain-dependent manner. These opposite functions appeared to be mediated by distinct use of effector phosphatase SHP-1 and SHP-2. Ly49Q-dependent polarization and migration were affected by Ly49Q regulation of membrane raft functions. We propose that Ly49Q is pivotal in switching neutrophils to their polarized morphology and rapid migration upon inflammation, through its spatiotemporal regulation of membrane rafts and raft-associated signaling molecules. |
78 | 5,099,266 | Активный каспаза-11 участвует в регулировании слияния фагосомы с лизосомой. | Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, включающие членов семейства NLR (содержащие домен связывания нуклеотидов с лейцин-обогащенными повторами) и каспазу-1. После того как бактериальные молекулы обнаруживаются внутри макрофага, инфламмасома собирается, опосредуя активацию каспазы-1. Каспаза-11 участвует в активации каспазы-1 в ответ на липополисахариды и бактериальные токсины, однако ее роль во время бактериальной инфекции остается неизвестной. Здесь мы продемонстрировали, что каспаза-11 не была необходима для активации каспазы-1 в ответ на Legionella, Salmonella, Francisella и Listeria. Мы также установили, что активная каспаза-11 у мышей требовалась для сдерживания инфекции L. pneumophila. Аналогично, каспазы-4 и -5 у человека, гомологи каспазы-11 у мышей, взаимодействовали для ограничивания инфекции L. pneumophila в человеческих макрофагах. Каспаза-11 способствовала слиянию вакуоли L. pneumophila с лизосомами посредством модуляции полимеризации актина через кофилин. Однако каспаза-11 не была необходима для слияния лизосом с фагосомами, содержащими непатогенные бактерии, что выявляет фундаментальное различие в движении фагосом в зависимости от их содержимого. | 1 | Active caspase-11 participate in regulating phagosome-lysosome fusion. | Inflammasomes are multiprotein complexes that include members of the NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing) family and caspase-1. Once bacterial molecules are sensed within the macrophage, the inflammasome is assembled, mediating the activation of caspase-1. Caspase-11 mediates caspase-1 activation in response to lipopolysaccharide and bacterial toxins, and yet its role during bacterial infection is unknown. Here, we demonstrated that caspase-11 was dispensable for caspase-1 activation in response to Legionella, Salmonella, Francisella, and Listeria. We also determined that active mouse caspase-11 was required for restriction of L. pneumophila infection. Similarly, human caspase-4 and caspase-5, homologs of mouse caspase-11, cooperated to restrict L. pneumophila infection in human macrophages. Caspase-11 promoted the fusion of the L. pneumophila vacuole with lysosomes by modulating actin polymerization through cofilin. However, caspase-11 was dispensable for the fusion of lysosomes with phagosomes containing nonpathogenic bacteria, uncovering a fundamental difference in the trafficking of phagosomes according to their cargo. |
79 | 5,099,266 | Активный белок каспаза-11 способствует пироптозу. | Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, включающие членов семейства NLR (содержащие домен связывания нуклеотидов с лейцин-обогащенными повторами) и каспазу-1. После того как бактериальные молекулы обнаруживаются внутри макрофага, инфламмасома собирается, опосредуя активацию каспазы-1. Каспаза-11 участвует в активации каспазы-1 в ответ на липополисахариды и бактериальные токсины, однако ее роль во время бактериальной инфекции остается неизвестной. Здесь мы продемонстрировали, что каспаза-11 не была необходима для активации каспазы-1 в ответ на Legionella, Salmonella, Francisella и Listeria. Мы также установили, что активная каспаза-11 у мышей требовалась для сдерживания инфекции L. pneumophila. Аналогично, каспазы-4 и -5 у человека, гомологи каспазы-11 у мышей, взаимодействовали для ограничивания инфекции L. pneumophila в человеческих макрофагах. Каспаза-11 способствовала слиянию вакуоли L. pneumophila с лизосомами посредством модуляции полимеризации актина через кофилин. Однако каспаза-11 не была необходима для слияния лизосом с фагосомами, содержащими непатогенные бактерии, что выявляет фундаментальное различие в движении фагосом в зависимости от их содержимого. | 1 | Active caspase-11 protein promotes pyroptosis. | Inflammasomes are multiprotein complexes that include members of the NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing) family and caspase-1. Once bacterial molecules are sensed within the macrophage, the inflammasome is assembled, mediating the activation of caspase-1. Caspase-11 mediates caspase-1 activation in response to lipopolysaccharide and bacterial toxins, and yet its role during bacterial infection is unknown. Here, we demonstrated that caspase-11 was dispensable for caspase-1 activation in response to Legionella, Salmonella, Francisella, and Listeria. We also determined that active mouse caspase-11 was required for restriction of L. pneumophila infection. Similarly, human caspase-4 and caspase-5, homologs of mouse caspase-11, cooperated to restrict L. pneumophila infection in human macrophages. Caspase-11 promoted the fusion of the L. pneumophila vacuole with lysosomes by modulating actin polymerization through cofilin. However, caspase-11 was dispensable for the fusion of lysosomes with phagosomes containing nonpathogenic bacteria, uncovering a fundamental difference in the trafficking of phagosomes according to their cargo. |
85 | 7,521,113 | Взрослые тканевые макрофаги заселяются до рождения. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
85 | 22,406,695 | Взрослые тканевые резидентные макрофаги заселяются до рождения. | Макрофаги распределены в тканях по всему организму и участвуют как в поддержании гомеостаза, так и в развитии заболеваний. В последнее время стало очевидным, что большинство макрофагов тканей взрослого организма происходят из эмбрионального развития, а не из циркулирующих моноцитов. Каждая ткань имеет свою уникальную композицию макрофагов эмбрионального и взрослого происхождения, но остается неясным, могут ли макрофаги разного происхождения выполнять одинаковые функции или имеют ли они уникальные роли в нормальном состоянии. Это новое понимание также заставляет пересмотреть функции циркулирующих моноцитов. Классические Ly6c(hi) моноциты патрулируют экстраваскулярное пространство в покоящихся органах, а неклассические Ly6c(lo) моноциты патрулируют сосудистую систему. Воспаление вызывает дифференцировку моноцитов в макрофаги, но остается неопределенным, обладают ли резидентные и вновь рекрутируемые макрофаги схожими функциями во время воспаления. Здесь мы определяем инструменты, используемые для идентификации сложного происхождения тканевых макрофагов, и обсуждаем относительные вклады тканевых ниш и онтологического происхождения в регуляцию функций макрофагов в нормальном состоянии и при воспалении. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Macrophages are distributed in tissues throughout the body and contribute to both homeostasis and disease. Recently, it has become evident that most adult tissue macrophages originate during embryonic development and not from circulating monocytes. Each tissue has its own composition of embryonically derived and adult-derived macrophages, but it is unclear whether macrophages of distinct origins are functionally interchangeable or have unique roles at steady state. This new understanding also prompts reconsideration of the function of circulating monocytes. Classical Ly6c(hi) monocytes patrol the extravascular space in resting organs, and Ly6c(lo) nonclassical monocytes patrol the vasculature. Inflammation triggers monocytes to differentiate into macrophages, but whether resident and newly recruited macrophages possess similar functions during inflammation is unclear. Here, we define the tools used for identifying the complex origin of tissue macrophages and discuss the relative contributions of tissue niche versus ontological origin to the regulation of macrophage functions during steady state and inflammation. |
86 | 7,521,113 | Взрослые тканевые резидентные макрофаги формируются до рождения. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
86 | 22,406,695 | Взрослые тканевые макрофаги заселяются до рождения. | Макрофаги распределены в тканях по всему организму и участвуют как в поддержании гомеостаза, так и в развитии заболеваний. В последнее время стало очевидным, что большинство макрофагов тканей взрослого организма происходят из эмбрионального развития, а не из циркулирующих моноцитов. Каждая ткань имеет свою уникальную композицию макрофагов эмбрионального и взрослого происхождения, но остается неясным, могут ли макрофаги разного происхождения выполнять одинаковые функции или имеют ли они уникальные роли в нормальном состоянии. Это новое понимание также заставляет пересмотреть функции циркулирующих моноцитов. Классические Ly6c(hi) моноциты патрулируют экстраваскулярное пространство в покоящихся органах, а неклассические Ly6c(lo) моноциты патрулируют сосудистую систему. Воспаление вызывает дифференцировку моноцитов в макрофаги, но остается неопределенным, обладают ли резидентные и вновь рекрутируемые макрофаги схожими функциями во время воспаления. Здесь мы определяем инструменты, используемые для идентификации сложного происхождения тканевых макрофагов, и обсуждаем относительные вклады тканевых ниш и онтологического происхождения в регуляцию функций макрофагов в нормальном состоянии и при воспалении. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Macrophages are distributed in tissues throughout the body and contribute to both homeostasis and disease. Recently, it has become evident that most adult tissue macrophages originate during embryonic development and not from circulating monocytes. Each tissue has its own composition of embryonically derived and adult-derived macrophages, but it is unclear whether macrophages of distinct origins are functionally interchangeable or have unique roles at steady state. This new understanding also prompts reconsideration of the function of circulating monocytes. Classical Ly6c(hi) monocytes patrol the extravascular space in resting organs, and Ly6c(lo) nonclassical monocytes patrol the vasculature. Inflammation triggers monocytes to differentiate into macrophages, but whether resident and newly recruited macrophages possess similar functions during inflammation is unclear. Here, we define the tools used for identifying the complex origin of tissue macrophages and discuss the relative contributions of tissue niche versus ontological origin to the regulation of macrophage functions during steady state and inflammation. |
88 | 7,521,113 | Взрослые тканевые макрофаги обладают способностью к самовоспроизведению. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages possess a self-renewing capacity. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
93 | 2,692,522 | Усиленное воспаление зависит от активации инфламмасомы NLRP3. | Развитие острых и хронических воспалительных реакций, известных как подагра и псевдоподагра, связано с отложением кристаллов моноурата натрия (MSU) или дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) соответственно в суставах и околосуставных тканях. Хотя кристаллы MSU были впервые идентифицированы в качестве этиологического фактора подагры в восемнадцатом веке, а более недавно — как «сигнал опасности», высвобождаемый умирающими клетками, мало что известно о молекулярных механизмах, лежащих в основе воспалений, вызванных MSU или CPPD. Здесь мы показываем, что MSU и CPPD активируют инфламмасому NALP3 (также называемую криопирин), вызывающую активацию каспазы-1, в результате чего происходит выработка активных интерлейкинов (IL)-1β и IL-18. Макрофаги у мышей с дефицитом различных компонентов инфламмасомы, таких как каспаза-1, ASC и NALP3, неспособны к активации IL-1β, индуцированной кристаллами. Более того, ослабленный приток нейтрофилов наблюдается в модели кристалл-индуцированного перитонита in vivo у мышей с дефицитом инфламмасомы или у мышей с дефицитом рецептора IL-1β (IL-1R). Эти результаты дают представление о молекулярных процессах, лежащих в основе воспалительных состояний при подагре и псевдоподагре, а также подчеркивают ключевую роль инфламмасомы в ряде аутовоспалительных заболеваний. | 1 | Aggravated inflammation is dependent on NLRP3 inflammasome activation. | Development of the acute and chronic inflammatory responses known as gout and pseudogout are associated with the deposition of monosodium urate (MSU) or calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystals, respectively, in joints and periarticular tissues. Although MSU crystals were first identified as the aetiological agent of gout in the eighteenth century and more recently as a ‘danger signal’ released from dying cells, little is known about the molecular mechanisms underlying MSU- or CPPD-induced inflammation. Here we show that MSU and CPPD engage the caspase-1-activating NALP3 (also called cryopyrin) inflammasome, resulting in the production of active interleukin (IL)-1β and IL-18. Macrophages from mice deficient in various components of the inflammasome such as caspase-1, ASC and NALP3 are defective in crystal-induced IL-1β activation. Moreover, an impaired neutrophil influx is found in an in vivo model of crystal-induced peritonitis in inflammasome-deficient mice or mice deficient in the IL-1β receptor (IL-1R). These findings provide insight into the molecular processes underlying the inflammatory conditions of gout and pseudogout, and further support a pivotal role of the inflammasome in several autoinflammatory diseases. |
98 | 6,540,064 | Лечение алирокумабом снижает скорость фракционного клиренса апо(a). | ФОН
Алирокумаб, моноклональное антитело к проконвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), снижает уровень плазменного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и аполипопротеина B100 (apoB). Хотя исследования на мышах и клетках выявили увеличение печеночных рецепторов к LDL как основу снижения уровня LDL с помощью ингибиторов PCSK9, до настоящего времени не было исследований на людях, которые характеризовали бы эффекты ингибиторов PCSK9 на метаболизм липопротеинов. В частности, неизвестно, оказывает ли ингибирование PCSK9 какое-либо влияние на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности или липопротеинов промежуточной плотности (IDL). Ингибирование PCSK9 также приводит к снижению уровня липопротеина (а) в плазме. Регуляция уровня липопротеина (а) в плазме, включая роль рецепторов LDL в его выведении, изучена недостаточно, и на сегодняшний день не опубликовано никаких механистических исследований снижения уровня липопротеина (а) под действием алирокумаба у человека.
МЕТОДЫ
В исследовании участвовали восемнадцать человек (10 женщин, 8 мужчин), завершившие плацебо-контролируемое исследование с двумя периодами. Они получили 2 дозы плацебо с интервалом в 2 недели, а затем 5 доз алирокумаба по 150 мг с таким же двухнедельным интервалом. В конце каждого периода определялись фракционные скорости клиренса (FCRs) и скорости продукции (PRs) apoB и apo(a). У 10 участников измерялись постпрандиальные уровни триглицеридов и apoB48.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Алирокумаб снизил уровень ультрацентрифугально изолированного LDL-C на 55,1%, LDL-apoB на 56,3% и плазменного липопротеина (а) на 18,7%. Снижение уровня LDL-apoB было вызвано увеличением FCR LDL-apoB на 80,4% и уменьшением PR LDL-apoB на 23,9%. Последнее объясняется увеличением FCR IDL-apoB на 46,1% в сочетании с уменьшением конверсии IDL в LDL на 27,2%. FCR apo(a) имела тенденцию к увеличению (на 24,6%), при этом изменений в PR apo(a) не наблюдалось. Алирокумаб не оказал влияния на FCR или PR липопротеинов очень низкой плотности-apoB и триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности, а также на постпрандиальные уровни триглицеридов в плазме или концентрацию apoB48.
ВЫВОДЫ
Алирокумаб снижал уровень LDL-C и LDL-apoB за счет увеличения FCR IDL- и LDL-apoB и уменьшения PR LDL-apoB. Эти результаты согласуются с увеличением числа рецепторов LDL, доступных для выведения IDL и LDL из крови во время ингибирования PCSK9. Увеличение FCR apo(a) во время лечения алирокумабом говорит о том, что повышенное количество рецепторов LDL также может играть роль в снижении уровня липопротеина (а) в плазме.
РЕГИСТРАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
URL: http://www.clinicaltrials.gov. Уникальный идентификатор: NCT01959971. | 0 | Alirocumab treatment reduces apo(a) fractional clearance rate. | BACKGROUND Alirocumab, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), lowers plasma low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and apolipoprotein B100 (apoB). Although studies in mice and cells have identified increased hepatic LDL receptors as the basis for LDL lowering by PCSK9 inhibitors, there have been no human studies characterizing the effects of PCSK9 inhibitors on lipoprotein metabolism. In particular, it is not known whether inhibition of PCSK9 has any effects on very low-density lipoprotein or intermediate-density lipoprotein (IDL) metabolism. Inhibition of PCSK9 also results in reductions of plasma lipoprotein (a) levels. The regulation of plasma Lp(a) levels, including the role of LDL receptors in the clearance of Lp(a), is poorly defined, and no mechanistic studies of the Lp(a) lowering by alirocumab in humans have been published to date.
METHODS Eighteen (10 F, 8 mol/L) participants completed a placebo-controlled, 2-period study. They received 2 doses of placebo, 2 weeks apart, followed by 5 doses of 150 mg of alirocumab, 2 weeks apart. At the end of each period, fractional clearance rates (FCRs) and production rates (PRs) of apoB and apo(a) were determined. In 10 participants, postprandial triglycerides and apoB48 levels were measured.
RESULTS Alirocumab reduced ultracentrifugally isolated LDL-C by 55.1%, LDL-apoB by 56.3%, and plasma Lp(a) by 18.7%. The fall in LDL-apoB was caused by an 80.4% increase in LDL-apoB FCR and a 23.9% reduction in LDL-apoB PR. The latter was due to a 46.1% increase in IDL-apoB FCR coupled with a 27.2% decrease in conversion of IDL to LDL. The FCR of apo(a) tended to increase (24.6%) without any change in apo(a) PR. Alirocumab had no effects on FCRs or PRs of very low-density lipoproteins-apoB and very low-density lipoproteins triglycerides or on postprandial plasma triglycerides or apoB48 concentrations.
CONCLUSIONS Alirocumab decreased LDL-C and LDL-apoB by increasing IDL- and LDL-apoB FCRs and decreasing LDL-apoB PR. These results are consistent with increases in LDL receptors available to clear IDL and LDL from blood during PCSK9 inhibition. The increase in apo(a) FCR during alirocumab treatment suggests that increased LDL receptors may also play a role in the reduction of plasma Lp(a). CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01959971. |
104 | 40,164,383 | Аллогенная механическая поддержка кровообращения не настолько эффективна, как аутологическая механическая поддержка кровообращения для лечения острого инфаркта миокарда. | **КОНТЕКСТ**
Мезенхимальные стволовые клетки (MSC) рассматриваются как терапия для ишемической кардиомиопатии (ICM). Возможны как аутологичные, так и аллогенные MSC-терапии; однако их безопасность и эффективность не были сравнены.
**ЦЕЛЬ**
Проверить, являются ли аллогенные MSC такими же безопасными и эффективными, как аутологичные MSC у пациентов с дисфункцией левого желудочка (LV), вызванной ICM.
**ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ**
Рандомизированное исследование первой и второй фаз (исследование POSEIDON), проведенное в специализированной больнице трехуровневой медицинской помощи в США, включающее сравнение аллогенных и аутологичных MSC у 30 пациентов с дисфункцией LV, вызванной ICM, в период с 2 апреля 2010 года по 14 сентября 2011 года, с 13-месячным последующим наблюдением.
**ИНТЕРВЕНЦИЯ**
Трансэндокардиальная инъекция 20 миллионов, 100 миллионов или 200 миллионов клеток (по 5 пациентов на тип клеток для каждого уровня дозировки) в 10 точек LV.
**ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ**
Частота заранее определенных серьезных нежелательных явлений (SAE), вызванных лечением, через 30 дней после катетеризации. Оценка эффективности включала 6-минутный тест ходьбы, максимальное потребление кислорода VO2, Анкету Миннесотского показателя жизни с сердечной недостаточностью (MLHFQ), класс Нью-Йоркской ассоциации сердца, объемы LV, фракцию выброса (EF), ранние дефекты контрастного усиления (EED; размер инфаркта) и индекс сферичности.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
В течение 30 дней 1 пациент в каждой группе (уровень SAE, вызванных лечением, составил 6,7%) был госпитализирован из-за сердечной недостаточности, что ниже установленного порогового уровня (25%). Частота SAE за год составила 33,3% (n = 5) в группе аллогенных клеток и 53,3% (n = 8) в группе аутологичных клеток (P = 0,46). На протяжении года SAE, связанные с желудочковой аритмией, не наблюдались среди реципиентов аллогенных клеток, по сравнению с 4 пациентами (26,7%) в группе аутологичных клеток (P = 0,10). В сравнении с исходным уровнем аутологичная, но не аллогенная MSC-терапия была связана с улучшением в 6-минутном тесте ходьбы и показателе MLHFQ, однако ни одна из них не улучшила максимальное потребление кислорода VO2. Аллогенные и аутологичные MSC уменьшили среднее значение EED на −33,21% (95% CI, −43,61% до −22,81%; P < 0,001) и индекс сферичности, но не увеличили EF. Аллогенные MSC уменьшили объем LV в конце диастолы. Низкая дозировка MSC (20 миллионов клеток) обеспечила наибольшее уменьшение объемов LV и увеличение EF. Аллогенные MSC не вызвали значительных донорно-специфичных аллоиммунных реакций.
**ВЫВОДЫ**
В данном исследовании ранней стадии у пациентов с ICM трансэндокардиальные инъекции аллогенных и аутологичных MSC без контроля плацебо были связаны с низкой частотой SAE, вызванных лечением, включая иммунологические реакции. В совокупности инъекция MSC положительно повлияла на функциональную способность, качество жизни пациентов и ремоделирование желудочка.
**РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ**
clinicaltrials.gov Identifier: NCT01087996. | 0 | Allogeneic mechanical circulatory support is not as effective as autologous mechanical circulatory support for treating acute myocardial infarction. | CONTEXT Mesenchymal stem cells (MSCs) are under evaluation as a therapy for ischemic cardiomyopathy (ICM). Both autologous and allogeneic MSC therapies are possible; however, their safety and efficacy have not been compared.
OBJECTIVE To test whether allogeneic MSCs are as safe and effective as autologous MSCs in patients with left ventricular (LV) dysfunction due to ICM.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS A phase 1/2 randomized comparison (POSEIDON study) in a US tertiary-care referral hospital of allogeneic and autologous MSCs in 30 patients with LV dysfunction due to ICM between April 2, 2010, and September 14, 2011, with 13-month follow-up.
INTERVENTION Twenty million, 100 million, or 200 million cells (5 patients in each cell type per dose level) were delivered by transendocardial stem cell injection into 10 LV sites.
MAIN OUTCOME MEASURES Thirty-day postcatheterization incidence of predefined treatment-emergent serious adverse events (SAEs). Efficacy assessments included 6-minute walk test, exercise peak VO2, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), New York Heart Association class, LV volumes, ejection fraction (EF), early enhancement defect (EED; infarct size), and sphericity index.
RESULTS Within 30 days, 1 patient in each group (treatment-emergent SAE rate, 6.7%) was hospitalized for heart failure, less than the prespecified stopping event rate of 25%. The 1-year incidence of SAEs was 33.3% (n = 5) in the allogeneic group and 53.3% (n = 8) in the autologous group (P = .46). At 1 year, there were no ventricular arrhythmia SAEs observed among allogeneic recipients compared with 4 patients (26.7%) in the autologous group (P = .10). Relative to baseline, autologous but not allogeneic MSC therapy was associated with an improvement in the 6-minute walk test and the MLHFQ score, but neither improved exercise VO2 max. Allogeneic and autologous MSCs reduced mean EED by −33.21% (95% CI, −43.61% to −22.81%; P < .001) and sphericity index but did not increase EF. Allogeneic MSCs reduced LV end-diastolic volumes. Low-dose concentration MSCs (20 million cells) produced greatest reductions in LV volumes and increased EF. Allogeneic MSCs did not stimulate significant donor-specific alloimmune reactions.
CONCLUSIONS In this early-stage study of patients with ICM, transendocardial injection of allogeneic and autologous MSCs without a placebo control were both associated with low rates of treatment-emergent SAEs, including immunologic reactions. In aggregate, MSC injection favorably affected patient functional capacity, quality of life, and ventricular remodeling.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT01087996. |
105 | 36,606,083 | Изменение начала репликации вызывает изменения в зонах завершения фрагментов Оказаки. | Многие фундаментальные аспекты репликации ДНК, такие как точные места начала и завершения синтеза ДНК, частота использования стартовых участков и влияние транскрипции на прогрессирование репликационной вилки, остаются слабо изученными. С помощью глубокого секвенирования фрагментов Оказаки мы всесторонне фиксируем направленность репликационной вилки по всему геному S. cerevisiae, что позволяет систематически анализировать инициацию, эффективность стартовых участков, прогрессирование вилки и завершение репликации. Мы показываем, что инициация синтеза ведущей цепи преимущественно происходит в области, свободной от нуклеосом, у стартовых участков репликации. Используя штамм, в котором поздние стартовые участки можно заставить активироваться раньше, мы демонстрируем, что завершение репликации является в основном пассивным явлением, которое не зависит от цис-действующих последовательностей или паузы репликационной вилки. Репликационный профиль определяется преимущественно кинетикой активации стартовых участков, что позволяет нам реконструировать временные профили по всему хромосому из асинхронной культуры. | 0 | Alteration of origin firing causes changes in termination zones of Okazaki fragments. | Many fundamental aspects of DNA replication, such as the exact locations where DNA synthesis is initiated and terminated, how frequently origins are used, and how fork progression is influenced by transcription, are poorly understood. Via the deep sequencing of Okazaki fragments, we comprehensively document replication fork directionality throughout the S. cerevisiae genome, which permits the systematic analysis of initiation, origin efficiency, fork progression, and termination. We show that leading-strand initiation preferentially occurs within a nucleosome-free region at replication origins. Using a strain in which late origins can be induced to fire early, we show that replication termination is a largely passive phenomenon that does not rely on cis-acting sequences or replication fork pausing. The replication profile is predominantly determined by the kinetics of origin firing, allowing us to reconstruct chromosome-wide timing profiles from an asynchronous culture. |
106 | 25,515,907 | Амбулаторное мониторирование артериального давления является неточным методом диагностики гипертонии. | ЦЕЛЬ
Определить относительную точность измерений в клинике и мониторинга артериального давления на дому по сравнению с амбулаторным мониторированием артериального давления как эталонным стандартом для диагностики гипертонии.
ДИЗАЙН
Систематический обзор с метаанализом, включая иерархические модели сводной характеристики работы приемника. Была проведена оценка методологического качества, включая доказательства проверки оборудования для измерения артериального давления.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline (с 1966 года), Embase (с 1980 года), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF и TRIP до мая 2010 года.
КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДОВАНИЙ
Подходящие исследования рассматривали диагностику гипертонии у взрослых любого возраста с использованием домашних и/или клинических измерений артериального давления по сравнению с амбулаторным мониторингом, где четко определены пороговые значения для диагностики гипертонии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
20 подходящих исследований использовали различные пороговые значения для диагностики гипертонии, и только семь исследований (клинические) и три исследования (домашние) могли быть непосредственно сопоставлены с амбулаторным мониторингом. По сравнению с порогом амбулаторного мониторинга 135/85 мм рт. ст., клинические измерения выше 140/90 мм рт. ст. имели среднюю чувствительность и специфичность 74,6% (95% доверительный интервал 60,7%-84,8%) и 74,6% (47,9%-90,4%) соответственно, в то время как домашние измерения выше 135/85 мм рт. ст. имели среднюю чувствительность и специфичность 85,7% (78,0%-91,0%) и 62,4% (48,0%-75,0%).
ВЫВОДЫ
Ни клинические, ни домашние измерения не имели достаточной чувствительности или специфичности, чтобы быть рекомендованными как единственный диагностический тест. Если считать амбулаторный мониторинг эталонным стандартом, то решения о лечении, основанные только на клиническом или домашнем измерении артериального давления, могут привести к значительной гипердиагностике. Амбулаторный мониторинг перед началом пожизненной лекарственной терапии может привести к более точному выбору лечения, особенно вблизи диагностического порога. | 0 | Ambulatory blood pressure monitoring is inaccurate at diagnosing hypertension. | OBJECTIVE To determine the relative accuracy of clinic measurements and home blood pressure monitoring compared with ambulatory blood pressure monitoring as a reference standard for the diagnosis of hypertension.
DESIGN Systematic review with meta-analysis with hierarchical summary receiver operating characteristic models. Methodological quality was appraised, including evidence of validation of blood pressure measurement equipment.
DATA SOURCES Medline (from 1966), Embase (from 1980), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF, and TRIP up to May 2010. Eligibility criteria for selecting studies Eligible studies examined diagnosis of hypertension in adults of all ages using home and/or clinic blood pressure measurement compared with those made using ambulatory monitoring that clearly defined thresholds to diagnose hypertension.
RESULTS The 20 eligible studies used various thresholds for the diagnosis of hypertension, and only seven studies (clinic) and three studies (home) could be directly compared with ambulatory monitoring. Compared with ambulatory monitoring thresholds of 135/85 mm Hg, clinic measurements over 140/90 mm Hg had mean sensitivity and specificity of 74.6% (95% confidence interval 60.7% to 84.8%) and 74.6% (47.9% to 90.4%), respectively, whereas home measurements over 135/85 mm Hg had mean sensitivity and specificity of 85.7% (78.0% to 91.0%) and 62.4% (48.0% to 75.0%).
CONCLUSIONS Neither clinic nor home measurement had sufficient sensitivity or specificity to be recommended as a single diagnostic test. If ambulatory monitoring is taken as the reference standard, then treatment decisions based on clinic or home blood pressure alone might result in substantial overdiagnosis. Ambulatory monitoring before the start of lifelong drug treatment might lead to more appropriate targeting of treatment, particularly around the diagnostic threshold. |
106 | 5,151,024 | Амбулаторное мониторирование артериального давления является неточным при диагностике гипертонии. | **ФОН**
Диагноз гипертонии традиционно ставился на основании измерений артериального давления в клинике, однако измерения в домашних условиях и амбулаторные исследования лучше коррелируют с сердечно-сосудистыми исходами, а амбулаторный мониторинг оказывается более точным в диагностике гипертонии, чем как клинический, так и домашний мониторинг. Мы стремились сравнить экономическую эффективность различных диагностических стратегий для гипертонии.
