RuSciFact
Collection
3 items
•
Updated
Dataset Viewer
claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
2 | 13,734,012 | 1 из 5 миллионов в Великобритании имеет аномальную позитивность PrP. | ЦЕЛИ
Провести дополнительное исследование архивных образцов аппендикса для более глубокого понимания различий между существующими оценками распространенности субклинической инфекции прионами после эпизоотии губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, определить, была ли затронута более широкая когорта по году рождения, а также лучше понять последствия для управления кровью, кровяными продуктами и обращения с хирургическими инструментами.
ДИЗАЙН
Необратимо рассекреченное и анонимное масштабное исследование архивных образцов аппендикса.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Архивные образцы аппендикса из патологоанатомических отделений 41 больницы Великобритании, участвовавших в предыдущем исследовании, а также дополнительные больницы из регионов с более низкими уровнями участия в том исследовании.
ПРОБА
32 441 архивный образец аппендикса, фиксированный в формалине, залитый в парафин и протестированный на наличие аномального прионного белка (PrP).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 32 441 образца аппендикса 16 оказались положительными на наличие аномального PrP, что указывает на общую распространенность 493 на миллион населения (95% доверительный интервал: от 282 до 801 на миллион). Распространенность среди рожденных в 1941–1960 годах (733 на миллион, от 269 до 1596 на миллион) не отличалась значительно от рожденных между 1961 и 1985 годами (412 на миллион, от 198 до 758 на миллион) и была схожей для обоих полов и в трех широких географических зонах выборки. Генетическое тестирование положительных образцов на генотип по кодону 129 гена PRNP выявило высокую долю гомозигот по валину по сравнению с частотой в нормальной популяции, что резко контрастирует с подтвержденными клиническими случаями vCJD, все из которых были гомозиготами по метионину по кодону 129 гена PRNP.
ВЫВОДЫ
Данное исследование подтверждает предыдущие исследования и предполагает высокую распространенность инфекции аномальным PrP, что указывает на статус носителя vCJD в популяции по сравнению с 177 случаями vCJD на сегодняшний день. Эти результаты имеют важные последствия для управления кровью, кровяными продуктами и обращения с хирургическими инструментами. | 0 | 1 in 5 million in UK have abnormal PrP positivity. | OBJECTIVES To carry out a further survey of archived appendix samples to understand better the differences between existing estimates of the prevalence of subclinical infection with prions after the bovine spongiform encephalopathy epizootic and to see whether a broader birth cohort was affected, and to understand better the implications for the management of blood and blood products and for the handling of surgical instruments.
DESIGN Irreversibly unlinked and anonymised large scale survey of archived appendix samples.
SETTING Archived appendix samples from the pathology departments of 41 UK hospitals participating in the earlier survey, and additional hospitals in regions with lower levels of participation in that survey. SAMPLE 32,441 archived appendix samples fixed in formalin and embedded in paraffin and tested for the presence of abnormal prion protein (PrP).
RESULTS Of the 32,441 appendix samples 16 were positive for abnormal PrP, indicating an overall prevalence of 493 per million population (95% confidence interval 282 to 801 per million). The prevalence in those born in 1941-60 (733 per million, 269 to 1596 per million) did not differ significantly from those born between 1961 and 1985 (412 per million, 198 to 758 per million) and was similar in both sexes and across the three broad geographical areas sampled. Genetic testing of the positive specimens for the genotype at PRNP codon 129 revealed a high proportion that were valine homozygous compared with the frequency in the normal population, and in stark contrast with confirmed clinical cases of vCJD, all of which were methionine homozygous at PRNP codon 129.
CONCLUSIONS This study corroborates previous studies and suggests a high prevalence of infection with abnormal PrP, indicating vCJD carrier status in the population compared with the 177 vCJD cases to date. These findings have important implications for the management of blood and blood products and for the handling of surgical instruments. |
9 | 44,265,107 | 32% программ по трансплантации печени требовали от пациентов прекратить лечение метадоном в 2001 году. | Контекст
Хронический гепатит C является ведущей причиной пересадки печени в Соединенных Штатах. Введение наркотиков внутривенно, основной фактор риска, является причиной примерно 60% случаев передачи вируса гепатита C. Информация от Объединенной сети обмена органами (UNOS) не затрагивает употребление психоактивных веществ среди пациентов, проходящих трансплантацию печени.
Цель
Определить критерии, связанные с зависимостью, для включения в список ожидания на пересадку печени от UNOS, а также проблемы, возникающие у пациентов, которым назначен поддерживающий метадон.
Дизайн, условия и участники
Почтовый опрос всех 97 программ трансплантации печени для взрослых в США (состоящих в UNOS) в марте 2000 года с телефонным последующим опросом, проведенным в мае и июне 2000 года.
Основные показатели результата
Прием и управление программами пациентов с настоящими или прошлыми расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.
Результаты
Из 97 опрошенных программ ответили 87 (90%). Все они принимают заявителей с историей алкоголизма или других зависимостей, включая героиновую зависимость. В 88% отвечающих программ требуется минимум шесть месяцев воздержания от алкоголя; 83% программ требуют воздержания от нелегальных наркотиков. 94% имеют требования по лечению зависимости. Консультации специалистов по злоупотреблению психоактивными веществами проводятся в 86% случаев. Пациенты, проходящие метадоновую терапию, принимаются в 56% участвующих в опросе программ. Сообщается, что примерно 180 пациентов, проходящих поддерживающую терапию метадоном, перенесли пересадку печени.
Выводы
Большинство программ трансплантации печени разработали специальные политики для работы с пациентами, имеющими расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Пациенты с опиатной зависимостью, проходящие терапию замещения опиатов, кажутся недостаточно представленными среди программ трансплантации. Найдено немного свидетельств негативного влияния терапии замещения опиатов на исходы трансплантации печени. Политики, требующие прекращения приема метадона в 32% всех программ, противоречат существующей доказательной базе эффективности долгосрочной заместительной терапии и потенциально приводят к рецидиву ранее стабильных пациентов. | 1 | 32% of liver transplantation programs required patients to discontinue methadone treatment in 2001. | ContextChronic hepatitis C is the leading cause for liver transplantation in the United States. Intravenous drug use, the major risk factor, accounts for approximately 60% of hepatitis C virus transmission. Information from the United Network of Organ Sharing (UNOS) does not address substance use among liver transplantation patients. ObjectiveTo identify addiction-related criteria for admission to the UNOS liver transplantation waiting list and posttransplantation problems experienced by patients who are prescribed maintenance methadone. Design, Setting, and ParticipantsMail survey of all 97 adult US liver transplantation programs (belonging to UNOS) in March 2000 with telephone follow-up conducted in May and June 2000.Main Outcome MeasuresPrograms' acceptance and management of patients with past or present substance use disorder. ResultsOf the 97 programs surveyed, 87 (90%) responded. All accept applicants with a history of alcoholism or other addictions, including heroin dependence. Eighty-eight percent of the responding programs require at least 6 months of abstinence from alcohol; 83% from illicit drugs. Ninety-four percent have addiction treatment requirements. Consultations from substance abuse specialists are obtained by 86%. Patients receiving methadone maintenance are accepted by 56% of the responding programs. Approximately 180 patients receiving methadone maintenance are reported to have undergone liver transplantation. ConclusionsMost liver transplantation programs have established policies for patients with substance use disorders. Opiate-dependent patients receiving opiate replacement therapy seem underrepresented in transplantation programs. Little anecdotal evidence for negative impact of opiate replacement therapy on liver transplantation outcome was found. Policies requiring discontinuation of methadone in 32% of all programs contradict the evidence base for efficacy of long-term replacement therapies and potentially result in relapse of previously stable patients. |
12 | 33,409,100 | Дозировка фолиевой кислоты 40 мг/день и витамина B12 2 мг/день не влияет на прогрессирование хронической болезни почек (ХБП). | КОНТЕКСТ Высокий уровень гомоцистеина в плазме является фактором риска смертности и сосудистых заболеваний в наблюдательных исследованиях пациентов с хронической болезнью почек. Фолиевая кислота и витамины группы B снижают уровень гомоцистеина у этой категории пациентов, однако их воздействие на снижение смертности остаётся неизвестным.
ЦЕЛЬ Определить, снижают ли ежедневные высокие дозы фолиевой кислоты и витаминов группы B смертность у пациентов с хронической болезнью почек.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ Рандомизированное контролируемое исследование с двойным слепым методом (2001-2006 годы) на базе 36 медицинских центров Департамента по делам ветеранов США. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,2 года для 2056 участников в возрасте 21 года и старше с тяжёлой хронической болезнью почек (оценочный клиренс креатинина ≤30 мл/мин) (n = 1305) или с терминальной стадией почечной недостаточности (n = 751) и высоким уровнем гомоцистеина (≥15 мкмоль/л).
ВМЕШАТЕЛЬСТВО Участники ежедневно принимали капсулу, содержащую 40 мг фолиевой кислоты, 100 мг гидрохлорида пиридоксина (витамин B6) и 2 мг цианокобаламина (витамин B12) или плацебо.
ОСНОВНЫЕ ИСХОДЫ Основным исходом была смертность от всех причин. Вторичные исходы включали инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, ампутацию всей или части нижней конечности, комбинированный показатель из этих трёх исходов плюс смертность от всех причин, время до начала диализа и время до тромбоза артериовенозного доступа у пациентов на гемодиализе.
РЕЗУЛЬТАТЫ Средний исходный уровень гомоцистеина составлял 24,0 мкмоль/л в группе витаминов и 24,2 мкмоль/л в группе плацебо. Через 3 месяца он снизился на 6,3 мкмоль/л (25,8%; P < .001) в группе витаминов и на 0,4 мкмоль/л (1,7%; P = .14) в группе плацебо, но значимого влияния на смертность не было обнаружено (448 смертей в группе витаминов против 436 в группе плацебо) (отношение рисков [HR], 1,04; 95% доверительный интервал [CI], 0,91-1,18). Значительных эффектов для вторичных исходов или побочных явлений также не было продемонстрировано: 129 ИМ в группе витаминов против 150 в группе плацебо (HR, 0,86; 95% CI, 0,67-1,08), 37 инсультов в группе витаминов против 41 в группе плацебо (HR, 0,90; 95% CI, 0,58-1,40), и 60 ампутаций в группе витаминов против 53 в группе плацебо (HR, 1,14; 95% CI, 0,79-1,64). Кроме того, комбинированный показатель ИМ, инсульта, ампутаций и смертности (P = .85), время до начала диализа (P = .38) и время до тромбоза у пациентов на гемодиализе (P = .97) не различались между группами витаминов и плацебо.
ВЫВОД Лечение высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B не улучшило выживаемость и не снизило заболеваемость сосудистыми заболеваниями у пациентов с тяжёлой хронической болезнью почек или терминальной стадией почечной недостаточности.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ идентификатор clinicaltrials.gov: NCT00032435. | 1 | 40mg/day dosage of folic acid and 2mg/day dosage of vitamin B12 does not affect chronic kidney disease (CKD) progression. | CONTEXT High plasma homocysteine levels are a risk factor for mortality and vascular disease in observational studies of patients with chronic kidney disease. Folic acid and B vitamins decrease homocysteine levels in this population but whether they lower mortality is unknown.
OBJECTIVE To determine whether high doses of folic acid and B vitamins administered daily reduce mortality in patients with chronic kidney disease.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Double-blind randomized controlled trial (2001-2006) in 36 US Department of Veterans Affairs medical centers. Median follow-up was 3.2 years for 2056 participants aged 21 years or older with advanced chronic kidney disease (estimated creatinine clearance < or =30 mL/min) (n = 1305) or end-stage renal disease (n = 751) and high homocysteine levels (> or = 15 micromol/L).
INTERVENTION Participants received a daily capsule containing 40 mg of folic acid, 100 mg of pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), and 2 mg of cyanocobalamin (vitamin B12) or a placebo.
MAIN OUTCOME MEASURES The primary outcome was all-cause mortality. Secondary outcomes included myocardial infarction (MI), stroke, amputation of all or part of a lower extremity, a composite of these 3 plus all-cause mortality, time to initiation of dialysis, and time to thrombosis of arteriovenous access in hemodialysis patients.
RESULTS Mean baseline homocysteine level was 24.0 micromol/L in the vitamin group and 24.2 micromol/L in the placebo group. It was lowered 6.3 micromol/L (25.8%; P < .001) in the vitamin group and 0.4 micromol/L (1.7%; P = .14) in the placebo group at 3 months, but there was no significant effect on mortality (448 vitamin group deaths vs 436 placebo group deaths) (hazard ratio [HR], 1.04; 95% CI, 0.91-1.18). No significant effects were demonstrated for secondary outcomes or adverse events: there were 129 MIs in the vitamin group vs 150 for placebo (HR, 0.86; 95% CI, 0.67-1.08), 37 strokes in the vitamin group vs 41 for placebo (HR, 0.90; 95% CI, 0.58-1.40), and 60 amputations in the vitamin group vs 53 for placebo (HR, 1.14; 95% CI, 0.79-1.64). In addition, the composite of MI, stroke, and amputations plus mortality (P = .85), time to dialysis (P = .38), and time to thrombosis in hemodialysis patients (P = .97) did not differ between the vitamin and placebo groups.
CONCLUSION Treatment with high doses of folic acid and B vitamins did not improve survival or reduce the incidence of vascular disease in patients with advanced chronic kidney disease or end-stage renal disease.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT00032435. |
22 | 6,490,571 | 76-85% людей с тяжелыми психическими расстройствами не получают лечения в странах с низким и средним уровнем дохода. | КОНТЕКСТ Мало что известно о степени распространенности или степени тяжести нелеченных психических расстройств, особенно в менее развитых странах.
ЦЕЛЬ Оценить распространенность, степень тяжести и лечение психических расстройств по критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам четвертого издания (DSM-IV) в 14 странах (6 менее развитых и 8 развитых) в рамках Инициативы по исследованию психического здоровья Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И УЧАСТНИКИ Проведение домашних опросов лиц из сообщества (60 463 взрослых) в период с 2001 по 2003 год в 14 странах Америки, Европы, Ближнего Востока, Африки и Азии.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ Прибегали к оценке психических расстройств по DSM-IV, степени тяжести и проведенного лечения с использованием версии Композитного международного диагностического интервью ВОЗ (WMH-CIDI), структурированного диагностического интервью, проводимого не медицинскими специалистами.
РЕЗУЛЬТАТЫ Распространенность любого психического расстройства по WMH-CIDI/DSM-IV за последний год сильно варьировала: от 4,3% в Шанхае до 26,4% в Соединенных Штатах, при интерквартильном размахе (IQR) 9,1%-16,9%. От 33,1% (Колумбия) до 80,9% (Нигерия) случаев за последние 12 месяцев были легкими (IQR, 40,2%-53,3%). Тяжелые расстройства были связаны с значительной инвалидизацией функциональных ролей. Хотя степень тяжести расстройств коррелировала с вероятностью получения лечения почти во всех странах, от 35,5% до 50,3% тяжелых случаев в развитых странах и от 76,3% до 85,4% в менее развитых странах не получили лечения в течение 12 месяцев до интервью. Из-за высокой распространенности легких и пограничных случаев количество тех, кто получал лечение, во всех странах намного превышало количество нелеченных тяжелых случаев.
