Categories of increased risk for diabetes. بيقنّا
الفئات اللي احتمالية الإصابة بـ diabetes
عندهم أعلى. أول شيء بيقنّا impaired glucose
tolerance. People who have blood glucose
concentrations above normal, but less than those
required for diagnosis of diabetes mellitus. وهذا
اللي هو مرتبط بقياس للجلوكوز عن طريق الـ
Oral Glucose Tolerance Test. وعندنا
القياس لجلوكوز بعد ساعتين من إعطاء الجرعة
لجلوكوز بيكون بين مئة وأربعين إلى مئة وتسعة
و التسعين. طبعاً، في هذه الحالة، يعني ما نقدرش نقول أن هذا
عنده diabetes mellitus، لأن عشان نقول أنه عنده
diabetes mellitus، المفروض يكون الـ glucose
concentration أكثر من 200، و الـ normal أقل من 140.
لأ، هو ما هو مع الـ normal، ولا هو مع الأشخاص اللي مصابين
بالسكري. في 140 لـ 199، هذا الشخص بيكون عنده ما يسمى
بـ Impaired Glucose Tolerance، أو اللي بنسميهم، أو
بنسمي هذه المرحلة يعني pre-diabetes، اللي هي مرحلة
ما قبل السكري.
لتخلص من جلوكوز. صحيح. صحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح.
الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح.
الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. الصحيح. بعد هيك
يعني عشان يتجنبوا استخدام الـ oral glucose
tolerance test، صار في عندنا اللي هو، اللي هي
category أو مصطلح آخر، اللي يسمى impaired fasting
glucose. و
هذه تم إضافتها طبعاً عن طريق الـ ADA، الـ American
Diabetes Association. ولاحقاً برضه تم إضافتها من
خلال الـ WHO في العام تسعة وتسعين. الـ
impaired fasting glucose diagnosed by fasting
glucose value between those of normal and diabetic
individuals. وها برضه نفس الـ issue. المفروض الشخص
طبيعي، إذا كان الـ glucose عنده، طبعاً احنا بنحكي على
glucose لشخص صائم. الـ glucose بده يكون طبيعي، إذا
كان أقل من مئة، و بده يكون عنده diabetes إذا كان الـ
concentration أكثر من 126. يبقى الـ concentration
هان بين مئة و الـ 125 ملي جرام per ديسيلتر. وبالتالي
لا هو normal، ولا هو diabetic. برضه هذه المرحلة اللي
هو بنسميها pre-diabetes، بمرحلة الـ pre-diabetes
ممكن نشخصها من خلال استخدام الـ Oral Glucose
Tolerance Test، وزي ما قلنا، اللي هو بعد ساعتين
بده يكون عندنا الـ concentration بين 140 لـ 199، أو من
خلال فحص الجلوكوز لشخص صائم، وبتكون الـ
concentration بين 100 إلى 125. طبعاً،
هذه الـ concentration اللي هو 100 إلى 125
بناءً على الـ American Diabetes Association. لكن
بالنسبة للـ WHO، الأرقام مختلفة، و الـ WHO بتعتبر أنه
الـ cut-off value للـ normal 110، ومش
100. وبالتالي، إذا كان عند الشخص الـ concentration للـ
glucose الـ fasting، اللي هو الـ glucose من 110 لـ 125،
بناءً طبعاً على اللي هو الـ WHO، يبقى بنقول أن هذا
الشخص عنده pre-diabetes. في
2009 تم إضافة اللي هو فحص آخر، اللي
هو برضه detection of pre-diabetes status،
اللي هو الـ hemoglobin A1C.
الناس مع قيمة hemoglobin A1C تحت 6.5 diabetes إلى
ولكن أعلى من القيمة الطبيعية هم في حرص عالي
للتطور إلى diabetes. إذا كان الـ hemoglobin A1C أعلى من
6.5، معناته هذا الشخص diabetic.