**МЕТОДЫ**
Мы провели вероятностный анализ экономической эффективности на основе модели Маркова. Мы использовали гипотетическую популяцию первичного звена здравоохранения в возрасте 40 лет и старше с первоначальным измеренным артериальным давлением выше 140/90 мм рт. ст. и с распространённостью факторов риска, аналогичной общей популяции. Мы сравнили три диагностические стратегии — дальнейшее измерение артериального давления в клинике, дома и при помощи амбулаторного монитора — в терминах пожизненных затрат, качества скорректированных лет жизни (QALY) и экономической эффективности.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
Амбулаторный мониторинг оказался наиболее экономически эффективной стратегией для диагностики гипертонии как для мужчин, так и для женщин всех возрастов. Эта стратегия позволяла экономить средства для всех групп (от -56 фунтов стерлингов [95% доверительный интервал -105 до -10] у мужчин 75 лет до -323 фунтов [-389 до -222] у женщин 40 лет) и приводила к увеличению качества скорректированных лет жизни для мужчин и женщин старше 50 лет (от 0,006 [0,000 до 0,015] для женщин 60 лет до 0,022 [0,012 до 0,035] для мужчин 70 лет). Этот вывод оказался устойчивым при использовании широкого диапазона детерминированных анализов чувствительности в рамках базового случая, но был чувствителен к оценке, если домашний мониторинг считался равным амбулаторному по диагностической точности или если эффективность лечения считалась одинаковой независимо от того, гипертонически болен пациент или нет.
**ИНТЕРПРЕТАЦИЯ**
Амбулаторный мониторинг как диагностическая стратегия для гипертонии после выявления первоначально повышенных значений в клинике позволил бы снизить число ошибочных диагнозов и сократить затраты. Дополнительные затраты на амбулаторный мониторинг компенсируются экономией средств за счёт более целенаправленного лечения. Амбулаторный мониторинг рекомендуется для большинства пациентов перед началом антигипертензивной терапии.
**ФИНАНСИРОВАНИЕ**
Национальный институт исследований в области здравоохранения и Национальный институт здоровья и клинического совершенства. | 0 | Ambulatory blood pressure monitoring is inaccurate at diagnosing hypertension. | BACKGROUND The diagnosis of hypertension has traditionally been based on blood-pressure measurements in the clinic, but home and ambulatory measurements better correlate with cardiovascular outcome, and ambulatory monitoring is more accurate than both clinic and home monitoring in diagnosing hypertension. We aimed to compare the cost-effectiveness of different diagnostic strategies for hypertension.
METHODS We did a Markov model-based probabilistic cost-effectiveness analysis. We used a hypothetical primary-care population aged 40 years or older with a screening blood-pressure measurement greater than 140/90 mm Hg and risk-factor prevalence equivalent to the general population. We compared three diagnostic strategies-further blood pressure measurement in the clinic, at home, and with an ambulatory monitor-in terms of lifetime costs, quality-adjusted life years, and cost-effectiveness.
FINDINGS Ambulatory monitoring was the most cost-effective strategy for the diagnosis of hypertension for men and women of all ages. It was cost-saving for all groups (from -£56 [95% CI -105 to -10] in men aged 75 years to -£323 [-389 to -222] in women aged 40 years) and resulted in more quality-adjusted life years for men and women older than 50 years (from 0·006 [0·000 to 0·015] for women aged 60 years to 0·022 [0·012 to 0·035] for men aged 70 years). This finding was robust when assessed with a wide range of deterministic sensitivity analyses around the base case, but was sensitive if home monitoring was judged to have equal test performance to ambulatory monitoring or if treatment was judged effective irrespective of whether an individual was hypertensive.
INTERPRETATION Ambulatory monitoring as a diagnostic strategy for hypertension after an initial raised reading in the clinic would reduce misdiagnosis and save costs. Additional costs from ambulatory monitoring are counterbalanced by cost savings from better targeted treatment. Ambulatory monitoring is recommended for most patients before the start of antihypertensive drugs.
FUNDING National Institute for Health Research and the National Institute for Health and Clinical Excellence. |
108 | 6,191,684 | Амитриптилин является эффективным средством лечения хронических головных болей напряженного типа. | КОНТЕКСТ
Хронические головные боли напряжения характеризуются почти ежедневными болями и часто трудно поддаются лечению в условиях первичной медицинской помощи. Поведенческая и фармакологическая терапия каждая по отдельности показывают умеренную эффективность, однако отсутствуют данные об их раздельном и комбинированном воздействии.
ЦЕЛЬ
Оценить клиническую эффективность поведенческой и фармакологической терапии, по отдельности и в комбинации, при хронических головных болях напряжения.
ДИЗАЙН И МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное с августа 1995 года по январь 1998 года в 2 амбулаторных центрах в Огайо.
УЧАСТНИКИ
Двести три взрослых пациента (средний возраст — 37 лет; 76% женщин) с диагнозом хронических головных болей напряжения (в среднем 26 дней головных болей в месяц).
ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Участники были случайным образом распределены для получения трициклического антидепрессанта (гидрохлорид амитриптилина, до 100 мг/день, или гидрохлорид нортриптилина, до 75 мг/день) — 53 участника, плацебо — 48 участников, терапии управления стрессом (например, релаксация, когнитивное реагирование) — 3 сеанса и 2 телефонных контакта плюс плацебо — 49 участников, или терапии управления стрессом плюс антидепрессантная терапия — 53 участника.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ
Ежемесячные индексы головной боли рассчитывались как среднее значение оценок болей (по шкале от 0 до 10), записанных участниками в дневнике 4 раза в день; число дней в месяц с болью хотя бы умеренной интенсивности (оценка боли >/=5), использование анальгетиков и показатели Шкалы инвалидности, связанной с головной болью, сравнивались между группами вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Трициклические антидепрессанты и терапия управления стрессом по отдельности обеспечили более значительное снижение активности головных болей, использования анальгетиков и инвалидности, связанной с головной болью, по сравнению с плацебо, но антидепрессанты обеспечили более быстрое улучшение активности головных болей. Комбинированная терапия чаще приводила к клинически значимому (>/=50%) снижению индексов головной боли (64% участников), чем антидепрессанты (38%; P = .006), терапия управления стрессом (35%; P = .003) или плацебо (29%; P = .001). По другим показателям комбинированная терапия и её 2 составные компонента показали схожие результаты.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Наши результаты показывают, что антидепрессанты и терапия управления стрессом каждая по отдельности умеренно эффективны в лечении хронических головных болей напряжения. Комбинированная терапия может улучшить результаты по сравнению с монотерапией. | 1 | Amitriptyline is an effective treatment for chronic tension-type headaches. | CONTEXT Chronic tension-type headaches are characterized by near-daily headaches and often are difficult to manage in primary practice. Behavioral and pharmacological therapies each appear modestly effective, but data are lacking on their separate and combined effects.
OBJECTIVE To evaluate the clinical efficacy of behavioral and pharmacological therapies, singly and combined, for chronic tension-type headaches.
DESIGN AND SETTING Randomized placebo-controlled trial conducted from August 1995 to January 1998 at 2 outpatient sites in Ohio.
PARTICIPANTS Two hundred three adults (mean age, 37 years; 76% women) with diagnosis of chronic tension-type headaches (mean, 26 headache d/mo).
INTERVENTIONS Participants were randomly assigned to receive tricyclic antidepressant (amitriptyline hydrochloride, up to 100 mg/d, or nortriptyline hydrochloride, up to 75 mg/d) medication (n = 53), placebo (n = 48), stress management (eg, relaxation, cognitive coping) therapy (3 sessions and 2 telephone contacts) plus placebo (n = 49), or stress management therapy plus antidepressant medication (n = 53).
MAIN OUTCOME MEASURES Monthly headache index scores calculated as the mean of pain ratings (0-10 scale) recorded by participants in a daily diary 4 times per day; number of days per month with at least moderate pain (pain rating >/=5), analgesic medication use, and Headache Disability Inventory scores, compared by intervention group.
RESULTS Tricyclic antidepressant medication and stress management therapy each produced larger reductions in headache activity, analgesic medication use, and headache-related disability than placebo, but antidepressant medication yielded more rapid improvements in headache activity. Combined therapy was more likely to produce clinically significant (>/=50%) reductions in headache index scores (64% of participants) than antidepressant medication (38% of participants; P =.006), stress management therapy (35%; P =.003), or placebo (29%; P =.001). On other measures the combined therapy and its 2 component therapies produced similar outcomes.
CONCLUSIONS Our results indicate that antidepressant medication and stress management therapy are each modestly effective in treating chronic tension-type headaches. Combined therapy may improve outcome relative to monotherapy. |
108 | 22,995,579 | Амитриптилин является эффективным средством лечения хронических головных болей напряжения. | Трициклический антидепрессант амитриптилин является эффективным препаратом для лечения хронической головной боли напряжения и других хронических болевых синдромов, а также эффективен для профилактики эпизодической головной боли, такой как мигрень. Однако его эффективность при эпизодической головной боли напряжения пока не была уточнена. В открытом исследовании мы сравнили эффективность амитриптилина (25 мг/день) у 82 недепрессивных пациентов с хронической или эпизодической головной болью напряжения. Амитриптилин значительно уменьшал (P < 0,05) частоту и продолжительность головной боли, а также потребление анальгетиков при хронической, но не при эпизодической головной боли напряжения. Дальнейшие плацебо-контролируемые исследования, возможно, с использованием более высоких доз амитриптилина, могут подтвердить, можно ли объяснить различие в реакции на амитриптилин различной степенью вовлеченности центральной ноцицепции и периферических миофасциальных факторов при хронической и эпизодической формах головной боли напряжения. | 1 | Amitriptyline is an effective treatment for chronic tension-type headaches. | The tricyclic antidepressant, amitriptyline, is an effective drug for the treatment of chronic tension-type headache and for other chronic pain syndromes, but it is also effective in the prophylaxis of an episodic type of headache such as migraine. However, its efficacy in episodic tension-type headache has not yet been clarified. We compared the efficacy of amitriptyline (25 mg/day) in 82 nondepressed patients with either chronic or episodic tension-type headache in an open-label study. Amitriptyline significantly reduced (P < 0.05) frequency and duration of headache as well as analgesic consumption in chronic, but not in episodic, tension-type headache. Further placebo-controlled trials, possibly with higher doses of amitriptyline, might confirm if the different pattern of response to amitriptyline can be explained in terms of different involvement of central nociception and of peripheral myofascial factors in the chronic and in the episodic forms of tension-type headache. |
108 | 23,865,182 | Амитриптилин является эффективным методом лечения хронических головных болей напряжения. | Амитриптилин является препаратом первого выбора при лечении хронической головной боли напряжения. У 197 пациентов с хронической головной болью напряжения (87 мужчин и 110 женщин, со средним возрастом 38 +/- 13 (18-68)) эффективность и переносимость 60-90 мг амитриптилиноксида (АО) сравнивались с 50-75 мг амитриптилина (АМ) и плацебо (ПЛ) в двойном слепом исследовании с параллельными группами, состоящем из четырехнедельной базовой фазы и 12 недель лечения. Основной конечной точкой исследования было уменьшение не менее чем на 50% произведения длительности и частоты головной боли, а также уменьшение интенсивности головной боли не менее чем на 50%. Для статистической обработки использовались тест Фишера и дисперсионный анализ. Значимых различий между АО, АМ и ПЛ в отношении основной конечной точки исследования не выявлено. Лечебный эффект наблюдался у 30,3% группы АО, у 22,4% группы АМ и у 21,9% группы ПЛ. Уменьшение длительности и частоты головной боли не менее чем на 50% было обнаружено у 39,4% на АО, у 25,4% на АМ и у 26,6% на ПЛ (PAO-PL = 0,1384, PAM-PL = 1,000, PAO-AM = 0,0973). Уменьшение интенсивности головной боли не менее чем на 50% наблюдалось у 31,8% на АО, у 26,9% на АМ и у 26,6% на ПЛ (PAO-PL = 0,5657, PAM-PL = 1,000, PAO-AM = 0,5715). Анализ тенденций в отношении значительного уменьшения интенсивности головной боли (p < 0,05) и произведения длительности и частоты головной боли выявил превосходящий эффект АО. (РЕЗЮМЕ СОКРАЩЕНО ДО 250 СЛОВ). | 1 | Amitriptyline is an effective treatment for chronic tension-type headaches. | Amitriptyline is the medication of first choice in the treatment of chronic tension-type headache. In 197 patients with chronic tension-type headache (87M and 110F with a mean age of 38 +/- 13 (18-68)) efficacy and tolerability of 60-90 mg amitriptylinoxide (AO) were compared with 50-75 mg amitriptyline (AM) and placebo (PL) in a double-blind, parallel-group trial consisting of a four weeks' baseline phase and 12 weeks of treatment. The primary study endpoint was a reduction of at least 50% of the product of headache duration and frequency and a reduction of at least 50% in headache intensity. Statistics used were Fisher's exact test and analysis of variance. No significant difference emerged between AO, AM and PL with respect to the primary study endpoint. Treatment response occurred in 30.3% of the AO, 22.4% of the AM and 21.9% of the PL group. A reduction in headache duration and frequency of at least 50% was found in 39.4% on AO, in 25.4% on AM and in 26.6% on PL (PAO-PL = .1384, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .0973). A reduction in headache intensity of at least 50% was found in 31.8% on AO, in 26.9% on AM and in 26.6% on PL (PAO-PL = .5657, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .5715). Trend analysis with respect to a significant reduction of headache intensity (p < 0.05) and the product of headache duration and frequency revealed a superior effect of AO.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS) |
109 | 4,319,174 | М2-подобный фенотип в макрофагах бурой жировой ткани быстро индуцируется при воздействии холода. | Все теплокровные организмы используют термогенез для поддержания базовой температуры тела, что обеспечивает возможность продолжения клеточных функций и физиологических процессов в холодных условиях. Согласно существующей модели термогенеза, когда гипоталамус обнаруживает низкую температуру, он вызывает симпатическую разрядку, что приводит к высвобождению норадреналина в бурой и белой жировой ткани. Действуя через β(3)-адренорецепторы, норадреналин вызывает липолиз в белых адипоцитах, а также стимулирует экспрессию термогенных генов, таких как PPAR-γ коактиватор 1a (Ppargc1a), разобщающий белок 1 (Ucp1) и длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза семейства 1 (Acsl1), в бурых адипоцитах. Однако точная природа всех типов клеток, участвующих в этой эфферентной цепи, остается малоизученной. Здесь мы сообщаем о неожиданной необходимости программы альтернативной активации макрофагов, стимулируемой интерлейкином-4 (IL-4), в адаптивном термогенезе у мышей. Воздействие низких температур быстро индуцировало альтернативную активацию макрофагов жировой ткани, которые секретируют катехоламины для индукции экспрессии термогенных генов в бурой жировой ткани и липолиза в белой жировой ткани. Отсутствие альтернативно активированных макрофагов нарушало метаболические адаптации к холоду, в то время как введение IL-4 увеличивало экспрессию термогенных генов, мобилизацию жирных кислот и энергозатраты, все это происходило зависимо от макрофагов. Таким образом, мы выявили роль альтернативно активированных макрофагов в координации важного ответного механизма млекопитающих на стресс, связанного с холодом. | 1 | An M2-like phenotype in brown adipose tissue macrophages is quickly induced by cold exposure. | All homeotherms use thermogenesis to maintain their core body temperature, ensuring that cellular functions and physiological processes can continue in cold environments. In the prevailing model of thermogenesis, when the hypothalamus senses cold temperatures it triggers sympathetic discharge, resulting in the release of noradrenaline in brown adipose tissue and white adipose tissue. Acting via the β(3)-adrenergic receptors, noradrenaline induces lipolysis in white adipocytes, whereas it stimulates the expression of thermogenic genes, such as PPAR-γ coactivator 1a (Ppargc1a), uncoupling protein 1 (Ucp1) and acyl-CoA synthetase long-chain family member 1 (Acsl1), in brown adipocytes. However, the precise nature of all the cell types involved in this efferent loop is not well established. Here we report in mice an unexpected requirement for the interleukin-4 (IL-4)-stimulated program of alternative macrophage activation in adaptive thermogenesis. Exposure to cold temperature rapidly promoted alternative activation of adipose tissue macrophages, which secrete catecholamines to induce thermogenic gene expression in brown adipose tissue and lipolysis in white adipose tissue. Absence of alternatively activated macrophages impaired metabolic adaptations to cold, whereas administration of IL-4 increased thermogenic gene expression, fatty acid mobilization and energy expenditure, all in a macrophage-dependent manner. Thus, we have discovered a role for alternatively activated macrophages in the orchestration of an important mammalian stress response, the response to cold. |
111 | 13,513,790 | Андрогенетические гаплоидные эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) мыши могут быть получены и генетически модифицированы in vitro. | Гаплоидные клетки пригодны для генетического анализа. Недавний успех в получении гаплоидных эмбриональных стволовых клеток мыши (haESCs) путем партеногенеза позволил проводить генетический скрининг в клетках млекопитающих. Однако успешное получение живых животных из этих haESCs, необходимое для расширения генетического анализа на уровень организма, еще не было достигнуто. Здесь мы сообщаем о получении haESCs из андрогенетических бластоцист. Эти клетки, обозначенные как AG-haESCs, частично сохраняют отцовские импринты, экспрессируют классические маркеры плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток (ESC) и участвуют в формировании различных тканей, включая зародышевую линию, при вводе в диплоидные бластоцисты. Удивительно, но живые мыши могут быть получены путем введения AG-haESCs в МII ооциты, и эти мыши несут генетические признаки, перенесенные haESCs, и развиваются в фертильных взрослых особей. Более того, генные модификации с использованием гомологичной рекомбинации возможны в AG-haESCs. Наши результаты демонстрируют, что AG-haESCs могут использоваться как генетически управляемый агент оплодотворения для получения живых животных путем введения в ооциты. | 1 | Androgenetic haploid mouse embryonic stem cells (ESCs) can be derived and genetically manipulated in vitro. | Haploid cells are amenable for genetic analysis. Recent success in the derivation of mouse haploid embryonic stem cells (haESCs) via parthenogenesis has enabled genetic screening in mammalian cells. However, successful generation of live animals from these haESCs, which is needed to extend the genetic analysis to the organism level, has not been achieved. Here, we report the derivation of haESCs from androgenetic blastocysts. These cells, designated as AG-haESCs, partially maintain paternal imprints, express classical ESC pluripotency markers, and contribute to various tissues, including the germline, upon injection into diploid blastocysts. Strikingly, live mice can be obtained upon injection of AG-haESCs into MII oocytes, and these mice bear haESC-carried genetic traits and develop into fertile adults. Furthermore, gene targeting via homologous recombination is feasible in the AG-haESCs. Our results demonstrate that AG-haESCs can be used as a genetically tractable fertilization agent for the production of live animals via injection into oocytes. |
112 | 6,157,837 | Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента связаны с уменьшенным риском функциональной почечной недостаточности. | Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в настоящее время являются одним из наиболее часто используемых классов антигипертензивных препаратов. Помимо их применения в лечении гипертонии, их использование распространилось на длительное лечение пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), а также диабетической и недиабетической нефропатиями. Хотя терапия с использованием ингибиторов АПФ обычно улучшает почечный кровоток (RBF) и скорость экскреции натрия при ЗСН и снижает скорость прогрессирования почечного повреждения при хронической почечной недостаточности, их применение также может быть связано с синдромом «функциональной почечной недостаточности» и/или гиперкалиемии. Эта форма острой почечной недостаточности (АРН) чаще всего развивается вскоре после начала терапии ингибиторами АПФ, но может возникнуть и через месяцы или годы лечения даже при отсутствии предыдущих неблагоприятных эффектов. Наиболее вероятно возникновение АРН в тех случаях, когда невозможно поддержание давления почечного перфузии из-за существенного снижения среднего артериального давления (MAP) или когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) сильно зависит от ангиотензина II (Ang II). Состояния, которые предсказывают неблагоприятное гемодинамическое воздействие ингибиторов АПФ у пациентов с ЗСН, включают предсуществующую гипотензию и низкое давление наполнения сердца. СКФ особенно зависит от Ang II при дефиците внеклеточного объема жидкости (ECF), выраженном двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе доминирующей или единственной почки, как, например, у реципиента почечного трансплантата. Понимание патофизиологических механизмов и общих факторов риска функциональной АРН, вызванной ингибиторами АПФ, критически важно, поскольку существуют профилактические стратегии для АРН, которые при эффективном использовании могут позволить применять эти препараты в менее ограниченном режиме.
В нормальных физиологических условиях авторегуляция почек регулирует сосудистое сопротивление почек таким образом, чтобы RBF и СКФ оставались постоянными в широком диапазоне MAP. Внутренний механизм авторегуляции почек регулируется с помощью Ang II и симпатической нервной системы. Когда давление почечного перфузии падает (как в случае… | 0 | Angiotensin converting enzyme inhibitors are associated with decreased risk for functional renal insufficiency. | Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are now one of the most frequently used classes of antihypertensive drugs. Beyond their utility in the management of hypertension, their use has been extended to the long-term management of patients with congestive heart failure (CHF), as well as diabetic and nondiabetic nephropathies. Although ACE inhibitor therapy usually improves renal blood flow (RBF) and sodium excretion rates in CHF and reduces the rate of progressive renal injury in chronic renal disease, its use can also be associated with a syndrome of “functional renal insufficiency” and/or hyperkalemia. This form of acute renal failure (ARF) most commonly develops shortly after initiation of ACE inhibitor therapy but can be observed after months or years of therapy, even in the absence of prior ill effects. ARF is most likely to occur when renal perfusion pressure cannot be sustained because of substantial decreases in mean arterial pressure (MAP) or when glomerular filtration rate (GFR) is highly angiotensin II (Ang II) dependent. Conditions that predict an adverse hemodynamic effect of ACE inhibitors in patients with CHF are preexisting hypotension and low cardiac filling pressures. The GFR is especially dependent on Ang II during extracellular fluid (ECF) volume depletion, high-grade bilateral renal artery stenosis, or stenosis of a dominant or single kidney, as in a renal transplant recipient. Understanding the pathophysiological mechanisms and the common risk factors for ACE inhibitor–induced functional ARF is critical, because preventive strategies for ARF exist, and if effectively used, they may permit use of these compounds in a less restricted fashion. Under normal physiological conditions, renal autoregulation adjusts renal vascular resistance, so that RBF and GFR remain constant over a wide range of MAPs.1 The intrinsic renal autoregulation mechanism is adjusted by Ang II and the sympathetic nervous system. When renal perfusion pressure falls (as in … |
114 | 33,872,649 | Споры сибирской язвы очень трудно уничтожить после их распространения. | КОНТЕКСТ Биотеррористические атаки, связанные с письмами и системами обработки почты в Вашингтоне, округ Колумбия, привели к заражению спорами Bacillus anthracis (сибирская язва) в здании Сената Харт и других объектах вблизи Капитолия США.
ЦЕЛЬ Предоставить информацию о природе и степени вторичной аэрозолизации спор B. anthracis в закрытых помещениях.
МЕТОДОЛОГИЯ Были собраны стационарные и личные образцы воздуха, а также пылевые и мазковые образцы при полустационарных (минимальная активность) условиях, а затем при смоделированных активных условиях работы офиса, чтобы оценить вторичную аэрозолизацию спор B. anthracis. Оценивались номинальные размерные характеристики, концентрации в воздухе и поверхностное загрязнение частицами B. anthracis (колониеобразующие единицы).
РЕЗУЛЬТАТЫ Жизнеспособные споры B. anthracis повторно аэрозолизировались при полустационарных условиях, при этом наблюдалось значительное увеличение повторной аэрозолизации в условиях активной офисной модели. Увеличение было отмечено для B. anthracis, собранных на открытые агаровые чашки со смесью овечьей крови (P<.001) и на персональные воздушные мониторы (P =.01) при активной офисной модели. Более 80% частиц B. anthracis, собранных на стационарные мониторы, находились в диапазоне размеров, пригодных для альвеолярного дыхания, от 0,95 до 3,5 микрометра.
ВЫВОДЫ Споры Bacillus anthracis, использованные в недавнем террористическом инциденте, повторно аэрозолизировались при обычной офисной деятельности. Эти результаты имеют важное значение для адекватной защиты дыхательных путей, мероприятий по устранению последствий и повторного допуска в заражённые офисные помещения. | 1 | Anthrax spores are very difficult to dispose once they are dispersed. | CONTEXT Bioterrorist attacks involving letters and mail-handling systems in Washington, DC, resulted in Bacillus anthracis (anthrax) spore contamination in the Hart Senate Office Building and other facilities in the US Capitol's vicinity.
OBJECTIVE To provide information about the nature and extent of indoor secondary aerosolization of B anthracis spores.
DESIGN Stationary and personal air samples, surface dust, and swab samples were collected under semiquiescent (minimal activities) and then simulated active office conditions to estimate secondary aerosolization of B anthracis spores. Nominal size characteristics, airborne concentrations, and surface contamination of B anthracis particles (colony-forming units) were evaluated.
RESULTS Viable B anthracis spores reaerosolized under semiquiescent conditions, with a marked increase in reaerosolization during simulated active office conditions. Increases were observed for B anthracis collected on open sheep blood agar plates (P<.001) and personal air monitors (P =.01) during active office conditions. More than 80% of the B anthracis particles collected on stationary monitors were within an alveolar respirable size range of 0.95 to 3.5 micro m. CONCLUSIONS Bacillus anthracis spores used in a recent terrorist incident reaerosolized under common office activities. These findings have important implications for appropriate respiratory protection, remediation, and reoccupancy of contaminated office environments. |
116 | 33,872,649 | Споры сибирской язвы остаются смертельно опасными, пока зараженные участки не будут дезинфицированы. | КОНТЕКСТ Биотеррористические атаки, связанные с письмами и системами обработки почты в Вашингтоне, округ Колумбия, привели к заражению спорами Bacillus anthracis (сибирская язва) в здании Сената Харт и других объектах вблизи Капитолия США.
ЦЕЛЬ Предоставить информацию о природе и степени вторичной аэрозолизации спор B. anthracis в закрытых помещениях.
МЕТОДОЛОГИЯ Были собраны стационарные и личные образцы воздуха, а также пылевые и мазковые образцы при полустационарных (минимальная активность) условиях, а затем при смоделированных активных условиях работы офиса, чтобы оценить вторичную аэрозолизацию спор B. anthracis. Оценивались номинальные размерные характеристики, концентрации в воздухе и поверхностное загрязнение частицами B. anthracis (колониеобразующие единицы).
РЕЗУЛЬТАТЫ Жизнеспособные споры B. anthracis повторно аэрозолизировались при полустационарных условиях, при этом наблюдалось значительное увеличение повторной аэрозолизации в условиях активной офисной модели. Увеличение было отмечено для B. anthracis, собранных на открытые агаровые чашки со смесью овечьей крови (P<.001) и на персональные воздушные мониторы (P =.01) при активной офисной модели. Более 80% частиц B. anthracis, собранных на стационарные мониторы, находились в диапазоне размеров, пригодных для альвеолярного дыхания, от 0,95 до 3,5 микрометра.
ВЫВОДЫ Споры Bacillus anthracis, использованные в недавнем террористическом инциденте, повторно аэрозолизировались при обычной офисной деятельности. Эти результаты имеют важное значение для адекватной защиты дыхательных путей, мероприятий по устранению последствий и повторного допуска в заражённые офисные помещения. | 1 | Anthrax spores remain deadly until affected areas are decontaminated. | CONTEXT Bioterrorist attacks involving letters and mail-handling systems in Washington, DC, resulted in Bacillus anthracis (anthrax) spore contamination in the Hart Senate Office Building and other facilities in the US Capitol's vicinity.
OBJECTIVE To provide information about the nature and extent of indoor secondary aerosolization of B anthracis spores.
DESIGN Stationary and personal air samples, surface dust, and swab samples were collected under semiquiescent (minimal activities) and then simulated active office conditions to estimate secondary aerosolization of B anthracis spores. Nominal size characteristics, airborne concentrations, and surface contamination of B anthracis particles (colony-forming units) were evaluated.
RESULTS Viable B anthracis spores reaerosolized under semiquiescent conditions, with a marked increase in reaerosolization during simulated active office conditions. Increases were observed for B anthracis collected on open sheep blood agar plates (P<.001) and personal air monitors (P =.01) during active office conditions. More than 80% of the B anthracis particles collected on stationary monitors were within an alveolar respirable size range of 0.95 to 3.5 micro m. CONCLUSIONS Bacillus anthracis spores used in a recent terrorist incident reaerosolized under common office activities. These findings have important implications for appropriate respiratory protection, remediation, and reoccupancy of contaminated office environments. |
119 | 14,606,752 | Антидепрессанты усиливают тяжесть мигреней. | ЦЕЛЬ
Оценить эффективность и относительные побочные эффекты трициклических антидепрессантов при лечении мигрени, головной боли напряжения и смешанных головных болей.