ВЫВОДЫ Перераспределение ресурсов для лечения могло бы существенно сократить проблему неудовлетворенной потребности в лечении психических расстройств у лиц с тяжелыми случаями. Имеются структурные барьеры для такого перераспределения. Необходимо тщательно оценить ценность лечения некоторых легких случаев, особенно тех, которые находятся в зоне риска перехода в более тяжелую форму расстройства. | 1 | 76-85% of people with severe mental disorder receive no treatment in low and middle income countries. | CONTEXT Little is known about the extent or severity of untreated mental disorders, especially in less-developed countries.
OBJECTIVE To estimate prevalence, severity, and treatment of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) mental disorders in 14 countries (6 less developed, 8 developed) in the World Health Organization (WHO) World Mental Health (WMH) Survey Initiative.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Face-to-face household surveys of 60 463 community adults conducted from 2001-2003 in 14 countries in the Americas, Europe, the Middle East, Africa, and Asia.
MAIN OUTCOME MEASURES The DSM-IV disorders, severity, and treatment were assessed with the WMH version of the WHO Composite International Diagnostic Interview (WMH-CIDI), a fully structured, lay-administered psychiatric diagnostic interview.
RESULTS The prevalence of having any WMH-CIDI/DSM-IV disorder in the prior year varied widely, from 4.3% in Shanghai to 26.4% in the United States, with an interquartile range (IQR) of 9.1%-16.9%. Between 33.1% (Colombia) and 80.9% (Nigeria) of 12-month cases were mild (IQR, 40.2%-53.3%). Serious disorders were associated with substantial role disability. Although disorder severity was correlated with probability of treatment in almost all countries, 35.5% to 50.3% of serious cases in developed countries and 76.3% to 85.4% in less-developed countries received no treatment in the 12 months before the interview. Due to the high prevalence of mild and subthreshold cases, the number of those who received treatment far exceeds the number of untreated serious cases in every country.
CONCLUSIONS Reallocation of treatment resources could substantially decrease the problem of unmet need for treatment of mental disorders among serious cases. Structural barriers exist to this reallocation. Careful consideration needs to be given to the value of treating some mild cases, especially those at risk for progressing to more serious disorders. |
28 | 12,670,680 | Среда Т-хелперов 2-го типа (Th2) препятствует развитию заболевания у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). | При системной красной волчанке (СКВ) самореактивные антитела могут атаковать почки (волчаночный нефрит), что приводит к функциональной недостаточности и возможной смертности. Мы сообщаем, что активация базофилов автореактивным IgE вызывает их миграцию в лимфатические узлы, способствуя дифференцировке Т-хелперов 2 типа (T(H)2) и увеличению продукции самореактивных антител, которые вызывают нефрит, похожий на волчаночный, у мышей с дефицитом протеинтирозинкиназы семейства Src Lyn (мыши Lyn(-/-)). У людей с СКВ также наблюдается повышенный уровень сывороточного IgE, самореактивных IgE и активированных базофилов, которые экспрессируют лиганд CD62 (CD62L) и молекулу II класса основного комплекса гистосовместимости (МНС), антиген лейкоцитов человека-DR (HLA-DR), что связано с повышенной активностью заболевания и активным волчаночным нефритом. Базофилы также присутствовали в лимфатических узлах и селезенке у субъектов с СКВ. Таким образом, у мышей Lyn(-/-) базофилы и аутоантитела IgE усиливают продукцию аутоантител, что приводит к волчаночному нефриту, а у людей с СКВ аутоантитела IgE и активированные базофилы являются факторами, связанными с активностью заболевания и нефритом. | 0 | A T helper 2 cell (Th2) environment impedes disease development in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). | In systemic lupus erythematosus (SLE), self-reactive antibodies can target the kidney (lupus nephritis), leading to functional failure and possible mortality. We report that activation of basophils by autoreactive IgE causes their homing to lymph nodes, promoting T helper type 2 (T(H)2) cell differentiation and enhancing the production of self-reactive antibodies that cause lupus-like nephritis in mice lacking the Src family protein tyrosine kinase Lyn (Lyn(-/-) mice). Individuals with SLE also have elevated serum IgE, self-reactive IgEs and activated basophils that express CD62 ligand (CD62L) and the major histocompatibility complex (MHC) class II molecule human leukocyte antigen-DR (HLA-DR), parameters that are associated with increased disease activity and active lupus nephritis. Basophils were also present in the lymph nodes and spleen of subjects with SLE. Thus, in Lyn(-/-) mice, basophils and IgE autoantibodies amplify autoantibody production that leads to lupus nephritis, and in individuals with SLE IgE autoantibodies and activated basophils are factors associated with disease activity and nephritis. |
30 | 24,341,590 | Способность пациента с раком груди метаболизировать тамоксифен влияет на результат лечения. | КОНТЕКСТ
Замедляющий рост эффект тамоксифена, который используется для лечения гормонозависимого рака молочной железы, обусловлен его метаболитами, 4-гидрокситамоксифеном и эндоксифеном. Образование активных метаболитов катализируется полиморфным ферментом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6).
ЦЕЛЬ
Определить, связаны ли вариации CYP2D6 с клиническими результатами у женщин, получающих адъювантную терапию тамоксифеном.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, УСТАНОВКИ И ПАЦИЕНТЫ
Ретроспективный анализ немецких и американских когорт пациентов, получавших адъювантную терапию тамоксифеном на ранних стадиях рака молочной железы. У 1325 пациентов диагноз был поставлен в период с 1986 по 2005 годы, стадия I-III рака молочной железы, и большинство из них были в постменопаузе (95,4%). Последующее наблюдение проводилось до декабря 2008 года; критерии включения: гормонозависимость опухоли, отсутствие метастазов на момент постановки диагноза, адъювантная терапия тамоксифеном и отсутствие химиотерапии. ДНК из опухолевой ткани или крови была генотипирована на вариации CYP2D6, ассоциированные со сниженной (*10, *41) или отсутствующей (*3, *4, *5) ферментной активностью. Женщины были классифицированы как обладающие хорошим (n=609), гетерозиготным хорошим/посредственным (n=637) или слабым (n=79) метаболизмом CYP2D6.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Время до рецидива, выживаемость без событий, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана времени наблюдения составила 6,3 года. Через 9 лет наблюдения частота рецидивов составила 14,9% для пациентов с хорошим метаболизмом, 20,9% для гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом и 29,0% для пациентов со слабым метаболизмом, а показатели общей смертности составили 16,7%, 18,0% и 22,8% соответственно. По сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом, риск рецидива был значительно выше у гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом (скорректированный коэффициент риска [HR] для времени до рецидива, 1,40; 95% доверительный интервал [CI], 1,04-1,90) и у пациентов со слабым метаболизмом (HR для времени до рецидива, 1,90; 95% CI, 1,10-3,28). Пациенты с пониженной активностью CYP2D6 (гетерозиготные с хорошим/посредственным и слабым метаболизмом) по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом имели худшие показатели выживаемости без событий (HR, 1,33; 95% CI, 1,06-1,68) и безрецидивной выживаемости (HR, 1,29; 95% CI, 1,03-1,61), однако значительных различий в общей выживаемости не наблюдалось (HR, 1,15; 95% CI, 0,88-1,51).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди женщин с раком молочной железы, получавших лечение тамоксифеном, была выявлена связь между вариациями CYP2D6 и клиническими результатами: наличие двух функциональных аллелей CYP2D6 ассоциировалось с лучшими клиническими результатами, а наличие нефункциональных или с ослабленной функциональностью аллелей – с худшими результатами. | 1 | A breast cancer patient's capacity to metabolize tamoxifen influences treatment outcome. | CONTEXT The growth inhibitory effect of tamoxifen, which is used for the treatment of hormone receptor-positive breast cancer, is mediated by its metabolites, 4-hydroxytamoxifen and endoxifen. The formation of active metabolites is catalyzed by the polymorphic cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme.
OBJECTIVE To determine whether CYP2D6 variation is associated with clinical outcomes in women receiving adjuvant tamoxifen.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Retrospective analysis of German and US cohorts of patients treated with adjuvant tamoxifen for early stage breast cancer. The 1325 patients had diagnoses between 1986 and 2005 of stage I through III breast cancer and were mainly postmenopausal (95.4%). Last follow-up was in December 2008; inclusion criteria were hormone receptor positivity, no metastatic disease at diagnosis, adjuvant tamoxifen therapy, and no chemotherapy. DNA from tumor tissue or blood was genotyped for CYP2D6 variants associated with reduced (*10, *41) or absent (*3, *4, *5) enzyme activity. Women were classified as having an extensive (n=609), heterozygous extensive/intermediate (n=637), or poor (n=79) CYP2D6 metabolism.
MAIN OUTCOME MEASURES Time to recurrence, event-free survival, disease-free survival, and overall survival.
RESULTS Median follow-up was 6.3 years. At 9 years of follow-up, the recurrence rates were 14.9% for extensive metabolizers, 20.9% for heterozygous extensive/intermediate metabolizers, and 29.0% for poor metabolizers, and all-cause mortality rates were 16.7%, 18.0%, and 22.8%, respectively. Compared with extensive metabolizers, there was a significantly increased risk of recurrence for heterozygous extensive/intermediate metabolizers (time to recurrence adjusted hazard ratio [HR], 1.40; 95% confidence interval [CI], 1.04-1.90) and for poor metabolizers (time to recurrence HR, 1.90; 95% CI, 1.10-3.28). Compared with extensive metabolizers, those with decreased CYP2D6 activity (heterozygous extensive/intermediate and poor metabolism) had worse event-free survival (HR, 1.33; 95% CI, 1.06-1.68) and disease-free survival (HR, 1.29; 95% CI, 1.03-1.61), but there was no significant difference in overall survival (HR, 1.15; 95% CI, 0.88-1.51).
CONCLUSION Among women with breast cancer treated with tamoxifen, there was an association between CYP2D6 variation and clinical outcomes, such that the presence of 2 functional CYP2D6 alleles was associated with better clinical outcomes and the presence of nonfunctional or reduced-function alleles with worse outcomes. |
32 | 12,428,497 | Право страны на участие в Альянсе по вакцинам (GAVI) не указывает на ускоренное принятие вакцины Hub. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Внедрение новых и недостаточно используемых вакцин национальными программами иммунизации является важным шагом на пути к снижению детской смертности. Политические решения о внедрении новых вакцин в странах с высокой смертностью часто отстают от решений в странах с высоким доходом. Используя пример вакцины против Haemophilus influenzae типа b (Hib), данная статья стремится объяснить эти задержки через анализ экономических, эпидемиологических, программных и политических факторов на уровне страны, а также роли Глобального альянса по вакцинам и иммунизации (Альянса GAVI).
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные по 147 странам за период с 1990 по 2007 годы были проанализированы с использованием моделей ускоренного времени выживания для выявления факторов, связанных со временем принятия решения о внедрении вакцины Hib. В многомерных моделях, учитывающих валовый национальный доход, регион и бремя заболевания Hib, получение поддержки от GAVI ускоряло время принятия решения в 0,37 раза (95% ДИ 0,18–0,76), или на 63%. Наличие двух или более соседних стран, внедривших вакцину, ускоряло принятие решений в 0,50 раза (95% ДИ 0,33–0,75). Каждое увеличение цены вакцины на 1% задерживало принятие решений в 1,02 раза (95% ДИ 1,00–1,04). Глобальные рекомендации и местные исследования не оказали значительного влияния на время принятия решений.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Это исследование подтверждает предыдущие выводы, связанные с ценой вакцины, и представляет новые доказательства того, что право на поддержку GAVI связано с ускоренным принятием решений по внедрению вакцины Hib. Влияние решений соседних стран также оказалось крайне значимым, что предполагает необходимость учитывать как факторы спроса, так и факторы предложения при разработке подходов к внедрению новых вакцин. | 0 | A country's Vaccine Alliance (GAVI) eligibility is not indictivate of accelerated adoption of the Hub vaccine. | BACKGROUND Adoption of new and underutilized vaccines by national immunization programs is an essential step towards reducing child mortality. Policy decisions to adopt new vaccines in high mortality countries often lag behind decisions in high-income countries. Using the case of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine, this paper endeavors to explain these delays through the analysis of country-level economic, epidemiological, programmatic and policy-related factors, as well as the role of the Global Alliance for Vaccines and Immunisation (GAVI Alliance).
METHODS AND FINDINGS Data for 147 countries from 1990 to 2007 were analyzed in accelerated failure time models to identify factors that are associated with the time to decision to adopt Hib vaccine. In multivariable models that control for Gross National Income, region, and burden of Hib disease, the receipt of GAVI support speeded the time to decision by a factor of 0.37 (95% CI 0.18-0.76), or 63%. The presence of two or more neighboring country adopters accelerated decisions to adopt by a factor of 0.50 (95% CI 0.33-0.75). For each 1% increase in vaccine price, decisions to adopt are delayed by a factor of 1.02 (95% CI 1.00-1.04). Global recommendations and local studies were not associated with time to decision.
CONCLUSIONS This study substantiates previous findings related to vaccine price and presents new evidence to suggest that GAVI eligibility is associated with accelerated decisions to adopt Hib vaccine. The influence of neighboring country decisions was also highly significant, suggesting that approaches to support the adoption of new vaccines should consider supply- and demand-side factors. |
34 | 11,705,328 | Дефицит фолата увеличивает уровень гомоцистеина в крови. | ФОН Снижение уровня гомоцистеина в сыворотке крови с помощью фолиевой кислоты, как предполагается, должно уменьшить смертность от ишемической болезни сердца. Известно, что максимальное снижение уровня гомоцистеина достигается при дозе фолиевой кислоты 1 мг/день, однако эффект более низких доз (актуальных для обогащения пищи) остается неясным.
МЕТОДЫ Мы рандомизировали 151 пациента с ишемической болезнью сердца на одну из 5 доз фолиевой кислоты (0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мг/день) или плацебо. Образцы крови натощак для анализа уровня гомоцистеина и фолатов в сыворотке были взяты изначально, через 3 месяца после начала приема добавок и через 3 месяца после прекращения использования фолиевой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТЫ Медиана уровня гомоцистеина в сыворотке уменьшалась с увеличением дозы фолиевой кислоты, достигая максимума при 0,8 мг фолиевой кислоты в день. При этом снижение уровня гомоцистеина (с учетом плацебо) составило 2,7 мкмоль/л (23%), что схоже с известным эффектом дозировок фолиевой кислоты 1 мг/день и выше. Чем выше исходный уровень гомоцистеина в сыворотке человека, тем сильнее была его реакция на фолиевую кислоту, однако статистически значимое снижение наблюдалось независимо от первоначального уровня. Уровень фолатов в сыворотке увеличивался примерно линейно (на 5,5 нмоль/л за каждые 0,1 мг фолиевой кислоты). Колебания уровня гомоцистеина со временем у одного и того же пациента в группе плацебо были значительными по сравнению с эффектом фолиевой кислоты, что указывает на непрактичность мониторинга изменений у конкретного индивидуума.