وإذا أقل من 5.7 normal. يبقى إذا كان فحصنا الـ
hemoglobin A1C ولاقيناها بين 5.7 و 6.4، يبقى برضه
هذا اللي هو الشخص اللي في مرحلة الـ pre-diabetes
وعنده الـ risk عالي للإصابة بـ diabetes. يبقى
عندنا أكثر من فحص ممكن يتم استخدامهم، وممكن من
خلالهم نحدد الناس اللي يعني أكثر عرضة، أو at higher
risk للإصابة بـ diabetes. بالنسبالي
الهرمونات اللي بتنظم مستوى الـ blood glucose في
عندنا نوعين من الهرمونات، في عندنا الـ hypoglycemic
hormones، وفينا الـ hyperglycemic hormones. الـ
hypoglycemic hormones طبعاً إنها هرمون واحد هو الـ
insulin. هذا الهرمون الوحيد اللي بيعمل على تخفيض
مستوى الجلوكوز في الدم. بينما الـ hyperglycemic
hormones إنها هرمونات عديدة بتعمل على رفع مستوى
الجلوكوز في الدم، زي عندنا طبعاً الـ glucagon، الـ
epinephrine، عندنا الـ growth hormone، الـ cortisol،
كلها هرمونات بتعمل على زيادة مستوى الجلوكوز
في الدم.
Normal glucose disposal depends on. يبقى عشان الـ
glucose اللي بيدخل الدم، عشان نقدر نخفضه، يبقى
لا بد أن يكون عندنا الأمور التالية. الأمر الأول، the
ability of the pancreas to secrete insulin. يبقى
لازم يكون فيه قدرة للـ pancreas طبعاً على إفراز
الـ insulin. والنقطة الثانية، ability of insulin to
promote uptake of glucose into peripheral tissue.
يبقى النقطة الثانية، اللي هو أن الـ insulin action
يرتبط الـ insulin مع الخلايا، وفعلياً يعمل على دخول
الـ glucose للخلايا المختلفة. والنقطة الثالثة، the
ability of insulin to suppress hepatic glucose
production. يبقى برضه بدنا، يعني زي لأن الجلوكوز
عالي، بده يتوقف الكبد عن إنتاج الجلوكوز. بيبقى
برضه هذا بيتم اللي هو تحت تأثير الانسولين، اللي
بيعمل suppression لخروج الجلوكوز من الكبد. The
major insulin target organs are liver, skeletal
muscle and adipose tissue. بيهدي الـ tissues
المختلفة اللي بيشتغل عليها. Mainly، الـ insulin these
organs exhibit some differences in their
response to insulin. يبقى الثلاثة بيستجيبوا للـ
insulin، لكن الاستجابة مش متشابهة. يبقى فيه أنه بعض
الاختلاف في الاستجابة للـ tissues المختلفة. For
example، the hormone stimulates glucose uptake
through a specific glucose transporter، اللي هو
GLUT4 into muscle and fat cells، but not into liver
cells. يبقى الـ glucose transporters ممكن يختلف من
tissue إلى آخر. بينما
في الـ liver بتحتاج إلى transporter آخر، اللي هو
GLUT2.
