diff --git "a/pretrain/train/books/textbook/药理学.txt" "b/pretrain/train/books/textbook/药理学.txt" new file mode 100644--- /dev/null +++ "b/pretrain/train/books/textbook/药理学.txt" @@ -0,0 +1,4189 @@ +一、屮药药理学的概念 +中药药理学（pharmacologyofChinesemateriamedica）是以中医药理论为指导，运用现代科学的研究方法，研究中药和机体（人体、动物及病原体）相互作用及作用规律的一门学科。中药（Chinesemateriamedica）是指在中医理论指导下应用的药物，包括中药材、中药饮片、方剂和中成药等。 +中药药理学的研究内容分为两部分，即中药药物效应动力学（中药药效学）和中药药物代谢动力学（中药药动学）。中药药效学是在中医药理论指导下研究中药对机体的作用及作用机制；而中药药动学是应用药物代谢动力学的基本原理研究中药的活性成分、组分、中药单方和复方的体内过程及动态变化规律。 +中药药理学的研究应该遵循中医药理论的指导。这是因为： +1.由中药药理学的任务所决定的。中医药学是中国历代医家在长期与疾病做斗争的过程中反复验证形成的医学理论体系，蕴含着丰富的科学内涵，诸如治未病学说、藏象学说、经络学说、体质学说、药物“四气五味”和“归经引经”学说，中医药学由于受历史条件的限制，有些理论说理尚不够清晰，有待于通过中药药理学的手段去阐明和发展。 +2.中医药学中凝聚着祖先许多重大的发明创造，能从中发掘出具有我国自主创 +新的新成果、新技术。就新药研制开发而言，根据《肘后方》记载青蒿治疗疟疾的单方研制成抗疟良药“青蒿素”；根据活血化瘀、理气止痛的治法研制成治疗冠心病的“复方丹参滴丸”；根据古方安宫牛黄丸研制成治疗热病神志异常的“清开灵”等，这些新药都来源于古代文献，又高于古代文献，显然是我国自主创新重要成果。 +3.由中医药学治疗疾病的自身规律与特点所决定的。中医治病不仅仅是针对某个病因病灶进行治疗，而是立足于调整人的整体，遵循辨证论治、理法方药的一贯性,使人的整体功能达到和谐平衡状态。若过分强调研究中药的有效成分，没有中医药理论的指导；过分强调有效成分的分离提取，而忽视中药复方的多途径、多环节、多靶点的作用，中药的价值和作用就无法真正体现。 +因此，中药药理学的研究只有在中医药理论的指导下，应用现代科学技术和方法来研究中药的主治功效与药理作用的内在关系，阐明中药复方治疗疾病的内在规律和科学内涵，才有助于指导中医临床更为合理、准确地用药，提高中医临床疗效，同时有助于促进中医药理论现代化的进程，使中医药走向世界(表1-1)。 +表1-1西药与中药的主要差别 +西药 中药 +理论体系 现代医学 中医理论 +应用理念 还原论 系统论 +研究对象 单一化合物 中药和方剂 +作用方式 专一性 多效性 +作用靶点 特异靶点 多靶点 +作用层次 单层次 多层次 +作用机制 对抗性 调整性 +二、中药药理学的主要学科任务 +1.阐明中药防治病症的物质基础及作用机制。 +2.从中药中发现及研制疗效确切的中药新药。 +3.建立适合中医药特点，为国际学术界认可的研究方法和手段。 +4.揭示中医药理论的科学内涵，指导中医临床合理安全用药。 +第二节中药药理学的发展简史 +早在远古时代，祖先在采集、狩猎自然产物作为食物的过程中，偶然地发现某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，如麻黄平喘、大黄导泻下、柳皮退热等，这些是人类对药物最早的认识。在宗教迷信及封建君王寻求长寿活动中人类也有意识的寻找药物，使得药物学有所发展。自从有了文字以来民间及官方均有意识地将民间积累医药实践经验编集成本草著作保存下来，这在我国及古埃及、古希腊、古印度等均有记载，例如我国的《神农本草经》及古埃及的《埃伯斯医药文书》(EbersPapyrus),明朝李时珍的《本草纲目》等。这些医药实践经验是当时人们运用望、闻、问、切等方法，直 +接获得的药物作用于患者的疗效及药物的作用规律，这些宝贵经验均为中药药理的研究提供了重要的信息。 +一、中药药理学的形成和发展 +17世纪，人们开始用实验的方法取代纯理论化的医学思想，着重观察临床实践中所使用的传统药物的作用，至此，出现了主要研究药物制剂及其应用方法的药理学前身——药物学。随着西方自然科学的进步，具备了提取分离生药化学成分的手段。1806年，德国化学家泽尔蒂纳(F.W.Serturner)从罂粟中首次分离出具有镇痛作用的单体化合物吗啡(morphine),开创了从天然产物中寻找活性成分的先河，同时提示天然药物治疗疾病的作用与其含有的化学成分有关，因此是人类利用纯单体化合物作为药物的开始，也是��然药物化学形成的标志。使人们利用在体或离体的动物实验研究药物的作用成为可能，从而创立了实验药理学。19世纪，西方医学进入中国，出现了中西两大医学体系的碰撞和渗透，中国的学者也开始尝试用现代科学的研究手段对中医中药从不同的侧面进行研究，并积累了大量的研究资料，从而形成中药药理学。 +20世纪20-40年代，我国学者陈克恢等对中药麻黄进行了化学成分和药理作用的研究，发现与麻黄平喘作用有关的主要化学成分是麻黄碱，其具有拟肾上腺素样的作用。该研究结果引起人们对中药研究的极大兴趣，学者们对延胡索、鸦胆子、柴胡、乌头、蟾酥、仙鹤草、防己、贝母、使君子、常山等一大批中药进行了不同程度的化学和药理研究。 +新中国建立以来中医药学的研究得到了空前的发展。在20世纪50-60年代，科研工作者进行了大量单味药化学成分及其药效筛选的研究，对其中部分药物进行了系统的药效学研究，如延胡索镇痛作用的研究为这一时期中药单味药研究的典范。研究中还发现许多中药具有新的药理作用，如黄连、苦参的抗心律失常作用，雷公藤的免疫抑制作用，等等。而"545种中药的抗菌作用筛选”则堪称这一时期中药大规模筛选研究的代表。 +20世纪70-80年代，中药药理研究开始重视揭示中药的用药特点，强调在中医药理论指导下进行研究。这时期的研究不仅关注单味中药的研究，还重视中药理论的研究，如四气、五味、归经等药性理论的药理研究，获得了一批非常有价值的成果。1985年，国家颁布了《药品管理法》及与之配套的《新药审批办法》，开启了中药药理研究的一个新阶段，开始从基础研究转向研制新药的应用研究。紧密结合社会需求，与化学、药理学、临床医学等多学科合作，注重单味中药的有效部位和有效成分的研究，使中药药理研究跨上了一个新的台阶。使临床有效的中药及复方经过规范的药学、药效和毒理研究，达到现代化新药水平而批准上市，而且在紧缺或名贵中药材人工制成品研究方面取得了重要成就，如人工麝香、人工牛黄、人工繁殖的虫草菌丝、人工熊胆等。 +20世纪末，有关复方研究的思路和方法渐成体系。明确中药复方的药理作用是多层次、多靶点、多环节的，强调中药复方作用的整合调节作用，取得了显著的成果,如对复方丹参片、六味地黄汤、桂枝汤、生脉散等的研究。 +随着分子生物学的发展，许多单味中药药理作用研究由原来的系统、器官水平深入到细胞、分子以至基因水平。一直困扰着学术界的中药粗制剂体外研究的方法学问题，随着中药血清药理学的发展，也得到了一定程度的解决。中药毒理的研究也有了较大发展，雷公藤、关木通、朱砂等中药的毒性问题，已引起国内外学者的高度重视。 +回顾20世纪中药药理学的发展历程，虽然经过药理工作者努力探索，但还存在未能得到解决的问题：首先是中医'‘证"的病理模型，其次是中药药动学研究由于方法学的问题，迄今尚处于探索阶段。 +二、中药药理学的未来 +进入21世纪，随着以系统生物学、网络药理学、化学生物学、计算机化学等为标志的当代新学科的兴起，中药药理学的研究有了更多、更好的研究技术与方法，中药药理学迎来了多学科渗透和飞速发展的大好时机，如现代研究认为六味地黄丸的“异病同治”是作用于不同疾病的共同网络靶标；方剂成分的分子靶标谱与寒证、热证生物分子网络的关联用于指导临床也取得了有意义的发现；用分子对接和计算机网络药理学的方法初步探讨了清热泻火、清热解毒等五类清热中药的差异，构建了冠心病的疾病生物分子网络-清热药复杂化学成分-药物靶标谱等。上述研究将有助于开辟“从还原到系统”的中医药研究方法，并对中医药的特色内涵赋予新的理解和发展,从而为构建一个高于传统意义上的中医和西医的全新医学模式做出应有的贡献。中药药理学是一门年轻的学科，具有强大的生命力和发展空间。 +学习小结 +（陆茵林青） +复习思考题 +1.中药药理学为什么离不开中医药理论的指导？ +2.中药与化学药物有什么本质的不同？ +3.中药药理的发展简史给我们今后中药药理的研究有何启迪？ +笔记 +第二章 +中药药物效应动力学 +项学习目的 +通过本章学习，了解多靶点、多环节的整合调节作用是中药的基本作用，药物量效关系的非线性、生物效应缓和性是中药药理作用的特点。认识中药的不良反应。为后续章节如中药药理学的研究思路和方法的学习���定基础。 +学习要点 +中药的基本作用及主要特点；中药不良反应。 +第一节中药的基本作用 +一、整合调节作用 +中医药治病的原则是“调整阴阳，以平为期”，强调整体观念，采用辨证论治的方法，以方剂为载体通过药物的偏性调节机体阴阳的偏盛与偏衰，进行综合治疗。整合调节机体的功能状态是中药重要的基本作用。中药整合调节作用体现在以下两方面：①调节机体的反应水平。机体反应水平是指机体对外界刺激所表现出来的一些指标上水平的高低。如温热药能提高寒证患者的神经内分泌功能和代谢水平；寒凉药能抑制热证患者抑制神经内分泌功能使机体代谢下降，产热减少。②调节机体的反应能力。机体的反应能力是指机体对刺激产生反馈作用的能力大小，如人参有兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、使其功能增强的作用，半夏厚朴汤可以调节抑郁状态下中枢单胺类神经递质能神经系统、机体氧化防御等多个系统的功能。反应水平只反映静态水平的变化，而其反应能力是反映机体应对动态变化的能力。 +中药的整合调节作用可以表现为双向调节作用，如同一给药剂量、同一给药途径的桂枝汤能使发热者体温降低、低体温者体温升高，便秘者通便、腹泻者止泻，免疫亢进者可抑制、免疫抑制者可增强，可以将异常的功能状态调整趋于正常水平。桂枝汤的这类作用称之为“双向调节作用”，可以用WilderJ提出的“初始值法则”（TheLawofInitialValues）予以解释。该法则认为，刺激（如药物）的作用与其所作用的反应系统的原始水平（初始值）有关，初始值愈高，对兴奋性刺激（药物）的反应愈低，对 +抑制性刺激（药物）的反应增强；反之，机体的初始值愈低，对兴奋性刺激（药物）的反应愈高，对抑制性刺激（药物）的反应减弱。 +中药作用特色优势在于：中药由活性成分群构成，活性成分群按照一定要求配伍组合，通过多靶点、多途径经整合发挥作用，而整合调节是中药的一种基本作用。 +二、 祛除致病因素（祛邪作用） +中医所指的''邪”是泛指各种致病因素及其病理产物。中药一方面可以直接抑杀病原微生物，对抗疾病过程中的病理损伤因子；另一方面可以调节机体的反应状态，达到祛邪的目的。如清热解毒药是治疗感染性疾病常用的一类药物，抗菌效价远比不上抗生素，但它们可以通过抗炎、解热、镇痛、增强机体抗感染的应激能力、调节免疫功能等多个环节，产生有效的抗感染作用。再如，清热解毒药还可以通过抑制或者杀灭肿瘤细胞产生抗肿瘤作用。此外，中药的抗溃疡、抗炎、抗血栓等作用均属于祛除致病因素。 +三、 增强机体功能（扶正作用） +中药增强机体功能的作用表现为三方面：①增强机体的免疫功能，从而抵御外来或内生的致病因素对机体的侵害；②增强机体对不利环境的应激能力，提高机体对缺氧、高热等恶劣环境的适应能力，增强机体对各种有害刺激的非特异性抵抗能力，使紊乱的功能恢复正常；③增强损伤机体的自我修复能力：促进蛋白质和核酸的合成代谢或提高其更新速率，或提高机体的激素水平，因为体内的各种激素水平可以直接影响器官组织的反应能力和水平，达到修复作用。如人参、黄芷、补中益气汤、当归补血汤等。 +第二节中药药理作用的特点 +一、多靶点、多环节的整合效应 +方剂中药物的化学组分（药效物质）与生物体（人）内的细胞、离子通道、酶、受体、基因等组成的生物分子“网络”相互作用，从而体现了多靶点协同、拮抗、整合、调节的作用特点。以四物汤为例，四物汤中的各味中药所含成分往往多达几十种、上百种，甚至几千种，发挥疗效的物质基础可以包括小分子化合物（挥发油、生物碱、黄酮类、皂昔类）及生物大分子（肽、蛋白、糖肽及多糖等）。四物汤的补血、调经作用是四物汤的最终效应，其内在机制是方中的活性物质群通过多靶点、多途径、多因微效经整合发挥作用的结果（图2-1）。 +中药多靶点、多环节的作用机制如下： +（1） 中药多成分作用于不同靶点发挥协同作用：如机体发生炎症时，感染引起花生四烯酸代谢通路激活，产生各种炎症介质，并激活NF-kB信号通路，继而激活下游细胞因子表达。丹参有效成分群能分别抑制炎症过程中5-LOX.C0X-2以及IKK-2等关键靶标，从而产生抗炎作用（图2-2）。 +（2） 中药多成分作用于不同环节发挥协同作用：如芍药昔对中枢性疼痛有抑制作 +用，甘草次酸对末梢性疼痛有抑制作用，因此芍药昔和��草次酸对中枢性及末梢性的肌肉痉挛、疼痛均有协同作用。 +图2・2丹参抗炎效应多成分多靶点作用机制图 +注:5-L0X：5-脂氧合酶；C0X-2：环氧合酶-2；5-HETE：5-羟二十碳四烯酸；LTA4：白三烯A辛LTB4：白三烯B4；PGs：前列腺素；IKK-2：磷酸化核因子kB激酶；TNF-a：肿瘤坏死因子-a；IL-lp：白介素高迁移率族蛋白B-1 +图解：机体发生炎症时，感染引起花生四烯酸代谢通路激活，产生各种炎症介质，并激活NF-kB信号通路，继而激活下游细胞因子表达，丹参有效成分群能分别抑制炎症过程中5-LOX.COX-2以及IKK-2等关键靶标，从而产生强大的抗炎作用。 +(3)伴行成分可提高活性成分的溶解度或吸收率：如桔梗皂昔具有表面活性剂的作用，可以增加银翘散中多种难溶性成分的溶解度，从而提高活性成分的生物利用度，使作用增强。 +(4)提取物中的几种成分相互拮抗，使药效降低、消除或降低毒副作用：如丹参水溶性成分丹参素和原儿茶醛，对冠状血管的作用完全相反，丹参素可明显扩张冠状血管，而原儿茶醛则明显收缩冠状血管，甘草中的甘草皂昔(也称甘草甜素)、甘草次酸有促进水钠潴留作用，减弱了甘遂隋菇成分的峻下逐水的作用。 +(5)增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性：如小案碱和5，-MHC(5，-methoxy-hydnocarpin)有协同抗菌作用，是由于5，-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDRpump)抑制剂，具有强烈抑制微生物多药耐药泵外排小案碱的作用。5--MHC单独给药时并没有抗菌作用，但当5--MHC与小案碱同时给药，小案碱的最低抑菌浓度(MIC)可以降低到单独使用小槩碱时的1/500, +因此，中药的作用是多靶点、多途径、多环节，融协同、拮抗的整合效应。从而在慢性、多基因复杂疾病中体现出优于单成分、单靶点药物的疗效优势。 +二、生物效应具有相对缓和的特点 +与西药相比，多数中药的生物效应相对缓和，主要原因有：①单味中药一般含有100种以上的化合物，成分及结构类型多样复杂，具有不同的组合形式，多个活性成分同时作用于多个靶标，融协同与拮抗对疾病进行调控。②中药多个活性成分间相互作用，会产生未知成分或新生成分，产生的药物终末效应可能大于、等于或小于其各个成分的作用之和。③中药中不同成分的含量悬殊，活性成分的含量可能很低，有些活性成分的生物利用度低，经代谢后就单一成分而言，难以达到最低有效血药浓度，因此中药及复方对特定病证的整体疗效不能通过多个“弱效应”的简单加和来体现。④大多中药的活性成分与靶点结合的亲和力低，产生的效应较西药弱。如抗心律失常的西药和中药对抗心律失常药物作用的最佳靶点均有作用，经典西药对最佳靶点的作用强而明显，绝大多数的中药单体及其复合物对最佳靶点作用弱而不明显。 +知识链接 +抗心律失常靶点 +和心律失常发生发展密切相关的通道称为抗心律失常的靶点，其中起主导和调控作用的通道称为抗心律失常的药物作用的最佳靶点。 +例如中药天麻不能通过直接诱导动物入睡的指标来考察药物对中枢神经系统的抑制作用，而是通过与阈下催眠剂量的戊巴比妥钠合用诱导小鼠入睡来考察天麻的中枢抑制作用。由于中药作用缓和这一特点，中药药理研究不能简单地套用传统西药药理的筛选技术和研究方法。 +三、量效关系具有非线性、复杂性 +自古就有“中医不传之秘在量上，中医治病的巧处在量上”的说法。中药量效关系的变化规律有异于西药的量效关系而有其自身特点，包含以下几方面：①药物作用笔记- +-Zr +二第二章中药药物效应动力学的效应随药量变化而发生质的改变，因为每一味中药都由不同的化学成分组成，中药有效活性成分的含量是决定中药功效的主要因素，如人参小剂量能提高心脏收缩力，大剂量则减弱其收缩力并减慢心率；如白术小剂量止泻，大剂量通便；如柴胡在小柴胡汤中为君药，用量大于其他药味1倍有余，意在透邪外出，而在逍遥散中为臣药，用量与各药相等，起疏肝解郁作用。②调整用量配比能够改变药物作用的性质，如左金丸（黄连：吴茱萸=6：1）在胃热证模型上对胃黏膜损伤具有较好的保护作用，反左金丸（黄连：吴茱萸=1：6）基本无效，但在胃寒模型上反左金丸对胃黏膜发挥较好的保护作用。《普济方》中载有佛手散，由当归六两、川萼四两组成，主治妊娠伤胎、难产、胞衣不下；《证治准绳》中菖归散药味与佛手散亦同，用川萼、当归（去芦）各等分，主:治脚气、腿腕生疮等。③整方服用剂量随主症变化而变化���初病用量宜大，取其量大■力专而猛之势，以祛病邪；久病用量宜小，取其量小而力缓，使疾病逐渐痊愈。因此，中药及方药的量效关系有别于西药的线性关系，其量效关系是复杂的、非线性的。 +四、 时效关系具有不确定性 +药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消失过程，这种时间与药效的关系即为时效关系。相比较于西药，由于中药和复方是多成分的组合物，因而难以用单一成分在体内浓度的变化去体现中药或复方的时效关系。如柴胡皂昔a在胃肠道内受到微生态环境影响，演变成9种化合物进入血液循环；又如黄苓汤中的11个成分，它们在血液中的最高浓度（C„"）从60ng/ml到1626ng/ml,达峰时间。皿）从0.82小时到17.21小时，消除半衰期从2.71小时到49.22小时不等。中药及其方剂的时效关系难以用时效曲线来表达，因为受以下因素的影响：①复方中药味配伍配比的变化可以影响活性成分群在体内的浓度和动力学过程；如复方活络效灵丹加减方（含川号）提取物和单味川萼提取物经口服给药后，大鼠血浆洋川萼内酯I在复方内比单味药的AUC和J显著降低，CL显著增加，说明配伍降低了洋川菖内酯I的血药浓度及达峰浓度且体内清除加快；②中药或复方制剂以口服为主，药物在经过消化道再进入血液循环过程中，经过胃肠吸收转化后，药物变成了新的成分而发挥作用，也可能在肝微粒体酶CYP450的介导下，在肝脏代谢成其他的化合物；③中药的体内过程与机体的功能状态有关，即同一药物在不同证型的动物模型或人体内的药动学参数有差别。 +五、 生物效应有时辰节律 +中医在《黄帝内经》前就开始关注时辰与效应的关系，对许多药物的服用时间就有了明确的要求，如“晨服参芷”、"夕用六味”等。现代研究表明，机体的生理功能随昼夜交替、四时变更而呈现周期性、节律性变化，如激素的分泌就有时辰节律性，以糖皮质激素为例：其分泌量在上午8：00达峰值，午夜至上午8：00的分泌量为全天总量的70%o因此，有补阳作用的中药，因可以提高垂体-肾上腺皮质轴的功能，在“阳长”时效果佳。在研究大承气汤对小鼠泻下作用的时辰差异时，发现正常小鼠排便存在着明显的昼夜节律，且在酉（18：00）、子（24：00）、卯（6：00）、午（12：00）四个时辰分别用大承气汤给小鼠灌胃，引起小鼠泻下的作用以卯时最强，与其他各时辰给药组差异比较有统计学意义。又如在自然昼夜节律条件下，用Wistar大鼠研究青藤 +碱的，药动学时间节律。选择卯时（7:00）和酉时（19：00）给予相同剂量的青藤碱，在,给'药后不同的时间点，用HPLC法测定血浆和脑中的青藤碱浓度。结果发现卯时给药血浆中和脑中青藤碱浓度明显高于酉时（F<0.05）,提示青藤碱的药动学受生物节律的影响。 +第三节中药的不良反应 +在临床上，中药针对疾病的治疗目的所起的作用称为治疗作用，而与治疗目的无关的且不利于患者的作用称为不良反应。中药的不良反应有以下几方面。 +1.副反应由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（也称副作用），如麻黄在平喘的同时引起的失眠。 +2.毒性反应中药毒性反应是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体生理生化功能和结构的病理变化。急性毒性反应：大量毒物短时间内进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡/急性毒性多损害中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统以及造血系统的功能。如乌头、附子的有毒成分是双酯型的二菇类生物碱，其中毒性最大的是乌头碱（aconitine）,口服之后会导致全身神经活动（以及肌肉活动）紊乱，兴奋迷走神经，通过兴奋刺激作用，导致起搏异常、传导障碍和各种异位节律，继而引起心源性脑缺血综合征。慢性毒性反应系指中药或中成药经长期服用或多次服用所出现的、造成靶器官结构性损伤的反应。损伤的“靶器官”中，以肝、肾、胃肠的发生率最高，其次是心肌、骨骼、肺、中枢神经、内分泌腺体，如关木通中马兜铃酸的肾毒性。马兜铃酸（aristolochicacid,AA）是一种硝基菲类化合物，可损伤肾小血管壁，引起管壁增生、增厚、管腔狭窄而造成缺血缺氧，肾间质的慢性缺血，最终导致小管萎缩及间质纤维化。克银丸临床用于治疗银屑病，但可导致肝损害和剥脱性皮炎。 +3.特异质反应少数人因遗传原因（如个体酶缺陷）导致用药后发生与药物药效无关的病理反应，如有口服常规剂量板蓝根糖浆剂而发生溶���的报道，该症状与该患者红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷有关。 +4.后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应，例如服用洋金花、天仙子等可致次日口干、视物模糊。 +5.停药综合征是指突然停药后而引起的与原来本身作用相反的效应，如服用大黄通便，突然停药后则引起便秘。 +6.过敏反应系指机体受到中药或中药注射剂刺激后，体内产生了抗体，当该药再次进入机体时，发生抗原抗体的结合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱。轻者表现为皮疹、红斑、皮肤水疱及发热，严重者出现剥脱性皮炎、过敏性休克等。如服用天花粉引起流泪、打喷嚏、呼吸急促、口唇发如、全身不适等过敏症状；中药注射剂也可能引起过敏反应，如双黄连注射剂、鱼腥草注射剂等。 +7.致畸胎、致突变及致癌作用有些中药可以干扰胚胎的正常发育而引起畸胎,如雷公藤、雄黄、砒霜等；有些中药可以引起癌变，如大戟。 +8.继发效应由于药物作用之后而引发的反应称为继发反应，如长期服用番泻叶、麻仁丸、大黄引起久泻而致维生素B的缺乏导致的口腔炎。 +9.依赖性长期应用某些中药（如罂粟壳类）会产生不能停药的渴变，在停药后会产生戒断症状，这种现象称为依赖性，分为心理依赖和生理依赖。 +学习小结 +跻作用 +治窯用 +节作用 +祛除致病因素 +增强机体功能 +中药的效应动力学 +药理作用特点 +多靶点、多环节的整合效应 +非线性、生物顺相对缓和 +量站系 +时辰 +副反应，毒性反应，特异质反应，后遗效应，停药综合征，过敏反应，致畸胎、致突变及致癌作用，继发效应,脚性 +（陆茵林青） +复习思考题 +1.中药的基本作用和特点有哪些？ +2.请你分析中药多成分、多环节整合调节作用的内在分子机制？并能举例说明。 +3.大多数中药为天然植物为什么会产生不良反应？ +弟二早 +中药代谢动力学 +\J:学习目的 +理解中药体内.过程及其动态变化的特点，了解中药代谢动力学研究的热点和难点、目前的研究思路与方法，从而加深对中药药效物质基础和药效特点的认识，并为各论药物的学习提供基础。 +学习要点 +中药体内过程及其动态变化的特点、中药药物代谢动力学研究思路。 +中药代谢动力学(metabolismandpharmacokineticsofChinesemateriamedica,简称中药药代动力学或中药药动学)研究机体对中药作用的规律，是在中医药理论指导下，应用药物代谢动力学的基本原理，研究中药活性成分、组分、中药单方和复方的体内过程及动态变化规律即动力学的一门学科。 +中药药动学主要是在近30年发展起来的，近年来取得了明显进展，其对促进中医药的现代化具有重要的理论和实际意义，已成为中药现代化研究的热点。由于中药化学成分的复杂性、中药药效的多样性、中医临床应用的辨证施治及复方配伍等中医药特色，使得中药体内过程及动态变化规律有别于化学药品，而有其特殊性。因此，中药药动学研究具有一定难度，其理论体系和研究方法有待进一步完善和发展。 +第一节中药体内过程及动态变化特点 +一、中药体内过程的特点 +中药体内过程包括吸收(absorption,A)、分布(distribution,D)、代谢(metabolism,M)和排泄(excretion,E)过程，简称中药ADME(图3-1)。 +(—)吸收 +吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。中药常以口服形式给药，其所含成分主要经胃肠道吸收。中药在吸收过程中具有如下特点：①中药含有多种成分，吸收机制具有多样性，有些成分以简单扩散方式由胃肠道吸收，如丹参中的丹参素；而 +图3-1中药体内过程及动态变化 +有些成分的吸收可能由转运体介导，如丹参中隐丹参酮在肠道吸收过程中有P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)参与。②有许多临床有效的中药，其所含的有效成分原形吸收比较困难，生物利用度较低，例如黄连的有效成分小案碱的绝对生物利用度＜1%0③中药的许多成分在胃肠道可被代谢，如昔类成分大多原形吸收少，在肠菌作用下水解成昔元被吸收，这些昔常被称为''天然前药例如甘草中的甘草酸可经肠菌的酶水解成甘草次酸，主要以甘草次酸形式吸收进入体内。④影响中药口服吸收的因素较多，除了影响化学药品吸收的因素如成分的理化性质、制剂因素和机体因素外，中药多种成分之间复杂的相互作用也会影响吸收。如丹参水提物中的其他成分可使原儿茶醛在大鼠体内的吸收减少，而促进丹酚酸B的吸收。因此，研究中药在胃肠道的吸收情况，对于阐明中药药动学规律具有重要意义。 +(-)分布 +分布是指血液中的药物���达组织、脏器的过程。药物在体内的分布具有不均一性和动态性，即不同组织浓度并不一定相同，且随时间呈现动态变化。除了影响化学药品分布的因素外，中药在体内的分布还受到下列因素影响：①中药多成分之间的相互作用：中药的多成分可能会通过转运体或血浆蛋白结合等环节，影响中药成分的分布，使组织器官包括靶器官的浓度发生改变。②中药的一些特性与中药成分的分布特点相关：某些引经药(如冰片)的引经作用与促进中药有效成分向靶器官分布有关。如冰片可提高血脑屏障对丹参素的通透性，使丹参素的脑血比提高。再如麝香“通诸窍、开经络”功效与麝香中有效成分麝香酮容易透过血脑屏障，并在脑中分布较长时间有关。 +（三） 代谢 +代谢是指药物在体内所发生的化学变化，常常使药物灭活，也有部分是代谢活化或代谢物仍具有药理活性。中药代谢的特点：①除了肝脏代谢外，肠道菌群在口服中药后的多成分代谢中发挥重要作用。肠道菌群可以产生各种代谢酶，其中P-糖昔酶是研究较多的一种水解酶，可以将外源性P-糖昔类转化为相应的昔元和糖。肠道细菌代谢后的产物常常极性降低、脂溶性增强，往往伴有代谢产物的药理和毒理活性增强，如芍药昔经肠菌代谢生成3种代谢产物，分别为芍药昔代谢素I、U和ID,其中芍药昔代谢素I的抗惊厥作用强于芍药昔。②中药成分在体内可发生广泛的代谢，存在多成分经转化生成多种代谢产物，并且多成分间还可发生相互转化，因此，中药的代谢产物体系具有复杂性。如葛根提取物（主要包括葛根素、大豆首、大豆昔元等）给药后，在体内可检测到葛根素、大豆昔元、毛蕊异黄酮及相应的硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢产物，其中大豆昔元为葛根素和大豆昔的代谢产物，毛蕊异黄酮为葛根素的代谢产物。③药物代谢酶可受外源性异物的影响而发生诱导或抑制，中药在体内的多种成分可能会对代谢酶产生影响，因而有可能引起复杂的多成分间或与合用的化学药品间的代谢性相互作用。如贯叶连翘可诱导肠道和肝脏中CYP3A4和P-gp的表达,与CYP3A4底物药物如华法林合用时，降低华法林血药浓度，减弱华法林的抗凝作用。④一些中药成分可经代谢活化，使药效或毒性增强，中药代谢与某些中药的功效及毒理相关。如千里光所含有的毗咯里西嚏类生物碱在肝脏的代谢过程中，会形成导致肝脏损伤的毒性物质。 +（四） 排泄 +排泄是指血液中的药物及其代谢物排出体外的过程。肾小球的滤过、肾小管的分泌和重吸收功能均参与排泄过程。中药排泄特点：①肾小球滤过的原尿中原形成分可以经被动扩散等方式被肾小管重吸收。中药多成分可能会改变尿液的pH,影响药物的解离度而影响原尿中被重吸收的药物量，进而影响排泄。②近年的研究表明,肾脏表达了多种药物转运体，其参与药物的排泄过程。转运体可受到外源性异物的影响，中药多成分可能通过影响转运体功能而相互作用，影响药物排泄。如葛根素可抑制肾脏有机阴离子转运体（organic-aniontransporters,Oats）,其与甲氨蝶吟合用，可使甲氨蝶吟肾脏清除率下降，血浆浓度增高。 +二、中药体内动态变化特点 +药物在整个机体内，随着时间变化不断地进行着吸收、分布、代谢和排泄，而且始终都处在一种动态变化的过程中。由于前述的中药体内过程特点，反映中药体内动态变化的浓度-时间曲线（concentration-timecurve,C-T曲线）具有如下特点（图3-1）：①单味中药及复方中药给药后，体内存在多种原形成分及代谢产物，采用现代的分析仪器可以测定血液中多种成分的浓度，因而可以绘出多成分C-T曲线。如甘草经口给药后可获得甘草酸、甘草次酸、甘草昔、甘草素、异甘草昔和异甘草素等多成分的C-T曲线。②由于中药多成分在体内可相互转化或经肝肠循环等可使血药浓度的变化呈现多样性，如C-T曲线下降段的衰减不明显，表现为平坦甚至多峰。如黄苓给药后黄苓昔和汉黄苓昔的C-T曲线呈现双峰现象。③由于有些中药多种成分含量高低不同、吸收程度不同，使吸收进入体循环的药量差异较大，加上有些成分可相互转化，使C-T曲线的高低存在明显的差异，而有的成分浓度很低，有时难以绘出完整的C-T曲线。如大黄经口给药后，大黄酸的峰浓度是大黄素峰浓度的67倍。④中药进入体内的成分复杂，有时效应成分或毒性成分或伴随成分不明确，使得多成分药动学与药效学之间关系不符合经典的PK-PD模型，关系具有复杂性。 +第二节中药代谢动力���研究热点与难点分析 +中药药动学研究在创新中药研究和中药国际化进程中具有重要作用，成为中药现代化研究的热点。但由于中药体内过程和动态变化的特点和复杂性，使得中药药动学研究仍然面临着一些困难。 +（-）中药单体成分药动学研究 +从1960年中药大黄单体成分的体内过程研究以来，对大多数常用中药的主要单体成分进行过药动学研究，包括生物碱类、有机酸类、黄酮类、祐类、昔类、酯类等成分。这些成分的动力学研究较为普遍，但仅有部分成分进行过系统的体内过程研究。 +单体成分药动学研究结果可为候选成分的选择、剂型研究、临床用药方案制订提供基础，并为新先导化合物的发现提供线索，促进了这些单体成分的研发。已有青蒿素、石杉碱甲、黄苓昔、人参皂昔Rg3、苦参碱等单体成分研发成中药新药上市。 +从中药中提取、纯化有效单体成分是中药新药研发的重要途径，因此，中药有效单体成分进行药动学评价一直是中药药动学研究的热点。目前在单体成分的新药研发过程中，釆用计算机模拟和细胞模型进行早期的ADME筛选与评价受到关注，以获得具有优秀药动学特征的候选化合物，从而提高新药研发的成功率。 +（二）单味中药药动学研究 +单味中药药动学指将单味中药提取物（包括各种提取方式获得的提取物）给予动物或人体，进行动力学研究。到目前，已对大多数常用单味中药进行过动力学研究，如黄苓、黄连、葛根、大黄、丹参、人参等中药。 +单味中药药动学研究有助于阐明中药的药效物质基础，可为创新中药的作用机制阐明、质量标准制定、新型递药系统研发提供依据；此外，单味中药药动学研究还是复方中药药动学研究的基础，因此，单味中药药动学研究持续受到关注。 +单味中药药动学研究面临的困难：①有些成分浓度低，无法检测；有些标准对照品获得困难，难以定量分析，有些成分在体内发生较大变化。因此，全面阐明中药体内的成分群及动力学规律存在困难；②单味中药含有多种化学结构不同的成分，其动力学规律差异大，尚无理想的方法表征单味中药的整体动力学规律；③有些中药给药后有效成分的血药浓度低，常常难以说明其在临床和动物实验均显示的有效性；④有些体内过程研究模型对研究多成分共存时有局限性，对多成分共存时体内过程特征的系统研究尚显不足。 +（三） 中药复方药动学研究 +中药复方药动学研究指中药复方整方给予动物或人体，进行药动学研究。由于中药复方的复杂性，1970年后开始通过测定生物效应进行药动学研究，已报道釆用生物效应法进行了麻黄汤、四物汤等药动学研究。：1990年后主要釆用现代分析手段，测定方剂给药后体内有效成分浓度，进行药动学研究。目前一些常用的中药复方均有动力学研究报道，如黄连解毒汤、葛根苓连汤、小柴胡汤等复方；并对复方配伍对药动学的影响进行了探讨，如泻心汤、当归芍药散等。 +中医方剂是我国中药新药研发的重要源泉。中药复方（包括中医方剂）疗效的物质基础是方剂中的多成分。中药复方药动学研究有助于确定药效物质基础及配伍规律，为创新复方中药的作用机制研究、质量标准制定、组方优化、安全性评价和临床合理用药提供基础。因此，中药复方药动学研究成为中药现代化研究中的热点。 +由于中药复方化学成分比单味中药更复杂，含量差异更大，在煎制过程还可能发生复杂的成分变化，且有配伍使用和辨证施治的因素，除了单味中药药动学研究中的困难外，中药复方药动学还面临如下困难：①反映复方作用整体观的困难性：整体观是中药产生药效的一大特点。由于现代分析手段的进步，可以对多种效应成分群进行监测，获得中药血浆指纹谱或代谢物谱和多成分C-T曲线，如何对这些图谱和曲线进行分析，以综合反映复方整体的动态变化规律，是中药复方药动学研究的难点。②确定中药药效物质基础的困难性：某些中药复方真正的有效成分可能不清楚，可能并不是原形成分产生药效作用；中药药效多样，且需要在一定的中医病证状态下发挥药效，选择的效应指标不同和病证不同，药效成分会发生变化；许多中药的化学成分在体内的发生变化且又受配伍的影响。因此，仅仅通过复方体内多成分的药动学研究，阐明中药药效的物质基础存在着困难。③阐明中药配伍多成分共存时体内过程特征的困难性：由于中药成分复杂、多成分间存在相互转化和共存成分的干扰等原因，使得研���中药配伍多成分共存时代谢、转运规律和机制存在困难。④在新药研发过程中的困难性：中药复方药动学研究尚不能对复方中药新药研发过程中的药效物质基础确定、质量标准制定、剂型改革和组方优化研究提供全面的基础。在中药复方新药的研发过程中，大多数药动学研究属开发后期的佐证性研究。 +（四） 中药药动学-药效学联合研究 +由于中药复方仅仅通过药代动力学研究尚难以确定药效物质基础。因此，中药药动学-药效学（PK-PD）的联合研究成为中药现代化研究的热点。然而，中药PK-PD研究难以釆用经典的PK-PD模型进行分析，近年来对中药PK-PD联合研究有多方面的探索报道。如通过复方成分体内时-量曲线与效应的时-效曲线的直线相关分析、复方多成分药动学参数与复方效应指标的多元统计（如典型相关分析、偏最小二乘回归分析、人工神经网络模型分析等）分析、中药体内药动学数据与体外模型药效数据之间的关系分析，阐明了一些中药的药效成分。中药复方的多成分作用于体内的多靶点，产生综合的调节作用，单一药效指标难以反映中药复方的整体药效，近年也有报道用代谢组学方法评价中药的整体药效，进行中药体内多成分的代谢物组-中药复方代谢组学的联合研究，以确定中药药效物质基础，但这些研究尚处于探索阶段。 +（五） 中药药动学相互作用研究 +药动学相互作用可发生在体内过程中的任一环节，但主要由代谢酶或转运体介导，以代谢性相互作用更常见，使作用部位（即靶位）的药物浓度增加或减少，从而引起药效或毒性的变化。 +1.中药代谢性相互作用在代谢性相互作用中，细胞色素P450CCYP）引起的占90%以上。中药代谢性相互作用分为两种：①中药之间相互作用（herb-herbinteraction,HHI）,指中药配伍给药后，有的中药会对代谢酶产生诱导或抑制，影响其他中药的代谢，进而影响其他中药的血药浓度。如甘草与甘遂合用使甘遂中毒性成分甘遂菇酯A代谢减慢，与甘草抑制CYP2C9等活性有关。②中药-化学药物之间的相互作用（herb-druginteraction,HDD,是指中药与化学药物联合使用时，因为药酶的诱导或抑制，影响了合用药物的代谢，影响其血药浓度，进而改变了药效或安全性的现象。常见报道的中药包括大蒜、姜、银杏、人参及贯叶连翘。如丹参可增加稳态华法林的血药浓度，延长凝血酶原时间，与隐丹参酮抑制CYP1A1、CYP2C6及CYP2CU,减慢华法林代谢有关。 +2.转运体介导的中药相互作用某些中药可抑制或诱导转运体，影响转运体介导的药物转运，从而产生药物相互作用。转运体中研究最多的是P-糖蛋白（P-gp）o如梱皮素可抑制p-gp的外排作用，逆转肿瘤细胞对多柔比星的敏感性。 +代谢酶/转运体介导的相互作用研究，有助于阐明中药复方配伍的规律和机制，可为指导临床合理用药提供基础，这方面的研究近年来受到重视。 +（六） 中药肠菌代谢 +中药口服给药，在吸收进入体循环前首先会被肠道菌群代谢，且具有肝肠循环的药物还会再被肠菌代谢。肠道菌群可以产生多种代谢酶，主要有水解酶、氧化还原酶、裂解酶和转移酶等。经肠菌酶代谢后首类化合物水解后生成昔元，昔元的脂溶性增强；双酯型生物碱转化为相应的单酯型和脂类生物碱，代谢产物的毒性降低，如附子生物碱。已报道了黄酮类、皂昔类、生物碱类、蔥醒类、单糖类等中药成分的肠菌代谢和一些中药复方如黄苓汤、甘草附子汤、双黄连的肠菌代谢研究。 +中药常口服给药，有些中药中的原形成分口服生物利用度低，肠菌代谢产物的脂溶性增高，使生物利用度提高；有些中药的药效与肠道菌群产生的代谢产物相关。由于肠道菌群对口服中药的体内过程、甚至药效或毒性有重要影响，近年中药肠道菌群代谢研究受到关注。 +（七） 细胞药动学研究 +细胞药动学是指将细胞视为一个整体，定量研究药物在细胞内吸收、转运、分布、代谢和外排的动力学过程，并通过建立数学模型阐明药物在细胞内的处置规律。 +某些中药血药浓度不能解释其在特定组织中的作用，不足以有效地预测体内药效，进行药物在靶细胞内的动力学过程研究，能反映药物在靶细胞内的处置过程，阐明药物进入细胞的方式、胞内及亚细胞靶点处药物浓度，评价药物的药效及阐明药物作用机制。目前，中药靶细胞药动学研究受到关注。例如对阿霉素细胞药代动力学研究，阐明了人参皂昔通过影响外排转运体p-gp,逆转肿瘤细胞对阿霉素耐药的机制。但细胞药动学揭示的机制能否反���中药在体内作用的情况尚有待研究阐明，需将细胞药代动力学实验与在体动物实验相结合进行研究。 +(A)中医药理论指导下的中药药动学研究 +中医临床用药的精髓是辨证施治，因此进行“证候”状态下中药药动学研究对指导临床用药更有意义。20世纪80年代开始有研究者研究了在不同证候患者/动物模型体内，中药口服给药后血药浓度及药动学参数的变化。已有报道研究了实证便秘患者口服三黄泻心汤后血中大黄酸浓度变化；脾气虚、肝郁脾虚、胃实热证患者体内，口服加味逍遥散后血清中阿魏酸的药动学参数变化；脾虚大鼠体内川萼嗪血药动力学变化等。结果发现证候患者/动物模型体内，药代动力学参数有别于正常人/动物，且不同证候的患者体内方剂的药代动力学特征也不相同。但目前证候状态下中药药动学研究在人体内的研究报道较少，大多是在动物模型上进行的，而动物体内难以复制符合中医特色的证候模型；且大多数研究中测定的成分有限，使得我们对临床证候状态下中药复方药动学规律的认识有限。因此，中医药理论指导下，对“证候”状态下中药药动学特征有必要进一步深入研究，找出其规律及机制，以能够制定科学的给药方案。 +鉴于中药尤其中药复方药动学研究方法存在的局限性，近年对中药药动学研究方法进行了多方面的探索性研究，如中药多组分整合的药动学研究、中药血清药化学-血清药理学的联合研究、中药药代标示物(PKmarker)研究、指征药物代谢动力学研究等，但这些探索方法很少是在中医药理论指导下发展起来的，这些方法仍有待完善。 +第三节中药代谢动力学研究思路与方法 +-、中药单体成分药动学研究 +对于中药单体成分，可参照化学药品药动学的研究方法进行研究。主要研究内容与方法如下： +1.整体动力学研究单体成分给予整体动物，测定系列时间的血药(或尿药)浓度，用药动学软件进行动力学分析，计算药动学参数。 +2.体内过程特征研究采用体内和体外模型研究体内过程特征，包括： +(1)吸收研究：采用吸收模型(包括离体的肠襌法、外翻肠囊法,Caco-2细胞模型法，在体肠回流法和体内吸收试验等)研究单体成分的吸收过程(包括吸收成分、吸收部位、吸收速度、吸收机制、生物利用度、影响因素等)。 +(2)分布研究：测定整体动物给药后组织浓度，阐明组织脏器分布规律；采用组织切片、细胞模型等研究分布的机制；研究血浆蛋白结合率。 +(3)代谢研究：采用体外代谢方法如肝微粒体模型、肝细胞模型、重组代谢酶如rCYPs和rUGTs等、肠菌代谢模型、肝切片法和体内代谢产物的分析方法研究代谢过程(包括代谢稳定性、代谢部位、代谢产物、代谢途径、代谢动力学)和对代谢酶的影响。 +(4)排泄研究：测定整体动物给药后尿、粪和胆汁药物排泄情况，阐明排泄途径和排泄速率。 +(5)跨膜转运研究：釆用计算机模拟、单层细胞模型(如MDCK、Caco-2细胞)、转运体转染细胞模型、转运体表达膜囊等研究药物跨膜转运机制。 +需要注意：①我国新药注册分类规定，有效成分含量达90%以上即为一类新药,在一类新药研发的过程中要注意另10%未知成分对有效成分药动学的影响；②在单体成分新药发现阶段，应进行早期ADME筛选与评价，选择具有优良药动学特性的成分进一步研发，以提高中药新药研发的成功率。 +知识拓展 +ADME研究与评价的意义 +药物体内过程特征和动力学规律对于指导临床合理用药具有重要的作用。传统上在新药研发过程中的临床前和临床阶段进行药动学研究，但常常因不良的药动学性质(如半衰期过长或过短、非线性动力学、吸收差、首关效应高、药酶诱导或抑制引起药物相互作用、毒性代谢物等)导致新药研发的失败，甚至上市后还会被淘汰。国际上在新药研发的早期进行药动学行为的评价、筛选与优化，使得由于药物代谢及其动力学性质被淘汰的研发药物由1991年的近40%下降到2000年的不到10%,极大地提高了新药研发的成功率。因此，在新药发现和研究阶段，应该进行早期ADME研究与评价。 +二、单味中药提取物药动学研究 +单味中药的有效成分明确时，可通过有效成分浓度测定的方法进行药动学研究。 +(-)中药的体内成分群确定研究 +釆用浓度法进行中药药动学研究，首先要确定中药的体内成分群，包括来源于中药的吸收成分群和在体内的代谢产物群。 +1.中药吸收成分群研究运用液相色谱联用质谱(LC-MS,LC-MS/MS,LC-MSn),气相色谱联用质谱(GC-MS,GC-MS/MS)等色谱质谱联用技术，通过比较空白生���样品与给药后一定时间点的生物样品对比分析，并通过标准对照品分析；或通过高分辨质谱(LC/ESI-Q-TOF-MS)的精确质量数分析，同时与已知的中药成分相应谱图进行比较，以确定中药的吸收成分群。 +2.中药代谢产物群研究中药体内代谢产物群的分析是以单体化合物的研究为基础，并须结合中药自身的特点进行分析。代谢产物的分析基于药物代谢以后仍保留了部分原药分子骨架结构和一些亚结构，因此，通过碰撞诱导裂解可丢失相同的碎片或形成相同碎片的特征，从而对代谢产物进行结构推导；还可以利用三重四极杆质谱的中性丢失扫描，帮助寻找中性丢失的代谢产物；亦可以利用高分辨质谱技术，通过代谢转化规律，并利用代谢产物分析软件寻找代谢产物；或通过质量亏损过滤技术筛选代谢产物。筛查出的代谢产物可与已报道的代谢产物相应谱图进行比较确认,并需分离纯化后，经紫外、红外、磁共振进行结构鉴定。 +(-)中药体内多成分浓度测定方法研究 +浓度法的所有研究结果都依赖于生物样品的测定，只有可靠的方法才能得出可靠的结果。因此，在进行药动学研究中，必须建立可靠的生物样品中成分浓度测定方法。 +1.定量分析方法 +（1） 生物样品药物浓度测定方法的建立：中药药动学研究中的生物样品定量分析方法学的要求与化学药物相似，但中药须同时测定多种成分，各成分的结构和含量差异较大，面临着较化学药物更多的困难和问题。应注意：①需结合待测成分的结构特点、生物基质特性选择合适的前处理方法、检测方法；②根据体内各成分水平高低确定相应成分的浓度范围和质控样品浓度；③注意考察多成分间的相互影响。 +（2） 分析方法的应用：质量控制时除了参照与化学药品的要求外，需注意：在每个分析批次中制备多成分随行标准曲线，还需根据体内多种成分的浓度差异增加质控样品。 +2.半定量分析方法中药药动学研究中经常会遇到没有对照品或者对照品难以获得的情况，此时无法对目标成分进行绝对定量，则可尝试进行半定量分析。目前，对半定量分析比较公认的方法是利用HPLC-UV方法，根据同类结构成分紫外吸收相近的性质，通过已有的结构相近的同类成分的标准曲线，对无对照品的成分（或代谢产物）进行半定量分析。此外，还有很多利用液质联用方法，根据同类结构成分的一级质谱或二级质谱行为相似的性质，对同类成分进行半定量分析。 +（三） 中药体内多成分动力学规律研究 +运用前述的多成分浓度测定方法测定中药给药后多成分的动态浓度变化，选择合适的动力学模型，运用计算机软件进行动力学分析，计算多成分的动力学参数，定量描述多成分在体内动态变化的规律。 +（四） 中药多成分体内过程特征研究 +根据中药体内多成分的研究结果，选择多种单体化学成分，利用前述的体内外模型对这些多种成分共存时的吸收、分布、代谢、排泄过程和药物跨膜转运特征进行研究，阐明这些多成分共存时的体内过程特征。 +（五） 药动学相互作用研究 +研究包括：①单味中药与相应的单体成分的整体药动学比较研究，阐明单味中药中的共存成分对药效成分药动学相互作用的规律；②利用前述的体内过程的研究模型研究药动学相互作用的机制；③单味中药对代谢酶/转运体影响的研究及与化学药品的药动学相互作用研究。 +三、中药复方药动学研究 +（-）复方体内成分群及多成分动力学规律研究 +在单味中药药动学研究的基础上，对中药复方吸收进入体内的成分群及代谢产物进行分析和鉴定，测定体内多成分浓度的动态变化，绘出多成分C-T曲线，进行动力学分析，获得动力学参数，阐明复方中有效成分的药动学规律。 +（-）药动学-药效学的联合研究 +整体动物体内中药复方的药动学-药效学联合研究，测定复方多成分的药动学参数和药效学变化，进行药动学-药效学的联合分析，阐明复方的药效物质基础，以阐明反映中药复方药效的多成分动力学规律。 +（三）复方配伍药动学相互作用研究 +①进行复方与相应的单味药、药对配伍及单体的药动学比较研究，常釆用曲线下面积(AUC)进行评价，应注意进行不同配伍组之间AUC比较时应进行剂量标准化校正，即各组均除以给药剂量，以真正反映药动学相互作用的影响；②并釆用体外及体内模型，分析配伍对药效成分体内过程的影响，阐明复方配伍的多成分体内过程特征变化规律，从药动学方面阐明复方配伍的机制；③中药复方与化学药品的药动���相互作用研究。 +四、中药药动学相互作用研究 +中药(包括中药复方)中引起的相互作用包括HHI和HDL主要发生在代谢酶和转运体环节。 +1.代谢性相互作用研究研究方法包括：①肝微粒体温孵法(最好选用人肝微粒体)，利用不同的探针底物来评价中药对不同CYP亚族酶的抑制作用，但此法仅能进行酶活性抑制研究。②原代肝细胞培养法，进行中药对酶活性诱导和抑制的研究。③采用分子生物学方法分析中药对药酶的诱导作用，如用WesternBlot免疫印迹法测定酶蛋白含量的变化，用RT-PCR法测定酶mRNA水平的变化。但是这些试验只能提供支持性的资料，并不一定能体现酶活性，还需进行酶活性的测定。④在获得体外相互作用的结果后，应进一步釆用体内试验方法，通过测定特异性底物血药浓度的变化，计算药动学参数进行确认，评价中药的代谢性相互作用。 +2.转运体介导的相互作用研究转运体介导的相互作用可以发生在吸收、分布、排泄等多个环节。包括以下方法： +(1)体外细胞模型：①不含重组转运体的细胞系：如Caco-2等，观察转运体抑制剂(如P-gp抑制剂)对中药成分跨膜转运的影响或观察中药成分对转运体底物(如P-gp底物)跨膜转运的影响，阐明吸收环节可能的相互作用。②原代细胞：如原代肝细胞，可以观察摄取转运体抑制剂对中药成分摄取的影响或观察中药成分对转运体底物摄取转运的影响，阐明肝脏摄取环节可能的相互作用。③三明治培养原代肝细胞模型：可以观察外排转运体抑制剂对中药成分外排的影响或观察中药成分对转运体底物外排转运的影响，阐明肝脏外排环节可能的相互作用。④转染细胞：将重组转运体基因转染于不同细胞系，已报道构建了多种转运体转染细胞，可用于确认转运体介导的相互作用。 +(2)离体器官模型：①肝、肾切片模型：用于观察肝、肾摄取转运体介导的相互作用。②外翻肠囊模型：观察转运体介导的吸收环节的相互作用。 +(3)在体模型：在体肠灌流、肝灌流、肾灌流模型可用于观察转运体介导的肠、肝、肾转运环节的相互作用。 +(4)体内模型：釆用整体动物模型或人体观察中药对转运体底物或转运体抑制剂对中药成分体内血药动力学或尿药动学的影响，分析药动学参数的差异，并可观察中药对动物体内转运体表达的影响，阐明转运体介导的相互作用的实际意义。 +药物转运体影响药物体内过程的各环节，釆用上述方法进行药物相互作用研究时，需综合考虑各方面因素对结果的影响，多种方法联合应用，综合分析及验证，以获得可靠的结果，为临床合理用药提供更全面科学的依据。 +五、生物效应法进行中药药动学研究 +单味中药及中药复方有效成分不明或缺乏定量检测手段时，难以通过测定浓度进行药动学研究。由于效应的变化取决于体内药量的变化，因此可以通过测定生物效应（药效或毒性）的经时过程来反映体内药量的动态变化。 +1.药理效应法（Smolen法）以中药的药理效应为指标，先分别求出该中药的量-效（D-E）关系和时-效（T-E）关系，再根据D-E关系将T-E中的E转化成与效应相关的量，从而求出时-量（T-D）关系。求得的T-D关系，即可按药动学方法绘制T-D曲线、进行模型分析和计算药动学参数。 +2.毒理效应法（急性累计死亡率法）采用动物累计死亡率测定药物蓄积性的方法与药动学中多点动态检测的原则相结合，以估测药动学参数，以急性累计死亡率为指标测定毒效-剂量关系，再测定第2次给药后不同时间的死亡率，根据毒效-剂量关系与时间-毒效关系，得出时间-体存量（T-D）关系，计算动力学参数。 +中药代谢动力学是一门年轻的边缘学科，其研究方法正在不断发展。随着现代研究技术的进步和多学科的相互渗透，将不断揭示中药体内过程的特征和动力学规律，不断探索中药药动学的研究方法，以能够进行适合中药评价的药物代谢动力学研究。 +学习小结 +1.学习内容 +」生物液觀行中密动学做 +2.学习方法通过分析中药体内过程及动态变化的特点，了解中药药物代谢动力学研究的困难性；在分析中药药动学研究现状的基础上，加深对中药药动学研究思路的认识。 +（马越鸣） +复习思考题 +1.试述中药的体内过程，中药体内动态变化的特点有哪些？ +2.中药药物代谢动力学研究所面临的困难有哪些？有何对策？ +3.目前中药药物代谢动力学研究中常采用的方法有哪些？ +4.试述中药药物代谢动力学研究在中药现代化中的作用及地位。 +外四早 +中药药性理论的现代认识 +\、j学习目的■ +通过学习中药四气、五味、归经、升降浮沉以及有毒无毒的现代研究，加强对中药核心理论"药性理论”的认识，为研究中药药性理论提供思路。 +学习要点 +中药四气与药理效应及物质基础的相关性；中药五味与功效、物质基础、药理效应的相关性；中药归经、升降浮沉的主要研究方法；有毒无毒、配伍禁忌的现代认识与研究进展。 +中药药性理论是中药的性质、性能及其运用规律的理论，是前人在长期的医疗实践中通过不断认识、总结形成的。主要包括四气（四性）、五味、归经、升降浮沉、有毒、无毒及配伍禁忌等方面，是中药理论的核心理论之一。运用现代科学方法和技术手段揭示中药药性理论的科学内涵，对促进中药理论发展具有重要意义。 +第一节中药四气（四性）的现代研究 +四气（四性）是指寒、热、温、凉四种不同的药性，是药物作用于机体所表现出的寒性与热性两种不同的性质。中医治病是利用药物之偏性调整疾病所表现的阴阳偏盛、偏衰，从而达到阴阳之间的相对平衡，即“寒者热之，热者寒之”及“疗寒以热药，疗热以寒药”。一般来说，具有清热、泻火、凉血、滋阴等作用，能减轻或消除热证的药物，药性属于寒凉；具有温里、祛寒、助阳等作用，能减轻或消除寒证的药物，药性属于温热。所以对中药四气的现代研究，重点从四气与药理效应及物质基础的相关性进行了探讨（表4-l）o +1.四气（四性）与药理效应相关性研究中药四气与药理效应之间具有一定的相关性，主要体现在对神经系统、内分泌系统以及能量代谢等方面的影响。温热药多表现为兴奋作用，寒凉药多表现为抑制作用。 +（1）对中枢神经系统功能的影响：热证病人常见精神亢奋、语高声粗、高热惊厥等中枢兴奋症状；寒证病人则常有精神倦怠、语音低微、静卧少动等中枢受抑表现。寒证患者经温热药治疗或热证病人经寒凉药治疗能改善上述症状，寒凉药多具有抗惊厥、解热、镇静等中枢神经系统抑制作用，而温热药则多具有兴奋作用，表明药性 +笔L +之寒热能影响机体的中枢神经系统功能。 +釆用寒凉药物或温热药物可造成“寒证”或“热证”的动物模型，表现出类似寒证或热证患者的中枢神经系统功能的异常及脑内兴奋性或抑制性神经递质含量的相应变化。如温热药（熟附子：肉桂：干姜=1:1:1）可使大鼠脑内参与合成儿茶酚胺的多巴胺&羟化酶（D0H）活性增加，去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）含量增多，并维持在较高水平；而寒凉药（生石膏、龙胆、黄柏和知母,2：1.2：1：1.5比例）使大鼠脑内DPH活性降低，兴奋性神经递质（NE、DA）含量降低，而抑制性神经递质5-羟色胺（5-HT）含量增高。 +（2） 对自主神经系统功能的影响：寒证或热证患者常有自主神经功能紊乱的表现。用自主神经平衡指数（包括唾液分泌量、心率、体温、呼吸频率、收缩压和舒张压六项定量指标）可以反映交感神经-肾上腺系统功能状态。寒证患者自主神经平衡指数降低（唾液分泌增加、心率减慢、基础体温偏低、呼吸频率减慢、血压偏低），即交感神经-肾上腺系统功能偏低；而热证患者自主神经平衡指数增高，即交感神经-肾上腺系统功能偏高。釆用温热药或寒凉药治疗则可改善自主神经功能紊乱的症状并使自主神经平衡指数趋于正常。用寒凉药或温热药给动物长期服用，亦可观察到类似的自主神经功能紊乱的表现。如长期灌服寒凉药可使大鼠心率减慢、尿中儿茶酚胺排出量减少、血浆中和肾上腺内多巴胺。羟化酶活性降低，并可使尿中17-羟皮质类固醇排出量减少，耗氧量降低。用温热药物（附子、干姜、肉桂）治疗后能纠正大鼠机体交感-肾上腺功能的不平衡状态。 +四气（四性）与药理效应相关性还表现在对自主神经的受体以及环核昔酸水平的影响。寒证患者尿中cGMP的排出量高于正常人，阳虚患者血中cGMP也偏高，提示寒证、阳虚证患者副交感神经-M受体-cGMP系统的功能亢进。温热药和助阳药能提高寒证、阳虚证患者的细胞内cAMP含量，使cAMP/cGMP比值恢复正常。热证患者尿中cAMP含量高于正常人，阴虚患者血中cAMP也占优势，提示热证、阴虚证患者的交感神经-P受体-cAMP系统的功能偏亢。热证、阴虚证患者服用寒凉药和滋阴药后能提高细胞内cGMP水平，使cAMP/cGMP含量比值恢复正常。 +（3） 对内分泌系统功能的影响：中药四气可影响机体的内分泌系统功能。温热药多对内分泌系统功能具有促进作用。长期给予动物温热药可使其甲状腺、肾上腺皮质、���巢等内分泌系统功能增强，而寒凉药则使这些内分泌系统功能受到抑制。如采用温热药（附子、干姜、肉桂）复方喂饲可使动物血清促甲状腺激素（TSH）含量升高、基础体温升高，并促进肾上腺皮质激素的合成与释放，缩短动情周期，促黄体生成素（LH）释放增多，而使用寒凉复方如三黄汤等则可产生与此相反的变化。 +（4） 对基础代谢的影响：基础代谢是指维持心跳、呼吸等基本生命活动所必需的最低能量代谢。寒证或阳虚患者基础代谢偏低，热证或阴虚患者基础代谢偏高。中药四气影响能量代谢作用主要是通过影响调节下丘脑-垂体-甲状腺轴功能、Na+-K+-ATP酶活性实现的。寒凉药或温热药可通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴功能和细胞膜钠泵（Na+K-ATP酶）活性，纠正热证（阴虚证）或寒证（阳虚证）异常的能量代谢。寒凉药多能抑制能量代谢，温热药多能增强能量代谢。 +寒性中药（苦参、梔子、黄柏、黄苓、黄连和龙胆）可能通过降低肝脏线粒体SDH的活性从而减少ATP的生成，降低肝脏Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活性从而减 +少ATP的消耗，减少肝脏解偶联蛋白2（UCP2）mRNA的表达从而减少产热。热性中药（制附子、干姜、高良姜、花椒、肉桂和吴茱萸）可能通过促进肌糖原的分解、增加SDH酶的活性、减少解偶联蛋白3（UCP3）mRNA表达、减少骨骼肌产热从而产生更多ATP,通过增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性而增加ATP的消耗，起到调节骨骼肌能量代谢的作用。 +上述研究为''疗热以寒药，疗寒以热药”提供了一定的药理学依据。 +2.四气（四性）与物质基础相关性研究中药寒热药性的药效取决于中药所含活性成分，开展中药寒热药性物质基础研究，是揭示中药药性理论科学内涵的途径之一。 +研究发现中药四气与其所含物质基础存在一定联系。如寒凉药多含生物碱、挥发油、卤素及其盐类、重金属元素、蔥醒类等。上述成分多具解热、镇静、降压、抗菌等作用，被认为是寒凉中药的物质基础。温热药多含生物碱、芳香刺激物质成分、激素及类似物、某些营养成分以及使机体获得能量而呈现温热效应的其他成分，被认为是温热药的物质基础。如消旋去甲乌药碱，其化学结构与环儿茶酚胺类结构相似，是P受体兴奋剂，这一成分在热性药如附子、乌头、细辛、高良姜、吴茱萸、丁香、川椒等中都含有，被认为可能是热性中药药效的共同物质基础之一；辛温药多含有挥发油成分，芳香刺激的挥发油类成分具有兴奋中枢神经系统、呼吸系统及循环系统的作用。根据20味中药GC-MS色谱数据的统计分析发现，大多数热性中药的色谱峰个数和色谱峰面积均高于寒性中药，说明热性中药中含有的挥发性成分无论是种类还是相对含量均高于寒性中药。此外，温热类中药的糖类、脂类、氨基酸类、蛋白质类物质含量高于寒凉类中药，物质基础与效应之间具有一定的相关性。 +关于中药四气的现代研究，应以传统的药性理论为指导，坚持多学科结合、宏观研究与微观研究相结合、定性研究与定量研究相结合、实验研究与临床研究相结合的研究方向，既要注重在分子层次的药性、药效、物质基础的相关性研究，亦应从整体上、宏观上把握药性本质，逐步建立基于传统的药性理论，符合现代科学认知规律的中药四气理论表征体系（表4-1）。 +表4-1四气的现代研究 +四气 Ttl杭 - 药理效应与物质基础 +中枢神经系统 自主神经系统 内分泌系统 代谢功能 物质基础 +寒凉 清热、解毒、NAIDAI 自主神经平衡 下丘脑-垂体- T3,T4i 生物碱、挥 +凉血、泻火、5-HTf 指数1 肾上腺轴1 Na+-K+-ATP1 发油、卤素 +滋阴 痛阈、惊厥阈f 副交感神经-M 下丘脑-垂体- 及其盐类、 +受体-cGMP系 甲状腺轴1 Fe +统t 下丘脑-垂体- +性腺轴1 +温热 祛寒、温里、NAfDAf 自主神经平衡 下丘脑-垂体- T3>T4t 生物碱、芳 +助阳、补气5-HTI 指数t 肾上腺轴f Na+-K+-ATPt 香刺激物 +痛阈、惊厥阈1 交感神经-0受 下丘脑-垂体- 质成分、激 +体-CAMP系统t 甲状腺轴t 素及类似 +下丘脑-垂体-性腺轴f 物、Mn +第二节中药五味的现代研究 +中药五味是药性理论的重要内容。《素问•藏气法时论》所述“辛散、酸收、甘缓、苦坚、咸软”，是对五味作用的最早概括。辛、酸、甘、苦、咸既反映部分药物的真实滋味，是中药味道与功效的概括与总结。现代研究显示，五味功效-物质基础-药理效应之间存在密切相关性并呈现一定规律性。 +1.辛味药辛味药具有发散、行气、活血、健胃、化湿、开窍等功效。辛味药多具有扩张血管、改善微循环、���汗、解热、抗病原微生物、调整胃肠平滑肌运动等药理作用。上述作用与辛味药含挥发油、昔类、生物碱等成分有关。如麻黄的挥发油成分左旋a-松油醇，可以兴奋汗腺，增加排汗；姜中的挥发油成分姜酚及姜烯，能使血管扩张，促进血液循环。 +2.酸味药酸味药具有敛肺、涩肠、止血、固精、敛汗等功效。涩味药与酸味药功效相似。酸味药多具有止泻、止血、治疗烧伤、促进胃溃疡愈合等多种作用。有机酸类成分，pH偏低，氢离子浓度是酸味药的基本物质基础。酸涩味药或单涩味药均含有大量的糅酸，靴酸作用于胃溃疡面、烧伤表面及局部出血组织，能与组织蛋白结合形成水不溶性化合物，沉积或凝聚于组织表面形成保护层，有助于黏膜保护、局部止血及组织修复。酸味药中无机元素钾含量较高，而钾本身具有维持体液正常渗透压及酸碱平衡的作用。 +3.甘味药甘味药具有补虚、缓急止痛、缓和药性或调和药味等功效。甘味药多具有调节机体免疫功能、影响神经系统等多种作用。甘味药的化学成分以糖类、蛋白质、氨基酸、昔类等机体代谢所需的营养成分为主。甘味药可与其他药物通过共价缩合、氢键键合、络合与缔合形成超分子集团，携带其他药物随血液、淋巴液与体液传导，在病灶处形成有利的超分子结构，增强药物与病灶的作用。例如甘味药甘草中的甘草甜素，具有提高免疫力和解毒的作用。 +4.苦味药苦味药具有清热、祛湿、泻下等功效。苦味药多具有解热、抗菌、抗炎等作用。这与苦味药含生物碱和昔类等成分相关。例如大黄含蔥醒衍生物，对消化道有局部刺激作用，从而促进肠管运动而引起泻下作用。 +5.咸味药咸味药具有软坚散结等功效。咸味药多具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等作用。咸味药主要含有碘、钠、钾、钙、镁等无机盐成分。咸味药的数量较少，多为矿物类和动物类药材。例如海藻、昆布含碘，可治单纯性甲状腺肿（瘦瘤）。 +目前五味的现代研究着重于化学成分的相关性、与微量元素的相关性、与药理效应的相关性等几个方面。若要从本质上揭示中药五味理论的科学内涵，还需要大量的科学数据和临床积累，从而丰富并发展中药的五味药性理论（表4-2）o +表4-2五味的现代研究 +五味 +辛味A.发散、行气、辛润 含挥发油最多:A.解表药：发汗、解热、抑菌、抗病毒 +B.疏通气机、消除气滞、其次是昔类和生B.理气药：兴奋或抑制胃肠道平滑肌健胃驱风 物碱 C.活血化瘀药：扩张冠脉、增加冠脉流量、降低 +续表 +五味 功效 物质基础 药理作用 +酸味 收敛 含有酸性成分； 使组织蛋白质凝固，在黏膜或创面形成保护 +其次为靴质 膜，起到收敛止泻、止血功效；抗菌、抗炎作用 +苦味 泻、燥、降、坚 生物碱和昔类成 泻下作用；抗菌、抗炎、抗病毒作用；镇咳平 +分为主 喘；止吐作用。 +甘味 补、缓、和 含有糖、蛋白质 调节免疫、影响神经系统、抗炎、抗菌、缓解平 +等营养物质 滑肌痉挛等 +咸味 软、下 无机盐 抗肿瘤、抗炎、抗菌、致泻 +第三节中药升降浮沉理论的现代研究 +升降浮沉是根据药物气味厚薄阴阳的特性，以及调节人体脏腑气机升降出入功能紊乱的功能而概括形成的理论，其反映药物性能在人体呈现的走向和趋势。一般具有升阳发表、祛风散寒、涌吐、开窍等功效的药物，作用向上向外，药性升浮；具有泻下、清热、利水渗湿、重镇安神、潜阳息风、消积导滞、降逆止呕、止咳平喘等功效的药物，作用向下向内，药性沉降。中药的升降浮沉具有针对病位与病理发展趋势纠正脏腑功能失调，或因势利导以助驱邪的特性，是指导中医用药的药性基本理论之一。 +目前对中药升降浮沉理论的实验研究，主要是基于相关复方的药理效应，分析某些升浮类或沉降类药物在复方中的作用，有助于理解升降浮沉理论。例如补中益气汤可以选择性地提高在体及离体动物子宫平滑肌的张力，含有升麻、柴胡的制剂作用明显，减去升麻、柴胡则作用减弱且不持久，单用升麻、柴胡则无作用。 +药物的升降浮沉药性与其他药性一样，反映的是药物特性的一个方面，立法处方时当结合气味、归经等综合考虑。在探讨升降浮沉药性内涵的现代研究中，亦宜与揭示性味、归经等科学内涵的研究相互借鉴，同步开展。以“功效-药性组合”为主线，揭示中药药性与功效的相互关系与规律性。但中药升降浮沉理论的研究距离揭示其理论实质尚有很长的路要走。 +第四节中药归经理论的现代研究 +归经理论是中药药性理论��重要组成部分。“归”是指药物作用的归属、定位,“经”是指经络及其所属脏腑。中药归经是关于药物对机体脏腑经络选择性作用与适应范围的归纳。中药归经理论的现代研究，主要从归经与药物的药理效应、药代动力学、受体学说和核昔酸的关系等方面进行。 +1.归经与药理效应的关系中药归某经即是表明能够治疗该经及其所属脏腑的病证，自然与相应的药理效应存在相关性。对429种常用中药的药理作用与归经进行分析，认为两者之间具有某种规律性联系。如具有抗惊厥作用的钩藤、天麻、羚羊角、牛黄、全蝎等22种中药均入肝经，入肝经率达100%,显著高于不具有抗惊厥作用中药入肝经率，这与中医理论认为“肝主筋”、“诸风掉眩，皆属于肝”相吻合。又如,具有泻下作用的大黄、芒硝、番泻叶、火麻仁等18种中药入大肠经率亦达100%,明显高于其他中药入大肠经率，这符合大肠是传导之腑的中医理论。近年有研究表明，归肺经中药以苦寒、甘温为主，辛平次之，止咳、祛痰、平喘等临床功效以及抗菌、抗炎、抗肿瘤、镇咳、平喘、祛痰等药理作用可能与归肺经有关。 +2.归经与中药有效成分在体内的分布和作用的选择性的关系分析32种中药的体内过程，发现无论是从药代动力学总体情况，还是从吸收、分布、排泄各个环节，均与该药的归经密切相关。如麝香酮可迅速通过正常大鼠的血脑屏障分布于脑组织，且很快达到高峰，能长期稳定在较高浓度；冰片主要成分龙脑、薄荷脑不但自身能透过血脑屏障，还能使某些水溶性较强的物质如磺胺嗟嚏透过血脑屏障进入脑组织，此被认为是麝香、冰片、薄荷脑''归经入脑”的依据。 +3.归经与微量元素的关系微量元素归经学说认为，微量元素亦是中药的有效成分，中药所含的某些微量元素在体内的迁移、富集和特异性亲和运动，是中药归经的重要基础。如测定清肝明目、益肝明目、益精明目3组中药中铜、镒、锌含量，发现归肝经的明目中药中铜、镒、锌含量丰富。对180余味中药的微量元素铁、铜、镒、锌含量与其归经的关系进行统计，认为铁、铜、镒、锌或许是中药归肝经的物质基础。 +4.归经与环核昔酸的关系环核昔酸cAMP、cGMP是调节细胞代谢的重要物质，两者相互拮抗、相互制约，cAMP/cGMP以一定的比例维持机体的正常功能，若其比例偏高或偏低都会引起机体功能失调而导致疾病，这与中医的阴阳学说有相似之处。研究发现许多中药对机体的影响和对疾病的疗效，可通过调节体内环核昔酸的含量来实现。如6种中药（五味子、鱼腥草、汉防己、天麻、桔梗、延胡素）对动物不同组织器官中环核昔酸水平的影响是不同的，分析发现环核昔酸含量变化显著的器官，与各药传统的归经大致吻合。通过分析组织中环核昔酸的含量与比例变化在一定程度上可以反映对某些器官组织的选择性作用。 +5.归经与受体学说的关系中药归经强调药物对机体脏腑经络选择性作用与适应范围，这与现代受体学说有诸多相似。受体学说认为药物分子需与特定的受体结合才能产生相应的药理作用，受体有跨系统、跨器官分布、定位的特点，中药归经可能和中药分子与特定受体的亲和力有关。这种中药分子与特定受体的高亲和力被认为是中药归经的基础。如细辛归心经，其含消旋去甲乌药碱具有兴奋心肌禺受体作用。麻黄可平喘入肺经，与麻黄碱兴奋支气管平滑肌中的&受体有关。 +值得注意的是，中药归经理论所指的经络脏腑是中医学特有的定位概念，与现代解剖学器官组织并非单纯的对应关系，而是有交叉有重叠的复杂关系。因此对于药物归经的理解，应注意从系统的药效学及药代动力学研究入手，多个角度考虑药物产生效应的所在部位，逐步建立基于中医药经典理论，同时又符合现代科学认知规律的中药归经理论表征体系，全面阐述中药归经的现代科学内涵。 +第五节中药有毒和无毒的现代认识 +中药的有毒无毒理论，同中药的四气、五味理论一样，是中药药性理论的组成部分。对中药有毒无毒的认识可追溯到远古时代，《淮南子》即记有:“神农尝百草，一日遇七十毒”。说明我们的祖先在发现药物治疗作用的同时对药物的有毒与无毒有了初步的了解。中医所称的“毒药”有两种含义：一是在古代医籍中泛指一切药物。认为“药以治病，因毒为能。所谓毒者，是以气味之有偏也”（《本草正》）。二是指药物对机体的伤害作用，包括治疗作用过分强烈，或治疗作用以外的不良作用。故诸多本草著作对有毒药物常以“大毒”、“小毒”标示其毒性强弱。 +1.有毒中药的利与害药物的作用具有治疗效应与不良反应两重性，且在一定条件下可以相互转化，亦即所谓"莫不为利，莫不为害”（《吕氏春秋》）。一般来说有毒的药物必含毒性成分，而含有毒性成分的药物，也并非都是有害无益的，有毒中药用之得当力宏效彰，无毒中药使用失当也能杀人。列入国务院“毒性药品管理品种”,受《医疗用毒性药品管理办法》约束的中药共计28种，包括：砒霜、砒石、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑螯、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。虽被列为毒性药品，但临床应用并不少见。部分有毒中药的毒性成分也是治疗某些疾病的有效成分，如砒霜、雄黄中的AS2O3,用于治疗急性早幼粒细胞白血病取得了较好的疗效。有毒中药还可通过炮制、配伍减少毒副作用，如朱砂杂质主要是游离汞和可溶性汞盐，毒性较大，水飞法研磨可降低可溶性汞盐含量，使朱砂毒性减小。苍耳子炒焦、炒炭后破坏毒性蛋白结构，从而降低其对肝、心、肾等内脏实质细胞的毒性作用。附子通过高温处理能使毒性成分乌头碱水解为毒性较小的乌头原碱；亦可通过与甘草、干姜、人参等配伍，使有毒成分双酯型生物碱含量降低而发挥减毒增效作用。附子生物碱与甘草有效部位配伍能明显降低毒性，同时协同增加附子的强心作用。此外，部分有毒中药还可在制备过程减低毒性。如以20%乙醇为溶剂制备的马钱子减毒总生物碱，毒性成分士的宁含量由38.49%减至14%,小鼠口服LD50亦由10.92mg/kg增至31.08mg/kg,减毒制备工艺提高了马钱子总生物碱临床使用的安全性。 +2.中药的毒性分级《中国药典》和高等院校《中药学》教材均将中药毒性分为“大毒”“有毒”“小毒”三级标准。有学者根据现代毒理学的研究结果并结合有关毒性强弱分类的参考标准进行毒性分级：小鼠灌胃生药煎剂LD50<5g/kg为大毒，5〜16g/kg为有毒，16~50g/kg为小毒,>50g/kg为无毒。目前依照中毒症状的程度、半数致死量的大小、有效量与中毒量的距离、剂量的多少、中毒潜伏期的长短等多项指标，对中药毒性进行分级（表4-3）的方法得到较广泛认可。 +表4-3中药毒性分级 +毒性 +分级 中毒症状 器官损害 用量 +较大时 小鼠灌胃LD®g/kg 有效量与中毒量距离 成人一次服用中毒量 +（g） 中毒潜伏期 +（min） +大毒 十分严重 重要器官 死亡 <5 十分接近 <3 <10 +中毒 严重 重要器官 死亡 5〜15 较远 3〜12 10〜30 +小毒 一般 少见 不易死亡 16〜50 很远 13〜20 >30 +不良反应 器官损害 或积蓄 +第六节中药配伍禁忌的现代研究 +中药的配伍禁忌，是指处方用药时会发生不良反应的中药配伍。古人总结药物配伍禁忌的主要内容有“十八反”和“十九畏”。近年有人提出导致中药配伍禁忌的8个可能机制：药物相互作用促进毒性物质的溶出释放而增毒；药物相互作用产生新的毒性成分而致毒；成分间相互转化致使毒性成分含量增加而增毒；药物相互作用抑制功效物质的溶出释放而降效；药物相互作用导致某功效物质的破坏或失活而减效；药物在体内相互作用产生毒性代谢产物而致毒；药物相互作用对药物体内过程产生不利影响；药物与机体相互作用对药物代谢酶系的活性及其调控产生不利影响。 +1.“十八反”现代研究“十八反"是指药性相反，配伍使用会引起不良反应或使毒性增加。即：“乌头反半夏、瓜萎、贝母、白薮、白及；甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；藜芦反五参、细辛、芍药”。同时注明"五参为人参、丹参、玄参、沙参、苦参”。明代李时珍认为，相反药虽不宜配伍，但也不是绝对禁忌。至今为揭示“十八反”配伍禁忌的实质，重点开展了如下方面的研究工作。 +（1） 化学成分研究：有学者认为反药之所以相反，或是配伍后有新的有毒物质产生，或是有毒物质含量增高，亦或是活性成分毒效相互抵消，又或是配伍应用后化学成分未发生明显改变而药物在体内的物理性质（如药物溶出速度，生物利用度等因素）发生了改变，从而引发致毒增毒或减效的情况。研究者采用高效液相色谱法、薄层色谱法、色谱-质谱联用等方法技术，从反药配伍前后化学成分变化的角度进行研究。结果显示，乌头组反药配伍时，半夏、瓜萎、贝母、白薮可使乌头中的乌头碱溶出率增加而出现毒性；甘草组反药配伍，可能因为甘草增加大戟、芫花、甘遂有毒成分的溶出，或延缓毒性成分在体内消除速率而蓄积中毒；藜芦组反药配伍中以诸参与藜芦配伍研究较多，人参、苦参能够增加藜芦生物碱的溶出，丹参和藜芦配伍藜芦定含量增加。以上结果表明，反药配伍前后化学成分变化的结果为揭示中药配伍理论"十八反”的科学内涵提供物质基础依据。 +（2） 药理毒理研究：有研究表明，反药药组配伍后对实验大鼠循环系统、消化系统及神经系统有不同程度的损害，肝功能及心肌酶谱有异常变化，心、肝、肾的组织形态出现病变。也有学者采用正交试验从药物剂量及配伍比例的角度进行反药配伍毒性大小变化的研究，结果表明，药物与毒物的区别在于药物剂量大小及配伍比例的不同。还有研究表明，给药途径不同，毒性反应表现亦不同。甘草组各反药药组等量配伍，小鼠腹腔注射较灌胃给药死亡率高。对“半萎贝敛及攻乌”中各单味药及反药组合进行急性毒性试验，发现反药组合的配伍比例对“半萎贝薮及攻乌”相关药物急性毒性的变化有重要影响。还发现藜芦可降低或抵消人参的扶正功效，妨害人参的雌激素样作用，且与生理病理条件有关。近年有人提出建立基于药物体内代谢过程的中药配伍禁忌研究思路和方法，研究和评价配伍禁忌的反药组合药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，揭示其致毒增毒、减效降效的可能途径、内在机制及其影响因素等科学实质。 +（3） 细胞色素P450与P-糖蛋白研究：近年将现代药理学中药物相互作用的分子基础细胞色素P450酶(CYP450)引入中药相互作用研究。CYP450作为重要的I相药物代谢酶系统，对药物的代谢和药物之间的相互作用有着重要影响。复方是中医临床使用的主要形式，多种中药成分可能为CYP450的底物、诱导剂或抑制剂，从而影响药物的效应。有学者探讨反药配伍对CYP450的生物效应，发现乌头组及藜芦组反药配伍能抑制CYP450的活性，使反药中所含的有毒成分代谢减慢而发生毒性；甘草能诱导肝脏CYP450的表达及活性上升，与甘遂配伍能促使甘遂所含的前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物，从而表现出“十八反”中药物配伍禁忌的特征；与芫花配伍也因芫花能降低CYP450的含量，二者配伍产生拮抗效应，也呈现“相反”作用。 +P-糖蛋白是一种能量依赖性膜转运蛋白，可将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至细胞外，发挥外排泵作用，从而降低细胞内的药物浓度。存在于肠黏膜的P-糖蛋白可抑制药物的肠道透膜吸收，“十八反”配伍后毒性是否增加可能与肠黏膜P-糖蛋白表达的改变有一定关系。为探讨肠黏膜P糖蛋白表达与"十八反"配伍禁忌的关系，有学者以芫花和甘草配伍为研究对象进行了体内外实验。结果发现芫花与甘草合用后较单用芫花对P糖蛋白的抑制作用增强，导致药物吸收增加，从而产生毒性。 +2."十九畏”现代研究“十九畏”的意义与“十八反”相类似，也是属于配伍禁忌的范畴。即：硫黄畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，川乌、草乌畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人参畏五灵脂。 +对“十九畏”的现代研究在一定程度上说明“十九畏”配伍禁忌的合理性。如“狼毒畏密陀僧”，狼毒含生物碱，而密陀僧主要含氧化铝，两者配合可产生沉淀而减弱药效并产生有毒成分；再如“人参畏五灵脂”，人参所含皂昔、多糖等有效成分可被五灵脂所含的尿素或尿酸破坏而降低疗效，两者配伍可使试验动物产生先兴奋后抑制效应等。但亦有报道将人参与五灵脂两药同用治疗气虚血瘀、虚实夹杂的冠心病，五灵脂并不能抵消人参的“扶正”作用，临床观察也未见任何不良反应。 +由于“十八反”、“十九畏”包含诸多药组，加之中药的影响因素复杂，至今无论从文献资料、临床观察或实验研究，均未得出一致结论。揭示“十八反”、“十九畏”配伍实质仍是一个长期、艰巨的任务，应建立符合现代认知的中药配伍禁忌表征方式与系统规范的研究方法，从包括中药配伍禁忌的文献研究、相关药物品种基原的研究、物质基础研究、药理学研究、毒理学研究、药代动力学研究、循证医学研究等多个角度,揭示中药“十八反”、“十九畏”的科学实质，探讨中药配伍禁忌的科学内涵，将有助于中药配伍禁忌理论的提升，丰富和完善中药配伍理论。 +学习小结 +（余林中李丽静） +复习思考题 +1.结合当代对中药四气的研究进展，��谈你对中药四气的认识。 +2.谈谈归经与药物作用的选择性有何关联？ +3.如何辩证地看待中药的有毒无毒？ +4.中药配伍十八反、十九畏现代研究有何科学意义？ +第五章 +影响中药药理作用的因素 +\J学习目的 +通过学习药物、机体和环境等因素对中药药理作用的影响，使学生具备合理选药、安全用药的基本思路，并为研究中药药理作用提供科学的指导。 +学习要点 +中药的基原、产地、采收季节、贮藏条件、炮制、生产工艺与剂型等，对中药药理作用的发挥有着显著的影响；机体生理情况、病理状态、心理因素、长期用药以及地理条件、气候寒暖、饮食起居、昼夜节律等环境因素也是影响中药药理作用的重要方面。 +第一节药物因素 +中药的品种、产地、釆收季节、贮藏条件、炮制、提取工艺与制剂等对中药作用的发挥有着显著的影响。 +一、品种与质量 +中药材数量大，品种混乱，质量不稳定，是一直以来面临的难题。由于中药品种的同名异物、同物异名、一药多名等混乱状态的存在及同一药物的品种、产地、采收季节、贮存条件及炮制加工等，均可影响药材中有效成分的含量，从而影响中药药效的代谢过程及其药效的发挥。 +1.基原和产地中药一药多源情况较为普遍，不同科属、不同种的植物，即使亲缘关系接近，有效成分的类型和含量亦可能出现明显差异，而使药理作用有异，临床疗效不稳定。如大黄致泻的主要成分是结合型蔥昔，掌叶大黄、唐古特大黄等正品大黄中，结合型蔥昔含量高，泻下作用明显；而其他混杂品种如华北、天山等大黄中结合型蔥昔含量低，泻下作用差。其次是一药多品，如某一中药有野生种、栽培品种以及通过变异或培育形成的优质新品种，在遗传学上属同一物种，但在性状等方面却有较大差异，可能药效不尽等同。 +《新修本草》所载“离其本土，则质同而效异；乖于采摘，乃物是而实非”。中药大部分为植物药，不同地区的土壤、水质、气候、日照、雨量等自然环境条件具有一定的区域性，对药用植物生长、开花、结果等一系列生态过程有着不同程度的影响。不同产地药材所含有效成分的类型和含量可能有明显差异，如四川的川萼含挥发油总量为1.2%,江西产者为1.09%,上海产者为0.76%o故历史上早已形成了“道地药材”的概念，即在特定环境和气候等诸因素的综合作用下，所形成的产地适宜、品种优、产量高、炮制考究、疗效好、带有地域性特点的药材。如四川的贝母，内蒙的甘草，云南的三七、木香，山西的黄芷、党参，西藏的红花，吉林的人参等。 +2.釆收季节和药用部位中药的根、茎、叶、花、果、种子或全草等不同入药部位在不同生长期所含有效成分的种类和含量有所不同。如8月釆收的人参，其人参皂昔的含量为1月采收的人参皂昔含量的3倍以上；如青蒿在7〜8月花前盛叶期采收，此时青蒿素含量最高（达6%）,开花后含量下降；薄荷在开花盛期采收，挥发油含量最高，发汗解热作用最佳。一般来说，根茎类药材在晚秋季节地上部分枯萎或春初发芽前收获；花类药材多在含苞欲放或初开时釆收；果实、种子类药材在充分成熟后采收。 +不同的药用部位所含化学成分的类型和质量可能不同，所以其药理作用也不同，如麻黄生物碱的含量以麻黄茎的髓部含量最高，麻黄节中含量较少，而根中则不含生物碱。因此，中药釆收季节及药用部位的适当与否是保证中药质量和药效的重要环节。 +3.贮藏条件中药大都含有淀粉、糖类、蛋白质、脂肪油、纤维素、軽质等成分，易受温度、湿度、空气、光照、仓虫、微生物等外部条件的影响而发生霉变、变色、走油、虫蛀等变质现象导致药材成分的改变，使中药疗效降低，甚至完全丧失药用价值。如当归、川苓、薄荷等含芳香挥发性成分的药材保存不当，经日光照射，不仅使药物变色，而且使挥发油散失。苦杏仁中止咳平喘的有效成分苦杏仁昔不稳定，在贮存过程中受温度、湿度等因素的影响，易被苦杏仁酶等分解，苦杏仁昔的含量可降低10.5%〜18.5%。 +二、加工与制剂 +1.炮制绝大多数中药需经炮制后才能在临床应用，《本草蒙筌》指出：“酒制升提；姜制发散；入盐走肾而软坚；用醋注肝而住痛；乳制润枯生血；蜜制甘缓益元”。中药经过炮制，可使化学成分质和量发生变化，从而导致临床疗效的差异。炮制的主要作用如下： +①消除或降低药物的毒性和副作用：如乌头中含乌头碱，有心脏毒性，可致心肌纤维性颤动，经过浸漂、煎煮而使乌���碱分解破坏，毒性降低。②增加有效成分的溶出，增强疗效：如延胡索的有效成分为生物碱，水煎液溶岀量甚少，醋炒后煎剂中溶出的总生物碱含量增加，故镇痛作用加强。③改变药性，使之适合病情：如何首乌生用可以缓泻，制熟后游离蔥醒衍生物和糖的含量明显增加，而补肝肾。④便于药物的贮存：如用沸水略煮杏仁，便可使苦杏仁酶变性失活，防止对有效成分苦杏仁昔的分解，药物能长时间保存而不失效；同时加热处理可杀灭细菌和虫卵等，亦利于药物的保存。 +2.提取中药制剂的提取工艺既要继承传统剂型的制法经验，又要根据药材质地和主要成分的理化性质，综合考虑溶媒量、提取次数、浸提时间、浸提温度等条件， +釆用均匀设计或正交试验，优选出制剂的最佳提取条件、最佳提取工艺，将有效成分提岀，经过适当浓缩制成半成品，并经过进一步浓缩、干燥等工序后得到成品。该过程中任何环节、条件参数的改变都会影响制剂有效成分的含量和药效。如青蒿中抗疟有效成分青蒿素在水煎加热的过程中易受破坏，宜用低沸点乙醜提取。 +3.剂型《神农本草经》“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒渍者，并随药性，不得违越”。剂型可影响药物的吸收速率和吸收程度，从而影响药物起效的速度、药效的强弱，甚至造成药理效应的不同。同一中药或复方的注射剂直接进入静脉较口服剂型到达作用部位的时间短，起效快，作用显著。如枳实、青皮的水煎液口服，未见有升高血压的记载，而其注射液却表现有升高血压的作用。中药制剂已由原来的丸、散、膏、丹等传统剂型发展到40多种新剂型。一般而言，汤剂、口服液较冲剂、散剂、片剂、胶囊剂等固体制剂容易吸收，而缓释制剂的吸收缓慢，作用温和而持久。 +同一中药或复方，即使剂量相等，剂型相同，但各药厂生产制剂的工艺不同，疗效和毒性可能有所区别；甚至同厂不同批号的产品，也不尽相同。为了保证不同批号不同药厂的同名产品有相同的疗效，应当釆取一定措施加强质量控制，目前制剂均按《中华人民共和国药典》规定或国家食品药品监督管理局颁发的国家药品标准进行规范。 +三、剂量与配伍 +1.剂量“中药不传之秘在于量”说明药物剂量不同，作用可能不同，如甘草在复方中1〜2g可调和诸药，5〜10g可抗心律失常，30g以上具有类皮质样激素作用。但有些中药的量效关系不明显，表现出小剂量有效，大剂量药效不明显或相反的效果，如人参小剂量可兴奋中枢，而大剂量则抑制中枢。 +2.配伍《神农本草经》记载:“药有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者。凡此七情，合和视之”。药物配合使用会产生相互作用，配伍可能改变方剂药效物质组成或可吸收入血成分的药代动力学行为，组方配伍应遵循“君臣佐使”的配伍理论，才能使药物发挥最佳疗效和最低毒性。 +相须、相使配伍发挥增效协同作用，如黄连与连翘同用对金黄色葡萄球菌的抑菌力比单用黄连强6倍以上。中药在配伍的过程中可能产生新的成分，从生脉散合煎液中分离得到一个新成分（5-羟甲基-2-糠醛），与该方药效直接相关，而在该方单味药（人参、麦冬、五味子）分煎液中未见有这一成分。 +相畏、相杀配伍能减低或消除毒性，如截疟七宝散中的常山通过槟榔的相畏，抑制了常山致恶心、呕吐等消化道反应，但不影响其抗疟作用。 +相恶配伍产生拮抗作用，如知母、人参合用降血糖作用减弱甚至消失。相反配伍则出现较多的不良反应或增强毒性，如甘遂和甘草合用后CYP3A2mRNA水平、蛋白表达及酶活性均明显下降，提示甘草可能通过抑制CYP3A2表达使有毒中药甘遂的毒性成分代谢减慢，容易蓄积而导致毒性反应。 +笔祐 +第二节机体因素 +一、 生理情况 +1.年龄少儿和老年人对药物的反应与一般成年人有区别。少儿正处在发育阶段，许多器官、系统的发育尚未完善，老年人肝、肾功能普遍减退，会影响药物的体内代谢及排泄功能，故用量应适当减少。中医学认为幼儿稚阳之体不能峻补，故小儿不宜用参类、鹿茸等大补之品；老年人体虚，对药物的耐受力较弱，故用攻病祛邪药物时宜减量使用。 +2.性别妇女由于血液中肽和留体类激素的水平波动以及药物代谢酶活力的不同，对某些药物的敏感性及代谢能力不同。如月经期女性不用或少用活血化瘀药等，以免导致月经量过多或出血不止。催吐药、峻泻药若用于孕妇则可导致流产。 +3.遗传因素药��代谢酶、药物转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因。 +（1） 药物代谢具有种属及种族差异：药物代谢的种属（人、猴、鼠）差异十分明显,在不同种属中其I相、II相代谢存在着质（不同代谢途径）和量（代谢途径相同但代谢率不同）的差异。而药物代谢酶CYP3A4代谢能力的个体差异与种族文化和饮食情况密切相关。中药中黄酮及黄酮衍生物、吠喃香豆素化合物、贯叶连翘和丹参的有效成分等，可抑制或诱导多种药物代谢酶如细胞色素P450、尿昔二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽S-转移酶等，从而影响多种药物在体内外的代谢。 +（2） 转运蛋白：许多转运蛋白参与了药物吸收进入肝脏药效物质的组织分布等过程，对肾主动分泌药物，减弱药物在脑部的通透性也有影响，并存在个体间的差异。多药耐药蛋白中的P-糖蛋白（P-gp）,广泛存在于肠壁、胆管、肾小管、血脑屏障和肿瘤组织中，能将药物（包括其他化学物质）从细胞内主动转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度，影响药物的吸收和向靶组织的转运。转运蛋白能被药物（长春碱或紫杉醇等）诱导或抑制。山椒中的（；?）-（+）-香茅醛及含该成分中药配伍的方剂，在消化吸收过程中可能通过抑制P-gp而提高配伍使用中药的细胞内浓度及生物利用度。 +（3） 肠内菌群：肠道内不同的细菌可产生不同的酶，催化不同类型的药物代谢反应。中药含多种化学成分，常以口服方式给药，进入肠道后某些成分被相应细菌酶解发生代谢转换，使分子量相对减少，极性减弱，脂溶性增强，产生出具有较强药理活性的代谢产物。如中药大黄和番泻叶中都含有番泻昔，属于蔥酮昔类化合物，小肠吸收率很低，原形物不显示药理活性，本身无泻下作用，口服经大肠菌群代谢水解生成昔元后发挥泻下作用，这些药被认为“天然前体药物”。 +二、 病理状态 +疾病本身可以改变机体生理、生化功能和器官功能状态，从而影响药物的体内过程。肝、肾功能损伤易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应。小肠或胰腺疾病、或由于心力衰竭或肾病综合征导致的小肠黏膜水肿，会因 +吸收障碍而使药物吸收不完全。体温过低（特别是老年人易发生）可以显著降低许多药物在体内的消除。 +中医认为阴阳失调即属病理，用药性之偏纠正人体之偏，令阴阳平衡、疾病向愈,即"方证对应”的原理。如左金丸（黄连：吴茱萸=6：1）在胃热证模型上对胃黏膜损伤具有较好的保护作用，反左金丸（黄连：吴茱萸=1：6）基本无效；但在胃寒模型上,反左金丸发挥较好的保护作用，左金丸药效相对较差。