ВЫВОДЫ Доза фолиевой кислоты 0,8 мг/день, по-видимому, необходима для достижения максимального снижения уровня гомоцистеина в сыворотке, охватывая весь диапазон его уровней в популяции. Текущие уровни обогащения пищи в США обеспечат лишь небольшую долю возможного снижения уровня гомоцистеина. | 1 | A deficiency of folate increases blood levels of homocysteine. | BACKGROUND Lowering serum homocysteine levels with folic acid is expected to reduce mortality from ischemic heart disease. Homocysteine reduction is known to be maximal at a folic acid dosage of 1 mg/d, but the effect of lower doses (relevant to food fortification) is unclear.
METHODS We randomized 151 patients with ischemic heart disease to 1 of 5 dosages of folic acid (0.2, 0.4, 0.6, 0.8, and 1.0 mg/d) or placebo. Fasting blood samples for serum homocysteine and serum folate analysis were taken initially, after 3 months of supplementation, and 3 months after folic acid use was discontinued.
RESULTS Median serum homocysteine level decreased with increasing folic acid dosage, to a maximum at 0.8 mg of folic acid per day, when the homocysteine reduction (placebo adjusted) was 2.7 micromol/L (23%), similar to the known effect of folic acid dosages of 1 mg/d and above. The higher a person's initial serum homocysteine level, the greater was the response to folic acid, but there were statistically significant reductions regardless of the initial level. Serum folate level increased approximately linearly (5.5 nmol/L for every 0.1 mg of folic acid). Within-person fluctuations over time in serum homocysteine levels, measured in the placebo group, were large compared with the effect of folic acid, indicating that monitoring of the reduction in an individual is impractical.
CONCLUSIONS A dosage of folic acid of 0.8 mg/d appears necessary to achieve the maximum reduction in serum homocysteine level across the range of homocysteine levels in the population. Current US food fortification levels will achieve only a small proportion of the achievable homocysteine reduction. |
39 | 13,497,630 | Уменьшенный овариальный резерв не является единственным указанием на бесплодие в априори не бесплодной популяции. | Важность Несмотря на отсутствие доказательств их полезности, биомаркеры овариального резерва продвигаются как потенциальные маркеры репродуктивного потенциала.
Цель Определить связь между биомаркерами овариального резерва и репродуктивным потенциалом у женщин позднего репродуктивного возраста.
Дизайн исследования, место и участники Проспективное когортное исследование «время до зачатия» (с 2008 года до последующего наблюдения в марте 2016 года) среди женщин (N = 981) в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, набранных из популяции в районе Роли-Дарем, Северная Каролина.
Воздействия Уровни антимюллерова гормона (AMH), фолликулостимулирующего гормона (FSH), ингибина B в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, а также уровень FSH в моче.
Основные результаты и измерения Основными результатами были кумулятивная вероятность зачатия через 6 и 12 циклов попыток, а также относительная фекундность (вероятность зачатия в данном менструальном цикле). Зачатие определялось как положительный результат теста на беременность.
Результаты В общей сложности 750 женщин (средний возраст 33,3 года [SD, 3,2 года], 77% белые, 36% с избыточным весом или ожирением) предоставили образцы крови и мочи и были включены в анализ. После учета возраста, индекса массы тела, расы, текущего статуса курения и недавнего использования гормональных контрацептивов, женщины с низкими значениями AMH (<0,7 нг/мл [n = 84]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия через 6 циклов попыток (65%; 95% ДИ, 50%-75%) по сравнению с женщинами (n = 579) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или через 12 циклов попыток (84% [95% ДИ, 70%-91%] против 75% [95% ДИ, 70%-79%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в сыворотке (>10 мМЕ/мл [n = 83]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (63%; 95% ДИ, 50%-73%) по сравнению с женщинами (n = 654) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или после 12 циклов попыток (82% [95% ДИ, 70%-89%] против 75% [95% ДИ, 70%-78%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в моче (>11,5 мМЕ/мг креатинина [n = 69]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (61%; 95% ДИ, 46%-74%) по сравнению с женщинами (n = 660) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 58%-66%) или через 12 циклов попыток (70% [95% ДИ, 54%-80%] против 76% [95% ДИ, 72%-80%], соответственно). Уровни ингибина B (n = 737) не были связаны с вероятностью зачатия в определенном цикле (отношение рисков на увеличение на 1 пг/мл, 0,999; 95% ДИ, 0,997-1,001).
Выводы и значение Среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, биомаркеры, указывающие на сниженный овариальный резерв по сравнению с нормальным овариальным резервом, не были связаны с уменьшением фертильности. Эти данные не подтверждают использование тестов мочи или крови на фолликулостимулирующий гормон или уровни антимюллерова гормона для оценки естественной фертильности у женщин с такими характеристиками. | 1 | A diminished ovarian reserve does not solely indicate infertility in an a priori non-infertile population. | Importance Despite lack of evidence of their utility, biomarkers of ovarian reserve are being promoted as potential markers of reproductive potential. Objective To determine the associations between biomarkers of ovarian reserve and reproductive potential among women of late reproductive age. Design, Setting, and Participants Prospective time-to-pregnancy cohort study (2008 to date of last follow-up in March 2016) of women (N = 981) aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, recruited from the community in the Raleigh-Durham, North Carolina, area. Exposures Early-follicular-phase serum level of antimüllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and inhibin B and urinary level of FSH. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the cumulative probability of conception by 6 and 12 cycles of attempt and relative fecundability (probability of conception in a given menstrual cycle). Conception was defined as a positive pregnancy test result. Results A total of 750 women (mean age, 33.3 [SD, 3.2] years; 77% white; 36% overweight or obese) provided a blood and urine sample and were included in the analysis. After adjusting for age, body mass index, race, current smoking status, and recent hormonal contraceptive use, women with low AMH values (<0.7 ng/mL [n = 84]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving by 6 cycles of attempt (65%; 95% CI, 50%-75%) compared with women (n = 579) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or by 12 cycles of attempt (84% [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%], respectively). Women with high serum FSH values (>10 mIU/mL [n = 83]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (63%; 95% CI, 50%-73%) compared with women (n = 654) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or after 12 cycles of attempt (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%], respectively). Women with high urinary FSH values (>11.5 mIU/mg creatinine [n = 69]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (61%; 95% CI, 46%-74%) compared with women (n = 660) with normal values (62%; 95% CI, 58%-66%) or after 12 cycles of attempt (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI, 72%-80%], respectively). Inhibin B levels (n = 737) were not associated with the probability of conceiving in a given cycle (hazard ratio per 1-pg/mL increase, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Conclusions and Relevance Among women aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, biomarkers indicating diminished ovarian reserve compared with normal ovarian reserve were not associated with reduced fertility. These findings do not support the use of urinary or blood follicle-stimulating hormone tests or antimüllerian hormone levels to assess natural fertility for women with these characteristics. |
40 | 13,497,630 | Сниженный овариальный резерв является очень сильным показателем бесплодия, даже в априори нефертильной популяции. | Важность Несмотря на отсутствие доказательств их полезности, биомаркеры овариального резерва продвигаются как потенциальные маркеры репродуктивного потенциала.
Цель Определить связь между биомаркерами овариального резерва и репродуктивным потенциалом у женщин позднего репродуктивного возраста.
Дизайн исследования, место и участники Проспективное когортное исследование «время до зачатия» (с 2008 года до последующего наблюдения в марте 2016 года) среди женщин (N = 981) в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, набранных из популяции в районе Роли-Дарем, Северная Каролина.
Воздействия Уровни антимюллерова гормона (AMH), фолликулостимулирующего гормона (FSH), ингибина B в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, а также уровень FSH в моче.
Основные результаты и измерения Основными результатами были кумулятивная вероятность зачатия через 6 и 12 циклов попыток, а также относительная фекундность (вероятность зачатия в данном менструальном цикле). Зачатие определялось как положительный результат теста на беременность.
Результаты В общей сложности 750 женщин (средний возраст 33,3 года [SD, 3,2 года], 77% белые, 36% с избыточным весом или ожирением) предоставили образцы крови и мочи и были включены в анализ. После учета возраста, индекса массы тела, расы, текущего статуса курения и недавнего использования гормональных контрацептивов, женщины с низкими значениями AMH (<0,7 нг/мл [n = 84]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия через 6 циклов попыток (65%; 95% ДИ, 50%-75%) по сравнению с женщинами (n = 579) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или через 12 циклов попыток (84% [95% ДИ, 70%-91%] против 75% [95% ДИ, 70%-79%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в сыворотке (>10 мМЕ/мл [n = 83]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (63%; 95% ДИ, 50%-73%) по сравнению с женщинами (n = 654) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 57%-66%) или после 12 циклов попыток (82% [95% ДИ, 70%-89%] против 75% [95% ДИ, 70%-78%], соответственно). Женщины с высокими значениями FSH в моче (>11,5 мМЕ/мг креатинина [n = 69]) не имели значительной разницы в прогнозируемой вероятности зачатия после 6 циклов попыток (61%; 95% ДИ, 46%-74%) по сравнению с женщинами (n = 660) с нормальными значениями (62%; 95% ДИ, 58%-66%) или через 12 циклов попыток (70% [95% ДИ, 54%-80%] против 76% [95% ДИ, 72%-80%], соответственно). Уровни ингибина B (n = 737) не были связаны с вероятностью зачатия в определенном цикле (отношение рисков на увеличение на 1 пг/мл, 0,999; 95% ДИ, 0,997-1,001).
Выводы и значение Среди женщин в возрасте от 30 до 44 лет без истории бесплодия, которые пытались забеременеть 3 месяца или менее, биомаркеры, указывающие на сниженный овариальный резерв по сравнению с нормальным овариальным резервом, не были связаны с уменьшением фертильности. Эти данные не подтверждают использование тестов мочи или крови на фолликулостимулирующий гормон или уровни антимюллерова гормона для оценки естественной фертильности у женщин с такими характеристиками. | 0 | A diminished ovarian reserve is a very strong indicator of infertility, even in an a priori non-infertile population. | Importance Despite lack of evidence of their utility, biomarkers of ovarian reserve are being promoted as potential markers of reproductive potential. Objective To determine the associations between biomarkers of ovarian reserve and reproductive potential among women of late reproductive age. Design, Setting, and Participants Prospective time-to-pregnancy cohort study (2008 to date of last follow-up in March 2016) of women (N = 981) aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, recruited from the community in the Raleigh-Durham, North Carolina, area. Exposures Early-follicular-phase serum level of antimüllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), and inhibin B and urinary level of FSH. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the cumulative probability of conception by 6 and 12 cycles of attempt and relative fecundability (probability of conception in a given menstrual cycle). Conception was defined as a positive pregnancy test result. Results A total of 750 women (mean age, 33.3 [SD, 3.2] years; 77% white; 36% overweight or obese) provided a blood and urine sample and were included in the analysis. After adjusting for age, body mass index, race, current smoking status, and recent hormonal contraceptive use, women with low AMH values (<0.7 ng/mL [n = 84]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving by 6 cycles of attempt (65%; 95% CI, 50%-75%) compared with women (n = 579) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or by 12 cycles of attempt (84% [95% CI, 70%-91%] vs 75% [95% CI, 70%-79%], respectively). Women with high serum FSH values (>10 mIU/mL [n = 83]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (63%; 95% CI, 50%-73%) compared with women (n = 654) with normal values (62%; 95% CI, 57%-66%) or after 12 cycles of attempt (82% [95% CI, 70%-89%] vs 75% [95% CI, 70%-78%], respectively). Women with high urinary FSH values (>11.5 mIU/mg creatinine [n = 69]) did not have a significantly different predicted probability of conceiving after 6 cycles of attempt (61%; 95% CI, 46%-74%) compared with women (n = 660) with normal values (62%; 95% CI, 58%-66%) or after 12 cycles of attempt (70% [95% CI, 54%-80%] vs 76% [95% CI, 72%-80%], respectively). Inhibin B levels (n = 737) were not associated with the probability of conceiving in a given cycle (hazard ratio per 1-pg/mL increase, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Conclusions and Relevance Among women aged 30 to 44 years without a history of infertility who had been trying to conceive for 3 months or less, biomarkers indicating diminished ovarian reserve compared with normal ovarian reserve were not associated with reduced fertility. These findings do not support the use of urinary or blood follicle-stimulating hormone tests or antimüllerian hormone levels to assess natural fertility for women with these characteristics. |
41 | 18,174,210 | Высокое количество микроэритроцитов защищает от тяжелой анемии у лиц с гомозиготным вариантом альфа (+)-талассемии. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Наследственная гемоглобинопатия альфа(+)-талассемия вызвана сниженным синтезом альфа-глобиновых цепей, которые являются частью нормального взрослого гемоглобина (Hb). У людей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, наблюдаются микроцитоз и повышенное количество эритроцитов. Гомозиготное состояние по альфа(+)-талассемии предоставляет значительную защиту от тяжелой формы малярии, включая тяжелую малярийную анемию (ТМА) (концентрация Hb < 50 г/л), но не влияет на количество паразитов. Мы проверили гипотезу о том, что эритроцитарные показатели, связанные с гомозиготным состоянием по альфа(+)-талассемии, обеспечивают гематологическое преимущество во время острой малярии.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные детей, проживающих на северном побережье Папуа-Новой Гвинеи, которые участвовали в исследовании "случай-контроль" о защите, которую обеспечивает альфа(+)-талассемия от тяжелой малярии, были повторно проанализированы с целью оценки снижения количества эритроцитов и уровня Hb, специфичных для генотипа, при остром малярийном заболевании. Мы наблюдали снижение в медианном количестве эритроцитов примерно на 1,5 х 10^12/л у всех детей с острой формой малярии, вызванной P. falciparum, по сравнению с показателями у детей из сообщества (p < 0,001). Мы разработали простую математическую модель линейной зависимости между концентрацией Hb и количеством эритроцитов. Эта модель прогнозировала, что дети, гомозиготные по альфа(+)-талассемии, теряют меньше Hb, чем дети с нормальным генотипом, при снижении количества эритроцитов на >1,1 x 10^12/л благодаря уменьшенному среднему содержанию Hb в клетке у гомозиготных по альфа(+)-талассемии. Дополнительно, детям, гомозиготным по альфа(+)-талассемии, требуется на 10% большее снижение количества эритроцитов, чем детям с нормальным генотипом (p = 0,02), чтобы концентрация Hb упала до уровня 50 г/л, границы для ТМА. Мы оценили, что гематологический профиль у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, снижает риск развития ТМА при острой малярии по сравнению с детьми с нормальным генотипом (относительный риск 0,52; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,24-1,12, p = 0,09).