طيب، نحكي شوية عن الهرمون الإنسولين، وعن الـ
synthesis و الـ degradation لهذا الهرمون. عبارة
عن خمسة آلاف وثمانية وثمانين دالتون. بروتين بتكون
من واحد وخمسين amino acid، وبتكون من two chains،
أن الـ chain A بالأحمر، وهي عندنا الـ chain B. وهذول الـ
two chains مرتبطين مع بعضهم البعض، اللي هو عن طريق
disulfide bridge. بالنسبالي
الـ insulin اللي موجود عند الإنسان، الـ amino acid
sequence للـ human insulin differs slightly from
insulin of other species. فينا اختلاف في بعض الـ
amino acids، لكن فينا مناطق متشابهة بالانسولين، سواء
الموجود بالإنسان أو الموجود في الـ other
species. The carboxyl terminal region of the B
chain، اللي هي المنطقة من B23 لـ B26، هذه appears
crucial for the biological action of insulin. ومهمة
للعمل للانسولين. وبالتالي هذه المنطقة highly
conserved among species. يبقى يعني تم اللي هو
المحافظة عليها، ومتشابهة في الانسولين الموجود في الـ
different species. بالنسبالي
الانسولين، insulin from most animals is
immunologically and biologically similar to human
insulin. And in the past, patients were treated with
insulin purified from beef or pig pancreas. لأن زي ما
قلنا، إن في منطقة اللي هي conserved، ويعني
بالتالي هذه المنطقة موجودة في different species،
وبالتالي تم استخدام insulin ينتج من حيوانات زي
اللي هو الأبقار أو اللي هو العجول أو الخنزير،
للمعالجة، أو للحصول على insulin لمعالجة المرضى. لكن
الآن طبعاً بيتم اللي هو إنتاج الإنسولين اللي هو من
خلال الـ recombinant اللي هو
DNA techniques. هيبقى عندنا اللي هو موجود اللي
هو recombinant human insulin. أول
منتج بيتم الحصول عليه، أو أول protein بيتم الحصول
عليه هو الـ pre-proinsulin. عبارة عن بروتين بتكون من
110 amino acid formed by ribosomes in the rough
endoplasmic reticulum of the pancreatic beta cells.
Pre-
proinsulin is not detectable in the circulation.
لو بحثت عن الـ pre-proinsulin، مش هنلاقيه موجود
في الـ circulation، بظروف طبيعية، لأن مباشرة وبشكل
سريع بيصير له cleavage، وبيتحول إلى proinsulin، اللي
عبارة عن بروتين بتكون من ثمانية وثمانين amino acid.
يعني أول بروتين بينتج من الـ pre-proinsulin، بيفقد
amino acid. مباشرة في عملية cleavage، اللي هو بيتم قطع
أربعة عشر amino acid، وبيعطيني proinsulin اللي هو
عبارة عن ثمانية وثمانين amino acid بالبروتين.
هذا مقفل في حويصلات مخصصة في خلايا بيتا لـ
beta-cells، حيث يحدث معالجة بروتين للانسولين
ومشاركة بيبتيد. طبعاً، أي شيء بده يتم إفرازه من
الخلايا، يبقى المفروض أنه طبعاً بيبداً بداية بيصير له translation من خلال الـ rough
endoplasmic reticulum، وهذا الـ protein بيكون موجود
في داخل حويصلة، والحويصلة ذاتها بتتجه لـ الـ
جهاز جولجي، اللي هو complex. وهناك اللي هو بيصير فيه عندنا
تعديل لهذه البروتينات. وبعدين بيصير release
لهذه الـ proteins في داخل حويصلات، عشان بعد هيك
يصلها اللي هو الإفراز إلى خارج الخلية.