两者在寒热两种胃黏膜损伤模型上体现出“寒能治热，热能治寒”的不同作用。再如人参适用于气虚证，如实证、热证而正气不虚者，用之不仅无益，反而有害。因此，机体处于不同的病理状态下对中药的药理作用有着重要的影响。 +三、 心理因素 +中医提出“七情五志”学说，认为喜、怒、悲、忧、恐等精神情志活动和脏腑功能盛衰、气血津液盈亏息息相关。现代研究亦发现，心血管疾病、溃疡性疾病、支气管哮喘和肿瘤等疾病与患者的心理因素密切关联。愉快、乐观的情绪可提高大脑功能，使内分泌、免疫、体温等功能稳定，在此基础上治疗可以增加药物的疗效；而焦虑、抑郁等情绪使患者产生交感神经兴奋、内分泌紊乱、血液黏滞性升高等应激反应，干预药物的吸收和代谢。例如，抑郁引起的厌食，延缓了胃排空速率，药物在胃内长时间停留，不仅减慢药物的吸收，而且胃酸会破坏药物的结构，导致药效降低。另外，有试验证明患者心理负担愈重，病程愈长，细菌的耐药性也越高，对药物的敏感性也降低。使用不含有效药物的安慰剂可提高许多慢性疾病的有效率，这种“安慰剂效应”不是药物作用而是由精神因素所取得的疗效，来自于患者对药物和医生的信赖以及自身的免疫系统。所以，临床用药不可忽视患者的心理因素、情绪状态，以便更好地发挥药物疗效。 +四、 K期用药引起的机体反应性变化 +很多中药长期服用会引起机体的反应性变化，如长期给动物服用寒凉药可使交感神经功能减弱、副交感神经功能增强，表现为心率减慢、尿中儿茶酚胺排出量减少、血浆中和肾上腺内多巴胺-P-羟化酶活性降低。 +长期服用药物使机体对药物产生耐受性及依赖性等，如长期使用罂粟壳易导致依赖性；慢性便秘患者长期泡服番泻叶可发生低血钾，并可能导���肝硬化，从而影响药物的代谢。 +因此，中医对于同一病证的治疗讲究守法不守方，即不是一个方子一成不变地长期服用，而是要在使用一段时间后对药量、药味重新进行调整。 +第三节环境因素 +“天人相应”是中医学的根本观点，环境对药物的影响也众所周知，如地理条件、气候寒暖、饮食起居、家庭环境等对药物的功效都有影响。 +1.地域长期生活在不同地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和生活习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响。我国疆域辽 +阔，南北地理环境差异明显，北方高寒地区对温热药耐受，而南方温热地区对温热药敏感。 +2.气候寒暖四时气候变化可以影响药物的疗效。如春夏媵理疏松，容易出汗,冬季腹理致密，不易汗出，解表药在夏季发汗作用强，在冬季的发汗作用弱。蕾香具有化湿解暑、和中止呕的功效，而夏季多挟暑湿，因此蕾香正气软胶囊更适于治疗夏季胃肠型感冒的治疗。 +3.饮食起居药食同源，食物本身也有一定的药性及功能，如葱、姜、蒜性热，而苦瓜、百合、竟菜性寒。因此，热证患者在用寒药治疗时宜适当吃些寒性食物；寒证患者在用热药时宜适当吃些热性食物；实证患者在用泻药治疗时宜适当吃些润肠通便的食物；虚证患者在用补药治疗时宜适当吃些补性食物，治疗效果可得到一定的提高；相反则会使疗效有所降低。此外，饮食习惯（如烟、酒、茶、咖啡等）也能或多或少地影响中药的代谢和性能。 +4.时辰节律中医学有“子午流注”理论，《黄帝内经》就有“晨服参芷”、“夕用六味”等论述。机体的体温、肾上腺素、皮质激素的分泌、某些代谢酶的活性等生物活动常表现出与外界环境相关的节律变化，这种节律变化影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，从而影响药物的药效和毒性。如青藤碱卯时（7：00）给药，血浆和脑中青藤碱浓度明显高于酉时（19：00）给药。雷公藤的乙酸乙酯提取物小鼠给药后一周内的死亡率，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。在临床用药中应用这些原理，对于制定最佳给药方案以及进行药理学研究都具有重要参考价值。 +学习小结 +基原和产地 +釆收季节和药用部位 +药物因素 +炮制、提取、剂型 +影响中药药理作用的因素 +年龄 +环境因素 +—机体因素一 +剂量、配伍 +地域、气赧暖、饮食 +瓣、时辰节律 +遗传因素：药物 +用酶、朧蛋 +白、肠内菌群 +性别 +（戴敏林青） +复习思考题 +1.影响中药药理作用的因素很多，如何保证中药疗效的稳定？ +2.你所在的省份有哪些道地药材？强调中药材道地性的原因何在？ +3.炮制对中药药理有何影响，如何从药理学的角度来保证中药的炮制均为有益而有效？ +4.请你分析中药药理作用个体差异产生的原因。并能举例说明。 +5.检索资料并举例说明祖国医学“子午流注"理论的科学依据。 +第六章 +nJLiu +中药药理研究思路与方法 +\J学习目的 +通过学习单味中药的研究思路与方法，了解中药与单一化学药物作用方式的区别，掌握中药药理研究的方法和手段。 +学习要点 +单味中药及中药复方的药理效应是多成分，多环节、多靶点协同作用的结果。通过复方及配伍规律的研究案例，了解中药复方药理研究的思路及各种技术和方法在中药复方研究中的应用。 +第一节单味中药药理研究的思路与方法 +中药二千多年的使用历史其实就是漫长的临床筛选过程，中药的功效记载着中药确切的临床治疗作用，是中药临床用药经验的髙度总结。从历史的角度认识中药的功效，合理选择病症的模型及指标，根据已知的疾病靶标筛选中药中的活性物质一直是中药药理研究的重要内容，如青蒿素、长春碱、长春新碱、鬼臼毒素、紫杉醇、水飞蓟宾、石杉碱甲、小漿碱、麻黄碱等的发现。 +近几十年单味中药药理研究的经验表明，与单一化学药物相对而言，中药具有以下的作用方式： +1.单一中药成分以原形方式吸收入血，直接作用于特定靶点。 +2.中药或提取物进入体内后代谢为有活性的化合物，后者再作用于特定靶点。 +3.中药活性成分群通过作用于机体不同的靶点并发生协同或拮抗作用，发挥药理效应。 +4.中药进入体内后，通过调控内源性物质（如神经递质或激素等）间接地发挥药理作用。 +随着生命学科的飞速发展，中药的研究可以借助现代先进的技术和新的理论，发现中药新的作用方式，如中药可以通过调节肠道菌群的平衡等新的作用机制。因此,中药药���的研究应根据中药作用方式的不同选择合理的效应评价体系和方法。 +笔紀 +一、 用体内研究模型开展中药药理作用的研究 +整体动物模型：包括正常动物模型和病理动物模型。病理动物模型是按照现代医学的发病机制复制的人类疾病动物模型（包括化学性、基因突变、基因敲除或转基因动物模型）和根据中医“证”的特点复制的中医证候模型。前者模型复制方法比较成熟，结果可靠，但缺乏中医辨证论治的特色，与中药的临床应用脱节。后者较符合中医理论的特点，但因为中医“证”的病理生理基础尚不清楚，其规范化研究相对不足，造模的方法和模型重复性较差。体内研究模型的特点是能够准确反映药物对机体的作用及在体内的代谢过程，缺点是个体差异大、药物用量大、成本高、试验周期长。目前体内试验提倡用一些模式生物来代替。公认的用于药物筛选的常见模式生物（modelorganism）有噬菌体、大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、斑马鱼等。果蝇、斑马鱼、酵母三种代表不同进化级别的模式动物。人类对果蝇的研究有上百年的历史，对果蝇的遗传背景、基因的定位与表型效应的认识远胜于其他实验动物，同时有比较成熟的各种遗传分析方法。斑马鱼具有超强的繁殖能力，是目前唯一可以进行大规模随机诱变筛选隐性突变体的脊椎动物；酵母菌是真核生物而且基因组已全部测序,细胞繁殖快，易于培养，与哺乳动物细胞有许多共同的生化机制，存在许多与人类疾病相关的基因。利用模式生物筛选模型具有用药量少、周期较短、整体作用、成本较低、操作简便等突出优点。研究结果可以排除中药中的pH、糅酸及离子等非特异成分的干扰。以利用线虫感染模型筛选新型抗菌中药为例，在筛选1000个天然化合物中，发现9个天然化合物具有显著的体内抗菌活性。非常有价值的是，该研究发现的许多具有体内抗菌活性的化合物在之前的体外抑菌斑筛选中并未发现具有抗菌活性（表6-1）。 +二、 用体外细胞分『模型筛选中药的活性成分 +釆用体外细胞分子筛选模型能够筛选出有明确作用靶标的中药有效成分，进而发现其构效关系，阐明中药的作用机制。 +体外细胞分子模型的优点：药物用量少，成本低、速度快，适合高通量筛选，可以在平行的条件下比较研究中药各有效部位、单体成分对同一分子水平靶点的生物学作用。 +体外细胞分子模型的缺点：体外试验不能反映药物对机体的内环境和神经体液的调控作用，缺少药物体内代谢的过程，且靶点单一，容易漏筛。对于作用靶标不明确的有效部位或成分则会产生信息偏倚，结果可信度较低。中药粗提物在体外实验时易受中药中的pH、靴酸及离子等成分的干扰，产生假阳性结果，可以釆用血清药理学的研究方法。 +因此，在寻找中药活性成分的研究时宜在体内证实有确切疗效的前提下，根据体内研究模型的研究结果，釆用体内和体外筛选模型相结合的方法，尽可能地应选择多个不同模型进行筛选（表6-l）o +中医药学以整体思想体系为基础，重视宏观控制与调节。所以，在进行中药药理研究时，应以整体试验为主，以离体试验为辅，两者互相补充。将整体与局部，分析与综合相结合，是中药药理研究的主要方法。 +表6-1常用于中药活性筛选的体内外模型及其特点 +模型 体内/体外 受试样品 用药量 结果 +提取物 单体 稳定性 +整体动物疾病模型 体内 适合 适合 大 一般 +组织、器官模型 体外 适合 适合 大 中等 +细胞、分子模型 体外 不太适合 适合 小 高 +模式生物模型 体内 适合 适合 中 中等 +第二节中药复方及其配伍规律研究的思路与方法 +复方是中医用药的主要形式，针对疾病的复杂病理机制，遵循其内在的君臣佐使、七情和合的配伍规律，通过各成分的协同作用而取得显著疗效，是中药复方的优势所在。中药复方成分复杂，其发挥疗效往往通过多成分、多环节、多靶点的整合。本教材选用具有代表性的中药复方研究成果，介绍运用现代科学技术手段研究中药复方对机体的作用及其规律的思路和方法。 +一、从饮片配伍过渡到组分配伍的研究思路与方法 +组分配伍是以中医学理论为基础，以复杂性科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵循传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机制的基础上，以组效关系为基础，优化设计，针对临床适应病证，筛选有效的中药处方。如复方丹参方的研究实现了从饮片配伍到组分配伍，明确了药效物质��作用机制，阐明了组分配伍的君臣佐使关系。基本思路如下。 +1.遴选合适的中药小复方的基本原则①临床疗效确切的常用经典方；②组成复方的药味数量适中，涉及的药材品种比较明确；③防治常见病、多发病，且能体现中医用药特色。如复方丹参方剂由丹参、三七、冰片或降香油组成，治疗冠心病有确切的疗效。 +2.药理学研究指标的选择为更好地阐明复方的现代药理作用及其与主治、功效的相关性，在研究中应注意复方的临床主要疗效与实验药理学研究的评价指标相一致。如复方丹参片具有活血化瘀、理气止痛的功效，用于气滞血瘀所致的胸痹，临床治疗冠心病，疗效可用现代药理学的指标表达（抗心肌缺血、抗血栓、改善微循环等），并且能够在整体与细胞水平建立相应的评价模型。 +3.明确复方的药效物质基础及作用机制在活性导向下进行化学成分的分离筛选，将活性成分的主次按其作用性质与含量加以区分，使得方剂药效物质、作用机制基本清楚。如明确了丹参中丹参素、丹酚酸B等丹参水溶性成分，丹参脂溶性成分丹参酮类、三七中的三七皂昔类成分等化学结构，再利用心肌缺血、缺氧预实验细胞及心肌缺血等整体动物模型，研究复方丹参方及各活性成分治疗冠心病的作用途径、主次靶点及其相关规律。同时对冰片在复方中的佐使作用进行了研究、评价，揭示了冰片的作用机制和靶点。 +4.组分配伍配比的优化如何获得各有效组分在某种效应上的最佳组合，是研究组分配伍至关重要的一步。应针对临床适应病证，对中药有效组分进行配伍、配比两个层次的优化设计，以筛选较优的配伍配比。如“复方丹参方”研究采用了模糊数学、人工智能、聚类分析等方法与传统的数理统计同步进行数据处理，明确丹参、三七全成分治疗冠心病的最佳比例范围，确定丹酚酸B和丹参酮IIa的最佳比例范围，以实现从饮片配伍过渡到组分配伍，从而组建新方。 +5.组分中药的机制阐明最终的研究成果表明：复方丹参新方中的丹参素、丹酚酸B等丹参水溶性成分主要作用是扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，并有起效快的特点，立足于活血止痛、治标；三七皂昔类成分（人参皂昔Rg.人参皂昔Rbi等）主要作用是启动内源性保护物质的释放，加强心肌缺血预适应，保护心肌，具有起效较慢的特点，立足于补益气血、治本；而丹参脂溶性成分主要是协同以上两类组分,改善心脏功能。该研究不仅说明了复方丹参方治疗冠心病的药效物质基础和作用机制，诠释了复方丹参方标本兼治的科学内涵，而且挖掘了从饮片配伍到组方配伍的复方研究新方法。 +二、从药对出发探讨中药复方的配伍原理 +药对，是指临床上相对固定的两味药组成的方剂，是中药复方配伍的最小单位,也是复方的重要组成部分。大多数方剂都包含两个以上的药对，而且一个药对可存在于多个复方当中。了解它们的作用规律，不仅可以揭示复方作用的特点及其配伍的科学内涵，而且可为重组高效、优质的复方提供科学依据。以四逆散的研究为例，从药对配伍出发的复方研究，基本思路如下。 +1.选择合适的方剂四逆散由柴胡、枳实、芍药、甘草组成，是典型的君臣佐使配伍方，也是疏肝解郁类方剂的基本方。全方至少包含了3个配伍特色明显的药对:柴胡-芍药（一散一收）、柴胡-枳实（一升一降）、芍药-甘草（缓急止痛，协同增效）。上述药对在方剂中出现频率较高，柴胡、枳实、芍药、甘草四味中药的化学成分研究较为明确，便于物质基础及复方配伍规律的探讨。 +2.建立接近临床发病机制的动物模型作为疏肝解郁治则的基本方，四逆散对慢性肝炎、慢性胃炎、胆囊炎、肠炎、消化性溃疡、乳腺炎、慢性附件炎等一系列以炎症为主要病机的疾病均有良好疗效，体现出中医“异病同治”的原则。前期研究表明四逆散既有被动的保肝作用，又有主动消除由T淋巴细胞介导的炎症反应。四氯化碳肝损伤模型是常用的动物和体外细胞模型，适用于肝炎发病机制及保肝药物的研究，但该模型不能从细胞免疫的角度评价四逆散的作用。建立典型的迟发型变态反应（PCI-DTH）所致小鼠肝损伤模型，可以从细胞免疫反应的不同阶段探讨四逆散所含药对的作用。 +四逆散改善肝损伤的作用机制包含了改善肝损伤的主动效应和被动效应模式，因此，可利用四逆散对免疫反应不同阶段的调控作用，研究各药对的配伍效应（图6-1）。 +在活化T淋巴细胞与基底膜及细胞外基质相互作用的过程中，通过药对活性的比较，证实了四逆散组方的合理性，尤其是君臣两药柴胡-芍药的配伍在大多数药效模型中的作用均较强，甘草有一定的协同作用。这为四逆散配伍规律的研究打下了基础。 +图6-1四逆散改善肝损伤的主动效应和被动效应模式注：MMP-2：基质金属蛋白酶2；MMP-9：基质金属蛋白酶9 +三、从系列化合物出发探讨的方剂整合调节作用 +近年来的研究发现，中药（方剂）中的化学成分常以系列化合物形式存在。系列化合物即具有共同母核结构而功能团有某些差异的一类化合物，如人参皂昔、大黄蔥醍类。这种在结构上略有差异的各成分在活性及其程度上常呈现差异，甚至相左，它们对体内某一"级联反应”的一些节点或呈拮抗或呈协同，并具结构特异性，其终末效应为该类成分的“整合”调节作用。以桂枝汤的苯丙烯类化合物研究为例。基本思路如下。 +1.选取桂枝汤解热活性部位A中主要活性成分苯丙烯类化合物作为工具“系列物”，主要有桂皮醛、邻甲氧基桂皮醛、桂皮醇、邻甲氧基桂皮醇、桂皮酸、邻甲氧基桂皮酸（图6-2）。 +化合物名称 R, r2r3 R4 +桂皮醛 H H H CHO +苯丙烯类结构母核 甲氧基桂皮醛 och3 H H CHO +凝醇 H H H CH2OH +甲氧基桂皮醇 och3 H H ch2oh +桂皮酸 H H H COOH +甲氧基桂皮酸 och3 H H COOH +图6-2苯丙烯类化合物的基本结构 +2.选择PGE2的释放作为苯丙烯类化合物解热的终末效应。 +3.选择以白细胞介素-脑血管内皮细胞组成体外反应体系，考察苯丙烯系列类似化合物对PGE2系列代谢酶的影响，并按它们的自然比例组方，比较对脑血管内皮细胞分泌PGE2的抑制。 +研究发现在活性部位A含量较高的6个化合物中，以桂皮醛、邻甲氧基桂皮醛、桂皮醇作用最强，邻甲氧基桂皮醇、桂皮酸作用次之，邻甲氧基桂皮酸不呈现作用；若将该6个化合物按它们在活性部位A中的比例混合，混合物对PGE2释放的抑制作用还略强于桂皮醛，呈现协同效果。进一步分析上述6个化合物对细胞内合成分解PGE2的相关酶类的作用，发现不同的化合物对酶的作用不同。如桂皮醛主要抑制cPLA2（胞质型磷脂酶A?）和C0X-2的活性，邻甲氧基桂皮醛主要抑制CPLA2活性，而桂皮醇主要抑制p38MAPK活性和C0X-2的基因转录；如将它们按上述比例混合,可抑制COX-2活性和基因转录，表现出协同作用。整体动物实验发现，若改变这6个化合物的混合比例，对动物的解热作用将有所减弱，这与体外试验存在较高的一致性。上述试验通过对系列化合物的研究，很好地阐释了桂枝汤中活性部位A中各活性成分对体温的整合调节作用（图6-3）o +图6-3桂枝汤中活性部位A中苯丙烯类化合物对体温的整合调节作用 +注：PGE2：前列腺素E2；cPLA2i胞质型磷脂酶A2；p-p38MAPK：促分裂原活化蛋白激酶p38；COX-2：环氧合酶-2；sPLA2：分泌性磷脂酶A2；15-PGDH：15-羟基前列腺素脱氢酶 +系列化合物仍是活性成分群，其协同、拮抗的整合调节作用体现了中药复方作用的特色，是中药复方研究有益的探索和尝试。 +四、从细胞分子水平探讨中药复方的“君臣佐使”配伍关系 +如何从细胞分子水平理解中药方剂的君臣佐使配伍关系，一直是中药药理研究的热点。很多课题虽然引入细胞和分子生物学技术，但还是停留在现象观察和有无药理活性的求证范畴。可喜的是，近年来国内外已有很多学者对中药药理的研究切实地深入到了分子细胞水平，其中复方黄黛片的研究最具代表性。其基本思路如下。 +1.选择组方简单、疗效明确、活性成分清楚的复方。如''复方黄黛片”是由青黛、雄黄、太子参及丹参组成，并且已知雄黄的主要成分是四硫化四神，青黛的有效成分是靛玉红，丹参的有效成分是丹参酮Ha。 +2.建立与人类疾病相似的动物、细胞模型。如若要从分子水平阐明中药复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病的多环节、多靶点作用的分子机制，并将中药方剂“君、臣、佐、使”的配伍原则用现代分子医学的方法得到阐释，那么早幼粒细胞白血病的多个细胞模型及接近临床的早幼粒细胞白血病动物模型的建立是关键的一步。 +3.明确关于急性早幼粒细胞白血病发生的分子机制、信号转导调控网络及治疗靶标的发现，是从分子水平阐明复方君臣佐使关系的必备条件。 +4.充分吸收生命学科中的分子生物学技术结合定量药理学等方法，如在复方黄黛片研究中使用原子吸收光谱的技术测定四硫化四碑在细胞内浓度，并通过RNA干扰技术抑制细胞膜上转运四硫化四碑的水甘油通道蛋白基因表达等。 +5.研究结果显示，四硫化四碑是本方的“君药”，它直接作用于癌蛋白，通过诱导其降解，从根本上逆转癌细胞的增殖，使其分化成熟。丹参酮和靛玉红作为本方的辅助药物，主要是通过促进癌蛋白的泛素化并加快其降解，进一步促进白血病细胞的分化成熟，抑制癌细胞的细胞周期及分裂增殖来发挥作用。动物实验结果还表明，使用了青黛以后，雄黄的毒副作用大幅度降低。这些体现了典型的“臣药”和“佐药”的功效；并且丹参酮和靛玉红通过增加运送四硫化四碑的通道蛋白的数量，显著增加了进入白血病细胞的四硫化四碑浓度，从而提高了疗效，两者都起到了''使药”的作用。复方黄黛片通过各组分的联合应用，产生了大于3个组分加和的协同效应。：从分子生物学和生物化学的角度，阐明了复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病的分子机制。 +方剂的临床应用侧重于''证”而非确切的“病”。在“证”的生理病理学基础尚不确定，没有公认模型的当下，难以在细胞和分子水平开展复方作用机制的研究，所以上述方法的应用尚有一定局限性。 +总结上述具有代表性研究成果的案例发现，复方丹参片的研究实现了中药复方饮片配伍到组分的配伍，明确物质基础及作用机制。而四逆散作为疏肝解郁的基本方，通过四氯化碳致肝炎损伤模型及退发型变态反应(PCI-DTH)所致小鼠免疫肝损伤模型，建立适合多成分、多作用环节和多靶点的评价体系来探讨四逆散中药对的配伍规律，是阐明方剂药对研究的重要环节，但上述研究还未能从分子层面阐明中药复方中诸多成分是如何通过多靶点、多环节实现整合调节作用的。桂枝汤解热有效部位同系物的研究给方剂研究带来了新的启发。系列化合物作为活性成分群，能够在分子水平体现方剂是如何拮抗、协同、整合而发挥调节作用的，但研究仅限于针对某一药效指标，未能反映复方的整体调节作用。复方黄黛片在分子细胞水平阐明了复方的君臣佐使关系，但必须在组方的各味中药的活性成分结构清楚、靶标明确、疾病发病的分子机制清楚，有接近临床的细胞和动物模型的前提下才能实施。 +在分子生物学的技术手段及系统生物学等新兴学科飞速发展的今天，在注重整体、综合分析、复杂系统下开展的方剂研究，中药复方药理的研究有望从还原到系统的突破。而中药复方的研究是一个巨大的系统工程，需要化学、生物学、生物化学、药理学、病理学、信息科学、医学生物工程等多学科的交叉渗透，任何一门学科若与同时代相关学科的发展严重脱节，是难以有勃勃生机的。 +体内模型研究中药药理作用 +从细胞舟水¥»讨“君臣佐使“配伍关系 +2.学习方法本章的学习，首先要掌握评价中药活性作用的主要研究思路与方法，了解体外与体内试验各自的优缺点，根据中药与机体作用的方式不同来选择合适的评价体系。通过几个代表性中药复方研究的思路与方法，进一步了解国内复方研究的思路与方法。 +（陆茵张艳军） +复习思考题 +1.中药与生物体的相互作用有哪几种方式？ +2.为什么中药活性成分群作用的协同作用不是简单相加的生物学作用？ +3.作用靶标不明确的有效部位或成分若用细胞培养的方法来评价效应，为什么可能产生信息偏倚，而降低结果可信度？ +4.利用整体动物评价中药或复方存在的最大问题是什么？ +5.使用模式生物开展中药药理研究的优势？ +中药新药的发现 +\、l学习目的 +通过学习中药新药的概念、中药新药发现的途径和方法，认识中药新药研发的现状和思路。 +学习要点 +中药新药的基本概念；中药新药发现的意义；中药新药发现的途径；天然药物的研究方法；以中药的特点与规律为基础发现新药的方法；中药活性筛选方法新进展。 +自从我国加入WTO以后，长期依赖于仿制的化学药物的发展受到了很大的冲击，而具有我国自主知识产权的中药迎来了新的发展机遇，特别是近年来西方国家包括美国、加拿大、欧盟、澳大利亚等对传统药物和植物药的普遍重视和注册政策的调整，给中药进入国际市场提供了一个良好的契机。因此，中药已经成为我国医药产业新的增长点，中药新药研发也将成为我国创新药物研发的重要方向之一。 +第一节中药新药的发现 +中药新药是指首次上市的从中药和天然药物中提取的有效物质，包括有效成分和有效部位及其组成的复方制剂。 +•、从传统中药中发现新药 +根据国内外新药发现过程结合我国中药新药研发的特点，总结从中药发现新药的过程：见图7-1。 +1.可根据文献古籍���研，从民族、民间药物、临床名方中选择植物、矿物、动物，进行基原鉴定，样品收集后进行提取，或釆用溶剂粗分成几个部位，得到粗提物。 +2.根据拟开发药物的适应证，采用体外或体内的方法对提取物进行活性筛选，如果提取物有明显的活性，釆用溶剂方法或色谱方法对粗提物进行进一步分离；对分离后的各个部分进行进一步的活性筛选，发现活性部位；釆用色谱方法对活性部位进行化合物的分离和结构鉴定；对分离的化合物进行活性筛选。在此筛选过程中，有时会发现某一部位活性很强，但进一步分离成单体化合物后活性没有提高，反而出现降低的现象，这可能是由于中药的各成分之间存在着协同作用导致的。这时可以把相应的活性部位研发成为新药，即有效部位。 +3.如果发现某一单体化合物活性很强，具有临床应用前景，就可把单体化合物研发成为新药，即有效成分新药。 +4.但在活性成分研究中，大部分情况是分离的化合物具有一定活性，但活性不太强，或毒性很大，可进入结构改造程序，这类化合物被称为活性先导化合物。 +图7-1从传统中药演变成中药新药的过程 +如青蒿素的发现：青蒿是从历代医籍、本草、地方药志和民间验方等收集整理得到的2000多种中草药中筛选出来的有抗疟作用的中药。《肘后备急方》记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。提示提取温度对青蒿的活性有影响，以低沸点溶剂乙醍冷浸法提取，得到了青蒿乙醍中性提取物，并进一步提纯分离获得活性单体一青蒿素。并且通过将其醇羟基髄化或酯化后，提高了溶解度和药效，使其可口服或注射给药，从而研发了蒿甲謎、青蒿琥酯、复方蒿甲醜等系列高效、低毒的抗疟新药，不仅有效解决了当今疟疾治疗的耐药问题，还为进一步设计合成新的抗疟药指出了方向。 +又如丁苯猷的发现：芹菜除食用及矫味外，江南民间，还流传着榨取芹菜叶汁治疗癫痫发作的民间疗法。最初的现代研究是从芹菜籽中提取分离丁苯猷作为抗癫痫有效成分进行的，由于丁苯猷用于抗癫痫的作用剂量过大，与毒性剂量接近，其抗癫痫的研究被搁浅。后经研究发现脑卒中与癫痫的病理有某些共同点，对丁苯猷重点进行了防治脑缺血和脑卒中的药效学研究，包括在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实了丁苯猷能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗死面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢。后来的临床进一步证明，丁苯猷治疗缺血性脑卒中疗效显著，毒副作用小，与目前国内外上市及文献报道的新药相比有着独特的优势，成为我国拥有自主知识产权的中药新药。 +通过以上路径发现的新药还有川萼嗪和丹参酚酸B等。 +但并非所有的传统中药通过以上过程均可成为中药新药，因为在由传统中药演变成中药新药研究的过程中会碰到各种障碍，如雷公藤红素目前所面临的最大障碍是植物化学分离、分子机制确定及严重的毒副作用，以至于在临床应用上受到很大限制；而姜黄素作用靶点广泛，能作用于抗炎、调节免疫、抗疟疾、抗癌等多个方面，在无数的细胞信号通路中有作用，因此，姜黄素面临的挑战是确证其发挥生物活性的靶标及关联机制。 +虽然从中药中发现新药困难重重，但据统计，目前世界畅销的25种药品中，12种为天然产物或其衍生物，我国近50年来研制的新药中，90%以上的新药与天然产物有关。全世界有近250000种植物，其中仅有不到10%被测过某种生物活性，被高通量筛选过的更是微乎其微。因此，从中药或天然植物中发现药物的开发潜力仍然巨大，在未来相当长的时间内仍是产生新药的主要途径之一。 +二、以药物絕标为基础的中药新药的发现 +人类药物的发现经历了从自然界偶然发现药物、随机筛选发现药物到以机制为基础和以药靶结构为基础的新药发现和开发，该过程也是一个从盲目发现药物到理性设计发现药物的历程，可以开辟中药新药发现的新途径。 +基于药物靶标为基础的中药新药发现其过程如下（图7-2）： +1.首先选定药物作用的靶点，生物靶点的选定是发现中药新药的关键点。通过现代研究发现的一些新颖的重要的酶和受体等都将成为研制独特作用机理的药物新靶点； +2.根据靶点的三维结构和中国天然产物数据库（CNPD）中天然药物化学的结构特征进行计算机虚拟筛选，从中发现既选择性作用于靶点又具有药理活性的中药有效成分； +3.建立分子、细胞或离体器官水平的生物模型进行体外活性评价，在体外筛选的基础上用动物的病理模型进行体内试验，从而确定中药有效成分作为候选药物或先导化合物； +4.先导化合物可能特异性不高，药代动力学性质不合理或毒性较大，不能直接药用。可以将其作为新的结构类型和线索物质，并通过计算机辅助进行优化设计，对结构进行修饰和改造，即先导化合物的优化，以使生物学性质臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的； +5.从这些优化的化合物中选出候选药物进行临床前研究，再进行I、u、m期临床研究。 +如阿尔茨海默病(AD)防治药物的发现：AD患者记忆和认知障碍的主要原因是海马和大脑皮层胆碱能神经元的变性死亡，导致突触间隙神经递质乙酰胆碱(Ach)降低，因此增加脑内Ach的水平是治疗AD的重要途径。乙酰胆碱酯酶(AchE)是Ach的水解酶，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)可通过减少Ach的水解而增加大脑海马和皮层Ach的含量，从而改善认知功能，因此针对AchE的AD防治药物研究备受重视。从中草药蛇足石杉(千层塔)中分离所得到的天然产物石杉碱甲就是基于药靶筛选获得的一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，经实验发现，石杉碱甲结合乙酰胆碱酯酶的过程较快，但解离乙酰胆碱酯酶所需时间却比其结合过程长的多。石杉碱甲这一快进慢出的过程使得其在乙酰胆碱酯酶的结合口袋停留时间较r3C长，即药效时间长，并具有选择性高、毒性低等特点，是目前国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物。 +三、基于中药小复方:次开发的中药新药的发现 +中药二次开发的对象一般集中在经临床验证有效，有一定的药物开发基础，具有广泛市场前景的中成药。 +中药二次开发的中成药应该具备以下基本条件： +1.有传统中医理论特色，确有疗效的由饮片组方的名优中成药； +2.明确药效物质基础，有明确的以有效成分为指标的质量控制方法； +3.有适宜的剂型，并努力研制剂量小、便于服用、奏效快、有效时间长的新剂型； +4.有切实有效的适应证和病，并能指明主要症状特征，作用机理相对清楚，活性评价有公认标准; +5.对毒副作用有客观的、实事求是的表达； +6.整个研究生产过程符合GAP\GLP\GCP\GMP等国际标准规范。 +基于中药小复方二次开发的中药新药研究过程如下（图7-3）: +图7-3基于中药小复方二次开发的中药新药的发现路线图 +1.中医临床有效验方采用现代分离提取技术对药效物质进行提取分离，获得各类提取物、组分、成分，并可构建中药组分和成分库； +2.通过组效关系等研究，筛选出与临床疗效相对应的各种有效组分； +3.在中医药理论指导下釆用优化的配伍设计方法，实现有效组分的配伍；利用中药信息学手段，采用整体筛选模式对中药配伍进行优化。整体筛选模式要求综合釆用体现中医药整体作用特点的疗效评价指标对中药配伍进行整体水平的筛选，包括中医整体评价的方法（例如证候学评价量表、功能学评价指标等）、经典药理指标（包括整体动物、器官组织、细胞亚细胞及分子生物学等药理层次）和系统生物学评价指标（包括以基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多种组学技术的系统生物学评价技术）； +4.配伍优化后的组分配伍应用现代制剂技术成为中药复方制剂，完成中药复方制剂的质量标准、药理学（药代动力学）和安全性评价等研究，获准进入临床研究； +5.通过对照、随机、双盲的多中心临床评价，最终成为中医药特色明显、配伍科学合理、成分基本清楚、机理基本明确、安全可控的组分配伍中药复方新药。 +四、基于网络生物学的中药新药发现 +“一个药物、一个基因、一种疾病”的药物研发模式逐渐显现出局限性，而网络药理学强调对信号通路的多途径调节，可提高药物的治疗效果，降低毒副作用，提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用，所以被认为是“下一代药物研究模式”。 +“网络药理学M(networkpharmacology)是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点(nodes)进行多靶点药物分子设计的新学科。网络药理学为中药复方新药的研究提供了新思路。中药复方的药效作用是通过中药中多个有效成分形成的有效成分组与疾病相关多个靶点的相互作用、相互调节的结果。其有效成分组包括主要有效成分、次要有效成分以及协同有效成分，多种具有不同药效作用的有效成分的相互作用，形成有效成分-有效成分关联网络的有机组合，协同调节疾病相关主要靶点、次要靶点和协同靶点形成的疾病网络，使病理条件下机体的多个非平衡状态调节到新的平衡状态，最终达到治愈疾病的目的。 +基于网络药理学的中药复方新药研究思路如下(图7-4)： +图7-4基于生物网络调控的中药新药研究 +1.根据方剂或中成药经过临床评价明确的适应证，通过已建的疾病-靶点网络预测出可能的药物靶标群和功能模块； +2.采用计算机虚拟筛选或特定筛选模型等方式找出中药药效物质； +3.在中药组分配伍设计时，可利用现有化学药物的分子结构-靶点网络模型，通过计算比较中药主要成分与化学药物分子的结构相似性，将中药化学成分投射到化学药的分子结构-靶点网络上，并以设定的阈值去除非关键成分，再用定量组效关系（QCAR）等算法设计多种药效物质的最佳组合比例。综上，在传统方剂和中成药基础上，可望研发出能调控机体网络中多条途径而产生疗效的多组分多靶点药物。 +第二节中药新药幵发与研究 +我国自1985年《新药评审办法》公布以来，经过国家评审，已有几千余种中成药上市，对人民的防病治病起到巨大作用，尤其在一些慢性病、疑难杂症和某些急症方面发挥了不可替代的作用。这些中药新药的开发与研究的程序参照国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》，即中药单方或复方临床前研究（包括文献研究、药学研究和药理研究）f临床研究一新药再评价研究（图7-5）。 +中药新药临床前研究的主要内容包括新发现中药材的来源、生态环境、栽培或养殖技术、釆收、炮制加工等研究，中药制剂的制备工艺（含原药材、加工及炮制）、与质量有关的理化性质、检査方法、处方以及剂型筛选、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药化动力学等研究。为保证新药研究过程中各项试验的科学性和实验结果的可靠性，国家药品监督管理局已于1999年9月颁布了《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）,新药临床前研究的各项试验必须符合相关的要求。 +按照《新药审批办法》的要求，新药临床研究必须在完成符合法规要求的药学、药效、毒理研究，获得行政批准后方可进行。中药新药临床研究，目的是评价某一药物对某种或某些疾病的治疗或预防作用及安全性，其研究结论要回答该药物用于上述疾病是否具有临床实用价值及如何使用的问题，以决定该药能否广泛用于临床。一般中医药临床科研按照各自的目的，可采用各种不同方法，既可能是前瞻性随机对照试验，也可能是回顾性对照分析，或者仅是临床观察等。中药新药的临床试验分期进行，包括I期、n期与m期，不同期有不同的设计要求，但为了客观评价药物的安全性 +和有效性，一般必须经过随机对照试验。一般中医药临床科研注重的是围绕试验目的的科学设计，在方法学及专业技术可行的前提下，试验方案具有较大的自由度。国家药品监督管理局已于2002年颁布了《中药新药临床研究指导原则MGCP）,新药临床研究的各项试验必须符合相关的要求。 +学习小结 +（陆茵林青） +复习思考题 +1.中药新药发现的基本路径，并分析可能遇到的障碍及对策。 +2.如何针对中药的特点来开展有效的新药研究？ +3.目前我国中药新药研发存在的主要问题有哪些？ +1笫八章上 +UuLn ruUU +解表药 +\J:学习目的 +通过学习解表药的基本药理作用及常用药物麻黄、桂枝、柴胡、葛根和复方麻黄汤、桂枝汤的药理作用，明确解表药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +解表药的主要药理作用；麻黄、柴胡功效相关的药理作用和主要成分的药理作用与机制。解表药的主要研究思路与方法；桂枝、葛根功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用；麻黄汤、桂枝汤功效相关的主要药理作用；麻黄、桂枝、柴胡、葛根的临床应用。解表药的现代主治病证特点；麻黄汤、桂枝汤的配伍研究与临床应用；麻黄、桂枝、柴胡、葛根及复方麻黄汤、桂枝汤的药动学特点。 +第一节概述 +凡以发散表邪、解除表证为主要功效的药物称为解表药。本类药物多味辛，主要归肺、膀胱经，偏行肌表，主治外感表证，一般都具有促进肌表发汗的作用，通过发汗达到发散表邪，解除表证，防止疾病传变的目的。部分药物还兼有利水、止咳平喘、透疹及祛风除湿、止痛等功效，可用于水肿、喘咳、麻疹、风疹、风湿痹痛、疮疡初起等证而兼有表证者。 +一、对主治病证的认识 +表证，是指外邪（外界的各种致病因素）侵犯人体浅表部位（皮肤、肌肉、经络）所出现的一组证候群，临床表现主要有恶寒（或恶风）、发热、头身痛、骨节酸痛、无汗或有汗、鼻塞��喷嚏、流涕、咽喉痒痛、咳嗽、苔薄白、脉浮等。中医认为“有一分恶寒，便有一分表证”，六淫之邪客于肌表，卫气被遏，失其正常的“温分肉，肥媵理”功能,使肌表得不到正常的温煦，故出现恶寒症状。因此有无恶寒症状是诊断表证的重要依据。 +现代医学认为，表证的病因与细菌病毒的感染、机体免疫力的低下有关，表证的症状表现与发热、炎症、疼痛、咳嗽等病理生理过程有关。因此，表证与上呼吸道感染（普通感冒、流行性感冒等）及多种传染病初期的症状表现相似，治疗当从解热、镇痛、抗炎及抗病原微生物着手，常用药物有解热镇痛抗炎药和抗菌、抗病毒药物。 +二、 主要研究思路与方法 +解表药的现代研究，应结合其所治疾病的病因及病理生理过程，从发汗、解热、抗炎、抗病原微生物、镇痛、镇静等方面进行，研究结果应能阐释其“辛散解表”治疗表证的科学内涵。其研究思路和方法如下。 +（-）观察解表药的发汗作用 +《内经》云:''其在皮者，汗而发之"，“体若燔炭，汗出而散”。汗法（发汗法）是中医治疗表证的重要治法。可利用汗液着色法、汗腺上皮组织形态观察法和汗液定量测定法结合皮肤电生理技术，研究解表药对汗腺分泌、汗腺活动及汗液分泌量的影响。 +（二） 观察解表药的解热作用 +评估解表药的解热作用，常采用菌苗或内毒素等引起的感染性发热以及用松节油或二硝基苯酚等引起的非感染性发热观察受试药物的退热作用。通过观察实验性发热大鼠体温调节中枢温度敏感神经元放电频率及发热动物脑脊液CAMP含量的变化，分析解表药对机体的体温调节作用是在中枢还是在外周部位。 +（三） 观察解表药的抗炎、抗过敏作用 +炎症是表证证候的主要病理过程，抗炎是解表药治疗表证的主要对症措施。解表药对炎症的早、中、晚期均有作用，但考虑到表证的特点，解表药的抗炎作用评价应以渗出、肿胀、白细胞游走或毛细血管通透性增高等急性炎症过程为主要观察指标，观察受试药物的抗炎作用。 +变态反应临床分为I、口、nt、iv型。其中I型变态反应的发病机制较为清楚，多数试验方法反映I型变态反应的发病机制，包括被动皮肤过敏反应实验（passivecutaneousanaphylaxis,PCA）、过敏性支气管痉挛实验、Schultz-Dale反应实验、抗过敏介质实验及肥大细胞脱颗粒实验等。 +（四） 观察解表药的镇静、镇痛作用 +肌肉酸痛、烦躁是表证主要症状之一，镇痛、镇静实验是考察解表药对症治疗作用的常用方法。致痛方法有物理性（热、电、机械）和化学性（乙酸、钾离子、缓激肽、催产素等）两类，常用动物为小鼠、大鼠、豚鼠、家兔或犬等。常用评价指标为嘶叫、舔足、甩尾、挣扎或皮肤及肌肉抽动等。镇静实验通过观察受试药物对动物一般行为（非条件行为）的影响，判断是否有中枢抑制（或兴奋）作用，记录方法有直接观察（行为分级）和仪器记录两类。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究认为，解表药能治疗各种表证，主要与下列药理作用有关。 +（―）发汗 +发汗是蒸发散热的方式之一，解表药中以发散风寒类药的发汗作用较强。辛温代表方麻黄汤、桂枝汤发汗力强，尤以前者作用明显，能使汗腺兴奋，汗腺分泌活动增加，单味药物麻黄发汗力较平缓，但配伍桂枝使其发汁作用增强；而辛凉代表方银翘散则未见明显发汗作用，这与中医传统经验和认识相吻合。解表药引起的发汗多属温热性发汗。麻黄水煎液、麻黄挥发油及麻黄汤、桂枝汤皆能促进实验动物出汗，发汗作用与中枢状态与外周神经有关；生姜的挥发油及其辛辣成分姜酚或姜烯酚能扩张血管，促进血液循环而协助发汗；桂枝亦能促进体表血液循环而增强麻黄的发汗作用。因此，可认为解表药发汗作用的发挥与机体神经系统功能、药物扩张血管及促进血液循环等效应有关。 +（-）解热 +恶寒、发热是表证的共同特点。对低体温及“类表寒证”动物模型的低温时相，辛温解表方可以使体温上升恢复至正常。其机制与兴奋交感神经系统和促进糖代谢，增加机体产热有关。而对多种致热原引起的动物发热，辛凉解表方银翘散、桑菊饮解热作用明显，辛温方九味羌活汤、香蕾饮有一定解热作用，麻黄汤作用不明显。银翘散解热机制为抑制冷敏神经元发放冲动，降低机体产热水平，方中解表药的解热特点为起效快，维持时间短，清热药的特点是起效慢，维持时间长。辛温解表方桂枝汤对体温具有双向调节作用。解表药发挥解热作用的���节，除与干预发热病理反应中的多种因素有关外，还与发汗、抗炎、抗病原微生物、扩张血管等作用相关。 +（三） 镇痛、镇静 +不论风寒、风热表证，头身疼痛是其基本症状。多数解表药具有镇痛作用，能缓解疼痛症状，如柴胡、桂枝、生姜、细辛、白芷等对动物实验性疼痛模型均有明显抑制作用，有效成分有细辛挥发油、柴胡皂昔、薄荷酮与桂皮醛等，镇痛作用部位有的在中枢，有的在外周。辛温解表方如桂枝汤、小青龙汤、九味羌活汤等有较强的镇痛作用，体现其温通散寒止痛之功效。辛凉解表方桑菊饮、柴葛解肌汤、升麻葛根汤的镇痛作用较弱，提示镇痛作用非辛凉方所长。 +外感风寒表证患者通常因表证症状困扰而引起烦躁不安。除麻黄外，多数解表药具有不同程度的镇静作用，桑菊饮、升麻葛根汤和柴葛解肌汤也有明显镇静作用，使小鼠自主活动减少或协同巴比妥类药物的催眠作用，有利于疾病的好转。 +（四） 抗炎 +呼吸道的炎症是引起咳、痰、喘症的重要原因，也是表证的基本临床病理过程。解表药的抗炎作用是其发挥解表功效的重要药理基础之一，辛凉解表方的抗炎作用较辛温解表方强，能抑制炎症早期毛细血管通透性的增高，并能抑制肉芽形成。其抗炎机制可能与抑制炎症介质的合成、释放，兴奋垂体-肾上腺皮质系统，影响核转录因子信号转导途径等有关。 +（五） 抗菌、抗病毒 +表证由外邪客表所致。细菌、病毒、低温、高温等均可视为外邪。体内、体外试验表明，大多数解表药具有抗菌、抗病毒作用，阐明了药物对表证病因的治疗作用。 +（六） 止咳、化痰、平喘 +咳、痰、喘是机体感受“外邪”后常见的呼吸道症状，与呼吸道的炎症病理反应相关。解表药中兼具止咳平喘功效者，如紫苏、麻黄、桑叶等，多数具有止咳、化痰、平喘等作用。 +（七） 抗过敏 +解表药长于祛风散邪，临床多用于由风邪所致的皮肤疾患如尊麻疹等，现代医学认为此类疾病与变态反应有关，多数解表药具有抗过敏作用，是其治疗过敏性炎症和过敏性疾病（过敏性鼻炎、哮喘等）的药理学依据。 +（八） 免疫调节 +外感寒邪是风寒表证的主要诱因，寒冷应激可使动物免疫功能低下。多数解表药可提高机体免疫功能，提高机体的抗病能力，有利于表邪的解除，由此体现“正气存内，邪不可干”。部分解表方如桂枝汤、羌活胜湿汤等有免疫调节作用；且多数解表方药能促进抗内毒素抗体的产生，从而加速对内毒素的清除，可认为是其透表达邪的重要机制之一。 +四、药效物质基础与作用机制 +解表药多味辛，现代研究认为“辛”味与药物所含的挥发油有关，能体现其辛散之性。已有研究表明，大多数解表药的挥发油部位是其主要药效物质基础，如桂枝、荆芥、防风、紫苏、辛夷、白芷、鹅不食草等药物的总挥发油均被证实是药物抗炎、抗过敏、镇痛等作用的物质基础，其抗炎、抗过敏的作用机制与抑制炎症或过敏介质的释放、抗氧化、调节免疫等途径有关；白芷挥发油的镇痛作用机制与中枢阿片受体密切相关，同时通过对外周致痛因子5-HT.NE等的抑制来实现。此外，麻黄挥发油的"发汗”作用与中枢状态和外周神经有关，生姜挥发油的辛辣成分（姜酚及姜烯酚）能扩张血管，促进血液循环而影响机体散热功能；麻黄、柴胡、桂枝、荆芥、藁本、薄荷、细辛等药物的挥发油是其解热或降温作用的物质基础之一。 +综上所述，解表药的抗菌、抗病毒、发汗以及提高机体免疫功能作用是其发散表邪的药理学基础；镇静、镇痛、解热、抗炎、抗过敏、止咳、祛痰、平喘等作用则有利于缓解或消除表证的临床症状（表8-1）。 +表8-1解表药主要药理作用总括表 +药理作用 +类 +别 药物 发汗 解热 抗菌 抗病毒 镇痛 镇静 抗炎 抗过敏 其他 +麻黄 + 4- + + + + + + 平喘、利尿、升压、兴奋中枢、镇咳、祛痰、降血糖 +桂枝 + + + + + + + 利尿、强心、扩血管、抗肿瘤、利胆 +细辛 + + + + + + + 平喘、祛痰、强心、升压、抗氧化、抗衰老 +辛 生姜 + + + + + + + 止吐，促消化液分泌、抗溃疡、保肝利胆、止咳、 +温 抗血栓、抗脑缺血、抗氧化、抗运动病、抗肿瘤、 +解 降血脂 +表 荆芥 + + + + + + + 止血、抗氧化、平喘、抗肿瘤 +药 防风 + 4- + + + + + 促进免疫功能、抗惊厥、抗凝血、止血、抗肿瘤、 +抗氧化 +紫苏 + + + + + + 止咳、祛痰、平喘、止血、止呕、抗凝血、降血脂、 +抗氧化、保肝 +续表 +药理作用 +类 +.药物 +别 发解抗2镇镇抗2 ���的 +汗热菌写痛静炎二 +毒 敏 +辛羌活 ++++ ++抗心律失常、抗心肌缺血、抗氧化 +温藁本 + +++++解痉 +解白芷 ++ + ++解痉、光敏作用、抗肿瘤 +表辛夷 ++ ++平喘、降压、兴奋子宫 +约香蓿 ++++ 解痉 +柴胡 +++++++保肝、利胆、降脂、抗癫痫、促进免疫、抗抑郁、抗 +肿瘤、抗溃疡、肾保护 +葛根 + + 降血糖、调整血管平滑肌功能、改善脑循环与微 +循环、扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗心律失常、 +辛 改善血液流变学、抗血栓、降压、抗衰老、降血 +凉 脂、抗氧化、抗肿瘤、解酒 +解薄荷 ++++ ++ 保肝、利胆、溶石排石、抗氧化、促透皮吸收 +言桑叶 ++++ 祛痰、镇咳 +菊花 +++ + 降压、增加冠状动脉流量、降血脂、抗氧化、抗肿 +瘤、延缓衰老 +牛莠子 +下+ + + ― +升麻 ++++ + 抗肿瘤、抗骨质疏松、调整平滑肌 +第二节常用中药 +-、麻黄 +麻黄为麻黄科麻黄属植物草麻黄(.EphedrasinicaStapf.)＞中麻黄(E.intermediaSchrenkexC.A.Mey.)或木贼麻黄(E.equisetinaBge.)的干燥草质茎。麻黄味辛、微苦，性温。归肺、膀胱经。具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效，用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水水肿。 +(-)功效主治与主要药理作用 +麻黄为辛温发汗解表之要药，长于发散风寒表邪，具有发汗、解热、抗炎、镇静、镇痛、抗菌、抗病毒等作用，具体表现在以下几方面。 +1.发汗麻黄水煎剂、麻黄挥发油、麻黄碱使大鼠足跖部汗液分泌增多，着色法发现麻黄多糖对小鼠具有发汗作用。 +2.解热麻黄挥发油、麻黄配桂枝的馅出液和蜜沫麻黄煎液等，对实验性发热动物(兔、大鼠)有解热效果；麻黄挥发油和糖松醇对正常小鼠体温有降低作用。 +3.抗炎麻黄水提物、醇提物降低炎症时腹腔毛细血管通透性，抑制鸡胚囊膜肉芽组织形成，抑制由右旋糖酎、角叉菜胶等引起的大鼠足趾部炎症反应。麻黄水提物能减轻由卵白蛋白腹腔注射致敏及滴鼻激发的哮喘模型小鼠的气道炎症反应。 +4.镇静、镇痛麻黄挥发油延长小鼠戊巴比妥钠的睡眠时间，降低戊四氮所致小鼠的惊厥率和病死率。麻黄挥发油与麻黄水煎液对热刺激小鼠有明显镇痛作用。 +5.抗菌、抗病毒麻黄煎剂和麻黄挥发油对金黄色葡萄球菌，甲、乙型溶血链球菌，流感嗜血杆菌，肺炎双球菌，炭疽杆菌，白喉杆菌，大肠杆菌，奈瑟双球菌等，均有不同程度的体外抑制作用。麻黄水提液在细胞水平上对呼吸道合胞病毒(RSV)具有抑制作用，麻黄挥发油对甲型流感病毒PR8株感染小鼠有治疗作用。 +麻黄宣肺平喘，具有平喘、镇咳祛痰、抗过敏作用。麻黄利水消肿，具有利尿作用。麻黄还具有强心、升高血压，抑制肠肌收缩，抑制腹泻，降血糖等作用(图8-1)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分麻黄主要含生物碱和挥发油。生物碱中主要成分为左旋麻黄碱(Z-ephedrine),占总生物碱的80%〜85%；其次为伪麻黄碱(£>-pseudoephedrine),以及微量的Z-M甲基麻黄碱(Z-Mmethyl-ephedrine)、£>-N-甲基伪麻黄碱(刁-Mmethyl-pseudoephedrine)>去甲基麻黄碱(nor-ephedrine)、去甲基伪麻黄碱(nor-pseudoephedrine)和麻黄次碱(麻黄定，ephedine)等；挥发油中含I-a-松油醇(I-a-terpineol),2,3,5,6-四甲基毗嗪(2,3,5,6-tetramethylpyrazine),L-a-站品烯醇等，此夕卜，尚含黄酮昔和杂环化合物等。 +2.药理作用与机制 +(1)发汗：麻黄的发汗作用与中枢神经系统状态有关，麻醉状态下发汗作用明显减弱，而毛果芸香碱的作用不受影响，提示两者发汗机制有所差异。麻黄的发汗机制可能与阻碍汗腺导管对钠离子的重吸收，引起汗液分泌增加，以及兴奋中枢有关部位启动散热或兴奋外周a受体有关。麻黄生品相比较于蜜炙麻黄与清炒麻黄，增加大鼠足跖部汗液分泌量的作用最强，认为挥发油是生品麻黄发汗作用的主要药效部位之一。 +(2)抗炎：麻黄生物碱中，伪麻黄碱的抗炎作用最强，甲基麻黄碱、麻黄碱次之。抗炎作用与抑制花生四烯酸的释放和代谢有关。近年来从麻黄中分离出的杂环化合物如麻黄哩酮(ephedroxane)也具有抗炎活性。 +(3)平喘：麻黄碱、伪麻黄碱及麻黄挥发油是其平喘的物质基础。2,3,5,6-四甲基毗嗪及L-a-站品烯醇是从草麻黄中分离出的两种新的平喘成分。麻黄碱平喘作用机制如下：①促进肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质嗜铭细胞释放去甲肾上腺素和肾上腺素，从而间接发挥拟肾上腺素样作用。麻黄碱化学结构与肾上腺素相似，可直接激动支气管平滑肌上的宙肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛。②阻止过敏介质释放。③促进肺部PGE的释放，直接活化腺昔酸环化酶或抑制该酶的分解，增加细胞内cAMP含量而松弛支气管平滑肌。④直接兴奋a肾上腺素受体，收缩末梢血管，有利于支气管黏膜肿胀的减轻，并抑制抗体的产生。 +(4)利尿：麻黄中的伪麻黄碱利尿作用最为明显，作用机制初步认为与扩张肾血管而增加肾血流量及阻碍肾小管对钠离子的重吸收有关。 +(5)其他：麻黄碱治疗剂量即能兴奋大脑皮质和皮质下中枢，引起精神兴奋、失眠等症状，亦能兴奋中脑、延髓呼吸中枢和血管运动中枢。麻黄碱能直接兴奋心肌Pi受体和血管平滑肌a,受体而呈现正性肌力、正性频率作用，并使小血管收缩，血压升高。其升压特点是作用缓慢、温和、持久，反复应用易产生快速耐受性。2,3,5,6-四甲基毗嗪可调节UVA诱导的黑色素瘤/角化细胞共培养系统中黑色素的生成。 +(三)药代动力学 +口服麻黄提取物后，血浆可检测到麻黄碱和伪麻黄碱，以麻黄碱为主。麻黄碱和伪麻黄碱吸收迅速而完全；在体内分布较广，肾、脑、肺浓度最高，其次肝和心脏；少量被代谢，60%~70%原形经肾脏排泄。正常人口服麻黄粉胶囊后，麻黄碱?max为4小时，而口服麻黄碱片剂及溶液后的丄为2小时，以为5~6小时。麻黄水煎液可诱导CYP1A2活性，加快茶碱的代谢。 +(四)临床应用 +1.麻黄传统用于外感风寒表证，可治疗呼吸系统疾病，如上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，喘息型支气管炎等。尚可用于风寒湿痹痛，可治疗类风湿关节炎等。 +2.临床上，盐酸麻黄碱注射液皮下或肌内注射可用于蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉引起的低血压及慢性低血压，盐酸伪麻黄碱片口服可减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血、鼻塞、流鼻涕等症状。 +(五)不良反应 +麻黄毒性较小，其所含的麻黄碱毒性较伪麻黄碱大，可引起小鼠眼球突岀，举尾反应和发紺，眼眶内出血等。美国食品药品监督管理局(FDA)禁止销售含麻黄碱类的膳食补充剂。含麻黄碱的非处方药品引起的不良反应，临床症状多表现为心肌梗死、心律失常、癫痫和意识丧失等，甚至出现死亡。除了心血管系统和神经系统的不良反应报道外，近年来麻黄在临床应用中导致肝损害的病例在国外也不断有报道。 +二、桂枝 +桂枝为樟科樟属植物肉桂(CinnamomumcassiaPresl.)的干燥嫩枝。桂枝味辛、甘，性温。归心、肺、膀胱经。具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气功效，用于风寒感冒，脱腹冷痛，血寒经闭，关节痹痛，痰饮，水肿，心悸，奔豚。 +(-)功效主治与主要药理作用 +桂枝的主要功效为发汗解肌，具有解热、镇痛、镇静、抗惊厥、抗炎、抗过敏、抗菌、抗病毒等作用，具体表现如下。 +1.解热镇痛降低伤寒、副伤寒菌致热家兔的体温，使正常小鼠的体温和皮肤温度下降。桂枝煎剂对酵母性发热大鼠和复方氨林巴比妥注射液(安痛定)所致低体温大鼠分别有解热和升温作用，提示其对体温有双向调节作用；对热刺激引起的小鼠疼痛反应有明显抑制作用。 +2.镇静、抗惊厥桂枝水煎液对大鼠具有镇静和抗焦虑作用。桂枝总挥发油、水提物能减少小鼠自主活动，增强巴比妥类催眠药的催眠作用；对抗苯丙胺所致中枢神经系统过度兴奋，抑制士的宁、烟碱等所致的强直性惊厥，抑制小鼠听源性惊厥等。桂枝提取液对毛果芸香碱所致癫痫模型的离体海马脑片的群峰电位有明显降低作用。 +3.抗炎、抗过敏桂枝煎剂、总挥发油等对多种动物急性炎症模型有抑制作用；桂枝总挥发油抑制小鼠棉球肉芽肿，对大鼠佐剂性关节炎有抑制作用。桂枝抑制IgE所致肥大细胞脱颗粒释放介质，并抑制补体活性。 +4.抗菌、抗病毒桂枝浸出液、桂枝蒸馅液体外对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌、枯草芽砲杆菌等有明显抑制作用；对流感病毒亚洲甲型京科68-1株和孤儿病毒(ECH011)有抑制效果。桂枝挥发油、桂皮醛对甲型流感病毒具有较好的抑制或直接杀灭作用,且桂皮醛对柯萨奇病毒B3有较好的抑制作用。 +桂枝温通经脉，具有扩张血管、改善微循环、增加冠状动脉流量、改善心功能及抗氧化等作用。 +桂枝还具有利尿、抗肿瘤、促进消化、抗血小板聚集及防治心肌损害等作用(图8-2)。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分桂枝主要成分为挥发油(桂皮油)，含量0.43%〜1.35%,油中主要成分为桂皮醛(cinnamicaldehyde桂皮酸(cinnamicacid),并含少量乙酸桂皮酯(cinnamylacetate乙酸苯丙酯(phenylpropylacetate)o此夕卜，尚含香豆素、靴质等成分。 +2.药理作用与机制 +(1)解热：挥发油中的桂皮醛、桂皮酸为主要有效成分，其解热和降温作用与扩张皮肤血管，增加散热有关。桂枝解热作用与桂皮酸含量呈正相关。 +(2)抗炎、抗过敏：桂枝挥发油对LPS所致急性肺损伤模型大鼠肺组织中高度活化的NF-kB信号通路及异常升高的蛋白酪氨酸激酶(PTK)有显著抑制或拮抗作用。NF-kB信号通路是桂枝挥发油抗炎作用的主要靶点之一，对PTK活性的抑制是抗炎机制之一。桂枝中的缩合类軽质为其强抗过敏组分。 +此外，桂皮醛是桂枝抗病毒、抗肿瘤、促进消化、抗血小板聚集及防止心肌损害的主要有效成分。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服桂枝提取物后，血浆中主要检测到桂皮酸及代谢物马尿酸。桂枝中桂皮醛在胃肠和肝中几乎全部转化为桂皮酸，桂皮酸吸收迅速且较完全Umax为10分钟左右；桂皮酸在体内分布较快；经代谢消除，主要代谢产物为马尿酸。大鼠灌服桂枝提取物后，桂皮酸和马尿酸tm均为20分钟左右。与同量桂皮酸单体比较，桂枝口服后桂皮酸NUC增大，与桂枝中桂皮醛转化为桂皮酸有关。 +(四)临床应用 +1.桂枝传统用于外感风寒表证，可治疗流感、急性支气管炎，尚可用于风寒湿痹，可治疗风湿性疾病，如风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎等。 +2.现代药理研究，桂枝可用于治疗心脑血管疾病，如缺血性脑卒中、冠心病。 +三、柴机 +柴胡为伞形科柴胡属植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狭叶柴胡｛BupleurumscorzonerifoliumWilld)的干燥根。按性状不同，分别习称''北柴胡”和“南柴胡”。柴胡味辛、苦，性微寒。归肝、胆、肺经。具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气之功效，用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +柴胡的主要功效为疏散退热，具有解热降温、抗炎、镇静、镇痛、抗癫痫、抗病毒、抗细菌内毒素、促进免疫等作用，具体表现在以下几方面。 +1.解热降温历代医家将柴胡作为治疗外感发热的要药。柴胡善于治疗寒热往来的半表半里之热。该热象大致相当于现代医学的风湿热、化脓性感染及疟疾等。现代研究认为，柴胡煎剂、注射液、醇浸膏、挥发油以及粗皂昔等，对伤寒疫苗、副伤寒疫苗、大肠杆菌液、发酵牛奶、酵母液及内生性致热原等引起的动物实验性发热，均有明显解热作用。 +2.抗炎柴胡水提物、柴胡粗皂昔、柴胡皂昔和柴胡挥发油均有抗炎作用。柴胡皂昔对正常或去肾上腺大鼠由多种致炎剂引起的炎症反应均有抑制作用。其抗炎机制涉及多个环节：减少炎症渗出、降低毛细血管通透性、抑制炎症介质释放、抑制白细胞游走和抑制结缔组织增生等。 +3.镇静、抗癫痫柴胡煎剂减少实验动物的自发活动，抑制条件反射，延长环己巴比妥的睡眠时间；拮抗咖啡因和去氧麻黄碱对小鼠的中枢兴奋作用。正常人口服柴胡粗制剂后可出现嗜睡、颈部活动迟钝、动作欠灵活等中枢抑制现象。柴胡注射液抑制毛果芸香碱致癫痫家兔与大鼠模型的脑电活动。 +4.镇痛小鼠尾压刺激法、热板法和乙酸扭体法等均证实柴胡有镇痛作用。 +5.抗病毒柴胡抑制鸡胚内流感病毒的增殖，降低鼠肺炎病毒所致小鼠肺指数的增高与病死率。体外抑制呼吸道合胞病毒、人乳头瘤病毒的增殖。抑制病毒对机体的损伤，增强机体对抗原的处理。 +6.抗内毒素柴胡提取液对内毒素所致的弥散性血管内凝血(DIC)模型大鼠有对抗作用，降低内毒素所致小鼠的病死率，对内毒素致热家兔解热作用良好。浓度大于25%的柴胡提取液体外对细菌内毒素有明显破坏作用。 +7.促进免疫柴胡多糖增加库普弗(Kupffer)细胞的吞噬功能，提高巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)的功能；提高病毒特异抗体滴度；提高淋巴细胞的转化率和促进皮肤迟发型超敏反应。柴胡多糖还显著保护辐射损伤的小鼠，并增强其免疫功能。 +柴胡疏肝解郁，具有保肝、利胆、降血脂及抗抑郁等作用，具体表现如下。 +1.保肝、利胆柴胡、醋炙柴胡等对多种原因(四氯化碳、乙醇、伤寒疫苗、卵黄、霉米、酒精、Q-半乳糖胺及a-蔡异硫割酸酯等)引起的动物实验性肝损伤有一定的治疗作用，表现为降低AST、ALT活性，减轻肝组织损伤。柴胡水浸剂和煎剂增加实验动物的胆汁排出量，降低胆汁中胆酸、胆色素和胆固醇的浓度。 +2.降血脂柴胡皂昔肌内注射降低实验性高脂血症动物的血脂水平，以三酰甘油的降低尤为显著；此外，可以加速胆固醇-C"及其代谢产物从胆汁和粪便排泄。 +3.抗抑郁柴胡对慢性应激抑郁模型大鼠、不可预见性刺激所诱发的抑郁症模型大鼠、束缚四肢法所制备的肝郁证模型大鼠的行为学、神经递质水平异常有改善作用。柴胡总皂昔亦具有抗抑郁作用。 +柴胡升举阳气，具有兴奋子宫及其周围组织、调节胃肠运动功能的作用。 +柴胡还具有抗溃疡、抗肿瘤、保护肾脏等作用(图8-3)o +(~)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含柴胡皂昔(saikosaponin)、固醇(主要为a-菠菜固醇，尚有豆固醇等)、挥发油(柴胡醇、丁香酚、己酸、匕十一酸内酯、对-甲氧基苯二酮等)和多糖等成分。 +2.药理作用与机制 +(1)解热降温：柴胡皂昔、皂昔元A和挥发油是柴胡解热的主要物质基础，其中总挥发油中的丁香酚、己酸、Y-十一酸内酯和对-甲氧基苯二酮等是其解热的主要有效成分。挥发油具有毒性低、解热效果好等优点，作用机制与直接作用于下丘脑体温调节中枢，抑制神经元内cAMP的产生或释放，及抑制体温调定点的上移有关。柴胡对病原体的抑制或杀灭也是其产生解热作用的一种途径。 +(2)抗炎：柴胡皂昔为有效部位。柴胡皂昔d能抑制过敏和炎症反应的重要介质 +血小板活性因子，柴胡皂昔a、c的抑制作用不明显。柴胡皂昔的抗炎作用与促进肾上腺皮质激素的合成、释放有关。构效关系研究显示，柴胡皂昔元基本母核中环氧齐墩果烯骨架及4位碳原子上的侧链-CH2OH在抗炎效应上发挥重要作用。柴胡皂昔a、d可通过抑制NF-kB信号通路活化发挥抗炎作用。 +(3)镇静、镇痛：柴胡总皂昔及柴胡皂昔元对中枢神经系统有明显抑制作用。柴胡皂昔a能减少小鼠走动时间及双前肢上抬次数。柴胡皂昔提高电击鼠尾法中动物的痛阈值，其镇痛作用可部分被纳洛酮和阿托品所拮抗。 +(4)抗癫痫：柴胡皂昔和挥发油有抗癫痫的强直阵挛发作作用，水溶性部位对失神发作有拮抗作用。柴胡皂昔a(SSa)对抗小鼠PTZ致痫及小鼠的强直性惊厥发生;对IL-6诱发的大鼠脑癫痫性活动有抑制作用。SSa抑制PTZ诱导的体外培养大鼠海马星形胶质细胞TNF-a释放及肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)的高表达，体内给药对PTZ致痫大鼠海马区TNFR1的高表达也有抑制作用，被认为是SSa抗癫痫作用的机制之一。 +(5)抗病毒、细菌内毒素：柴胡皂昔a、d和二次生成的柴胡皂昔bi、b2、b3、b4抑制Na*-K+-ATP酶，能引起能量和水盐代谢的变化，从而发挥抗病毒作用。柴胡抗细菌内毒素作用的主要物质基础是柴胡总皂昔。 +(6)促进免疫：柴胡多糖、柴胡果胶多糖、柴胡皂昔等能提高机体的免疫功能。柴胡果胶多糖可通过IL-6促进脾细胞IgG的生成。柴胡皂昔a(SSa)、d(SSd)、f(SSf)提高T、B淋巴细胞活性以及IL-2的分泌水平，SSd与SSa还能提高小鼠血浆IgA和IgG水平，尤以SSd的活性最强。 +(7)保肝、降血脂：柴胡皂昔对肝细胞的保护作用机制主要表现在：①降低细胞色素P450酶活性，减少肝细胞坏死，促肝细胞再生；②刺激垂体-肾上腺皮质系统，增加内源性糖皮质激素的分泌，提高细胞应激能力；③降低脱氢酶的辅酶细胞色素C还原酶的活性；④活化巨噬细胞，促进抗体、干扰素的产生；⑤促进蛋白质合成，增加肝糖原，降低过氧化脂质；⑥增强NK细胞和LAK细胞的活性。此外，柴胡皂昔抑制肝细胞凋亡、改善纤溶功能和提高体内NO水平等环节亦是保肝作用机制。柴胡影响脂质代谢的主要成分是柴胡皂昔a、d和皂昔元A、Do另外，a-菠菜固醇也能使高胆固醇动物的血浆胆固醇水平降低。 +(8)抗抑郁：柴胡皂昔a是其抗抑郁作用的物质基础，作用机制与提高脑内单胺类神经递质去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量及抗氧化等有关。 +(9)其他：柴胡粗皂昔、柴胡多糖有抗胃黏膜损伤作用。柴胡皂昔D上调人急性早幼粒白血病细胞(HL60)的糖皮质激素受体mRNA水平来抑制细胞生长；可通过下调Bcl-2和c-myc基因表达，上调Fas蛋白表达，发挥对肺癌细胞株A549增殖的抑制作用及诱导凋亡作用。柴胡皂昔d能通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以增强糖皮质激素的功能，抑制花生四烯酸等代谢产物的生成来抑制肾小球底膜(GBM)炎症的发生。 +综上所述，柴胡的活性物质群通过多靶点、多途径，整合后发挥解热、抗炎、促进免疫、保肝等作用(图8-4)。其作用机制还有待进一步深入研究。 +图8-4柴胡活性部位群药理作用整合效应机制示意图 +注：cAMP：环磷酸腺昔；PAF：血小板活化因子；TNF-a：肿瘤坏死因子；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺轴；GC：糖皮质激素；IgA：免疫球蛋白A；IgG：免疫球蛋白G；IL-2：白细胞介素2 +(三)药代动力学 +大鼠经口给予柴胡50%乙醇提取物，血中检测��柴胡皂昔a、c和d,/UC柴胡皂诳〉XU。柴胡皂甘柴胡皂昔妒柴胡皂昔可经肠菌。-葡萄糖昔酶转化成柴胡皂昔元。柴胡皂昔a吸收差，绝对生物利用度低；静注柴胡皂昔a后，血浆C-T曲线呈二室模型,乙为22L/kg,tV2约为2小时；大鼠灌服柴胡提取物后，皂昔a和c的tll2为4〜6小时,皂昔d的&为10小时。以镇痛药效为指标，小鼠灌服柴胡煎剂后，效应&约为5小时。大鼠灌服柴胡可提高环抱素的绝对生物利用度。 +(四)临床应用 +1.柴胡传统治疗表证和少阳证发热，可治疗流感、上呼吸道感染及感染引起的发热；尚可用于肝气郁结、胸胁胀痛、情志低落等，可治疗消化系统疾病，如急慢性胆囊炎、胆囊或胆管结石、消化性溃疡，以及神经官能症、更年期综合征等。 +2.现代药理研究表明，柴胡可用于多种病毒感染性疾病，如流感、病毒性肝炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、流行性腮腺炎等。 +3.临床上柴胡注射液肌内注射有较好的退热效果。 +(五)不良反应 +本品毒性小。口服较大剂量出现嗜睡、工作效率降低等现象，还可岀现食欲减退、腹胀等表现。柴胡注射液不良反应主要有晕厥、过敏、过敏性休克，其他严重不良反应较少。柴胡煎剂和柴胡皂昔有溶血作用，应予以注意。 +四、葛根 +葛根为豆科植物野葛LPuerarialobata(Willd.)Ohwi.］的干燥根，习称野葛。葛根味甘、辛，性凉。归脾、胃、肺经。具有解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒的功效，用于外感发热头痛，项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻，眩晕头痛，中风偏瘫，胸痹心痛，酒毒伤中。 +(-)功效主治与主要药理作用 +葛根的主要功效为解肌退热、生津止渴，具有解热、降血糖的作用，具体表现如下。 +1.解热对伤寒混合菌苗致热家兔、皮下注射2,4-二硝基苯酚所致的大鼠体温升高有明显抑制作用。 +2.降血糖降低四氧嚅嚏性高血糖小鼠、链腿佐菌素糖尿病模型大鼠的高血糖水平。 +葛根通经活络功效，具有改善血管功能、改善脑循环与微循环、扩张冠状动脉、保护缺血心肌、抗心律失常、改善血液流变性、抗血栓、降低血压、降低心肌耗氧量等作用，具体表现在以下几方面。 +1-保护血管、改善循环障碍葛根能抑制血管平滑肌细胞增殖，舒张血管，保护血管内皮功能，调节内皮源性血管活性物质释放。对抗去甲肾上腺素引起的金黄地鼠脑微循环障碍及异丙肾上腺素引起的小鼠肠系膜微循环障碍，可改善自发性高血压大鼠实验性脑缺血引起的脑卒中模型的视网膜循环。 +2.抗心肌缺血、抗心律失常对抗垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血及冠状动脉痉挛。对抗由乌头碱、氯化颂、氯化钙、三氯甲烷-肾上腺素和急性心肌缺血等所致的动物心律失常。 +3.抗血栓、改善血液流变性抑制二磷酸腺昔(ADP)或ADP联合5-HT诱导的大鼠、家兔、绵羊及正常人血小板聚集。改善糖尿病患者、老年不稳定型心绞痛患者的血流状态，降低血液黏度。 +4.降血压对正常和高血压动物均有一定的降压作用，使正常和心肌缺血犬的心率明显减慢。 +葛根解酒毒功效，具有抑制大、小鼠酒精吸收量，加速酒精代谢、提高对酒精的耐受量并降低病死率和减轻肝损害等作用。 +葛根还具有改善学习记忆能力、神经保护及抗痴呆，降血脂、抗氧化、抗肿瘤等作用(图8-5)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含黄酮类化合物，含量为0.06%〜12.30%,包括葛根素、大豆昔、大豆昔元等；另含三菇皂昔及生物碱类成分。 +2.药理作用与机制 +(1)降血糖：葛根素为有效成分，能通过调节P-内啡肽水平，降低血清晚期糖基化终产物(AGEs)和单核细胞趋化蛋白(MCP)水平，激活a,肾上腺素受体等多途径逆转胰岛素抵抗(IR)所致的心血管并发症。葛根多糖亦具有降血糖作用，可能与其抗氧化作用相关。 +(2)抑制血管平滑肌细胞增殖、舒张血管：葛根素对血管平滑肌细胞(VSMCs)过度增殖有明显抑制作用，机制与抑制凝血酶受体mRNA表达及抑制c*s、Bcl-2基因表达有关。葛根素呈现内皮依赖性舒血管效应，该作用与一氧化氮(NO)系统及三磷酸腺昔(ATP)敏感的钾通道有关。葛根素还可通过cAMP途径产生非内皮依赖的血管舒张效应。 +(3)保护内皮功能与调节内皮源性血管活性物质释放：葛根素抑制肿瘤坏死因子和白介素诱导的黏附分子表达，具有防治血管病变形成的作用。葛根素对各种因素所致的内皮损伤有保护作用，抗氧化、抑制促凝因子的释放与活性、增加抗凝血物质的释放而改善微循环，可认为是葛根素发挥保护血管内皮功能的机制。��根素能通过对血浆内皮素(ET)、肾素和血管紧张素HCAngH)三者水平的平衡调控来保护血管功能。 +(4)保护缺血心肌：葛根素对全心缺血心肌的超微结构有良好保护作用。葛根素能抑制大鼠背根神经节细胞河豚毒素不敏感性钠内流(TTxr),而心肌细胞也存在TTxr,可认为是其对缺血心肌保护作用的电生理学基础。葛根素能减少缺血引起的心肌乳酸的产生，降低缺血与再灌流时心肌的氧消耗量与心肌含水量，改善缺血再灌注后心肌超微结构。葛根素能通过减少心钠素(ANP)和血管紧张素II的释放，减缓压力超负荷兔心力衰竭的发生。 +(5)抗心律失常：不同浓度的葛根素均能延长豚鼠乳头肌细胞动作电位时程(APD)、抑制延迟整流钾电流，是其抗心律失常的电生理机制。然而，葛根素在发挥抗心律失常的同时，亦可诱发心律失常，与其明显增加钠通道电流从而提高0相除极速度，增加折返冲动传导的速度有关。葛根黄酮和大豆昔元亦有抗心律失常作用。 +(6)降低血压：葛根素被认为是p受体阻断剂，可表现出降压、减慢心率、降低心肌耗氧量等作用。 +(7)改善学习记忆、抗痴呆：葛根素改善学习记忆能力作用与其抑制tau蛋白过磷酸化反应、减轻胆碱能神经元损伤、增加乙酰胆碱转移酶(Chxr)活性和功能、催化乙酰胆碱(Ach)合成有关。葛根素下调脑组织Apl-40和Bax表达，发挥抑制P-淀粉样肽的神经毒性、减轻脑皮质和海马神经元凋亡的作用。葛根异黄酮对甲基-苯基-毗嚏离子(MPP+)诱导的PC”细胞凋亡有抑制作用，表明其有抗多巴胺能神经损伤作用，下调Bax和上调Bcl-2mRNA表达是其作用机制之一。 +(8)解酒：葛根素治疗急性酒精中毒与以下作用环节有关：降低血液黏度，改善微循环，加速血液流动，防止红细胞聚集，有助于预防和消除微血栓；扩张血管，降低血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，从而促进受损脑细胞功能恢复；抑制还原型辅酶I,改善肝细胞代谢，减少体内各种毒性物质的蓄积，发挥促醒作用。 +(三)药代动力学 +大鼠经口给予葛根提取物后，血浆中检测到葛根素、大豆昔元及相应的代谢产物。葛根素、大豆昔元吸收均较快，《林为10分钟左右。葛根素可被肠菌转化为大豆昔元和毛蕊异黄酮，葛根素口服吸收差，犬体内绝对生物利用度约6%,但吸收较快，?max为1小时左右，食物可延缓葛根素吸收；血浆C-T曲线为二室模型，分布快而广，血浆蛋白结合率为25%,肾浓度较高，肝、脾次之，可通过血脑屏障，4卽为1小时；大鼠体内主要代谢为大豆昔元及相应的硫酸和葡萄糖醛酸结合II相代谢物，尿中主要排泄物为葛根素，消除慢，如p为15小时；在人及大鼠体内主要由肾排泄，而小鼠主要排泄途径为肠道。大豆昔吸收少，被肠菌水解为大豆昔元，大豆昔在体内主要为大豆昔元及相应的硫酸和葡萄糖醛酸结合II相代谢物。 +(四)临床应用 +1.葛根传统治疗外感发热，内热消渴，主要用于感冒、上呼吸道感染及2型糖尿病等。 +2.现代药理研究表明，葛根及其复方制剂可用于心脑血管疾病，如冠心病、心绞痛、原发性高血压、高脂血症、脑动脉硬化及缺血性脑卒中。 +3.临床上，葛根素注射液静脉滴注对心、脑血管疾病，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋等有效；1%葛根素点眼液可用于原发性开角型青光眼。 +(五)不良反应 +葛根素注射液临床应用中，有引起过敏性药疹、过敏性休克、速发性喉头水肿、 +阵颤、过敏性皮疹、面部血管水肿、消化道出血、溶血反应、肾绞痛、血红蛋白尿、谷丙转氨酶升高、心脏停搏、窦房结抑制等不良反应的报道，其不良反应潜伏期有长有短,临床应用时应注意密切观察。 +第三节经典复方 +一、桂枝汤 +本方出自汉代张仲景《伤寒论》，由桂枝（去皮）9克，芍药9克，甘草（炙）6克、生姜（切）9克、大枣（擘）3枚组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +桂枝汤是仲景群方之冠，乃滋阴和阳、解肌发汗、调和营卫的第一方，主治外感风寒表虚证。其主要功效为解肌发表，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热发汗等作用,具体表现如下。 +1.抗病毒抑制流感病毒亚洲甲型鼠肺适应株FM1滴鼻感染所致肺炎模型小鼠的肺部炎症反应，降低肺指数，减少肺组织中增殖的病毒颗粒，增强单核巨噬细胞的吞噬功能。体外对副流感病毒-I,呼吸道合胞病毒（RSV）,皿型登革病毒（dV3）,腺病毒（AdV7），肠道病毒（ECHO11）,柯萨奇B族病毒（CoxB4、CoxB5、CoxB6）,单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-口）等10株病毒致Hep-2细胞病变有不同程度的抑制作用；含桂枝汤的大鼠血清对HSV-1、HSV-U、CoxB4、CoxB5和副流感病毒所致Hep-2细胞病变亦有抑制活性。临床上呼吸道感染兼有桂枝汤样症候患者服用桂枝汤后的含药血清，对巨噬细胞RAW264.7、TLR-3、TLR-4、TLR-9mRNA表达的上调及细胞因子IL-邓、TNF-a、IFN-p释放的增加均有抑制作用。 +2.抗菌体外对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、枯草杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌的生长有一定抑制作用。 +3.抗炎抑制动物急性炎症模型，并抑制佐剂性关节炎模型大鼠的急性与继发性足肿胀，降低继发性关节炎关节液中IL-邛、TNF-a活性。 +4.解热对啤酒酵母，霍乱、伤寒、副伤寒甲乙四联菌苗，白细胞介素-1、干扰素和肿瘤坏死因子等所致的动物实验性发热有明显解热作用，降低酵母致发热模型大鼠血清IL-1、TNF-a、血浆和下丘脑PGE2水平。对正常大鼠和病毒感染小鼠汗腺分泌有促进作用。 +5.镇静、镇痛减少小鼠自主活动，协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用。延长小鼠热板痛反应出现时间和减少小鼠扭体次数。 +桂枝汤调和营卫功效，具有双向调节作用，具体表现在以下几方面。 +1.体温桂枝汤灌胃给予发热或低体温病理模型动物，既对发热机体解热，又使体温偏低的机体升温，其作用发挥与调控内生致热原白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-a）和干扰素（IFN-a）,中枢发热介质前列腺素E2（PGE2）,中枢致热神经递质Ach、5-HT,中枢致冷神经递质NE,神经调质endorphin.AVP、NT等，环核昔酸水平,一氧化氮合酶等有关。 +2.汗腺促进正常及汗腺分泌进行性受抑的流感病毒感染小鼠的发汗；对采用 +阿托品与复方氨林巴比妥注射液（安痛定）肌内注射大鼠所致的汗腺分泌受抑和亢进的病理模型，桂枝汤能分别增强和抑制汗腺分泌。 +3.免疫对正常动物的非特异性免疫功能无明显影响，但能改善流感病毒感染所致病毒性肺炎小鼠免疫功能的降低，明显抑制迟发型超敏反应。能减少胶原诱导的免疫性关节炎小鼠外周血T淋巴细胞数量，抑制脾脏淋巴细胞功能，但增强模型小鼠肠道黏膜免疫功能，从而可能诱导免疫耐受和免疫抑制。提高脾虚大鼠血清IgG、IgM含量，同时降低血清补体C3含量；下调脾虚大鼠活化的T细胞核因子c（NF-ATc）mRNA、IL-amRNA的表达，上调IFN-ymRNA表达，使Thl和Th2分化趋于平衡。 +4.胃肠道抑制新斯的明引起的小鼠胃排空加快、肠推进加速，拮抗阿托品引起的胃排空减慢、肠推进减弱，对正常动物无明显影响。胃肠调节机制与影响胃动素、胃泌素、生长抑素及血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpolypeptide,VLP）水平有关。 +5.血压明显降低自发性高血压大鼠血压，升高复方降压片所致低血压大鼠的血压。 +桂枝汤还具有抗过敏、降血糖、增加心肌血流量、改善胃肠消化传导和解痉止痛等药理作用（图8-6）。 +（二）药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础 +（1）调节体温的活性部位：从桂枝汤中获得的桂枝汤活性部位A（Fr.A）（主要成分为香草醛、4-羟基-3甲氧基桂皮醛、桂皮醇乙酸酯、香豆素、桂皮醛、反式桂皮醇、反式桂皮酸、邻甲氧基桂皮醛、邻甲氧基桂皮醇），对体温具有双向调节作用。Fr.A对酵母致热大鼠能通过降低下丘脑PGE2>5-HT、NE、DA、神经降压素（NT）、AVP、cAMP及热休克蛋白70（HSP70）等活性物质的含量，升高Gas、Gai-1、Gao、IP3水平发挥解热作用；对复方氨林巴比妥注射液（安痛定）诱导的低体温模型，能通过提高下丘脑PGE2、5-HT、AVP及HSP70含量，降低Nl\Gas、Gai-1、Gao、IP3水平发挥升高体温的作用。 +（2） 调节胃肠运动的活性部位：桂枝汤活性部位B（Fr.B）及进一步分离获得的Fr.Bl是其调节肠道运动的活性部位。Fr.B可拮抗阿托品所致胃肠运动受抑大鼠的下丘脑和空肠组织cAMP含量及蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）活性以及胃窦组织PKA活性的降低，反之，对新斯的明致胃肠运动亢进大鼠，Fr.B可升高胃窦、下丘脑和空肠组织PKA、PKC活性，对cAMP含量无明显影响。 +（3） 调节血压的活性部位：桂枝汤Fr.A和E部分（Fr.E）明显降低自发性高血压大鼠血压，Fr.B则升高复方降压片所致低血压大鼠的血压，是其发挥血压双向调节作用的物质基础，而影响大鼠血管的活性物质内皮素（ET）、NT、血管活性肠肽（VIP）等水平则是发挥血压双向调节作用的机制。 +2.组方配伍主要从体温调节、防治病毒性肺炎、抗炎与抑菌作用等方面进行了组方原理研究。 +（1） 体温调节：单味桂枝、芍药、甘草、大枣对酵母致热大鼠具有解热作用，同时单味桂枝、芍药、甘草、生姜对复方氨林巴比妥注射液（安痛定）性低体温大鼠具有升温作用。方中药对桂枝配伍芍药及桂枝配伍生姜亦能对抗大鼠的低体温。其余药对影响作用不明显。 +（2） 防治病毒性肺炎：通过正交设计方法，发现全方防治小鼠病毒性肺炎作用最强；全方如分别减去桂枝、生姜或大枣，其抗病毒效应明显降低。4药伍用抗病毒效应研究发现：姜草枣-桂枝>姜草枣-芍药、芍姜枣-桂枝>芍姜枣-甘草、桂姜草-大枣>桂姜草-芍药。在降低肺指数作用上，单味药物芍药优于甘草；甘草-芍药、生姜-芍药、大枣-芍药、生姜-甘草配伍表现出协同效应；生姜-桂枝、生姜-大枣配伍表现出拮抗效应。 +（3） 抗炎：通过正交设计方法，发现全方抑制大鼠足肿胀作用最强，其次是单味药物桂枝、甘草；药对研究发现，大枣-桂枝、生姜-桂枝、生姜-甘草、甘草-芍药、大枣-甘草、赤芍-桂枝、芍草-姜枣、芍姜枣-甘草具有协同效应，而姜枣-桂草、姜草-桂芍、芍姜枣-甘草具有拮抗效应。其中，桂枝-大枣、桂枝-甘草为2药伍用作用最强者，桂芍-姜枣为4药伍用作用最强者。 +（4） 抑菌：方中单味药物的抑菌强度依次为：甘草〉桂枝〉白芍〉大枣〉生姜。 +（三） 药代动力学 +大鼠经口给予桂枝汤后血中可检测到桂皮酸、芍药昔及代谢物马尿酸和甘草次酸。桂皮酸和芍药昔吸收快，始“分别为5分钟和0.5小时，桂皮酸转化为马尿酸速度较快，马尿酸临为0.5小时，三者蜘均为1~2小时，甘草次酸心为11小时，以为6小时左右。大鼠口服桂枝汤lOg/kg,连续7天后，制备肝微粒体进行体外孵育，发现桂枝汤对大鼠CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4活性无影响。 +以解热和发汗效应估算，大鼠体内表观药量tmm分别为4和1小时左右，表观tm均为1〜2小时；以抗炎和抑制肠蠕动亢进效应估算，小鼠体内表观药量fmax为1小时左右，表观臥为1〜2小时。 +（四） 临床应用 +1.桂枝汤传统用于外感风寒表虚证，可治疗感冒、上呼吸道感染。尚可用于营 +卫不和诸证，可治疗心血管疾病，如心律失常，病毒性心肌炎，多发性动脉炎、下肢静脉曲张；皮肤病，如尊麻疹、银屑病、多形红斑、皮肤瘙痒等 +2.现代药理研究表明，桂枝汤可用于治疗更年期综合征，神经性头痛。 +（五）不良反应 +桂枝汤饮片煎剂小鼠腹腔注射的LD50为25.78g/kg。桂枝汤饮片煎剂20〜80g/kg连续口饲大鼠12周，未见毒性反应。正常受精小鼠的妊娠第5~15天连续口饲桂枝汤5〜20g/kg,无致畸胎作用。 +:、麻黄汤 +本方出自张仲景的《伤寒论》，由麻黄9克，桂枝6克，杏仁6克，甘草3克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +麻黄汤具有辛温发汗、宣肺平喘的功效，主治外感风寒表实证，症见恶寒发热，头痛身疼，无汗而喘，舌苔薄白，脉浮紧等。麻黄汤发汗解表功效，具有发汗、解热镇痛、抗炎、扩张血管等作用，具体表现如下。 +1.发汗麻黄汤灌服明显增加大鼠足趾部汗点数，还能使大、小鼠腋窝部皮肤汗腺导管扩张，内径增加。 +2.解热镇痛麻黄汤对灭活埃希大肠杆菌、酵母菌所引起的大鼠发热及霍乱、伤寒、副伤寒甲乙四联菌苗引起的家兔发热有解热作用。麻黄汤降低正常小鼠肛温,明显减少乙酸所致的小鼠扭体疼痛次数。 +3.抗炎麻黄汤对二甲苯致小鼠耳炎性肿胀、乙酸致小鼠毛细血管通透性增高、脂多糖刺激后的中性粒细胞趋化有抑制作用，减少白三烯释放。 +4.扩张血管麻黄汤能扩张小鼠耳廓动脉和静脉，加快血流速度，增加皮肤血流量。 +麻黄汤宣肺平喘功效，具有抗过敏、平喘、祛痰等作用，具体表现在以下几方面。 +1.抗过敏麻黄汤减少致敏小鼠抗原攻击后肺灌洗液和外周嗜酸性粒细胞的浸润，抑制致敏大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒反应，改善组胺致敏小鼠的鼻炎症状，提高鼻黏膜对组胺的耐受性。 +2.平喘、祛痰麻黄汤对Ach致豚鼠离体气管平滑肌收缩有解痉作用，延长组胺-乙酰胆碱混合液引喘豚鼠呼吸困难的潜伏期，改善卵蛋白致哮喘小鼠的气道炎症，减轻支气管上皮损害，减少管内及管壁组织浸润细胞数和管腔内分泌物。麻黄汤增加小鼠酚红排泌量（图8-7）。 +（二）药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础麻黄的生物碱（麻黄碱、伪麻黄碱等）、桂枝的挥发油（桂皮醛）、杏仁的昔类物质（苦杏仁昔）及甘草的皂昔类成分（甘草酸）可认为是该方的药效物质基础。检测人体服用麻黄汤后的尿液样品，在尿样和麻黄汤复方中均检测到麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱，上述成分都具有舒张支气管平滑肌的作用，是麻黄汤复方发挥平喘作用的药效物质基础，也提示了君药麻黄在方中的地位。全方发汗作用的物质基础是麻黄碱、伪麻黄碱、桂皮醛。 +2.组方配伍主要从发汗、解热、平喘、抗炎及扩张血管几方面进行了拆方研究。 +（1）发汗：单味麻黄、桂枝具有发汗作用，两者配伍效果增强，甚至优于全方作 +用；但单味杏仁、甘草无此效应。全方发汗作用与毛果芸香碱的作用不同，且在麻醉、切断坐骨神经条件下无效。 +（2） 解热：方中麻黄、桂枝为主要效应药物，甘草能协同。 +（3） 平喘：单味麻黄作用最强，优于全方及其他药物组合。全方去桂枝后平喘作用弱于全方。 +（4） 抗炎：麻黄汤全方对嗜酸性粒细胞和肥大细胞抑制作用明显高于其拆方组合，麻黄伍用桂枝的作用要强于其他配对。进一步的研究显示，在对中性粒细胞趋化和中性粒细胞分泌白三烯的抑制作用方面，麻黄汤全方为优；而含有麻黄、桂枝的组合，其抑制作用也强于其他组合。 +（5） 扩张血管：麻黄汤能扩张小鼠耳廓动脉和静脉，加快血液流速，增加皮肤血流量。单味桂枝表现出与全方相似的作用，但单味麻黄具有收缩小鼠耳廓动脉和静脉的作用，配伍桂枝后能改善麻黄缩血管的效应；杏仁、甘草配伍后影响不明显。 +（三）药代动力学 +人体口服麻黄汤后，血浆中麻黄碱和伪麻黄碱/响为2小时左右，以为4〜5小时;尿液中去甲基伪麻黄碱、去甲基麻黄碱、麻黄碱、伪麻黄碱和甲基麻黄碱的平均累积排泄率分别为118.84%、291.96%、70.18%、90.74%和38.10%。麻黄碱排泄最快，甲基麻黄碱排泄最慢；去甲基伪麻黄碱、去甲基麻黄碱部分由麻黄碱等成分转化而来。 +大鼠灌胃给予麻黄汤，其总生物碱代谢过程符合一室模型Umax为265.86分钟,切为339.88分钟。麻黄汤灌胃给药后，以大鼠发汗效应估算，药效在2小时达峰，效应/1,2为2~3小时；以小鼠抗炎效应估算，药效在1小时达峰，效应切为2小时；以死亡率累积法估算，小鼠灌服麻黄汤表观蜘为23小时。 +与单味麻黄相比，麻黄汤配伍后，麻黄碱和伪麻黄碱的人体绝对生物利用度提高，因桂枝和杏仁可增加二者的吸收；使麻黄碱和伪麻黄碱向组织分布减少，降低麻黄碱在小鼠脑、肺、肾和肝中的浓度，降低伪麻黄碱在脑和肾中的浓度，但增加二者在心脏中的浓度。 +（四）临床应用 +1.麻黄汤传统用于主治外感风寒表实证，可治疗流感，支气管炎。 +2.现代药理研究表明，麻黄汤可用于奪麻疹、风湿和类风湿关节炎。 +学习小结 +（曾南） +复习思考题 +1.机体发汗有几种方式，如何理解辛温解表药的发汗作用？ +2.简述麻黄平喘作用的成分、机制与作用特点。 +3.从现代药理学角度分析辛温解表方与辛凉解表方的药理作用异同。 +4.简述柴胡“解表退热"、“疏肝解郁"功效相关的药理学作用。 +5.简述葛根''通经活络"功效的药理作用表现及主要有效成分。 +6.简述桂枝汤“调和营卫”功效的双向调节作用表现。 +7.简述麻黄汤的组方配伍规律研究。 +笔迅 +弟九章 +\J学习目的 +通过学习清热药的基本药理作用，以及常用药物知母、黄苓、黄连、金银花、穿心莲、大青叶、牡丹皮、地骨皮和复方黄连解毒汤的药理作用，明确清热药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +清热药的主要药理作用；知母、黄苓、黄连、金银花功效相关.的药理作用和主要成分的药理作用与机制。清热药的主要研究思路与方法；穿心莲、大青叶、牡丹皮、地骨皮功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用；黄连解毒汤功效相关的主要药理作用与临床应用；知母、黄苓、黄连、金银花的临床应用。清热药的现代主治病证特点；黄连解毒汤的配伍研究；知母、黄苓、黄连、金银花、穿心莲、大青叶、牡丹皮和黄连解毒汤的药动学特点。 +第一节概述 +凡以清泄里热为主要功效，主治里热证的药物，称为清热药。清热药药性寒凉,多入胃、肺、肝、大肠经。通过清热、泻火、解毒、燥湿、凉血、清虚热等功效，用于以下各种里热证候：①热病表邪已解，里热炽盛，而内无积滞者；以及肝热目赤肿痛，羞明多泪，目生翳膜诸目疾；②诸脏腑火热证；③各种血热证；④热痢、热泻、湿热黄疸,以及其他多种湿热证；⑤温病及外疡内痈，如疮痈疔症、肠痈、肺痈，以及咽喉肿痛与某些耳、鼻病；⑥阴虚发热、骨蒸劳热等。 +一、对主治病证的认识 +中医认为，里热证的成因不外乎外感与内伤两方面。外感六淫，入里化热；七情过激，郁而化火，可导致里热证。里热证临床主要表现为发热、不恶寒反恶热、口渴、心烦口苦、呼吸迫促、小便短赤、大便干结或兼有便秘、腹胀、苔黄、脉洪、甚至神昏澹语、发狂等，以发热不恶寒、口渴、尿黄、舌红苔黄、脉数为基本证候。由于病因、病情发展阶段和受累脏腑的不同，里热证病证复杂。