ВЫВОДЫ
Повышенное количество эритроцитов и микроцитоз у детей, гомозиготных по альфа(+)-талассемии, могут существенно способствовать их защите от ТМА. Более низкая концентрация Hb на эритроцит и большее количество эритроцитов могут быть биологически выгодной стратегией против значительного снижения количества эритроцитов, которое происходит во время острого инфицирования малярийным паразитом Plasmodium falciparum. Этот гематологический профиль может снижать риск анемии, вызванной другими видами Plasmodium, а также другими причинами анемии. Другие полиморфизмы хозяина, вызывающие увеличение количества эритроцитов и микроцитоз, могут предоставлять аналогичное преимущество. | 1 | A high microerythrocyte count protects against severe anemia in homozygous alpha (+)- thalassemia trait subjects. | BACKGROUND The heritable haemoglobinopathy alpha(+)-thalassaemia is caused by the reduced synthesis of alpha-globin chains that form part of normal adult haemoglobin (Hb). Individuals homozygous for alpha(+)-thalassaemia have microcytosis and an increased erythrocyte count. Alpha(+)-thalassaemia homozygosity confers considerable protection against severe malaria, including severe malarial anaemia (SMA) (Hb concentration < 50 g/l), but does not influence parasite count. We tested the hypothesis that the erythrocyte indices associated with alpha(+)-thalassaemia homozygosity provide a haematological benefit during acute malaria.
METHODS AND FINDINGS Data from children living on the north coast of Papua New Guinea who had participated in a case-control study of the protection afforded by alpha(+)-thalassaemia against severe malaria were reanalysed to assess the genotype-specific reduction in erythrocyte count and Hb levels associated with acute malarial disease. We observed a reduction in median erythrocyte count of approximately 1.5 x 10(12)/l in all children with acute falciparum malaria relative to values in community children (p < 0.001). We developed a simple mathematical model of the linear relationship between Hb concentration and erythrocyte count. This model predicted that children homozygous for alpha(+)-thalassaemia lose less Hb than children of normal genotype for a reduction in erythrocyte count of >1.1 x 10(12)/l as a result of the reduced mean cell Hb in homozygous alpha(+)-thalassaemia. In addition, children homozygous for alpha(+)-thalassaemia require a 10% greater reduction in erythrocyte count than children of normal genotype (p = 0.02) for Hb concentration to fall to 50 g/l, the cutoff for SMA. We estimated that the haematological profile in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia reduces the risk of SMA during acute malaria compared to children of normal genotype (relative risk 0.52; 95% confidence interval [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).
CONCLUSIONS The increased erythrocyte count and microcytosis in children homozygous for alpha(+)-thalassaemia may contribute substantially to their protection against SMA. A lower concentration of Hb per erythrocyte and a larger population of erythrocytes may be a biologically advantageous strategy against the significant reduction in erythrocyte count that occurs during acute infection with the malaria parasite Plasmodium falciparum. This haematological profile may reduce the risk of anaemia by other Plasmodium species, as well as other causes of anaemia. Other host polymorphisms that induce an increased erythrocyte count and microcytosis may confer a similar advantage. |
44 | 56,893,404 | Мутация в HNF4A приводит к повышенному риску развития диабета к возрасту 14 лет. | Предыстория
Макросомия связана со значительной неонатальной и материнской заболеваемостью. Факторы, предсказывающие макросомию, плохо изучены. Повышенный уровень макросомии у потомства беременных женщин с диабетом и при врожденной гиперинсулинемии обусловлен повышенной секрецией инсулина у плода. Мы оценили внутриутробную и неонатальную роль двух ключевых регуляторов секреции инсулина поджелудочной железы, изучая массу тела при рождении и частоту неонатальной гипогликемии у пациентов с гетерозиготными мутациями в генах MODY HNF4A (кодирующий HNF-4α) и HNF1A/TCF1 (кодирующий HNF-1α), а также эффект удаления Hnf4a из поджелудочной железы на секрецию инсулина у плодов и новорожденных мышей. | 1 | A mutation in HNF4A leads to an increased risk of developing diabetes by the age of 14 years. | Background Macrosomia is associated with considerable neonatal and maternal morbidity. Factors that predict macrosomia are poorly understood. The increased rate of macrosomia in the offspring of pregnant women with diabetes and in congenital hyperinsulinaemia is mediated by increased foetal insulin secretion. We assessed the in utero and neonatal role of two key regulators of pancreatic insulin secretion by studying birthweight and the incidence of neonatal hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the maturity-onset diabetes of the young (MODY) genes HNF4A (encoding HNF-4α) and HNF1A/TCF1 (encoding HNF-1α), and the effect of pancreatic deletion of Hnf4a on foetal and neonatal insulin secretion in mice. |
46 | 380,526 | Один нуклеотидный вариант гена DGKK сильно связан с повышенным риском развития гипоспадии. | Гипоспадия является распространённой врождённой аномалией развития наружных половых органов у мужчин. Мы провели исследование ассоциации по всему геному с использованием пуловой ДНК от 436 человек с гипоспадией (случаи) и 494 контрольных лиц европейского происхождения и выбрали наиболее высокоранжированные SNP для индивидуального генотипирования в исследуемой пробе, дополнительной голландской пробе из 133 случаев и их родителей, а также шведской серии из 266 случаев и 402 контрольных лиц. Индивидуальное генотипирование двух SNP (rs1934179 и rs7063116) в DGKK, кодирующем диацилглицеролкиназу κ, дало убедительные доказательства ассоциации с гипоспадией в исследуемой пробе (аллель-специфическое отношение шансов (OR) = 2,5, P = 2,5 × 10−11 и OR = 2,3, P = 2,9 × 10−9, соответственно), а также в голландской (OR = 3,9, P = 2,4 × 10−5 и OR = 3,8, P = 3,4 × 10−5) и шведской (OR = 2,5, P = 2,6 × 10−8 и OR = 2,2, P = 2,7 × 10−6) репликационных пробах. Исследования экспрессии показали наличие экспрессии DGKK в тканях крайней плоти как у случаев, так и у контрольных лиц, которая была ниже у носителей аллеля риска rs1934179 (P = 0,047). Мы предлагаем рассматривать DGKK как основной ген риска гипоспадии. | 1 | A single nucleotide variant the gene DGKK is strongly associated with increased risk of hypospadias. | Hypospadias is a common congenital malformation of the male external genitalia. We performed a genome-wide association study using pooled DNA from 436 individuals with hypospadias (cases) and 494 controls of European descent and selected the highest ranked SNPs for individual genotyping in the discovery sample, an additional Dutch sample of 133 cases and their parents, and a Swedish series of 266 cases and 402 controls. Individual genotyping of two SNPs (rs1934179 and rs7063116) in DGKK, encoding diacylglycerol kinase κ, produced compelling evidence for association with hypospadias in the discovery sample (allele-specific odds ratio (OR) = 2.5, P = 2.5 × 10−11 and OR = 2.3, P = 2.9 × 10−9, respectively) and in the Dutch (OR = 3.9, P = 2.4 × 10−5 and OR = 3.8, P = 3.4 × 10−5) and Swedish (OR = 2.5, P = 2.6 × 10−8 and OR = 2.2, P = 2.7 × 10−6) replication samples. Expression studies showed expression of DGKK in preputial tissue of cases and controls, which was lower in carriers of the risk allele of rs1934179 (P = 0.047). We propose DGKK as a major risk gene for hypospadias. |
47 | 26,996,935 | Сильное смещение в расположениях генома фага, откуда были получены спейсеры, было обнаружено во многих подтипах CRISPR, обеспечивающих иммунитет к фагу. | Системы CRISPR-Cas (короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) предоставляют адаптивный иммунитет против фагов через CRISPR РНК, кодируемые спейсерами и комплементарные инвазивным нуклеиновым кислотам. В данном исследовании мы подвергли Streptococcus thermophilus воздействию бактериофага и использовали метагеномику на основе ПЦР, чтобы ежедневно отслеживать спейсеры, происходящие от фага, в течение 15 дней в двух экспериментах. Спейсеры, которые нацелены на хромосому хозяина, встречаются редко и подвергаются сильному отбору, что указывает на то, что аутоиммунитет является летальным. В экспериментах, в которых было восстановлено более полумиллиона спейсеров, мы наблюдаем раннее доминирование нескольких подгрупп спейсеров и быстрые осцилляции в их численности. В двух системах CRISPR и в повторяющихся экспериментах несколько спейсеров составляют основную часть последовательностей спейсеров. Почти все участки фага, на которые нацелены приобретенные спейсеры, имеют прилегающий мотив протоспейсера (PAM), что указывает на то, что PAM участвуют в приобретении спейсеров. Мы обнаруживаем сильную и воспроизводимую предвзятость в расположении участков в геноме фага, из которых происходят спейсеры. Это может отражать отбор специфических спейсеров на основе их расположения и эффективности. | 1 | A strong bias in the phage genome locations where the spacers were derived has been observed in many CRISPR subtypes that confer the immunity to phage. | Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)-Cas systems provide adaptive immunity against phage via spacer-encoded CRISPR RNAs that are complementary to invasive nucleic acids. Here, we challenge Streptococcus thermophilus with a bacteriophage, and used PCR-based metagenomics to monitor phage-derived spacers daily for 15 days in two experiments. Spacers that target the host chromosome are infrequent and strongly selected against, suggesting autoimmunity is lethal. In experiments that recover over half a million spacers, we observe early dominance by a few spacer sub-populations and rapid oscillations in sub-population abundances. In two CRISPR systems and in replicate experiments, a few spacers account for the majority of spacer sequences. Nearly all phage locations targeted by the acquired spacers have a proto-spacer adjacent motif (PAM), indicating PAMs are involved in spacer acquisition. We detect a strong and reproducible bias in the phage genome locations from which spacers derive. This may reflect selection for specific spacers based on location and effectiveness. |
52 | 45,638,119 | Экспрессия ALDH1 связана с более неблагоприятным прогнозом для первичных опухолей молочной железы. | Применение биологии стволовых клеток к исследованию рака груди было ограничено из-за отсутствия простых методов для идентификации и изоляции нормальных и злокачественных стволовых клеток. Используя экспериментальные системы in vitro и in vivo, мы показали, что нормальные и раковые человеческие эпителиальные клетки молочной железы с повышенной активностью альдегиддегидрогеназы (ALDH) обладают свойствами стволовых/предшественниковых клеток. Эти клетки содержат субпопуляцию нормального эпителия молочной железы с наибольшим потенциалом к дифференцировке по широкому ряду линий и наибольшей способностью к росту в модели ксенотрансплантации. В карциномах молочной железы высокая активность ALDH идентифицирует опухолевую фракцию клеток, способную к самоподдержанию и образованию опухолей, которые воспроизводят гетерогенность исходной опухоли. В серии из 577 карцином молочной железы экспрессия ALDH1, определяемая с помощью иммуноокраски, коррелировала с неблагоприятным прогнозом. Эти результаты предоставляют важный новый инструмент для изучения нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы и способствуют клиническому применению концепций стволовых клеток. | 1 | ALDH1 expression is associated with poorer prognosis for breast cancer primary tumors. | Application of stem cell biology to breast cancer research has been limited by the lack of simple methods for identification and isolation of normal and malignant stem cells. Utilizing in vitro and in vivo experimental systems, we show that normal and cancer human mammary epithelial cells with increased aldehyde dehydrogenase activity (ALDH) have stem/progenitor properties. These cells contain the subpopulation of normal breast epithelium with the broadest lineage differentiation potential and greatest growth capacity in a xenotransplant model. In breast carcinomas, high ALDH activity identifies the tumorigenic cell fraction, capable of self-renewal and of generating tumors that recapitulate the heterogeneity of the parental tumor. In a series of 577 breast carcinomas, expression of ALDH1 detected by immunostaining correlated with poor prognosis. These findings offer an important new tool for the study of normal and malignant breast stem cells and facilitate the clinical application of stem cell concepts. |
55 | 49,556,906 | Активация AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) снижает вызванный воспалением фиброз в лёгких. | Фиброз представляет собой патологический результат дисфункционального восстановительного ответа на повреждение тканей и встречается в нескольких органах, включая легкие. Клеточный метаболизм регулирует процессы восстановления и ремоделирования тканей в ответ на повреждения. AMPK (аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа) является критическим датчиком биоэнергетического состояния клеток и контролирует переключение между анаболическим и катаболическим метаболизмом. Однако роль AMPK в развитии фиброза остается недостаточно изученной. В данной работе мы демонстрируем, что у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИПФ) и в экспериментальной мышиной модели легочного фиброза активность AMPK снижена в фибротических областях, связанных с метаболически активными и устойчивыми к апоптозу миофибробластами. Фармакологическая активация AMPK в миофибробластах, выделенных из легких пациентов с ИПФ, показывает снижение фибротической активности вместе с усилением биогенеза митохондрий и нормализацией чувствительности к апоптозу. В модели легочного фиброза у мышей, вызванного блеомицином, метформин терапевтически ускоряет разрешение уже сформированного фиброза зависимым от AMPK способом. Эти исследования подчеркивают роль дефицита активации AMPK в непрекращающихся патологических фибротических процессах и поддерживают использование метформина (или других активаторов AMPK) для обращения вспять сформированного фиброза путем содействия деактивации и апоптозу миофибробластов. | 1 | AMP-activated protein kinase (AMPK) activation reduces inflammation-related fibrosis in the lungs. | Fibrosis is a pathological result of a dysfunctional repair response to tissue injury and occurs in a number of organs, including the lungs1. Cellular metabolism regulates tissue repair and remodelling responses to injury2-4. AMPK is a critical sensor of cellular bioenergetics and controls the switch from anabolic to catabolic metabolism5. However, the role of AMPK in fibrosis is not well understood. Here, we demonstrate that in humans with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and in an experimental mouse model of lung fibrosis, AMPK activity is lower in fibrotic regions associated with metabolically active and apoptosis-resistant myofibroblasts. Pharmacological activation of AMPK in myofibroblasts from lungs of humans with IPF display lower fibrotic activity, along with enhanced mitochondrial biogenesis and normalization of sensitivity to apoptosis. In a bleomycin model of lung fibrosis in mice, metformin therapeutically accelerates the resolution of well-established fibrosis in an AMPK-dependent manner. These studies implicate deficient AMPK activation in non-resolving, pathologic fibrotic processes, and support a role for metformin (or other AMPK activators) to reverse established fibrosis by facilitating deactivation and apoptosis of myofibroblasts. |
58 | 4,709,641 | Экспрессия APOE4 в нейронах, полученных из iPSC, приводит к снижению фосфорилирования тау. | Усилия по разработке лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) показали обнадеживающие результаты в исследованиях на животных, но потерпели неудачу в клинических испытаниях на людях, что указывает на насущную необходимость изучения БА в моделях на основе человеческих систем. Используя нейроны человека, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые экспрессировали аполипопротеин E4 (ApoE4) — вариант продукта гена APOE и основной генетический фактор риска для БА, мы продемонстрировали, что нейроны, экспрессирующие ApoE4, имели повышенные уровни фосфорилирования тау-белка, не связанные с увеличенной продукцией амилоид-β (Aβ) пептидов, и проявляли дегенерацию ГАМК-эргических нейронов. ApoE4 увеличивал продукцию Aβ в человеческих, но не в мышиных нейронах. Преобразование ApoE4 в ApoE3 методом редактирования генов устраняло эти фенотипы, указывая на специфическое влияние ApoE4. Нейроны, лишенные APOE, вели себя схожим образом с нейронами, экспрессирующими ApoE3, а введение ApoE4 вновь вызывало патологические фенотипы, что свидетельствует о приобретении токсичных эффектов ApoE4. Лечение нейронов, экспрессирующих ApoE4, с помощью небольшого молекулярного корректора структуры уменьшало вредные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации ApoE4 является перспективным терапевтическим подходом для БА, связанной с ApoE4. | 0 | APOE4 expression in iPSC-derived neurons results in decreased tau phosphorylation. | Efforts to develop drugs for Alzheimer's disease (AD) have shown promise in animal studies, only to fail in human trials, suggesting a pressing need to study AD in human model systems. Using human neurons derived from induced pluripotent stem cells that expressed apolipoprotein E4 (ApoE4), a variant of the APOE gene product and the major genetic risk factor for AD, we demonstrated that ApoE4-expressing neurons had higher levels of tau phosphorylation, unrelated to their increased production of amyloid-β (Aβ) peptides, and that they displayed GABAergic neuron degeneration. ApoE4 increased Aβ production in human, but not in mouse, neurons. Converting ApoE4 to ApoE3 by gene editing rescued these phenotypes, indicating the specific effects of ApoE4. Neurons that lacked APOE behaved similarly to those expressing ApoE3, and the introduction of ApoE4 expression recapitulated the pathological phenotypes, suggesting a gain of toxic effects from ApoE4. Treatment of ApoE4-expressing neurons with a small-molecule structure corrector ameliorated the detrimental effects, thus showing that correcting the pathogenic conformation of ApoE4 is a viable therapeutic approach for ApoE4-related AD. |
60 | 13,899,137 | АРТ не влияет на заразность ВИЧ-положительных людей. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Многие математические модели исследовали влияние расширения доступа к антиретровирусной терапии (АРТ) на число новых случаев ВИЧ-инфекций. Сравнение результатов и выводов между моделями представляет сложность, так как они отвечали на немного разные вопросы и использовали разные метрики для оценки результатов. В данном исследовании сравниваются прогнозы нескольких математических моделей, симулирующих одни и те же программы АРТ, чтобы определить степень согласованности между моделями относительно эпидемиологического влияния расширенного доступа к АРТ.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Двенадцать независимых математических моделей оценили набор стандартизированных сценариев вмешательства АРТ в Южной Африке и представили общий набор результатов. Сценарии вмешательства систематически варьировались по таким параметрам, как пороговое значение количества CD4 клеток для права на лечение, доступ к лечению и уровень сохранения участия в программе. В сценарии, где 80% инфицированных ВИЧ начинают лечение в среднем через 1 год после того, как их уровень CD4 падает ниже 350 клеток/мкл, и 85% остаются на лечении через 3 года, модели предсказали, что заболеваемость ВИЧ будет на 35%–54% ниже через 8 лет после внедрения АРТ по сравнению с альтернативным сценарием, где АРТ отсутствует. Более значительные расхождения наблюдались в оценках долгосрочного снижения заболеваемости (38 лет). Влияние оптимистичных вмешательств, включая немедленное начало АРТ, существенно варьировалось между моделями, что сохраняло значительную неопределенность относительно теоретической возможности ликвидации ВИЧ в популяции только за счет АРТ в течение следующих четырех десятилетий. Количество человеко-лет использования АРТ на одну предотвращенную инфекцию за 8 лет варьировалось от 5,8 до 18,7. При учете фактического масштаба внедрения АРТ в Южной Африке семь моделей оценили, что текущая заболеваемость ВИЧ на 17%–32% ниже, чем была бы при отсутствии АРТ. Различия в предположениях моделей о снижении CD4 и передаваемости ВИЧ на протяжении инфекции объяснили лишь незначительную часть различий в результатах моделей.