ДИЗАЙН
Мета-анализ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline, Embase, реестр испытаний Cochrane и PsycLIT. Проанализированные исследования включали рандомизированные исследования взрослых, получавших трициклические препараты в качестве единственного лечения минимум четыре недели.
ИЗВЛЕЧЕННЫЕ ДАННЫЕ
Частота головных болей (количество приступов мигрени и количество дней с головной болью для головных болей напряжения), интенсивность головной боли и индекс головной боли.
РЕЗУЛЬТАТЫ
37 исследований соответствовали критериям включения. Трициклические препараты значимо уменьшали количество дней с головной болью напряжения и количество приступов мигрени по сравнению с плацебо (средняя стандартизированная разница -1.29, 95% доверительный интервал от -2.18 до -0.39 и -0.70, от -0.93 до -0.48), но не по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина (-0.80, от -2.63 до 0.02 и -0.20, от -0.60 до 0.19). Эффективность трициклических препаратов увеличивалась при более длительном лечении (β=-0.11, 95% доверительный интервал от -0.63 до -0.15; P<0.0005). Трициклические препараты также с большей вероятностью уменьшали интенсивность головных болей как минимум на 50% по сравнению с плацебо (головные боли напряжения: относительный риск 1.41, 95% доверительный интервал от 1.02 до 1.89; мигрень: 1.80, от 1.24 до 2.62) или ингибиторами обратного захвата серотонина (1.73, от 1.34 до 2.22 и 1.72, от 1.15 до 2.55). Трициклические препараты с большей вероятностью вызывали побочные эффекты по сравнению с плацебо (1.53, 95% доверительный интервал от 1.11 до 2.12) и ингибиторами обратного захвата серотонина (2.22, от 1.52 до 3.32), включая сухость во рту (P<0.0005 для обоих), сонливость (P<0.0005 для обоих) и увеличение веса (P<0.001 для обоих), но не увеличивали частоты прекращения участия в исследованиях (плацебо: 1.22, от 0.83 до 1.80; ингибиторы обратного захвата серотонина: 1.16, от 0.81 до 2.97).
ВЫВОДЫ
Трициклические антидепрессанты эффективны в предотвращении мигрени и головных болей напряжения и более эффективны, чем ингибиторы обратного захвата серотонина, хотя имеют больше побочных эффектов. Эффективность трициклических препаратов, по-видимому, возрастает с течением времени. | 0 | Antidepressants increase the severity of migraines. | OBJECTIVE To evaluate the efficacy and relative adverse effects of tricyclic antidepressants in the treatment of migraine, tension-type, and mixed headaches.
DESIGN Meta-analysis.
DATA SOURCES Medline, Embase, the Cochrane Trials Registry, and PsycLIT. Studies reviewed Randomised trials of adults receiving tricyclics as only treatment for a minimum of four weeks.
DATA EXTRACTION Frequency of headaches (number of headache attacks for migraine and number of days with headache for tension-type headaches), intensity of headache, and headache index.
RESULTS 37 studies met the inclusion criteria. Tricyclics significantly reduced the number of days with tension-type headache and number of headache attacks from migraine than placebo (average standardised mean difference -1.29, 95% confidence interval -2.18 to -0.39 and -0.70, -0.93 to -0.48) but not compared with selective serotonin reuptake inhibitors (-0.80, -2.63 to 0.02 and -0.20, -0.60 to 0.19). The effect of tricyclics increased with longer duration of treatment (β=-0.11, 95% confidence interval -0.63 to -0.15; P<0.0005). Tricyclics were also more likely to reduce the intensity of headaches by at least 50% than either placebo (tension-type: relative risk 1.41, 95% confidence interval 1.02 to 1.89; migraine: 1.80, 1.24 to 2.62) or selective serotonin reuptake inhibitors (1.73, 1.34 to 2.22 and 1.72, 1.15 to 2.55). Tricyclics were more likely to cause adverse effects than placebo (1.53, 95% confidence interval 1.11 to 2.12) and selective serotonin reuptake inhibitors (2.22, 1.52 to 3.32), including dry mouth (P<0.0005 for both), drowsiness (P<0.0005 for both), and weight gain (P<0.001 for both), but did not increase dropout rates (placebo: 1.22, 0.83 to 1.80, selective serotonin reuptake inhibitors: 1.16, 0.81 to 2.97).
CONCLUSIONS Tricyclic antidepressants are effective in preventing migraine and tension-type headaches and are more effective than selective serotonin reuptake inhibitors, although with greater adverse effects. The effectiveness of tricyclics seems to increase over time. |
120 | 14,606,752 | Антидепрессанты уменьшают интенсивность мигреней. | ЦЕЛЬ
Оценить эффективность и относительные побочные эффекты трициклических антидепрессантов при лечении мигрени, головной боли напряжения и смешанных головных болей.
ДИЗАЙН
Мета-анализ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline, Embase, реестр испытаний Cochrane и PsycLIT. Проанализированные исследования включали рандомизированные исследования взрослых, получавших трициклические препараты в качестве единственного лечения минимум четыре недели.
ИЗВЛЕЧЕННЫЕ ДАННЫЕ
Частота головных болей (количество приступов мигрени и количество дней с головной болью для головных болей напряжения), интенсивность головной боли и индекс головной боли.
РЕЗУЛЬТАТЫ
37 исследований соответствовали критериям включения. Трициклические препараты значимо уменьшали количество дней с головной болью напряжения и количество приступов мигрени по сравнению с плацебо (средняя стандартизированная разница -1.29, 95% доверительный интервал от -2.18 до -0.39 и -0.70, от -0.93 до -0.48), но не по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина (-0.80, от -2.63 до 0.02 и -0.20, от -0.60 до 0.19). Эффективность трициклических препаратов увеличивалась при более длительном лечении (β=-0.11, 95% доверительный интервал от -0.63 до -0.15; P<0.0005). Трициклические препараты также с большей вероятностью уменьшали интенсивность головных болей как минимум на 50% по сравнению с плацебо (головные боли напряжения: относительный риск 1.41, 95% доверительный интервал от 1.02 до 1.89; мигрень: 1.80, от 1.24 до 2.62) или ингибиторами обратного захвата серотонина (1.73, от 1.34 до 2.22 и 1.72, от 1.15 до 2.55). Трициклические препараты с большей вероятностью вызывали побочные эффекты по сравнению с плацебо (1.53, 95% доверительный интервал от 1.11 до 2.12) и ингибиторами обратного захвата серотонина (2.22, от 1.52 до 3.32), включая сухость во рту (P<0.0005 для обоих), сонливость (P<0.0005 для обоих) и увеличение веса (P<0.001 для обоих), но не увеличивали частоты прекращения участия в исследованиях (плацебо: 1.22, от 0.83 до 1.80; ингибиторы обратного захвата серотонина: 1.16, от 0.81 до 2.97).
ВЫВОДЫ
Трициклические антидепрессанты эффективны в предотвращении мигрени и головных болей напряжения и более эффективны, чем ингибиторы обратного захвата серотонина, хотя имеют больше побочных эффектов. Эффективность трициклических препаратов, по-видимому, возрастает с течением времени. | 1 | Antidepressants reduce the severity of migraines. | OBJECTIVE To evaluate the efficacy and relative adverse effects of tricyclic antidepressants in the treatment of migraine, tension-type, and mixed headaches.
DESIGN Meta-analysis.
DATA SOURCES Medline, Embase, the Cochrane Trials Registry, and PsycLIT. Studies reviewed Randomised trials of adults receiving tricyclics as only treatment for a minimum of four weeks.
DATA EXTRACTION Frequency of headaches (number of headache attacks for migraine and number of days with headache for tension-type headaches), intensity of headache, and headache index.
RESULTS 37 studies met the inclusion criteria. Tricyclics significantly reduced the number of days with tension-type headache and number of headache attacks from migraine than placebo (average standardised mean difference -1.29, 95% confidence interval -2.18 to -0.39 and -0.70, -0.93 to -0.48) but not compared with selective serotonin reuptake inhibitors (-0.80, -2.63 to 0.02 and -0.20, -0.60 to 0.19). The effect of tricyclics increased with longer duration of treatment (β=-0.11, 95% confidence interval -0.63 to -0.15; P<0.0005). Tricyclics were also more likely to reduce the intensity of headaches by at least 50% than either placebo (tension-type: relative risk 1.41, 95% confidence interval 1.02 to 1.89; migraine: 1.80, 1.24 to 2.62) or selective serotonin reuptake inhibitors (1.73, 1.34 to 2.22 and 1.72, 1.15 to 2.55). Tricyclics were more likely to cause adverse effects than placebo (1.53, 95% confidence interval 1.11 to 2.12) and selective serotonin reuptake inhibitors (2.22, 1.52 to 3.32), including dry mouth (P<0.0005 for both), drowsiness (P<0.0005 for both), and weight gain (P<0.001 for both), but did not increase dropout rates (placebo: 1.22, 0.83 to 1.80, selective serotonin reuptake inhibitors: 1.16, 0.81 to 2.97).
CONCLUSIONS Tricyclic antidepressants are effective in preventing migraine and tension-type headaches and are more effective than selective serotonin reuptake inhibitors, although with greater adverse effects. The effectiveness of tricyclics seems to increase over time. |
121 | 31,460,499 | Антимикробные средства становятся менее эффективными из-за давления использования антимикробных препаратов. | Чрезмерное использование антибиотиков — не единственная причина, а их сокращение — не единственное решение.
Предупредительные сигналы антимикробной резистентности, проблески уязвимости антимикробной защиты, начали проявляться в середине прошлого века, и к 1990-м годам различные отчеты указывали на опасности чрезмерного или неправильного применения антибиотиков в клинической медицине, а также использования антибиотиков в качестве стимуляторов роста в корме для животных.1–3 Чрезмерное использование антимикробных препаратов стало основным обвиняемым, и его сокращение считалось ответом на проблему. Но все может быть не так просто.
Идея, что сокращение использования антибиотиков исправит ситуацию, стала частью положительного ответа правительства Великобритании на отчет Палаты лордов,1 включая общественную информационную кампанию, мониторинг резистентности вдоль пищевой цепи, целевые показатели с точки зрения госпитальных инфекций и создание всеобъемлющего консультативного органа по всем аспектам использования антибиотиков. Однако концепция чрезмерного использования оказалась слишком упрощенной, поскольку, несмотря на доказательства чрезмерного назначения как... | 1 | Antimicrobial agents are less effective due to the pressure of antimicrobial usage. | Overusing antibiotics is not the only cause and reducing use is not the only solution W arning signs of antimicrobial resistance, chinks in the antimicrobial armour, began to appear in the middle of the last century, and by the 1990s various reports had signalled the dangers of excessive or inappropriate use of antibiotics in clinical medicine and of the use of antibiotics in animal feed as growth promoters.1–3 Overuse of antimicrobials emerged as the main culprit, and reducing their use was seen as the answer. But it may not be that simple. The idea that reducing antibiotic use would redress the problem formed part of a positive response on the part of the United Kingdom government to the House of Lords report,1 including a public information campaign, surveillance of resistance along the food chain, targets with respect to hospital acquired infections, and setting up of an overarching advisory body on all aspects of antibiotic use. However, the concept of overuse has proved too simplistic, for, although the evidence of overprescribing as the … |
122 | 31,460,499 | Антимикробные препараты становятся более эффективными благодаря воздействию использования антимикробных средств. | Чрезмерное использование антибиотиков — не единственная причина, а их сокращение — не единственное решение.
Предупредительные сигналы антимикробной резистентности, проблески уязвимости антимикробной защиты, начали проявляться в середине прошлого века, и к 1990-м годам различные отчеты указывали на опасности чрезмерного или неправильного применения антибиотиков в клинической медицине, а также использования антибиотиков в качестве стимуляторов роста в корме для животных.1–3 Чрезмерное использование антимикробных препаратов стало основным обвиняемым, и его сокращение считалось ответом на проблему. Но все может быть не так просто.
Идея, что сокращение использования антибиотиков исправит ситуацию, стала частью положительного ответа правительства Великобритании на отчет Палаты лордов,1 включая общественную информационную кампанию, мониторинг резистентности вдоль пищевой цепи, целевые показатели с точки зрения госпитальных инфекций и создание всеобъемлющего консультативного органа по всем аспектам использования антибиотиков. Однако концепция чрезмерного использования оказалась слишком упрощенной, поскольку, несмотря на доказательства чрезмерного назначения как... | 0 | Antimicrobial agents are more effective due to the pressure of antimicrobial usage. | Overusing antibiotics is not the only cause and reducing use is not the only solution W arning signs of antimicrobial resistance, chinks in the antimicrobial armour, began to appear in the middle of the last century, and by the 1990s various reports had signalled the dangers of excessive or inappropriate use of antibiotics in clinical medicine and of the use of antibiotics in animal feed as growth promoters.1–3 Overuse of antimicrobials emerged as the main culprit, and reducing their use was seen as the answer. But it may not be that simple. The idea that reducing antibiotic use would redress the problem formed part of a positive response on the part of the United Kingdom government to the House of Lords report,1 including a public information campaign, surveillance of resistance along the food chain, targets with respect to hospital acquired infections, and setting up of an overarching advisory body on all aspects of antibiotic use. However, the concept of overuse has proved too simplistic, for, although the evidence of overprescribing as the … |
123 | 4,883,040 | Антиретровирусная терапия увеличивает уровень заболеваемости туберкулезом в широком диапазоне страт CD4. | АНТЕЦЕДЕНТЫ
Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) является самым сильным фактором риска для развития туберкулеза и способствовала его возобновлению, особенно в странах Африки к югу от Сахары. В 2010 году из 34 миллионов человек, живущих с ВИЧ во всем мире, по оценкам, было зарегистрировано 1,1 миллиона новых случаев туберкулеза. Антиретровирусная терапия обладает значительным потенциалом для предотвращения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Мы провели систематический обзор исследований, проанализировавших влияние антиретровирусной терапии на частоту возникновения туберкулеза у взрослых с ВИЧ-инфекцией.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Были систематически обследованы базы данных PubMed, Embase, African Index Medicus, LILACS и регистры клинических испытаний. Рандомизированные контролируемые испытания, перспективные когортные исследования и ретроспективные когортные исследования были включены в анализ, если они сравнивали частоту туберкулеза в зависимости от статуса антиретровирусной терапии у взрослых с ВИЧ-инфекцией в течение медианного периода более 6 месяцев в развивающихся странах. Для мета-анализа были созданы четыре категории на основе уровня CD4 при начале антиретровирусной терапии: (1) менее 200 клеток/мкл, (2) от 200 до 350 клеток/мкл, (3) более 350 клеток/мкл и (4) любой уровень CD4. Критериям включения соответствовало одиннадцать исследований. Антиретровирусная терапия сильно ассоциируется со снижением частоты туберкулеза во всех категориях исходных уровней CD4: (1) менее 200 клеток/мкл (отношение рисков [ОР] 0,16, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,07–0,36), (2) от 200 до 350 клеток/мкл (ОР 0,34, 95% ДИ 0,19–0,60), (3) более 350 клеток/мкл (ОР 0,43, 95% ДИ 0,30–0,63) и (4) любой уровень CD4 (ОР 0,35, 95% ДИ 0,28–0,44). Не было выявлено доказательств модификации отношения рисков в зависимости от категории исходного уровня CD4 (p = 0,20).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Антиретровирусная терапия сильно ассоциируется со снижением частоты туберкулеза во всех категориях уровней CD4. Более раннее начало антиретровирусной терапии может быть ключевым компонентом глобальных и национальных стратегий по контролю над синдромом ВИЧ-ассоциированного туберкулеза.
РЕГИСТРАЦИЯ ОБЗОРА
Международный Проспективный Реестр Систематических Обзоров CRD42011001209. Пожалуйста, ознакомьтесь с Резюме редакторов в дальнейшем в статье. | 0 | Antiretroviral therapy increases rates of tuberculosis across a broad range of CD4 strata. | BACKGROUND Human immunodeficiency virus (HIV) infection is the strongest risk factor for developing tuberculosis and has fuelled its resurgence, especially in sub-Saharan Africa. In 2010, there were an estimated 1.1 million incident cases of tuberculosis among the 34 million people living with HIV worldwide. Antiretroviral therapy has substantial potential to prevent HIV-associated tuberculosis. We conducted a systematic review of studies that analysed the impact of antiretroviral therapy on the incidence of tuberculosis in adults with HIV infection.
METHODS AND FINDINGS PubMed, Embase, African Index Medicus, LILACS, and clinical trial registries were systematically searched. Randomised controlled trials, prospective cohort studies, and retrospective cohort studies were included if they compared tuberculosis incidence by antiretroviral therapy status in HIV-infected adults for a median of over 6 mo in developing countries. For the meta-analyses there were four categories based on CD4 counts at antiretroviral therapy initiation: (1) less than 200 cells/µl, (2) 200 to 350 cells/µl, (3) greater than 350 cells/µl, and (4) any CD4 count. Eleven studies met the inclusion criteria. Antiretroviral therapy is strongly associated with a reduction in the incidence of tuberculosis in all baseline CD4 count categories: (1) less than 200 cells/µl (hazard ratio [HR] 0.16, 95% confidence interval [CI] 0.07 to 0.36), (2) 200 to 350 cells/µl (HR 0.34, 95% CI 0.19 to 0.60), (3) greater than 350 cells/µl (HR 0.43, 95% CI 0.30 to 0.63), and (4) any CD4 count (HR 0.35, 95% CI 0.28 to 0.44). There was no evidence of hazard ratio modification with respect to baseline CD4 count category (p = 0.20).
CONCLUSIONS Antiretroviral therapy is strongly associated with a reduction in the incidence of tuberculosis across all CD4 count strata. Earlier initiation of antiretroviral therapy may be a key component of global and national strategies to control the HIV-associated tuberculosis syndemic. REVIEW REGISTRATION International Prospective Register of Systematic Reviews CRD42011001209 Please see later in the article for the Editors' Summary. |
138 | 26,016,929 | Скрининг бессимптомных нарушений зрения у пожилых людей способствует улучшению зрения. | ЦЕЛЬ
Оценить, приводит ли скрининг на выявление нарушений зрения среди пожилых людей в сообществе к улучшению зрения.
ДИЗАЙН
Систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний скрининга в сообществе, включавших любую оценку зрения или визуальной функции с последующим наблюдением как минимум в течение 6 месяцев.
ИСПЫТУЕМЫЕ
Взрослые в возрасте 65 лет и старше.
ОСНОВНАЯ ИСХОДНАЯ МЕРА
Доля людей с нарушением зрения в группах вмешательства и контроля при использовании любого метода оценки нарушений зрения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Не было испытаний, главной целью которых была бы оценка скрининга зрения. Данные о зрении были доступны для 3494 человек в пяти исследованиях многоплановой оценки. Во всех исследованиях использовались самоотчетные меры нарушений зрения как в качестве инструментов скрининга, так и в качестве результатов. Включение компонента скрининга зрения в оценку не привело к улучшению саморегистрируемых проблем со зрением (сводный коэффициент шансов 1,04: 95% доверительный интервал от 0,89 до 1,22). Малое снижение (11%) числа пожилых людей с саморегистрируемыми проблемами со зрением нельзя исключить.
ВЫВОДЫ
Скрининг бессимптомных пожилых людей в сообществе не оправдан на основе имеющихся данных. Нарушения зрения в этой возрастной группе обычно могут быть уменьшены с помощью лечения. Неясно, почему не было выявлено пользы. Необходимо провести дополнительные исследования для выяснения того, какие вмешательства подходят для пожилых людей с незаявленными нарушениями зрения. | 0 | Asymptomatic visual impairment screening in elderly populations leads to improved vision. | OBJECTIVE To assess whether population screening for impaired vision among older people in the community leads to improvements in vision.
DESIGN Systematic review of randomised controlled trials of population screening in the community that included any assessment of vision or visual function with at least 6 months' follow up. SUBJECTS Adults aged 65 or over.
MAIN OUTCOME MEASURE Proportions with visual impairment in intervention and control groups with any method of assessing visual impairment.
RESULTS There were no trials that primarily assessed visual screening. Outcome data on vision were available for 3494 people in five trials of multiphasic assessment. All the trials used self reported measures for vision impairment, both as screening tools and as outcome measures. The inclusion of a visual screening component in the assessment did not result in improvements in self reported visual problems (pooled odds ratio 1.04:95% confidence interval 0.89 to 1.22). A small reduction (11%) in the number of older people with self reported visual problems cannot be excluded.
CONCLUSIONS Screening of asymptomatic older people in the community is not justified on present evidence. Visual impairment in this age group can usually be reduced with treatment. It is unclear why no benefit was seen. Further work is needed to clarify what interventions are appropriate for older people with unreported impairment of vision. |
144 | 10,582,939 | Аутологичная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток имеет лучшую функцию трансплантата, чем индукционная терапия с антителами к рецепторам интерлейкина-2. | **КОНТЕКСТ**
Индукционная терапия на основе антител в сочетании с ингибиторами кальциневрина (CNI) снижает частоту острых отторжений у реципиентов почек, однако оппортунистические инфекции и токсические эффекты CNI остаются проблемой. Сообщается, что мезенхимальные стволовые клетки (MSC) успешно лечат реакцию «трансплантат против хозяина».
**ЦЕЛЬ**
Оценить аутологичные MSC как замену индукции антител у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводят пересадку почки, совместимой по ABO и с отрицательным перекрестным тестом, от живого родственного донора.
**ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ**
В период с февраля 2008 года по май 2009 года в это одностороннее, проспективное, открытое, рандомизированное исследование было включено 159 пациентов.
**ВМЕШАТЕЛЬСТВО**
Пациентам вводили аутологичные MSC из костного мозга (1-2 x 10⁶/кг) во время реперфузии почки и через две недели после этого. 53 пациента получали ингибиторы кальциневрина в стандартной дозе, 52 пациента — в низкой дозе (80% от стандартной), а 51 пациент из контрольной группы получал антитело к рецептору IL-2 плюс ингибиторы кальциневрина в стандартной дозе.
**ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ**
Основными критериями были частота острых отторжений через год и функция почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации [eGFR]); второстепенными — выживаемость пациентов и трансплантатов, а также частота неблагоприятных событий.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
Выживаемость пациентов и трансплантатов через 13-30 месяцев была схожа во всех группах. Через 6 месяцев острое отторжение, подтвержденное биопсией, наблюдалось у 4 из 53 пациентов (7,5%) в группе с аутологичными MSC плюс стандартная доза CNI (95% ДИ, 0,4%-14,7%; P = 0,04) и у 4 из 52 пациентов (7,7%) в группе с низкой дозой CNI (95% ДИ, 0,5%-14,9%; P = 0,046) по сравнению с 11 из 51 пациентов в контрольной группе (21,6%; 95% ДИ, 10,5%-32,6%). У пациентов из групп с MSC не было случаев отторжения, устойчивого к глюкокортикоидам, тогда как в контрольной группе такие случаи наблюдались у 4 пациентов (7,8%; 95% ДИ, 0,6%-15,1%; общее P = 0,02). Восстановление функции почек происходило быстрее в обеих группах с MSC, с более высокими уровнями eGFR в первый месяц после операции по сравнению с контрольной группой. У пациентов, получавших стандартную дозу CNI, средняя разница составила 6,2 мл/мин на 1,73 м² (95% ДИ, 0,4-11,9; P = 0,04), а у пациентов, получавших низкую дозу CNI, — 10,0 мл/мин на 1,73 м² (95% ДИ, 3,8-16,2; P = 0,002). Также комбинированный анализ групп, получавших MSC, показал значительно меньший риск оппортунистических инфекций по сравнению с контрольной группой (отношение рисков, 0,42; 95% ДИ, 0,20-0,85, P = 0,02) в течение года наблюдения.
**ВЫВОД**
У пациентов, подвергшихся трансплантации почки, использование аутологичных MSC по сравнению с индукционной терапией антителами к рецептору IL-2 привело к снижению частоты острых отторжений, уменьшению риска оппортунистических инфекций и улучшению оценочной функции почек через год.
**РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ**
clinicaltrials.gov Идентификатор: NCT00658073. | 1 | Autologous transplantation of mesenchymal stem cells has better graft function than induction therapy with anti-interleukin-2 receptor antibodies. | CONTEXT Antibody-based induction therapy plus calcineurin inhibitors (CNIs) reduce acute rejection rates in kidney recipients; however, opportunistic infections and toxic CNI effects remain challenging. Reportedly, mesenchymal stem cells (MSCs) have successfully treated graft-vs-host disease.
OBJECTIVE To assess autologous MSCs as replacement of antibody induction for patients with end-stage renal disease who undergo ABO-compatible, cross-match-negative kidney transplants from a living-related donor.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS One hundred fifty-nine patients were enrolled in this single-site, prospective, open-label, randomized study from February 2008-May 2009, when recruitment was completed.
INTERVENTION Patients were inoculated with marrow-derived autologous MSC (1-2 x 10(6)/kg) at kidney reperfusion and two weeks later. Fifty-three patients received standard-dose and 52 patients received low-dose CNIs (80% of standard); 51 patients in the control group received anti-IL-2 receptor antibody plus standard-dose CNIs.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary measure was 1-year incidence of acute rejection and renal function (estimated glomerular filtration rate [eGFR]); the secondary measure was patient and graft survival and incidence of adverse events.