يبقى عشان نحصل على الـ insulin، لابد أن يصير عندنا
cleavage للـ C-peptide. وهذا الـ cleavage بيتم من
خلال enzymes اللي بيتسمى prohormone convertases I
and II. عبارة عن endopeptidases، يبقى بيقطعوا في اللي
هو داخل البروتين، وبيعملوا قطع للـ C-peptide عشان
نحصل على الانسولين. يبقى إن الـ enzyme prohormone
convertase I بيجي وبيترتب على الـ C-terminal end
الـ Arg 31 و Arg 32، وبيعمل قطع بين
الـ amino acid رقم 32 و 33، وبيعطينا
الـ split 32 و 33 proinsulin. عندنا
الـ enzyme الآخر اللي هو الـ prohormone
convertase-2، بيعمل cleavage في مكان آخر. Cleaves
proinsulin on the c-terminal side of
بينما الـ BC2 لُجِئَ أنه بيقطع فقط في هذه المنطقة زي
ما ذكرنا في الـ slider السابقة أنه في عندنا اللي
هو الـ minor pathway
وإنه less than 10% of pro-insulin is metabolized
via this 6465 pro-insulin which is present in
negligible amounts in humans المهم يا جماعة اللي هو
الـ minor part و بينما إن this 3132 pro-insulin is
the major pro-insulin conversion intermediate
الجلوكوز هو اللي بيتحكم بيه الـ Synthesis لـ
Proinsulin و أيضًا للإنزيم اللي هو الـ PC-1 اللي
بيعمل القطع و تحويله اللي بيحول الـ Proinsulin إلى
Insulin يبقى الـ Glucose regulates biosynthesis of
both Proinsulin and BC-1 لكن مالهوش أي تأثير على
الـ BC-2 أو على الـ Carboxypeptidase H يبقى بعد ما
اللي هو يتمّتْ عملية القطع بعد ذلك بيصير فيه أنه
Exocytosis و بيصير فيه Release للإنسولين و للـ C
-Peptide
وبيدخلوا للكبد عن طريق الـ portal circulation يبقى
بيصير فيه inner release وبيدخلوا للدم وبيدخلوا
للكبد عن طريق الـ portal circulation و بعدين طبعًا
بيصلوا إلى جميع أجزاء الجسم
بالإضافة للإنسولين والـ C-peptide برضه بنلاقي
small amounts of pro-insulin ومن الـ intermediate
cleavage forms هدول بنلاقيهم برضه موجودين في الـ
circulation طيب،
إيش الـ stimulus أو الـ signal اللي بتؤدي إلى الـ
release of insulin؟ الجلوكوز is the most important
physiological secretagogue for
insulin يبقى هو الـ substance that promotes
secretion of insulin الجلوكوز substance that
promotes the secretion of insulin يبقى الزيادة
في مستوى الجلوكوز بيعمل stimulation للـ beta
cells عشان تعمل اللي هو secretion للإنسولين وهذا
بيصير within minutes insulin release is
potentiated by substances such as the incretin
hormones يعني إن في شغلات برضه هذه بتزيد من إفراز
الإنسولين زي عندنا الـ incretin hormones عبارة عن
مجموعة من الهرمونات اللي بيصير لها release بعد الأكل
بسبب هذه الهرمونات لما الإنسان بيتناول اللي هو الطعام
بيصير فيه عندنا release للـ incretin hormones زي
اللي هو الـ glucagon-like peptide و الـ glucose
-dependent insulinotropic polypeptide
و«كوليسيستوكاينين، بيبتايد YY» و«إكزينتوموديولين»
كلها هذه هرمونات بس اللي بيصير لها release بعد تناول
الطعام وهذه الهرمونات كلها بتزيد من الـ release
للإنسولين
في المقابل، إن العديد من العوامل اللي بتعمل
Inhibition لـ Insulin Release ومنها الـ
Hypoglycemia يعني انخفاض في مستوى الـ Glucose إنه
الـ Somatostatin اللي بيفرز برضه في الـ Pancreas
من خلال الـ Delta Cells الموجودة في الـ Pancreas
هذا الـ hormone بيعمل اللي هو inhibition على الـ
beta cells وبالتالي بيقلل أو بيعمل inhibition للـ
release للإنسولين بالإضافة للعديد من الـ drugs اللي