ВЫВОДЫ
Математические модели, оценивающие влияние АРТ, значительно различаются по структуре, сложности и выбору параметров, однако все они показывают, что АРТ при высоком уровне доступа и соблюдении режима имеет потенциал для значительного снижения числа новых случаев ВИЧ-инфекций. Было достигнуто широкое согласие относительно краткосрочного эпидемиологического эффекта масштабного увеличения охвата лечением, но наблюдались большие различия в долгосрочных прогнозах и в эффективности снижения числа новых заражений благодаря лечению. Различия в прогнозах моделей не могли быть объяснены различиями в их структуре или параметризации, которые предполагались как влияющие на результаты вмешательства. | 0 | ART has no effect on the infectiveness of HIV-positive people. | BACKGROUND Many mathematical models have investigated the impact of expanding access to antiretroviral therapy (ART) on new HIV infections. Comparing results and conclusions across models is challenging because models have addressed slightly different questions and have reported different outcome metrics. This study compares the predictions of several mathematical models simulating the same ART intervention programmes to determine the extent to which models agree about the epidemiological impact of expanded ART.
METHODS AND FINDINGS Twelve independent mathematical models evaluated a set of standardised ART intervention scenarios in South Africa and reported a common set of outputs. Intervention scenarios systematically varied the CD4 count threshold for treatment eligibility, access to treatment, and programme retention. For a scenario in which 80% of HIV-infected individuals start treatment on average 1 y after their CD4 count drops below 350 cells/µl and 85% remain on treatment after 3 y, the models projected that HIV incidence would be 35% to 54% lower 8 y after the introduction of ART, compared to a counterfactual scenario in which there is no ART. More variation existed in the estimated long-term (38 y) reductions in incidence. The impact of optimistic interventions including immediate ART initiation varied widely across models, maintaining substantial uncertainty about the theoretical prospect for elimination of HIV from the population using ART alone over the next four decades. The number of person-years of ART per infection averted over 8 y ranged between 5.8 and 18.7. Considering the actual scale-up of ART in South Africa, seven models estimated that current HIV incidence is 17% to 32% lower than it would have been in the absence of ART. Differences between model assumptions about CD4 decline and HIV transmissibility over the course of infection explained only a modest amount of the variation in model results.
CONCLUSIONS Mathematical models evaluating the impact of ART vary substantially in structure, complexity, and parameter choices, but all suggest that ART, at high levels of access and with high adherence, has the potential to substantially reduce new HIV infections. There was broad agreement regarding the short-term epidemiologic impact of ambitious treatment scale-up, but more variation in longer term projections and in the efficiency with which treatment can reduce new infections. Differences between model predictions could not be explained by differences in model structure or parameterization that were hypothesized to affect intervention impact. |
61 | 13,899,137 | АРТ существенно снижает инфекционность ВИЧ-положительных людей. | ПРЕДЫСТОРИЯ
Многие математические модели исследовали влияние расширения доступа к антиретровирусной терапии (АРТ) на число новых случаев ВИЧ-инфекций. Сравнение результатов и выводов между моделями представляет сложность, так как они отвечали на немного разные вопросы и использовали разные метрики для оценки результатов. В данном исследовании сравниваются прогнозы нескольких математических моделей, симулирующих одни и те же программы АРТ, чтобы определить степень согласованности между моделями относительно эпидемиологического влияния расширенного доступа к АРТ.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Двенадцать независимых математических моделей оценили набор стандартизированных сценариев вмешательства АРТ в Южной Африке и представили общий набор результатов. Сценарии вмешательства систематически варьировались по таким параметрам, как пороговое значение количества CD4 клеток для права на лечение, доступ к лечению и уровень сохранения участия в программе. В сценарии, где 80% инфицированных ВИЧ начинают лечение в среднем через 1 год после того, как их уровень CD4 падает ниже 350 клеток/мкл, и 85% остаются на лечении через 3 года, модели предсказали, что заболеваемость ВИЧ будет на 35%–54% ниже через 8 лет после внедрения АРТ по сравнению с альтернативным сценарием, где АРТ отсутствует. Более значительные расхождения наблюдались в оценках долгосрочного снижения заболеваемости (38 лет). Влияние оптимистичных вмешательств, включая немедленное начало АРТ, существенно варьировалось между моделями, что сохраняло значительную неопределенность относительно теоретической возможности ликвидации ВИЧ в популяции только за счет АРТ в течение следующих четырех десятилетий. Количество человеко-лет использования АРТ на одну предотвращенную инфекцию за 8 лет варьировалось от 5,8 до 18,7. При учете фактического масштаба внедрения АРТ в Южной Африке семь моделей оценили, что текущая заболеваемость ВИЧ на 17%–32% ниже, чем была бы при отсутствии АРТ. Различия в предположениях моделей о снижении CD4 и передаваемости ВИЧ на протяжении инфекции объяснили лишь незначительную часть различий в результатах моделей.
ВЫВОДЫ
Математические модели, оценивающие влияние АРТ, значительно различаются по структуре, сложности и выбору параметров, однако все они показывают, что АРТ при высоком уровне доступа и соблюдении режима имеет потенциал для значительного снижения числа новых случаев ВИЧ-инфекций. Было достигнуто широкое согласие относительно краткосрочного эпидемиологического эффекта масштабного увеличения охвата лечением, но наблюдались большие различия в долгосрочных прогнозах и в эффективности снижения числа новых заражений благодаря лечению. Различия в прогнозах моделей не могли быть объяснены различиями в их структуре или параметризации, которые предполагались как влияющие на результаты вмешательства. | 1 | ART substantially reduces infectiveness of HIV-positive people. | BACKGROUND Many mathematical models have investigated the impact of expanding access to antiretroviral therapy (ART) on new HIV infections. Comparing results and conclusions across models is challenging because models have addressed slightly different questions and have reported different outcome metrics. This study compares the predictions of several mathematical models simulating the same ART intervention programmes to determine the extent to which models agree about the epidemiological impact of expanded ART.
METHODS AND FINDINGS Twelve independent mathematical models evaluated a set of standardised ART intervention scenarios in South Africa and reported a common set of outputs. Intervention scenarios systematically varied the CD4 count threshold for treatment eligibility, access to treatment, and programme retention. For a scenario in which 80% of HIV-infected individuals start treatment on average 1 y after their CD4 count drops below 350 cells/µl and 85% remain on treatment after 3 y, the models projected that HIV incidence would be 35% to 54% lower 8 y after the introduction of ART, compared to a counterfactual scenario in which there is no ART. More variation existed in the estimated long-term (38 y) reductions in incidence. The impact of optimistic interventions including immediate ART initiation varied widely across models, maintaining substantial uncertainty about the theoretical prospect for elimination of HIV from the population using ART alone over the next four decades. The number of person-years of ART per infection averted over 8 y ranged between 5.8 and 18.7. Considering the actual scale-up of ART in South Africa, seven models estimated that current HIV incidence is 17% to 32% lower than it would have been in the absence of ART. Differences between model assumptions about CD4 decline and HIV transmissibility over the course of infection explained only a modest amount of the variation in model results.