RESULTS Patient and graft survival at 13 to 30 months was similar in all groups. After 6 months, 4 of 53 patients (7.5%) in the autologous MSC plus standard-dose CNI group (95% CI, 0.4%-14.7%; P = .04) and 4 of 52 patients (7.7%) in the low-dose group (95% CI, 0.5%-14.9%; P = .046) compared with 11 of 51 controls (21.6%; 95% CI, 10.5%-32.6%) had biopsy-confirmed acute rejection. None of the patients in either autologous MSC group had glucorticoid-resistant rejection, whereas 4 patients (7.8%) in the control group did (95% CI, 0.6%-15.1%; overall P = .02). Renal function recovered faster among both MSC groups showing increased eGFR levels during the first month after surgery than the control group. Patients receiving standard-dose CNI had a mean difference of 6.2 mL/min per 1.73 m(2) (95% CI, 0.4-11.9; P=.04) and those in the low-dose CNI of 10.0 mL/min per 1.73 m(2) (95% CI, 3.8-16.2; P=.002). Also, during the 1-year follow-up, combined analysis of MSC-treated groups revealed significantly decreased risk of opportunistic infections than the control group (hazard ratio, 0.42; 95% CI, 0.20-0.85, P=.02) CONCLUSION Among patients undergoing renal transplant, the use of autologous MSCs compared with anti-IL-2 receptor antibody induction therapy resulted in lower incidence of acute rejection, decreased risk of opportunistic infection, and better estimated renal function at 1 year.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00658073. |
149 | 6,227,220 | Дефицит аутофагии в печени увеличивает уязвимость к инсулинорезистентности. | Несмотря на растущий интерес и недавний всплеск публикаций, роль аутофагии в метаболизме глюкозы и липидов остается неясной. Мы создали мышей с делецией гена Atg7 (кодирующего аутофагию-связанный белок 7) в скелетной мышечной ткани. Неожиданно эти мыши показали снижение жировой массы и были защищены от ожирения, вызванного диетой, и резистентности к инсулину; этот фенотип сопровождался увеличением окисления жирных кислот и превращением белой жировой ткани (WAT) в «бежевую» за счет индукции фактора роста фибробластов 21 (Fgf21). Дисфункция митохондрий, вызванная дефицитом аутофагии, повышала экспрессию Fgf21 через индукцию Atf4, основного регулятора интегрированного стрессового ответа. Ингибиторы дыхательной цепи митохондрий также индуцировали Fgf21 зависимым от Atf4 образом. Мы также наблюдали индукцию Fgf21, устойчивость к ожирению, вызванному диетой, и улучшение резистентности к инсулину у мышей с дефицитом аутофагии в печени, другой ткани-мишени инсулина. Эти результаты предполагают, что дефицит аутофагии и последующая дисфункция митохондрий способствуют экспрессии Fgf21, гормона, который мы, следовательно, называем «митокин», и вместе эти процессы обеспечивают защиту от ожирения, вызванного диетой, и резистентности к инсулину. | 0 | Autophagy deficiency in the liver increases vulnerability to insulin resistance. | Despite growing interest and a recent surge in papers, the role of autophagy in glucose and lipid metabolism is unclear. We produced mice with skeletal muscle–specific deletion of Atg7 (encoding autophagy-related 7). Unexpectedly, these mice showed decreased fat mass and were protected from diet-induced obesity and insulin resistance; this phenotype was accompanied by increased fatty acid oxidation and browning of white adipose tissue (WAT) owing to induction of fibroblast growth factor 21 (Fgf21). Mitochondrial dysfunction induced by autophagy deficiency increased Fgf21 expression through induction of Atf4, a master regulator of the integrated stress response. Mitochondrial respiratory chain inhibitors also induced Fgf21 in an Atf4-dependent manner. We also observed induction of Fgf21, resistance to diet-induced obesity and amelioration of insulin resistance in mice with autophagy deficiency in the liver, another insulin target tissue. These findings suggest that autophagy deficiency and subsequent mitochondrial dysfunction promote Fgf21 expression, a hormone we consequently term a 'mitokine', and together these processes promote protection from diet-induced obesity and insulin resistance. |
152 | 15,488,881 | В-клетки проходят дифференцировку в плазмобласты и производят антитела посредством постоянной экспрессии EBI2. | Гуморальный иммунитет зависит как от быстрой, так и от долгосрочной выработки антител против вторгающихся патогенов. Это достигается путем формирования пространственно различающихся популяций экстрафолликулярных плазмобластов и фолликулярных центров размножения (GC) B-клеток, однако сигналы, направляющие реагирующие B-клетки в эти альтернативные области, до конца не выяснены. Здесь мы показываем, что экспрессия сиротского рецептора, связанного с G-белком, гена 2, индуцируемого вирусом Эпштейна-Барр (EBI2, также известного как GPR183), активированными B-клетками была необходима для их перемещения в экстрафолликулярные зоны и индукции ранних плазмобластных ответов. Напротив, снижение экспрессии EBI2 позволяло B-клеткам проникать в центр фолликулов и способствовало эффективному формированию центров размножения. Таким образом, EBI2 обеспечивает ранее не охарактеризованное измерение миграции B-клеток, которое имеет решающее значение для координации быстрых и долгосрочных антительных ответов. | 1 | B cells go though plasmablast differentiation and antibody production by continuous expression of EBI2. | Humoral immunity depends on both rapid and long-term antibody production against invading pathogens. This is achieved by the generation of spatially distinct extrafollicular plasmablast and follicular germinal center (GC) B cell populations, but the signals that guide responding B cells to these alternative compartments have not been fully elucidated. Here, we show that expression of the orphan G protein-coupled receptor Epstein-Barr virus-induced gene 2 (EBI2, also known as GPR183) by activated B cells was essential for their movement to extrafollicular sites and induction of early plasmablast responses. Conversely, downregulation of EBI2 enabled B cells to access the center of follicles and promoted efficient GC formation. EBI2 therefore provides a previously uncharacterized dimension to B cell migration that is crucial for coordinating rapid versus long-term antibody responses. |
155 | 37,549,932 | Активация BCL-2 противодействует апоптозным эффектам c-Myc. | Сопротивление апоптозу, часто достигаемое за счет гиперэкспрессии антиапоптотических белков, является распространенным и, возможно, необходимым фактором в генезе рака. Однако остается неясным, являются ли дефекты апоптоза обязательными для поддержания опухоли. Чтобы проверить это, мы создали мышей, экспрессирующих условный ген BCL-2 и конститутивный c-myc, которые развивают лимфобластный лейкоз. Удаление BCL-2 приводило к быстрому исчезновению лейкемических клеток и значительному увеличению продолжительности жизни, формально подтверждая BCL-2 как обоснованную мишень для терапии рака. Потеря этой единственной молекулы вызывала гибель клеток, несмотря на или, возможно, вследствие наличия других онкогенных событий. Это предполагает общую модель, в которой присущие раку аномалии генерируют тонические сигналы гибели, которые в противном случае убили бы клетку, если бы их не противодействовали необходимые дефекты апоптоза. | 1 | BCL-2 activation antagonizes the apoptotic effects of c-Myc. | Resistance to apoptosis, often achieved by the overexpression of antiapoptotic proteins, is common and perhaps required in the genesis of cancer. However, it remains uncertain whether apoptotic defects are essential for tumor maintenance. To test this, we generated mice expressing a conditional BCL-2 gene and constitutive c-myc that develop lymphoblastic leukemia. Eliminating BCL-2 yielded rapid loss of leukemic cells and significantly prolonged survival, formally validating BCL-2 as a rational target for cancer therapy. Loss of this single molecule resulted in cell death, despite or perhaps attributable to the presence of other oncogenic events. This suggests a generalizable model in which aberrations inherent to cancer generate tonic death signals that would otherwise kill the cell if not opposed by a requisite apoptotic defect(s). |
156 | 37,549,932 | BCL-2 усиливает апоптотическое действие c-Myc. | Сопротивление апоптозу, часто достигаемое за счет гиперэкспрессии антиапоптотических белков, является распространенным и, возможно, необходимым фактором в генезе рака. Однако остается неясным, являются ли дефекты апоптоза обязательными для поддержания опухоли. Чтобы проверить это, мы создали мышей, экспрессирующих условный ген BCL-2 и конститутивный c-myc, которые развивают лимфобластный лейкоз. Удаление BCL-2 приводило к быстрому исчезновению лейкемических клеток и значительному увеличению продолжительности жизни, формально подтверждая BCL-2 как обоснованную мишень для терапии рака. Потеря этой единственной молекулы вызывала гибель клеток, несмотря на или, возможно, вследствие наличия других онкогенных событий. Это предполагает общую модель, в которой присущие раку аномалии генерируют тонические сигналы гибели, которые в противном случае убили бы клетку, если бы их не противодействовали необходимые дефекты апоптоза. | 0 | BCL-2 promotes the apoptotic effects of c-Myc. | Resistance to apoptosis, often achieved by the overexpression of antiapoptotic proteins, is common and perhaps required in the genesis of cancer. However, it remains uncertain whether apoptotic defects are essential for tumor maintenance. To test this, we generated mice expressing a conditional BCL-2 gene and constitutive c-myc that develop lymphoblastic leukemia. Eliminating BCL-2 yielded rapid loss of leukemic cells and significantly prolonged survival, formally validating BCL-2 as a rational target for cancer therapy. Loss of this single molecule resulted in cell death, despite or perhaps attributable to the presence of other oncogenic events. This suggests a generalizable model in which aberrations inherent to cancer generate tonic death signals that would otherwise kill the cell if not opposed by a requisite apoptotic defect(s). |
157 | 13,439,128 | Ген BLM кодирует ДНК-геликазу класса RecQ. | Ген синдрома Блума (BS), BLM, играет важную роль в поддержании стабильности генома в соматических клетках. Кандидат на роль BLM был идентифицирован методом прямого отбора кДНК, полученной из сегмента генома размером 250 кб, который был определен для BLM методом картирования точек соматического кроссовера. В этом новом методе картирования использовались клетки людей с синдромом Блума, у которых произошла внутрилокусная рекомбинация внутри BLM. Анализ кДНК гена-кандидата выявил кДНК длиной 4437 пар оснований, кодирующую пептид из 1417 аминокислот, который обладает гомологией с геликазами RecQ, подсемейством ДНК- и РНК-геликаз, содержащих домен DExH. Наличие мутаций, приводящих к преждевременному завершению синтеза белка в гене-кандидате у людей с синдромом Блума, подтвердило, что данный ген является BLM. | 1 | BLM gene encodes RecQ-class DNA helicase. | The Bloom's syndrome (BS) gene, BLM, plays an important role in the maintenance of genomic stability in somatic cells. A candidate for BLM was identified by direct selection of a cDNA derived from a 250 kb segment of the genome to which BLM had been assigned by somatic crossover point mapping. In this novel mapping method, cells were used from persons with BS that had undergone intragenic recombination within BLM. cDNA analysis of the candidate gene identified a 4437 bp cDNA that encodes a 1417 amino acid peptide with homology to the RecQ helicases, a subfamily of DExH box-containing DNA and RNA helicases. The presence of chain-terminating mutations in the candidate gene in persons with BS proved that it was BLM. |
159 | 9,394,119 | Риск развития рака груди и яичников у носителей мутации BRCA 1 зависит от того, где расположена мутация. | Важность: Существует ограниченная информация о взаимосвязи между специфическими мутациями в BRCA1 или BRCA2 (BRCA1/2) и риском развития рака.
Цель: Определить риск развития рака, связанный с конкретными мутациями, у носителей BRCA1/2.
Дизайн, место проведения и участники: Наблюдательное исследование женщин, проведенное с 1937 по 2011 годы (медиана – 1999 год), в ходе которого у участников были выявлены мутации в BRCA1 или BRCA2, ассоциированные с заболеваниями. Международная выборка состояла из 19 581 носителя мутаций BRCA1 и 11 900 носителей мутаций BRCA2 из 55 центров, расположенных в 33 странах на 6 континентах. Мы оценивали коэффициенты риска (hazard ratios) для рака молочной железы и яичников на основе типа, функции и положения нуклеотидов мутаций. Также был рассчитан относительный риск соотношения (RHR) — отношение коэффициентов риска рака молочной железы и яичников. Значение RHR больше 1 указывает на повышенный риск рака молочной железы; значение RHR меньше 1 — на повышенный риск рака яичников.
Воздействия: Мутации в BRCA1 или BRCA2.
Основные результаты и показатели: Риски рака молочной железы и яичников.
Результаты: Среди носителей мутации BRCA1 у 9052 женщин (46%) был диагностирован рак молочной железы, у 2317 (12%) — рак яичников, у 1041 (5%) — одновременно рак молочной железы и яичников, а у 7171 (37%) рака не было. Среди носителей мутации BRCA2 у 6180 женщин (52%) был диагностирован рак молочной железы, у 682 (6%) — рак яичников, у 272 (2%) — одновременно рак молочной железы и яичников, а у 4766 (40%) рака не было. В BRCA1 были выявлены три области скопления рака молочной железы (BCCRs), расположенные в c.179 до c.505 (BCCR1; RHR = 1.46; 95% ДИ, 1.22-1.74; P = 2 × 10(-6)), c.4328 до c.4945 (BCCR2; RHR = 1.34; 95% ДИ, 1.01-1.78; P = .04), и c.5261 до c.5563 (BCCR2'; RHR = 1.38; 95% ДИ, 1.22-1.55; P = 6 × 10(-9)). Также была выявлена область скопления рака яичников (OCCR) в c.1380 до c.4062 (примерно экзон 11) с RHR = 0.62 (95% ДИ, 0.56-0.70; P = 9 × 10(-17)). В BRCA2 были обнаружены несколько BCCRs, охватывающих c.1 до c.596 (BCCR1; RHR = 1.71; 95% ДИ, 1.06-2.78; P = .03), c.772 до c.1806 (BCCR1'; RHR = 1.63; 95% ДИ, 1.10-2.40; P = .01), и c.7394 до c.8904 (BCCR2; RHR = 2.31; 95% ДИ, 1.69-3.16; P = .00002). Также были определены три области OCCR: первая (OCCR1) охватывала c.3249 до c.5681, прилегающую к c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% ДИ, 0.44-0.60; P = 6 × 10(-17)). Вторая OCCR охватывала c.6645 до c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% ДИ, 0.41-0.80; P = .001). Мутации, приводящие к деградации РНК-посредованной нонсенс-мутацией, были связаны с различным риском развития рака молочной железы или яичников и более ранним возрастом диагностики рака молочной железы для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2.
Выводы и значимость: Риски развития рака молочной железы и яичников варьировались в зависимости от типа и расположения мутаций в BRCA1/2. При соответствующем подтверждении эти данные могут иметь значение для оценки риска и принятия решений по предотвращению рака для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. | 1 | BRCA 1 mutation carriers' risk of breast and ovarian cancer depends on where the mutation is located. | IMPORTANCE Limited information about the relationship between specific mutations in BRCA1 or BRCA2 (BRCA1/2) and cancer risk exists.
OBJECTIVE To identify mutation-specific cancer risks for carriers of BRCA1/2.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Observational study of women who were ascertained between 1937 and 2011 (median, 1999) and found to carry disease-associated BRCA1 or BRCA2 mutations. The international sample comprised 19,581 carriers of BRCA1 mutations and 11,900 carriers of BRCA2 mutations from 55 centers in 33 countries on 6 continents. We estimated hazard ratios for breast and ovarian cancer based on mutation type, function, and nucleotide position. We also estimated RHR, the ratio of breast vs ovarian cancer hazard ratios. A value of RHR greater than 1 indicated elevated breast cancer risk; a value of RHR less than 1 indicated elevated ovarian cancer risk. EXPOSURES Mutations of BRCA1 or BRCA2.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Breast and ovarian cancer risks.
RESULTS Among BRCA1 mutation carriers, 9052 women (46%) were diagnosed with breast cancer, 2317 (12%) with ovarian cancer, 1041 (5%) with breast and ovarian cancer, and 7171 (37%) without cancer. Among BRCA2 mutation carriers, 6180 women (52%) were diagnosed with breast cancer, 682 (6%) with ovarian cancer, 272 (2%) with breast and ovarian cancer, and 4766 (40%) without cancer. In BRCA1, we identified 3 breast cancer cluster regions (BCCRs) located at c.179 to c.505 (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22-1.74; P = 2 × 10(-6)), c.4328 to c.4945 (BCCR2; RHR = 1.34; 95% CI, 1.01-1.78; P = .04), and c. 5261 to c.5563 (BCCR2', RHR = 1.38; 95% CI, 1.22-1.55; P = 6 × 10(-9)). We also identified an ovarian cancer cluster region (OCCR) from c.1380 to c.4062 (approximately exon 11) with RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9 × 10(-17)). In BRCA2, we observed multiple BCCRs spanning c.1 to c.596 (BCCR1; RHR = 1.71; 95% CI, 1.06-2.78; P = .03), c.772 to c.1806 (BCCR1'; RHR = 1.63; 95% CI, 1.10-2.40; P = .01), and c.7394 to c.8904 (BCCR2; RHR = 2.31; 95% CI, 1.69-3.16; P = .00002). We also identified 3 OCCRs: the first (OCCR1) spanned c.3249 to c.5681 that was adjacent to c.5946delT (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6 × 10(-17)). The second OCCR spanned c.6645 to c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001). Mutations conferring nonsense-mediated decay were associated with differential breast or ovarian cancer risks and an earlier age of breast cancer diagnosis for both BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Breast and ovarian cancer risks varied by type and location of BRCA1/2 mutations. With appropriate validation, these data may have implications for risk assessment and cancer prevention decision making for carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. |
160 | 52,874,170 | Бактериальный менингит можно диагностировать на основании положительных культур спинномозговой жидкости (СМЖ). | КОНТЕКСТ
Диагностические люмбальные пункции (ЛП), которые часто используются для исключения менингита, связаны с неблагоприятными событиями.
ЦЕЛЬ
Систематически изучить данные о техниках выполнения диагностической ЛП, которые могут снизить риск неблагоприятных событий, а также данные о точности анализа спинномозговой жидкости (СМЖ) у взрослых пациентов с подозрением на бактериальный менингит.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Мы провели поиск в Cochrane Library, MEDLINE (с использованием Ovid и PubMed) с 1966 года по январь 2006 года, а также в EMBASE с 1980 года по январь 2006 года без языковых ограничений для выявления релевантных исследований и использовали библиографии отобранных статей для дополнительного поиска.
ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ
Мы включили в обзор рандомизированные исследования с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше, которым проводились вмешательства для облегчения успешной диагностической ЛП или потенциального снижения неблагоприятных событий. Также были отобраны исследования, оценивающие точность биохимического анализа СМЖ для выявления возможного бактериального менингита.
СБОР ДАННЫХ
Два исследователя независимо оценивали качество исследований и извлекали релевантные данные. Для исследований, посвященных технике выполнения ЛП, извлекались данные о вмешательстве и результате. Для исследований по лабораторной диагностике бактериального менингита собирались данные о стандартных методах и точности тестов.
АНАЛИЗ ДАННЫХ
Мы обнаружили 15 рандомизированных исследований. Для количественного анализа использовалась модель случайных эффектов. В пяти исследованиях с участием 587 пациентов сравнивались атравматические иглы со стандартными иглами — был отмечен статистически незначимый спад вероятности головной боли при использовании атравматической иглы (абсолютное снижение риска [АСР], 12,3%; 95% доверительный интервал [ДИ], от -1,72% до 26,2%). Повторное введение стилета перед удалением иглы снижало риск головной боли (АСР, 11,3%; 95% ДИ, 6,50%-16,2%). Совместные результаты четырех исследований с участием 717 пациентов показали статистически незначимое снижение головной боли у пациентов, которые были мобилизованы после проведения ЛП (АСР, 2,9%; 95% ДИ, от -3,4% до 9,3%). Четыре исследования, оценивающие точность биохимического анализа СМЖ у пациентов с подозрением на менингит, соответствовали критериям включения. Отношение CSF-глюкозы к глюкозе в крови 0,4 или меньше (вероятностное отношение [ВО], 18; 95% ДИ, 12-27), число лейкоцитов в СМЖ 500/мкл или больше (ВО, 15; 95% ДИ, 10-22), а также уровень лактата в СМЖ 31,53 мг/дл или больше (≥3,5 ммоль/л; ВО, 21; 95% ДИ, 14-32) точно диагностировали бактериальный менингит.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Эти данные предполагают, что использование игл малого размера и атравматических игл может снизить риск головной боли после диагностической ЛП. Повторное введение стилета перед удалением иглы должно быть выполнено, а пациентам не требуется постельный режим после процедуры. Будущие исследования должны быть сосредоточены на оценке вмешательств, направленных на оптимизацию успешности диагностической ЛП, а также на повышении навыков выполнения процедуры. | 1 | Bacterial meningitis can be diagnosed on the basis of positive cerebrospinal fluid (CSF) cultures. | CONTEXT Diagnostic lumbar punctures (LPs), commonly used to rule out meningitis, are associated with adverse events.
OBJECTIVE To systematically review the evidence about diagnostic LP techniques that may decrease the risk of adverse events and the evidence about test accuracy of cerebrospinal fluid (CSF) analysis in adult patients with suspected bacterial meningitis.
DATA SOURCES We searched the Cochrane Library, MEDLINE (using Ovid and PubMed) from 1966 to January 2006 and EMBASE from 1980 to January 2006 without language restrictions to identify relevant studies and identified others from the bibliographies of retrieved articles. STUDY SELECTION We included randomized trials of patients aged 18 years or older undergoing interventions to facilitate a successful diagnostic LP or to potentially reduce adverse events. Studies assessing the accuracy of biochemical analysis of the CSF for possible bacterial meningitis were also identified.
DATA EXTRACTION Two investigators independently appraised study quality and extracted relevant data. For studies of the LP technique, data on the intervention and the outcome were extracted. For studies of the laboratory diagnosis of bacterial meningitis, data on the reference standard and test accuracy were extracted.
DATA SYNTHESIS We found 15 randomized trials. A random-effects model was used for quantitative synthesis. Five studies of 587 patients compared atraumatic needles with standard needles and found a nonsignificant decrease in the odds of headache with an atraumatic needle (absolute risk reduction [ARR], 12.3%; 95% confidence interval [CI], -1.72% to 26.2%). Reinsertion of the stylet before needle removal decreased the risk of headache (ARR, 11.3%; 95% CI, 6.50%-16.2%). The combined results from 4 studies of 717 patients showed a nonsignificant decrease in headache in patients who were mobilized after LP (ARR, 2.9%; 95% CI, -3.4 to 9.3%). Four studies on the accuracy of biochemical analysis of CSF in patients with suspected meningitis met inclusion criteria. A CSF-blood glucose ratio of 0.4 or less (likelihood ratio [LR], 18; 95% CI, 12-27]), CSF white blood cell count of 500/muL or higher (LR, 15; 95% CI, 10-22), and CSF lactate level of 31.53 mg/dL or more (> or =3.5 mmol/L; LR, 21; 95% CI, 14-32) accurately diagnosed bacterial meningitis.
CONCLUSIONS These data suggest that small-gauge, atraumatic needles may decrease the risk of headache after diagnostic LP. Reinsertion of the stylet before needle removal should occur and patients do not require bed rest after the procedure. Future research should focus on evaluating interventions to optimize the success of a diagnostic LP and to enhance training in procedural skills. |
164 | 5,824,985 | Бариатрическая хирургия повышает уровень заболеваемости колоректальным раком. | ФОН
Бариатрическая хирургия становится все более распространенным методом лечения ожирения. Однако отсутствуют комплексные данные о долгосрочных последствиях современных хирургических методов для широкого спектра клинических результатов в крупных популяциях, которые получают лечение в рамках стандартной клинической практики. Цель данного исследования заключалась в измерении связи между бариатрической хирургией, весом, индексом массы тела (ИМТ) и сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Это было ретроспективное когортное наблюдательное исследование, основанное на данных из Британской базы данных клинической практики (Clinical Practice Research Datalink). Были включены все 3 882 пациента, зарегистрированные в этой базе данных, которым была проведена бариатрическая операция до или на 31 декабря 2014 года, и они были сопоставлены по результатам пропенсити-скора с 3 882 пациентами с ожирением, не перенесшими операцию. Основными измеряемыми результатами были изменение веса и индекса массы тела в течение 4 лет, новые диагнозы сахарного диабета 2 типа (СД2), гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, переломов, обструктивного апноэ сна и рака; смертность, а также разрешение гипертонии и СД2. Показатели веса были доступны для 3 847 пациентов в период от 1 до 4 месяцев, 2 884 пациентов в период от 5 до 12 месяцев и 2 258 пациентов в период от 13 до 48 месяцев после операции. Пациенты, перенесшие бариатрическую операцию, демонстрировали быстрое снижение веса в первые четыре месяца после операции со скоростью 4,98 кг/мес (95% ДИ: 4,88–5,08). Более медленное снижение веса сохранялось до конца 4-летнего периода. Шунтирование желудка (6,56 кг/мес) и продольная резекция желудка (6,29 кг/мес) были связаны с более значительным первоначальным снижением веса, чем установка желудочного бандажа (2,77 кг/мес). Были обнаружены защитные отношения рисков (HR) для бариатрической хирургии при возникновении СД2 (0,68; 95% ДИ: 0,55–0,83), гипертонии (0,35; 95% ДИ: 0,27–0,45), стенокардии (0,59; 95% ДИ: 0,40–0,87), инфаркта миокарда (0,28; 95% ДИ: 0,10–0,74) и обструктивного апноэ сна (0,55; 95% ДИ: 0,40–0,87). Были выявлены сильные связи между бариатрической хирургией и разрешением СД2, с HR 9,29 (95% ДИ: 6,84–12,62), а также между бариатрической хирургией и разрешением гипертонии, с HR 5,64 (95% ДИ: 2,65–11,99). Связи между бариатрической хирургией и переломами, раком или инсультами обнаружено не было. Оценки влияния на смертность не продемонстрировали защитной связи с бариатрической хирургией в целом, с HR 0,97 (95% ДИ: 0,66–1,43). Данные, использованные в исследовании, записи которых велись для управления пациентами в первичной медико-санитарной помощи, могут быть подвержены неточностям, что может привести к недооценке истинных относительных размеров эффектов.
ВЫВОДЫ
Бариатрическая хирургия, выполняемая в британской системе здравоохранения, связана с существенным снижением веса, которое сохраняется по крайней мере в течение 4 лет после операции. Это снижение веса сопровождается значительным улучшением ранее существовавших СД2 и гипертонии, а также снижением риска новых случаев СД2, гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда и обструктивного апноэ сна. Расширение доступности бариатрической хирургии может привести к значительным улучшениям здоровья для многих людей с тяжелой формой ожирения. | 1 | Bariatric surgery increases rates of colorectal cancer. | BACKGROUND Bariatric surgery is becoming a more widespread treatment for obesity. Comprehensive evidence of the long-term effects of contemporary surgery on a broad range of clinical outcomes in large populations treated in routine clinical practice is lacking. The objective of this study was to measure the association between bariatric surgery, weight, body mass index, and obesity-related co-morbidities.
METHODS AND FINDINGS This was an observational retrospective cohort study using data from the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. All 3,882 patients registered in the database and with bariatric surgery on or before 31 December 2014 were included and matched by propensity score to 3,882 obese patients without surgery. The main outcome measures were change in weight and body mass index over 4 y; incident diagnoses of type 2 diabetes mellitus (T2DM), hypertension, angina, myocardial infarction (MI), stroke, fractures, obstructive sleep apnoea, and cancer; mortality; and resolution of hypertension and T2DM. Weight measures were available for 3,847 patients between 1 and 4 mo, 2,884 patients between 5 and 12 mo, and 2,258 patients between 13 and 48 mo post-procedure. Bariatric surgery patients exhibited rapid weight loss for the first four postoperative months, at a rate of 4.98 kg/mo (95% CI 4.88-5.08). Slower weight loss was sustained to the end of 4 y. Gastric bypass (6.56 kg/mo) and sleeve gastrectomy (6.29 kg/mo) were associated with greater initial weight reduction than gastric banding (2.77 kg/mo). Protective hazard ratios (HRs) were detected for bariatric surgery for incident T2DM, 0.68 (95% CI 0.55-0.83); hypertension, 0.35 (95% CI 0.27-0.45); angina, 0.59 (95% CI 0.40-0.87);MI, 0.28 (95% CI 0.10-0.74); and obstructive sleep apnoea, 0.55 (95% CI 0.40-0.87). Strong associations were found between bariatric surgery and the resolution of T2DM, with a HR of 9.29 (95% CI 6.84-12.62), and between bariatric surgery and the resolution of hypertension, with a HR of 5.64 (95% CI 2.65-11.99). No association was detected between bariatric surgery and fractures, cancer, or stroke. Effect estimates for mortality found no protective association with bariatric surgery overall, with a HR of 0.97 (95% CI 0.66-1.43). The data used were recorded for the management of patients in primary care and may be subject to inaccuracy, which would tend to lead to underestimates of true relative effect sizes.
CONCLUSIONS Bariatric surgery as delivered in the UK healthcare system is associated with dramatic weight loss, sustained at least 4 y after surgery. This weight loss is accompanied by substantial improvements in pre-existing T2DM and hypertension, as well as a reduced risk of incident T2DM, hypertension, angina, MI, and obstructive sleep apnoea. Widening the availability of bariatric surgery could lead to substantial health benefits for many people who are morbidly obese. |
165 | 5,824,985 | Бариатрическая хирургия увеличивает частоту постменопаузального рака молочной железы. | ФОН
Бариатрическая хирургия становится все более распространенным методом лечения ожирения. Однако отсутствуют комплексные данные о долгосрочных последствиях современных хирургических методов для широкого спектра клинических результатов в крупных популяциях, которые получают лечение в рамках стандартной клинической практики. Цель данного исследования заключалась в измерении связи между бариатрической хирургией, весом, индексом массы тела (ИМТ) и сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Это было ретроспективное когортное наблюдательное исследование, основанное на данных из Британской базы данных клинической практики (Clinical Practice Research Datalink). Были включены все 3 882 пациента, зарегистрированные в этой базе данных, которым была проведена бариатрическая операция до или на 31 декабря 2014 года, и они были сопоставлены по результатам пропенсити-скора с 3 882 пациентами с ожирением, не перенесшими операцию. Основными измеряемыми результатами были изменение веса и индекса массы тела в течение 4 лет, новые диагнозы сахарного диабета 2 типа (СД2), гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, переломов, обструктивного апноэ сна и рака; смертность, а также разрешение гипертонии и СД2. Показатели веса были доступны для 3 847 пациентов в период от 1 до 4 месяцев, 2 884 пациентов в период от 5 до 12 месяцев и 2 258 пациентов в период от 13 до 48 месяцев после операции. Пациенты, перенесшие бариатрическую операцию, демонстрировали быстрое снижение веса в первые четыре месяца после операции со скоростью 4,98 кг/мес (95% ДИ: 4,88–5,08). Более медленное снижение веса сохранялось до конца 4-летнего периода. Шунтирование желудка (6,56 кг/мес) и продольная резекция желудка (6,29 кг/мес) были связаны с более значительным первоначальным снижением веса, чем установка желудочного бандажа (2,77 кг/мес). Были обнаружены защитные отношения рисков (HR) для бариатрической хирургии при возникновении СД2 (0,68; 95% ДИ: 0,55–0,83), гипертонии (0,35; 95% ДИ: 0,27–0,45), стенокардии (0,59; 95% ДИ: 0,40–0,87), инфаркта миокарда (0,28; 95% ДИ: 0,10–0,74) и обструктивного апноэ сна (0,55; 95% ДИ: 0,40–0,87). Были выявлены сильные связи между бариатрической хирургией и разрешением СД2, с HR 9,29 (95% ДИ: 6,84–12,62), а также между бариатрической хирургией и разрешением гипертонии, с HR 5,64 (95% ДИ: 2,65–11,99). Связи между бариатрической хирургией и переломами, раком или инсультами обнаружено не было. Оценки влияния на смертность не продемонстрировали защитной связи с бариатрической хирургией в целом, с HR 0,97 (95% ДИ: 0,66–1,43). Данные, использованные в исследовании, записи которых велись для управления пациентами в первичной медико-санитарной помощи, могут быть подвержены неточностям, что может привести к недооценке истинных относительных размеров эффектов.