有脏腑实热证与阴虚内热证之分，而实热证又可分为气分热证、血分热证、湿热证和热毒病证等。 +里热证常见于现代医学的多种急性传染性疾病、感染性疾病及一些非感染性疾病，如某些变态反应疾病、肿瘤、白血病、心血管疾病及内分泌代谢性疾病等。基本病理过程有发热、炎症、血液循环障碍、神经-内分泌-免疫功能紊乱等。其中湿热证多见于一些慢性感染性疾病及真菌感染性疾病。里虚热证见于急性传染病后期，或是慢性消耗性疾病等。不同病证的治法用方各不相同。 +:、主要研究思路与方法 +对清热药的现代研究，应首先考虑其对病原微生物及其毒素的影响，尤其应该注意的是，里热证是机体在外邪入侵下所呈现的一种反应状态。其外在“宏观”表现主要有发热、急性炎症，'‘微观”表现则主要有血液细胞学、微循环及血液流变学等改变。其常用的研究思路与方法如下。 +（-）清热药的抗菌、抗病毒作用 +里热证的病因多为病原微生物感染，因而需进行清热药的抗菌、抗病毒研究。因中药对急性感染具有“广谱”的特点，宜选用广谱菌株进行体外抗菌试验，选用敏感菌株进行感染动物的保护实验。并注意对细菌感染过程各阶段的影响，如对细菌于黏膜表面的黏附能力的影响、对细菌耐药性的影响等。抗病毒体外试验通常采用病毒鸡胚接种法或组织细胞培养法，测定病毒生长情况及观察细胞病变情况，评价药物对病毒增殖的抑制作用。体内试验是将病毒接种于易感动物体内造成病毒感染，给予中药［在感染前和（或）感染后给药］进行干预，以动物存活率、存活时间或以动物器官病变程度等指标来判断药物抗病毒作用。由于清热药的多成分干扰，抗菌、抗病毒作用应以体内研究结果为主。 +（二） 清热药的抗内毒素作用 +内毒素（endotoxin）是革兰阴性菌的细胞壁成分，在细菌死亡自溶或黏附于其他细胞时，才表现其毒性。内毒素的主要化学成分是脂多糖中的类脂A成分。清热药抗内毒素作用研究主要有四方面：增强机体对内毒素的解毒能力；改善机体对内毒素的反应性；消除肠源性内毒素池及直接使内毒素降解。实验方法通常釆用给动物静脉注射或腹腔注射大肠杆菌或伤寒杆菌的内毒素形成内毒素血症，或夹闭大鼠的肠上动脉造成肠源性的内毒素池，观察药物对模型动物的体温变化、白细胞数量、血液流变学、微循环及病死率等指标的影响。 +（三） 清热药的解热作用 +发热是里热证的重要表现，研究清热药应首选以内毒素所致的发热反应模型，其次如酵母性发热、角叉菜胶所致发热及2,4-二硝基苯酚性发热也可选用，还可选用内生性致热原生成及致热试验、微量PGE脑室内或下丘脑注射致热试验等用于研究清热药的解热作用。 +（四） 清热药的抗炎作用 +清热药主要用于急性传染性、感染性炎症疾病，其抗炎作用的主要特点是以抑制早期炎症为强，对中、晚期炎症作用相对较弱或无，这与其在临床能较快解除以红、肿、热、痛为特点的“热证”相吻合，以感染初期的炎性渗出、毛细血管通透性亢进为主要观察指标，研究清热药的抗炎作用。 +（五）清热药对血液系统及微循环的影响 +发热失水可致血液浓缩，病原体及其毒素可以激活血小板、内外凝血系统，继而出现血凝活性异常，呈现“热瘀互结”、“气血两燔”、“耗血动血”。微循环障碍不仅造成局部的“缺血缺氧”环境而损伤机体抗感染防御能力，也给药物的多种疗效发挥带来困难。因此，针对具有"清热凉血”功效的清热药可从抑制血小板聚集、抗血栓形成、改善血液流变性等方面开展研究。 +三、主要药理作用 +现代药理研究认为，清热药治疗各种里热证，主要与下列药理作用有关。 +（-）抗病原微生物 +多数清热药对多种病毒、细菌、真菌、螺旋体、原虫等有不同程度的抑制作用，配伍或组成复方可使作用范围互补、扩大以至协同增效。多数清热药抗菌谱较广，如黄连、黄苓、金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草等体外对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等有抑制作用，黄连、黄柏对结核杆菌有抑制作用。但应注意，清热药的体外抗菌作用并不强，常用剂量下很难在体内达到抗菌最低浓度，对一些���部感染如肠道感染、皮肤感染等仍可达到抗菌浓度。多数清热解毒药具有抗病毒作用，如黄柏、虎杖、贯众、连翘等，对流感病毒、腺病毒、流行性乙型脑炎病毒、肠道病毒（ECHO”）、单纯疱疹病毒及乙肝病毒抗原等有明显抑制、灭活作用，与之临床病毒感染应用相对应。清热药黄苓、黄连、黄柏、苦参等能抑制多种皮肤真菌的生长繁殖，抗真菌作用以清热燥湿、清热解毒药更为显著。苦参对鞭毛虫、阴道滴虫有抑制作用，青蒿抗疟原虫。 +（二） 抗细菌毒素 +一些清热药有抗病原微生物毒素的作用。清热药抗细菌毒素作用与其对抗外毒素毒性、降解内毒素等环节有关。如金银花、黄苓、黄连、穿心莲等能直接中和、降解内毒素或破坏内毒素结构，小槩碱能拮抗霍乱弧菌毒素的致泻作用，射干有抗透明质酸酶作用。多数清热药能抑制内毒素所致发热，部分清热药可抑制内毒素诱导的TNF-a、IL-1、IL-6、NO、PAF等活性物质的生成，减轻炎症反应。 +（三） 解热 +多数清热药对不同致热原所致动物发热有不同程度的解热作用。已有研究提示，解热作用机制与抑制花生四烯酸代谢、抑制内生致热原生成、抑制下丘脑体温调节中枢热敏神经元活性等有关。 +（四） 抗炎 +多数清热药抗炎作用显著。里热证的主要病理表现是早、中期炎症，多数清热药对炎症早期抑制作用为强；对中期炎症则因药而异，有抑制也有增强，多数无明显影响；对晚期炎症的抑制作用较弱或无。 +（五） 影响免疫功能 +许多清热药能增强机体抗感染免疫能力，表现为提高白细胞吞噬异物的能力、提高单核巨噬细胞系统的吞噬活性、促进抗体生成及促进细胞免疫等。另一方面，许多清热药又能抑制多型变态反应，如黄苓能抑制过敏介质释放并对抗其作用，黄连、牡丹皮抑制肥大细胞脱颗粒等。 +（六） 抗肿瘤、抗蛇毒 +许多清热药具有抗肿瘤、抗蛇毒作用，如青黛之靛玉红、重楼之皂昔、山豆根和苦参的生物碱、紫草的蔡醒类化合物等具有不同程度的抗癌活性，重楼、穿心莲等有显著的抗蛇毒作用。' +（七） 抑制血小板聚集 +一些清热药能缓解热瘀互结，避免热邪入营血。如赤芍有较强的抑制血小板聚集、抗血栓形成、改善血液流变性作用；板蓝根中的尿昔、次黄噂吟、尿嗟喘及穿心莲黄酮类化合物能显著抑制血小板聚集。 +四、药效物质基础与作用机制 +清热药多性寒，味苦，许多药物含有生物碱类、黄酮类等化合物，是其药效的物质基础。黄连、黄柏、三棵针中的小案碱及其他一些生物碱如巴马汀、小案胺，以及原白头翁素、丹皮酚、鱼腥草素、鹿蹄草素、地锦草素、秦皮乙素、律草酮、蛇麻酮等成分具有较强的抗菌活性。紫草蔡醒、丹皮酚、青蒿素及其衍生物、苦参和山豆根生物碱、穿心莲内酯等具有抗变态反应活性。此外，山豆根、苦参的生物碱、小果碱有抗心律失常作用，小案碱、黄苓昔有降血糖作用。 +综上所述，清热药通过抑制病原微生物生长繁殖、拮抗病原微生物毒素以消除病因，通过解热、抗炎、抗过敏、改善血凝及循环功能以消除里热证候，通过促进抗感染免疫、调节神经内分泌功能、保肝等以增强机体抗感染能力（表9-1）o +表9-1清热药主要药理作用总括表 +类别 药物 药理作用 +抗病 +原体 抗毒素 抗炎 解热 调节免疫功能 抗肿瘤 其他作用 +清热泻火 知母 + + + + 抗交感、抑制钠泵，降血糖、抗溃疡、改善学习记忆 +石膏 + + 降血糖、利尿、利胆 +梔子 4- + + + 镇静催眠、镇痛、保肝利胆、抗脑缺血再灌注损伤、降压、抗胰腺炎 +黄苓 + 4- + + + + 抗过敏、降血压、降血脂、保肝、抗血小板聚集、抗氧化、降血糖、脑保护、抗辐射 +黄连 + + + + + 抗腹泻、降血压、抗心律失常、抗溃疡、利 +清热 胆、降血糖、抗血小板聚集、抗心肌缺血 +燥湿 黄柏 4- + + 抗变态反应、降血压、抗溃疡、抗痛风 +苦参 4- + + + + 止泻、抗心律失常、抗心肌缺血、抗溃疡、平喘 +龙胆草 4- + + 利胆、保肝、健胃、降血压 +牡丹皮 + + + + + 镇痛、抗过敏、降血糖、抗缺血再灌注损伤、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗心律失 +清热 常、改善微循环、保肝、抑制中枢 +凉血 赤芍 + + + + 抗血小板聚集、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗脑缺血、保肝、镇静、解痉、抗溃疡 +紫草 + + + + + 抗过敏、保肝、止血、镇静、抗生育 +续表 +类别 药物 药理作用 +抗病原体 抗毒素 抗炎 解热 调节免 +疫功能 抗肿瘤 其他作用 +金银花 + + + + + + 降血脂、利胆、保肝、止血��降血糖、抗氧化、抗血小板聚集 +连翘 + + + + + 镇吐、保肝、抗过敏、减肥 +大青叶 + 4- 4- + 4- + 保肝、利胆、抗血小板聚集 +板蓝根 + + + + + + 抗血小板聚集、抗氧化 +清热 +解毒 鱼腥草 + + + + + 抗过敏、肾保护 +穿心莲 + + + + + + 抗蛇毒、抗血小板聚集、保肝利胆、抗动脉粥样硬化、降血糖、终止妊娠 +山豆根 + + + 4- + 保肝、抗心律失常、改善血液流变学、平喘、抗溃疡、解痉、中枢抑制 +青黛 + + + 保肝 +野菊花 + + + + + 降血压 +蒲公英 + + + + 保肝、抗溃疡、抗氧化 +青蒿 + + + + + + 抗疟、镇痛、抗吸虫、焦虫、弓形虫、抗心 +清虚 律失常 +热 地骨皮 4- + + + + 降血糖、降血脂、兴奋子宫 +胡黄连 + 利胆 +第二节常用中药 +-、知母 +知母为百合科植物知母(.AnemarrhenaasphodeloidesBge.)的干燥根茎，除去须根者称毛知母，除去外皮者称知母肉。知母味苦、甘，性寒。归肺、胃、肾经。具有清热泻火、滋阴润燥功效，用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。 +(-)功效主治与主要药理作用 +知母主要功效为清热泻火，具有抗病原微生物、解热抗炎、影响神经内分泌系统功能等作用，具体表现如下。 +1.抗病原微生物体外对伤寒杆菌、痢疾杆菌、白喉杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌及铜绿假单胞菌、大肠杆菌、某些致病性皮肤真菌及白色念珠菌等有抑制效果。知母乙醇、乙醜等提取物对结核杆菌H37RV有较强抑制作用；减轻实验性结核杆菌感染小鼠病变。 +2.解热抗炎抑制大肠杆菌所致家兔发热、二甲苯致小鼠耳肿胀和乙酸致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进。 +3.下调交感神经系统-肾上腺P受体功能知母抑制异丙肾上腺素所致小鼠心率增加。减轻肾上腺重量，降低肾上腺多巴胺P羟化酶(D0H)活性。明显降低氢考 +或甲高模型鼠注射异丙肾上腺素后血浆cAMP峰值、PAR的受体容量(RT)值，显著提高“甲高”模型M受体的RT降低。对抗甲高小鼠体重的下降，降低耗氧率，但不影响血清T3、T4水平。 +知母生津润燥，具有降血糖、影响肾上腺皮质功能的作用。知母生品与盐制品均能抑制a-葡萄糖昔酶活性，对2型糖尿病大鼠糖代谢有改善治疗作用，且盐制后作用显著增强，与其降血糖成分知母皂昔bid和知母皂昔Ain含量增加有关。知母醇/水提取物对a-淀粉酶有抑制作用，为其降血糖机制之一。 +知母还具有改善学习记忆，降血脂,抗缺血性损伤，抗肿瘤,抗溃疡等作用(图9-1)o +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图9-1知母功效主治与药理作用 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含多种當体皂昔及其昔元，如知母皂昔(timosaponin),菠莫皂昔元(sarsasapogenin)o另含黄酮类和多糖类成分，如芒果昔(mangiferin),异芒果昔(isomangiferin),知母多糖A、B、C、D(anemaranA、B、C、D)等。 +2,药理作用与机制 +(1)抗菌、抗病毒：知母覆莫皂昔元体外对痢疾杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌有良好抑制作用，芒果昔抑制结核杆菌。异芒果昔抗单纯疱疹病毒作用显著，抑制HSV-1的致细胞病变作用；芒果昔与异芒果昔均可阻止HSV-1在细胞内的复制。 +(2)解热抗炎：芒果昔、菠葵皂昔元是知母解热的有效成分。芒果昔抑制角叉菜胶性大鼠足肿胀及棉球性肉芽肿。知母皂昔能抑制脂多糖诱导的腹腔巨噬细胞炎性因子的释放。知母总多糖部位促进肾上腺皮质激素的分泌及抑制炎症组织PGE的合成，也被认为是其抗炎主要成分。 +(3)抑制钠泵：知母菠美皂昔元是Na+-K+-ATP酶抑制剂。强烈抑制组织切片耗氧率或提纯的兔肾Na+-K+-ATP酶，抑制甲状腺激素所致的大鼠肝、肾、小肠黏膜Na+-K+-ATP酶的显著升高，及大鼠红细胞摄取Rb+能力的亢进，改善大鼠的甲亢表现。 +（4） 下调。肾上腺素受体功能：知母清热泻火的作用机制与其下调交感神经系统-肾上腺P受体功能有关，菠藝皂昔元是其有效成分之一。菠契皂昔元下调“甲高”小鼠脑PAR受体RT的升高，对抗小鼠体重的显著下降。其下调PAR作用机制与减慢异常升高的受体分子生成速率有关。 +（5） 降血糖：知母多糖、芒果甘、知母总酚均有一定降血糖作用。多糖、总酚降低高血糖动物血糖水平，芒果昔体外强烈抑制大鼠小肠a-糖昔酶活性。知母水溶性小分子提取物可明显改善胰岛素抵抗状态下HepG2细胞对葡萄糖的利用，提高肝己糖激酶（hexokinase,HK）、丙酮酸激酶（pyruvatekinase,PK）活性，促进葡萄糖进入肝细胞，增加肝糖原合成，促进糖代谢。 +（6） 改善学习记忆：知母皂昔及知母皂昔元是其改善学习记忆的有效成分，提高老��动物、声淀粉样肽所致阿尔茨海默病（AD）模型大鼠等的学习记忆能力，作用机制与减轻炎症反应、保护神经元胆碱能受体、抑制神经元凋亡、抗氧化应激、改善能量代谢、保护神经元及突触损伤、促进神经营养因子表达及改善tau蛋白过度磷酸化等作用密切相关。知母总皂昔体外能降低A025〜35诱导的PC12细胞凋亡率，机制与下调BaxmRNA及蛋白表达水平有关。知母皂昔元对高糖、谷氨酸及淀粉样p蛋白引起的海马神经细胞损伤均有保护作用。知母皂昔B-ID在小鼠悬尾及强迫游泳试验中表现出抗抑郁作用。 +（7） 抗脑缺血：知母皂昔抗大鼠脑缺血再灌注性损伤，作用机制与减少自由基损伤、减轻炎症反应、减少内皮素-1的释放等有关。知母皂昔抑制血管平滑肌细胞的增殖及凋亡，下调血管内皮细胞血管紧张素酶原基因、肾上腺素a2A受体基因和内皮素转换酶-1基因的表达。 +（8） 抗血小板聚集：知母皂昔I、Ia、B-I、B-H、B-ID、A-DLE1和E2均对人血小板聚集有显著抑制作用。知母皂昔A-ID抗血栓形成作用与抑制血小板的聚集、黏附和活化有关。 +（9） 抗肿瘤：知母皂昔A-m体外能明显抑制黑色素瘤B16和A375细胞生长，作用机制与诱导部分细胞发生凋亡及抑制肿瘤炎症有关。知母皂昔B』纳米纤维膜通过缓释药物能有效抑制胃癌BGC-823细胞的增殖。 +近年来，知母在抗衰老方面的研究甚多，具有很好的应用前景，主要活性成分为知母皂昔及其皂昔元，通过多靶点、多途径整合发挥抗衰老作用（图9-2）o +（三） 药代动力学 +大鼠灌服知母提取物后，芒果昔（知母宁）、新芒果昔、知母皂昔D、知母皂昔B-U、知母皂昔B-1D及知母皂昔A-m等成分吸收入血。大鼠灌服知母皂昔b-h后，绝对生物利用度为1%,临约为2小时,以约为3小时。比格犬静注（2mg/kg）和口服（30mg/kg）知母皂昔B-II后，J分别为（21507±7307）、（313±149）ng/mL;蜘分别为（7.81±2.61）、（6.01±5.28）小时。人口服芒果背后,心为1小时U1/2为8小时；体内经甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢。与芒果昔单体比较，知母煎液灌胃给药后，芒果昔Craax和AUC明显升高。大部分知母皂昔容易吸收入血，且在体内主要以原型形式存在，少量在体内发生去糖基化、脱水及氧化反应。 +（四） 临床应用 +1.知母传统用于气分实热，可治疗流感、上呼吸道感染。尚可用于阴虚火旺，骨 +抗衰老 +图9-2知母皂苜及皂昔元抗衰老药理作用整合效应机制示意图 +注：ChAT：乙酰胆碱转移酶；AchE：乙酰胆碱酯酶；cGMP：环磷酸鸟背；BDNF：脑源性神经营养因子；NGF：神经生长因子；SOD：超氧化物歧化酶；LPO：过氧化脂质 +蒸潮热，可治疗感染或肺结核发热。知母有滋阴生津功效，用于燥热津伤口渴，可治疗2型糖尿病。 +2.现代药理研究表明，知母皂昔在阿尔茨海默病的治疗方面有一定应用前景。 +(五)不良反应 +知母皂昔AID对人血红细胞有较强溶血作用，知母皂昔Ia有轻微溶血作用。 +二、黄苓 +黄苓为唇形科植物黄苓(Scm〃術abaicalensisGeorgi)的干燥根。黄苓味苦，性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎功效，用于湿温，暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐岫，痈肿疮毒，胎动不安。 +(-)功效主治与主要药理作用 +黄苓主要功效为清热燥湿、泻火解毒，具有解热、抗炎、抗过敏、抗病原微生物、抗毒素、保肝与降血脂等作用，具体表现如下。 +1.解热黄苓及其多种提取物对多种致热原所致家兔或大鼠发热有解热作用。含黄苓的血清抑制伤寒菌苗发热家兔单核细胞内生致热原生成中DNA的合成和Ca2+内流。 +2.抗炎黄苓及其多种提取物对角叉菜胶、二甲苯等所致急性炎症有良好的抗炎作用，对大鼠佐剂性炎症也有良好的抑制作用，对慢性炎症作用不明显。 +3.抗过敏抑制致敏豚鼠离体回肠及离体气管对抗原激发所致的过敏性收缩，抑制蛋清致大鼠被动皮肤过敏反应、卵白蛋白致敏所致大鼠哮喘、佐剂性关节炎的继发性损害。 +4.抗病原微生物、抗毒素体外对多种细菌、幽门螺杆菌、致缺菌、衣原体等有明显抑制作用，对多种真菌、某些病毒(流感病毒、呼吸道合胞病毒、乙型肝炎病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒等)也有抑制效果。黄苓乙醇提取物对内毒素攻击所致小鼠的死亡有保护作用。 +5.保肝黄苓煎剂、黄苓昔能拮抗四氯化碳、£>-半乳糖胺、酒精和卡介苗+内毒素等所致的动物肝损伤，抑制TNF-a和放线菌素D所致体外培养大鼠肝细胞的凋亡。 +6.降血脂降低实验性动脉粥样硬��模型家兔、高脂血症大鼠的血脂水平，抑制肾上腺素的脂解作用。 +黄苓还具有抗血小板聚集，抗氧化，抗肿瘤，防治白内障等作用(图9-3)。 +(~)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含黄酮类成分，已分离出40多种黄酮,主要有黄苓昔(baicalin)、黄苓素(baicalein)、汉黄苓素(wogomn)^汉黄苓昔(wogonoside)、黄苓新素I(skullca-pflavoneI)、黄苓新素II(skullcapflavone口)、千层纸素A(oroxylinA)等。 +2.药理作用与机制 +(1)解热：黄苓总黄酮及黄苓昔均有显著的解热作用。黄苓昔减少内生性致热原的产生，降低内毒素发热模型动物血清、下丘脑及脑脊液中IL书、TNF-a,IL-6和NO含量，抑制PGE2和cAMP的合成。黄苓昔对酵母致热大鼠有解热作用，机制与下调TLR4/NF-KB表达有关。 +(2)抗炎：黄苓总昔对急性与慢性前列腺炎动物模型有改善作用。黄苓素、黄苓 +昔及汉黄苓素的抗炎作用与抑制花生四烯酸的代谢有关，能减少5-羟基二十四碳四烯酸(5-HETE)、PGE2、白三烯B4合成，抑制大鼠血小板的脂氧酶活性。黄苓昔、黄苓素对LPS诱导的猪肾小管上皮细胞(LLC-PK1)TNF-a、IL-Ip及IL-6mRNA高表达有显著抑制作用。 +(3)抗过敏：有效成分为黄苓昔、黄苓素及其他黄酮类化合物。黄苓素有抗组胺和乙酰胆碱作用；黄苓昔、黄苓素显著减少致敏豚鼠肺切片与抗原反应时化学介质的释放，该作用是通过抑制筑基酶活性而介导的。黄苓新素n,汉黄苓素，汉黄苓昔，黄苓素等显著抑制化合物48/80所致大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒，黄苓昔无影响。黄苓能抑制IL-4和TNF-a刺激下人嗜酸性粒细胞趋化因子的表达，作用强度：黄苓素＞木蝴蝶素A＞黄苓昔＞黄苓黄酮H。 +(4)抗病毒：黄苓甘、黄苓昔元均能抑制免疫缺陷病毒(HIV-1)和小鼠白血病病毒(MLV)逆转录酶，黄苓昔元较黄苓昔为强。黄苓昔降低FM1肺炎小鼠肺组织细胞凋亡率，降低肺组织FAS、FAS-L及Caspase-3mRNA和蛋白的表达。 +(5)抗内毒素：黄苓总黄酮和黄苓昔均可中和内毒素。黄苓昔拮抗内毒素所致家兔发热，降低内毒素攻击所致卡介苗敏化小鼠病死率及小鼠血清TNF-a、NO的异常增高。黄苓昔对抗内毒素所致人脐静脉内皮细胞E-选择素和NO的表达增高。 +(6)保肝：黄苓昔提高肝微粒体细胞色素P450含量，增强小鼠肝微粒体ADM、ECD及AHH3种酶活力，选择性诱导1A1、2B1及2C11P450同工酶。黄苓普降低CCL4所致损伤肝的MDA含量，提高SOD、CAT酶活性。黄苓昔对过氧化亚硝酸盐(ONOO-)所致内皮细胞损伤有保护作用，与其抗氧化、抑制iNOS和COX-2有关。黄苓素也具有较好的保肝作用。 +(7)抗肿瘤：黄苓昔、黄苓素、汉黄苓素等黄酮类化合物对多种肿瘤细胞(胃癌细胞MKN-28、人肺癌A549细胞、人胆囊癌细胞系SGC996、人SCC15口腔癌细胞、骨肉瘤MG-63、宫颈癌Hela细胞、口腔鳞状细胞癌Tea-8113、黑色素瘤B16等)体外有抗肿瘤活性，作用机制与调节花生四烯酸代谢、影响细胞周期、诱导凋亡、抗血管生成及增强肿瘤细胞化疗敏感性等有关。 +(8)影响血管：黄苓昔具有扩张血管、抑制血管平滑肌(VSMC)增殖、保护血管内皮细胞等多种心脑血管方面药理作用。机制与抗炎、抗氧化、调节血脂、保持血管内皮细胞的完整性、降压等相关。 +此外，黄苓昔、黄苓素具有减肥、保护胃肠黏膜、保护神经元、预防或治疗糖尿病及其并发症等作用。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服黄苓煎剂后，血浆中主要为黄苓首、汉黄苓昔及其他黄苓素和汉黄苓素的葡萄糖醛酸化或硫酸化代谢物。黄苓昔和汉黄苓昔的血浆C-T曲线均存在双峰现象，二者?maxl和rmax2分别为13分钟和7小时，如分别为7和11小时。黄苓昔静脉注射后，其血浆中蜘为1~2小时，分布容积为17.0L/kgo汉黄苓素静脉注射给药后为1.5小时，口服后0为7小时。 +黄苓昔不能被直接口服吸收，需经肠道微生物的P-葡萄糖醛酸昔酶催化生成其昔元黄苓素而进入肠黏膜，肠道内P-糖昔酶和乳糖酶根皮昔水解酶也可能参与其水解，肠黏膜细胞中黄苓素经UGTs转化生成黄苓背后进入血液，也可通过MRP2介导排 +泄至肠腔；人肝脏中0ATP2B1和0ATP1B3可介导肝细胞摄取黄苓昔，MRPs(MRP2)、BCRP介导其胆汁排泄。肝肠循环可增加黄苓昔及其结合型代谢产物在大鼠体内的AUC.黄苓昔口服绝对生物利用度约为40%,黄苓素口服绝对生物利用度高于黄苓昔。 +黄苓素、汉黄苓素及其代谢物在肝、肾和肺中均有分布。黄苓昔的血浆蛋白结合率为86%〜92%。黄苓昔可透过血脑屏障及血眼屏障。 +大鼠灌服黄苓昔或黄苓素单体后，其胆汁中主要有5种葡萄糖醛酸化或硫酸化代谢产物；UGT1A9和UGT1A8是参与黄苓素肝脏和肠道葡萄糖醛酸化反应的主要II相酶；主要经代谢消除。人口服黄苓后，黄苓素和汉黄苓素葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物尿液累积排泄率小于6%o +(四)临床应用 +.1.黄苓传统用于肺热咳喘，可治疗呼吸系统疾病，如流感、扁桃体炎、咽炎、支气管,炎、肺炎等；用于胃肠湿热泻痢，可治疗消化系统疾病，如急性胃肠炎、细菌性痢疾；尚可用于肝胆湿热，可治疗急、慢性肝炎等。 +2.现代药理研究表明，黄苓对银屑病、过敏性鼻炎也有效。 +3.临床上，黄苓昔片可用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎的辅助治疗。此外，黄苓昔在糖尿病周围神经病变和肾病并发症防治方面有一定的应用前景。 +三、黄连 +黄连为毛農科植物黄连(CoptischinensisFranch.)、三角叶黄连(C.deltoideaC.Y.ChengetHsiao)或云连(C.teetaWall.)的干燥根茎。黄连味苦，性寒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒功效，用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐蛆，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。 +(-)功效主治与主要药理作用 +黄连主要功效为清热燥湿，泻火解毒，具有抗病原体、抗细菌毒素、抗炎、抗腹泻、降血糖、影响心脑血管系统、影响消化系统、抗血小板聚集、抗肿瘤等作用，具体表现如下。 +1.抗病原体、抗毒素体外对多种病原菌(包括铜绿假单胞菌、白色念珠菌、粪肠球菌)具有抑制作用，表现出广谱的抗菌作用。炮制与配伍会影响其抗菌活性，如姜黄连、萸黄连、黄连解毒汤的抗菌强度提高，或耐药性产生延缓。对抗霍乱弧菌和大肠杆菌所致肠分泌亢进、腹泻和死亡，对抗霍乱肠毒素所致肠绒毛的水肿及局部炎症。对流感病毒PR8株、甲型流感病毒56-S8株、亚甲型病毒FM1株、乙型流感病毒Lee株、内型流感病毒1233株均有抑制作用。 +2.抗炎抑制多种致炎物所致的动物急性炎症反应。 +3.抗腹泻抑制小鼠、家兔的胃肠运动，小漿碱显著对抗蔥麻油、番泻叶等所致的小鼠腹泻。 +4.降血糖使正常小鼠血糖呈剂量依赖性下降，降低多种药物或自发性糖尿病模型动物的血糖水平；降低胰岛素抵抗模型大鼠的空腹血糖、胰岛素水平，提高胰岛素敏感性，降低应激标志物p-c-Jun/JNK水平及肝组织中内质网应激标志物GRP78/BipmRNA表达，从而改善内质网应激状态。 +笔记，夕！ +5.影响心脑血管系统心血管方面有降压、抗心律失常、抗心肌缺血、抗心衰、保护心肌等作用；脑血管方面有抗脑缺血、脑缺氧，抑制血小板聚集作用。 +6.影响消化系统调整胃肠道平滑肌、抗实验性溃疡及促进胆汁形成与分泌(图9-4)o +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分含大量生物碱，其中以小漿碱(berberine)为代表，含量最高，雅连、云连中均含4%以上。其次有黄连碱(coptisine)、巴马汀(掌叶防己碱palmatine)、药根碱(jatrorrhizine)、表小漿碱(epiberberine)以及甲基黄连碱(worenine)、木兰花碱(magnoflorine)等。 +2.药理作用与机制 +(1)抗菌、抗病毒：黄连所含多种生物碱均具有显著的体外抗菌活性，小案碱为最主要抗菌成分。小案碱抗菌作用机制与抑制细菌糖代谢、细菌蛋白质及核酸代谢有关。小漿碱可抑制HIV复制中的感染CEM-GFP细胞，对流感病毒A/PR/8/34感染-RAW264.7细胞系可抑制翻译后病毒的病毒蛋白质运输/成熟。 +(2)保护黏膜：小案碱抑制小肠黏膜分泌，抑制回肠正常电解质分泌，抑制结肠平滑肌钙离子激活钾通道和延迟整流钾通道的开放，抑制结肠上皮细胞基础膜IK(Ca)和IK(cAMP)的开放，是其抗腹泻的基础。小案碱对食管、胃及肠道黏膜均有保护作用，主要与抑制炎症反应有关，有效防止肠粘连、肠炎及溃疡。 +(3)降血糖、降血脂：小案碱抑制肝脏糖原异生和(或)促进外周组织中葡萄糖的酵解。小案碱提高脂肪细胞所分泌的脂联素，降低胰岛素抵抗，并激活脂肪、肌肉细胞腺昔酸活化蛋白激酶(AMPK)活力，调控过氧化物酶体增殖物激活受体而发挥降糖活性；并对糖尿病致肾脏损伤有保护作用。小案碱对高脂血症或动脉粥样硬化模型动物有良好降脂效应，抑制主动脉内膜脂质浸润和斑块、泡沫细胞形成。 +（4） 降压：小槩碱静脉注射时降压作用的发挥与减慢心率、降低外周阻力有关，其能阻断血管平滑肌上的a,受体，减轻高血压所致冠脉病变及靶器官损害。其他多种生物碱如巴马汀、药根碱、木兰花碱等也有降压作用。 +（5） 抗心律失常：小案碱能降低心肌自律性、延长动作电位时程及有效不应期，消除折返冲动，抑制心肌Na*内流、阻滞Ca2+通道。 +（6） 抗心肌缺血：小案碱降低心肌耗氧量，提高整体耐缺氧能力。 +（7） 抗脑缺血：小槩碱抑制局灶性脑缺血再灌注大鼠大脑皮质及海马组织c-fosmRNA的高表达；体外抑制去甲肾上腺素和H2O2引起的新生大鼠神经细胞内［Ca2+］j升高，抑制高质引起的［Ca2=升高。 +（8） 抗血小板聚集：小漿碱抑制ADP、花生四烯酸、胶原及钙离子载体A23W所致家兔的血小板聚集及ATP释放。小案碱能增加血小板内cAMP含量，抑制血小板内也受体而抑制血小板功能。小槩碱的钙拮抗作用能抑制膜磷脂释放花生四烯酸。 +（9） 改善学习记忆功能：小案碱能改善AD、脑缺血模型动物的认知障碍，与减轻神经损伤、神经胶质介导的炎性反应有关。 +（10） 抗肿瘤：小案碱及其类似物体外抗肿瘤作用良好，体内试验效果多弱或无。小案碱能抑制卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞的生长和繁殖，作用机制主要与干扰细胞周期、诱导细胞凋亡、影响COX-2表达活性和NF-kB信号通路、抑制PGE2生成和IL-8表达、降低端粒酶活性、下调bcl-2、上调bax表达等方面有关。 +（三） 药代动力学 +黄连经口给药后，大鼠血浆可检测到小槩碱、黄连碱、表小案碱、药根碱、巴马汀等生物碱，但暴露水平低；上为1〜3小时。灌胃40~100mg/kg小漿碱后，大鼠血浆Cmax不随剂量变化，约为10ng/ml;人口服小案碱400mg后，血浆中峰浓度仅约为0.4ng/ml,tmm为10小时，以约为29小时。比格犬灌胃给予小漿碱每只150mg后，血浆中峰浓度为4ng/mL约为20小时，蜘约为18小时；灌胃给予巴马汀300mg后，血浆中峰浓度为8ng/ml,Zmax约为5小时，以约为32小时。 +黄连生物碱为被动吸收，为转运体P-gp的底物，且肠道首关效应严重，绝对生物利用度非常低；口服小彙碱绝对生物利用度小于1%。小案碱血浆蛋白结合率约为38%,生物碱为转运体OCT1及OCT2底物，在体内分布很广，脑、小肠、胃、结肠、胰腺、心、肾、肝、脾、肺、睾丸以及子宫中均有分布，各组织中的浓度均高于血浆药物浓度，肝中药物浓度最高。黄连生物碱主要经过代谢消除，代谢产物主要为I相代谢产物（由肝脏CYP1A2和CYP2D6催化）及其II相硫酸化及葡萄糖醛酸化结合物，巴马汀、药根碱等其他生物碱与小案碱代谢途径相似。代谢产物主要经由尿液排泄，也可经胆汁排泄。 +黄连提取物及其所含生物碱对多种CYP450亚型有抑制作用。黄连生物碱为肠道P-gp的底物，对P-gp也具有抑制作用,但长期用药又可对P-gp起诱导作用。 +（四） 临床应用 +1.黄连传统用于胃肠湿热，可治疗消化系统疾病，如胃及十二指肠溃疡、细菌性痢疾、急性肠炎；可用于胃火消渴，可治疗2型糖尿病；可用于心火烦躁不寐，用于更年期综合征。 +2.现代药理研究表明，黄连对心血管系统疾病有效，如原发性高血压、心律失常。 +3.临床上，盐酸小案碱片可用于治疗肠道感染；小業碱口服对快速型心律失常有一定的治疗作用。 +(五)不良反应 +小鼠灌胃3g/kg以上黄连水煎剂即可见死亡，LD50为4.89g/kg(4.38〜5.47g/kg),黄连3g/kg灌服可引起肝功能改变。小鼠灌服小案碱的L%为392mg/kg,腹腔注射为24.3mg/kg。麻醉兔静脉注射小槩碱15mg/kg会引起全心抑制；犬静脉恒速滴注0.1%小彙碱，初期见心脏兴奋，后期出现血压下降、心肌抑制。小案碱0.25、0.5、1.0g/kg3个剂量口服给大鼠，每日一次，连续12周，除中、高剂量大鼠存在稀便现象外，各组大鼠行为学、血液学、生化、脏器指数等方面无异常，且大鼠给予最大灌胃剂量3000mg/kg后未见大鼠死亡。黄连对大鼠离体血红细胞渗透性无明显影响，黄连和小案碱对实验性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷大鼠红细胞渗透脆性也无明显影响，不引起溶血；孕小鼠服用黄连和小槩碱，胎仔血清总胆红素、谷丙转氨酶(ALT)和血红蛋白含量等无异常。 +四、金银花 +金银花为忍冬科植物忍冬(LonicerajaponicaThunb.)的干燥花蕾或带初开的花。金银花味甘，性寒。归肺、心、胃经。具有清热解毒，疏散风热功效，用于痈肿疔疮，喉痹，丹毒，热血毒痢，风热感冒，温病发热。 +(-)功效主治与主要药理作用 +金银花主要功效为清热解毒、疏散风热，具有抗菌、抗病毒、抗细菌毒素、解热、抗炎、保肝等作用，具体表现如下。 +1.抗菌、抗病毒金银花水提液体外对多种致病性细菌(金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽泡杆菌、白色念珠菌和黑曲霉)有抑制作用，对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌感染小鼠有保护作用；有机酸组分对铜绿假单胞耐药菌株有效。抑制��感病毒京科68-1株、孤儿病毒ECHO11及单纯疱疹病毒的致人胚肾原代单层上皮细胞病变作用。鸡胚水平上抑制流感病毒增殖，对副流感病毒无效；保护流感病毒感染小鼠。体外对腺病毒、疱疹病毒、伪狂犬病毒、巨细胞病毒、鸡新城疫病毒、禽流感病毒等有不同程度的抑制作用。 +2.抗毒素降低铜绿假单胞菌内毒素所致小鼠病死率，对抗其所致家兔的白细胞下降和核左移。金银花注射液体外无直接抗内毒素活性，但降低内毒素所致家兔发热体温，减少内毒素所致DIC家兔肾小球微血栓的检出率与密度。大鼠含药血清抑制内毒素所致大鼠腹腔巨噬细胞、原代小胶质细胞NO的释放。体外蜜试剂法表明金银花水提取物有抗内毒素作用。 +3.解热抗炎对内毒素.2,4--硝基酚、酵母所致大鼠发热、内毒素与IL-1P所致家兔发热有明显解热作用，能增加IL-1P作用下热敏神经元的放电频率，减少冷敏神经元的放电频率。抑制急性炎症模型动物的炎性渗出和增生，作用机制与抑制炎症介质合成释放有关。 +4.保肝金银花70%醇提物对二甲基亚硝胺(DMN)所致大鼠急性肝损伤有保护作用，改善肝纤维化程度；金银花总黄酮对卡介苗+脂多糖(BCG+LPS)所致免疫性肝损伤小鼠有保护作用，改善酶学与肝组织病理学异常。作用机制与抗氧化、减少炎症介质释放有关。 +金银花还具有降血糖，降血脂，抗血小板聚集，抗氧化，抗肿瘤等作用(图9-5)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含有机酸、黄酮类化合物、挥发油、三菇皂昔类、环烯醵站类等成分。有机酸类成分如绿原酸(chlorogenicacid)、异绿原酸(isochlorogenicacid)、棕桐酸(palmiticacid)、咖啡酸、原儿茶酸等。黄酮类化合物有5,7-二羟基黄酮、木犀草素、木犀草昔、棚皮素、忍冬昔等。 +2.药理作用与机制 +(1)抗菌、抗病毒：绿原酸对多种革兰阳性菌(如金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、溶血性链球菌等)和革兰阴性菌(如脑膜炎双球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌等)均有一定的抑制作用，抗菌机制与非竞争性抑制细菌体内的芳基胺乙酰转移酶(NAT)有关。此外，绿原酸能够明显抑制呼吸道中最常见的合胞病毒、柯萨奇B组3型病毒、腺病毒7等，异绿原酸有抗乙肝病毒和艾滋病毒作用，咖啡酸有抗流感病毒和鸡新城疫病毒作用。 +(2)止血：绿原酸、咖啡酸有缩短凝血及出血时间的作用。 +(3)保肝、利胆：金银花总黄酮抑制TNF-a和NF-kBp65在免疫性肝损伤小鼠肝中的表达，降低肝中MDA含量，提高SOD活性。绿原酸、咖啡酸有利胆作用，能提高大鼠胆汁分泌。 +(4)抗氧化：以绿原酸为代表的多酚类化合物，抗氧化作用显著。抑制玦。2过氧化损伤的人RBL肝细胞HSP-70和NF-kB表达，阻抑NF-kB信号转导和提高细胞内抗氧化防御酶水平。 +绿原酸还具有抗炎、抗肿瘤、降血糖、减少心肌梗死等作用。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服金银花黄酮提取物后，血浆中可检测到黄酮类成分芦丁、木犀草素-7-O-P-D-半乳糖昔、棚皮素-3-O-P-Z)-葡萄糖昔和忍冬昔，4种成分/max均为0.5小时左右，M为1小时左右。4种成分血浆蛋白结合率均在67%〜81%。 +大鼠灌服金银花皂昔提取物2g/kg后，血浆中检测到灰毡毛忍冬皂昔B、灰毡毛忍冬皂昔A、续断皂昔B和灰毡毛忍冬次昔B,其血浆C-T曲线均呈双峰形状，始心均为5小时左右均为18小时。 +家兔灌胃给药金银花提取物后，血浆中绿原酸C-T曲线呈双峰，貽由为0.5小时左右《max2为5小时左右。人服用金银花茶后，绿原酸主要经尿排泄，以为1小时左右。大鼠灌胃绿原酸后吸收迅速，少为0.5小时，4&为12〜40分钟，侦为4〜7小时。 +(四)临床应用 +1.金银花传统用于外感风热，可治疗流行性感冒、上呼吸道感染、急慢性支气管炎等。 +2.现代药理研究表明，金银花复方制剂对急、慢性肝炎和2型糖尿病有效。 +3.临床上，银黄注射液肌内注射可用于上呼吸道感染，急性扁桃体炎。 +(五)不良反应 +家兔、犬等灌服金银花水浸液无明显毒性，不影响呼吸、血压、尿量等。小鼠皮下注射金银花浸膏的LDm为53g/kg。小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验和鼠沙门菌/哺乳动物微粒体酶实验、小鼠精子畸变实验及抗早孕实验均未见金银花有毒性反应。豚鼠主动全身过敏(ASA)实验显示绿原酸为潜在的致敏原。 +五、穿心莲 +穿心莲为爵床科植物穿心莲\_Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees］的干燥地上部分。穿心莲味苦，性寒。归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒，凉血，消肿功效，用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，蛇虫咬伤。 +(-)功��主治与主要药理作用 +穿心莲主要功效为清热解毒、凉血、消肿，具有抗菌、抗病毒、解热、抗炎、抗蛇毒、保肝、调节免疫等作用，具体表现如下。 +1.抗菌、抗病毒穿心莲多种内酯单体体外无抗菌活性，但临床治疗多种急性感染疗效良好；黄酮部分体外抗菌活性强，但临床效果差。穿心莲体外对单纯疱疹病毒、合胞病毒、EB病毒及HIV病毒等有一定的抑制作用。 +2.解热抗炎穿心莲浸膏、穿心莲内酯、含内酯与黄酮的提取物对多种动物发热模型有解热作用。对多种动物急性炎症模型有显著抑制作用，内酯成分作用明显。 +3.抗蛇毒乙醇提取物延长眼镜蛇毒中毒小鼠呼吸衰竭和死亡时间。 +4.保肝内酯成分显著对抗四氯化碳、Q-半乳糖胺及对乙酰氨基酚所致的肝损伤。作用机制与抑制TNF-a表达，诱导血红素加氧酶(HO-1)表达，抗脂质过氧化反应有关。 +5.调节免疫增强吞噬细胞功能，溶菌酶活性和T细胞百分率，促进LAK细胞增殖；抑制ConA诱导的IFN-y和IL-2生成、脾T淋巴细胞增殖及LPS诱导的B淋巴 +细胞增殖；提高小鼠细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性。 +穿心莲还具有抗血小板聚集、降血糖、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗脑缺血、利胆、抗肿瘤等作用。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含二糖内酯类化合物，主要有穿心莲内酯（andrographolide）、新穿心莲内酯（neo-andrographolide）和去氧穿心莲内酯（deoxyandrographolide）。另含有黄酮类化合物。 +2.药理作用与机制 +（1） 抗菌：穿心莲内酯明显抑制铜绿假单胞菌绿脓菌素的分泌、胞外蛋白水解酶和弹性蛋白酶的活性，但对其生长无明显抑制作用；明显降低铜绿假单胞菌PAO1株外排泵MexAB-OprMmRNA表达，及下调细菌群感效应系统中lasR/rhlR基因表达而抑制PAO1生物被膜形成。穿心莲内酯可降低铜绿假单胞菌临床分离株对人支气管上皮细胞的侵袭力，并可降低细胞损伤及抑制细胞炎症反应。穿心莲内酯能抑制白色念珠菌生物膜的形成，与其下调群感效应相关毒力基因CHK、PBS2的表达有关；能减低其早期黏附及菌丝生长，并能诱导白色念珠菌生物膜分散。穿心莲内酯体外对金黄色葡萄球菌无直接杀菌作用，但对其生物膜有良好抑制作用，且与庆大霉素有协同抑制作用。对表皮葡萄球菌生物被膜亦有抑制作用。 +（2） 抗炎：脱氧穿心莲内酯、穿心莲内酯、穿心莲新昔及脱水穿心莲内酯（甲、乙、丙、丁素）有明显抗急性炎症作用，丁素作用最强，丙素和甲素次之，乙素最弱。抗炎机制与影响肾上腺皮质，抑制TNF-a诱导的ICAM-1表达上调和内皮-单核细胞黏附性增强；抑制NO生成，抑制COX-2表达，抑制NF-kB通路；干扰PKC信号途径，阻止活性氧产生，拮抗佛波醇酯与趋化肽所致的中性粒细胞的黏附和迁移等有关。穿心莲内酯对脑膜炎奈瑟球菌感染大鼠经抗生素治疗后的内毒素血症有一定治疗效果，与抑制NFk-B炎症通路，减轻炎症反应有关。穿心莲内酯能降低卵白蛋白所致哮喘小鼠eotaxin.IL-5的表达而抑制哮喘气道嗜酸性粒细胞浸润。 +（3） 抗血小板聚集：穿心莲全草水提黄褐色粗结晶APN制剂抗血小板聚集作用强而迅速，与其抑制血小板的排泌反应、增强纤溶系统活力有关。穿心莲水煮醇沉后乙酸乙酯提取部位有抗ADP诱导的血小板聚集作用。 +（4） 抗动脉粥样硬化：穿心莲中黄酮成分API0134有显著防治动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤等作用。API0134能拮抗氧化修饰低密度脂蛋白对主动脉内皮细胞的损伤，提高动脉硬化家兔血NO、cGMP含量和SOD活性，降低ET和LPO含量；显著拮抗轻度氧化低密度脂蛋白所引起的单核细胞表达血小板源生长因子（PDGF-B）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、平滑肌细胞（SMC）增殖等表现，并抑制AS兔主动脉壁PDGF-B及c-sismRNA、c-mycmRNA基因表达；逆转内皮素所致血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，阻止VSMC由静止期进入DNA合成期和有丝分裂期，逆转内皮素引起的PDGF-B,bFGF及c-sis与c-mycmRNA表达增强。穿心莲内酯能减轻动脉粥样硬化新西兰兔主动脉微炎症反应、粥样斑块形成及主动脉病理改变，延缓动脉粥样硬化的发展。 +（5） 抗肿瘤：穿心莲内酯体外对人肝癌HepG2细胞、肺癌细胞系H3255、胶质瘤U87细胞、黑色素瘤A375细胞、人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞、人舌癌Tb细胞及宫颈癌Hela细胞的增殖有抑制作用，可诱导肿瘤细胞的凋亡，作用环节与通过内质网应激途径活化Caspase-3,活化聚腺昔酸二磷酸核糖转移酶（polyADP-ribosepolymerase,PARP）,下调Bcl-6及影响细胞周期有关。穿心莲内酯体内对金黄地鼠���囊癌、胃癌BGC823细胞移植瘤小鼠肿瘤体积具有一定的抑制作用，作用机制可能与下调Bcl-2、上调Bax表达，活化Caspase-3,从而诱导细胞凋亡有关。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌胃给予穿心莲片后，主要有穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯等成分吸收入血，存在明显的双峰现象。人体口服穿心莲片，脱水穿心莲内酯始ax为1.5小时Um为1小时，S约为4小时；穿心莲内酯口服上为1.5小时，和,2为10小时。药理效应法得出穿心莲抗炎的表观t\n为25小时。 +穿心莲内酯类成分吸收均较差。穿心莲内酯主要通过主动转运吸收，而脱水穿心莲内酯则通过被动转运吸收。新穿心莲内酯在Caco-2细胞中的吸收方式主要是被动转运和载体介导的主动转运。