CONCLUSIONS Mathematical models evaluating the impact of ART vary substantially in structure, complexity, and parameter choices, but all suggest that ART, at high levels of access and with high adherence, has the potential to substantially reduce new HIV infections. There was broad agreement regarding the short-term epidemiologic impact of ambitious treatment scale-up, but more variation in longer term projections and in the efficiency with which treatment can reduce new infections. Differences between model predictions could not be explained by differences in model structure or parameterization that were hypothesized to affect intervention impact. |
67 | 21,295,300 | Активированный Cdk5 фосфорилирует белок ATM в ответ на повреждение ДНК. | Фосфатидилинозитол-3-киназа-подобная киназа ATM (ата́зия-телеангиэктазия мутированная) играет центральную роль в координации ответов на повреждение ДНК, включая контроль контрольных точек клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз. Мутации ATM вызывают спектр нарушений, варьирующихся от нейродегенерации до предрасположенности к раку. Однако механизм, посредством которого повреждение ДНК активирует ATM, остается слабо изученным. Здесь мы показываем, что Cdk5 (циклин-зависимая киназа 5), активируемая повреждением ДНК, непосредственно фосфорилирует ATM на Ser 794 в постмитотических нейронах. Фосфорилирование на Ser 794 предшествует, и является необходимым для автофосфорилирования ATM на Ser 1981, и активирует киназную активность ATM. Сигнал Cdk5-ATM регулирует фосфорилирование и функцию целей ATM, таких как p53 и H2AX. Нарушение пути Cdk5-ATM ослабляет вызванный повреждением ДНК повторный вход нейронов в клеточный цикл, а также экспрессию целей p53, PUMA и Bax, защищая нейроны от гибели. Таким образом, активация Cdk5 повреждением ДНК служит критическим сигналом для инициации ответа ATM и регуляции зависимых от ATM клеточных процессов. | 1 | Activated Cdk5 phosphorylates the ATM protein in response to DNA damage. | The phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutated) has a central role in coordinating DNA damage responses, including cell-cycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis. Mutations of ATM cause a spectrum of defects ranging from neurodegeneration to cancer predisposition. However, the mechanism by which DNA damage activates ATM is poorly understood. Here we show that Cdk5 (cyclin-dependent kinase 5), activated by DNA damage, directly phosphorylates ATM at Ser 794 in post-mitotic neurons. Phosphorylation at Ser 794 precedes, and is required for, ATM autophosphorylation at Ser 1981, and activates ATM kinase activity. The Cdk5-ATM signal regulates phosphorylation and function of the ATM targets p53 and H2AX. Interruption of the Cdk5-ATM pathway attenuates DNA-damage-induced neuronal cell cycle re-entry and expression of the p53 targets PUMA and Bax, protecting neurons from death. Thus, activation of Cdk5 by DNA damage serves as a critical signal to initiate the ATM response and regulate ATM-dependent cellular processes. |
68 | 21,295,300 | Активированный Cdk5 регулирует индуцированную повреждением ДНК гибель нейронов. | Фосфатидилинозитол-3-киназа-подобная киназа ATM (ата́зия-телеангиэктазия мутированная) играет центральную роль в координации ответов на повреждение ДНК, включая контроль контрольных точек клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз. Мутации ATM вызывают спектр нарушений, варьирующихся от нейродегенерации до предрасположенности к раку. Однако механизм, посредством которого повреждение ДНК активирует ATM, остается слабо изученным. Здесь мы показываем, что Cdk5 (циклин-зависимая киназа 5), активируемая повреждением ДНК, непосредственно фосфорилирует ATM на Ser 794 в постмитотических нейронах. Фосфорилирование на Ser 794 предшествует, и является необходимым для автофосфорилирования ATM на Ser 1981, и активирует киназную активность ATM. Сигнал Cdk5-ATM регулирует фосфорилирование и функцию целей ATM, таких как p53 и H2AX. Нарушение пути Cdk5-ATM ослабляет вызванный повреждением ДНК повторный вход нейронов в клеточный цикл, а также экспрессию целей p53, PUMA и Bax, защищая нейроны от гибели. Таким образом, активация Cdk5 повреждением ДНК служит критическим сигналом для инициации ответа ATM и регуляции зависимых от ATM клеточных процессов. | 1 | Activated Cdk5 regulates DNA damage-induced neuronal death. | The phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutated) has a central role in coordinating DNA damage responses, including cell-cycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis. Mutations of ATM cause a spectrum of defects ranging from neurodegeneration to cancer predisposition. However, the mechanism by which DNA damage activates ATM is poorly understood. Here we show that Cdk5 (cyclin-dependent kinase 5), activated by DNA damage, directly phosphorylates ATM at Ser 794 in post-mitotic neurons. Phosphorylation at Ser 794 precedes, and is required for, ATM autophosphorylation at Ser 1981, and activates ATM kinase activity. The Cdk5-ATM signal regulates phosphorylation and function of the ATM targets p53 and H2AX. Interruption of the Cdk5-ATM pathway attenuates DNA-damage-induced neuronal cell cycle re-entry and expression of the p53 targets PUMA and Bax, protecting neurons from death. Thus, activation of Cdk5 by DNA damage serves as a critical signal to initiate the ATM response and regulate ATM-dependent cellular processes. |
69 | 5,956,380 | Активация PPM1D усиливает функцию p53. | Глиомы, возникающие в стволе мозга и таламусе, являются разрушительными опухолями, которые трудно поддаются хирургической резекции. Для определения генетического и эпигенетического ландшафта этих опухолей мы провели секвенирование экзома 14 глиом ствола мозга (BSG) и 12 таламических глиом. Мы также провели целевой анализ мутаций дополнительных 24 таких опухолей и профилирование метилирования генома 45 глиом. Это исследование привело к открытию опухоле-специфических мутаций в PPM1D, кодирующем белок дикого типа p53-индуцированную протеиновую фосфатазу 1D (WIP1), в 37,5% BSG, содержащих характерные мутации H3F3A, кодирующие замены p. Lys27Met. Мутации PPM1D были взаимоисключающими с мутациями TP53 в BSG и ослабляли активацию p53 in vitro. Мутации PPM1D представляли собой усеченные изменения в экзоне 6, которые усиливали способность PPM1D подавлять активацию контрольного белка повреждения ДНК CHK2. Эти результаты определяют PPM1D как частую цель соматических мутаций и как потенциальную терапевтическую мишень при глиомах ствола мозга. | 0 | Activation of PPM1D enhances p53 function. | Gliomas arising in the brainstem and thalamus are devastating tumors that are difficult to surgically resect. To determine the genetic and epigenetic landscape of these tumors, we performed exomic sequencing of 14 brainstem gliomas (BSGs) and 12 thalamic gliomas. We also performed targeted mutational analysis of an additional 24 such tumors and genome-wide methylation profiling of 45 gliomas. This study led to the discovery of tumor-specific mutations in PPM1D, encoding wild-type p53-induced protein phosphatase 1D (WIP1), in 37.5% of the BSGs that harbored hallmark H3F3A mutations encoding p. Lys27Met substitutions. PPM1D mutations were mutually exclusive with TP53 mutations in BSG and attenuated p53 activation in vitro. PPM1D mutations were truncating alterations in exon 6 that enhanced the ability of PPM1D to suppress the activation of the DNA damage response checkpoint protein CHK2. These results define PPM1D as a frequent target of somatic mutation and as a potential therapeutic target in brainstem gliomas. |
69 | 4,414,547 | Активация PPM1D усиливает функцию p53. | Улучшенные технологии секвенирования предоставляют беспрецедентные возможности для изучения роли редких генетических вариаций в распространённых заболеваниях. Однако перед исследователями стоят значительные трудности в отношении дизайна исследования, анализа данных и воспроизведения результатов. Используя массовое секвенирование 507 генов, участвующих в ремонте ДНК, на 1,150 образцах, аналитическую стратегию, сосредоточенную на вариациях, приводящих к усечению белка (PTV), и эксперименты по воспроизведению результатов в масштабах случай-контроль на 13,642 индивидуумах, мы показываем, что редкие PTV у p53-индуцируемой белковой фосфатазы PPM1D связаны с предрасположенностью к раку молочной железы и яичников. Мутации PTV в PPM1D были обнаружены в 25 из 7,781 случаев против 1 из 5,861 контроля (P = 1.12 × 10−5), включая 18 мутаций у 6,912 человек с раком молочной железы (P = 2.42 × 10−4) и 12 мутаций у 1,121 человека с раком яичников (P = 3.10 × 10−9). Примечательно, что все выявленные PTV в PPM1D являлись мозаичными в ДНК лимфоцитов и были сгруппированы в области длиной 370 пар оснований в конечном экзоне гена, к терминальной части за каталитическим доменом фосфатазы. Функциональные исследования показывают, что мутации приводят к усиленному подавлению р53 в ответ на воздействие ионизирующего излучения, предполагая, что мутантные аллели кодируют гиперактивные изоформы PPM1D. Таким образом, хотя мутации вызывают преждевременное укорочение белка, они не приводят к простой утрате функций, как это обычно связано с этим классом вариаций, а, вероятно, имеют эффект приобретения функции. Наши результаты имеют значение для выявления и управления риском рака молочной железы и яичников. В более общем смысле, эти данные предоставляют новые представления о роли редких и мозаичных генетических вариаций в распространённых заболеваниях и об использовании технологий секвенирования для их идентификации. | 0 | Activation of PPM1D enhances p53 function. | Improved sequencing technologies offer unprecedented opportunities for investigating the role of rare genetic variation in common disease. However, there are considerable challenges with respect to study design, data analysis and replication. Using pooled next-generation sequencing of 507 genes implicated in the repair of DNA in 1,150 samples, an analytical strategy focused on protein-truncating variants (PTVs) and a large-scale sequencing case–control replication experiment in 13,642 individuals, here we show that rare PTVs in the p53-inducible protein phosphatase PPM1D are associated with predisposition to breast cancer and ovarian cancer. PPM1D PTV mutations were present in 25 out of 7,781 cases versus 1 out of 5,861 controls (P = 1.12 × 10−5), including 18 mutations in 6,912 individuals with breast cancer (P = 2.42 × 10−4) and 12 mutations in 1,121 individuals with ovarian cancer (P = 3.10 × 10−9). Notably, all of the identified PPM1D PTVs were mosaic in lymphocyte DNA and clustered within a 370-base-pair region in the final exon of the gene, carboxy-terminal to the phosphatase catalytic domain. Functional studies demonstrate that the mutations result in enhanced suppression of p53 in response to ionizing radiation exposure, suggesting that the mutant alleles encode hyperactive PPM1D isoforms. Thus, although the mutations cause premature protein truncation, they do not result in the simple loss-of-function effect typically associated with this class of variant, but instead probably have a gain-of-function effect. Our results have implications for the detection and management of breast and ovarian cancer risk. More generally, these data provide new insights into the role of rare and of mosaic genetic variants in common conditions, and the use of sequencing in their identification. |
71 | 1,127,562 | Активация гомолога Rac1 CED-10 убивает жизнеспособные клетки у мутанта SRGP-1 Caenorhabditis elegans. | Многоклеточные животные быстро удаляют гибнущие клетки из своего организма. Многие механизмы, обеспечивающие это удаление клеток, сохранены в ходе эволюции. Здесь мы выявляем srgp-1 как отрицательный регулятор очистки клеток как у Caenorhabditis elegans, так и у клеток млекопитающих. Потеря функции srgp-1 приводит к улучшению поглощения апоптотических клеток, тогда как чрезмерная экспрессия srgp-1 ингибирует удаление остатков апоптотических клеток. Мы показываем, что SRGP-1 функционирует в поглощающих клетках и действует как активирующий белок GTP-азы (GAP) для CED-10 (Rac1). Интересно, что потеря функции srgp-1 способствует не только очистке уже мертвых клеток, но и удалению клеток, которые находятся на грани гибели из-за сублетальных апоптотических, некротических или цитотоксических воздействий. Напротив, нарушение поглощения позволяет поврежденным клеткам избежать удаления, что приводит к увеличению их долгосрочного выживания. Мы предполагаем, что C. elegans использует механизм поглощения как часть примитивного, но эволюционно сохраненного механизма проверки, который выявляет и удаляет нежизнеспособные клетки в тканях. | 1 | Activation of the Rac1 homolog CED-10 kills viable cells in SRGP-1 mutant Caenorhabditis elegans. | Multicellular animals rapidly clear dying cells from their bodies. Many of the pathways that mediate this cell removal are conserved through evolution. Here, we identify srgp-1 as a negative regulator of cell clearance in both Caenorhabditis elegans and mammalian cells. Loss of srgp-1 function results in improved engulfment of apoptotic cells, whereas srgp-1 overexpression inhibits apoptotic cell corpse removal. We show that SRGP-1 functions in engulfing cells and functions as a GTPase activating protein (GAP) for CED-10 (Rac1). Interestingly, loss of srgp-1 function promotes not only the clearance of already dead cells, but also the removal of cells that have been brought to the verge of death through sublethal apoptotic, necrotic or cytotoxic insults. In contrast, impaired engulfment allows damaged cells to escape clearance, which results in increased long-term survival. We propose that C. elegans uses the engulfment machinery as part of a primitive, but evolutionarily conserved, survey mechanism that identifies and removes unfit cells within a tissue. |
76 | 5,531,479 | Активный Ly49Q индуцирует поляризацию нейтрофилов. | Нейтрофилы быстро претерпевают поляризацию и направленное движение для проникновения в очаги инфекции и воспаления. Здесь мы показываем, что ингибиторный рецептор MHC I, Ly49Q, был критически важен для быстрой поляризации и проникновения нейтрофилов в ткани. В состоянии покоя Ly49Q ингибировал адгезию нейтрофилов, предотвращая образование фокальных комплексов, вероятно, посредством ингибирования киназ Src и PI3. Однако в присутствии воспалительных стимулов Ly49Q опосредовал быструю поляризацию нейтрофилов и проникновение в ткани, зависимое от домена ITIM. Эти противоположные функции, по-видимому, были обусловлены различным использованием эффекторных фосфатаз SHP-1 и SHP-2. Поляризация и миграция, зависящие от Ly49Q, подвергались изменению под воздействием регуляции Ly49Q функций мембранных рафтов. Мы предполагаем, что Ly49Q играет ключевую роль в переключении нейтрофилов на их поляризованную морфологию и быструю миграцию при воспалении за счёт пространственно-временной регуляции мембранных рафтов и связанных с ними сигнальных молекул. | 1 | Active Ly49Q induces neutrophil polarization. | Neutrophils rapidly undergo polarization and directional movement to infiltrate the sites of infection and inflammation. Here, we show that an inhibitory MHC I receptor, Ly49Q, was crucial for the swift polarization of and tissue infiltration by neutrophils. During the steady state, Ly49Q inhibited neutrophil adhesion by preventing focal-complex formation, likely by inhibiting Src and PI3 kinases. However, in the presence of inflammatory stimuli, Ly49Q mediated rapid neutrophil polarization and tissue infiltration in an ITIM-domain-dependent manner. These opposite functions appeared to be mediated by distinct use of effector phosphatase SHP-1 and SHP-2. Ly49Q-dependent polarization and migration were affected by Ly49Q regulation of membrane raft functions. We propose that Ly49Q is pivotal in switching neutrophils to their polarized morphology and rapid migration upon inflammation, through its spatiotemporal regulation of membrane rafts and raft-associated signaling molecules. |
77 | 5,531,479 | Активный Ly49Q предотвращает поляризацию нейтрофилов. | Нейтрофилы быстро претерпевают поляризацию и направленное движение для проникновения в очаги инфекции и воспаления. Здесь мы показываем, что ингибиторный рецептор MHC I, Ly49Q, был критически важен для быстрой поляризации и проникновения нейтрофилов в ткани. В состоянии покоя Ly49Q ингибировал адгезию нейтрофилов, предотвращая образование фокальных комплексов, вероятно, посредством ингибирования киназ Src и PI3. Однако в присутствии воспалительных стимулов Ly49Q опосредовал быструю поляризацию нейтрофилов и проникновение в ткани, зависимое от домена ITIM. Эти противоположные функции, по-видимому, были обусловлены различным использованием эффекторных фосфатаз SHP-1 и SHP-2. Поляризация и миграция, зависящие от Ly49Q, подвергались изменению под воздействием регуляции Ly49Q функций мембранных рафтов. Мы предполагаем, что Ly49Q играет ключевую роль в переключении нейтрофилов на их поляризованную морфологию и быструю миграцию при воспалении за счёт пространственно-временной регуляции мембранных рафтов и связанных с ними сигнальных молекул. | 0 | Active Ly49Q prevents neutrophil polarization. | Neutrophils rapidly undergo polarization and directional movement to infiltrate the sites of infection and inflammation. Here, we show that an inhibitory MHC I receptor, Ly49Q, was crucial for the swift polarization of and tissue infiltration by neutrophils. During the steady state, Ly49Q inhibited neutrophil adhesion by preventing focal-complex formation, likely by inhibiting Src and PI3 kinases. However, in the presence of inflammatory stimuli, Ly49Q mediated rapid neutrophil polarization and tissue infiltration in an ITIM-domain-dependent manner. These opposite functions appeared to be mediated by distinct use of effector phosphatase SHP-1 and SHP-2. Ly49Q-dependent polarization and migration were affected by Ly49Q regulation of membrane raft functions. We propose that Ly49Q is pivotal in switching neutrophils to their polarized morphology and rapid migration upon inflammation, through its spatiotemporal regulation of membrane rafts and raft-associated signaling molecules. |