ВЫВОДЫ
Бариатрическая хирургия, выполняемая в британской системе здравоохранения, связана с существенным снижением веса, которое сохраняется по крайней мере в течение 4 лет после операции. Это снижение веса сопровождается значительным улучшением ранее существовавших СД2 и гипертонии, а также снижением риска новых случаев СД2, гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда и обструктивного апноэ сна. Расширение доступности бариатрической хирургии может привести к значительным улучшениям здоровья для многих людей с тяжелой формой ожирения. | 1 | Bariatric surgery increases rates of postmenopausal breast cancer. | BACKGROUND Bariatric surgery is becoming a more widespread treatment for obesity. Comprehensive evidence of the long-term effects of contemporary surgery on a broad range of clinical outcomes in large populations treated in routine clinical practice is lacking. The objective of this study was to measure the association between bariatric surgery, weight, body mass index, and obesity-related co-morbidities.
METHODS AND FINDINGS This was an observational retrospective cohort study using data from the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. All 3,882 patients registered in the database and with bariatric surgery on or before 31 December 2014 were included and matched by propensity score to 3,882 obese patients without surgery. The main outcome measures were change in weight and body mass index over 4 y; incident diagnoses of type 2 diabetes mellitus (T2DM), hypertension, angina, myocardial infarction (MI), stroke, fractures, obstructive sleep apnoea, and cancer; mortality; and resolution of hypertension and T2DM. Weight measures were available for 3,847 patients between 1 and 4 mo, 2,884 patients between 5 and 12 mo, and 2,258 patients between 13 and 48 mo post-procedure. Bariatric surgery patients exhibited rapid weight loss for the first four postoperative months, at a rate of 4.98 kg/mo (95% CI 4.88-5.08). Slower weight loss was sustained to the end of 4 y. Gastric bypass (6.56 kg/mo) and sleeve gastrectomy (6.29 kg/mo) were associated with greater initial weight reduction than gastric banding (2.77 kg/mo). Protective hazard ratios (HRs) were detected for bariatric surgery for incident T2DM, 0.68 (95% CI 0.55-0.83); hypertension, 0.35 (95% CI 0.27-0.45); angina, 0.59 (95% CI 0.40-0.87);MI, 0.28 (95% CI 0.10-0.74); and obstructive sleep apnoea, 0.55 (95% CI 0.40-0.87). Strong associations were found between bariatric surgery and the resolution of T2DM, with a HR of 9.29 (95% CI 6.84-12.62), and between bariatric surgery and the resolution of hypertension, with a HR of 5.64 (95% CI 2.65-11.99). No association was detected between bariatric surgery and fractures, cancer, or stroke. Effect estimates for mortality found no protective association with bariatric surgery overall, with a HR of 0.97 (95% CI 0.66-1.43). The data used were recorded for the management of patients in primary care and may be subject to inaccuracy, which would tend to lead to underestimates of true relative effect sizes.
CONCLUSIONS Bariatric surgery as delivered in the UK healthcare system is associated with dramatic weight loss, sustained at least 4 y after surgery. This weight loss is accompanied by substantial improvements in pre-existing T2DM and hypertension, as well as a reduced risk of incident T2DM, hypertension, angina, MI, and obstructive sleep apnoea. Widening the availability of bariatric surgery could lead to substantial health benefits for many people who are morbidly obese. |
166 | 18,872,233 | Бариатрическая хирургия приводит к негативным последствиям для психического здоровья. | ЗНАЧИМОСТЬ Бариатическая хирургия связана с устойчивой потерей веса и улучшением физического здоровья у людей с тяжелым ожирением. Психические расстройства могут быть распространены среди пациентов, обращающихся за бариатрической хирургией; однако распространенность этих расстройств и их связь с послеоперационными результатами остаются неизвестными.
ЦЕЛЬ Определить распространенность психических расстройств среди кандидатов и пациентов, перенесших бариатрическую хирургию; оценить связь между предоперационными психическими расстройствами и результатами здоровья после бариатрической хирургии, а также оценить влияние хирургии на клиническое течение психических расстройств.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ Мы провели поиск в базах PubMed, MEDLINE на платформе OVID и PsycINFO для исследований, опубликованных с января 1988 года по ноябрь 2015 года. Качество исследований оценивалось с использованием адаптированного инструмента для оценки риска смещения; качество доказательств оценивалось на основе критериев GRADE (Градация оценки рекомендаций, разработки и оценки).
РЕЗУЛЬТАТЫ Мы выявили 68 публикаций, соответствующих критериям включения: 59 исследований сообщали о распространенности предоперационных психических расстройств (65,363 пациента) и 27 исследований сообщали о связях между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационными результатами (50,182 пациента). Среди пациентов, ищущих и перенесших бариатрическую хирургию, наиболее распространенными психическими расстройствами, согласно оценкам распространенности с использованием модели случайных эффектов, были депрессия (19% [95% ДИ, 14%-25%]) и приступообразное переедание (17% [95% ДИ, 13%-21%]). Имелись противоречивые данные относительно связи между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационной потерей веса. Ни депрессия, ни приступообразное переедание не были последовательно связаны с различиями в результатах по весу. Однако бариатрическая хирургия была неизменно связана с послеоперационным снижением распространенности депрессии (7 исследований; снижение на 8%–74%) и тяжести депрессивных симптомов (6 исследований; снижение на 40%–70%).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ЗНАЧИМОСТЬ Психические расстройства распространены среди пациентов, перенесших бариатрическую хирургию, в частности депрессия и приступообразное переедание. Существуют непоследовательные данные о связи между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационной потерей веса. Доказательства среднего качества подтверждают связь между бариатрической хирургией и снижением уровня депрессии в послеоперационный период. | 0 | Bariatric surgery leads to negative outcomes in mental health. | IMPORTANCE Bariatric surgery is associated with sustained weight loss and improved physical health status for severely obese individuals. Mental health conditions may be common among patients seeking bariatric surgery; however, the prevalence of these conditions and whether they are associated with postoperative outcomes remains unknown.
OBJECTIVE To determine the prevalence of mental health conditions among bariatric surgery candidates and recipients, to evaluate the association between preoperative mental health conditions and health outcomes following bariatric surgery, and to evaluate the association between surgery and the clinical course of mental health conditions.
DATA SOURCES We searched PubMed, MEDLINE on OVID, and PsycINFO for studies published between January 1988 and November 2015. Study quality was assessed using an adapted tool for risk of bias; quality of evidence was rated based on GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) criteria.
FINDINGS We identified 68 publications meeting inclusion criteria: 59 reporting the prevalence of preoperative mental health conditions (65,363 patients) and 27 reporting associations between preoperative mental health conditions and postoperative outcomes (50,182 patients). Among patients seeking and undergoing bariatric surgery, the most common mental health conditions, based on random-effects estimates of prevalence, were depression (19% [95% CI, 14%-25%]) and binge eating disorder (17% [95% CI, 13%-21%]). There was conflicting evidence regarding the association between preoperative mental health conditions and postoperative weight loss. Neither depression nor binge eating disorder was consistently associated with differences in weight outcomes. Bariatric surgery was, however, consistently associated with postoperative decreases in the prevalence of depression (7 studies; 8%-74% decrease) and the severity of depressive symptoms (6 studies; 40%-70% decrease).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Mental health conditions are common among bariatric surgery patients-in particular, depression and binge eating disorder. There is inconsistent evidence regarding the association between preoperative mental health conditions and postoperative weight loss. Moderate-quality evidence supports an association between bariatric surgery and lower rates of depression postoperatively. |
167 | 18,872,233 | Бариатрическая хирургия приводит к положительным результатам в области психического здоровья. | ЗНАЧИМОСТЬ Бариатическая хирургия связана с устойчивой потерей веса и улучшением физического здоровья у людей с тяжелым ожирением. Психические расстройства могут быть распространены среди пациентов, обращающихся за бариатрической хирургией; однако распространенность этих расстройств и их связь с послеоперационными результатами остаются неизвестными.
ЦЕЛЬ Определить распространенность психических расстройств среди кандидатов и пациентов, перенесших бариатрическую хирургию; оценить связь между предоперационными психическими расстройствами и результатами здоровья после бариатрической хирургии, а также оценить влияние хирургии на клиническое течение психических расстройств.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ Мы провели поиск в базах PubMed, MEDLINE на платформе OVID и PsycINFO для исследований, опубликованных с января 1988 года по ноябрь 2015 года. Качество исследований оценивалось с использованием адаптированного инструмента для оценки риска смещения; качество доказательств оценивалось на основе критериев GRADE (Градация оценки рекомендаций, разработки и оценки).
РЕЗУЛЬТАТЫ Мы выявили 68 публикаций, соответствующих критериям включения: 59 исследований сообщали о распространенности предоперационных психических расстройств (65,363 пациента) и 27 исследований сообщали о связях между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационными результатами (50,182 пациента). Среди пациентов, ищущих и перенесших бариатрическую хирургию, наиболее распространенными психическими расстройствами, согласно оценкам распространенности с использованием модели случайных эффектов, были депрессия (19% [95% ДИ, 14%-25%]) и приступообразное переедание (17% [95% ДИ, 13%-21%]). Имелись противоречивые данные относительно связи между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационной потерей веса. Ни депрессия, ни приступообразное переедание не были последовательно связаны с различиями в результатах по весу. Однако бариатрическая хирургия была неизменно связана с послеоперационным снижением распространенности депрессии (7 исследований; снижение на 8%–74%) и тяжести депрессивных симптомов (6 исследований; снижение на 40%–70%).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ЗНАЧИМОСТЬ Психические расстройства распространены среди пациентов, перенесших бариатрическую хирургию, в частности депрессия и приступообразное переедание. Существуют непоследовательные данные о связи между предоперационными психическими расстройствами и послеоперационной потерей веса. Доказательства среднего качества подтверждают связь между бариатрической хирургией и снижением уровня депрессии в послеоперационный период. | 1 | Bariatric surgery leads to positive outcomes in mental health. | IMPORTANCE Bariatric surgery is associated with sustained weight loss and improved physical health status for severely obese individuals. Mental health conditions may be common among patients seeking bariatric surgery; however, the prevalence of these conditions and whether they are associated with postoperative outcomes remains unknown.
OBJECTIVE To determine the prevalence of mental health conditions among bariatric surgery candidates and recipients, to evaluate the association between preoperative mental health conditions and health outcomes following bariatric surgery, and to evaluate the association between surgery and the clinical course of mental health conditions.
DATA SOURCES We searched PubMed, MEDLINE on OVID, and PsycINFO for studies published between January 1988 and November 2015. Study quality was assessed using an adapted tool for risk of bias; quality of evidence was rated based on GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) criteria.
FINDINGS We identified 68 publications meeting inclusion criteria: 59 reporting the prevalence of preoperative mental health conditions (65,363 patients) and 27 reporting associations between preoperative mental health conditions and postoperative outcomes (50,182 patients). Among patients seeking and undergoing bariatric surgery, the most common mental health conditions, based on random-effects estimates of prevalence, were depression (19% [95% CI, 14%-25%]) and binge eating disorder (17% [95% CI, 13%-21%]). There was conflicting evidence regarding the association between preoperative mental health conditions and postoperative weight loss. Neither depression nor binge eating disorder was consistently associated with differences in weight outcomes. Bariatric surgery was, however, consistently associated with postoperative decreases in the prevalence of depression (7 studies; 8%-74% decrease) and the severity of depressive symptoms (6 studies; 40%-70% decrease).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Mental health conditions are common among bariatric surgery patients-in particular, depression and binge eating disorder. There is inconsistent evidence regarding the association between preoperative mental health conditions and postoperative weight loss. Moderate-quality evidence supports an association between bariatric surgery and lower rates of depression postoperatively. |
168 | 5,824,985 | Бариатрическая хирургия снижает риск колоректального рака. | ФОН
Бариатрическая хирургия становится все более распространенным методом лечения ожирения. Однако отсутствуют комплексные данные о долгосрочных последствиях современных хирургических методов для широкого спектра клинических результатов в крупных популяциях, которые получают лечение в рамках стандартной клинической практики. Цель данного исследования заключалась в измерении связи между бариатрической хирургией, весом, индексом массы тела (ИМТ) и сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Это было ретроспективное когортное наблюдательное исследование, основанное на данных из Британской базы данных клинической практики (Clinical Practice Research Datalink). Были включены все 3 882 пациента, зарегистрированные в этой базе данных, которым была проведена бариатрическая операция до или на 31 декабря 2014 года, и они были сопоставлены по результатам пропенсити-скора с 3 882 пациентами с ожирением, не перенесшими операцию. Основными измеряемыми результатами были изменение веса и индекса массы тела в течение 4 лет, новые диагнозы сахарного диабета 2 типа (СД2), гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, переломов, обструктивного апноэ сна и рака; смертность, а также разрешение гипертонии и СД2. Показатели веса были доступны для 3 847 пациентов в период от 1 до 4 месяцев, 2 884 пациентов в период от 5 до 12 месяцев и 2 258 пациентов в период от 13 до 48 месяцев после операции. Пациенты, перенесшие бариатрическую операцию, демонстрировали быстрое снижение веса в первые четыре месяца после операции со скоростью 4,98 кг/мес (95% ДИ: 4,88–5,08). Более медленное снижение веса сохранялось до конца 4-летнего периода. Шунтирование желудка (6,56 кг/мес) и продольная резекция желудка (6,29 кг/мес) были связаны с более значительным первоначальным снижением веса, чем установка желудочного бандажа (2,77 кг/мес). Были обнаружены защитные отношения рисков (HR) для бариатрической хирургии при возникновении СД2 (0,68; 95% ДИ: 0,55–0,83), гипертонии (0,35; 95% ДИ: 0,27–0,45), стенокардии (0,59; 95% ДИ: 0,40–0,87), инфаркта миокарда (0,28; 95% ДИ: 0,10–0,74) и обструктивного апноэ сна (0,55; 95% ДИ: 0,40–0,87). Были выявлены сильные связи между бариатрической хирургией и разрешением СД2, с HR 9,29 (95% ДИ: 6,84–12,62), а также между бариатрической хирургией и разрешением гипертонии, с HR 5,64 (95% ДИ: 2,65–11,99). Связи между бариатрической хирургией и переломами, раком или инсультами обнаружено не было. Оценки влияния на смертность не продемонстрировали защитной связи с бариатрической хирургией в целом, с HR 0,97 (95% ДИ: 0,66–1,43). Данные, использованные в исследовании, записи которых велись для управления пациентами в первичной медико-санитарной помощи, могут быть подвержены неточностям, что может привести к недооценке истинных относительных размеров эффектов.
ВЫВОДЫ
Бариатрическая хирургия, выполняемая в британской системе здравоохранения, связана с существенным снижением веса, которое сохраняется по крайней мере в течение 4 лет после операции. Это снижение веса сопровождается значительным улучшением ранее существовавших СД2 и гипертонии, а также снижением риска новых случаев СД2, гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда и обструктивного апноэ сна. Расширение доступности бариатрической хирургии может привести к значительным улучшениям здоровья для многих людей с тяжелой формой ожирения. | 0 | Bariatric surgery reduces colorectal cancer. | BACKGROUND Bariatric surgery is becoming a more widespread treatment for obesity. Comprehensive evidence of the long-term effects of contemporary surgery on a broad range of clinical outcomes in large populations treated in routine clinical practice is lacking. The objective of this study was to measure the association between bariatric surgery, weight, body mass index, and obesity-related co-morbidities.
METHODS AND FINDINGS This was an observational retrospective cohort study using data from the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. All 3,882 patients registered in the database and with bariatric surgery on or before 31 December 2014 were included and matched by propensity score to 3,882 obese patients without surgery. The main outcome measures were change in weight and body mass index over 4 y; incident diagnoses of type 2 diabetes mellitus (T2DM), hypertension, angina, myocardial infarction (MI), stroke, fractures, obstructive sleep apnoea, and cancer; mortality; and resolution of hypertension and T2DM. Weight measures were available for 3,847 patients between 1 and 4 mo, 2,884 patients between 5 and 12 mo, and 2,258 patients between 13 and 48 mo post-procedure. Bariatric surgery patients exhibited rapid weight loss for the first four postoperative months, at a rate of 4.98 kg/mo (95% CI 4.88-5.08). Slower weight loss was sustained to the end of 4 y. Gastric bypass (6.56 kg/mo) and sleeve gastrectomy (6.29 kg/mo) were associated with greater initial weight reduction than gastric banding (2.77 kg/mo). Protective hazard ratios (HRs) were detected for bariatric surgery for incident T2DM, 0.68 (95% CI 0.55-0.83); hypertension, 0.35 (95% CI 0.27-0.45); angina, 0.59 (95% CI 0.40-0.87);MI, 0.28 (95% CI 0.10-0.74); and obstructive sleep apnoea, 0.55 (95% CI 0.40-0.87). Strong associations were found between bariatric surgery and the resolution of T2DM, with a HR of 9.29 (95% CI 6.84-12.62), and between bariatric surgery and the resolution of hypertension, with a HR of 5.64 (95% CI 2.65-11.99). No association was detected between bariatric surgery and fractures, cancer, or stroke. Effect estimates for mortality found no protective association with bariatric surgery overall, with a HR of 0.97 (95% CI 0.66-1.43). The data used were recorded for the management of patients in primary care and may be subject to inaccuracy, which would tend to lead to underestimates of true relative effect sizes.
CONCLUSIONS Bariatric surgery as delivered in the UK healthcare system is associated with dramatic weight loss, sustained at least 4 y after surgery. This weight loss is accompanied by substantial improvements in pre-existing T2DM and hypertension, as well as a reduced risk of incident T2DM, hypertension, angina, MI, and obstructive sleep apnoea. Widening the availability of bariatric surgery could lead to substantial health benefits for many people who are morbidly obese. |
169 | 5,824,985 | Бариатрическая хирургия снижает риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. | ФОН
Бариатрическая хирургия становится все более распространенным методом лечения ожирения. Однако отсутствуют комплексные данные о долгосрочных последствиях современных хирургических методов для широкого спектра клинических результатов в крупных популяциях, которые получают лечение в рамках стандартной клинической практики. Цель данного исследования заключалась в измерении связи между бариатрической хирургией, весом, индексом массы тела (ИМТ) и сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Это было ретроспективное когортное наблюдательное исследование, основанное на данных из Британской базы данных клинической практики (Clinical Practice Research Datalink). Были включены все 3 882 пациента, зарегистрированные в этой базе данных, которым была проведена бариатрическая операция до или на 31 декабря 2014 года, и они были сопоставлены по результатам пропенсити-скора с 3 882 пациентами с ожирением, не перенесшими операцию. Основными измеряемыми результатами были изменение веса и индекса массы тела в течение 4 лет, новые диагнозы сахарного диабета 2 типа (СД2), гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, переломов, обструктивного апноэ сна и рака; смертность, а также разрешение гипертонии и СД2. Показатели веса были доступны для 3 847 пациентов в период от 1 до 4 месяцев, 2 884 пациентов в период от 5 до 12 месяцев и 2 258 пациентов в период от 13 до 48 месяцев после операции. Пациенты, перенесшие бариатрическую операцию, демонстрировали быстрое снижение веса в первые четыре месяца после операции со скоростью 4,98 кг/мес (95% ДИ: 4,88–5,08). Более медленное снижение веса сохранялось до конца 4-летнего периода. Шунтирование желудка (6,56 кг/мес) и продольная резекция желудка (6,29 кг/мес) были связаны с более значительным первоначальным снижением веса, чем установка желудочного бандажа (2,77 кг/мес). Были обнаружены защитные отношения рисков (HR) для бариатрической хирургии при возникновении СД2 (0,68; 95% ДИ: 0,55–0,83), гипертонии (0,35; 95% ДИ: 0,27–0,45), стенокардии (0,59; 95% ДИ: 0,40–0,87), инфаркта миокарда (0,28; 95% ДИ: 0,10–0,74) и обструктивного апноэ сна (0,55; 95% ДИ: 0,40–0,87). Были выявлены сильные связи между бариатрической хирургией и разрешением СД2, с HR 9,29 (95% ДИ: 6,84–12,62), а также между бариатрической хирургией и разрешением гипертонии, с HR 5,64 (95% ДИ: 2,65–11,99). Связи между бариатрической хирургией и переломами, раком или инсультами обнаружено не было. Оценки влияния на смертность не продемонстрировали защитной связи с бариатрической хирургией в целом, с HR 0,97 (95% ДИ: 0,66–1,43). Данные, использованные в исследовании, записи которых велись для управления пациентами в первичной медико-санитарной помощи, могут быть подвержены неточностям, что может привести к недооценке истинных относительных размеров эффектов.
ВЫВОДЫ
Бариатрическая хирургия, выполняемая в британской системе здравоохранения, связана с существенным снижением веса, которое сохраняется по крайней мере в течение 4 лет после операции. Это снижение веса сопровождается значительным улучшением ранее существовавших СД2 и гипертонии, а также снижением риска новых случаев СД2, гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда и обструктивного апноэ сна. Расширение доступности бариатрической хирургии может привести к значительным улучшениям здоровья для многих людей с тяжелой формой ожирения. | 0 | Bariatric surgery reduces postmenopausal breast cancer. | BACKGROUND Bariatric surgery is becoming a more widespread treatment for obesity. Comprehensive evidence of the long-term effects of contemporary surgery on a broad range of clinical outcomes in large populations treated in routine clinical practice is lacking. The objective of this study was to measure the association between bariatric surgery, weight, body mass index, and obesity-related co-morbidities.
METHODS AND FINDINGS This was an observational retrospective cohort study using data from the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink. All 3,882 patients registered in the database and with bariatric surgery on or before 31 December 2014 were included and matched by propensity score to 3,882 obese patients without surgery. The main outcome measures were change in weight and body mass index over 4 y; incident diagnoses of type 2 diabetes mellitus (T2DM), hypertension, angina, myocardial infarction (MI), stroke, fractures, obstructive sleep apnoea, and cancer; mortality; and resolution of hypertension and T2DM. Weight measures were available for 3,847 patients between 1 and 4 mo, 2,884 patients between 5 and 12 mo, and 2,258 patients between 13 and 48 mo post-procedure. Bariatric surgery patients exhibited rapid weight loss for the first four postoperative months, at a rate of 4.98 kg/mo (95% CI 4.88-5.08). Slower weight loss was sustained to the end of 4 y. Gastric bypass (6.56 kg/mo) and sleeve gastrectomy (6.29 kg/mo) were associated with greater initial weight reduction than gastric banding (2.77 kg/mo). Protective hazard ratios (HRs) were detected for bariatric surgery for incident T2DM, 0.68 (95% CI 0.55-0.83); hypertension, 0.35 (95% CI 0.27-0.45); angina, 0.59 (95% CI 0.40-0.87);MI, 0.28 (95% CI 0.10-0.74); and obstructive sleep apnoea, 0.55 (95% CI 0.40-0.87). Strong associations were found between bariatric surgery and the resolution of T2DM, with a HR of 9.29 (95% CI 6.84-12.62), and between bariatric surgery and the resolution of hypertension, with a HR of 5.64 (95% CI 2.65-11.99). No association was detected between bariatric surgery and fractures, cancer, or stroke. Effect estimates for mortality found no protective association with bariatric surgery overall, with a HR of 0.97 (95% CI 0.66-1.43). The data used were recorded for the management of patients in primary care and may be subject to inaccuracy, which would tend to lead to underestimates of true relative effect sizes.
CONCLUSIONS Bariatric surgery as delivered in the UK healthcare system is associated with dramatic weight loss, sustained at least 4 y after surgery. This weight loss is accompanied by substantial improvements in pre-existing T2DM and hypertension, as well as a reduced risk of incident T2DM, hypertension, angina, MI, and obstructive sleep apnoea. Widening the availability of bariatric surgery could lead to substantial health benefits for many people who are morbidly obese. |
172 | 12,670,680 | Базофилы способствуют развитию болезни у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). | При системной красной волчанке (СКВ) самореактивные антитела могут атаковать почки (волчаночный нефрит), что приводит к функциональной недостаточности и возможной смертности. Мы сообщаем, что активация базофилов автореактивным IgE вызывает их миграцию в лимфатические узлы, способствуя дифференцировке Т-хелперов 2 типа (T(H)2) и увеличению продукции самореактивных антител, которые вызывают нефрит, похожий на волчаночный, у мышей с дефицитом протеинтирозинкиназы семейства Src Lyn (мыши Lyn(-/-)). У людей с СКВ также наблюдается повышенный уровень сывороточного IgE, самореактивных IgE и активированных базофилов, которые экспрессируют лиганд CD62 (CD62L) и молекулу II класса основного комплекса гистосовместимости (МНС), антиген лейкоцитов человека-DR (HLA-DR), что связано с повышенной активностью заболевания и активным волчаночным нефритом. Базофилы также присутствовали в лимфатических узлах и селезенке у субъектов с СКВ. Таким образом, у мышей Lyn(-/-) базофилы и аутоантитела IgE усиливают продукцию аутоантител, что приводит к волчаночному нефриту, а у людей с СКВ аутоантитела IgE и активированные базофилы являются факторами, связанными с активностью заболевания и нефритом. | 1 | Basophils promote disease development in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). | In systemic lupus erythematosus (SLE), self-reactive antibodies can target the kidney (lupus nephritis), leading to functional failure and possible mortality. We report that activation of basophils by autoreactive IgE causes their homing to lymph nodes, promoting T helper type 2 (T(H)2) cell differentiation and enhancing the production of self-reactive antibodies that cause lupus-like nephritis in mice lacking the Src family protein tyrosine kinase Lyn (Lyn(-/-) mice). Individuals with SLE also have elevated serum IgE, self-reactive IgEs and activated basophils that express CD62 ligand (CD62L) and the major histocompatibility complex (MHC) class II molecule human leukocyte antigen-DR (HLA-DR), parameters that are associated with increased disease activity and active lupus nephritis. Basophils were also present in the lymph nodes and spleen of subjects with SLE. Thus, in Lyn(-/-) mice, basophils and IgE autoantibodies amplify autoantibody production that leads to lupus nephritis, and in individuals with SLE IgE autoantibodies and activated basophils are factors associated with disease activity and nephritis. |
177 | 9,669,099 | Связывание p53 с энхансерными регионами (p53BERs) регулирует активность транскрипции p53 и остановку клеточного цикла через продукцию eRNA, зависящих от p53. | Связывание внутри или рядом с целевыми генами, участвующими в пролиферации и выживании клеток, позволяет гену-супрессору опухолей p53 регулировать их транскрипцию и продвижение клеточного цикла. Используя хроматин-связывающие профили в масштабе всего генома, мы описываем связывание p53 также с областями, расположенными далеко от любых известных целевых генов p53. Интересно, что многие из этих областей имеют консервативные сайты связывания p53 и все известные отличительные черты энхансерных областей. Мы демонстрируем, что эти области энхансеров, связанные с p53 (p53BERs), действительно содержат энхансерную активность и взаимодействуют внутрихромосомно с несколькими соседними генами для обеспечения регуляции транскрипции p53 на дальние расстояния. Более того, p53BERs производят, в зависимости от p53, энхансерные РНК (eRNAs), которые необходимы для эффективного усиления транскрипции взаимодействующих целевых генов и индукции p53-зависимой остановки клеточного цикла. Таким образом, наши результаты приписывают p53 активность усиления транскрипции, способную регулировать множество генов из одного геномного сайта связывания. Кроме того, производство eRNA из p53BERs необходимо для эффективного усиления транскрипции p53. | 1 | Binding of p53 to enhancer regions (p53BERs) regulates the activity of p53 transcription and cell cycle arrest through the production of p53-dependent eRNAs. | Binding within or nearby target genes involved in cell proliferation and survival enables the p53 tumor suppressor gene to regulate their transcription and cell-cycle progression. Using genome-wide chromatin-binding profiles, we describe binding of p53 also to regions located distantly from any known p53 target gene. Interestingly, many of these regions possess conserved p53-binding sites and all known hallmarks of enhancer regions. We demonstrate that these p53-bound enhancer regions (p53BERs) indeed contain enhancer activity and interact intrachromosomally with multiple neighboring genes to convey long-distance p53-dependent transcription regulation. Furthermore, p53BERs produce, in a p53-dependent manner, enhancer RNAs (eRNAs) that are required for efficient transcriptional enhancement of interacting target genes and induction of a p53-dependent cell-cycle arrest. Thus, our results ascribe transcription enhancement activity to p53 with the capacity to regulate multiple genes from a single genomic binding site. Moreover, eRNA production from p53BERs is required for efficient p53 transcription enhancement. |
178 | 16,322,674 | Масса при рождении отрицательно связана с раком молочной железы. | ФОН
Размер при рождении, возможно, являющийся показателем внутриутробной среды, может быть связан с последующим риском развития рака груди, однако результаты эпидемиологических исследований остаются противоречивыми. Мы повторно проанализировали индивидуальные данные участников из опубликованных и неопубликованных исследований, чтобы получить более точные оценки величины и характера связи между размером при рождении и риском рака груди.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследования были выявлены с помощью компьютерного поиска, ручного поиска и личного общения с исследователями. Были получены индивидуальные данные участников из 32 исследований, включавших 22 058 случаев рака груди. Использовались модели с случайными эффектами, если это было уместно, для объединения оценок эффектов из различных исследований. Вес при рождении положительно коррелировал с риском рака груди в исследованиях, основанных на записях о рождении (объединенный относительный риск [ОР] на каждое стандартное отклонение [СО, = 0,5 кг] увеличения веса: 1,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02–1,09) и на воспоминаниях родителей, когда участники были детьми (1,02; 95% ДИ 0,99–1,05), но не в исследованиях, основанных на саморепортах взрослых или воспоминаниях матерей во взрослом возрасте их дочерей (0,98; 95% ДИ 0,95–1,01) (p для гетерогенности между источниками данных = 0,003). По сравнению с женщинами, чей вес при рождении составлял 3 000–3 499 г, риск был равен 0,96 (ДИ 0,80–1,16) у тех, чей вес был < 2 500 г, и 1,12 (95% ДИ 1,00–1,25) у тех, чей вес был ≥ 4 000 г (p для линейного тренда = 0,001) в данных записей о рождении. Длина тела и окружность головы при рождении, указанные в записях, также положительно коррелировали с риском рака груди (объединенный ОР на каждое СО увеличения: 1,06 [95% ДИ 1,03–1,10] и 1,09 [95% ДИ 1,03–1,15], соответственно). Одновременная корректировка по этим трем переменным размера при рождении показала, что длина была самым сильным независимым предиктором риска. Эффекты размера при рождении не оказались обусловлены или опосредованы установленными факторами риска рака груди и не изменялись в зависимости от возраста или статуса менопаузы. Кумулятивная заболеваемость раком груди на 100 женщин к 80 годам в исследуемых популяциях была оценена как 10,0, 10,0, 10,4 и 11,5 по четвертям распределения длины тела при рождении.