ممكن بتعمل inhibition للـ release للإنسولين من
خلال تأثيرها على الـ beta cells
in healthy individuals insulin is released in a
pulsatile fashion يبقى بيكون اللي هو عن طريق اللي
هو pulses يبقى عندنا كل فترة بيصير في release
لكمية من الـ insulin يبقى في عندنا pulsatile
release، pulses with glucose and insulin the main
signals in the feedback loop يبقى هم اللي .. و
اللي بتحكمه و اللي بيعملوا اللي هو feedback أو
negative feedback على الـ .. الـ release اللي
glucose و الـ insulin الـ glucose اللي sets the
release of insulin from the pancreas into phases
يبقى لما بيدخل الـ glucose للدم بيصير فيه أنا
release للـ insulin على مرحلتين أو على مرحلتين
المرحلة الأولى بتبدأ بعد دقيقة إلى دقيقتين من دخول
الـ glucose للدم و بتنتهي عند عشر دقائق المرحلة
الأولى بتبدأ يعني بشكل سريع بعد دقيقة أو دقيقتين
وبتنتهي عند عشر دقائق وبهذه المرحلة بيكون في عندنا
release لكمية كبيرة من الإنسولين يبقى sharp spike
represents the rapid release of stored insulin يبقى
بيصير release لكمية كبيرة من الإنسولين بعد هيك
بتدخل المرحلة الثانية beginning at the point where
the first phase ended بتبدأ بعد العشر دقائق وبتستمر
لغاية ما يرجع مستوى الـ glucose في الدم إلى
المستوى الطبيعي وهذه ممكن تستمر يعني لمدة 60 إلى
120 دقيقة أو يعني تنتهي بعد 60 إلى 120 دقيقة هذا
الـ figure بيوضح استجابة أو
الـ concentration للـ إنسولين بناء على الـ
injection لجلوكوز في الدم يبين هنا إنه كمية
الإنسولين اللي صارت لها detection في الدم و هنا إنه الـ
time هنا إن هو شخص طبيعي وزي ما قلنا إنه بيصير فيه
إني release للإنسولين على مرحلتين هنا اللي هو كمية
الإنسولين قبل ما يتم حقن الشخص بعشرين جرامًا من الـ
glucose هنا عند صفر صار إن عملية الحقن زي ما احنا
شايفين أنه بتبدأ عندنا الـ phase one المرحلة الأولى
زي ما قلنا خلال دقيقة إلى دقيقتين بيصير في عندي الـ
release للـ اللي هو كمية كبيرة من الـ insulin بعد هيك
بعد وهذه بتستمر لتقريبًا عشر دقائق بعد هيك بتبدأ
عندي الـ concentration للـ insulin بتقل بنبدأ بيه
المرحلة الثانية كل ما نزل الـ glucose concentration
كل ما قلت كمية الـ insulin الموجودة لغاية ما ترجع
كمية اللي هو الـ insulin للـ basal levels عندما
ترجع اللي هو الـ concentration للـ glucose للمستوى
الطبيعي الـ figures الثانية اللي هو إنّها figure B
هذا بيوضح كمية الـ insulin عند شخص مصاب بالـ type 2
diabetes mellitus و الناس المصابين بالـ type 2
diabetes mellitus بيفقدوا phase one بيكونش موجود
عندهم phase one عشان هيك لما بيتناولوا الـ
carbohydrates وبيدخل الجلوكوز للدم بنلاقي أنه بيظل
الـ الـ الـ glucose concentration مرتفعة فترة
طويلة في الدم لأنه الـ phase one المرحلة الأولى
مهمة ليه اللي هو خفض مستوى السكر بسرعة لأن زي ما
قلنا بيصير release لكمية كبيرة من الإنسولين واللي
هو بشكل سريع لكن الـ type two الـ diabetic patients
الـ phase one مش موجودة عندهم يعني هنا عند صفر
صار فيه عندي اللي هو injection لعشرين جرامًا من
الجلوكوز زي ما احنا شايفين أنه مافيش عندنا spike
زي ما صار هنا يبقى الـ phase one مش موجودة لكن
الـ phase two موجودة بيبدأ يرتفع عندنا الـ insulin
و زي ما حكينا إنه هذا بياخذ يعني فترات طويلة
للوصول إلى الـ normal concentration يعني
لأ طبعًا بالـ type 2 diabetes مش هيصل للـ normal