78 | 5,099,266 | Активный каспаза-11 участвует в регулировании слияния фагосомы с лизосомой. | Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, включающие членов семейства NLR (содержащие домен связывания нуклеотидов с лейцин-обогащенными повторами) и каспазу-1. После того как бактериальные молекулы обнаруживаются внутри макрофага, инфламмасома собирается, опосредуя активацию каспазы-1. Каспаза-11 участвует в активации каспазы-1 в ответ на липополисахариды и бактериальные токсины, однако ее роль во время бактериальной инфекции остается неизвестной. Здесь мы продемонстрировали, что каспаза-11 не была необходима для активации каспазы-1 в ответ на Legionella, Salmonella, Francisella и Listeria. Мы также установили, что активная каспаза-11 у мышей требовалась для сдерживания инфекции L. pneumophila. Аналогично, каспазы-4 и -5 у человека, гомологи каспазы-11 у мышей, взаимодействовали для ограничивания инфекции L. pneumophila в человеческих макрофагах. Каспаза-11 способствовала слиянию вакуоли L. pneumophila с лизосомами посредством модуляции полимеризации актина через кофилин. Однако каспаза-11 не была необходима для слияния лизосом с фагосомами, содержащими непатогенные бактерии, что выявляет фундаментальное различие в движении фагосом в зависимости от их содержимого. | 1 | Active caspase-11 participate in regulating phagosome-lysosome fusion. | Inflammasomes are multiprotein complexes that include members of the NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing) family and caspase-1. Once bacterial molecules are sensed within the macrophage, the inflammasome is assembled, mediating the activation of caspase-1. Caspase-11 mediates caspase-1 activation in response to lipopolysaccharide and bacterial toxins, and yet its role during bacterial infection is unknown. Here, we demonstrated that caspase-11 was dispensable for caspase-1 activation in response to Legionella, Salmonella, Francisella, and Listeria. We also determined that active mouse caspase-11 was required for restriction of L. pneumophila infection. Similarly, human caspase-4 and caspase-5, homologs of mouse caspase-11, cooperated to restrict L. pneumophila infection in human macrophages. Caspase-11 promoted the fusion of the L. pneumophila vacuole with lysosomes by modulating actin polymerization through cofilin. However, caspase-11 was dispensable for the fusion of lysosomes with phagosomes containing nonpathogenic bacteria, uncovering a fundamental difference in the trafficking of phagosomes according to their cargo. |
79 | 5,099,266 | Активный белок каспаза-11 способствует пироптозу. | Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, включающие членов семейства NLR (содержащие домен связывания нуклеотидов с лейцин-обогащенными повторами) и каспазу-1. После того как бактериальные молекулы обнаруживаются внутри макрофага, инфламмасома собирается, опосредуя активацию каспазы-1. Каспаза-11 участвует в активации каспазы-1 в ответ на липополисахариды и бактериальные токсины, однако ее роль во время бактериальной инфекции остается неизвестной. Здесь мы продемонстрировали, что каспаза-11 не была необходима для активации каспазы-1 в ответ на Legionella, Salmonella, Francisella и Listeria. Мы также установили, что активная каспаза-11 у мышей требовалась для сдерживания инфекции L. pneumophila. Аналогично, каспазы-4 и -5 у человека, гомологи каспазы-11 у мышей, взаимодействовали для ограничивания инфекции L. pneumophila в человеческих макрофагах. Каспаза-11 способствовала слиянию вакуоли L. pneumophila с лизосомами посредством модуляции полимеризации актина через кофилин. Однако каспаза-11 не была необходима для слияния лизосом с фагосомами, содержащими непатогенные бактерии, что выявляет фундаментальное различие в движении фагосом в зависимости от их содержимого. | 1 | Active caspase-11 protein promotes pyroptosis. | Inflammasomes are multiprotein complexes that include members of the NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing) family and caspase-1. Once bacterial molecules are sensed within the macrophage, the inflammasome is assembled, mediating the activation of caspase-1. Caspase-11 mediates caspase-1 activation in response to lipopolysaccharide and bacterial toxins, and yet its role during bacterial infection is unknown. Here, we demonstrated that caspase-11 was dispensable for caspase-1 activation in response to Legionella, Salmonella, Francisella, and Listeria. We also determined that active mouse caspase-11 was required for restriction of L. pneumophila infection. Similarly, human caspase-4 and caspase-5, homologs of mouse caspase-11, cooperated to restrict L. pneumophila infection in human macrophages. Caspase-11 promoted the fusion of the L. pneumophila vacuole with lysosomes by modulating actin polymerization through cofilin. However, caspase-11 was dispensable for the fusion of lysosomes with phagosomes containing nonpathogenic bacteria, uncovering a fundamental difference in the trafficking of phagosomes according to their cargo. |
85 | 7,521,113 | Взрослые тканевые макрофаги заселяются до рождения. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
85 | 22,406,695 | Взрослые тканевые резидентные макрофаги заселяются до рождения. | Макрофаги распределены в тканях по всему организму и участвуют как в поддержании гомеостаза, так и в развитии заболеваний. В последнее время стало очевидным, что большинство макрофагов тканей взрослого организма происходят из эмбрионального развития, а не из циркулирующих моноцитов. Каждая ткань имеет свою уникальную композицию макрофагов эмбрионального и взрослого происхождения, но остается неясным, могут ли макрофаги разного происхождения выполнять одинаковые функции или имеют ли они уникальные роли в нормальном состоянии. Это новое понимание также заставляет пересмотреть функции циркулирующих моноцитов. Классические Ly6c(hi) моноциты патрулируют экстраваскулярное пространство в покоящихся органах, а неклассические Ly6c(lo) моноциты патрулируют сосудистую систему. Воспаление вызывает дифференцировку моноцитов в макрофаги, но остается неопределенным, обладают ли резидентные и вновь рекрутируемые макрофаги схожими функциями во время воспаления. Здесь мы определяем инструменты, используемые для идентификации сложного происхождения тканевых макрофагов, и обсуждаем относительные вклады тканевых ниш и онтологического происхождения в регуляцию функций макрофагов в нормальном состоянии и при воспалении. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Macrophages are distributed in tissues throughout the body and contribute to both homeostasis and disease. Recently, it has become evident that most adult tissue macrophages originate during embryonic development and not from circulating monocytes. Each tissue has its own composition of embryonically derived and adult-derived macrophages, but it is unclear whether macrophages of distinct origins are functionally interchangeable or have unique roles at steady state. This new understanding also prompts reconsideration of the function of circulating monocytes. Classical Ly6c(hi) monocytes patrol the extravascular space in resting organs, and Ly6c(lo) nonclassical monocytes patrol the vasculature. Inflammation triggers monocytes to differentiate into macrophages, but whether resident and newly recruited macrophages possess similar functions during inflammation is unclear. Here, we define the tools used for identifying the complex origin of tissue macrophages and discuss the relative contributions of tissue niche versus ontological origin to the regulation of macrophage functions during steady state and inflammation. |
86 | 7,521,113 | Взрослые тканевые резидентные макрофаги формируются до рождения. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
86 | 22,406,695 | Взрослые тканевые макрофаги заселяются до рождения. | Макрофаги распределены в тканях по всему организму и участвуют как в поддержании гомеостаза, так и в развитии заболеваний. В последнее время стало очевидным, что большинство макрофагов тканей взрослого организма происходят из эмбрионального развития, а не из циркулирующих моноцитов. Каждая ткань имеет свою уникальную композицию макрофагов эмбрионального и взрослого происхождения, но остается неясным, могут ли макрофаги разного происхождения выполнять одинаковые функции или имеют ли они уникальные роли в нормальном состоянии. Это новое понимание также заставляет пересмотреть функции циркулирующих моноцитов. Классические Ly6c(hi) моноциты патрулируют экстраваскулярное пространство в покоящихся органах, а неклассические Ly6c(lo) моноциты патрулируют сосудистую систему. Воспаление вызывает дифференцировку моноцитов в макрофаги, но остается неопределенным, обладают ли резидентные и вновь рекрутируемые макрофаги схожими функциями во время воспаления. Здесь мы определяем инструменты, используемые для идентификации сложного происхождения тканевых макрофагов, и обсуждаем относительные вклады тканевых ниш и онтологического происхождения в регуляцию функций макрофагов в нормальном состоянии и при воспалении. | 1 | Adult tissue-resident macrophages are seeded before birth. | Macrophages are distributed in tissues throughout the body and contribute to both homeostasis and disease. Recently, it has become evident that most adult tissue macrophages originate during embryonic development and not from circulating monocytes. Each tissue has its own composition of embryonically derived and adult-derived macrophages, but it is unclear whether macrophages of distinct origins are functionally interchangeable or have unique roles at steady state. This new understanding also prompts reconsideration of the function of circulating monocytes. Classical Ly6c(hi) monocytes patrol the extravascular space in resting organs, and Ly6c(lo) nonclassical monocytes patrol the vasculature. Inflammation triggers monocytes to differentiate into macrophages, but whether resident and newly recruited macrophages possess similar functions during inflammation is unclear. Here, we define the tools used for identifying the complex origin of tissue macrophages and discuss the relative contributions of tissue niche versus ontological origin to the regulation of macrophage functions during steady state and inflammation. |
88 | 7,521,113 | Взрослые тканевые макрофаги обладают способностью к самовоспроизведению. | Мононуклеарные фагоциты, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки, способствуют поддержанию целостности тканей, а также врожденной и адаптивной иммунной защите. Появляющиеся данные о распределении функций свидетельствуют о том, что манипуляция этими клетками может иметь терапевтический потенциал. Однако специфическое происхождение отдельных популяций и общая функциональная организация этой клеточной сети пока недостаточно определены. Здесь мы представляем исследование судьбы популяций моноцитов и макрофагов у мышей с использованием конститутивной и условной экспрессии Cre-рекомбиназы под управлением промотора CX(3)CR1. Мы продемонстрировали, что основные популяции макрофагов, обитающих в тканях, включая клетки Купфера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, а также макрофаги селезенки и брюшной полости, формируются до рождения и впоследствии поддерживают себя во взрослом состоянии независимо от пополнения за счет моноцитов крови. Кроме того, мы установили, что короткоживущие Ly6C(+) моноциты являются обязательными прекурсорами клеток, резидирующих в крови, с отрицательной экспрессией Ly6C(-), и что количество Ly6C(+) моноцитов крови динамически контролирует продолжительность циркуляции их потомков. | 1 | Adult tissue-resident macrophages possess a self-renewing capacity. | Mononuclear phagocytes, including monocytes, macrophages, and dendritic cells, contribute to tissue integrity as well as to innate and adaptive immune defense. Emerging evidence for labor division indicates that manipulation of these cells could bear therapeutic potential. However, specific ontogenies of individual populations and the overall functional organization of this cellular network are not well defined. Here we report a fate-mapping study of the murine monocyte and macrophage compartment taking advantage of constitutive and conditional CX(3)CR1 promoter-driven Cre recombinase expression. We have demonstrated that major tissue-resident macrophage populations, including liver Kupffer cells and lung alveolar, splenic, and peritoneal macrophages, are established prior to birth and maintain themselves subsequently during adulthood independent of replenishment by blood monocytes. Furthermore, we have established that short-lived Ly6C(+) monocytes constitute obligatory steady-state precursors of blood-resident Ly6C(-) cells and that the abundance of Ly6C(+) blood monocytes dynamically controls the circulation lifespan of their progeny. |
93 | 2,692,522 | Усиленное воспаление зависит от активации инфламмасомы NLRP3. | Развитие острых и хронических воспалительных реакций, известных как подагра и псевдоподагра, связано с отложением кристаллов моноурата натрия (MSU) или дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) соответственно в суставах и околосуставных тканях. Хотя кристаллы MSU были впервые идентифицированы в качестве этиологического фактора подагры в восемнадцатом веке, а более недавно — как «сигнал опасности», высвобождаемый умирающими клетками, мало что известно о молекулярных механизмах, лежащих в основе воспалений, вызванных MSU или CPPD. Здесь мы показываем, что MSU и CPPD активируют инфламмасому NALP3 (также называемую криопирин), вызывающую активацию каспазы-1, в результате чего происходит выработка активных интерлейкинов (IL)-1β и IL-18. Макрофаги у мышей с дефицитом различных компонентов инфламмасомы, таких как каспаза-1, ASC и NALP3, неспособны к активации IL-1β, индуцированной кристаллами. Более того, ослабленный приток нейтрофилов наблюдается в модели кристалл-индуцированного перитонита in vivo у мышей с дефицитом инфламмасомы или у мышей с дефицитом рецептора IL-1β (IL-1R). Эти результаты дают представление о молекулярных процессах, лежащих в основе воспалительных состояний при подагре и псевдоподагре, а также подчеркивают ключевую роль инфламмасомы в ряде аутовоспалительных заболеваний. | 1 | Aggravated inflammation is dependent on NLRP3 inflammasome activation. | Development of the acute and chronic inflammatory responses known as gout and pseudogout are associated with the deposition of monosodium urate (MSU) or calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystals, respectively, in joints and periarticular tissues. Although MSU crystals were first identified as the aetiological agent of gout in the eighteenth century and more recently as a ‘danger signal’ released from dying cells, little is known about the molecular mechanisms underlying MSU- or CPPD-induced inflammation. Here we show that MSU and CPPD engage the caspase-1-activating NALP3 (also called cryopyrin) inflammasome, resulting in the production of active interleukin (IL)-1β and IL-18. Macrophages from mice deficient in various components of the inflammasome such as caspase-1, ASC and NALP3 are defective in crystal-induced IL-1β activation. Moreover, an impaired neutrophil influx is found in an in vivo model of crystal-induced peritonitis in inflammasome-deficient mice or mice deficient in the IL-1β receptor (IL-1R). These findings provide insight into the molecular processes underlying the inflammatory conditions of gout and pseudogout, and further support a pivotal role of the inflammasome in several autoinflammatory diseases. |
98 | 6,540,064 | Лечение алирокумабом снижает скорость фракционного клиренса апо(a). | ФОН
Алирокумаб, моноклональное антитело к проконвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), снижает уровень плазменного холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и аполипопротеина B100 (apoB). Хотя исследования на мышах и клетках выявили увеличение печеночных рецепторов к LDL как основу снижения уровня LDL с помощью ингибиторов PCSK9, до настоящего времени не было исследований на людях, которые характеризовали бы эффекты ингибиторов PCSK9 на метаболизм липопротеинов. В частности, неизвестно, оказывает ли ингибирование PCSK9 какое-либо влияние на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности или липопротеинов промежуточной плотности (IDL). Ингибирование PCSK9 также приводит к снижению уровня липопротеина (а) в плазме. Регуляция уровня липопротеина (а) в плазме, включая роль рецепторов LDL в его выведении, изучена недостаточно, и на сегодняшний день не опубликовано никаких механистических исследований снижения уровня липопротеина (а) под действием алирокумаба у человека.
МЕТОДЫ
В исследовании участвовали восемнадцать человек (10 женщин, 8 мужчин), завершившие плацебо-контролируемое исследование с двумя периодами. Они получили 2 дозы плацебо с интервалом в 2 недели, а затем 5 доз алирокумаба по 150 мг с таким же двухнедельным интервалом. В конце каждого периода определялись фракционные скорости клиренса (FCRs) и скорости продукции (PRs) apoB и apo(a). У 10 участников измерялись постпрандиальные уровни триглицеридов и apoB48.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Алирокумаб снизил уровень ультрацентрифугально изолированного LDL-C на 55,1%, LDL-apoB на 56,3% и плазменного липопротеина (а) на 18,7%. Снижение уровня LDL-apoB было вызвано увеличением FCR LDL-apoB на 80,4% и уменьшением PR LDL-apoB на 23,9%. Последнее объясняется увеличением FCR IDL-apoB на 46,1% в сочетании с уменьшением конверсии IDL в LDL на 27,2%. FCR apo(a) имела тенденцию к увеличению (на 24,6%), при этом изменений в PR apo(a) не наблюдалось. Алирокумаб не оказал влияния на FCR или PR липопротеинов очень низкой плотности-apoB и триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности, а также на постпрандиальные уровни триглицеридов в плазме или концентрацию apoB48.