ВЫВОДЫ
Этот метаанализ данных индивидуальных участников согласуется с тем, что размер при рождении, в частности длина тела при рождении, является независимым коррелятом риска развития рака груди во взрослом возрасте. | 0 | Birth-weight is negatively associated with breast cancer. | BACKGROUND Birth size, perhaps a proxy for prenatal environment, might be a correlate of subsequent breast cancer risk, but findings from epidemiological studies have been inconsistent. We re-analysed individual participant data from published and unpublished studies to obtain more precise estimates of the magnitude and shape of the birth size-breast cancer association.
METHODS AND FINDINGS Studies were identified through computer-assisted and manual searches, and personal communication with investigators. Individual participant data from 32 studies, comprising 22,058 breast cancer cases, were obtained. Random effect models were used, if appropriate, to combine study-specific estimates of effect. Birth weight was positively associated with breast cancer risk in studies based on birth records (pooled relative risk [RR] per one standard deviation [SD] [= 0.5 kg] increment in birth weight: 1.06; 95% confidence interval [CI] 1.02-1.09) and parental recall when the participants were children (1.02; 95% CI 0.99-1.05), but not in those based on adult self-reports, or maternal recall during the woman's adulthood (0.98; 95% CI 0.95-1.01) (p for heterogeneity between data sources = 0.003). Relative to women who weighed 3.000-3.499 kg, the risk was 0.96 (CI 0.80-1.16) in those who weighed < 2.500 kg, and 1.12 (95% CI 1.00-1.25) in those who weighed > or = 4.000 kg (p for linear trend = 0.001) in birth record data. Birth length and head circumference from birth records were also positively associated with breast cancer risk (pooled RR per one SD increment: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] and 1.09 [95% CI 1.03-1.15], respectively). Simultaneous adjustment for these three birth size variables showed that length was the strongest independent predictor of risk. The birth size effects did not appear to be confounded or mediated by established breast cancer risk factors and were not modified by age or menopausal status. The cumulative incidence of breast cancer per 100 women by age 80 y in the study populations was estimated to be 10.0, 10.0, 10.4, and 11.5 in those who were, respectively, in the bottom, second, third, and top fourths of the birth length distribution.
CONCLUSIONS This pooled analysis of individual participant data is consistent with birth size, and in particular birth length, being an independent correlate of breast cancer risk in adulthood. |
178 | 27,123,743 | Вес при рождении имеет отрицательную связь с раком груди. | Рак молочной железы может начинаться еще в утробе матери. Мы рассмотрели имеющиеся доказательства связи между весом при рождении и риском развития рака молочной железы. На сегодняшний день опубликовано 26 научных статей, посвященных этому вопросу. Большинство исследований выявили положительную связь между весом при рождении и риском развития рака молочной железы в пременопаузе, но не в постменопаузе. Относительный риск развития рака молочной железы у женщин с высоким весом при рождении по сравнению с женщинами с низким весом при рождении, рассчитанный на основе объединения всех исследований, включая как пременопаузальный, так и постменопаузальный рак молочной железы, составил 1,23 (доверительный интервал 95%: 1,13-1,34). Механизмы, лежащие в основе этой связи, вероятно, включают повышенный уровень факторов роста, которые могут увеличивать количество чувствительных стволовых клеток в молочной железе или инициировать опухоли через мутации ДНК. Потеря импринтинга (LOI) генов гормона роста, связанных с внутриутробным развитием, таких как инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2), приводит к аномально высоким уровням этих гормонов, что проявляется в высоком весе при рождении. Потеря импринтинга IGF2 также была обнаружена в тканях опухолей молочной железы. Роль экологических факторов, стимулирующих такую эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, остается неясной и требует дальнейшего изучения. | 0 | Birth-weight is negatively associated with breast cancer. | Breast cancer may originate in utero. We reviewed the available evidence on the association between birthweight and the risk of breast cancer. To date, 26 research papers addressing this issue have been published. The majority of studies identified a positive link between birthweight and premenopausal, but not postmenopausal, breast cancer. The relative risk estimate for breast cancer comparing women with high birthweight to women with low birthweight combining all studies including both pre- and postmenopausal breast cancer was 1.23 (95% confidence interval 1.13-1.34). The mechanisms underlying this association likely include elevated levels of growth factors that may increase the number of susceptible stem cells in the mammary gland or initiate tumors through DNA mutations. Loss of imprinting (LOI) of growth hormone genes relevant for intrauterine growth, such as insulin-like growth factor 2 (IGF2), leads to abnormally high levels of these hormones evidenced by high birthweight. LOI of IGF2 has also been found in mammary tumor tissue. The role of environmental factors that stimulate such epigenetic regulation of gene expression remains to be elucidated. |
178 | 23,557,241 | Вес при рождении отрицательно связан с раком груди. | ФОН
Появляющиеся данные указывают на связь между пренатальным опытом женщины и её последующим риском развития рака молочной железы. Потенциальные механизмы включают вариации в уровнях эндогенных половых гормонов и гормонов роста матери, мутации в герминативных клетках, формирование раковых стволовых клеток и другие генетические или эпигенетические события. Мы провели обзор и количественное обобщение имеющихся данных о внутриутробных воздействиях и риске рака молочной железы.
МЕТОДЫ
Мы систематически искали исследования, оценившие связь между перинатальными факторами и риском рака молочной железы. Мы отдельно рассматривали каждый из перинатальных факторов, включая массу тела при рождении, длину тела при рождении, возраст родителей на момент рождения, гестационный возраст, внутриутробное воздействие диэтилстильбэстрола, рождение в результате многоплодной беременности, преэклампсию или эклампсию у матери, а также другие факторы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы выявили 57 исследований, опубликованных в период с 1 октября 1980 года по 21 июня 2007 года. Повышенный риск развития рака молочной железы был отмечен при увеличении массы тела при рождении (относительный риск [ОР] 1.15 [95% ДИ 1.09-1.21]), длины тела при рождении (1.28 [1.11-1.48]), более высоком возрасте матери (1.13 [1.02-1.25]) и отца (1.12 [1.05-1.19]). Снижение риска наблюдалось при преэклампсии и эклампсии у матери (0.48 [0.30-0.78]) и при рождении в результате многоплодной беременности (0.93 [0.87-1.00]). Не было выявлено связи между риском рака молочной железы и гестационным возрастом при рождении (0.95 [0.71-1.26]) или лечением матери диэтилстильбэстролом (1.40 [0.86-2.28]).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Внутриутробная среда способствует предрасположенности женщин к развитию рака молочной железы во взрослом возрасте. Необходимо выяснить внутриутробные механизмы, ответственные за такую предрасположенность. | 0 | Birth-weight is negatively associated with breast cancer. | BACKGROUND Emerging evidence suggests an association between female prenatal experience and her subsequent risk of developing breast cancer. Potential underlying mechanisms include variation in amounts of maternal endogenous sex hormones and growth hormones, germ-cell mutations, formation of cancer stem-cells, and other genetic or epigenetic events. We reviewed and summarised quantitatively the available data on intrauterine exposures and risk of breast cancer.
METHODS We systematically searched for studies that assessed association between perinatal factors and risk of breast cancer. We reviewed separately each of the perinatal factors, including birthweight, birth length, parental age at delivery, gestational age, intrauterine exposure to diethylstilbestrol, twin membership, maternal pre-eclampsia or eclampsia, and other factors.
FINDINGS We identified 57 studies published between Oct 1, 1980, and June 21, 2007. Increased risk of breast cancer was noted with increased birthweight (relative risk [RR] 1.15 [95% CI 1.09-1.21]), birth length (1.28 [1.11-1.48]), higher maternal age (1.13 [1.02-1.25]), and paternal age (1.12 [1.05-1.19]). Decreased risk of breast cancer was noted for maternal pre-eclampsia and eclampsia (0.48 [0.30-0.78]) and twin membership (0.93 [0.87-1.00]). No association was noted between risk of breast cancer and gestational age at birth (0.95 [0.71-1.26]) or maternal diethylstilbestrol treatment (1.40 [0.86-2.28]).
INTERPRETATION The intrauterine environment contributes to the predisposition of women to breast cancer in adulthood. The in-utero mechanisms responsible for such predisposition need to be elucidated. |
178 | 17,450,673 | Вес при рождении отрицательно связан с раком груди. | ВВЕДЕНИЕ
Различные перинатальные факторы, включая вес при рождении, порядок рождения, возраст матери, гестационный возраст, статус близнецов и курение родителей, предположительно, могут влиять на риск развития рака молочной железы у дочерей посредством изменения гормональной среды развивающихся фетальных молочных желез. Несмотря на значительную биологическую обоснованность, эпидемиологические исследования до настоящего времени дали противоречивые результаты. Мы исследовали связи между перинатальными факторами и последующим риском развития рака молочной железы с помощью мета-анализов.
МЕТОДЫ
Мы изучили исследования рака молочной железы, опубликованные с января 1966 года по февраль 2007 года, которые включали данные о весе при рождении, порядке рождения, возрасте матери, гестационном возрасте, статусе близнецов и курении матери или отца. Для обобщения результатов использовались мета-анализы с применением моделей случайных эффектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы обнаружили, что больший вес при рождении был связан с повышенным риском рака молочной железы: исследования, включавшие пять категорий веса при рождении, выявили соотношения шансов (OR) 1,24 (95% доверительный интервал [CI] 1,04–1,48) для 4 000 г и более и 1,15 (95% CI 1,04–1,26) для 3 500–3 999 г по сравнению с весом при рождении 2 500–2 599 г. Эти исследования не подтвердили J-образную зависимость между весом при рождении и риском. Подтверждение связи с весом при рождении также было получено в исследованиях, основанных на трех категориях веса при рождении (OR 1,15 [95% CI 1,01–1,31] для ≥4 000 г по сравнению с <3 000 г) и двух категориях веса при рождении (OR 1,09 [95% CI 1,02–1,18] для ≥3 000 г по сравнению с <3 000 г). Женщины, рожденные от более возрастных матерей, а также близнецы также имели несколько повышенный риск, однако результаты существенно различались между исследованиями и годами их публикации. Порядок рождения, преждевременные роды и курение матери не были связаны с риском рака молочной железы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты частично подтверждают гипотезу о том, что внутриутробное воздействие, отражающее более высокий уровень эндогенных гормонов, может влиять на риск развития рака молочной железы в зрелом возрасте. | 0 | Birth-weight is negatively associated with breast cancer. | INTRODUCTION Various perinatal factors, including birth weight, birth order, maternal age, gestational age, twin status, and parental smoking, have been postulated to affect breast cancer risk in daughters by altering the hormonal environment of the developing fetal mammary glands. Despite ample biologic plausibility, epidemiologic studies to date have yielded conflicting results. We investigated the associations between perinatal factors and subsequent breast cancer risk through meta-analyses.
METHODS We reviewed breast cancer studies published from January 1966 to February 2007 that included data on birth weight, birth order, maternal age, gestational age, twin status, and maternal or paternal smoking. Meta-analyses using random effect models were employed to summarize the results.
RESULTS We found that heavier birth weights were associated with increased breast cancer risk, with studies involving five categories of birth weight identifying odds ratios (ORs) of 1.24 (95% confidence interval [CI] 1.04 to 1.48) for 4,000 g or more and 1.15 (95% CI 1.04 to 1.26) for 3,500 g to 3,999 g, relative to a birth weight of 2,500 to 2,599 g. These studies provided no support for a J-shaped relationship of birthweight to risk. Support for an association with birthweight was also derived from studies based on three birth weight categories (OR 1.15 [95% CI 1.01 to 1.31] for > or =4,000 g relative to <3,000 g) and two birth weight categories (OR 1.09 [95% CI 1.02 to 1.18] for > or =3,000 g relative to <3,000 g). Women born to older mothers and twins were also at some increased risk, but the results were heterogeneous across studies and publication years. Birth order, prematurity, and maternal smoking were unrelated to breast cancer risk.
CONCLUSION Our findings provide some support for the hypothesis that in utero exposures reflective of higher endogenous hormone levels could affect risk for development of breast cancer in adulthood. |
181 | 16,966,326 | Блокирование взаимодействия между TDP-43 и белками I комплекса дыхательной цепи ND3 и ND6 предотвращает вызванную TDP-43 потерю нейронов. | Генетические мутации в связывающем TAR ДНК белке 43 (TARDBP, также известном как TDP-43) вызывают боковой амиотрофический склероз (БАС), а увеличение присутствия TDP-43 (кодируемого TARDBP) в цитоплазме является заметной гистопатологической особенностью дегенерирующих нейронов при различных нейродегенеративных заболеваниях. Однако молекулярные механизмы, посредством которых TDP-43 способствует патофизиологии БАС, остаются невыясненными. В данной работе мы обнаружили, что TDP-43 накапливается в митохондриях нейронов у людей с БАС или фронтотемпоральной деменцией (FTD). Ассоциированные с заболеванием мутации увеличивают локализацию TDP-43 в митохондриях. В митохондриях TDP-43 дикого типа (WT) и мутантный TDP-43 предпочитают связываться с мРНК, транскрибируемыми в митохондриях, которые кодируют субъединицы респираторного комплекса I ND3 и ND6, подавляют их экспрессию и вызывают специфический распад комплекса I. Снижение локализации TDP-43 в митохондриях устраняет дисфункцию митохондрий и потерю нейронов, вызванные WT и мутантным TDP-43, а также улучшает фенотипы трансгенных мышей с мутантным TDP-43. Таким образом, наши исследования непосредственно связывают токсичность TDP-43 с биоэнергетикой митохондрий и предлагают нацеливание на локализацию TDP-43 в митохондриях в качестве перспективного терапевтического подхода к нейродегенерации. | 1 | Blocking the interaction between TDP-43 and respiratory complex I proteins ND3 and ND6 prevents TDP-43-induced neuronal loss. | Genetic mutations in TAR DNA-binding protein 43 (TARDBP, also known as TDP-43) cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and an increase in the presence of TDP-43 (encoded by TARDBP) in the cytoplasm is a prominent histopathological feature of degenerating neurons in various neurodegenerative diseases. However, the molecular mechanisms by which TDP-43 contributes to ALS pathophysiology remain elusive. Here we have found that TDP-43 accumulates in the mitochondria of neurons in subjects with ALS or frontotemporal dementia (FTD). Disease-associated mutations increase TDP-43 mitochondrial localization. In mitochondria, wild-type (WT) and mutant TDP-43 preferentially bind mitochondria-transcribed messenger RNAs (mRNAs) encoding respiratory complex I subunits ND3 and ND6, impair their expression and specifically cause complex I disassembly. The suppression of TDP-43 mitochondrial localization abolishes WT and mutant TDP-43-induced mitochondrial dysfunction and neuronal loss, and improves phenotypes of transgenic mutant TDP-43 mice. Thus, our studies link TDP-43 toxicity directly to mitochondrial bioenergetics and propose the targeting of TDP-43 mitochondrial localization as a promising therapeutic approach for neurodegeneration. |
184 | 12,827,098 | Клетки костного мозга не вносят вклад во взрослые компартменты макрофагов. | Несмотря на накапливающиеся доказательства, указывающие на местное самоподдержание тканевых макрофагов в состоянии покоя, догма остаётся таковой: тканевые макрофаги происходят из моноцитов. Используя методы парабиоза и отслеживания судьбы клеток, мы подтвердили, что моноциты не вносят значительного вклада в тканевые макрофаги в состоянии покоя. Аналогичным образом, мы обнаружили, что после истощения макрофагов лёгких большая часть репопуляции происходила путём случайной клеточной пролиферации на месте при участии колониестимулирующего фактора макрофагов (M-Csf) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-Csf), но независимо от интерлейкина-4. Мы также обнаружили, что после трансплантации костного мозга макрофаги хозяина сохраняли способность к расширению, когда развитие донорских макрофагов было нарушено. Расширение макрофагов хозяина было функциональным и предотвращало развитие альвеолярного протеиноза у мышей, пересаженных с предшественниками, лишёнными рецепторов GM-Csf. Совокупно эти результаты указывают на то, что тканевые резидентные макрофаги и циркулирующие моноциты следует классифицировать как линии мононуклеарных фагоцитов, которые поддерживаются независимо в состоянии покоя. | 1 | Bone marrow cells don't contribute to adult macrophage compartments. | Despite accumulating evidence suggesting local self-maintenance of tissue macrophages in the steady state, the dogma remains that tissue macrophages derive from monocytes. Using parabiosis and fate-mapping approaches, we confirmed that monocytes do not show significant contribution to tissue macrophages in the steady state. Similarly, we found that after depletion of lung macrophages, the majority of repopulation occurred by stochastic cellular proliferation in situ in a macrophage colony-stimulating factor (M-Csf)- and granulocyte macrophage (GM)-CSF-dependent manner but independently of interleukin-4. We also found that after bone marrow transplantation, host macrophages retained the capacity to expand when the development of donor macrophages was compromised. Expansion of host macrophages was functional and prevented the development of alveolar proteinosis in mice transplanted with GM-Csf-receptor-deficient progenitors. Collectively, these results indicate that tissue-resident macrophages and circulating monocytes should be classified as mononuclear phagocyte lineages that are independently maintained in the steady state. |
189 | 4,421,578 | Широко нейтрализующие антитела против ВИЧ-1 (bnAb) 10EB не имеют аффинности к фосфолипидам. | Характеристика человеческих моноклональных антител предоставляет значительное понимание механизмов широкой нейтрализации ВИЧ-1. Здесь мы сообщаем об антителе, специфичном к мембранно-проксимальному внешнему региону (MPER) ВИЧ-1 gp41, названном 10E8, которое нейтрализует примерно 98% протестированных вирусов. Анализ сыворотки крови 78 здоровых доноров, инфицированных ВИЧ-1, показал, что у 27% были антитела, специфичные к MPER, а у 8% были специфичности, сходные с 10E8. В отличие от других нейтрализующих антител к MPER, 10E8 не связывалось с фосфолипидами, не было аутореактивным и связывалось с оболочкой на поверхности клетки. Структура 10E8 в комплексе с полным MPER выявила уязвимый участок, включающий узкий участок высококонсервативных гидрофобных остатков gp41 и критический аргинин или лизин непосредственно перед трансмембранной областью. Анализ резистентных вариантов ВИЧ-1 подтвердил важность этих остатков для нейтрализации. Высококонсервативный MPER является целью мощных, не само-реактивных нейтрализующих антител, что предполагает, что вакцины против ВИЧ-1 должны быть направлены на индукцию антител к этой области гликопротеина оболочки ВИЧ-1. | 1 | Broadly HIV-1 Neutralizing Antibodies (bnAb) 10EB have no affinity for phospholipids. | Characterization of human monoclonal antibodies is providing considerable insight into mechanisms of broad HIV-1 neutralization. Here we report an HIV-1 gp41 membrane-proximal external region (MPER)-specific antibody, named 10E8, which neutralizes ∼98% of tested viruses. An analysis of sera from 78 healthy HIV-1-infected donors demonstrated that 27% contained MPER-specific antibodies and 8% contained 10E8-like specificities. In contrast to other neutralizing MPER antibodies, 10E8 did not bind phospholipids, was not autoreactive, and bound cell-surface envelope. The structure of 10E8 in complex with the complete MPER revealed a site of vulnerability comprising a narrow stretch of highly conserved gp41-hydrophobic residues and a critical arginine or lysine just before the transmembrane region. Analysis of resistant HIV-1 variants confirmed the importance of these residues for neutralization. The highly conserved MPER is a target of potent, non-self-reactive neutralizing antibodies, suggesting that HIV-1 vaccines should aim to induce antibodies to this region of HIV-1 envelope glycoprotein. |
196 | 19,313,533 | C2 работает синергично с A-769662 для активации дефосфорилированного AMPK. | Метаболически чувствительный к стрессу фермент AMP-активируемая протеинкиназа (АМПК) отвечает за регуляцию метаболизма в ответ на обеспечение и потребность организма в энергии. Препараты, активирующие АМПК, могут быть полезны в лечении метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа. Мы определили кристаллическую структуру АМПК в комплексе с его активатором 5-(5-гидрокси-изоксазол-3-ил)-фуран-2-фосфоновой кислотой (C2), выявив два участка связывания C2 в γ-субъединице, отличные от нуклеотидных сайтов. C2 действует синергически с препаратом A769662, чтобы активировать комплексы АМПК, содержащие α1, независимо от вышестоящих киназ. Наши результаты показывают, что двойная лекарственная терапия может быть эффективной стратегией, направленной на АМПК, для лечения метаболических заболеваний. | 1 | C2 works synergistically with A-769662 to activate dephosphorylated AMPK. | The metabolic stress-sensing enzyme AMP-activated protein kinase (AMPK) is responsible for regulating metabolism in response to energy supply and demand. Drugs that activate AMPK may be useful in the treatment of metabolic diseases including type 2 diabetes. We have determined the crystal structure of AMPK in complex with its activator 5-(5-hydroxyl-isoxazol-3-yl)-furan-2-phosphonic acid (C2), revealing two C2-binding sites in the γ-subunit distinct from nucleotide sites. C2 acts synergistically with the drug A769662 to activate AMPK α1-containing complexes independent of upstream kinases. Our results show that dual drug therapies could be effective AMPK-targeting strategies to treat metabolic diseases. |
197 | 2,177,022 | CCL19 является лигандом для CCR7. | Хемокины управляют перемещением иммунных клеток, вызывая либо направленную, либо случайную миграцию, а также активируя интегрины для индукции адгезии клеток. Анализируя миграцию дендритных клеток (DC), мы показали, что эти различные клеточные реакции зависят от способа презентации хемокинов в тканях. Поверхностно-иммобилизованная форма хемокина CCL21, являющегося лигандом CCR7, якорящимся на гепаран-сульфате, вызывала случайное движение DC, ограниченное поверхностью, представляющей хемокин, поскольку она активировала интегрин-опосредованную адгезию. При непосредственном контакте с CCL21 DC обрезали якорные остатки CCL21, тем самым освобождая его из твердой фазы. Растворимый CCL21 функционально напоминает второй лиганд CCR7, CCL19, который не имеет якорных остатков и формирует растворимые градиенты. Оба растворимых лиганда CCR7 вызывали хемотактическое движение, но не адгезию на поверхности. Адгезивная случайная миграция и направленное движение совместно действуют, чтобы создавать динамичные, но пространственно ограниченные паттерны локомоции, которые тесно напоминают клеточную динамику, наблюдаемую во вторичных лимфоидных органах. | 1 | CCL19 is a ligand for CCR7. | Chemokines orchestrate immune cell trafficking by eliciting either directed or random migration and by activating integrins in order to induce cell adhesion. Analyzing dendritic cell (DC) migration, we showed that these distinct cellular responses depended on the mode of chemokine presentation within tissues. The surface-immobilized form of the chemokine CCL21, the heparan sulfate-anchoring ligand of the CC-chemokine receptor 7 (CCR7), caused random movement of DCs that was confined to the chemokine-presenting surface because it triggered integrin-mediated adhesion. Upon direct contact with CCL21, DCs truncated the anchoring residues of CCL21, thereby releasing it from the solid phase. Soluble CCL21 functionally resembles the second CCR7 ligand, CCL19, which lacks anchoring residues and forms soluble gradients. Both soluble CCR7 ligands triggered chemotactic movement, but not surface adhesion. Adhesive random migration and directional steering cooperate to produce dynamic but spatially restricted locomotion patterns closely resembling the cellular dynamics observed in secondary lymphoid organs. |
200 | 18,231,807 | CD28 инициирует тонический сигналинг в обычных Т-клетках, что приводит к фенотипу истощения и ограниченной эффективности. | Химерные антигенные рецепторы (CAR), нацеленные на CD19, обеспечили впечатляющую противоопухолевую реакцию при гематологических злокачественных новообразованиях, однако регрессия опухоли редко наблюдается при использовании CAR, нацеленных на другие антигены. Остается неизвестным, связаны ли впечатляющие эффекты CD19 CAR с большей восприимчивостью гематологических злокачественных опухолей к CAR-терапии или с более высокой функциональностью самого CD19 CAR. Мы показываем, что тоническое фосфорилирование CD3-ζ CAR, вызванное антиген-независимым кластерированием вариабельных фрагментов одиночной цепи CAR, может вызывать раннюю истощаемость T-клеток CAR, что ограничивает противоопухолевую эффективность. Такая активация в различной степени наблюдается во всех изученных CAR, за исключением высокоэффективного CD19 CAR. Мы также определяем, что костимуляция CD28 усиливает, тогда как костимуляция 4-1BB уменьшает истощаемость, вызванную длительным сигналингом CAR. Наши результаты предоставляют биологические объяснения противоопухолевых эффектов CD19 CAR и объясняют наблюдения, что T-клетки CD19 CAR, включающие костимуляторный домен 4-1BB, более устойчивы, чем те, которые включают домен CD28, в клинических испытаниях. | 1 | CD28 initiates tonic signaling in conventional T cells, which causes an exhaustion phenotype and limited efficiency. | Chimeric antigen receptors (CARs) targeting CD19 have mediated dramatic antitumor responses in hematologic malignancies, but tumor regression has rarely occurred using CARs targeting other antigens. It remains unknown whether the impressive effects of CD19 CARs relate to greater susceptibility of hematologic malignancies to CAR therapies, or superior functionality of the CD19 CAR itself. We show that tonic CAR CD3-ζ phosphorylation, triggered by antigen-independent clustering of CAR single-chain variable fragments, can induce early exhaustion of CAR T cells that limits antitumor efficacy. Such activation is present to varying degrees in all CARs studied, except the highly effective CD19 CAR. We further determine that CD28 costimulation augments, whereas 4-1BB costimulation reduces, exhaustion induced by persistent CAR signaling. Our results provide biological explanations for the antitumor effects of CD19 CARs and for the observations that CD19 CAR T cells incorporating the 4-1BB costimulatory domain are more persistent than those incorporating CD28 in clinical trials. |
201 | 2,462,673 | Сигналы CD28 регулируют перемещение аутоагрессивных Т-клеток мышей в целевые ткани. | Активация самореактивных Т-клеток и их миграция в целевые ткани приводит к аутоиммунному разрушению органов. У мышей, лишенных коингибиторного рецептора цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), развивается фатальный аутоиммунитет, характеризующийся инфильтрацией лимфоцитов в внелимфоидные ткани. Здесь мы показываем, что ко-стимулирующий путь CD28 регулирует миграцию самореактивных Ctla4(-/-) Т-клеток в ткани. Одновременная абляция активируемой CD28 киназы семейства Tec, ITK, не блокирует спонтанную активацию Т-клеток, но вместо этого вызывает накопление самореактивных Ctla4(-/-) Т-клеток в вторичных лимфоидных органах. Несмотря на избыточную спонтанную активацию и пролиферацию Т-клеток в лимфоидных органах, мыши Itk(-/-); Ctla4(-/-) в остальном здоровы, демонстрируют антивирусные иммунные ответы и имеют длительную продолжительность жизни. Мы предполагаем, что ITK специфически обеспечивает доступ аутоагрессивным Т-клеткам в ткани для запуска разрушительных иммунных реакций. Примечательно, что ингибиторы ITK имитируют фенотип нулевого мутанта и также предотвращают инфильтрацию островков поджелудочной железы диабетогенными Т-клетками в моделях мышей с сахарным диабетом 1 типа, подчеркивая их потенциальную полезность для лечения аутоиммунных заболеваний у человека. | 1 | CD28 signals regulate trafficking of murine auto-reactive T cells into target tissues. | Activation of self-reactive T cells and their trafficking to target tissues leads to autoimmune organ destruction. Mice lacking the co-inhibitory receptor cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) develop fatal autoimmunity characterized by lymphocytic infiltration into nonlymphoid tissues. Here, we demonstrate that the CD28 co-stimulatory pathway regulates the trafficking of self-reactive Ctla4(-/-) T cells to tissues. Concurrent ablation of the CD28-activated Tec family kinase ITK does not block spontaneous T cell activation but instead causes self-reactive Ctla4(-/-) T cells to accumulate in secondary lymphoid organs. Despite excessive spontaneous T cell activation and proliferation in lymphoid organs, Itk(-/-); Ctla4(-/-) mice are otherwise healthy, mount antiviral immune responses and exhibit a long lifespan. We propose that ITK specifically licenses autoreactive T cells to enter tissues to mount destructive immune responses. Notably, ITK inhibitors mimic the null mutant phenotype and also prevent pancreatic islet infiltration by diabetogenic T cells in mouse models of type 1 diabetes, highlighting their potential utility for the treatment of human autoimmune disorders. |