يعني عشان يخفض الـ glucose لكن طبعًا مش هيصل للـ
normal هيظل عندنا الـ glucose مرتفع بينما في الـ
patients with type 1 طبعًا إنّ المشكلة أصلاً احنا في
الـ release of insulin لأنه عندنا اللي هو صار فيه
destruction لـ beta cells وبالتالي يعني الـ
insulin مش موجود أو موجود يعني بـ very low
concentrations
يبقى زي ما شوفنا في الـ figure السابق with
progressive failure of beta cell function first
phase insulin response للجلوكوز is lost لكن إن الـ
second phase بتظل اللي موجودة is preserved both
the first phase response and normal pulsatile
insulin secretion are lost يبقى الـ first phase
بيفقد الـ pulsatile insulin secretion لكن الـ
second phase بتظل موجودة وطبعًا الـ word type one
أنه أصلاً مشكلة في الـ release للإنسولين وبالتالي
minimal or no insulin response النقطة التالية الـ
insulin degradation
على الطريق الأول من خلال الـ Portal Circulation
نحن زي ما قلنا أنه بيصير فيه إطلاق للإنسولين بيدخل
للكبد عن طريق الـ Portal Circulation يبقى عندنا
الطريق الأول من خلال الـ Portal Circulation
تقريبًا 50% من الإنسولين يتم إخراجه من الكبد يعني
where it is degraded يعني مش ممكن الـ .. يعني مش كل
الكمية ممكن تستخدم الـ degradation يعني ممكن يصير
فيه فعليًا extraction لخمسين بالمية من الإنسولين
لكن ممكن يصير لاحقًا release لبعض من هذه الكمية
مرة أخرى للـ circulation هو يعني مش كتير دقيق إنّه
الخمسين بالمية هذه بيصير لها degradation يبقى بيصير
فيه extraction لخمسين بالمية من الإنسولين لكن ممكن
لاحقًا بعض من هذه الكمية اللي صارت لها الـ extraction
ممكن ترجع تدخل للـ circulation مرة أخرى
additional insulin degradation occurs in the
kidneys وعملية الـ degradation ها بتصير في الـ
tubules وبالـ proximal tubules بشكل خاص يبقى
بيصير فيه عندنا filtration للإنسولين عن طريق الـ
glomeruli بعد هيك بيصير فيه reabsorption للإنسولين
في الـ proximal convoluted tubule وبتصير
degradation للإنسولين في داخل خلايا الـ proximal
convoluted tubule
بنسبة له الـ Proinsulin بشكل طبيعي إنها عدد صغير
of proinsulin enters the circulation لتقريبًا ثلاثة
بالمية of the amount of insulin بتلاتة بالمية من
كمية الـ insulin اللي بتدخل اللي هو عندنا بتكون
عبارة عن الـ proinsulin لكن بالنسبة للـ proinsulin
the hepatic clearance rate for proinsulin is only
25% of that for insulin يعني عندنا الـ clearance
أقل مقارنة بالإنسولين وبالمقابل أيضًا الـ half-life
لـ الـ Proinsulin تقريبًا ثلاثين دقيقة يبقى الـ
clearance اللي صارت له الـ clearance أقل مقارنة
بالإنسولين الـ half-life للـ Proinsulin أعلى
تقريبًا بست مرات من الإنسولين وبالتالي خلال اللي هو
الـ fasting state ممكن نلاقي إن الـ circulating
pro-insulin concentration approximately 10% to 15%
of insulin concentration اللي هو بسبب .. زي ما
ذكرنا السببين إنه الـ clearance أقل في الكبد و الـ
half-life أطول بالنسبة
للـ C-peptide
was initially thought to be devoid of biological
activity وكانوا بالـ .. بالأول بيفكروا أنه مافيش أي
وظيفة مهمة للـ C-peptide and
was necessary only to ensure the correct structure
of insulin لكن من خلال أبحاث اللي تمّت على الـ C
-peptide لُجِئَ إنّ الـ C-peptide له بيولوجيكال
activity but its possible physiological
significance remains controversial يعني مافيش لسه 405 00