ВЫВОДЫ
Алирокумаб снижал уровень LDL-C и LDL-apoB за счет увеличения FCR IDL- и LDL-apoB и уменьшения PR LDL-apoB. Эти результаты согласуются с увеличением числа рецепторов LDL, доступных для выведения IDL и LDL из крови во время ингибирования PCSK9. Увеличение FCR apo(a) во время лечения алирокумабом говорит о том, что повышенное количество рецепторов LDL также может играть роль в снижении уровня липопротеина (а) в плазме.
РЕГИСТРАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
URL: http://www.clinicaltrials.gov. Уникальный идентификатор: NCT01959971. | 0 | Alirocumab treatment reduces apo(a) fractional clearance rate. | BACKGROUND Alirocumab, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), lowers plasma low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and apolipoprotein B100 (apoB). Although studies in mice and cells have identified increased hepatic LDL receptors as the basis for LDL lowering by PCSK9 inhibitors, there have been no human studies characterizing the effects of PCSK9 inhibitors on lipoprotein metabolism. In particular, it is not known whether inhibition of PCSK9 has any effects on very low-density lipoprotein or intermediate-density lipoprotein (IDL) metabolism. Inhibition of PCSK9 also results in reductions of plasma lipoprotein (a) levels. The regulation of plasma Lp(a) levels, including the role of LDL receptors in the clearance of Lp(a), is poorly defined, and no mechanistic studies of the Lp(a) lowering by alirocumab in humans have been published to date.
METHODS Eighteen (10 F, 8 mol/L) participants completed a placebo-controlled, 2-period study. They received 2 doses of placebo, 2 weeks apart, followed by 5 doses of 150 mg of alirocumab, 2 weeks apart. At the end of each period, fractional clearance rates (FCRs) and production rates (PRs) of apoB and apo(a) were determined. In 10 participants, postprandial triglycerides and apoB48 levels were measured.
RESULTS Alirocumab reduced ultracentrifugally isolated LDL-C by 55.1%, LDL-apoB by 56.3%, and plasma Lp(a) by 18.7%. The fall in LDL-apoB was caused by an 80.4% increase in LDL-apoB FCR and a 23.9% reduction in LDL-apoB PR. The latter was due to a 46.1% increase in IDL-apoB FCR coupled with a 27.2% decrease in conversion of IDL to LDL. The FCR of apo(a) tended to increase (24.6%) without any change in apo(a) PR. Alirocumab had no effects on FCRs or PRs of very low-density lipoproteins-apoB and very low-density lipoproteins triglycerides or on postprandial plasma triglycerides or apoB48 concentrations.
CONCLUSIONS Alirocumab decreased LDL-C and LDL-apoB by increasing IDL- and LDL-apoB FCRs and decreasing LDL-apoB PR. These results are consistent with increases in LDL receptors available to clear IDL and LDL from blood during PCSK9 inhibition. The increase in apo(a) FCR during alirocumab treatment suggests that increased LDL receptors may also play a role in the reduction of plasma Lp(a). CLINICAL TRIAL REGISTRATION URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01959971. |
104 | 40,164,383 | Аллогенная механическая поддержка кровообращения не настолько эффективна, как аутологическая механическая поддержка кровообращения для лечения острого инфаркта миокарда. | **КОНТЕКСТ**
Мезенхимальные стволовые клетки (MSC) рассматриваются как терапия для ишемической кардиомиопатии (ICM). Возможны как аутологичные, так и аллогенные MSC-терапии; однако их безопасность и эффективность не были сравнены.
**ЦЕЛЬ**
Проверить, являются ли аллогенные MSC такими же безопасными и эффективными, как аутологичные MSC у пациентов с дисфункцией левого желудочка (LV), вызванной ICM.
**ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ**
Рандомизированное исследование первой и второй фаз (исследование POSEIDON), проведенное в специализированной больнице трехуровневой медицинской помощи в США, включающее сравнение аллогенных и аутологичных MSC у 30 пациентов с дисфункцией LV, вызванной ICM, в период с 2 апреля 2010 года по 14 сентября 2011 года, с 13-месячным последующим наблюдением.
**ИНТЕРВЕНЦИЯ**
Трансэндокардиальная инъекция 20 миллионов, 100 миллионов или 200 миллионов клеток (по 5 пациентов на тип клеток для каждого уровня дозировки) в 10 точек LV.
**ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ**
Частота заранее определенных серьезных нежелательных явлений (SAE), вызванных лечением, через 30 дней после катетеризации. Оценка эффективности включала 6-минутный тест ходьбы, максимальное потребление кислорода VO2, Анкету Миннесотского показателя жизни с сердечной недостаточностью (MLHFQ), класс Нью-Йоркской ассоциации сердца, объемы LV, фракцию выброса (EF), ранние дефекты контрастного усиления (EED; размер инфаркта) и индекс сферичности.
**РЕЗУЛЬТАТЫ**
В течение 30 дней 1 пациент в каждой группе (уровень SAE, вызванных лечением, составил 6,7%) был госпитализирован из-за сердечной недостаточности, что ниже установленного порогового уровня (25%). Частота SAE за год составила 33,3% (n = 5) в группе аллогенных клеток и 53,3% (n = 8) в группе аутологичных клеток (P = 0,46). На протяжении года SAE, связанные с желудочковой аритмией, не наблюдались среди реципиентов аллогенных клеток, по сравнению с 4 пациентами (26,7%) в группе аутологичных клеток (P = 0,10). В сравнении с исходным уровнем аутологичная, но не аллогенная MSC-терапия была связана с улучшением в 6-минутном тесте ходьбы и показателе MLHFQ, однако ни одна из них не улучшила максимальное потребление кислорода VO2. Аллогенные и аутологичные MSC уменьшили среднее значение EED на −33,21% (95% CI, −43,61% до −22,81%; P < 0,001) и индекс сферичности, но не увеличили EF. Аллогенные MSC уменьшили объем LV в конце диастолы. Низкая дозировка MSC (20 миллионов клеток) обеспечила наибольшее уменьшение объемов LV и увеличение EF. Аллогенные MSC не вызвали значительных донорно-специфичных аллоиммунных реакций.
**ВЫВОДЫ**
В данном исследовании ранней стадии у пациентов с ICM трансэндокардиальные инъекции аллогенных и аутологичных MSC без контроля плацебо были связаны с низкой частотой SAE, вызванных лечением, включая иммунологические реакции. В совокупности инъекция MSC положительно повлияла на функциональную способность, качество жизни пациентов и ремоделирование желудочка.
**РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ**
clinicaltrials.gov Identifier: NCT01087996. | 0 | Allogeneic mechanical circulatory support is not as effective as autologous mechanical circulatory support for treating acute myocardial infarction. | CONTEXT Mesenchymal stem cells (MSCs) are under evaluation as a therapy for ischemic cardiomyopathy (ICM). Both autologous and allogeneic MSC therapies are possible; however, their safety and efficacy have not been compared.
OBJECTIVE To test whether allogeneic MSCs are as safe and effective as autologous MSCs in patients with left ventricular (LV) dysfunction due to ICM.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS A phase 1/2 randomized comparison (POSEIDON study) in a US tertiary-care referral hospital of allogeneic and autologous MSCs in 30 patients with LV dysfunction due to ICM between April 2, 2010, and September 14, 2011, with 13-month follow-up.
INTERVENTION Twenty million, 100 million, or 200 million cells (5 patients in each cell type per dose level) were delivered by transendocardial stem cell injection into 10 LV sites.
MAIN OUTCOME MEASURES Thirty-day postcatheterization incidence of predefined treatment-emergent serious adverse events (SAEs). Efficacy assessments included 6-minute walk test, exercise peak VO2, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), New York Heart Association class, LV volumes, ejection fraction (EF), early enhancement defect (EED; infarct size), and sphericity index.
RESULTS Within 30 days, 1 patient in each group (treatment-emergent SAE rate, 6.7%) was hospitalized for heart failure, less than the prespecified stopping event rate of 25%. The 1-year incidence of SAEs was 33.3% (n = 5) in the allogeneic group and 53.3% (n = 8) in the autologous group (P = .46). At 1 year, there were no ventricular arrhythmia SAEs observed among allogeneic recipients compared with 4 patients (26.7%) in the autologous group (P = .10). Relative to baseline, autologous but not allogeneic MSC therapy was associated with an improvement in the 6-minute walk test and the MLHFQ score, but neither improved exercise VO2 max. Allogeneic and autologous MSCs reduced mean EED by −33.21% (95% CI, −43.61% to −22.81%; P < .001) and sphericity index but did not increase EF. Allogeneic MSCs reduced LV end-diastolic volumes. Low-dose concentration MSCs (20 million cells) produced greatest reductions in LV volumes and increased EF. Allogeneic MSCs did not stimulate significant donor-specific alloimmune reactions.
CONCLUSIONS In this early-stage study of patients with ICM, transendocardial injection of allogeneic and autologous MSCs without a placebo control were both associated with low rates of treatment-emergent SAEs, including immunologic reactions. In aggregate, MSC injection favorably affected patient functional capacity, quality of life, and ventricular remodeling.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT01087996. |
105 | 36,606,083 | Изменение начала репликации вызывает изменения в зонах завершения фрагментов Оказаки. | Многие фундаментальные аспекты репликации ДНК, такие как точные места начала и завершения синтеза ДНК, частота использования стартовых участков и влияние транскрипции на прогрессирование репликационной вилки, остаются слабо изученными. С помощью глубокого секвенирования фрагментов Оказаки мы всесторонне фиксируем направленность репликационной вилки по всему геному S. cerevisiae, что позволяет систематически анализировать инициацию, эффективность стартовых участков, прогрессирование вилки и завершение репликации. Мы показываем, что инициация синтеза ведущей цепи преимущественно происходит в области, свободной от нуклеосом, у стартовых участков репликации. Используя штамм, в котором поздние стартовые участки можно заставить активироваться раньше, мы демонстрируем, что завершение репликации является в основном пассивным явлением, которое не зависит от цис-действующих последовательностей или паузы репликационной вилки. Репликационный профиль определяется преимущественно кинетикой активации стартовых участков, что позволяет нам реконструировать временные профили по всему хромосому из асинхронной культуры. | 0 | Alteration of origin firing causes changes in termination zones of Okazaki fragments. | Many fundamental aspects of DNA replication, such as the exact locations where DNA synthesis is initiated and terminated, how frequently origins are used, and how fork progression is influenced by transcription, are poorly understood. Via the deep sequencing of Okazaki fragments, we comprehensively document replication fork directionality throughout the S. cerevisiae genome, which permits the systematic analysis of initiation, origin efficiency, fork progression, and termination. We show that leading-strand initiation preferentially occurs within a nucleosome-free region at replication origins. Using a strain in which late origins can be induced to fire early, we show that replication termination is a largely passive phenomenon that does not rely on cis-acting sequences or replication fork pausing. The replication profile is predominantly determined by the kinetics of origin firing, allowing us to reconstruct chromosome-wide timing profiles from an asynchronous culture. |
106 | 25,515,907 | Амбулаторное мониторирование артериального давления является неточным методом диагностики гипертонии. | ЦЕЛЬ
Определить относительную точность измерений в клинике и мониторинга артериального давления на дому по сравнению с амбулаторным мониторированием артериального давления как эталонным стандартом для диагностики гипертонии.
ДИЗАЙН
Систематический обзор с метаанализом, включая иерархические модели сводной характеристики работы приемника. Была проведена оценка методологического качества, включая доказательства проверки оборудования для измерения артериального давления.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline (с 1966 года), Embase (с 1980 года), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF и TRIP до мая 2010 года.
КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДОВАНИЙ
Подходящие исследования рассматривали диагностику гипертонии у взрослых любого возраста с использованием домашних и/или клинических измерений артериального давления по сравнению с амбулаторным мониторингом, где четко определены пороговые значения для диагностики гипертонии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
20 подходящих исследований использовали различные пороговые значения для диагностики гипертонии, и только семь исследований (клинические) и три исследования (домашние) могли быть непосредственно сопоставлены с амбулаторным мониторингом. По сравнению с порогом амбулаторного мониторинга 135/85 мм рт. ст., клинические измерения выше 140/90 мм рт. ст. имели среднюю чувствительность и специфичность 74,6% (95% доверительный интервал 60,7%-84,8%) и 74,6% (47,9%-90,4%) соответственно, в то время как домашние измерения выше 135/85 мм рт. ст. имели среднюю чувствительность и специфичность 85,7% (78,0%-91,0%) и 62,4% (48,0%-75,0%).
ВЫВОДЫ
Ни клинические, ни домашние измерения не имели достаточной чувствительности или специфичности, чтобы быть рекомендованными как единственный диагностический тест. Если считать амбулаторный мониторинг эталонным стандартом, то решения о лечении, основанные только на клиническом или домашнем измерении артериального давления, могут привести к значительной гипердиагностике. Амбулаторный мониторинг перед началом пожизненной лекарственной терапии может привести к более точному выбору лечения, особенно вблизи диагностического порога. | 0 | Ambulatory blood pressure monitoring is inaccurate at diagnosing hypertension. | OBJECTIVE To determine the relative accuracy of clinic measurements and home blood pressure monitoring compared with ambulatory blood pressure monitoring as a reference standard for the diagnosis of hypertension.
DESIGN Systematic review with meta-analysis with hierarchical summary receiver operating characteristic models. Methodological quality was appraised, including evidence of validation of blood pressure measurement equipment.
DATA SOURCES Medline (from 1966), Embase (from 1980), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF, and TRIP up to May 2010. Eligibility criteria for selecting studies Eligible studies examined diagnosis of hypertension in adults of all ages using home and/or clinic blood pressure measurement compared with those made using ambulatory monitoring that clearly defined thresholds to diagnose hypertension.
RESULTS The 20 eligible studies used various thresholds for the diagnosis of hypertension, and only seven studies (clinic) and three studies (home) could be directly compared with ambulatory monitoring. Compared with ambulatory monitoring thresholds of 135/85 mm Hg, clinic measurements over 140/90 mm Hg had mean sensitivity and specificity of 74.6% (95% confidence interval 60.7% to 84.8%) and 74.6% (47.9% to 90.4%), respectively, whereas home measurements over 135/85 mm Hg had mean sensitivity and specificity of 85.7% (78.0% to 91.0%) and 62.4% (48.0% to 75.0%).
CONCLUSIONS Neither clinic nor home measurement had sufficient sensitivity or specificity to be recommended as a single diagnostic test. If ambulatory monitoring is taken as the reference standard, then treatment decisions based on clinic or home blood pressure alone might result in substantial overdiagnosis. Ambulatory monitoring before the start of lifelong drug treatment might lead to more appropriate targeting of treatment, particularly around the diagnostic threshold. |
End of preview. Expand
in Data Studio
README.md exists but content is empty.
- Downloads last month
- 74
Size of downloaded dataset files:
1.43 MB
Size of the auto-converted Parquet files:
1.43 MB
Number of rows:
773