203 | 9,558,539 | CD44v6 не связан с конститутивными и перепрограммированными раковыми стволовыми клетками, вызывающими метастазирование рака. | Раковые стволовые клетки способствуют образованию опухолей и метастазам, но механизм приобретения ими метастатических свойств остается недостаточно изученным. Здесь мы показываем, что все стволовые клетки колоректального рака (CR-CSCs) экспрессируют CD44v6, который необходим для их миграции и образования метастатических опухолей. Экспрессия CD44v6 низкая в первичных опухолях, но четко обозначена в клонирующих популяциях CR-CSC. Цитокины, такие как фактор роста гепатоцитов (HGF), остеопонтин (OPN) и фактор, происходящий из стромы, 1α (SDF-1), секретируемые ассоциированными с опухолью клетками, увеличивают экспрессию CD44v6 в CR-CSC, активируя путь Wnt/β-катенина, который способствует миграции и метастазированию. Прогениторные клетки, лишенные CD44v6, не приводят к образованию метастатических очагов, однако при обработке цитокинами приобретают экспрессию CD44v6 и способность к метастазированию. Важно отметить, что ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) избирательно уничтожает CR-CSC с экспрессией CD44v6 и снижает рост метастазов. В когортах пациентов низкие уровни CD44v6 предсказывают повышенную вероятность выживания. Таким образом, процесс метастазирования при колоректальном раке инициируется CSC через экспрессию CD44v6, который является как функциональным биомаркером, так и терапевтической мишенью. | 0 | CD44v6 is not associated with constitutive and reprogrammed cancer stem cells driving cancer metastasis. | Cancer stem cells drive tumor formation and metastasis, but how they acquire metastatic traits is not well understood. Here, we show that all colorectal cancer stem cells (CR-CSCs) express CD44v6, which is required for their migration and generation of metastatic tumors. CD44v6 expression is low in primary tumors but demarcated clonogenic CR-CSC populations. Cytokines hepatocyte growth factor (HGF), osteopontin (OPN), and stromal-derived factor 1α (SDF-1), secreted from tumor associated cells, increase CD44v6 expression in CR-CSCs by activating the Wnt/β-catenin pathway, which promotes migration and metastasis. CD44v6(-) progenitor cells do not give rise to metastatic lesions but, when treated with cytokines, acquire CD44v6 expression and metastatic capacity. Importantly, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibition selectively killed CD44v6 CR-CSCs and reduced metastatic growth. In patient cohorts, low levels of CD44v6 predict increased probability of survival. Thus, the metastatic process in colorectal cancer is initiated by CSCs through the expression of CD44v6, which is both a functional biomarker and therapeutic target. |
210 | 13,794,374 | Копомер COPI участвует в поддержании липидного гомеостаза. | Липидные капли представляют собой повсеместные органеллы, содержащие триглицериды и эфиры стеролов, которые необходимы для поддержания энергетического гомеостаза и биосинтеза. Хотя о процессе образования и регуляции липидных капель известно немного, очевидно, что члены семейства белков PAT (перилипин, белок, связанный с дифференцировкой адипоцитов, белок взаимодействия с хвостом массой 47 кДа) покрывают поверхность капель и обеспечивают взаимодействие с липазами, которые ремобилизуют хранящиеся липиды. Мы идентифицировали ключевые гены-кандидаты Drosophila для регуляции липидных капель с использованием метода РНК-интерференции (РНКi) и системы оптической сегментации изображений, и показали, что эти регуляторные функции сохраняются у мышей. Среди них был обнаружен транспортный комплекс Coat Protein Complex I (COPI), опосредующий транспорт везикул, который необходим для ограничения хранения липидов. Мы установили, что компоненты COPI регулируют состав белков PAT на поверхности липидных капель и способствуют связыванию триглицеридной липазы адипоцитов (ATGL) с поверхностью липидных капель для осуществления липолиза. Два соединения, известные как ингибиторы функции COPI, Exo1 и Brefeldin A, воспроизводят эффекты нокдауна COPI. Более того, ингибирование ATGL с помощью РНКi и одновременная обработка препаратами свидетельствуют о том, что COPI и ATGL функционируют в одной и той же сигнальной цепи. Эти данные демонстрируют, что комплекс COPI является эволюционно консервативным регулятором липидного гомеостаза и подчеркивают связь между системами транспортировки везикул и липидными каплями. | 1 | COPI coatmer is involved in lipid homeostasis. | Lipid droplets are ubiquitous triglyceride and sterol ester storage organelles required for energy storage homeostasis and biosynthesis. Although little is known about lipid droplet formation and regulation, it is clear that members of the PAT (perilipin, adipocyte differentiation related protein, tail interacting protein of 47 kDa) protein family coat the droplet surface and mediate interactions with lipases that remobilize the stored lipids. We identified key Drosophila candidate genes for lipid droplet regulation by RNA interference (RNAi) screening with an image segmentation-based optical read-out system, and show that these regulatory functions are conserved in the mouse. Those include the vesicle-mediated Coat Protein Complex I (COPI) transport complex, which is required for limiting lipid storage. We found that COPI components regulate the PAT protein composition at the lipid droplet surface, and promote the association of adipocyte triglyceride lipase (ATGL) with the lipid droplet surface to mediate lipolysis. Two compounds known to inhibit COPI function, Exo1 and Brefeldin A, phenocopy COPI knockdowns. Furthermore, RNAi inhibition of ATGL and simultaneous drug treatment indicate that COPI and ATGL function in the same pathway. These data indicate that the COPI complex is an evolutionarily conserved regulator of lipid homeostasis, and highlight an interaction between vesicle transport systems and lipid droplets. |
220 | 19,205,437 | Циклирование Ca2+ контролирует энергетический гомеостаз всего организма в бежевом жире. | Разобщающий белок 1 (UCP1) играет ключевую роль в термогенезе без дрожи в буром жире; однако его роль в бежевом жире остается неясной. В данной работе мы сообщаем о надежном термогенном механизме в бежевом жире, независимом от UCP1, который включает усиленный циклический транспорт Ca2+, зависимый от АТФ, посредством Са2+-АТФазы 2b саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (SERCA2b) и рианодинового рецептора 2 (RyR2). Ингибирование SERCA2b нарушает термогенез в бежевом жире, независимый от UCP1, у людей и мышей, а также у свиней, вида, лишенного функционального белка UCP1. Напротив, усиление циклического транспорта Ca2+ через активацию α1- и/или β3-адренорецепторов или пути SERCA2b-RyR2 стимулирует термогенез, независимый от UCP1, в бежевых адипоцитах. При отсутствии UCP1 бежевый жир динамически расходует глюкозу посредством усиленного гликолиза, метаболизма трикарбоновых кислот и активности пируватдегидрогеназы для АТФ-зависимого термогенеза через путь SERCA2b; таким образом, бежевый жир действует как «ловушка для глюкозы» и улучшает толерантность к глюкозе независимо от потери массы тела. Наше исследование выявляет неканонический термогенный механизм, благодаря которому бежевый жир контролирует энергетический гомеостаз организма через циклический транспорт Ca2+. | 1 | Ca2+ cycling controls whole-body energy homeostasis in beige fat. | Uncoupling protein 1 (UCP1) plays a central role in nonshivering thermogenesis in brown fat; however, its role in beige fat remains unclear. Here we report a robust UCP1-independent thermogenic mechanism in beige fat that involves enhanced ATP-dependent Ca2+ cycling by sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2b (SERCA2b) and ryanodine receptor 2 (RyR2). Inhibition of SERCA2b impairs UCP1-independent beige fat thermogenesis in humans and mice as well as in pigs, a species that lacks a functional UCP1 protein. Conversely, enhanced Ca2+ cycling by activation of α1- and/or β3-adrenergic receptors or the SERCA2b-RyR2 pathway stimulates UCP1-independent thermogenesis in beige adipocytes. In the absence of UCP1, beige fat dynamically expends glucose through enhanced glycolysis, tricarboxylic acid metabolism and pyruvate dehydrogenase activity for ATP-dependent thermogenesis through the SERCA2b pathway; beige fat thereby functions as a 'glucose sink' and improves glucose tolerance independently of body weight loss. Our study uncovers a noncanonical thermogenic mechanism through which beige fat controls whole-body energy homeostasis via Ca2+ cycling. |
221 | 19,205,437 | Циклирование Ca2+ является термогенным механизмом, зависящим от UCP1. | Разобщающий белок 1 (UCP1) играет ключевую роль в термогенезе без дрожи в буром жире; однако его роль в бежевом жире остается неясной. В данной работе мы сообщаем о надежном термогенном механизме в бежевом жире, независимом от UCP1, который включает усиленный циклический транспорт Ca2+, зависимый от АТФ, посредством Са2+-АТФазы 2b саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (SERCA2b) и рианодинового рецептора 2 (RyR2). Ингибирование SERCA2b нарушает термогенез в бежевом жире, независимый от UCP1, у людей и мышей, а также у свиней, вида, лишенного функционального белка UCP1. Напротив, усиление циклического транспорта Ca2+ через активацию α1- и/или β3-адренорецепторов или пути SERCA2b-RyR2 стимулирует термогенез, независимый от UCP1, в бежевых адипоцитах. При отсутствии UCP1 бежевый жир динамически расходует глюкозу посредством усиленного гликолиза, метаболизма трикарбоновых кислот и активности пируватдегидрогеназы для АТФ-зависимого термогенеза через путь SERCA2b; таким образом, бежевый жир действует как «ловушка для глюкозы» и улучшает толерантность к глюкозе независимо от потери массы тела. Наше исследование выявляет неканонический термогенный механизм, благодаря которому бежевый жир контролирует энергетический гомеостаз организма через циклический транспорт Ca2+. | 0 | Ca2+ cycling is a UCP1-dependent thermogenic mechanism. | Uncoupling protein 1 (UCP1) plays a central role in nonshivering thermogenesis in brown fat; however, its role in beige fat remains unclear. Here we report a robust UCP1-independent thermogenic mechanism in beige fat that involves enhanced ATP-dependent Ca2+ cycling by sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2b (SERCA2b) and ryanodine receptor 2 (RyR2). Inhibition of SERCA2b impairs UCP1-independent beige fat thermogenesis in humans and mice as well as in pigs, a species that lacks a functional UCP1 protein. Conversely, enhanced Ca2+ cycling by activation of α1- and/or β3-adrenergic receptors or the SERCA2b-RyR2 pathway stimulates UCP1-independent thermogenesis in beige adipocytes. In the absence of UCP1, beige fat dynamically expends glucose through enhanced glycolysis, tricarboxylic acid metabolism and pyruvate dehydrogenase activity for ATP-dependent thermogenesis through the SERCA2b pathway; beige fat thereby functions as a 'glucose sink' and improves glucose tolerance independently of body weight loss. Our study uncovers a noncanonical thermogenic mechanism through which beige fat controls whole-body energy homeostasis via Ca2+ cycling. |
222 | 19,205,437 | Циркуляция Ca2+ является термогенным механизмом, независимым от UCP1. | Разобщающий белок 1 (UCP1) играет ключевую роль в термогенезе без дрожи в буром жире; однако его роль в бежевом жире остается неясной. В данной работе мы сообщаем о надежном термогенном механизме в бежевом жире, независимом от UCP1, который включает усиленный циклический транспорт Ca2+, зависимый от АТФ, посредством Са2+-АТФазы 2b саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (SERCA2b) и рианодинового рецептора 2 (RyR2). Ингибирование SERCA2b нарушает термогенез в бежевом жире, независимый от UCP1, у людей и мышей, а также у свиней, вида, лишенного функционального белка UCP1. Напротив, усиление циклического транспорта Ca2+ через активацию α1- и/или β3-адренорецепторов или пути SERCA2b-RyR2 стимулирует термогенез, независимый от UCP1, в бежевых адипоцитах. При отсутствии UCP1 бежевый жир динамически расходует глюкозу посредством усиленного гликолиза, метаболизма трикарбоновых кислот и активности пируватдегидрогеназы для АТФ-зависимого термогенеза через путь SERCA2b; таким образом, бежевый жир действует как «ловушка для глюкозы» и улучшает толерантность к глюкозе независимо от потери массы тела. Наше исследование выявляет неканонический термогенный механизм, благодаря которому бежевый жир контролирует энергетический гомеостаз организма через циклический транспорт Ca2+. | 1 | Ca2+ cycling is a UCP1-independent thermogenic mechanism. | Uncoupling protein 1 (UCP1) plays a central role in nonshivering thermogenesis in brown fat; however, its role in beige fat remains unclear. Here we report a robust UCP1-independent thermogenic mechanism in beige fat that involves enhanced ATP-dependent Ca2+ cycling by sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2b (SERCA2b) and ryanodine receptor 2 (RyR2). Inhibition of SERCA2b impairs UCP1-independent beige fat thermogenesis in humans and mice as well as in pigs, a species that lacks a functional UCP1 protein. Conversely, enhanced Ca2+ cycling by activation of α1- and/or β3-adrenergic receptors or the SERCA2b-RyR2 pathway stimulates UCP1-independent thermogenesis in beige adipocytes. In the absence of UCP1, beige fat dynamically expends glucose through enhanced glycolysis, tricarboxylic acid metabolism and pyruvate dehydrogenase activity for ATP-dependent thermogenesis through the SERCA2b pathway; beige fat thereby functions as a 'glucose sink' and improves glucose tolerance independently of body weight loss. Our study uncovers a noncanonical thermogenic mechanism through which beige fat controls whole-body energy homeostasis via Ca2+ cycling. |
223 | 2,014,909 | Раковые клетки могут стимулировать накопление миелоидных супрессорных клеток внутри опухоли, способствуя выработке гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. | Миелоидные супрессорные клетки (MDSCs) играют критическую роль в прогрессии первичного и метастатического рака. Регуляция MDSC значительно варьируется даже среди пациентов с одинаковым типом злокачественного новообразования, и механизмы, управляющие этой гетерогенностью, в значительной степени неизвестны. Здесь, интегрируя данные геномики человеческих опухолей и сингенных моделей опухолей молочной железы, мы демонстрируем, что сигнальный путь mTOR в раковых клетках определяет способность опухоли молочной железы стимулировать накопление MDSC через регуляцию G-CSF. Подавление этого пути или его активаторов (например, FGFR) ухудшает прогрессию опухоли, что частично восстанавливается путем возврата MDSC или G-CSF. Опухолевые инициирующие клетки (TICs) демонстрируют повышенный уровень G-CSF. MDSC, в свою очередь, увеличивают частоту TIC путем активации Notch в раковых клетках, формируя механизм положительной обратной связи. Анализ первичных раков молочной железы и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, подтверждает эти механизмы у пациентов. Эти результаты устанавливают неклассическую онкогенную роль сигнального пути mTOR в привлечении про-онкогенных MDSC и показывают, как определённые подтипы рака могут эволюционировать, чтобы способствовать формированию и зависимости от уникальной иммунной микроокружения. | 1 | Cancer cells can stimulate the accumulation of intra-tumoural myeloid-derived suppressor cells by promoting granulocyte colony stimulating factor production. | Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) play critical roles in primary and metastatic cancer progression. MDSC regulation is widely variable even among patients harbouring the same type of malignancy, and the mechanisms governing such heterogeneity are largely unknown. Here, integrating human tumour genomics and syngeneic mammary tumour models, we demonstrate that mTOR signalling in cancer cells dictates a mammary tumour's ability to stimulate MDSC accumulation through regulating G-CSF. Inhibiting this pathway or its activators (for example, FGFR) impairs tumour progression, which is partially rescued by restoring MDSCs or G-CSF. Tumour-initiating cells (TICs) exhibit elevated G-CSF. MDSCs reciprocally increase TIC frequency through activating Notch in tumour cells, forming a feedforward loop. Analyses of primary breast cancers and patient-derived xenografts corroborate these mechanisms in patients. These findings establish a non-canonical oncogenic role of mTOR signalling in recruiting pro-tumorigenic MDSCs and show how defined cancer subsets may evolve to promote and depend on a distinct immune microenvironment. |
227 | 26,973,393 | Раковые заболевания, которые изначально реагируют на терапии, нацеленные на рецептор эпидермального фактора роста, позже становятся устойчивыми через несколько механизмов. | Все пациенты с метастатическим раком легкого, колоректальным, поджелудочной железы или головы и шеи, которые изначально получают пользу от таргетных терапий, направленных на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), в конечном итоге развивают резистентность. Углубляющееся понимание количества и сложности механизмов резистентности подчеркивает титаническую задачу уничтожения опухолей, устойчивых к ингибиторам EGFR. Наши растущие знания о путях резистентности предоставляют возможность разработать новые ингибиторы, основанные на механизмах действия, и комбинированные методы лечения для предотвращения или преодоления терапевтической резистентности в опухолях. Мы представляем всесторонний обзор путей резистентности к таргетным терапиям EGFR при раке легкого, колоректальном раке и раке головы и шеи, а также обсуждаем терапевтические стратегии, разработанные для обхода резистентности. | 1 | Cancers that initially benefit from epidermal growth factor receptor targeted therapies later become refractory through several mechanisms. | All patients with metastatic lung, colorectal, pancreatic or head and neck cancers who initially benefit from epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted therapies eventually develop resistance. An increasing understanding of the number and complexity of resistance mechanisms highlights the Herculean challenge of killing tumors that are resistant to EGFR inhibitors. Our growing knowledge of resistance pathways provides an opportunity to develop new mechanism-based inhibitors and combination therapies to prevent or overcome therapeutic resistance in tumors. We present a comprehensive review of resistance pathways to EGFR-targeted therapies in lung, colorectal and head and neck cancers and discuss therapeutic strategies that are designed to circumvent resistance. |
228 | 4,928,057 | Макрофаги сердечной ткани непосредственно участвуют в электрической активности. | Органоспецифические функции макрофагов, резидирующих в тканях, в состоянии покоя сердца неизвестны. Здесь мы показываем, что сердечные макрофаги способствуют электрической проводимости через дистальный атриовентрикулярный узел, где проводящие клетки плотно перемежаются с удлинёнными макрофагами, экспрессирующими коннексин 43. Когда макрофаги соединены через содержащие коннексин-43 щелевые соединения со спонтанно сокращающимися кардиомиоцитами, они имеют отрицательный потенциал покоя и деполяризуются синхронно с кардиомиоцитами. Напротив, макрофаги делают потенциал покоя кардиомиоцитов более положительным и, согласно компьютерному моделированию, ускоряют их реполяризацию. Фотостимуляция макрофагов, экспрессирующих каналродопсин-2, улучшает атриовентрикулярную проводимость, тогда как условное удаление коннексина 43 в макрофагах и врождённое отсутствие макрофагов замедляют атриовентрикулярную проводимость. У мышей Cd11bDTR разрушение макрофагов вызывает прогрессирующую атриовентрикулярную блокаду. Эти наблюдения указывают на участие макрофагов в нормальной и нарушенной сердечной проводимости. | 1 | Cardiac tissue-resident macrophages directly contribute to electrical activity. | Organ-specific functions of tissue-resident macrophages in the steady-state heart are unknown. Here, we show that cardiac macrophages facilitate electrical conduction through the distal atrioventricular node, where conducting cells densely intersperse with elongated macrophages expressing connexin 43. When coupled to spontaneously beating cardiomyocytes via connexin-43-containing gap junctions, cardiac macrophages have a negative resting membrane potential and depolarize in synchrony with cardiomyocytes. Conversely, macrophages render the resting membrane potential of cardiomyocytes more positive and, according to computational modeling, accelerate their repolarization. Photostimulation of channelrhodopsin-2-expressing macrophages improves atrioventricular conduction, whereas conditional deletion of connexin 43 in macrophages and congenital lack of macrophages delay atrioventricular conduction. In the Cd11bDTR mouse, macrophage ablation induces progressive atrioventricular block. These observations implicate macrophages in normal and aberrant cardiac conduction. |
235 | 4,388,470 | Клеточно-автономное определение пола в соматических клетках происходит у курообразных. | В млекопитающей модели определения пола эмбрионы считаются половым образом нейтральными до момента кратковременного действия гена, определяющего пол, который инициирует дифференцировку гонад. Хотя считается, что эта модель применима ко всем позвоночным, это еще нужно подтвердить. В данной работе мы изучили трех латеральных гинандроморфных кур (редкое, естественно возникающее явление, при котором одна сторона животного выглядит мужской, а другая — женской), чтобы исследовать механизм определения пола у птиц. Эти исследования показали, что гинандроморфные птицы являются настоящими химерами мужского и женского полов и указали на то, что соматические клетки мужского и женского пола у птиц могут обладать присущей им половой идентичностью. Чтобы проверить эту гипотезу, мы пересаживали предполагаемую мезодерму между эмбрионами противоположных полов, чтобы создать эмбрионы, содержащие смешанные гонады, состоящие из мужских и женских клеток. В отличие от результата для млекопитающих химер смешанных полов, у куриных химер смешанных полов клетки донора были исключены из функциональных структур гонады хозяина. В примере, где женская ткань была трансплантирована в мужского хозяина, клетки донора, участвовавшие в развитии семенников, сохраняли женскую идентичность и экспрессировали маркер женской функции. Наше исследование показывает, что соматические клетки у птиц обладают присущей им половой идентичностью, а половая дифференцировка у птиц существенно автономна на уровне клеток. | 1 | Cell autonomous sex determination in somatic cells occurs in Galliformes. | In the mammalian model of sex determination, embryos are considered to be sexually indifferent until the transient action of a sex-determining gene initiates gonadal differentiation. Although this model is thought to apply to all vertebrates, this has yet to be established. Here we have examined three lateral gynandromorph chickens (a rare, naturally occurring phenomenon in which one side of the animal appears male and the other female) to investigate the sex-determining mechanism in birds. These studies demonstrated that gynandromorph birds are genuine male:female chimaeras, and indicated that male and female avian somatic cells may have an inherent sex identity. To test this hypothesis, we transplanted presumptive mesoderm between embryos of reciprocal sexes to generate embryos containing male:female chimaeric gonads. In contrast to the outcome for mammalian mixed-sex chimaeras, in chicken mixed-sex chimaeras the donor cells were excluded from the functional structures of the host gonad. In an example where female tissue was transplanted into a male host, donor cells contributing to the developing testis retained a female identity and expressed a marker of female function. Our study demonstrates that avian somatic cells possess an inherent sex identity and that, in birds, sexual differentiation is substantively cell autonomous. |
241 | 2,212,067 | Клеточные часы связаны с временем митоза в клетках NIH 3T3. | Циркадные циклы и клеточные циклы являются двумя фундаментальными периодическими процессами с периодом в пределах 1 дня. Соответственно, их связь может приводить к синхронизации. В данном исследовании мы оценивали взаимные взаимодействия между двумя осцилляторами с помощью покадровой съемки одиночных млекопитающих клеток (фибробластов линии NIH3T3) в течение нескольких дней. Анализ тысяч циркадных циклов в делящихся клетках ясно показал, что оба осциллятора функционируют в состоянии захвата резонанса 1:1, при этом деление клеток происходит строго за 5 часов до пика экспрессии циркадного репортера Rev-Erbα-YFP. В принципе, такая синхронность может быть обусловлена либо однонаправленной, либо двунаправленной связью. Хотя регулирование клеточного деления циркадным циклом наиболее изучено, наши данные, в сочетании со стохастическим моделированием, однозначно показывают, что обратная связь является доминирующей в клетках NIH3T3. Более того, температурные, генетические и фармакологические возмущения показали, что два взаимодействующих клеточных осциллятора достигают синхронизированного состояния, которое остается весьма устойчивым в широком диапазоне параметров. Эти результаты имеют важное значение для понимания функции циркадных ритмов в пролиферирующих тканях, включая эпидермис, иммунные клетки и раковые опухоли. | 1 | Cellular clocks are associated with mitosis timing in NIH 3T3 cells. | Circadian cycles and cell cycles are two fundamental periodic processes with a period in the range of 1 day. Consequently, coupling between such cycles can lead to synchronization. Here, we estimated the mutual interactions between the two oscillators by time-lapse imaging of single mammalian NIH3T3 fibroblasts during several days. The analysis of thousands of circadian cycles in dividing cells clearly indicated that both oscillators tick in a 1:1 mode-locked state, with cell divisions occurring tightly 5 h before the peak in circadian Rev-Erbα-YFP reporter expression. In principle, such synchrony may be caused by either unidirectional or bidirectional coupling. While gating of cell division by the circadian cycle has been most studied, our data combined with stochastic modeling unambiguously show that the reverse coupling is predominant in NIH3T3 cells. Moreover, temperature, genetic, and pharmacological perturbations showed that the two interacting cellular oscillators adopt a synchronized state that is highly robust over a wide range of parameters. These findings have implications for circadian function in proliferative tissues, including epidermis, immune cells, and cancer. |
242 | 2,212,067 | Клеточные часы не предсказывают время митоза в клетках NIH 3T3. | Циркадные циклы и клеточные циклы являются двумя фундаментальными периодическими процессами с периодом в пределах 1 дня. Соответственно, их связь может приводить к синхронизации. В данном исследовании мы оценивали взаимные взаимодействия между двумя осцилляторами с помощью покадровой съемки одиночных млекопитающих клеток (фибробластов линии NIH3T3) в течение нескольких дней. Анализ тысяч циркадных циклов в делящихся клетках ясно показал, что оба осциллятора функционируют в состоянии захвата резонанса 1:1, при этом деление клеток происходит строго за 5 часов до пика экспрессии циркадного репортера Rev-Erbα-YFP. В принципе, такая синхронность может быть обусловлена либо однонаправленной, либо двунаправленной связью. Хотя регулирование клеточного деления циркадным циклом наиболее изучено, наши данные, в сочетании со стохастическим моделированием, однозначно показывают, что обратная связь является доминирующей в клетках NIH3T3. Более того, температурные, генетические и фармакологические возмущения показали, что два взаимодействующих клеточных осциллятора достигают синхронизированного состояния, которое остается весьма устойчивым в широком диапазоне параметров. Эти результаты имеют важное значение для понимания функции циркадных ритмов в пролиферирующих тканях, включая эпидермис, иммунные клетки и раковые опухоли. | 0 | Cellular clocks are not predictive of mitosis timing in NIH 3T3 cells. | Circadian cycles and cell cycles are two fundamental periodic processes with a period in the range of 1 day. Consequently, coupling between such cycles can lead to synchronization. Here, we estimated the mutual interactions between the two oscillators by time-lapse imaging of single mammalian NIH3T3 fibroblasts during several days. The analysis of thousands of circadian cycles in dividing cells clearly indicated that both oscillators tick in a 1:1 mode-locked state, with cell divisions occurring tightly 5 h before the peak in circadian Rev-Erbα-YFP reporter expression. In principle, such synchrony may be caused by either unidirectional or bidirectional coupling. While gating of cell division by the circadian cycle has been most studied, our data combined with stochastic modeling unambiguously show that the reverse coupling is predominant in NIH3T3 cells. Moreover, temperature, genetic, and pharmacological perturbations showed that the two interacting cellular oscillators adopt a synchronized state that is highly robust over a wide range of parameters. These findings have implications for circadian function in proliferative tissues, including epidermis, immune cells, and cancer. |
243 | 8,148,122 | Клеточная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток сопровождается изменениями времени репликации, транскрипции и ядерной локализации. | Репликация ДНК у млекопитающих регулируется скоординированным запуском кластеров репликонов, которые дублируют сегменты хромосом размером в мегабазы в определенные времена S-фазы. Цитогенетические исследования показывают, что эти «кластеры репликонов» объединяются в субхромосомные единицы, которые сохраняются на протяжении нескольких поколений клеток, однако молекулярные границы таких единиц остаются неуловимыми. Более того, степень, в которой изменения времени репликации происходят во время дифференциации, и их связь с изменениями транскрипции были недостаточно изучены. Мы разработали высокоразрешающие профили времени репликации в эмбриональных стволовых клетках мышей (мESC) до и после их дифференцировки в предшественники нейронов. Мы продемонстрировали, что хромосомы могут быть сегментированы на многомегабазные домены с скоординированной репликацией, которые мы называем «домены репликации», разделенные переходными областями, кинетика репликации которых соответствует большим сегментам без начальных точек. Молекулярные границы доменов репликации замечательно хорошо сохраняются между отдаленно связанными линиями ESC и индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками. Неожиданно, дифференцировка ESC сопровождалась консолидацией меньших дифференцированно реплицирующихся доменов в более крупные скоординированно реплицирующиеся единицы, время репликации которых было более согласовано с содержанием ГЦ-изохор и плотностью транспозируемых элементов LINE-1, но не с плотностью генов. Изменения времени репликации были скоординированы с изменениями транскрипции для слабых промоторов больше, чем для сильных, и сопровождались перестановками субъядерного положения. Мы заключаем, что профили времени репликации являются специфичными для типа клеток, а изменения в этих профилях выявляют сегменты хромосом, которые претерпевают значительные изменения в организации во время дифференцировки. Более того, меньшие домены репликации и более высокая плотность переходных областей времени репликации, которые прерывают репликацию изохор, определяют новую характеристику состояния плюрипотентности. | 1 | Cellular differentiation of embryonic stem cells is accompanied by changes in replication timing, transcription and nuclear localization. | DNA replication in mammals is regulated via the coordinate firing of clusters of replicons that duplicate megabase-sized chromosome segments at specific times during S-phase. Cytogenetic studies show that these "replicon clusters" coalesce as subchromosomal units that persist through multiple cell generations, but the molecular boundaries of such units have remained elusive. Moreover, the extent to which changes in replication timing occur during differentiation and their relationship to transcription changes has not been rigorously investigated. We have constructed high-resolution replication-timing profiles in mouse embryonic stem cells (mESCs) before and after differentiation to neural precursor cells. We demonstrate that chromosomes can be segmented into multimegabase domains of coordinate replication, which we call "replication domains," separated by transition regions whose replication kinetics are consistent with large originless segments. The molecular boundaries of replication domains are remarkably well conserved between distantly related ESC lines and induced pluripotent stem cells. Unexpectedly, ESC differentiation was accompanied by the consolidation of smaller differentially replicating domains into larger coordinately replicated units whose replication time was more aligned to isochore GC content and the density of LINE-1 transposable elements, but not gene density. Replication-timing changes were coordinated with transcription changes for weak promoters more than strong promoters, and were accompanied by rearrangements in subnuclear position. We conclude that replication profiles are cell-type specific, and changes in these profiles reveal chromosome segments that undergo large changes in organization during differentiation. Moreover, smaller replication domains and a higher density of timing transition regions that interrupt isochore replication timing define a novel characteristic of the pluripotent state. |
245 | 3,430,789 | Уголь является эффективным средством лечения острого отравления паракватом. | В настоящем исследовании были ретроспективно проанализированы данные 19 пациентов с диагнозом отравление паракватом (PQ) с целью изучения влияния гемоперфузии с активированным углем на функцию почек и выведение PQ. Результаты показали, что 7 пациентов умерли, а 12 выжили. У всех 7 умерших пациентов наблюдалась неолигурическая почечная недостаточность. Среди 12 выживших у 10 была нормальная функция почек, а у 2 развилась неолигурическая почечная недостаточность. Обнаружена линейная корреляция между концентрацией параквата в плазме и моче до и во время проведения гемоперфузии с активированным углем. Параметры уравнения вместе с коэффициентом корреляции на момент поступления имели следующие значения: Y=0.5820+1.7348X (R2=0.678; F=35.768; P<0.0001). Параметры уравнения вместе с коэффициентом корреляции во время гемоперфузии с активированным углем имели следующие значения: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Таким образом, было сделано заключение, что у пациентов с нормальной функцией почек кинетика выведения PQ почками была связана только с концентрацией PQ в плазме. Гемоперфузия с активированным углем оказывала незначительное влияние на предотвращение острого повреждения почек у пациентов с тяжелым отравлением PQ. | 0 | Charcoal is an effective treatment for acute paraquat poisoning. | The present study retrospectively analyzed 19 patients diagnosed with paraquat (PQ) poisoning with the aim to investigate the effect of activated charcoal hemoperfusion on renal function and PQ elimination. The results indicated that 7 patients died and 12 survived. Non-oliguric renal failure occurred in all of the 7 patients who died. Among the 12 surviving patients, 10 had normal renal function and 2 developed non-oliguric renal failure. There was a linear correlation between plasma and urine paraquat concentration prior to and during activated charcoal hemoperfusion. The equation parameters together with the correlation coefficient on admission were as follows: Y=0.5820+1.7348X (R2=0.678; F=35.768; P<0.0001). The equation parameters together with the correlation coefficient were as follows during activated charcoal hemoperfusion: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Therefore, it was concluded that in patients with normal renal function, the elimination kinetics of PQ by the kidneys were only associated with the plasma PQ concentration. Activated charcoal hemoperfusion had little effect on avoiding acute kidney injury in patients with severe PQ poisoning. |
246 | 3,430,789 | Уголь не оказывает никакой пользы при остром отравлении паракватом. | В настоящем исследовании были ретроспективно проанализированы данные 19 пациентов с диагнозом отравление паракватом (PQ) с целью изучения влияния гемоперфузии с активированным углем на функцию почек и выведение PQ. Результаты показали, что 7 пациентов умерли, а 12 выжили. У всех 7 умерших пациентов наблюдалась неолигурическая почечная недостаточность. Среди 12 выживших у 10 была нормальная функция почек, а у 2 развилась неолигурическая почечная недостаточность. Обнаружена линейная корреляция между концентрацией параквата в плазме и моче до и во время проведения гемоперфузии с активированным углем. Параметры уравнения вместе с коэффициентом корреляции на момент поступления имели следующие значения: Y=0.5820+1.7348X (R2=0.678; F=35.768; P<0.0001). Параметры уравнения вместе с коэффициентом корреляции во время гемоперфузии с активированным углем имели следующие значения: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Таким образом, было сделано заключение, что у пациентов с нормальной функцией почек кинетика выведения PQ почками была связана только с концентрацией PQ в плазме. Гемоперфузия с активированным углем оказывала незначительное влияние на предотвращение острого повреждения почек у пациентов с тяжелым отравлением PQ. | 1 | Charcoal shows no benefit for acute paraquat poisoning. | The present study retrospectively analyzed 19 patients diagnosed with paraquat (PQ) poisoning with the aim to investigate the effect of activated charcoal hemoperfusion on renal function and PQ elimination. The results indicated that 7 patients died and 12 survived. Non-oliguric renal failure occurred in all of the 7 patients who died. Among the 12 surviving patients, 10 had normal renal function and 2 developed non-oliguric renal failure. There was a linear correlation between plasma and urine paraquat concentration prior to and during activated charcoal hemoperfusion. The equation parameters together with the correlation coefficient on admission were as follows: Y=0.5820+1.7348X (R2=0.678; F=35.768; P<0.0001). The equation parameters together with the correlation coefficient were as follows during activated charcoal hemoperfusion: Y=0.6827+1.2649X (R2=0.626; F=50.308; P<0.0001). Therefore, it was concluded that in patients with normal renal function, the elimination kinetics of PQ by the kidneys were only associated with the plasma PQ concentration. Activated charcoal hemoperfusion had little effect on avoiding acute kidney injury in patients with severe PQ poisoning. |
250 | 1,568,684 | Лечение хенодезоксихолевой кислотой снижает активность бурой жировой ткани. | Интерес к бурой жировой ткани (БЖТ) как к цели для борьбы с метаболическими заболеваниями недавно возрос благодаря открытию функциональной БЖТ у людей. У грызунов БЖТ может активироваться желчными кислотами, которые активируют дейодиназу типа 2 (D2) в БЖТ через связанный с G-белком рецептор TGR5, что приводит к увеличению потребления кислорода и затрат энергии. В данном исследовании мы изучили влияние пероральной добавки желчной кислоты хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) на активность БЖТ у человека. Лечение 12 здоровых женщин CDCA в течение 2 дней привело к увеличению активности БЖТ. Затраты энергии на уровне всего организма также увеличились в результате лечения CDCA. In vitro обработка первичных бурых адипоцитов человека CDCA или специфическими агонистами TGR5 увеличивала разобщение митохондрий и экспрессию D2, чего не наблюдалось в первичных белых адипоцитах человека. Эти результаты идентифицируют желчные кислоты как цель для активации БЖТ у людей. | 0 | Chenodeoxycholic acid treatment decreases brown adipose tissue activity. | The interest in brown adipose tissue (BAT) as a target to combat metabolic disease has recently been renewed with the discovery of functional BAT in humans. In rodents, BAT can be activated by bile acids, which activate type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in BAT via the G-coupled protein receptor TGR5, resulting in increased oxygen consumption and energy expenditure. Here we examined the effects of oral supplementation of the bile acid chenodeoxycholic acid (CDCA) on human BAT activity. Treatment of 12 healthy female subjects with CDCA for 2 days resulted in increased BAT activity. Whole-body energy expenditure was also increased upon CDCA treatment. In vitro treatment of primary human brown adipocytes derived with CDCA or specific TGR5 agonists increased mitochondrial uncoupling and D2 expression, an effect that was absent in human primary white adipocytes. These findings identify bile acids as a target to activate BAT in humans. |
251 | 1,568,684 | Лечение хенодезоксихолевой кислотой увеличивает активность бурой жировой ткани. | Интерес к бурой жировой ткани (БЖТ) как к цели для борьбы с метаболическими заболеваниями недавно возрос благодаря открытию функциональной БЖТ у людей. У грызунов БЖТ может активироваться желчными кислотами, которые активируют дейодиназу типа 2 (D2) в БЖТ через связанный с G-белком рецептор TGR5, что приводит к увеличению потребления кислорода и затрат энергии. В данном исследовании мы изучили влияние пероральной добавки желчной кислоты хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) на активность БЖТ у человека. Лечение 12 здоровых женщин CDCA в течение 2 дней привело к увеличению активности БЖТ. Затраты энергии на уровне всего организма также увеличились в результате лечения CDCA. In vitro обработка первичных бурых адипоцитов человека CDCA или специфическими агонистами TGR5 увеличивала разобщение митохондрий и экспрессию D2, чего не наблюдалось в первичных белых адипоцитах человека. Эти результаты идентифицируют желчные кислоты как цель для активации БЖТ у людей. | 1 | Chenodeoxycholic acid treatment increases brown adipose tissue activity. | The interest in brown adipose tissue (BAT) as a target to combat metabolic disease has recently been renewed with the discovery of functional BAT in humans. In rodents, BAT can be activated by bile acids, which activate type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in BAT via the G-coupled protein receptor TGR5, resulting in increased oxygen consumption and energy expenditure. Here we examined the effects of oral supplementation of the bile acid chenodeoxycholic acid (CDCA) on human BAT activity. Treatment of 12 healthy female subjects with CDCA for 2 days resulted in increased BAT activity. Whole-body energy expenditure was also increased upon CDCA treatment. In vitro treatment of primary human brown adipocytes derived with CDCA or specific TGR5 agonists increased mitochondrial uncoupling and D2 expression, an effect that was absent in human primary white adipocytes. These findings identify bile acids as a target to activate BAT in humans. |
256 | 5,850,219 | Chlamydia trachomatis наиболее распространена в Великобритании среди сексуально активных людей в возрасте от 16 до 24 лет. | ФОН
Оценки распространенности заболеваний в масштабах популяции, распределения факторов риска и уровня использования вмешательств помогают разрабатывать программы контроля инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Мы провели третье Национальное исследование сексуальных установок и образа жизни (Natsal-3) после внедрения национальных стратегий в области сексуального здоровья и описали эпидемиологию четырех ИППП в Великобритании (Англия, Шотландия и Уэльс), а также уровень использования медицинских вмешательств.
МЕТОДЫ
С 6 сентября 2010 года по 31 августа 2012 года мы провели выборочное обследование 15 162 женщин и мужчин в возрасте от 16 до 74 лет в Великобритании. Участников опрашивали с использованием компьютерных интервью и анкет для самостоятельного заполнения. У участников в возрасте 16–44 лет, когда-либо имевших хотя бы одного сексуального партнера, была взята моча для анализа на наличие Chlamydia trachomatis, типоспецифического вируса папилломы человека (ВПЧ), Neisseria gonorrhoeae и антител к ВИЧ. Мы описали возрастные и половые показатели распространенности инфекций и уровень использования медицинских вмешательств в зависимости от демографических и поведенческих факторов, а также проанализировали изменения по сравнению с результатами Natsal-1 (1990–91) и Natsal-2 (1999–2001).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 8047 участников, приглашенных предоставить образец мочи, согласились 4828 (60%). Мы исключили 278 образцов, оставив 4550 (94%) участников с результатами тестов на ИППП. Распространенность хламидиоза составила 1,5% (95% ДИ 1,1–2,0) у женщин и 1,1% (0,7–1,6) у мужчин. Среди участников в возрасте 16–24 лет распространенность составляла 3,1% (2,2–4,3) у женщин и 2,3% (1,5–3,4) у мужчин. Факторами риска были недостаточный уровень доходов по месту проживания и большое количество сексуальных партнеров, особенно при отсутствии использования презервативов. Однако 60,4% (45,5–73,7) случаев хламидиоза у женщин и 43,3% (25,9–62,5) у мужчин выявлялись у людей, имевших только одного партнера в прошлом году. Среди сексуально активных людей в возрасте 16–24 лет 54,2% (51,4–56,9) женщин и 34,6% (31,8–37,4) мужчин сообщили о тестировании на хламидиоз в прошлом году, причем более высокий уровень тестирования наблюдался у лиц с большим количеством партнеров. ВПЧ высокого риска был обнаружен у 15,9% (14,4–17,5) женщин, что аналогично данным Natsal-2. Охват вакцинацией против ВПЧ составил 61,5% (58,2–64,7). Распространенность типов ВПЧ 16 и 18 у женщин в возрасте от 18 до 20 лет была ниже в Natsal-3 по сравнению с Natsal-2 (5,8% [3,9–8,6] против 11,3% [6,8–18,2]; скорректированный по возрасту коэффициент шансов 0,44 [0,21–0,94]). Гонорея (<0,1% у женщин и мужчин) и ВИЧ (0,1% у женщин и 0,2% у мужчин) встречались редко и были ограничены участниками с признанными факторами высокого риска. По сравнению с Natsal-2 значительно увеличилось посещение клиник сексуального здоровья (с 6,7% до 21,4% у женщин и с 7,7% до 19,6% у мужчин) и тестирование на ВИЧ (с 8,7% до 27,6% у женщин и с 9,2% до 16,9% у мужчин) за последние 5 лет.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
ИППП были распределены неоднородно, что требует как общих, так и специфичных для инфекции вмешательств. Рост числа тестирований и посещений клиник сексуального здоровья, особенно среди людей с наивысшим риском, является обнадеживающим. Тем не менее ИППП сохраняются как у лиц, получающих медицинскую помощь, так и у тех, кто не обращается за ней. Наши результаты предоставляют эмпирические данные для разработки будущих вмешательств и служб в области сексуального здоровья.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Гранты от Совета медицинских исследований Великобритании и Wellcome Trust при поддержке Экономического и социального исследовательского совета и Министерства здравоохранения. | 1 | Chlamydia trachomatis is most prevalent in the UK among sexually-experienced individuals aged 16 to 24. | BACKGROUND Population-based estimates of prevalence, risk distribution, and intervention uptake inform delivery of control programmes for sexually transmitted infections (STIs). We undertook the third National Survey of Sexual Attitudes and Lifestyles (Natsal-3) after implementation of national sexual health strategies, and describe the epidemiology of four STIs in Britain (England, Scotland, and Wales) and the uptake of interventions.
METHODS Between Sept 6, 2010 and Aug 31, 2012 , we did a probability sample survey of 15,162 women and men aged 16-74 years in Britain. Participants were interviewed with computer-assisted face-to-face and self-completion questionnaires. Urine from a sample of participants aged 16-44 years who reported at least one sexual partner over the lifetime was tested for the presence of Chlamydia trachomatis, type-specific human papillomavirus (HPV), Neisseria gonorrhoeae, and HIV antibody. We describe age-specific and sex-specific prevalences of infection and intervention uptake, in relation to demographic and behavioural factors, and explore changes since Natsal-1 (1990-91) and Natsal-2 (1999-2001).
FINDINGS Of 8047 eligible participants invited to provide a urine sample, 4828 (60%) agreed. We excluded 278 samples, leaving 4550 (94%) participants with STI test results. Chlamydia prevalence was 1·5% (95% CI 1·1-2·0) in women and 1·1% (0·7-1·6) in men. Prevalences in individuals aged 16-24 years were 3·1% (2·2-4·3) in women and 2·3% (1·5-3·4) in men. Area-level deprivation and higher numbers of partners, especially without use of condoms, were risk factors. However, 60·4% (45·5-73·7) of chlamydia in women and 43·3% (25·9-62·5) in men was in individuals who had had one partner in the past year. Among sexually active 16-24-year-olds, 54·2% (51·4-56·9) of women and 34·6% (31·8-37·4) of men reported testing for chlamydia in the past year, with testing higher in those with more partners. High-risk HPV was detected in 15·9% (14·4-17·5) of women, similar to in Natsal-2. Coverage of HPV catch-up vaccination was 61·5% (58·2-64·7). Prevalence of HPV types 16 and 18 in women aged 18-20 years was lower in Natsal-3 than Natsal-2 (5·8% [3·9-8·6] vs 11·3% [6·8-18·2]; age-adjusted odds ratio 0·44 [0·21-0·94]). Gonorrhoea (<0·1% prevalence in women and men) and HIV (0·1% prevalence in women and 0·2% in men) were uncommon and restricted to participants with recognised high-risk factors. Since Natsal-2, substantial increases were noted in attendance at sexual health clinics (from 6·7% to 21·4% in women and from 7·7% to 19·6% in men) and HIV testing (from 8·7% to 27·6% in women and from 9·2% to 16·9% in men) in the past 5 years.
INTERPRETATION STIs were distributed heterogeneously, requiring general and infection-specific interventions. Increases in testing and attendance at sexual health clinics, especially in people at highest risk, are encouraging. However, STIs persist both in individuals accessing and those not accessing services. Our findings provide empirical evidence to inform future sexual health interventions and services.
FUNDING Grants from the UK Medical Research Council and the Wellcome Trust, with support from the Economic and Social Research Council and the Department of Health. |
258 | 22,080,671 | Загрузка холестерина вызывает экспрессию KLF4 в клетках гладкой мускулатуры сосудов (VSMCs), что приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов. | Предыдущие исследования, изучающие роль гладкомышечных клеток (SMC) и макрофагов в патогенезе атеросклероза, дали противоречивые результаты из-за использования ненадежных методов, которые не позволяют четко идентифицировать каждый из этих типов клеток. Здесь, используя линии мышей Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− для трассировки линии SMC, мы обнаружили, что традиционные методы обнаружения SMC, основанные на иммуногистохимическом окрашивании маркеров SMC, не позволяют выявить более 80% клеток, происходящих из SMC, в развитых атеросклеротических поражениях. Эти неидентифицированные клетки, происходящие из SMC, демонстрируют фенотипы других клеточных линий, включая макрофаги и мезенхимальные стволовые клетки (MSC). Специфическое для SMC условное выключение фактора Krüppel-like 4 (Klf4) приводило к уменьшению числа клеток, происходящих из SMC, с фенотипами MSC и макрофагов, значительному уменьшению размера поражения и увеличению нескольких показателей стабильности бляшек, включая увеличение толщины фиброзной крышки по сравнению с контролем дикого типа. На основании анализа ChIP-seq хроматина KLF4 in vivo и исследований SMC, обработанных холестерином, мы идентифицировали более 800 целевых генов KLF4, включая многие, которые регулируют про-воспалительные реакции SMC. Наши результаты указывают на то, что вклад SMC в атеросклеротические бляшки был сильно недооценен, а также на то, что KLF4-зависимые изменения фенотипа SMC являются критически важными в патогенезе поражений. | 1 | Cholesterol loading induces KLF4 expression in VSMCs, resulting in the expression of pro-inflammatory cytokines. | Previous studies investigating the role of smooth muscle cells (SMCs) and macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis have provided controversial results owing to the use of unreliable methods for clearly identifying each of these cell types. Here, using Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− mice to perform SMC lineage tracing, we find that traditional methods for detecting SMCs based on immunostaining for SMC markers fail to detect >80% of SMC-derived cells within advanced atherosclerotic lesions. These unidentified SMC-derived cells exhibit phenotypes of other cell lineages, including macrophages and mesenchymal stem cells (MSCs). SMC-specific conditional knockout of Krüppel-like factor 4 (Klf4) resulted in reduced numbers of SMC-derived MSC- and macrophage-like cells, a marked reduction in lesion size, and increases in multiple indices of plaque stability, including an increase in fibrous cap thickness as compared to wild-type controls. On the basis of in vivo KLF4 chromatin immunoprecipitation–sequencing (ChIP-seq) analyses and studies of cholesterol-treated cultured SMCs, we identified >800 KLF4 target genes, including many that regulate pro-inflammatory responses of SMCs. Our findings indicate that the contribution of SMCs to atherosclerotic plaques has been greatly underestimated, and that KLF4-dependent transitions in SMC phenotype are critical in lesion pathogenesis. |
263 | 11,328,820 | Цитруллинированные белки, выводимые наружу в внеклеточных ловушках нейтрофилов, косвенно нарушают воспалительный цикл. | Ранние события, приводящие к развитию ревматоидного артрита (РА), остаются неясными, однако образование аутоантител к цитруллинированным белковым антигенам (ACPA) считается ключевым патогенетическим событием. Нейтрофилы, выделенные у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, демонстрируют усиленное образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), феномен, который приводит к экспозиции аутоантигенов в контексте иммуностимулирующих молекул. Мы исследовали, происходит ли аномальный NETоз при РА, определили его причины и изучили его разрушительные воспалительные последствия. Усиленный NETоз был обнаружен в циркулирующих нейтрофилах и нейтрофилах из синовиальной жидкости пациентов с РА по сравнению с нейтрофилами из здоровых контролей и пациентов с остеоартритом (ОА). Кроме того, нейтрофилы, формирующие сети, инфильтрировали синовиальную ткань при РА, ревматоидные узелки и кожу. NETоз коррелировал с присутствием и уровнями ACPA, а также с системными маркерами воспаления. Сыворотка РА и иммуноглобулиновые фракции от пациентов с РА с высокими уровнями ACPA и/или ревматоидного фактора значительно усиливали NETоз, а сети нейтрофилов, индуцированные этими аутоантителами, демонстрировали уникальный белковый состав. Действительно, в процессе NETоза нейтрофилы внешне экспонировали цитруллинированные аутоантигены, вовлеченные в патогенез РА, а антитела к цитруллинированному виментину сильно индуцировали образование NET. Более того, воспалительные цитокины интерлейкин-17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) вызывали NETоз в нейтрофилах РА. В свою очередь, NETы значительно усиливали воспалительные реакции в синовиальных фибробластах при РА и ОА, включая индукцию IL-6, IL-8, хемокинов и молекул адгезии. Эти наблюдения указывают на роль ускоренного NETоза в патогенезе РА через экспозицию цитруллинированных аутоантигенов и иммуностимулирующих молекул, которые могут способствовать аномальным адаптивным и врожденным иммунным реакциям в суставе и периферии, а также поддерживать патогенные механизмы при этом заболевании. | 0 | Citrullinated proteins externalized in neutrophil extracellular traps act indirectly to disrupt the inflammatory cycle. | The early events leading to the development of rheumatoid arthritis (RA) remain unclear, but formation of autoantibodies to citrullinated protein antigens (ACPAs) is considered a key pathogenic event. Neutrophils isolated from patients with various autoimmune diseases display enhanced neutrophil extracellular trap (NET) formation, a phenomenon that exposes autoantigens in the context of immunostimulatory molecules. We investigated whether aberrant NETosis occurs in RA, determined its triggers, and examined its deleterious inflammatory consequences. Enhanced NETosis was observed in circulating and RA synovial fluid neutrophils compared to neutrophils from healthy controls and from patients with osteoarthritis (OA). Further, netting neutrophils infiltrated RA synovial tissue, rheumatoid nodules, and skin. NETosis correlated with ACPA presence and levels and with systemic inflammatory markers. RA sera and immunoglobulin fractions from RA patients with high levels of ACPA and/or rheumatoid factor significantly enhanced NETosis, and the NETs induced by these autoantibodies displayed distinct protein content. Indeed, during NETosis, neutrophils externalized the citrullinated autoantigens implicated in RA pathogenesis, and anti-citrullinated vimentin antibodies potently induced NET formation. Moreover, the inflammatory cytokines interleukin-17A (IL-17A) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) induced NETosis in RA neutrophils. In turn, NETs significantly augmented inflammatory responses in RA and OA synovial fibroblasts, including induction of IL-6, IL-8, chemokines, and adhesion molecules. These observations implicate accelerated NETosis in RA pathogenesis, through externalization of citrullinated autoantigens and immunostimulatory molecules that may promote aberrant adaptive and innate immune responses in the joint and in the periphery, and perpetuate pathogenic mechanisms in this disease. |
263 | 30,041,340 | Цитруллинированные белки, выделяемые в внеклеточных ловушках нейтрофилов, косвенно нарушают воспалительный цикл. | ФОН
Деиминирование гистонов регулирует функции генов и способствует антимикробному ответу, позволяя формирование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs). Деиминированные белки являются мишенью для антител к антицитруллиновым пептидам (ACPA) при ревматоидном артрите (РА).
ЦЕЛЬ
Цель данной работы — проверить гипотезу о том, что сыворотка больных РА взаимодействует с деиминированными гистонами, содержащимися в NETs.
МЕТОДЫ
Нейтрофилы из периферической крови стимулировали с помощью A23187 и подвергали кислотной обработке; NETоз индуцировали форбол-миристат-ацетатом, после чего изолировали белки NET. Сыворотки исследовали методом иммуноблоттинга на кислотно-экстрагированных белках из нейтрофилов и из NETs, а также методом ИФА на деиминированном гистоне H4 или пептидах, производных от H4. Полосы, реагировавшие с сывороткой РА, вырезали из геля, переваривали трипсином и подвергали анализу методом MALDI-TOF (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация, время пролёта), до и после дериватизации для обнаружения цитруллинированных пептидов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сыворотка больных РА реагировала с деиминированным антигеном массой 11 кДа из активированных нейтрофилов, который также распознавался антителами против H4 и против деиминированного H4. Аналогичная реактивность наблюдалась и с белками NET. Антиген из нейтрофилов или NETs был идентифицирован как цитруллинированный H4 с помощью анализа MALDI-TOF. Методом ИФА было установлено, что сыворотка больных РА связывается in vitro с цитруллинированным H4. Цитруллинированные пептиды H4 14-34 и 31-50 выявляли антитела в 67% и 63% сывороток РА, соответственно, и менее чем в 5% в контрольной группе; уровень антител коррелировал с анти-CCP2.
ВЫВОДЫ
Цитруллинированный H4 из активированных нейтрофилов и NETs является мишенью для антител при РА, а синтетические пептиды, производные от цитруллинированного H4, представляют собой новый субстрат для выявления ACPA. Поскольку NETоз может генерировать антигены для ACPA, эти данные предполагают новую связь между врожденным и адаптивным иммунитетом при РА. | 0 | Citrullinated proteins externalized in neutrophil extracellular traps act indirectly to disrupt the inflammatory cycle. | BACKGROUND Histone deimination regulates gene function and contributes to antimicrobial response, allowing the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). Deiminated proteins are target of anti-citrullinated peptides antibodies (ACPA) in rheumatoid arthritis (RA).
OBJECTIVE The objective of this paper is to test the hypothesis that RA sera react with deiminated histones contained in NETs.
METHODS Neutrophils from peripheral blood were stimulated with A23187 and acid treated; NETosis was induced by phorbol myristate acetate, and NET proteins were isolated. Sera were tested by immunoblot on acid extracted proteins from neutrophils and from NETs, and by ELISA on deiminated histone H4 or H4-derived peptides. Bands reactive with RA sera were excised from gels, digested with trypsin and subjected to matrix-assisted laser desorption/ionisation time of flight (MALDI-TOF) analysis, before and after derivatisation to detect citrullinated peptides.
RESULTS RA sera reacted with a deiminated antigen of 11 KDa from activated neutrophils, recognised also by anti-H4 and antideiminated H4 antibodies. A similar reactivity was observed with NET proteins. The antigen from neutrophils or NETs was identified as citrullinated H4 by MALDI-TOF analysis. By ELISA, RA sera bound in vitro citrullinated H4. Citrullinated H4 14-34 and 31-50 peptides detected antibodies in 67% and 63% of RA sera and in less than 5% of controls; antibody titre was correlated with anti-CCP2.
CONCLUSIONS Citrullinated H4 from activated neutrophils and NETs is a target of antibodies in RA, and synthetic citrullinated H4-derived peptides are a new substrate for ACPA detection. As NETosis can generate antigens for ACPA, these data suggest a novel connection between innate and adaptive immunity in RA. |
Subsets and Splits
No saved queries yet
Save your SQL queries to embed, download, and access them later. Queries will appear here once saved.