大鼠在体肠灌注实验发现，穿心莲提取物中穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在小肠的吸收均不是简单的被动扩散，还包括载体媒介转运；吸收均受pH值的影响；十二指肠为穿心莲内酯的最佳吸收部位，回肠为脱水穿心莲内酯的最佳吸收部位；肠吸收时穿心莲提取物中其他成分对穿心莲内酯的吸收基本无影响，但对脱水穿心莲内酯的吸收有一定促进作用。 +穿心莲内酯体内分布广泛，在人体主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化和脉结合代谢消除为主，尿液样品中可检测到23个代谢产物，主要经过肾和肠道排泄，存在明显的肝肠循环。 +（四） 临床应用 +1.穿心莲传统用于肺热咳嗽，可治疗急性扁桃体炎、急性咽炎、急性支气管炎、肺炎；尚可用于湿热泻痢，可治疗细菌性痢疾、肠胃炎。 +2.现代研究表明，穿心莲制剂主要用于多种感染性疾病的治疗，包括急性泌尿系感染，以及带状疱疹等。 +3.临床上，穿心莲内酯滴丸、莲必治注射液常用于上呼吸道感染、细菌性痢疾。穿心莲片可治疗过敏性鼻炎。 +（五） 不良反应 +小鼠灌服穿心莲浸膏的LD50以穿心莲内酯计算为13.19g/kg,小鼠静脉注射穿心莲根总黄酮的LD50为（1.15±0.28）g/kg。小鼠灌服穿心莲总内酯LD50为13.4g/kg；小鼠静脉注射穿心莲甲素注射液（穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物）LD5。为1.075〜1.145g/kg；小鼠腹腔注射穿琥宁注射液（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯）LDs。为（0.675土0.030）g/kg、静脉注射为（0.600±0.020）g/kg。穿心莲内酯lg/kg灌服，每日1次连续7天，对大鼠或家兔无明显毒性；10mg/kg静脉注射于兔或30mg/kg于未孕及中孕家兔子宫角作宫腔内注射，对主要脏器及子宫内膜形态结构均无不良影响。穿琥宁注射液84mg/kg腹腔注射，每日1次，连续10日，大鼠未见明显毒性作用。 +穿心莲内酯衍生物注射剂的不良反应涉及全身各系统，尤以儿童发生率高。以过敏反应常见，表现为皮肤及其附件损害、过敏性休克或过敏样反应，且以速发型为主，起病急、进展快。莲必治注射剂引起的急性肾功能损害报道较多，穿琥宁注射剂可引起血小板减少，应引起重视。 +:笔配/ +六、大青叶 +大青叶为十字花科植物萩蓝(IsatisindigoticaFort.)的干燥叶。大青叶味苦，性寒。归心、胃经。具有清热解毒，凉血消斑功效，用于温病高热，神昏，发斑发疹，罪腮，喉痹，丹毒，痈肿。 +(-)功效主治与主要药理作用 +大青叶主要功效为清热解毒、凉血消斑，具有抗菌、抗病毒、抗内毒素、解热、抗炎、提高免疫等作用，具体表现如下。 +1.抗病毒大青叶药材对甲型流感病毒有直接的抑制作用，但不同产地药材的抗病毒程度差异在几倍到十几倍之间。体外可以抗豚鼠巨细胞病毒的增殖。乙醇提取物抑制HSV-1的生物合成和直接杀灭病毒，但不能阻止HSV-1侵入细胞；正丁醇部位提取物降低HSV-I脑炎小鼠病死率。大青叶提取物体外对HSV-II无直接灭活作用，也无抗HSV-II吸附细胞的作用，但能抑制HSV-II在细胞内的复制增殖。对抗柯萨奇病毒B3(CoxB3)所致的病毒性心肌炎小鼠的心肌坏死、炎细胞浸润。抑制呼吸道合胞病毒、登革病毒在细胞内的增殖与复制。 +2.抗菌、抗毒素体外对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌有明显抑菌作用，以对金黄色葡萄球菌效果明显。能直接中和降解内毒素，降低内毒素的致热性。 +3.解热抗炎醇沉物对抗干酵母所致的大鼠发热及内毒素所致的家兔发热；抑制二甲苯致小鼠耳肿胀及蛋清致大鼠足肿胀，大青叶中总有机酸可能是抗炎的有效组分之一0 +4.提高免疫力促进ConA活化的正常小鼠淋巴细胞分泌IL-2,辅助T细胞和B细胞的分化与增殖；促进ConA、LPS诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖，提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分含n引噪类生物碱，如靛蓝(indigotin)＞靛玉红(indirubin),秘蓝叶中含菸蓝昔B(isatanB,也称大青素B和靛红烷B)；含喳哩酮化合物，如4(3H)喋哩酮、色胺酮(tryptanthrin)等；含昔类化合物，如黑芥子甘、葡萄糖芸蓦素等；含有机酸类化合物，主要有水杨酸(salicylicacid)、丁香酸(syringicacid)、邻氨基苯甲酸(anthranilicacid)等。 +2.药理作用与机制 +(1)抗病毒：4(3H)哇哇酮抑制流感病毒和柯萨奇病毒。感冒病毒A/NWS/33和B/Lee感染H292细胞时，靛玉红抑制病毒调节活化正常T细胞表达与分泌(RANTES)的趋化因子；靛玉3-脂通过抑制核酸转录调节分子NF-kB中iKBa和p38MAPK两种激酶活性，间接抑制RANTES表达。 +(2)抗菌：有效成分为色胺酮和一些n引噪类衍生物。色胺酮有抗皮肤致病真菌活性，如羊毛状小抱子菌、石膏样癣菌、断发癣菌、絮状表皮癣菌等。靛玉红体外能抑制白色念珠菌/铜绿假单胞菌混合菌生物膜的形成，可预防外阴阴道念珠菌病的复发。 +(3)抗内毒素：抗内毒素的活性强度与其所含的有机酸类、氨基酸类等化学成分密切相关。能通过直接灭活细菌内毒素，抑制其毒性生物效应或增强机体免疫功能来发挥效应。 +(4)抗肿瘤：靛玉红是一种治疗慢性粒细胞白血病的药物，是代表性的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和糖原合成酶激酶-3CGSK-3)抑制剂，对二者的抑制作用均是通过与ATP竞争性靶点结合，从而发挥对实验性实体瘤的广谱抑制作用。靛玉红可能是芳香基型内源配体，能被外源配体激活，调节多种酶系统并参与细胞增殖的调节。如靛玉红通过诱导MCF-7肺癌细胞中细胞色素P4501A1和1B1mRNA的活性，参与调节肺癌细胞的新陈代谢，发挥抗癌细胞增殖效应。靛玉红体外显著抑制斑马鱼胚胎体节间及鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)的血管生成，能从抗血管生成途径发挥抗肿瘤的作用o +(5)抗炎：色胺酮有改善由右旋糖酎硫酸钠诱发的小鼠大肠炎症的作用，作用机制与抑制脾细胞产生IL-2和干扰素有关。靛玉红、色胺酮、靛蓝体外对LPS诱导的RAW264.7炎症细胞有一定抗炎作用，抗炎模式以直接干预为主，抗炎机制与下调IL-6/TNF-a的表达有关，为其用于防治溃疡性结肠炎提供了实验依据。 +很多神经退行性疾病会伴随CDKs和GSK-3的异常磷酸化，靛玉红结构上的特点使其对神经退行性疾病具有药理活性，提示靛玉红及其类似物如3'单脂靛玉红可用于神经退行性疾病的治疗。 +(三)临床应用 +1.大青叶传统用于温病热毒证，可治疗流行性感冒、上呼吸道感染及腮腺炎、急性病毒性肝炎。 +2.临床上，大青叶有效成分靛玉红治疗慢性粒细胞白血病有一定的应用前景。 +七、牡丹皮 +牡丹皮为毛農科植物牡丹(PaeoniasuffruticosaAndr.)的干燥根皮。牡丹皮味苦、辛，性微寒。归心、肝、肾经。具有清热凉血，活血化瘀功效，用于热入营血，温毒发斑，吐血岫血，夜热早凉，无汗骨蒸，经闭痛经，跌仆伤痛，痈肿疮毒。 +(-)功效主治与主要药理作用 +牡丹皮主要功效为清热凉血，具有抗炎镇痛、抗过敏、解热、抗菌、降血糖等作用，具体表现如下： +1.抗炎镇痛抗炎作用不依赖于垂体-肾上腺皮质系统。提高热板法致痛小鼠的痛阈值，减少乙酸致小鼠扭体次数。丹皮对子宫内膜异位症(EMS)大鼠模型有一定治疗作用，机制与降低IL-1UL-6水平，减轻炎症反应有关，物质基础可能是丹皮酚及丹皮总首。 +2.抗过敏抑制大鼠同种皮肤被动过敏反应(PCA)、反向皮肤过敏反应(RCA)、主动及被动Arthus型足肿胀等变态反应；抑制豚鼠补体经典途径溶血活性，不影响旁路溶血活性和小鼠血清溶血素生成；对天花粉所致颅骨膜肥大细胞脱颗粒无影响。 +3.抗菌体外对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等细菌有抑制作用，对铁锈色小芽胞菌等皮肤真菌有抑制作用。 +4.降血糖丹皮多糖降低多种糖尿病动物模型的血糖水平，使正常小鼠或葡萄糖诱发的小鼠高血糖水平降低。 +牡丹皮具有活血化瘀功效，发挥抗缺血再灌注损伤、降血脂、抗心律失常、改善微循环及抗血栓的作用。 +牡丹皮还具有保肝、抑制中枢、抗肿瘤等作用。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要含挥发性酚类成分如丹皮酚；另含环烯飜菇昔类成分如芍药昔（paeoniflorin）s牡丹酚首（paeonoside）、牡丹酚原背（paeonolide）、苯甲酰芍药昔（benzoylpaeon由orin）、氧化芍药昔（oxypaeoniflorin）、苯甲酰基氧化芍药昔（benzoyl-paeon由orin）以及丹皮酚新昔（apiopaeonoside）等。还含有没食子酸（gallicacid）、多 +:糖等。 +2.药理作用与机�� +（1） 抗炎镇痛：丹皮总昔抑制动物急性或免疫性炎症反应。丹皮酚不同途径给药对多种急性渗出性炎症有明显抑制作用，作用不依赖于垂体-肾上腺皮质系统；丹皮酚降低血清白细胞介素1.2,6及肿瘤坏死因子的含量来减轻佐剂性关节炎大鼠的炎 +:症反应。丹皮酚镇痛作用起效较慢，但持续时间长，适用于慢性钝痛的治疗。 +（2） 抗过敏：丹皮总昔、丹皮酚抑制小鼠迟发型超敏反应（DTH）、豚鼠Forssman皮肤血管炎、大鼠RCA反应及牛血清白蛋白（BSA）诱导的大鼠Arthus型足肿胀。丹皮酚能通过下调Thl细胞特异性转录因子T-bet的表达，来抑制变应性接触性皮炎模型小鼠的炎症反应。 +（3） 抗心肌缺血再灌注损伤：丹皮酚减少模型大鼠心肌梗死范围，减少心肌酶的释放，提高血清SOD活力，降低血清MDA含量，保护心肌细胞超微结构；下调心肌TGF-pl/Smads表达、抑制RAS的过度激活而抑制心室重构；抑制能降低模型大鼠线粒体膜胆固醇/磷脂比值，减少心肌细胞游离脂肪酸含量，改善Ca2+-ATP酶活性，调节线粒体膜脂的流动性。提示丹皮酚主要通过抗氧化、稳定膜结构、抑制心室重构等途径使心肌细胞免受损伤。丹皮总昔对垂体后叶素、异丙肾上腺素所致的小鼠急性心肌缺血有保护作用，减少心肌缺血面积，提高心肌SOD活性，降低CK、LDH活性,改变心电图J点的位移和T波变化。 +（4） 抗脑缺血：丹皮酚降低模型动物外周白细胞、脑实质中小胶质细胞数量；改善神经功能缺损表现，降低中性粒细胞浸润、抑制ICAM-1的表达、抑制LPS/ATP激 +:活的小胶质细胞NLRP3炎症小体、抑制炎性因子释放而减轻神经元损伤。 +（5） 抗动脉粥样硬化：丹皮酚能通过抑制血小板聚集和释放反应，发挥抗动脉粥样硬化作用。丹皮酚通过抑制脂质过氧化反应，减少LDL的氧化修饰，发挥保护血管内皮细胞的作用。丹皮酚通过促进内皮细胞（EC）合成和释放NO、PG【2,减少内皮 +:素（ET）水平保护EC,逆转内皮功能障碍而减轻大鼠主动脉的病变程度。丹皮酚抑:制高脂血清刺激的人或大鼠血管平滑肌细胞的异常增生。丹皮酚含药血清对LPS致血管内皮细胞损伤有保护作用，可从抗炎途径发挥抗动脉粥样硬化作用。 +（6） 抗心律失常：丹皮酚的抗心律失常作用与阻滞钙通道、降低心肌细胞miRNA-1的mRNA表达有关。 +（7） 改善微循环：丹皮酚降低血清ET-1含量，增加血清NO含量，抑制血管内皮损伤和血栓形成，改变红细胞变形性，防止内皮细胞脱落。 +（8） 抗肿瘤：丹皮酚抗肿瘤作用机制与诱导凋亡、抑制肿瘤细胞增殖与迁移，抑制肿瘤血管生成，调控抑癌基因/致癌基因表达等有关。 +此外，丹皮多糖是其降血糖作用的主要物质基础，降糖机制与促进外周组织对葡笔记/；萄糖的利用，提高机体对胰岛素的敏感性有关。丹皮总昔与丹皮酚的保肝作用与调节机体免疫炎症反应、清除自由基、保护线粒体内膜的Ca2+-ATP酶等有关。没食子酸、丹皮酚是抗菌的主要有效成分。丹皮酚对肾脏缺血再灌注损伤亦有保护作用。 +(三)药代动力学 +经口给予牡丹皮水提物后，血浆中检测到丹皮酚。丹皮酚在人和犬体内符合一室模型，在大鼠、小鼠和家兔体内符合二室模型。丹皮酚口服吸收迅速，吸收速率为空肠〉回肠〉十二指肠>结肠，小鼠体内Ax为5~10分钟，人、犬和大鼠经口给药丹皮酚制剂命X为1小时，绝对生物利用度为29%0丹皮酚分布广泛，主要分布在肝，其次是脾、小肠上端、肾、结肠、心、肺，可透过血脑屏障，但浓度低于血药浓度，匕小为0.5小时，侦约为1小时，犬体内为3小时。 +(四)临床应用 +1.牡丹皮传统用于血热斑疹，可治疗原发性血小板减少性紫瘢、急慢性尊麻疹等。尚可用于瘀血疼痛，可治疗冠心病、心绞痛。 +2.临床上，丹皮酚注射液肌内注射或穴位注射，可治疗术后疼痛、肌肉痛、神经痛、痛经及风湿性关节炎等。 +八、地骨皮 +地骨皮为茄科植物枸杞(LyciumchinenseMill.)或宁夏枸杞(LyciiimbarbarumL.)的干燥根皮。地骨皮味甘，性寒。归肺、肝、肾经。具有凉血除蒸，清肺降火功效，用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，肺热咳嗽，咯血，蛆血，内热消渴。 +(-)功效主治与主要药理作用 +地骨皮主要功效为凉血除蒸、清肺降火，具有解热镇痛、抗菌、抗炎、降血糖、免疫调节、降压等作用，具体表现如下。 +1.解热镇痛抑制角叉菜胶致大鼠或热原致家兔的发热。扭体法、热板法与齿髓致痛法证明地骨皮具有镇痛作用。 +2.抗菌、抗毒素地骨皮乙醇提取物(总黄酮含量9.011%)体外对甲型溶血性链球菌、肺炎双球菌、铜绿假单胞菌有明显抑制作用。地骨皮提取物(CL-5)与脂多糖(LPS)的活性中心类脂A(lipidA)有一定的结合活性，能抑制LPS诱导的RAW264.7细胞活化；对致死剂量热灭活大肠杆菌(E.coiD攻击的小鼠有保护作用。地骨皮体外对皮肤癣菌有较强抑制作用。 +3.抗炎地骨皮通过抑制透明质酸酶的活性，提高皮肤羟脯氨酸含量及促进胶原沉积和皮肤修复等途径，发挥抑制皮肤炎症反应、促进小鼠烫伤皮肤创面愈合的效应。地骨皮水提液对LPS所致小鼠急性肺损伤有保护作用，能减轻肺部炎性病理变化，抑制炎症因子释放，并有抗氧化作用。 +4.降血糖地骨皮对多种糖尿病动物模型有良好降糖作用，作用与抗氧化、恢复胰岛P细胞功能、增加胰岛素释放、降血脂、降低血清炎症因子等有关。 +5.调节免疫抑制正常小鼠脾细胞产生IL-2,对抗环磷酰胺所致小鼠脾细胞IL-2产生的降低，抑制筑哇噂吟所致的IL-2异常升高。 +6.保护血管内皮地骨皮提取液体外能对抗高糖所致的人脐静脉内皮祖细胞损伤；醇提液对H2O2诱导的人脐静脉血管内皮细胞(humanumbilicalveinendothelial +cells,HUVEC）的凋亡有不同程度的抑制作用，增加p-AKT表达，降低p-NF-KB活性。 +地骨皮还具有抗生育、刺激成骨样细胞增殖等作用。 +（二） 药效物质基础与作用机制 +1.化学成分含有生物碱类化合物，主要有酰胺类化合物kukoamineA、kukoamineB、枸杞酰胺（lyciumamide）,环肽类化合物lyciuminA、lyciuminB等；另含有蔥酉昆类化合物、黄酮类化合物及木脂素、固醇类化合物。 +2.药理作用与机制 +（1） 降血糖：地骨皮醇提取液降低2型糖尿病肥胖大鼠肾脏COX-2的表达；地骨皮提取液减少T2DM大鼠肾组织NF-kB表达，降低血清炎症因子IL-6、TNF-a水平,从而改善肾脏病理、肾功能。地骨皮醇提液对高糖损伤的胰岛P细胞有保护作用，能提高细胞增殖，减少细胞凋亡。地骨皮提取物（CLE）体外对a-葡萄糖昔酶有良好抑制作用。有报道称地骨皮的酸性组分是其降血糖的有效组分，其所含的总黄酮及牛磺酸亦是降血糖的有效成分。以过氧化物酶体增殖物激活受体y（PPARy）为靶标,从地骨皮二氯甲烷提取物中获得硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、蜂花酸与棕桐酸等活性成分，认为地骨皮激活PPARy的主要成分为有机酸中的脂肪酸，尤以棕梱酸的活性最为明显。 +（2） 降血压：kukoamineA有显著降压活性。lyciuminA、lyciuminB能抑制血管紧张素及血管紧张素转化酶的活性而发挥降血压作用。 +（3） 神经保护：kukoamineB>kukoamineA体外具有神经保护作用，对氧化应激及谷氨酸所致的神经毒性有保护作用。 +此外，地骨皮中分离得到的玉米黄素二棕梱酸酯有保肝活性。甜菜碱有抗脂肪肝作用。枸杞酰胺具有良好抗氧化活性。 +（三） 临床应用 +1.地骨皮传统用于虚热烦渴，可治疗2型糖尿病；尚用于血热出血,可治疗尊麻疹。 +2.现代药理研究表明，地骨皮对原发性高血压有效。 +（四） 不良反应 +有报道称服用地骨皮煎液冲鸡蛋出现头晕、心悸、恶心呕吐等不良反应。糖尿病患者服用盐浸地骨皮会导致病情加重。 +第三节经典复方 +黄连解毒汤 +本方出自《外台秘要》，由黄连9克，黄柏、黄苓各6克，梔子（擘）9克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +黄连解毒汤具有泻火解毒功效，主治三焦火毒证，症见大热烦渴，口燥咽干，错语不眠；或热病吐血、通血；或热盛发斑，或身热下痢，或湿热黄疸；或外科痈疮疔毒,小便黄赤，舌红苔黄，脉数有力。黄连解毒汤具有抗病原微生物、抗内毒素、解热、抗炎、增强免疫、保护肠黏膜、抗肿瘤、镇痛、降血压、降血糖、调血脂、抗动脉粥样硬化、改善脑缺血缺氧、抗血栓及抗凝血、改善血液流变学、保护心肌、保护功能障碍脏 +器等作用。具体表现如下。 +1.抗菌除一般常见的感染菌外，该方对产超广谱。-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌及持续高产P-内酰胺酶(AmpC酶)的肺炎克雷伯菌具有抑制作用。黄连解毒汤有抗铜绿假单胞菌生物被膜作用，与阿奇霉素协同抗菌。能通过抑制细菌在胃上皮的附着和繁殖抑制幽门螺杆菌生长，对白色念珠菌也有效。黄连解毒汤乙酸乙酯提取物能抑制光滑念珠菌早期黏附，与抑制黏附相关基因EPAKEPA6和EPA7的表达有关；该提取物亦能抑制白色念珠菌毒力因子及菌丝形成，并能协同氟康哇抗白色念珠菌耐药株，可能与降低麦角固醇合成而损伤细胞膜有关。能通过拮抗肺炎衣原体(Cpn)感染引发的炎症过程而抑制家兔动脉粥样硬化模型的病理进程。黄连解毒汤口服或皮肤用药，能对抗金黄色葡萄球菌感染所致的小鼠死亡。 +2.抗毒素黄连解毒汤对内毒素有直接灭活作用，并使内毒素超微结构崩解。对抗内毒素所致发热、内毒素所致低血糖症和体温的严重降低，增加内毒素血症时肾、脑等重要脏器的营养性血流量，对抗炎症细胞吞噬异物活性的下降。 +3.解热镇痛抗炎抑制内毒素所致家兔发热及酵母所致大鼠发热。使内毒素所致温病营血分证模型家兔的体温下降，饮水量减少。抑制注射松节油所致实热证大鼠IL-2,CD4\CD4+/CD8+的降低。提高热休克大鼠肝、肺组织中热休克蛋白70的表达量。小鼠热板法、扭体法表明黄连解毒滴丸具有镇痛作用。本方能抑制动物多种急性炎症模型，作用机制与减少炎症因子NO、IL-1、PGE2、IL-6、TNF-a生成，抑制中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，TLR4拮抗剂样作用，干预TLR3信号转录的MyD88非依赖途径而抑制IFN-p的过度分泌等有关。 +4.调节免疫增强小鼠及兔网状内皮系统的吞噬活性，抑制小鼠耳迟发型超敏反应(DTH)诱导期、局部移植物抗宿主反应(GVH-R)及二硝基氟苯诱发的小鼠耳接触性皮炎。 +5.保护肠黏膜抑制葡聚糖硫酸钠(DSS)和2,4,6-三硝基苯磺酸(TNB)诱发的实验性结肠炎炎症反应，减少IFN-y和IL-12的生成，降低结肠黏膜损伤指数和髓过氧化物酶，减少MDA,提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。 +6.抗肿瘤对动物实体瘤有一定抗肿瘤活性，含药血清体外对人肿瘤细胞(人结肠癌Swille、人乳腺癌MCF-7、人肺腺癌SPC-A-k人胃癌SGC-790K人肝癌Bel-7402>人小细胞肺癌NCI-H446)增殖有抑制作用。作用机制与诱导凋亡、降低细胞黏附因子CD54表达、增强NK细胞活性、提高IL-4含量、逆转肿瘤细胞多药耐药(MDR)相关基因表达产物的过度表达有关。黄连解毒汤体外抑制大鼠胶质瘤C6细胞的增殖、迁移和侵袭，促进C6细胞凋亡，机制与下调Bcl-2表达、促进Bax和Caspase-3表达有关。 +7.降血压对热应激加甲毗酮所致高血压症大鼠有降压效果；延缓脑卒中易发性大鼠高血压症的迅速进展，减少脑卒中发作；降低自发性高血压大鼠(SHR)血清尿素氮、三酰甘油、TXA2、ET-1等水平，改善其血栓前状态，改善血管及肾损伤，改善胸主动脉血管内皮超微结构，抑制SHR大脑纹状体、视丘、海马等部位3H-尼群地平结合率升高，减轻SHR高血压的发病率和持续。 +8.抗脑缺血缺氧体内、体外试验证实本方有抗脑缺血缺氧作用，机制与抗氧化、减轻炎症反应、保护神经细胞、调节免疫等有关。 +9.降血糖、降血脂降低正常及糖尿病模型动物的血糖血脂水平，减轻2型糖尿病大鼠的心肌损害。机制与促进胰岛素释放、改善胰岛素抵抗、抗氧化、保护胰岛P细胞有关。本方通过抗炎、降低瘦素和抵抗素水平，干预InsR、IRS-l、PI3K及GLUT多个信号靶点，抑制内质网应激(ERS),及降低乳酸、胆碱、磷脂胆碱/甘油磷脂胆碱、肌酸/肌酸酎、牛磺酸和肌昔的水平，且升高肌醇水平等效应是其改善胰岛素抵抗的作用途径。本方能改善2型糖尿病大鼠的学习记忆能力，与抑制大脑皮层tau蛋白多位点的磷酸化程度有关。黄连解毒汤能有效调节高脂血症、动脉粥样硬化模型动物的血脂水平，机制与抗氧化、抑制ICAM-1与VCAM-1表达、降低C反应蛋白水平等有关。 +10.抗血栓抑制家兔实验性血栓形成，抑制肾上腺素、ADP、胶原、血清血栓形成促进因子口、花生四烯酸诱导的人血小板聚集。延长家兔血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间。改善正常及血瘀动物血液流变学。 +黄连解毒汤还具有抑制中枢、抗溃疡、抗应激、增强记忆与改善记忆障碍、抗氧化、抗衰老及保护功能障碍脏器等药理作用(图9-6)» +(~)药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础本方主要含生物碱、黄酮、环烯醜菇昔3大类成分。分析方中21个色谱峰的来源，确认了梔子昔、药根碱、巴马汀、小案碱、黄苓昔、汉黄苓昔、黄苓素、汉黄苓素、千层纸昔、黄连碱及黄柏内酯11个主要色谱峰。黄连解毒汤正丁醇可溶性部分进行化学分离，得到小案碱、巴马汀、表小漿碱、京尼平昔、药根碱、非洲防己碱、格陵兰黄连碱、汉黄苓甘、3,5-二乙酰胺毗嚏和京尼平-1-O-P-D-龙胆双糖昔等10种化合物，均在组方单味药中有报道。 +(1)抗疱疹病毒：有效部位群筛选获得13个单体化合物，其中11个鉴定为小案笔记，/ +碱、巴马汀、药根碱（生物碱），黄苓首、汉黄苓素、木犀草素（黄酮及黄酮昔），绿原酸、熊果酸、藏红花酸（有机酸），梔子昔（环烯醜紡昔），P-谷固醇。 +（2） 抗菌：黄连解毒汤体外有明显的抑菌活性，生物碱可能是其抑菌活性的物质基础，但盐酸黄柏碱与其抑菌活性可能无直接关系。 +（3） 脑保护、益智：方中梔子昔、黄苓昔、巴马汀、小案碱、黄苓素和汉黄苓素等成分构成的部位群是黄连解毒汤改善脑缺血、益智作用的有效部位。方中梔子昔、黄苓昔、小漿碱对大鼠脑微血管内皮细胞缺氧/多氧损伤均有保护作用，机制与抑制NF-kB蛋白表达和核位移有关。基于连二亚硫酸钠诱导的大鼠原代皮层神经元缺氧缺糖（OGD）再灌注损伤模型，发现黄连解毒汤大孔树脂法分离的30%、50%及75%乙醇洗脱物是抗OGD的主要活性部位，梔子昔、黄苓甘和黄苓素是主要有效成分。黄连解毒汤总黄酮可减轻脑缺血后丘脑神经细胞损伤，作用与抑制星形胶质细胞异常活化，调节GFAP,GAD65蛋白表达关系密切。此外，本方总生物碱、总环烯醜站、水提取物均对脑缺血后神经元有保护作用。 +（4） 保护血管平滑肌：本方抑制血管平滑肌细胞内膜的形成、增殖和移行，作用主要来自于黄苓、黄连水溶性成分。 +（5） 抗炎：以炎症靶点COX-2、IKK-2及PDE-4受体为指标，发现方中共有28个化学成分分子对2个以上靶点均有作用效应，其中2个化学成分分子（10-乙酰京尼平昔和红景天昔）对3个靶点均有作用效应。提示复方抗炎效应的发挥为多靶点。 +2.组方配伍①药效：方中黄连、黄柏的抗菌作用可因协同而增强。全方与单味药物梔子、黄苓对LPS刺激下正常人外周血IL-8的生成有促进作用，但黄连、黄柏则抑制其生成。拆方研究发现方中黄柏抑制DTH、GVH-R,免疫抑制活性最强；方中黄苓对右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）所致小鼠结肠炎保护作用强，能显著抑制IFN-y和IL-12的生成，黄连、黄柏作用弱，梔子未见明显作用。全方的降压作用以黄连、黄柏为最强，去黄连、黄柏后作用消失，但去黄苓后则作用最强，单去黄连会出现快速耐受性。降脂作用以黄连-黄柏-梔子组最强，优于全方。黄连解毒汤含药血清促进前脂肪细胞的增殖，抑制脂肪细胞的分化，作用与其降低PPAR-y和CAAT/增强子结合蛋白a（C/EBPa）mRNA表达有关，其中黄苓栃子药对效应明显。全方及黄连、黄苓、黄连+黄苓的含药血清均可抑制小鼠肝匀浆MDA生成，心林分别为180、120、5及15分钟。②毒性：黄连是方中的主要毒性药物，黄柏的毒性较弱，黄苓和梔子无明显毒性。黄苓在处方中主要起解毒作用，黄连与黄苓配伍毒性明显降低，而黄连与黄柏、梔子的交互作用较弱，黄柏、梔子及黄苓三药间无明显的交互作用。 +（三）药代动力学 +大鼠灌服黄连解毒汤后，血中检测到黄苓昔、汉黄苓昔、小漿碱、巴马汀、药根碱和梔子昔。黄苓昔和汉黄苓昔血浆C-T曲线呈双峰现象，口心和上X2分别为40分钟和6~8小时；电均为5小时。小果碱和巴马汀临为2.5小时，舫为8〜10小时。梔子昔命x为1小时左右，蜘为4小时。 +在糖尿病模型大鼠体内，黄苓昔和汉黄苓昔的Cmax和AUC明显增加，黄苓昔的儿2延长，在脑缺血模型大鼠体内，梔子昔和黄苓昔SUC也增加。相比正常大鼠，黄连解毒汤中的盐酸小案碱、黄苓昔、梔子昔在脑缺血模型大鼠不同肠段的肠吸收均有一定程度增加，盐酸小案碱在十二指肠、空肠有显著性增加；黄苓昔在全部肠段的肠吸收均有显著性增加；栃子昔在空、回肠、结肠有显著性增加。小案碱在脑缺血模型组大鼠体内呈现吸收迅速、代谢快、维持时间长的特点，梔子昔则表现出吸收迅速、代谢快、维持时间短的特点。 +与单味黄苓相比，大鼠灌服黄连解毒汤后，黄苓昔和汉黄苓昔Cm,、和/UC明显降低，其机制在于黄连中所含的小槩碱等抗菌成分通过抑制肠道菌群，抑制了黄苓黄酮昔类成分水解，从而使生成的昔元减少；黄连中的小案碱还可使黄酮昔元跨膜吸收减少，使肠黏膜中生成的黄酮昔及进入血液中的黄酮昔减少，从而使黄苓昔和汉黄苓昔吸收减少。黄连解毒汤主要成分在大鼠体内多以二相代谢产物形式存在，包括葡糖醛酸和硫酸化产物。 +（四） 临床应用 +1.黄连解毒汤传统用于三焦热毒炽盛，发热神昏，口燥咽干、吐翊发斑。可治疗：①惊厥及小儿高热惊厥；②感染性疾病，如毒血症、败血症、菌痢、急性睑腺炎、细菌性结膜炎、化脓性中耳炎、牙龈炎、咽炎等。 +2.现代药理研究表明，黄连解毒汤可用于原发性高血压、脑梗死、脑出血、老年性痴呆、糖尿病、高脂血症。 +3.临床上，黄连解毒汤在急性脑血管疾病治疗方面有较好的应用前景，开发新型剂型将有助于提高疗效。 +（五） 不良反应 +黄连解毒汤小鼠灌胃给药未��起死亡，其最大耐受量（以含黄连生药量计，黄连-黄苓-黄柏-梔子=20：6：6：9）为80g/kg,而单味黄连水煎液灌胃给小鼠的LD50为18.826g/kg（以黄连生药量计），毒性靶器官为脑、肝、脾、肺、肾。配伍后的黄连解毒汤较为安全，无单味黄连的毒性表现。本方提取物治疗掌跖脓疱症，个别患者出现轻微胃肠障碍、便秘、腹泻等表现，继续服药症状消失。 +学习小结 +（曾南） +复习思考题 +1.请结合清热药的功效、主治，谈谈清热药药效学的研究思路。 +2.为什么不能用简单的抗菌作用来评价清热药治疗感染性疾病的疗效？ +3.简述知母抗衰老的药理作用环节及物质基础。 +4.比较黄苓、黄连的主要药理作用与物质基础。 +5.如何从现代药理学的角度来认识清热解毒药的解毒功效？ +6.简述黄连解毒汤的主要药理作用表现及临床用途。 +第十章 +泻下药 +\J:学习目的 +本章学习泻下药的基本药理作用，以及常用单味中药大黄、芒硝、火麻仁、商陆及复方大承气汤的药理作用。通过学习，明确泻下药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +泻下药的基本药理作用、研究思路及常用单味中药大黄、经典复方大承气汤的药理作用、物质基础与作用机制、药动学。芒硝、火麻仁、商陆的药理作用、物质基础与作用机制。大黄、大承气汤的现代临床应用、不良反应。 +第一节概述 +凡具有泻下通便、消除积滞、通腑泻热、祛除水饮等功效，以治疗大便秘结及里实积滞、实热内结、水饮内停等证为主的中药，称泻下药。根据其作用特点和适应证的不同，可分为润下药（火麻仁、郁李仁等）、攻下药（大黄、芒硝、番泻叶等）和峻下逐水药（牵牛子、芫花、大戟、巴豆、甘遂等）三类。主要作用包括：①通利大便,排除肠道内宿食积滞，常用润下药和攻下药；②荡涤实热，实热壅滞通过泻下得以解除，常用攻下药；③攻逐水饮，使湿邪从大、小便排出，以消除水肿，常用峻下逐水药。 +一、对主治病证的认识 +里实证是对疾病深入于里（脏腑、气血、骨髓），体内病理产物蓄积而产生的各种临床病理表现，由于外邪性质与病理产物不同，里实证的证候表现也不同，常见症状有大便秘结、腹部胀痛拒按、烦躁甚至神昏谐语等。因其病机分为热结、寒结、燥结和水结，其临床表现主要是由于肠胃实热内结、阴亏津枯或水饮内停所致的一类证候群。从现代医学角度来看，里实证的证候见于便秘、急性肠梗阻、急性胆囊炎、急性胰腺炎、胸膜炎、肝硬化腹水等，也见于某些急性感染性疾病。所以泻下药的现代研究应围绕“里实证”的中医内涵，以调节胃肠道蠕动功能、抗病原微生物感染等为核心，结合泌尿、血液等系统疾病以及抗炎、免疫等药理作用来开展研究。 +二、 主要研究思路与方法 +从里实证的病因病机以及泻下药的应用可见，其主治病证的主要病理与消化系统功能关系密切，实验设计主要从泻下作用进行，让研究结果能阐释其“泻下通便、消除积滞”的科学内涵；此外，泻下药还具有改善肠缺血、抗感染、抗炎解热作用，临床多用于急腹症的治疗。 +(-)观察泻下作用及致泻机制的研究 +常采用肠管动力实验法观察此类药物的泻下作用，研究药物泻下作用部位、作用方式。可釆用失水便秘模型、地芬诺酯小鼠便秘模型、碱式碳酸紹大鼠便秘模型、实热型便秘模型，重点观察药物的泻下通便作用、对胃肠运动的影响及肠道水分吸收的影响。 +(二)观察抗炎、抗感染、抗肠粘连作用 +不仅可观察泻下药对肠蠕动的作用，还可从抗病原微生物、抗炎、解热、改善血液循环，促进肠腔渗出液吸收，改善肠粘连和肠缺血入手，考察本类药物对急腹症的治疗作用。建立套叠性肠梗阻模型观察药物促进肠套叠还纳，解除肠梗阻的作用；利用缺血性肠梗阻模型考察药物对缺血性梗阻肠管血液循环作用；通过观察药物对细菌性肠粘连模型的影响，研究药物对肠粘连及炎性渗出等作用。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究证明，泻下药治疗里实证主要与下列药理作用有关。 +(-)泻下作用 +本类药及其复方均能使肠蠕动增加，具有不同程度的泻下作用，根据其作用特点，可分为刺激性泻药、容积性泻药及润滑性泻药。 +1.刺激性泻下大黄、番泻叶、芦荟等药物的致泻成分、巴豆所含巴豆油以及芫花中芫花酯均能直接或间接刺激肠黏膜，产生泻下作用。 +2.容积性泻下芒硝主要成分硫酸钠，口服后使肠腔形成高渗状态，从而保留大量水分，肠容积增大，刺激��壁促进肠蠕动而泻下。 +3.润滑性泻下润滑性泻药如火麻仁、郁李仁等含有大量的脂肪油，使肠道润滑，粪便软化，同时脂肪油在碱性肠液中能分解产生脂肪酸，可对肠壁产生温和的刺激作用，具有润肠通便作用。 +(~)利尿作用 +峻下药如芫花、甘遂、牵牛子、商陆等均有较强的利尿作用。用芫花煎剂给大鼠灌胃可见尿量明显增加，同时排钠量亦增加，大戟可使实验性腹水大鼠产生明显利尿作用。这些药临床应用时，有明显利尿消肿效果，大黄中所含蔥醒亦有轻度利尿作用，其机制与抑制肾小管上皮细胞NaFC-ATP酶有关。 +(三)抗病原体作用 +大黄、芦荟中所含大黄酸、大黄素、芦荟大黄素对多种致病细菌、真菌、病毒有抑制作用。大戟、巴豆、商陆等对肺炎球菌、流感杆菌、痢疾杆菌分别具有不同程度的抑制作用。大承气汤对伤寒、痢疾杆菌等有抑制作用，其机制可能是抑制细菌蛋白质与核酸的合成。 +（四） 抗炎作用 +大黄和商陆均有明显的抗炎作用，能抑制炎症早期的水肿及后期的肉芽组织增生。大黄素可抑制炎症介质的合成和代谢，达到抗炎作用；商陆皂昔能兴奋垂体-肾上腺皮质系统，从而发挥抗炎作用。 +（五） 抗肿瘤作用 +大黄、芦荟、商陆、芫花、大戟均有抗肿瘤作用。大黄酸、大黄素及芦荟大黄素能抑制小鼠黑色素瘤、乳腺癌和艾氏腹水癌。芫花酯甲对小鼠白血病P388、商陆对小鼠肉瘤S180均有抑制作用，抗癌机制可能是抑制肿瘤细胞蛋白质的合成。 +综上所述，泻下药泻下通便、消除积滞、通腑泻热、祛除水饮等功效有关的药理作用主要为泻下、利尿、抗菌、抗炎等。 +常见泻下药的主要药理作用见表10-1O +表10-1 泻下药主要药理作用总括表 +类别 药物 泻下 利尿 抗菌 抗肿瘤 抗炎 调节 +免疫 其他作用 +大黄 + + + + + + 止血、抗溃疡、抗氧化、降血脂、改善肾功能、保肝、利胆、抗病毒 +攻下药 芒硝 + + + + 利胆 +番泻叶 + + 止血、肌松 +芦荟 + + + 降血脂、愈创 +牵牛子 + + 一 +芫花 + + + + + 镇咳祛痰、致流产、抗早孕 +峻下逐 大戟 + + + 一 +水药 商陆 + + + + + + 镇咳祛痰、抗病毒 +巴豆 + + 一 +甘遂 + + — +:润下药 火麻仁 + 降血脂、抗氧化 +郁李仁 + — +四、药效物质基础与作用机制 +主要药效物质基础有蔥醍类化合物、硫酸钠、脂肪油、芫花酯、牵牛子昔等。 +泻下药的作用机制研究表明大黄、番泻叶、芦荟等药物所含致泻成分结合型蔥背，口服抵达大肠后在细菌酶的作用下水解为首元，刺激大肠黏膜下神经丛，使肠管蠕动增加而排便。巴豆所含巴豆油以及芫花中芫花酯均能强烈刺激肠黏膜，产生剧烈的泻下作用。芒硝含硫酸钠，口服后在肠道内分解成硫酸根离子和钠离子，硫酸根离子不能被吸收，使肠腔形成高渗状态，从而保留大量水分，肠容积增大，刺激肠壁,促进肠蠕动而泻下。火麻仁、郁李仁等含有大量的脂肪油，使肠道润滑，粪便软化,同时脂肪油在碱性肠液中能分解产生脂肪酸，可对肠壁产生温和的刺激作用，而具有润肠通便作用。 +第二节常用中药 +•、大黄 +本品为蓼科植物掌叶大黄(RheumpalmatumL.)、唐古特大黄(RheumtanguticumMaxim,exBalf.)或药用大黄｛RheumofficinaleBaill.)的干燥根及根茎。大黄味苦，性寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄功效。主要用于实热积滞便秘、血热吐岫、目赤咽肿、痈肿疔疮、肠痈腹痛、瘀血经闭、产后瘀阻、跌打损伤、湿热痢疾、黄疸尿赤、淋证、水肿，外治烧烫伤。酒大黄善清上焦血分热毒，用于目赤咽肿、齿龈肿痛。熟大黄泻下力缓、泻火解毒，用于火毒疮疡。大黄炭凉血化瘀止血，用于血热有瘀出血症。 +(-)功效主治与主要药理作用 +大黄泻下攻积，具有明显的泻下作用；大黄利湿退黄，具有利胆、保肝、抑制胰酶活性，利尿，改善肾功能作用；大黄逐瘀通经，具有抗肿瘤作用；大黄清热泻火，凉血解毒，具有抗病原微生物、抗炎、对血液系统的影响、对免疫功能的影响。具体表现如下： +1.对消化系统的作用 +(1)泻下与止泻：大黄泻下攻积，具有明显的泻下作用，具体表现在明显缩短便秘模型小鼠第一次排便时间，增加墨汁推进距离及推进率，增加小鼠大肠内水分含量。其煎煮时间、炮制方法影响泻下作用。最佳煎煮时间为10分钟，有效成分蔥昔溶出率最高，泻下作用最强；生大黄比酒炙大黄及醋炙大黄泻下作用强。 +有研究表明，大黄具有的泻下和止泻双向调节效应，不仅表现在对亢进或功能低下功体状态的纠正，而且表现在不同剂量对同一机体状态的泻下与止泻双向调节效应和不同炮制品间的双向调节效应，此外，不同煎煮时间大黄的泻下作用强度还具有双向性，机体的状态以及药物的不同剂量，炮制方法和煎煮时间均可影响大黄的泻下与止泻的双向调节效应。 +(2)保肝、利胆：大黄对实验性肝损伤具有明显保护作用，可减轻肝细胞肿胀、变性和坏死。大黄可增加大鼠胆汁流量，疏通胆小管及微细胆小管胆汁瘀滞，增强胆管舒张。 +(3)保护胃黏膜：大黄可以通过降低胃内胆酸，增加胃液pH,促进胃黏膜细胞增殖，达到保护胃黏膜免受损害和应激性溃疡的修复功能。 +(4)对胰脏的保护：大黄对多种胰酶均具有抑制作用，保护急性胰腺炎的损伤。 +2.抗病原体大黄酸、大黄素、芦荟大黄素，芦荟大黄素的抗菌作用最强，它们对葡萄球菌、淋病双球菌最敏感，其次为白喉杆菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌。 +3.利尿、改善肾功能大黄具有明显的利尿作用。大黄明显降低实验性慢性肾衰竭模型动物、糖尿病大鼠血清尿素氮(BUN)和肌酎(Crea)水平。大黄能抑制慢性肾炎的肾间质纤维化病变。 +4.对血液系统的作用 +(1)止血：大黄止血作用确切，见效快，炒炭止血效果好。 +(2)改善血液流变性：大黄能改善血液流变性，降低血液黏度及血细胞比容。 +5.抗炎大黄对多种实验性炎症模型表现出明显的抗炎作用。 +6.调节免疫大黄提取物能抑制红细胞抗体的产生，并有抑制活性T细胞的作用，增强巨噬细胞的吞噬功能，有利于免疫调节。 +其他作用大黄还具有保护急性肺损伤、降血糖、抗氧化等作用(图10-1)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分大黄根主要含蔥醒类衍生物。蔥醍类成分以两种形式存在，大部分为结合型蔥昔，以结合型蔥醒昔和二蔥酮昔为大黄的主要泻下成分，其中二蔥酮昔中的番泻昔A、B、C、D、E、F(sennosideA、B、C、D、E、F)泻下作用最强；少部分为游离型昔元，如大黄酸(rhein)、大黄酚(chrysophanol)、大黄素(emodin)、芦荟大黄素(aloe-emodin)和大黄素甲醒(physcion)。另含有軽质，如a-儿茶素(a-catechin)、没食子酸(gallicacid)以及多糖(poly-saccharose)等。 +2.药理作用与机制 +(1)泻下：结合型蔥昔为大黄的主要泻下成分，主要为大黄番泻昔A和大黄酸昔，番泻昔A作用最强。泻下机制为：结合型蔥昔口服后大部分未经小肠吸收而抵达大肠，被肠道细菌酶(主要为P-葡萄糖昔酶)水解成大黄酸蔥酮而刺激肠黏膜及肠壁肌层内神经丛，促进肠蠕动而致泻；部分还原型蔥昔自小肠吸收后，经过肝脏转化,生成大黄酸蔥酮，由血液或胆汁运至大肠，发挥泻下作用。大黄蔥昔刺激肠壁组织中的5-羟色胺(5-HT)细胞，使5-HT的分泌增强，并通过5-HTR的介导促进肠道收缩、肠液的分泌。大黄酸蔥酮具有胆碱样作用，可兴奋平滑肌上M胆碱受体，加快肠蠕动。大黄酸蔥酮可抑制肠细胞膜上Na+-K+-ATP酶，阻碍Na+转运吸收，使肠腔内渗透压升高，肠腔容积增大，机械性刺激肠壁，使肠蠕动加快。通过G蛋白信号转导通路，提高细胞内钙离子浓度，从而促进结肠平滑肌收缩。大黄番泻昔可提高血及空肠组织中胃动素（MTL）、P物质（SP）含量、降低血管活性肠肽（VIP）水平。 +大黄可抑制水通道蛋白（AQP）基因转录和翻译，大黄对结肠水通道蛋白的调节可能是其泻下作用的药理学机制。 +大黄发挥泻下和止泻双向作用的影响因素诸多，机制复杂，目前尚未阐明，根据文献报道，降低大黄中軽质的含量可增强其泻下作用，而降低蔥醍含量和升高糅质含量则增强其止泻的作用。蔥醒和軽质可能是其发挥泻下和止泻作用的物质基础。 +同时大黄炭具有抗腹泻作用0大黄炭是通过抑制肠道蠕动及肠道菌群生长、保护肠黏膜和减少分泌功能而达到抗腹泻的作用。大黄在制成大黄炭过程中，不仅活性成分发生了变化，而且物理性质也发生了改变。这是由于热处理过程中大黄有机成分绝大部分被灰化破坏，无机成分因此改变了存在状态，使整个大黄炭成为失水、疏松、多孔的碳素物质。活性炭本身就具有吸水、收敛、制酸、抗菌、黏附和防渗出等多重功效，因而其在抗腹泻中也发挥了重要作用。 +（2） 保护胃黏膜：大黄糅质可降低胃液游离酸度。大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄酸等对幽门螺杆菌均有抑制作用。 +（3） 抑制胰酶活性：大黄素、芦荟大黄素、大黄酸对多种胰酶——胰腺激肽释放酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶等均有抑制作用，从而减弱胰酶对胰腺细胞自身的消化作用。大黄素可明显抑制胰胆管内逆行注射去氧胆酸钠法制作的重症急性胰腺炎（SAP）大鼠胰酶及TNF-a、IL-6的释放，并且诱导已受损的不可恢复的腺泡细胞凋亡。 +大黄抗急性胰腺炎作用的机制可能为：①抑制炎症介质的产生和释放，大黄可以通过抑制NF-kB和AP-1的活化来降低TNF-a、IL-l。、IL-6以及IL-8等炎症介质的含量，以减轻SAP胰腺及远处组织损伤。②诱导胰腺腺泡细胞及PMN凋亡，大黄素可诱导凋亡调控基因促进腺泡细胞凋亡、可通过ER应激介导的SAP胰腺腺泡细胞凋亡；通过促进腹腔巨噬细胞活化，增强其吞噬、清除凋亡的PMN的能力；大黄素可上调内质网凋亡通路上Caspase-12,可能通过内质网应激途径介导PMN凋亡。③改善微循环，大黄素可以通过升高血浆中前列腺素PGEz、PGI2水平，拮抗TXA2>改善SAP大鼠胰腺组织微循环。④减轻氧自由基损伤，大黄可以降低机体中MDA活性，增加SOD.GSH-Px活性，减少氧自由基的产生，从而减轻SAP中多器官的损伤。⑤保护肠黏膜屏障，抑制肠道细菌移位。⑥调节细胞Ca2+超载。⑦保护胰外器官（图10-2）。 +（4） 保肝利胆：大黄素可减轻肝组织纤维化程度。其机制为抑制与肝纤维化密切相关的转化生长因子P1、结缔组织生长因子的活性，从而减轻肝脏炎症反应，较好地保护肝细胞，改善肝功能。该作用也可能与其抑制肝细胞色素P4503A酶的活性有关。芦荟大黄素不仅能阻止肝细胞的死亡，还对脂质过氧化引起的炎症反应有保护作用。此外，大黄酸还可通过上调Bcl-2,下调Bax表达，从而抑制细胞凋亡的发生，可能为其保肝作用的机制。 +（5） 抗病原体：目前已知的抗菌机制为抑制菌体糖及糖代谢中间产物的氧化、脱氢、脱氨，并能抑制细菌蛋白质与核酸的合成。 +（6） 利尿、改善肾功能：大黄素、大黄酸、芦荟大黄素有明显的利尿作用。利尿作 +过ER应激介导、 +图10-2大黄对急性胰腺炎的保护作用机制图 +用与其对肾髓质Na+-K+-ATP酶的抑制作用有关，并使肾小管对Na+重吸收减少，排出增加。大黄酸、大黄素具有阻断肾间质的纤维化，从而发挥肾保护作用。其机制为：大黄酸可通过下调转化生长因子pl和重组牛碱性成纤维细胞生长因子的表达，减轻肾间质纤维化。大黄素减少尿表皮生长因子（EGF）排泄量，改善因单侧肾切除所引起肾代偿性肥大。大黄素还能抑制Angll诱导的人肾成纤维细胞的增殖及IL-6的分泌；抑制Angll诱导的I型胶原的表达，且呈剂量依赖性。大黄素能够改善糖尿病大鼠的早期肾脏损伤作用，可能与其抑制尿内皮素（ET-l）、TNF-a的肾内合成和释放有关。 +大黄酸可通过减轻肾脏肥大、改善胰岛素敏感性、纠正脂质代谢紊乱及血液流变学指征紊乱等，有效防治II型糖尿病肾病。大黄素能通过抑制P38MAPK磷酸化抑制肾小球硬化，通过P38/ERK通路抑制细胞外基质积聚，下调TLR4表达改善肾脏炎症状态。 +（7） 止血：a-儿茶素、没食子酸、大黄酚和大黄素甲醜等具有止血作用。止血作用机制为促进血小板的黏附和聚集功能；增加血小板数目；增加纤维蛋白原含量；降低抗凝血酶m（Ar-ni）活性；收缩损伤局部血管，降低毛细血管通透性。 +（8） 对心、脑血管系统的影响 +1） 扩张血管：大黄素及大黄酚对多种血管有舒张作用，能抑制5-羟色胺对血管的收缩作用，协同乙酰胆碱的舒张作用，其舒张作用与阻滞钙通道有关。 +2） 抗心肌缺血：大黄素可明显抑制局部心肌梗死区的肿瘤坏死因子（TNF-a）的表达和NF-kB的活化，从而对缺血心肌起到一定保护作用。 +3） 降血脂：①大黄醇能降低高胆固醇血症大鼠的血清TC、TG、载脂蛋白B（ApoB）、主动脉胆固醇的含量及动脉硬化指数，升高HDL和载脂蛋白A（ApoA-1）的水平。因此认为大黄醇的降血脂作用可能与调节血清ApoA-I和ApoB的水平有关。②大黄酰酯衍生物能有效抑制胆固醇生物合成酶一角鲨烯环氧化酶，这也是大黄降脂作用的机制之一。大黄素还可抑制血小板聚集，改善微循环，降低血液黏度。 +（9） 抗炎：大黄素、大黄酸抗炎作用机制主要与抑制炎症介质的合成和代谢相关,通过抑制花生四烯酸代谢，抑制环氧化酶，使pge2合成减少，并抑制白三烯B4（LTB4）和白三烯C4（LTC4）的合成。 +（10）抗肿瘤：大黄蔥酮衍生物、大黄酸、大黄素和芦荟大黄素，对小鼠黑色素瘤、乳腺癌、艾氏腹水癌均有不同程度的抑制作用，a.儿茶素能抑制淋巴肉瘤的生长。大黄酸能抑制许多肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡，其机制可能是影响肿瘤细胞的增殖和能量代谢。��能抑制癌促进剂TPA诱导的转录因子AP.1活化和细胞转化，起到抗诱变作用。 +综上所述，大黄由多种活性成分群构成，通过多靶点、多途径，经整合发挥作用（图10-3）o +图10-3大黄活性成分群药理作用整合效应机制示意图 +注：M受体：毒蕈碱型受体；5-HT：5-羟色胺；Na+-K+-ATP：Na+-K+-ATP Ca2+：钙离子；SP：P +物质；MTL：胃动素；VIP：血管活性肽；PGE2：前列腺素E2；LTB4：白三烯B4;LTC4：白三烯C4；TNF-a：肿瘤坏死因子-a；IL-6：白介素・6；AT-DI：抗凝血酶ID；TXA2：血栓素；PGI2：前列腺素L +（三）药代动力学 +大鼠灌服大黄水提取物后，血浆可检测到游离蔥醒大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、f/ +大黄酚和大黄素甲髄，其中以大黄酸浓度最高。人、犬、家兔和大鼠体内大黄酸大多符合二室模型。大黄酸口服吸收快，家兔和大鼠体内/max为0.5小时，人和犬体内/ 分别为1和3小时；向外周室快速分布，人、家兔和大鼠的均为0.3小时，犬为2小时左右；"邵均为3〜6小时。大鼠体内芦荟大黄素、大黄素、大黄酚和大黄素甲酰的m为3〜6小时。 +结合型蔥醍和番泻昔及番泻昔元可在肠菌作用下生成游离型蔥醒。大鼠体内芦荟大黄素、大黄素、大黄酸和大黄酚主要在小肠吸收，大黄素和大黄酸在胃中也可吸收，大黄素甲髄可在结肠吸收；大黄素、大黄酸的吸收过程均涉及p-gp;大鼠体内大黄酸绝对生物利用度约为20%,比格犬体内约为50%；在小肠可经葡萄糖醛酸转移酶和硫酸转移酶代谢发生首关效应而降低绝对生物利用度。大黄蔥酩在肝、脾和肾中浓度高于血浆，大黄酸浓度高于芦荟大黄素和大黄素；且大黄酸在生大黄给药后的组织分布浓度明显高于熟大黄给药；大黄素血浆蛋白结合率为99%。蔥醒成分I相代谢为氢化和羟基化反应，II相代谢主要为葡萄糖醛酸化反应和硫酸化反应，其中II相代谢为主要代谢途径；大黄素与大黄素甲醍能够互相转化，两者均能转化为大黄酚，大黄酚可转化为芦荟大黄素，芦荟大黄素可转化为大黄酸；大黄酸的葡萄糖醛酸化有性别和种属差异。大黄蔥醒成分主要经尿液、胆汁和粪便排泄，排出形式主要为原形；或其葡萄糖醛酸化代谢物。 +（四） 临床应用 +1.大黄传统用于实热便秘、腹痛，可治疗习惯性便秘、急性胰腺炎、胆石症、胃及十二指肠溃疡；用于湿热泻痢，可治疗急慢性胃炎；用于湿热黄疸，可治疗急慢性肝炎、急慢性胆囊炎；可用于血热出血，治疗多种原因引起的出血，如上消化道出血、痔疮出血、功能性子宫出血、支气管扩张咯血。 +2.现代药理研究表明，大黄可用于慢性肾衰竭、尿毒症。 +3.临床上，大黄酚躱质结合物注射液用于止血，大黄素注射液用于治疗湿疹等,均有一定的应用前景。 +（五） 不良反应 +大黄长期、大剂量使用会出现毒性反应，尤其是鲜大黄服用过量可引起恶心、呕吐、腹痛、黄疸、头晕。毒性作用靶器官主要是肾脏，尤其是肾近曲小管上皮细胞，肝脏也可能是其毒性靶器官之一，大黄素是主要的毒性成分。大黄素、大黄素甲醜、大黄酚对小鼠的LD50分别为0.56g/kg、1.15g/kg>10.0g/kgo长期服用大黄，引起肠肌间丛神经及肌间丛C奇al间质细胞变性，导致结肠肌电慢波频率减慢，引起所谓“泻剂结肠”（肠黏膜、平滑肌和肠内神经病变）。大黄蔥醍类成分具有肝、肾损伤。 +化学成分与肝肾功能生化指标的典型相关分析结果表明，大黄中所含大类成分与肝肾毒性的相关性顺序为总结合蔥醍>总糅质>总游离蔥酿；游离态蔥醒肝肾毒性顺序为芦荟大黄素>大黄素甲醍>大黄酸>大黄素>大黄酚；结合态蔥醍肝肾毒性顺序为结合芦荟大黄素>结合大黄素甲髄>结合大黄酚>结合大黄素>结合大黄酸。实验结果提示炮制可降低大黄肝肾毒性，其机制与结合蔥醍和躱质类成分的下降有关，其中游离和结合态的芦荟大黄素及大黄素甲醜与毒性相关性最强。肝肾生化功能指标中，血清谷丙转氨酶（ALT）和肌昔（CREA）反映肝肾毒性较敏感，提示可铲：作为临床安全性监测指标。 +笔记/: +此外，近年来国外大量资料表明芦荟大黄素在多种细胞株的AMES试验中显示有致突变作用，大黄素及其他蔥醍类化合物在多种细胞株试验中表现有遗传毒性作用。因此需警惕，长期大量使用含蔥醍类药物有遗传毒性和致癌的可能。 +二、 芒硝 +本品为含硫酸盐类芒硝族矿物芒硝的提纯品，经加工精制而成的结晶体。主要含有水硫酸钠(Na2SO4-10H2O)o芒硝味咸、苦，性寒。归胃、大肠经。具有泻下通便，润燥软坚，清火消肿之功效，用于实热积滞，腹满胀��，大便燥结，肠痈肿痛；外治乳痈、痔疮肿痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +芒硝的主要功效为泻下通便，润燥软坚，具有泻下、抗肿瘤等作用。芒硝清火消肿，具有抗炎等作用。具体表现如下： +1.泻下芒硝口服后4~6小时排出稀便。 +2.抗肿瘤玄明粉可使致癌剂促癌和诱癌率明显下降。 +3.抗炎10%〜25%硫酸钠外敷可加快淋巴循环，增强网状内皮细胞的吞噬功能，而具有抗炎作用。 +4.利胆口服小剂量芒硝，可刺激小肠壶腹部，反射性地引起胆囊收缩，胆道括约肌松弛，故能促进胆汁排出。 +5.利尿4.3%无菌硫酸钠静脉注射，有利尿作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分芒硝主要含有水硫酸钠(Na2SO4-10H2O),占96%〜98%,尚含少量硫酸镁、硫酸钙和氯化钠等。 +2.药理作用与机制 +(1)泻下：芒硝口服后，硫酸钠水解产生大量硫酸根离子，不易被肠壁吸收，使肠内渗透压升高，阻止肠腔内水分吸收，致肠容积扩大，肠腔扩张，刺激肠壁引起肠蠕动增加而致泻。同时硫酸钠本身对肠壁也有刺激作用。芒硝泻下作用速度与饮水量有关，饮水量多，泻下作用出现快，反之则较慢。 +(2)抗肿瘤：抗癌机制可能与酸化肠内环境，减少脱氧胆酸含量，抑制肠上皮细胞DNA合成，降低对致癌物的敏感性有关。 +(三)临床应用 +1.芒硝传统用于实热积滞，可治疗各种原因引起的便秘。 +2.现代药理研究表明，芒硝可治疗急性胆囊炎、胆管结石。 +3.临床上，芒硝制剂可做消化道造影、镜检前清洁肠道使用。 +三、 火麻仁 +火麻仁为桑科大麻属植物大麻(.CannabissativaL.)的干燥成熟种仁，别名又叫大麻仁、火麻子、麻子仁。火麻仁味甘，性平。归脾、胃、大肠经。具有润肠通便等功效，用于血虚津亏，肠燥便秘。 +(-)功效主治与主要药理作用 +火麻仁的主要功效为润肠通便，同时具有降血脂，抗血栓的作用。具体表现如下： +1.润肠通便火麻仁可产生缓泻作用。 +2.降血脂火麻仁可降低高血脂大鼠血清胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和肝脏脂质过氧化物(LPO)的含量。 +3.抗血栓火麻仁醇提物对电刺激大鼠颈动脉引起的血栓形成时间或凝血时间有延长倾向，不影响凝血酶原时间。 +4.抗炎、镇痛火麻仁醇提物抑制二甲苯引起的小鼠耳肿、角叉菜胶引起的小鼠足跖肿胀和乙酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高，可显著减少乙酸引起的小鼠扭体反应次数，但对热痛刺激甩尾反应潜伏期没有明显影响。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分火麻仁中含丰富的脂肪油，其中多元不饱和脂肪酸主要有油酸、亚油酸、亚麻酸、棕桐油酸、二十碳二烯酸等；饱和脂肪酸有硬脂酸、花生酸、豆蔻酸、己酸等；对应的酯类有油酸甲酯、亚油酸乙酯、硬脂酸甲酯、亚麻酸甲酯、亚麻酸乙酯等。 +2.药理作用与机制 +(1)润肠通便：火麻仁脂肪油可直接润滑肠壁和粪便，内服后在肠内分解产生脂肪酸，刺激肠黏膜，加快蠕动，减少大肠的水分吸收而产生缓泻作用。 +(2)降血脂：火麻仁油降胆固醇机制与促进胆固醇排泄有关。 +(3)抗氧化：火麻仁木脂素酰胺提取物具有显著的清除自由基作用，且具有剂量依赖性。火麻仁油能明显提高便秘和D-半乳糖致衰老模型小鼠血清和脑组织匀浆低下的SOD、GSH-Px的活性，明显降低MDA含量，改善模型小鼠大脑皮层退化程度，表明火麻仁油可通过抗氧化而产生抗衰老作用。 +(三)临床应用 +麻仁传统用于肠燥便秘，可治疗习惯性便秘、老年人便秘、痔疮便秘等。 +(四)不良反应 +服用火麻仁60〜120g后1〜2小时内出现恶心、呕吐、腹泻、四肢麻木、哭闹、失去定力，严重者导致昏迷、瞳孔散大。 +四、商陆 +本品为商陆科商陆属植物商陆(PhytolaccaacinosaRoxb.)或垂序商陆(PhytolaccaamericanaL.)的干燥根。味苦，性寒，有毒。归肺、脾、肾、大肠经。逐水消肿，通利二便；外用解毒散结。用于水肿胀满，二便不通；外治痈肿疮毒。 +(-)功效主治与主要药理作用 +商陆逐水消肿，具有利尿、抗肾炎的作用；商陆解毒散结，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、增强机体免疫功能的作用。具体表现如下： +1.利尿商陆对小鼠、大鼠有显著的利尿作用。商陆利尿作用与药物剂量有关,小剂量有利尿作用，大剂量反而使尿量减少。 +2.抗菌商陆煎剂和酊剂体外对流感杆菌、肺炎杆菌和奈瑟菌有一定抑制作用，且煎剂效果优于酊剂。水浸剂对癣菌也有抑制作用。不同极性、不同部位的商陆提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、巨大芽砲杆菌、副溶血弧菌的抑菌活性各有差异。 +3.抗病毒商��抗病毒蛋白(PAP)对脊髓灰质炎病毒、流感病毒、I型单纯疱疹 +病毒、淋巴细胞性脑络丛脑膜炎病毒等的复制具有抑制作用。 +4.对免疫功能的影响商陆中多种成分都对免疫系统影响广泛。 +5.抗炎商陆对多种急、慢性炎症模型疗效突出。 +6.其他作用商陆总皂昔对精子具有致死作用。且随着皂昔浓度减低，杀精作用减弱，呈现明显量效关系。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分商陆含商陆皂昔元A、B、C(phytolaccageninA、B、C)及其皂昔，即商陆皂昔甲、乙、丙、丁、戊、己，另含商陆毒素(phytolaccatoxin)、氧化肉豆蔻酸(oxyristicacid)＞降压成分y-氨基丁酸。垂序商陆根中含商陆皂昔A、B、D、E、F、D2(phytolaccaponinA、B、D、E、F、D2)、商陆皂昔元、加利果酸(jaligonicacid)及隋体。 +2.药理作用与机制 +(1)抗病毒：商陆抗病毒蛋白(PAP)可抑制HBV,这种抑制作用呈时间-剂量依赖性，且随着PAP-S剂量的增加，也显示岀了一定的细胞毒性。PAP在体外也有较强的抗HCV作用，且作用强于IFN-o^b,同时实验剂量对细胞无明显毒性。 +(2)抗肾炎作用：垂序商陆抗病毒蛋白(PAP-R)能明显改善IgG加速肾毒血清的生化指标，使血清白蛋白增高，血清尿素氮、血清总胆固醇、腹腔吞噬细胞和外周白细胞减少，表明PAP-R具有抗肾炎作用。 +(3)对免疫功能的影响：商陆根中有丝分裂原(PWM)可诱导人外周血淋巴细胞转化，对T细胞和B细胞均有促有丝分裂作用，能刺激B细胞产生免疫球蛋白。商陆皂昔辛(EH)、商陆多糖D(PAP-H)能增强免疫及促进造血功能。 +(4)抗肿瘤：商陆多糖I(PAP-I)可使腹腔巨噬细胞对小鼠肉瘤S180和白血病L929细胞的免疫细胞毒反应增强，在脂多糖辅助下，平行诱生TNF和IL-1,提示PAP-1通过激活巨噬细胞和启动诱生TNF发挥抗肿瘤作用，其增强巨噬细胞细胞毒作用与IL-1密切相关。 +(5)抗炎：商陆皂昔和皂昔元对大、小鼠的急性炎症水肿均有强大的抗炎效应。对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀及角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀有明显抑制作用，连续给药可显著减轻大鼠棉球肉芽增生，而对摘除肾上腺的大鼠仍起效，说明抗炎作用不通过垂体-肾上腺皮质系统。推测商陆的抗炎机制可能包括抑制巨噬细胞的吞噬和分泌功能，减少IL-1、IL-2、IL-6、NO、自由基、TNF、血小板活化因子(PAF)等的产生，降低中性粒细胞和内皮细胞的黏附分子的表达。商陆皂昔甲对系膜增生性肾小球肾炎具有降低尿蛋白，抑制系膜细胞和基质增生的作用，对Heymann肾炎同样有效。 +(三)临床应用 +1.商陆传统用于水肿、腹水，可治疗慢肾性、心性、肝硬化腹水。 +2.现代药理研究表明，商陆可治疗慢性支气管炎、唇癌及其他肿瘤的辅助治疗。 +(四)不良反应 +商陆根水浸剂、煎剂、酊剂予小鼠灌胃给药的LD50分别为26g/kg、28g/kg、46.5g/kg,腹腔注射分别为1.05g/kg、1.3g/kg、5.3g/kg。给予较大剂量药物后，小鼠岀现活动降低，闭眼伏下不动，呼吸初变快，逐渐变慢、变弱。时有全身抽搐现象。少数服药后血压有增加趋势，收缩压尤为显著。肾病综合征患者服用商陆岀现中毒现象。 +第三节经典复方 +大承气汤 +本方出自张仲景的《伤寒论》，大黄四两（酒洗）12克，厚朴半斤（炙，去皮）24克，枳实五枚（炙）12克，芒硝三合9克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +大承气汤是泻法的代表方剂，具有峻下热结的功效。主治阳明腑实证，证见大便不通，脫腹痞满，腹痛拒按，按之硬，甚或潮热澹语，手足汗出。舌苔黄燥起刺，或焦黑燥裂，脉沉实。现代药理研究表明，本方峻下热结与泻下、抗菌、抗炎、对实验性肠梗阻的保护作用等有关，主要以消化系统和一些感染性疾病为主。具体表现如下： +1.对消化系统的影响 +（1） 促进胃肠道运动：大承气汤对离体肠管具有明显的兴奋作用，该作用不因阻断平滑肌内神经节、M胆碱受体和黏膜表面神经感受器而产生影响。对正常和复方地芬诺醋（DC）便秘模型小鼠有较强的促进排便和增加肠蠕动作用。该作用不因切断双侧迷走神经或摘除肾上腺而减弱，其增强蠕动的作用可能是直接作用于肠壁所致。大承气汤能够通过修复多器官功能障碍综合征MODS大鼠小肠ICC-DMP形态学的损伤，改善MODS大鼠胃肠运动障碍。 +（2） 增加肠容积：大承气汤能增大肠容积，其机制与大承气汤对小肠葡萄糖转运电位的抑制作用有关。 +（3） 对结肠平滑肌45Ca2+内流的影响：大承气汤明显抑制实验性肠梗阻大鼠离体结肠平滑肌45Ca2+内流，减少组织细胞内Ca2+浓度，有利于减轻Ca，+浓度升高对结肠组织的损伤，从而缓解肠梗阻相关症状。 +2.抗病原微生物 +（1） 抗菌作用：大承气汤体内、体外均有抑制或杀灭金黄色葡萄球菌的作用，并能抑制由该菌引起的肠脓肿和肠粘连，对大肠杆菌及变形杆菌也有很好的抑制作用。近年来研究证明大承气汤对乙型副伤寒杆菌、伤寒杆菌、福氏志贺痢疾杆菌、肠炎沙门菌呈抑制效应。其抗菌成分主要是大黄中所含的蔥醍类物质。 +（2） 抗内毒素：大承气汤体内对大鼠、家兔产生内毒素的肠道常见革兰阴性杆菌呈抑制效应；能降低内毒素所致家兔发热的幅值；体外对大肠杆菌内毒素结构有直接破坏作用。大承气汤能够有效改善急性胰腺炎患者肠黏膜屏障功能，降低血浆内毒素水平。 +3.对血液流变学和血流动力学的影响 +（1） 对脏器血流量的影响：犬离体肠实验表明大承气汤可明显增加肠血流量，大承气汤可增加兔腹膜炎肾、空肠、回肠、胃黏膜、胃浆膜层的血流量。 +（2） 对血管通透性的影响：大承气汤可抑制透明质酸酶，可防止连接毛细血管内皮细胞黏合质中所含的透明质酸解聚，从而降低毛细血管通透性，减少炎性渗出。大承气汤可抑制肠梗阻和急性腹膜炎时门静脉中血管活性肠肽（VIP）的升高，从而抑制肠壁充血、水肿及肠腔渗液增加（图10-4）o +4.抗炎作用其抗炎作用的主要途径可能通过炎症因子的主要细胞信号转导途径NF-kB而发挥作用。 +（-）药效物质基础 +大承气汤中主要含蔥醒类衍生物，包括大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素等，番泻昔A、B、C、D、E、F等。除此之外，还含有黄酮类成分、挥发性成分、木质类成分以及糅质和生物碱。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌胃给予大承气汤后，血浆中检测到芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚及大黄素甲醜，大黄酸、芦荟大黄素和大黄酚上均为0.5小时，以均为2〜3小时。 +与单味大黄相比，大鼠灌胃给予大承气汤后大黄酸吸收加快，但Cmax和/UC均明显降低，说明大承气汤中的配伍使大黄酸绝对生物利用度下降。 +（四） 临床应用 +1.大承气汤传统用于阳明腑实证大便不通、肮腹痞满，可治疗消化系统疾病，如便秘、肠梗阻等。 +2.临床上，大承气汤可治疗急性胰腺炎，急、慢性肝炎，胆囊炎，胆石症，肾衰竭、急性脑出血等。大承气汤在急腹症、肾衰竭和急性脑血管疾病治疗方面有较好的应用前景，开发新剂型将有助于提高疗效。 +（五） 不良反应 +大量服用大承气汤可引起较重的腹痛、腹泻。 +学习小结 +（李丽静） +复习思考题 +1.泻下药的泻下作用与西药的泻下作用有何差别？ +2.如何分析大黄的泻下作用部位是在小肠还是在大肠？ +3.给药途径（口服或静脉注射）对大黄的泻下作用有何影响？ +gpp Lrigg +k第章J +祛风湿药 +\J「学习目的 +通过学习祛风湿药的主要药理作用、研究思路和方法，以及常用药物和复方的药理作用、物质基础及作用机制、药动学、临床应用和不良反应，为该类药物的科学研究和应用奠定基础。 +学习要点 +痹证的中医与现代认识；祛风湿药的主要研究思路和方法、主要药理作用。雷公藤和秦芜功效相关的药理作用、主要成分的药理作用与机制、临床应用；雷公藤的毒副作用。独活、独活寄生汤功效相关的药理作用及临床应用；独活寄生汤配伍机制。 +第一节概述 +凡以祛除风湿、解除痹痛为主要功效的药物称为祛风湿药。祛风湿药大多味苦、辛，性温，归肝、脾、肾经。辛能祛风、苦能燥湿、温以散寒，故祛风湿药大多能祛风散寒除湿，部分药能舒筋活络、止痛、强筋骨。祛风湿药可分为祛风湿散寒药、祛风湿清热药和祛风湿强筋骨药，临床主要用于治疗痹证。 +一、 对主治病证的认识 +痹证外因以风、寒、湿邪为主，内因多因气血不足，脾肾亏虚，卫阳不固，媵理不密，以致外邪入侵，痹阻经络关节，气血运行不畅，引起肌肉、筋骨、关节等部位出现酸楚、麻木、肿胀、疼痛、屈伸不利、甚至关节肿胀变形等症状。痹证临床特征类似于现代医学的结缔组织疾病、自身免疫性疾病、骨与骨关节病及软组织疾病等，如风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、慢性纤维组织炎、肩关节周围炎等。 +二、 主要研究思路与方法 +现代医学认为免疫因素可能是痹证的始发因素，细胞免疫在类风湿关节炎的病理过程中起着重要作用，同时局部病变的部位也具有免疫复合物介导的免疫性炎症 +特征。祛风湿药除对非特异性炎症与疼痛有一定作用外，主要对与疾病病理过程相似的模型发���效应，如与类风湿关节炎发病机制相近的免疫性关节炎模型。因此，应首先用非特异性炎症模型确定药物的基本作用，再结合临床特点，选择相应的免疫性炎症模型重点进行研究。 +（-）观察抗炎作用及抗炎作用机制的分析 +1-非特异性炎症模型非特异性反应具有3个明显的时相：①急性瞬时相，以局部血管扩张和毛细血管通透性增加为特征；②亚急性相，以白细胞和吞噬细胞的浸润为特征；③慢性增殖相，以组织退化和纤维化为特征。根据以上3个时相，开展药理学研究。 +非特异性炎症模型常用实验方法：常见的致炎因子有异性蛋白（如鸡蛋清）、颗粒性异物（如酵母、角叉菜胶、高岭土、棉球等）以及其他化学物（如松节油、二甲苯、甲醛等）。其中角叉菜胶是目前最为常用的致炎因子。 +2.免疫性炎症模型鉴于免疫因素对于“痹证”发生的关键作用，除建立一般炎症疼痛模型外，还需复制多种免疫炎症模型，从而评价祛风湿药的抗炎抗风湿的重要作用。 +免疫性炎症模型常用实验方法：细胞介导的超敏反应性炎症和免疫复合物介导的炎症模型。例如慢性关节炎模型（大鼠佐剂性关节炎、鼠类胶原性关节炎、抗原诱导关节炎和大鼠被动转移性关节炎模型），免疫性胸膜炎模型（包括Arthus反应性胸膜炎、结核菌素诱发的胸膜炎和百日咳杆菌诱发的胸膜炎），实验性自身免疫性甲状腺炎模型，柯萨奇病毒B3诱导心肌炎模型，实验性变态反应性脑脊髓膜炎模型，系统性红斑狼疮模型等。 +抗炎的作用机制研究主要针对以下几方面：①对主要炎症细胞功能的影响：主要检测白细胞的趋化、游走、吞噬和分泌功能；②炎症与垂体-肾上腺皮质系统的关系；③对炎症介质及其合成酶的影响：测定炎症组织渗出液或白细胞中炎症介质或环氧化酶的含量。 +（二）观察镇痛作用 +镇痛药效研究釆用的筛选实验原理是：对实验动物施加引起疼痛的刺激以引起疼痛反应，观察药物对疼痛反应的影响以定量疼痛程度。常用的致痛方法有物理（热、电、机械）及化学（HL缓激肽、K+等）刺激法。常用实验动物有大鼠、小鼠与家兔等。祛风湿药镇痛作用研究的模型包括：扭体法、热板法、辐射热甩尾法、电刺激法及钾离子皮下透入致痛法等。分析祛风湿药的镇痛部位是在中枢还是在外周，外周性的镇痛作用常用致痛因子（如缓激肽、K\组胺等）诱发感觉神经放电法，分析药物对上述致痛因子或痛觉增敏因子（如PGF2）的作用。中枢性镇痛类药常与中枢相关递质的水平及其受体相关。作用部位分析方法的基本原理主要是：①微量侧脑室给药法，在直接给药部位达有效浓度，而经血流稀释分布至其他部位时则浓度太低而无效；②阻断和改变血流使药物局部作用（兔耳静脉阻断法——使药物不能进入某一部位或只能到达某一部位；③切断部位之间解剖学联系；④造成对称肢体痛阈的差别，根据差别与部位的关系分析药物的作用部位。 +三、 主要药理作用 +（―）抗炎 +祛风湿药对炎症不同病理模型及不同阶段（急、慢性炎症）都有抑制作用，主要表现为抑制或减轻局部炎症部位毛细血管扩张、通透性增高、白细胞主动游出及吞噬活动异常，同时缓解局部组织红、肿、热、痛症状。如秦充可抑制甲醛、蛋清、角叉菜胶所致大鼠关节肿胀，主要通过兴奋垂体-肾上腺皮质功能发挥抗炎作用；雷公藤可显著抑制大鼠棉球肉芽增生；青风藤对由注射减毒结核杆菌菌液造成的大鼠佐剂性关节炎、注射甲基化小牛清蛋白造成的大鼠抗原性关节炎均具有明显改善作用，同时使关节炎指数及关节肿胀程度明显下降，明显减轻关节破坏程度和抑制新骨形成。另外，由臭梧桐和鬼针草等量混合制成“关节灵”，实验和临床都表明其有抗炎作用，但单味药作用不明显。 +（二） 镇痛 +秦茏、青风藤、独活、粉防己、五加皮等都有一定的镇痛作用，提高动物对热刺激、电刺激、化学刺激所致疼痛反应的阈值，也可减少小鼠醋酸扭体次数。青风藤碱镇痛作用部位在中枢，结构与吗啡相似，镇痛作用强度约为吗啡的0.04-0.1,但无成瘾性。粉防己总碱的镇痛效力为吗啡的1/8= +（三） 免疫抑制或调节 +风湿疾病的患者常伴有细胞免疫和体液免疫功能紊乱，本类药物的祛风湿作用与其抑制机体过高的免疫功能有密切关系，雷公藤、稀苍草、青风藤对机体免疫功能有明显抑制作用。本类药中少部分成分对免疫功能有促进作用，如五加皮增强小鼠T、B淋巴细胞增殖反应：细柱五加总皂昔和多糖可提高小鼠网状内皮系统的吞噬功能和小鼠血清抗体滴度。 +（四） 其他 +雷公藤、独活、徐长卿、威灵仙、木瓜、秦茏、防己、豬基草等有一定的抗菌作用。独活、秦茏、臭梧桐、五加皮等有镇静作用。独活、徐长卿、川乌、秦充、防己、稀苍草、臭梧桐等有降压作用。 +四、 药效物质基础与作用机制 +祛风湿药味辛、苦，性温或凉，根据感邪偏重（行痹、着痹、痛痹、热痹），证候差异，可选用相应的祛风湿药。现代研究认为苦味与药物所含生物碱、糖类成分有关，具有燥湿之功能，已被证实有部分祛风湿药的生物碱成分如雷公藤碱（雷公藤）、秦茏碱（秦充）、汉防己素（防己）、川乌总碱（川乌）等具有抗炎、镇痛、解热、免疫调节等作用，雷公藤碱、秦充碱甲、汉防己甲素抗炎作用机制均与兴奋垂体-肾上腺皮质系统有关，川乌总碱抑制前列腺素E（PGE）可能是其抗炎机制之一。部分祛风湿药的糖类或二蒂类生物碱成分如雷公藤（雷公藤甲素）、川乌（乌头碱）具有显著抗炎、免疫抑制、抗肿瘤作用，抗炎作用均与抑制PG3生成有关；免疫抑制作用与对细胞免疫和体液免疫功能的影响有关；抗肿瘤作用与其干扰肿瘤细胞DNA复制有关。此外，辛味与药物所含挥发油成分有关，有发散之功能，部分祛风湿药如秦充、防己、独活含挥发油成分，协同发挥抗炎、镇痛、解热、镇静等作用。 +祛风湿药的抗炎、免疫调节、抗菌作用是其祛风除湿的药理学基础；通过镇痛、解热、镇静、抗血小板聚集等作用达到散寒止痛，通经活络之效，从而有利于改善痹证的临床表现（表11-1）» +表11-1袪风湿药主要药理作用总括表 +药物 抗炎 镇痛 免疫 其他 +雷公藤 + + 一 抗菌、抗肿瘤、抑制生殖系统、杀虫 +祛风湿散寒药 独活 + + ± 镇静、降压、抗菌、解痉、抗凝、抗血小板聚集、抗心律失常 +徐长卿 + + 降压、抗菌、抗氧化、降血脂 +威灵仙 + + 抗菌、利胆、抗疟 +木瓜 + + 抗菌、抗肿瘤、保肝 +川乌 + + 一 降压、抗肿瘤、降血糖 +秦充 + + 镇静、抗菌、降压、利尿、抗过敏、升血糖 +祛风湿 +清热药 防己 + + 降压、抗菌、抗心律失常、抗血小板凝集、抗心肌缺血、抗过敏 +稀釜草 + + — 降压、扩血管、抗疟、抗菌、抗早孕 +臭梧桐 + + 镇静、降压 +祛风湿强筋骨药 五加皮 + + ± 镇静、抗应激、抗疲劳、降血糖、抗溃疡 +注:+为增强作用，-为抑制作用，土为调节作用 +第二节常用中药 +一、雷公藤 +雷公藤为卫矛科雷公藤属植物雷公藤CTripterygiumwilfordiiHook,f.）的干燥根茎。雷公藤性凉，味苦、辛。具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、解毒杀虫功效。用:于湿热结节、癌瘤积毒。雷公藤有大毒，毒性程度与季节有关，以夏季采集者毒性为最大，民间有"春三、夏一、秋五、冬七”（指人服后死亡的天数）之流传。 +（-）功效主治与主要药理作用 +雷公藤祛风除湿、消肿止痛功效主要表现为免疫抑制、抗炎和抗过敏作用；活血通络功效表现为改善血液流变性、抑制血管内膜增生的作用；解毒杀虫功效表现为抗菌、杀虫作用。具体表现如下。 +1.免疫抑制雷公藤水煎剂及雷公藤总碱可使脾、胸腺萎缩，淋巴组织内淋巴细胞数减少；抑制脾细胞活化，增强T抑制细胞（Ts）的功能，抑制IL-2分泌及其受体的表达。雷公藤总昔可降低外周白细胞数，增加巨噬细胞的吞噬功能；能同时抑制钙离子依赖性和非钙离子依赖性通道，并通过抑制IL-2转录影响T细胞活化；抑制抗原递呈细胞将抗原递呈给抗原特异性淋巴细胞，从而抑制免疫反应的激活；抑制多种自身免疫系统疾病和排异反应中起重要作用的前致炎细胞因子的表达；对类风湿性 /:关节炎患者可提高血清补体C3含量，抑制IgM、IgA、IgG形成。雷公藤煎剂及总碱、总昔对迟发型超敏反应(DTH)有抑制作用。 +2.抗炎、镇痛雷公藤水煎剂通过兴奋垂体-肾上腺皮质系统而达到抗炎的目的；雷公藤煎剂及乙酸乙酯提取物可抑制炎症细胞趋化，抑制前列腺素PGE2等炎症介质的产生和释放，抑制炎症后期的纤维增生；雷公藤煎剂对醋酸致小鼠的扭体反应有抑制作用，提高小鼠热刺激、电刺激的痛阈值。 +此外，雷公藤乙酸乙酯提取物具有改善血液流变性，抑制血管内膜增生的作用；可使周围小动脉舒张，增加血流量，减低外周血流的阻力，改善微循环的阻碍；对金黄色葡萄球菌、革兰阴性细菌、真菌、枯草杆菌及分歧杆菌等均有抑制作用，对真菌特别是皮肤白色念珠菌抑菌效果较好；雷公藤总昔可使育龄女性患者月经减��甚至闭经，阴道细胞出现不同程度的萎缩(图 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要是二菇类、三菇类及生物碱类化合物。雷公藤二菇类包括雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤氯内酯、雷公藤内酯三醇、雷公藤内酯酮；三菇类主要包括雷公藤红素、雷公藤内酯甲、雷公藤三菇酸A、雷公藤三藉酸B、雷公藤三菇酸C等。雷公藤生物碱类包括雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱、雷公藤碱戊等。雷公藤中的二菇类化合物属于松香烷型，含有3个环氧基团和1个五元不饱和内酯环，是雷公藤生物活性的主要成分，也是主要毒性成分，且有效剂量与毒性剂量相近，影响了雷公藤在临床的推广应用。 +2.药理作用机制 +(1)免疫抑制：雷公藤甲素抑制单向混合淋巴细胞反应(MLR)、迟发型超敏反应、体外诱导的抑制性T细胞(Ts)活性及T淋巴细胞亚群的活性、抑制特异性抗体IgG的形成。雷公藤内酯醇以剂量和时间依赖性诱导人T淋巴细胞凋亡，并通过上调NF-kB的抑制因子IkB的基因转录，抑制NF-kB的活性，减少IL-2mRNA的表达，从而抑制T细胞的活化与增殖。雷公藤氯内酯对巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的活性有双向调节作用。 +（2） 抗炎、镇痛：雷公藤甲素可抑制成纤维细胞环氧合酶-2CCOX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达及其诱导产物PGE2的生成，抑制多种炎症因子IL-2、IL-6和TNF-a的表达，减轻其介导的组织损伤；通过抑制滑膜成纤维细胞NF-kB的活性而抑制TNF-a所刺激的COX-2、iNOS表达和PGE2>NO的生成；通过调节ERK信号转导途径，抑制脊髓胶质细胞激活，而后降低促炎症细胞因子如IL-lp,IL-6和TNF-a的表达水平，有效减轻集落因子抗原（CFA）引起的炎症性疼痛。雷公藤内酯抑制炎症早期血管通透性增高、渗出、水肿，从而达到抗炎的作用。雷公藤内酯、雷公藤红素通过抑制单核细胞CD18的表达，抑制关节成纤维细胞基质金属蛋白酶RNA表达,降低环氧蛋白的表达，下调黏附分子CD11、CD14和ICAM-1,减少炎症因子的产生等，抑制多种炎症的发生。 +（3） 抗肿瘤：雷公藤甲素可通过抑制p21基因活性诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞对TNF-a诱导的细胞凋亡敏感，同时有效地抑制TNF-a介导的细胞凋亡抑制因子（IAP）家族成员c-IAP2和c-IAP|的诱导凋亡；还能抑制血管内皮细胞生长和肿瘤毛细血管的生成。雷公藤甲素和乙素抗肿瘤的同时，能抑制RNA及蛋白质的合成，并选择性地使磷酸果糖激酶上的筑基失活，抑制肝糖原合成，使RNA聚合酶失活，从而干扰DNA复制。 +（4） 抗生育：雷公藤甲素选择性地作用于睾丸生精细胞的组蛋白H3K9me2,降低精子内NO和SOD的含量，影响精子细胞膜的流动性，抑制精子的变态与成熟，降低睾丸组织中果糖含量和酸性磷酸酶（ACP）,透明质酸酶（HAase）、a-淀粉酶（a-AMS）的活性，降低附睾精子的总碱性蛋白（TNBP）含量，从而降低精液质量，抑制精核蛋白生物合成，使精子细胞核蛋白组型转换受阻，精子不能成熟，导致不育；雷公藤氯内酯醇抑制精子对Ca2+的摄取，导致精子膜内外Ca，,梯度浓度失去动态平衡而抑制精子活力（图ll-2）o +（三） 药代动力学 +人口服雷公藤总昔片，血浆中检测到雷公藤甲素和乙素。雷公藤甲素符合二室模型，在0.05-0.lmg/kg剂量下，犬体内符合线性动力学过程；灌服后上x为15分钟;大鼠和犬的危分别为0.03小时和1小时，噸分别为0.7小时和2.5小时。 +雷公藤甲素口服通过被动扩散吸收，绝对生物利用度为75%；大鼠血浆蛋白结合率为65%；肝中浓度最高，其余依次为脾、肺、肾、肠、心和脑；雷公藤甲素排泄途径；广泛，主要通过粪便和尿液排泄，但原形排泄不足1%0 +雷公藤红素静注/1/2为3小时，口服吸收较差，血浆中未检测到原形。 +（四） 临床应用 +1.雷公藤传统用于风湿痹痛，可治疗类风湿性关节炎。 +2.雷公藤制剂可治疗肾炎、肾病综合征、自身免疫性肝炎、结节性红斑、银屑病及器官移植排斥反应；也可用于湿疹、皮炎、顽癣等多种皮肤病的治疗。 +（五） 不良反应 +雷公藤的毒副作用发生率为58.1%,毒副作用的大小与药量有关，药量越大，毒副作用越明显。雷公藤所含的生物碱、二菇类、三菇类及昔类物质均有一定的毒性:笔记/ : +C0X-2 +PGE, +TNBP +a-AMS +c-IAP,/c-IAP, +NO/SOD +a-GH +L-6/TNF-a +免疫抑制 +抗肿瘤 +雷公藤 +免疫细胞/ +炎症组织/ +生殖系统 +雷公藤乙素 +、、〈、、 +肿瘤细胞 +图11-2雷公藤活性成分药理作用整合效应机制示意图 +注：IgG：免疫球蛋白G；Ts：抑制性T细胞；NK：自然杀伤细胞:COX-2：环氧合酶-2；PGE2：前列腺素E2��NF-kB:核转录因子KB；NOS:一氧化氮合酶；IL-2：白细胞介素-2；IL-6：白细胞介素-6;TNF-a：肿瘤坏死因子-a；SOD：超氧化物歧化酶；ACP：酸性磷酸酶；HAase：透明质酸酶；a-AMS：a-淀粉酶；TNBP：总碱性蛋白 +其中二菇类成分毒性最大，其次是三菇类成分，生物碱成分毒性较小。其毒副作用主要为生殖系统、消化系统和内分泌系统损害，其次为血液系统和皮肤黏膜系统，其中最为突出的是对生殖系统的毒性作用。 +生殖系统：女性服药者常会发生闭经、月经周期紊乱以及经血增多或减少等；对男性有抗生育的作用。 +消化系统：服药者常发生厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，有时可出现消化道出血。饭后服药或同时服用保护胃黏膜的药物，可减轻这些症状。 +皮肤黏膜：服药者可发生口唇及口腔黏膜糜烂、溃疡、皮肤色素加深及脱发等。 +有时可引起肝脏的损害、白细胞减少，少数患者可发生心律失常，或者有心电图的变化。 +（六）毒性 +雷公藤内酯醇对小鼠静脉注射的LDS0为0.8mg/kg；腹腔注射的LD50为0.9mg/kg。静脉注射20〜160卩g/kg,连续7天，使犬血清谷丙转氨酶升高，心电图T波异常，ST段压低；160ng/kg,使犬体重下降，心肌出现颗粒性变，肝脏灶性坏死，致死原因主要是心脏和肝的损害。雷公藤总生物碱灌胃小鼠的LD50为（1139±204）ng/kg,皮下注射为（1136±217）ng/kg。 +同时，雷公藤甲素对大鼠的亚急性毒性存在明显的性别差异，雌性大鼠较雄性大鼠对雷公藤甲素更为敏感。 +二、秦充 +本品为龙胆科植物秦（GentianamacrophyllaPall.）、粗茎秦茏（G.crassicaulisDuthieexBurk.）或麻花秦充（G.stramineaMaxim.）＞小秦茏（G.dahuricaFisch.）的干燥根。秦充性平，味辛、苦。归胃、肝、胆经。具有祛风湿，清湿热，止痹痛，退虚热等功效。用于风湿痹痛，筋脉拘挛，骨节酸痛，日晡潮热，小儿疳积发热等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +秦茏的祛风湿、清湿热、止痹痛功效与其具有抗炎、抗过敏、解热、镇痛、镇静、保肝、抗菌等作用相关。具体表现如下。 +1.抗炎秦茏乙醇浸岀液对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、甲醛和蛋清致小鼠足跖肿胀、乙酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加有显著的抑制作用；秦充醇提物能显著减轻佐剂性关节炎大鼠的关节肿胀，降低关节炎指数。 +2.镇痛秦茏水提取物、醇提取物可以明显抑制醋酸所致小鼠扭体反应，对热板反应、电刺激所致小鼠、大鼠的疼痛反应有抑制作用，且随着剂量增加，镇痛作用增强。 +3.解热秦茏煎剂及醇溶性浸出物对大白鼠实验性发热有解热作用。 +4.抗菌体外试验表明，秦茏醇浸液对弗氏痢疾杆菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺痢疾杆菌、肺炎杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌等有抑制作用；水浸液体外对堇色毛癣菌及同心性毛癣菌等皮肤真菌有不同程度的抑制作用；秦充水提物和醇提物均可明显延长甲型流感病毒感染小鼠存活天数，对肺指数、肺组织形态学都有改善作用（图ll-3）o +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分秦充的化学成分主要为环烯髄菇昔类：龙胆苦昔、当药苦昔、当药昔，其中以龙胆苦昔为代表，根中含量为0.2%〜1.5%。此外，还含有黄酮类、挥发油和糖类等。秦茏本身不含有生物碱，主要成分龙胆苦昔（含量为0.2%〜1.5%）性质不稳定，在提取分离过程中如使用氨水，生成生物碱：秦充碱甲（龙胆碱）、秦茏碱乙（龙胆次碱）及秦茏碱丙（龙胆醛碱）等。 +2.药理作用机制 +(1)抗炎：增强肾上腺皮质功能的有效成分为秦充碱甲；抗炎作用强度与可的松相似，较水杨酸钠强(90mg/kg腹腔注射效果相当于水杨酸钠200mg/kg)o外用染料渗出法可见大鼠腹腔注射秦充碱甲90mg/kg,能明显降低因注射蛋清引起的毛细血管通透性的增加；抗炎同时能降低大鼠肾上腺内维生素C含量；去除大鼠双侧肾上腺或用戊巴比妥钠麻醉，抗炎作用消失。说明秦茏碱甲不是直接作用于肾上腺皮质，而可能是通过兴奋下丘脑、垂体，使促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加，从而增强肾上腺皮质功能。 +(2)镇静、镇痛、解热：秦充碱甲小剂量对小鼠、大鼠中枢神经系统有镇静作用，较大剂量则有中枢兴奋作用，最后导致麻痹死亡。秦茏碱甲本身无催眠作用，却能增强戊巴比妥钠的催眠作用。秦充碱甲有一定的镇痛作用，但作用时间较短，与草乌、延胡索合用可增强其镇痛作用。秦充碱甲对酵母所致实验性发热大鼠有退热作用。 +(3)抗过敏：秦充碱甲给豚鼠腹腔注射能明显减轻组胺喷雾引起的豚鼠哮喘及抽搐。给蛋清��过敏休克家兔腹腔注射秦充碱甲90mg/kg,有一定抗过敏性休克作用，能松弛支气管平滑肌，降低毛细血管通透性，缓解水肿。 +(4)保肝利胆：龙胆苦昔通过抑制炎症渗出，减轻肝细胞损伤，降低血清中ALT水平，从而促进肝功能的恢复；龙胆苦昔能增加肝细胞蛋白质、糖原和核糖核酸的合成，促使肝功能恢复；龙胆苦昔能增加大鼠胆汁分泌，促进胆囊收缩，从而发挥利胆作用。 +(5)其他作用：龙胆苦昔能直接作用于胃，促进胃液及游离盐酸分泌。秦茏碱甲通过直接抑制心脏，从而产生降压及减慢心率的作用。秦充碱甲可通过促进肾上腺素的释放，抑制肝糖原的合成，促进肝糖原的分解，从而使血糖增高。 +(三)药代动力学 +秦充提取物或龙胆苦昔给药后，龙胆苦昔在动物体内(犬、兔、大鼠和小鼠)多呈二室模型。龙胆苦昔口服后绝对生物利用度为40%,临为0.5-2小时，在胃肠道内部分经肠道菌群的P-葡萄糖昔酶水解，产生主要活性代谢产物龙胆碱；约为1小 +i笔记/时，分布广泛，静注后组织浓度依次为肾〉血清>肝>脾>肺>胸腺〉脂肪〉心脏>肌肉〉胃>肠>脑，血浆蛋白结合率为45%；物为3〜6小时，主要以原形经肾排泄。 +大鼠静注给药龙胆碱单体后，龙胆碱符合二室模型Uis为0.14小时《网为2小时。龙胆碱能透过血脑屏障，最终代谢产物为龙胆醛。 +口服秦茏水煎液后，龙胆苦昔的/UC较服用龙胆苦昔单体显著增大，绝对生物利用度显著提高。 +（四） 临床应用 +1.秦茏传统可用于风湿痹痛，可治疗风湿性疾病，如风湿或类风湿性关节炎、痛风性关节炎、特发性炎症性肌病。 +2.以秦充为主的复方（如秦茏鳖甲散）常用于骨蒸潮热，相当于现代医学的肺炎、肺结核、胸膜炎等；以秦茏为主的复方（如山茵陈丸）常用于湿热黄疸，相当于现代医学的黄疸型肝炎、胆囊炎等。 +（五） 不良反应 +曾有报道，秦茏碱甲口服治疗类风湿关节炎，患者可见恶心、呕吐、心悸及心率‘减慢等反应，但很快恢复。 +（六） 毒性 +1.急性毒性秦充碱甲小鼠灌胃的L%为480mg/kg,腹腔注射的LDjo为350mg/kg,静脉注射LDm为250~300mg/kgo龙胆苦昔小鼠腹腔注射LD,。为2770mg/kg,犬静脉注射1000mg/kg致死亡，腹腔注射LD50为350mg/kgo +2.亚急性毒性分别以秦茏碱甲50,90,1200mg/kg的剂量给大鼠腹腔注射，每日1次，连续14天，各组动物外观无改变，病理切片发现肾小球及肾小管内均有蛋白出现，部分动物有肺水肿现象。 +三、独活 +独活为伞形科植物重齿毛当归（.AngelicapubescensMaxim,f.biserrataShanetYuan）的干燥根。味辛、苦，性微温。辛行散祛风，苦燥湿，温通驱寒。具有祛风除湿，通痹止痛功效。用于风寒湿痹，腰膝疼痛，少阴伏风头痛，风寒挟湿头痛。 +（-）功效主治与药理作用 +独活的祛风除湿，通痹止痛功效与其具有抗炎、镇痛、镇静及催眠、扩张血管、降压、抑制血小板聚集等作用相关。具体表现如下。 +1.抗炎、镇痛独活水煎剂小鼠灌胃对急性腹膜炎和耳廓肿胀有明显的抑制作用；减少醋酸所致的小鼠扭体反应次数和延长热板法所致小鼠痛反应时间，镇痛作用与阿司匹林相当。 +2.镇静、催眠独活煎剂灌胃或腹腔注射后，可使小鼠自主活动减少，表现出镇静乃至催眠作用。 +3.心血管系统独活的二氯甲烷提取部分，具有抑制血管紧张素II受体、a-肾上腺素受体、钙通道阻滞剂受体的活性，能直接扩张血管、降低血压、抗心律失常等作用，但不持久。 +4.抗凝独活醇提物可延长凝血时间，抑制血小板聚集，抑制体内、体外血栓的v形成。 +笔记/，\ +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要包括香豆素类和挥发油类，含固醇和糖类成分。目前香豆素类化合物是独活中含量最高的主要活性物质，包括甲氧基欧芹素、香柑内酯、花椒毒素、欧芹酚甲醍（蛇床子素）、二氢欧山芹醇当归酸酯、异欧前胡素等。挥发油类主要包括根油烯、停草烯、a-旅烯等。2015年版《中国药典》将欧芹酚甲醍和二氢欧山芹醇当归酸酯作为独活的质控指标。 +2.药理作用机制 +（1） 抗炎、镇痛：独活挥发油可能通过抑制炎症介质组胺、5-HT的释放而发挥一定的抗炎作用；对大鼠甲醛性关节炎有抗炎作用。 +（2） 镇静、催眠：当归酸、伞形花内酯是独活的活性成分之一,有明显的镇静作用。 +（3） 心血管系统：从独活中分离出的*氨基丁酸可对抗多种实验性心律失常，并影响心室肌动作电位；独活酊剂或煎剂有一定的降压作用；白当归素、欧芹酚甲寵、5-甲氧基-8-羟基补骨脂素具有扩张冠状动脉作用；白芷素氨乙基衍生物等具有肾上腺素能神经阻滞作用，甲氧基欧芹素等香豆素类化合物具有拮抗钙通道受体的活性作用，此作用与血压、心率有关。 +（4） 血液系统：独活香豆素类成分，二氢山芹醇、二氢山芹醇乙酸酯、二氢欧山芹素和欧芹酚甲醍对体外血小板聚集有一定的抑制作用；欧芹酚甲醍对ADP、花生四烯酸、胶原和凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用。 +（5） 抗菌：伞形花内酯对布鲁斯菌有明显抑制作用，其最低抑菌浓度（"C）为1：2500；独活脂溶性部分分离到的菇梭酸及乙決衍生物有抗菌作用；欧芹酚甲醜和花椒毒素在体外对11种菌株实验表明有广泛的抗菌谱。 +（6） 解痉：佛手柑内酯、花椒毒素、欧芹酚甲醍等对兔回肠有明显的解痉作用；异虎耳草素、虎耳草素、白芷素能显著对抗十二指肠痉挛；东食着素对在体或离体子宫痉挛有一定的解痉作用。 +（7） 免疫调节：明显增加免疫器官的重量；提高单核巨噬细胞的吞噬功能；抑制迟发型皮肤超敏反应；显著提高非特异性免疫功能。 +（8） 抗肿瘤：独活中含有的活性成分甲氧基欧芹素、补骨脂素、香柑内酯、花椒毒素、伞形花内酯、异欧前胡素等物质具有抗肿瘤活性，皆诱导肿瘤细胞凋亡；抑制DNA复制；影响细胞Ca2,浓度，逆转肿瘤细胞多药耐药性；抑制肿瘤细胞侵袭转移；抗肿瘤血管生成。 +（9） 光敏作用：佛手柑内酯、花椒毒素、异欧芹属素乙等吠喃香豆素类化合物进入机体后，一旦受到日光或紫外线照射，则可使受照射处皮肤发生日光皮炎，光敏感活性以花椒毒素最强，佛手柑内酯次之，异欧芹属素乙为弱。 +此外，佛手柑内酯对胃溃疡有中等强度的保护作用，东莫蒼素对乳腺肿瘤有一定的抑制作用，花椒毒素、佛手柑内酯对艾氏腹水癌细胞有杀灭作用。 +（=）药代动力学 +大鼠灌胃给予含独活的复方提取物后，蛇床子素可吸收入血。蛇床子素符合一级吸收的一室开放模型Umax为1.6小时，九2为3小时。家兔灌胃给予二氢欧山芹醇当归酸酯后，符合二室模型，上,为0.5小时，g为0.16小时，⑶为5小时。 +独活中游离香豆素类成分多以被动扩散转运；因肝脏代谢首关效应，绝对生物利用度低。蛇床子素主要分布于血流丰富的组织中，在脾中浓度最高，其次为睾丸、肾、附睾和肝，脑中浓度最低，但在脑中可较长时间稳定存在，蛇床子素在附睾、脑、脾和肾分布有靶向性。蛇床子素能被广泛代谢，经I相代谢产生去甲基蛇床子素和蛇床子素去氢代谢物的多个顺反异构体等。 +（四） 临床应用 +1.独活传统用于风湿痹痛，可治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、坐骨神经痛等。 +2.独活配伍川乌、草乌、五加皮外敷治疗椎间盘突出、骨质疏松症有效；配合长波紫外线照射治疗银屑病。 +（五） 不良反应 +有报道服用独活煎剂有头晕、头痛、舌发麻、恶心呕吐、胃部不适等副作用。 +（六） 毒性 +大鼠肌内注射花椒毒素、香柑内酯、欧芹属素乙的LD50分别为160mg/kg、945mg/kg、335mg/kgo异补骨脂素、欧芹属素乙以每日给幼大鼠33卩g/kg,60天未见对鼠生长有明显影响，但可引起肝损害等。其中，欧芹属素乙毒性较小，致死量为800mg/kg；600mg/kg不致死，但可见肝脂肪性变及坏死。 +第三节经典复方 +独活寄生汤 +本方出自唐代孙思邈《备急千金要方》，独活三两（9克），桑寄生、杜仲、牛膝、细辛、秦茏、茯苓、肉桂心、防风、川苓、人参、甘草、当归、芍药、干地黄各二两（各6克）组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +独活寄生汤具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血功效，主治风寒湿痹，肝肾两虚，气血不足证。痹证主要病机为风寒湿邪客于肢体关节，气血运行不畅，肝肾不足,气血耗伤。 +独活寄生汤祛风湿、止痹痛功效与抗炎镇痛作用有关，主要表现如下。 +1.抗炎小鼠灌服独活寄生汤或外涂左耳，对二甲苯或巴豆油混合致炎液所致的小鼠耳廓炎症反应有明显的抑制作用；大鼠灌服独活寄生汤，对大鼠角叉菜胶性关节炎呈明显抑制作用。小鼠灌服独活寄生汤，对0.5%乙酸所致腹腔毛细血管通透性增加有明显抑制作用。独活寄生汤灌胃对n型胶原小鼠能显著降低关节炎指数和抗口型胶原抗体水平，抑制IL-1P的产生、提高IFN-y水平。独活寄生汤可通过介导Wnt/p-catenin信号通路，降低关节液及血清中TNF-a、IL-6及MMP-3、MMP-9和MMP-13水平，同时提高膝关节透明质酸水平，达到保护关节软骨、延缓关节软骨退变作用，从而改善膝骨关节炎临床症状。 +2.镇痛独活寄生汤能明显提高小鼠热板痛阈值，且持续时间较长，在给药后30分钟，小鼠热板痛阈值即有明显提高，90分钟痛阈值提高非常显著，直至180分钟仍维持显著镇痛作用；对小鼠扭体反应有一定的抑制作用，在给药后40和50分钟抑制率分别为40.4%和33%。 +独活寄生汤益肝肾、补气血功效与调节免疫、扩张血管、改善循环等作用有关，主要表现如下。 +1.调节免疫功能独活寄生汤可明显增加免疫器官胸腺和脾脏重量，但对肾上腺重量无明显影响；显著增加单核巨噬细胞对血中胶粒碳的廓清速率，提高单核巨噬细胞吞噬功能;对迟发型超敏反应有明显抑制作用，其作用强度与氢化可的松（25mg/kg）相似，提示该方药对非特异性炎症的抑制作用可能与其明显提高机体非特异性免疫功能，调节免疫平衡有关。 +2.扩张血管、改善微循环独活寄生汤能显著降低麻醉猫、犬脑血管阻力，增加脑血流量，作用维持30分钟以上；明显增加集合毛细血管管径，增加毛细血管开放数，延长肾上腺素引起血管收缩的潜伏期，对抗肾上腺素引起的毛细血管的闭合。 +此外，独活寄生汤还可增强肾上腺皮质功能，产生皮质激素样作用，有助于治疗自身免疫性疾病，在体外对多种致病性细菌及脊髓灰质炎病毒等分别有不同程度的抑制作用。 +（二）配伍机制 +主要从促进骨的细胞生长、改善血液循环、抗炎方面进行研究。独活寄生汤中独活、桑寄生、秦茏、细辛、当归、赤芍、川萼、牛膝、杜仲、茯苓具有镇痛、镇静作用，其中桑寄生、杜仲具有促进骨细胞成熟，软骨细胞及骨质生长、软骨破坏的修复作用。独活、秦充、当归、赤芍、地黄、甘草能抑制或消除神经根周围组织的无菌性炎症；独活、秦充、当归、川苓、党参、肉桂可改善或解除机械压迫神经根所造成的其周围血液循环受阻，增强血液循环，消除周围组织充血、水肿。秦茏有抗组胺作用，能使毛细血管通透性降低；地黄对关节炎有显著抑制作用和抗渗出作用；甘草有抗5-羟色胺作用。这3味药能抑制炎性致痛物质的渗出，防止组织变性和粘连（图11-4）。 +组方原理 +独活、秦芜、 +当归、川萼、党参、肉桂 +促进骨骼生长 +桑寄生 +杜仲 +促进骨细胞成熟促进软骨细胞及 +骨质生长软骨破坏的修复 +—改善血液循环 +降低毛细血管通透性 +解除血液受阻情况 +消除组织充血、水肿 +秦茏 +地黄 +抗渗出 +防止 +组织 +变性和 +粘连 +甘草*抗5-HT +图11-4独活寄生汤组方配伍硏究 +（三）临床应用 +常用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、骨关节炎、腰椎骨质增生、腰肌劳损、腰椎间盘突出症、强直性脊柱炎、颈椎病、骨质疏松等治疗。 +（戴敏） +复习思考题 +1.简述祛风湿药的功效及分类。各类代表药物有哪些？ +2.祛风湿药的主要药理作用有哪些？如何确证祛风湿药的镇痛部位和机制？ +3.秦苑含有的主要化学成分和药理活性成分分别是什么？这两者有何关系？ +4.如何分析祛风湿药抗炎作用的主要环节？ +5.简述雷公藤对机体免疫功能的影响。其常见的副作用有哪些？ +6.自选某一祛风湿药，设计动物试验以验证或研究其抗炎作用及机制。 +第十二章 +芳香化湿药 +\J学习目的 +本章学习芳香化湿药的基本药理作用，以及常用单味中药厚朴、苍术和复方蕃香正气散的药理作用。通过学习，明确芳香化湿药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +芳香化湿药的主要药理作用。芳香化湿药的主要研究思路方法。厚朴功效相关的药理作用和主要成分的药理作用。苍术功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用。蕾香正气散主要药理作用。厚朴主要成分的药动学特点。 +第一节概述 +气味芳香，具有化湿运脾功效的药物，称为芳香化湿药。芳香化湿药性辛、味苦，归脾、肺经，能行气化湿，健脾助运，可用于上述湿阻中焦证及感受外湿引起的暑湿或湿温。 +一、 对主治病证的认识 +湿有内湿、外湿之分。外湿为六淫之一，内湿多因脾不健运，水谷不能化为精微,从而留着体内所致。湿为阴邪，其性质重浊黏腻，阻遏气机，使气机升降失常，表现为胸肮痞闷，食欲不振，恶心呕吐，大便澹而不爽，小便不利等症状。另外，湿邪黏滞的性质也表现在病程上，很多疾病迁延时日，缠绵难愈，大多兼有湿邪。 +现代医学中，胃肠型感冒、功能性消化不良、消化性溃疡、肝炎等消化系统疾病，慢性感染性疾病，老年性痴呆、癫痫等神经精神系统疾病，动脉粥样硬化、心肌缺血、心律失常等心血管系统疾病，肿瘤及各种原因引起的组织器官氧化损伤、炎症反应等，与芳香化湿药所主治的病证有不同程度的相关性。目前认为芳香化湿药物对胃食管反流病、胃肠道功能紊乱、炎症性肠病、消化性溃疡等有较好的治疗作用。 +二、 主要研究思路与方法 +湿阻中焦是芳香化湿药的主要适应证，但是根据中医整体观念，通过芳香化湿也有助于全身湿邪的消除。因此，对于芳香化湿药的深入研究应该包括两方面：一是进一步研究芳香化湿药的胃肠道作用机制；二是研究芳香化湿药对心血管系统、中枢神经系统的作用，以明确芳香化湿药在中医整体治疗中的重要地位。 +针对芳香化湿药主治的消化系统疾病，常用的药理学研究方法包括： +（-）对胃肠运动的影响 +通过检测小鼠胃内容物中甲基橙光密度来考察药物对小鼠胃排空功能的影响；采用胃肠内标记物蓝色葡聚糖-2000在胃内色素相对残留率及小肠推进比，观察药物对胃排空及肠推进的影响；还可釆用胃肠动力障碍模型，观察药物对肠蠕动减缓的拮抗效应。体外观察药物对动物离体胃、肠平滑肌活动的影响，并可观察药物对乙酰胆碱、阿托品（M拮抗）、六姪季胺（N拮抗）、普蔡洛尔（p拮抗）、酚妥拉明（a拮抗）等胃肠作用的影响，初步了解其作用机制。 +（二）抗腹泻作用 +利用甲硫酸新斯的明造成的小鼠小肠痉挛模型，观察药物对小肠痉挛的拮抗作用。通过番泻叶与蔥麻油引起腹泻的小鼠模型，观察药物对腹泻潜伏期、腹泻率、腹泻级数及腹泻指数的影响。 +此外，还可以进行抗溃疡、保护胃黏膜、抗炎、镇痛作用研究。为了深入了解其作用机制，可以测定血清和组织中胃动素和胃泌素及P物质、血管活性肠肽（VIP）的含量变化，了解芳香化湿药对内分泌激素和脑肠肽的影响；测定胃肠道组织超氧化物歧化酶活性、丙二醛含量，了解芳香化湿药的抗氧化活性。 +三、主要药理作用 +目前研究发现的芳香化湿药的主要药理作用包括以下几方面。 +（-）对消化系统的影响 +1.促进胃肠运动厚朴及其有效成分厚朴酚、和厚朴酚，苍术丙酮提取物，砂仁，蕾香，佩兰等均能促进胃肠运动。机制与增加胃肠道脑肠肽如P物质、胃动素的含量，激活M受体、5-HT受体有关。值得指出的是，芳香化湿药对胃肠道动力的作用，常常受胃肠道的解剖部位、平滑肌的功能状态、药物的不同化学成分的影响。因此，芳香化湿药对胃肠动力的作用常表现出抑制和兴奋双向调节现象，芳香化湿药也可发挥解痉、止泻等作用。 +2.抗溃疡厚朴及其成分厚朴酚、苍术醇提物、正丁醇萃取物及其有效成分茅苍术醇、草豆蔻挥发油、砂仁等有预防溃疡形成的作用。机制与降低胃酸分泌、胃蛋白酶活性，提高胃黏膜前列腺素E2（PGE2）含量，清除自由基，增加胃黏膜氨基己糖含量等有关。 +3.保护肠黏膜蕾香、砂仁有保护肠黏膜屏障作用和抗腹泻作用。机制可能与清除自由基，抑制肠道炎症反应有关。砂仁尚有恢复抗生素导致的小鼠肠道菌群失调作用，可减少抗生素性菌群失调对肠道的不良影响。 +（二）抗炎、镇痛 +厚朴乙醇提取物及其有效成分厚朴酚、和厚朴酚，苍术醇提物，广蕾香挥发油和水提物，砂仁挥发油及其主要成分乙酸龙脑酯均有抗炎镇痛作用。佩兰挥发油、草豆蔻挥发油以及山姜素、小豆蔻明、乔松素等有抗炎作用。芳香化湿药抗炎作用的机制 +与抑制炎症部位PGE2、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)等有关。 +(三)抗病原微生物 +厚朴及其有效成分厚朴酚、和厚朴酚以及苍术对细菌、真菌均有抑制作用。厚朴对流感病毒、牙周病致病菌也有较好的抗菌活性。草豆蔻对幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、流感病毒等均具有较强的抑制作用，小豆蔻明、乔松素、反-1,7-二苯基-4,6-庚二烯-3-酮和山姜素是草豆蔻的抑菌活性成分。佩兰挥发油对大肠杆菌、枯草杆菌、四联球菌和金黄色葡萄球菌均有较好的抑菌活性。砂仁提取物对枯草芽泡杆菌、大肠杆菌、沙门菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌和肺炎克雷伯菌有不同程度的抑制作用。广蕾香水提取物对沙门菌、大肠杆菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌等常见肠道致病菌均有一定的抑制作用，对金黄色葡萄球菌的抑制作用明显强于肠道杆菌。广蕾香醇具有抗柯萨奇病毒、腺病毒和甲型流感病毒的作用。广蕾香精油对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)均具有抑菌活性，其机制与破坏细胞的结构完整性和损伤胞膜，影响细胞壁和细胞膜的通透性，改变膜蛋白构象有关。广蕾香精油具���一定的抑制皮肤真菌作用。广蕾香油对白色念珠菌有体外抑菌活性，对白色念珠菌阴道炎模型小鼠有治疗作用。广蕾香油可以抑制与人体腋臭和脚气有关的负责菌。广蕾香挥发油对耐青蒿酯钠伯氏疟原虫有抗疟作用，其机制可能是改变耐青蒿酯钠伯氏疟原虫膜的功能，增加膜的流动性。 ' +(四)抗氧化 +厚朴酚、和厚朴酚、蕾香叶提取物、草豆蔻提取物、砂仁提取物能清除自由基，防止脂质过氧化引起的细胞损伤。 +(五)抗肿瘤 +厚朴水提物、和厚朴酚、苍术、草豆蔻、蕾香、佩兰等均有抗肿瘤作用。草豆蔻中总黄酮体外对人胃癌细胞株SGC-7901有抑制作用。广蕾香醇能抑制对人雄激素非依赖性前列腺癌细胞DU145细胞增殖。芳香化湿药抗肿瘤机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管新生有关。 +四、药效物质基础与作用机制 +芳香化湿药味辛芳香，挥发油是其主要药效物质基础。砂仁、草豆蔻、广蕾香、苍术、厚朴等药物中的挥发油成分被证实有多种消化系统药理活性，包括调整胃肠功能、抗溃疡、保护消化道黏膜等，其机制与减轻黏膜损伤、增强黏膜保护作用有关。苍术、砂仁、蕾香挥发油有较强的抗炎、镇痛作用，其机制与抑制炎症介质的合成与产生有关。此外，苍术、佩兰、广蕾香挥发油有一定的抗病原微生物作用，苍术、厚朴的挥发油成分有抗肿瘤作用。 +综上所述，芳香化湿药促进胃肠运动、抗溃疡、保护肠黏膜、抗溃疡性结肠炎、抗炎、镇痛、抗病原微生物等作用主要与其化湿健脾和胃的传统功效有关，是芳香化湿药用于治疗胃肠道疾病的药理基础。此外，近年来发现芳香化湿药具有较好的抗氧化、抗肿瘤活性以及心、脑血管和神经系统药理活性，体现了芳香化湿药整体治疗的中医辨证论治用药特色，是芳香化湿药用于肿瘤，神经系统疾病，心、脑血管系统疾病等治疗的药理基础(表12-l)o +表12-1芳香化湿药的主要药理作用总括表 +药物 +促进抗保护肠黏膜、抗病广績胃肠溃抗溃疡性结原微貝$运动疡肠炎生物人痛 +抗抗氧肿化瘤 +其他作用 +第二节常用中药 +厚朴为木兰科植物厚朴(MagnoliaofficinalisRehd.etWils.)及凹叶厚朴(MagnoliaofficinalisRehd.etWils.var.bilobaRehd.etWils.)的干燥干皮、根皮及枝皮。厚朴主产于四川、湖北等省，称为川朴，或“紫油厚朴”，为传统的道地药材。凹叶厚朴主产浙江、福建等地，习称“温朴”。厚朴味苦、辛，性温。归脾、胃、肺、大肠经。具有行气燥湿、消积平喘的功效。主治湿滞伤中，胱痞吐泻，食积气滞，腹胀便秘，痰饮喘咳等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +厚朴的主要功效为行气燥湿，与厚朴对消化系统的影响、抗病原微生物、抗炎、镇痛、抗氧化等作用有关，具体表现如下。 +1.对消化系统的影响①兴奋胃肠道平滑肌：生厚朴、姜厚朴均能显著减少碳末在胃中的残留率，并促进小肠推进。其促进胃肠动力的机制与升高胃动素、胃泌素含量有关。另外，厚朴也有解痉、止泻作用。②抗溃疡：厚朴及姜厚朴乙酸乙酯提取物能降低盐酸性胃溃疡溃疡指数，防止实验性胃溃疡形成，姜厚朴作用更为显著。③保肝利胆：厚朴能促进胆汁的分泌，保护肝细胞，防止肝损伤。 +2.抗病原微生物厚朴有抗菌、抗病毒作用。 +3.抗炎、镇痛厚朴能抑制炎症反应、减轻疼痛反应。姜厚朴较生厚朴作用强。 +厚朴还具有下气平喘的功效，具体表现在：①抗变态反应、抗过敏：厚朴水提物能抑制速发型超敏反应。②平喘：厚朴有舒张支气管平滑肌作用(图12-1)。 +(~)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分厚朴主要含有木脂素类成分、挥发油和生物碱。厚朴中已经分离获得20多种木脂素类化合物，含量最多，起主要药效作用的是厚朴酚(magnolo1)与和厚朴酚(honokiol),厚朴酚、和厚朴酚是一对同分异构体，由两分子苯丙素通过3-3'碳原子相连。厚朴中约含有1%的挥发油，主要为核叶油醇及其异构体，占40%~55%；其次是聚伞花素，占10%〜20%。厚朴生物碱包括厚朴碱(magnocurarine)、柳叶木兰碱(salicifoline)等。 +2.药理作用机制 +(1)对消化系统的影响 +1)促进胃肠运动：厚朴酚、和厚朴酚均能对抗阿托品，提高胃排空率。厚朴酚可以激活乙酰胆碱(Ach)、5-HT受体，特别是M3、5-HT4受体，促进回肠、空肠纵形肌、结肠环形肌的收缩。 +2)解痉、止泻：厚朴酚、和厚朴酚能通过钙拮抗机制，抑制平滑肌收缩。厚朴酚、和厚朴酚能抑制小肠推进，有抗腹泻作用。对产肠毒素大肠杆菌诱导的腹泻小鼠，厚朴酚、和厚朴酚可以通过阻断Ca2+通道，抑制IP3R1激活，从而调节IP3-Ca2+库释放，激活CaM,抑制中/小电导钙激活钾通道(SK),抑制PKC激酶，促进BKal,BKP3通道的开放和BKp4关闭，调节肠道离子分泌。厚朴酚、和厚朴酚对不同功能状态的小鼠小肠平滑肌具有双向调节作用。 +3)保肝：和厚朴酚、厚朴酚能保护肝细胞内抗氧化防御系统，抑制脂质过氧化，保护肝细胞。和厚朴酚对CCZ诱导的小鼠急性肝损伤有保护作用，可以降低谷丙氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)含量，同时降低肝脏组织促炎因子肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素6(IL-6)和y干扰素(IFN-y)mRNA的表达。和厚朴酚尚能降低核转录因子kappaB(NF-kB)的mRNA转录水平，减轻自身免疫性肝炎的肝功能损伤。和厚朴酚具有抗脂肪肝作用，可能通过LKB1-AMPK信号通路介导，引起乙酰辅酶A殺化酶(ACC)磷酸化，并抑制肝细胞固醇调节元件结合蛋白-lc(sterolregulatoryelementbindingprotein-lc>SREBP-lc)。联合使用厚朴酚、和厚朴酚，可以激活腺昔酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),抑制SREBP-1介导的肝脂肪生成，产生抗脂肪肝作用。 +(2)抗病原微生物：厚朴酚、和厚朴酚对金黄色葡萄球菌、变异链球菌、大肠杆菌具有抑菌作用，且厚朴酚强于和厚朴酚。厚朴酚、和厚朴酚能抑制牙周病致病菌。厚朴酚、和厚朴酚还有抗真菌作用，对须疮癣菌、新型隐球菌、白色念珠菌等有抑制作用。对白色念珠菌，和厚朴酚可以抑制其早期黏附及菌丝生长，并抑制生物膜的形成，破坏已经形成的生物膜，在未出现感染或感染的早期阶段具有一定的应用价值。厚朴酚、和厚朴酚对瘗疮丙酸杆菌、颗粒丙酸杆菌也有较强的抗菌活性。新木脂素类对万古霉素耐药的肠球菌和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌有抑菌作用，厚朴酚作用最强。厚朴提取物的抗菌机制为：损害细胞膜和细胞壁，引起膜通透性增加，或者造成细胞壁的溶解，使细胞组分流失。 +(3)抗炎：厚朴酚、和厚朴酚均有抑制炎症反应的作用。其机制为：①抑制花生四烯酸代谢酶，抑制炎症介质：厚朴酚可以通过抑制5-脂氧合酶、白三烯X水解酶以及磷脂酶A2(PLA2),环加氧酶(COX)活性，抑制白三烯B4、前列腺素合成。②抑制炎症部位白细胞的功能：厚朴酚可以抑制趋化三肽刺激的白细胞内钙升高，影响白细胞的功能。厚朴酚能抑制蛋白激酶C(PKC)活性，抑制中性粒细胞聚集。厚朴酚抑制中性粒细胞超氧阴离子产生，可减少蛋白质酪氨酸磷酸化和p42/44MAPK激活。③抑制炎症因子及其传导途径：厚朴酚、和厚朴酚通过抑制IkB激酶活化，抑制NF-kB活化及NF-kB调节的基因表达，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、IL-8、单核细胞趋化蛋白(MCP)、巨噬细胞炎症蛋白-la(MIP-la)、TNF-a。4-(9-甲基和厚朴酚也能通过抑制NF-kB,产生抗炎作用。④厚朴酚、和厚朴酚的抗炎作用还与抑制NO的合成，抑制肥大细胞释放组胺，以及通过Nrf^2/H0-l(血红素加氧酶)产生的抗氧化应激效应等有关。 +(4)抗变态反应：厚朴酚、和厚朴酚能抑制IgE抗原复合物引起被动皮肤过敏反应，抑制IgE引起的过敏性疾病。厚朴酚、和厚朴酚也能抑制肥大细胞组胺释放，厚朴酚的作用强于和厚朴酚。 +(5)镇痛：厚朴酚、和厚朴酚能减轻炎症疼痛，其机制与影响谷氨酸及其NMDA(M甲基-D-天冬氨酸)和mGluRs受体有关。和厚朴酚具有选择性阻断NMDA作用。 +(6)抗肿瘤：厚朴酚、和厚朴酚有抗肿瘤作用，机制包括：①诱导凋亡：厚朴酚能使细胞内促凋亡基因Bax、Bak、Bad上调；抗凋亡基因NF-kB,Bcl-xL、Mcl-1下调，增加磷酸化p53和p53蛋白表达，激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)途径。和厚朴酚能诱导多种肿瘤细胞凋亡，机制与激活Caspase-3、7、8、9,抑制NF-kB的活化有关。TNF-a诱导产生的Nur77是减弱TNF-a引起癌细胞死亡的因素。厚朴作为TNF-a的敏化剂，通过抑制TNF-a诱导的Nur77mRNA表达，诱导肿瘤细胞凋亡。②抑制新生血管：和厚朴酚有抗血管形成作用，其机制与抑制血管内皮细胞增殖、抑制肿瘤细胞表达血管内皮生长因子(VEGF)有关。③抑制细胞增殖：厚朴酚能通过Ras/Raf-1介导的通路，激活ERK磷酸化，增加p21表达，减少胸昔的掺入和DNA合成。和厚朴酚能抑制CyclinDl、Cdk2表达，诱导p21、p27表达，使肿瘤细胞生长在Gt期出现停滞。④抑制肿瘤的浸润、转移：厚朴酚能抑制NF-kB活性，下调HER2基因表达，下调其下游PI3K/Akt/mT0R信号通路，抑制下游靶基因以及VEGF、MMP、cyclinD1(细胞周期蛋白D1)等表达。MMP是参与肿瘤转移的重要酶，厚朴酚抑制MMP-2、MMP-9而抑制肿瘤细胞转移。和厚朴酚可以通过激活PI3K/Akt/mTOR和ERS/ROS/ERK1/2信号通路，诱导神经母细胞瘤细胞自噬和凋亡，并抑制细胞的迁移。和厚朴酚对鼻咽癌肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭也有抑制作用。⑤促进分化：厚朴酚(或和厚朴酚)联合维生素D3和维A酸，能增加细胞膜分化标记物CDlib和CD14,提高Go/Gj细胞群，增加细胞周期依赖激酶抑制物p27/Kipl表达，其机制与激活MEK通路有关。 +(7)抗氧化：厚朴酚、和厚朴酚有清除自由基的作用，能增强血清和组织中超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)、GSH-Px抗氧化酶活性，降低MDA含量，其强度为和厚朴酚>厚朴酚。厚朴酚通过抗氧化作用可以保护组织器官损伤，对疾病的治疗有较大的意义。 +(8)对中枢神经系统的影响 +1)脑保护：厚朴酚对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用。作用机制包括：①抗氧化：厚朴酚能提高脑组织中SOD和乳酸脱氢酶(LDH)活性，减少MDA含量，减少脑组织活性氧(ROS)的生成、抑制脑组织髓过氧化物酶(MPO)活性。②抗凋亡：厚朴酚能增加Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达，抑制Caspase-3的活性。③抗炎：厚朴酚可以降低缺血再灌注脑组织TNF-a、IL-1。含量。厚朴酚能抑制p38MAPKo④调节谷氨酸/?-氨基丁酸平衡：厚朴酚可以降低脑缺血再灌注后谷氨酸含量，增加Y-氨基丁酸(y-GABA)的含量。⑤提高细胞对缺氧的耐受力：厚朴酚能防止皮质神经元缺氧损伤和细胞坏死。和厚朴酚有抗氧化作用、能升高脑组织Na+-K+-ATP酶的活性，对局灶性脑缺血也有保护作用。在保护NMDA和H2O2引起的神经元线粒体功能障碍方面，和厚朴酚比厚朴酚作用更强。此外，和厚朴酚可以抑制线粒体通透性转换孔(MPTP)开放以及聚腺昔二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)活性，减少ATP耗竭，保护线粒体。 +细胞周期激活是创伤性脑损伤后神经元死亡和神经功能障碍的一个关键因素。和厚朴酚可以降低细胞周期相关蛋白表达，抑制神经元凋亡，减小脑损伤范围和增加神经元生存。 +2)抗帕金森病：和厚朴酚可以提高纹状体多巴胺含量。厚朴酚能增加酪氨酸羟化酶(TH)表达，具有多巴胺神经元保护作用。 +3)镇静和抗焦虑：厚朴酚可以增加氯离子内流，激活GABA能神经，促进GABAa受体表达，有镇静作用。厚朴酚、和厚朴酚具有抗焦虑作用，4-0-甲基和厚朴酚通过提高GABA能传递和C「内流而产生抗焦虑作用。和厚朴酚可以通过抑制细胞因子、 +氧化应激，提高脑源性神经营养因子（BDNF）含量，改善LPS诱导的小鼠焦虑样行为和肝损伤。 +4） 抗抑郁：厚朴酚、和厚朴酚具有显著的抗抑郁作用。厚朴酚、和厚朴酚混合物抗抑郁作用与提高5-HT、降低体内皮质酮有关。厚朴酚尚能促进海马表达BDNFo +5） 抗癫痫：厚朴酚有抗癫痫作用，氟马西尼可以拮抗其作用，表明厚朴抗癫痫作用与GABAa受体有关。和厚朴酚、厚朴酚的抗癫痫机制也与阻断Ca2\Na+内流有关。厚朴酚对NMDA和非NMDA激活的Ca2+、Na*内流均有阻断作用，和厚朴酚对NMDA引起的Ca2+内流有选择性阻断作用。 +6） 抗阿尔茨海默病：其机制为：①改善胆碱能神经功能:4-0-甲基和厚朴酚、厚朴乙醇提取物能抑制皮质和海马乙酰胆碱酯酶（AchE）活性，厚朴酚、和厚朴酚（10七10皿）对海马乙酰胆碱的释放有促进作用。②保护和营养神经元：厚朴酚、和厚朴酚对A。引起的PC”毒性有保护作用，其作用可能是减少ROS产生，抑制细胞内钙离子升高和Caspase-3活性。厚朴酚、和厚朴酚对SAMP|小鼠的海马CA）区有神经营养效果。和厚朴酚、厚朴酚可以提高Akt磷酸化，提高神经元存活。③抗炎：厚朴酚改善东蔑营碱所致小鼠学习和记忆障碍，其机制与抑制AchE活性，降低IL-邛、PGE2、C0X-2mRNA表达，增加IL-10mRNA表达有关。 +（9） 平喘：厚朴总酚和生物碱通过减少细胞内钙离子含量，产生舒张支气管平滑肌作用。厚朴酚对钙离子的影响可能与激活气管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道（BKCa）有关。 +（10） 降血糖：厚朴酚具有降血糖、降血脂、抗肝脏氧化应激损伤的作用，厚朴酚可以通过对糖尿病大鼠肝脏CYP2E1活性的抑制，拮抗糖尿病所致肝脏氧化损伤及胰岛素抵抗。厚朴酚对a-糖昔酶有较强的抑制作用，但效能不如阿卡波糖。此外,鹅掌楸碱、番荔枝碱、罗默碱、Lysicamine、木兰花碱和木兰箭毒碱都具有一定的抑制a-糖昔酶的活性，其中木兰箭毒碱和番荔枝碱活性略强。厚朴酚、和厚朴酚能促进葡萄糖摄取，该作用在胰岛素抵抗脂肪细胞上表现得更为明显，二者合用其功效是罗格列酮的1.2倍。厚朴酚对糖尿病并发症有一定的防治作用，可以抑制高糖引起的人视网膜色素细胞转化生长因子pl（TGF）和纤维连接蛋白的表达，并能改善肾功能，抑制肾小球增生，预防糖尿病肾病。 +（11） 对心血管系统的影响 +1） 心肌保护、抗心律失常：缺血再灌注期间，和厚朴酚可以保护心肌免于缺血损伤和抑制心律失常的发生。厚朴酚通过抗氧化、抑制中性粒细胞浸润，以及增加ERK、Bad表达，抑制凋亡等机制，可以减轻缺血再灌注后室颤和梗死的发生。厚朴酚高剂量时（10~4g/kg）才能减少冠状动脉阻力，因此，保护心肌的机制可能与冠状动脉血管扩张无关。 +2） 抗动脉粥样硬化和狭窄：厚朴酚抗动脉粥样硬化作用和抗血管再狭窄作用与其抗氧化、抗炎、抑制血管增生作用有关。厚朴酚能抑制ROS和NF-kB活性，减少氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）引起的细胞内钙增加和Caspase-3激活。厚朴酚能通过阻滞Ras-MEK-ERKl/2途径，抑制血管平滑肌细胞增殖。厚朴酚可作为抗炎剂用于血管病包括动脉粥样硬化的治疗，其机制是抑制IL-6引起的信号转导和转录激活因子3（STAT3）激活，抑制TNF-a诱导的血管平滑肌细胞（VSMOMMP-9表达。 +3） 降压：SHR高血压前期给予厚朴酚干预可以改善血管胰岛素敏感性，延缓血压升高，该作用机制与上调血管组织过氧化物酶体增殖物活化受体y（PPARy）表达和减少Tribbles同源蛋白3（TRB3）表达，进而增强Akt和eNOS活性，促进NO释放有关。 +4） 抗心肌肥厚：和厚朴酚可以激活线粒体Sirt3,减少自由基形成，成纤维细胞增殖，阻断或逆转心肌肥厚（图12-2）o +图12・2厚朴活性成分药理作用整合效应机制示意图 +注：M：乙酰胆碱M型受体；5-HT4：5-羟色胺4受体；NO：一氧化氮；BKCa：大电导依钙钾通道;ROS：活性氧簇；5LO：5脂氧合酶；COX：环氧合酶；LTB4：白三烯B4；PG：前列腺素；PLA2：磷脂酶A2；NF-kB：核转录因子・kB；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；MMP：基质金属蛋白酶；STAT3：信号转导和转录激活蛋白3；VEGF：血管内皮生长因子；TNF-a：肿瘤坏死因子；IL-ip：白介素邛；GABA：丫■氨基丁酸；5-HT：5■羟色胺；DA：多巴胺；Ach：乙酰胆碱 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服厚朴提取液，厚朴酚、和厚朴酚均符合二室模型，临，为0.5小时左右，为0.2小时，侦为3小时。大鼠静脉给药后，厚朴酚、和厚朴酚均快速向组织分布,如约为1小时。 +厚朴酚、和厚朴酚在大鼠肠道上段的吸收好，肠下端吸收较差，吸收机制为被动转运，受到P-gp外排的影响；厚朴酚、和厚朴酚的血浆蛋白结合率分别为68%和54%,主要分布于肝、肾、脑、肺、心脏中，厚朴酚在脑中浓度约是血液的4倍；主要经葡萄糖醛酸化和硫酸酯化代谢，厚朴酚静脉给药后，厚朴酚葡萄糖醛酸昔的系统暴露与厚朴酚相当，而口服给药后，血浆中主要为厚朴酚硫酸酯与葡萄糖醛酸昔，组织中主要是厚朴酚；厚朴酚与和厚朴酚经尿液和胆汁排泄约为5%„ +（四） 临床应用 +1.厚朴传统用于气滞胱腹胀满，湿浊中阻泄泻、食少，可治疗消化系统疾病，如胃肠功能紊乱，便秘，急性胃肠炎，消化性溃疡。也可用于咳喘，可治疗呼吸系统疾病，如上呼吸道感染，喘息性支气管炎，慢性支气管炎。 +2.现代研究表明，厚朴可治疗急、慢性肝炎和肝癌，预防和治疗個齿。此外，厚朴及其有效成分可能在中枢神经系统疾病和肿瘤的治疗中有较好的应用前景，目前已经发现，以厚朴为主药的传统煎剂对抑郁症有效，如梔子厚朴汤、半夏厚朴汤。 +（五） 不良反应 +生厚朴、药典法姜厚朴和樟帮法姜厚朴水提液小鼠腹腔注射无毒性反应，最大耐受剂量为临床用量的150倍。生厚朴对家兔眼刺激性较强，对豚鼠破损皮肤具有轻度刺激性，姜制后刺激性明显降低。 +二、苍术 +苍术为菊科植物茅苍术\_Atractylodeslancea（Thunb.）DC.］或北苍术\_A.chinensis（DC.）Koidz.］的干燥根茎。苍术味辛、苦，性温。归脾、胃经。苍术具有燥湿健脾、祛风湿的功效。主治胱腹胀满，泄泻，水肿，脚气痿壁，风湿痹痛，风寒感冒。 +（-）功效主治与主要药理作用 +苍术的主要功效为健脾燥湿、祛风湿。健脾燥湿主要与苍术对消化系统的影响有关；祛风湿作用与苍术抗病原微生物、抗炎、镇痛、促进骨生长等作用有关。 +1.对消化系统的影响①促进胃肠运动：苍术乙醇提取物能升高大鼠血浆胃动素（MTL）、P物质（SP）、生长抑素（SS）含量，并提高胃窦平滑肌细胞内肌球蛋白轻链激酶（MLCK）及结肠组织中c-kit表达，降低脾虚大鼠胃内残留率、增加小肠推进率。苍术水煎剂、苍术丙酮提取物对胃肠运动有促进作用。苍术对胃肠运动也表现出双向调节作用，其效应受解剖部位、平滑肌类型以及小肠功能状态等因素的影响。苍术醇提物有抗腹泻作用。②保护胃黏膜：关苍术超临界提取物能拮抗乙醇引起的胃黏膜损伤，机制与抑制氧自由基产生、维持胃黏膜中NO正常水平、下调COX-2表达有关。③抗溃疡：北苍术75%醇提物、关苍术正丁醇萃取物能抑制溃疡形成。关苍术正丁醇萃取物抗溃疡的机制可能与提高胃液PGE2含量，降低胃液的总酸度，游离酸度和胃蛋白酶活性有关。④利胆：北苍术75%醇提物能促进大鼠胆汁分泌。 +2.抗病原微生物苍术挥发油对细菌和真菌有较好的杀灭效果，包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等。苍术提取液对金黄色葡萄球菌的抑菌作用较明显,对白色念珠菌和大肠杆菌的抑菌作用次之，以正丁醇作为萃取液的抑菌效果最佳。此外，苍术尚能消除耐链霉素的R质粒，消除率为93%o对大肠杆菌耐药质粒、铜绿假单胞菌R质粒，苍术提取液体内、体外均具有消除作用，且体内消除作用强于体外。 +3.抗炎、镇痛苍术醇提物能减轻急性炎症反应，并有镇痛作用。苍术挥发油具有明显的抗炎作用，其机制与抑制组织中的PG&生成有关。 +4.促进骨生长苍术挥发油能促进成骨样细胞增殖(图12-3)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分苍术含挥发油及族类，占5%~9%,主要为苍术醇(atractylol),苍术醇是0-桜叶醇(P-eudesmol)和茅术醇(hinesol)的混合物(含量为6：4)。此外，还包括苍术酮(atractylone)、苍术素(atractylodin)等。 +2.药理作用机制 +(1)对消化系统的影响 +1)对胃肠运动的作用邛-桜叶醇可以抑制多巴胺D2受体和5-HT3受体，促进胃排空、小肠运动。0-桜叶醇对胃肠运动也显示双向调节作用，可显著促进正常小鼠的胃肠运动，并能对抗新斯的明引起的小鼠胃肠运动加快。 +2)抗溃疡：茅苍术醇是苍术抗溃疡作用的成分之一，能抑制H,-K+-ATP酶活性,与奥美拉哩有协同作用。 +(2)抗炎：D-桜叶醇能抑制肥大细胞IL-6产生，抑制p38MAPK活性，Caspase-1活性以及受体相互作用蛋白2表达，对肥大细胞介导的炎症反应有抑制作用。 +(3)抗肿瘤邛-桜叶醇通过阻断VEGF引起的cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化，抑制血管形成，抑制肿瘤生长。P-桜叶醇抑制血管增生的作用与其对ERK通路的抑制有关。苍术酮能抑制肝癌细胞HepG2的增殖，将细胞阻滞在G2/M期。P-桜叶醇可以激活白血病HL60细胞JNK诱导的凋亡途径。 +(4)肌松作用：0-桜叶醇具有神经肌肉阻断作用，声桜叶醇可以阻断N受体，减少N受体通道的开放时间和开放频率，加速N受体的脱敏。此外邙-桜叶醇能作用于突触前膜，抑制重复刺激时乙酰胆碱的释放。P-桜叶醇用于解救有机磷酯类中毒时，与双复磷、阿托品可以产生协同作用。 +(5)降血糖：茅苍术多糖对正常小鼠血糖有短暂降低作用，对小鼠高血糖有良好的预防、治疗作用，可提高胰岛素水平，降低血糖。 +(三)临床应用 +苍术传统治疗湿阻中焦、脫腹胀满、泄泻，可治疗消化系统疾病，如急性胃肠炎、细菌性痢疾、胃肠功能紊乱、慢性胃肠炎、溃疡。尚可用于风寒挟湿、头身疼痛，以及湿热白带，可治疗关节炎、慢性盆腔炎。 +(四)不良反应 +苍术挥发油对小鼠的LDs。为2245.87mg/kg,LD50的95%可信限为1958.3〜2575.7mg/kg,表明苍术挥发油有一定毒性，应引起临床用药的注意。 +第三节经典复方 +蕾香正气散 +蕾香正气散出自《太平惠民和剂局方》，由蕾香90克、大腹皮30克、白芷30克、紫苏30克、茯苓30克、半夏曲60克、白术60克、陈皮60g克、姜炙厚朴60克、苦桔梗60克、炙甘草75克组成。上方细末，每服6克，水一盏，姜三片，枣一枚，同煎，热服。 +(-)功效主治与主要药理作用 +蕾香正气散具有解表化湿、理气和中的功效，主治外感风寒，湿阻中焦，发热恶寒，头痛，胸膈满闷，肮腹疼痛，恶心呕吐，肠鸣泄泻，舌苔白腻。 +1.对消化系统的影响 +(1)对胃肠运动的作用：蕾香正气散对胃肠运动有双向调节作用，与蕾香正气散的不同制剂和胃肠道不同功能状态有关。对腹泻型肠易激综合征(D-IBS)大鼠，蕾香正气提取物主要表现为降低小肠推进率，减弱结肠转运效应。蕾香正气散调节胃肠运动的机制如下：①蕾香正气水能够抑制胞外钙离子的内流。②蕾香正气液能增加血浆、胃窦及空肠组织胃动素的水平，蕾香正气水对胃泌素的分泌具有促进作用。③通过调节肠道抑制和兴奋性神经递质的平衡。如蕾香正气液升高大鼠胃肠道SP含量，降低血管活性肠肽(VIP)表达的含量。蕾香正气提取物可升高D-IBS大鼠血清NO含量，降低5-HT浓度，减少结���黏膜的肠嗜铭细胞数量。 +（2） 镇吐：蕾香正气胶囊、颗粒能延长硫酸铜所引起的家鸽呕吐潜伏期和减少呕吐次数。 +（3） 抗腹泻：蕾香正气散对应激造成的腹泻有对抗作用，其作用机制与降低CAMP,调节Na+-K+-ATP酶活性以及结肠组织水通道蛋白AQP4的表达，调节水液代谢，改善肠黏膜通透性有关。 +（4） 保护肠黏膜：蕾香正气散能保护肠上皮细胞的完整性，对肠道屏障功能具有保护作用，其作用主要与抑制炎症反应有关。蕾香正气软胶囊、蕾香正气液能抑制外周血和肠组织TNF-a水平，阻断TNF-a所介导的肠道损伤。蕾香正气软胶囊能减少肥大细胞数，降低血清NO浓度。蕾香正气提取物可抑制外周促炎因子IL-kSP,提高抑炎因子IL-2的量，调节促炎与抑炎因子平衡。此外，蕾香正气软胶囊也能提高肠组织的黏液含量。 +2.对免疫功能的影响蕾香正气水能抑制IgE抗原抗体复合物引起的嗜碱性粒细胞脱颗粒，对抗IL-3引起的嗜碱性粒细胞组胺释放，能抑制I型变态反应。蕾香正气散可以增强肠道免疫功能，蕾香正气液能升高肠道淋巴集结中CD8,细胞或CD4+细胞，对抗痢疾杆菌、伤寒沙门菌所致菌群失调腹泻。 +3.镇静催眠蕾香正气片能减少小鼠的自发活动，延长小鼠睡眠持续时间，与地西泮合用有协同作用。 +4.解热、镇痛对伤寒疫苗引起的发热，蕾香正气颗粒和蕾香正气丸有解热作用。小鼠热板法和扭体法实验中，蕾香正气口服液、颗粒和丸剂能提高痛阈。 +5.抗病原微生物蕾香正气水对金黄色葡萄球菌，甲、乙型副伤寒杆菌和痢疾杆菌有抑制作用，蕾香正气胶囊对副伤寒杆菌和痢疾杆菌作用比水剂弱。蕾香正气颗粒对A1、A3、B三型流感病毒有较强的抑制作用（图12-4）o +功效 主治 药理作用 适应证 +抗菌 +解热 +镇痛 +免疫调节 +图12-4蕾香正气散功效主治与药理作用 +（二） 配伍机制 +蕾香正气水中含量较高的成分具有协同解痉作用。其中和厚朴酚、厚朴酚、异甘草素、甘草素能对抗Ach、组胺引起的兔离体肠平滑肌痉挛；甘草昔仅能对抗组胺的作用。 +（三） 临床应用 +1.蕾香正气散传统用于外感风寒、内伤湿滞、胱腹胀满、呕吐、泄泻，主要用于胃肠型感冒。 +2.现代研究表明，蕾香正气散可用于过敏性疾病的治疗，如春季结膜炎，青霉素类抗生素引起的药疹及奪麻疹、血管神经性水肿、消化道过敏、支气管哮喘、过敏性鼻炎等。蕾香正气片联合地西泮（安定）治疗顽固性失眠，具有一定的药理依据，值得进一步观察。 +（四） 不良反应 +53.2%蕾香正气胶囊溶液25ml/kg（相当于人用量的583倍）给正常小鼠灌服，每日2次，观察7天，动物活动正常，无1只死亡，提示该药毒性甚低。蕾香正气水偶可引起药疹、紫瘢、休克等过敏反应及肠梗阻、上消化道出血、小儿低血糖症等。 +学习小结 +（畅洪昇） +复习思考题 +1.与厚朴“行气、燥湿、平喘"功效相关的药理作用有哪些？ +2.厚朴酚、和厚朴酚对消化系统的药理作用是什么？ +3.胃肠道不同功能状态对蕾香正气散调节胃肠运动的机制有什么样的影响？ +Lqgg +:第十三章1 _ +利水渗湿药 +\J:学习目的 +本章学习利水渗湿药的基本药理作用，以及常用单味中药泽泻、茯苓、车前子、茵陈和复方五苓散的药理作用。通过学习，明确利水渗湿药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +利水渗湿药的主要研究思路方法。利水滲湿药的主要药理作用。茯苓功效相关的药理作用和主要成分的药理作用。泽泻、茵陈、车前子功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用。五苓散的主要药理作用。 +第一节概述 +能够通利水道、渗泄水湿的药物，称为利水渗湿药。利水渗湿药具有利水消肿、利尿通淋、利湿退黄等功效，用于水湿内停引起的小便不利、泄泻、水肿、黄疸、带下、淋证、湿疮、湿温和湿痹等各种病证。根据利水渗湿药功效和临床用途可分为利水消肿药、利尿通淋药和利湿退黄药3类。 +一、 对主治病证的认识 +中医认为，劳倦内伤、饮食起居失常或外邪侵扰，可致脾失健运，肺不通调，肾失开合，终至膀胱气化无权，三焦水道失畅，而致水湿内停证。水湿之病泛滥于全身而为水肿、侵犯脾胃而为湿阻、或夹杂其他外邪（如湿热）侵犯人体某一部位或某一脏腑，而形成黄疸、淋浊、疮疡等。从现代医学角度看，以上病证与泌尿系统感染或结石、消化系统感染或功能紊乱以及胸腔积液、腹水等体腔内的液体异常增多和各种原因所致的水肿、湿疹等疾病有关。 +二、 主要研究思路与方法 +水湿之为病，或泛滥于全身而水肿，或侵犯脾胃而为湿阻。利水渗湿方药主要适用于小便不利、水肿、淋病、痰饮、湿温、黄疸、湿疮等水湿病证。进行药理研究时，要注意结合中药的药理作用和中医功效，着重进行以下几方面的研究。 +（-）利尿、防治泌尿道结石作用 +药物的利尿作用，可以采用输尿管集尿法、家兔导尿管集尿法、代谢笼法等不同方法收集尿液，观察尿量的变化；也可进行截流分析实验法，分析药物对肾小管各段转运功能的影响及药物的作用部位。 +药物防治泌尿道结石的研究，常釆用乙二醇性泌尿系统结石模型、乙醛酸及草酸法结石模型、异物性泌尿道结石模型，通过病理学检查双肾剖面有无草酸钙結晶、钙化斑、游离结石和积水，比较结石发生率；也可观察输尿管动作电位频率、幅度的变化，分析药物对输尿管运动的影响及排石作用。 +（二） 防治肾功能损伤作用 +针对药物对肾功能的保护作用，采用肾小球肾炎、肾病、肾衰竭及肾功能不全等多种肾脏病理模型，测定肾小球滤过功能、肾血流量及肾小管功能的变化，并通过监测肾小球性微量蛋白、尿低分子量蛋白及尿酶的变化，评价药物防治肾功能损伤的作用及机制。 +（三） 降血脂、保肝、利胆作用 +针对本类药物临床治疗病症的不同，可釆用感染、结扎性或药物诱发性胆囊炎模型，通过胆囊、肝或肝外胆管病理学检査，并从纠正脂质紊乱，促进胆汁分泌，改变胆汁成分，改善胆道动力学及抗胆道感染等方面观察药物的利胆、抗胆结石作用。釆用病毒性肝炎模型、药物中毒性肝损伤模型、免疫性肝损伤模型，通过观察肝组织病理学变化，测定血清生化指标，血脂、胶原蛋白的含量，观察药物改善肝功能、降血脂及抗肝纤维化的作用。 +三、主要药理作用 +现代药理研究证明，利水渗湿药的主要药理作用如下。 +（-）利尿 +本类药物中茯苓、猪苓、泽泻、车前子、通草、木通、篇蓄、瞿麦、金钱草、茵陈等均具有不同程度的利尿作用。影响利尿作用的因素较多，如药物的采收季节、实验动物的种类、给药途径、炮制方法等。 +（二） 抑制泌尿系统结石形成 +金钱草、海金沙、玉米须、车前子、石韦、泽泻和五苓散等能抑制泌尿系统结石形成。 +（三） 保肝利胆 +本类药物中茵陈、半边莲、玉米须、金钱草等均具有明显的利胆作用。茵陈能加速胆汁排泄，增加胆酸和胆红素的排出量，降低胆汁中胆固醇含量，同时能扩张胆管、收缩胆囊，可预防胆固醇结石形成。泽泻、茵陈、猪苓、垂盆草等均有抗肝损伤，改善肝脏功能的作用。 +（四） 降血脂、降血糖 +泽泻、茵陈、虎杖、茵陈汤、茵陈五苓散均能降血脂；茯苓、惹茂仁、泽泻则具有降血糖的功效。 +（五） 抗肿瘤 +茯苓、泽泻可抑制肿瘤的生长及转移，与环磷酰胺等抗癌药合用有一定的协同作用。 +（六）抗病原微生物 +本类药物中的多数药物具有抗病原微生物作用，如茯苓、猪苓、茵陈、金钱草、木通、篇蓄、半边莲等具有抗菌作用；车前子、茵陈、地肤子、篇蓄、木通等具有抗真菌作用；茵陈、虎杖、石韦和金钱草等具有抗病毒作用。 +综上所述，与利水渗湿药的利水消肿、利尿通淋、利湿退黄等功效相关的药理作用为利尿、抑制泌尿系统结石形成、抗病原微生物、利胆保肝，以及抗肿瘤等（表13-l）o +表13-1利水渗湿药主要药理作用总括表 +类别 药名 药理作用 +利尿 利胆 保肝 抗病原体 其他作用 +茯苓 + + + 增强免疫功能、抗肿瘤、降血糖 +猪苓 + + + 增强免疫功能、抗肿瘤、抗辐射 +利水消肿药 玉米须 + + 降血糖 +泽泻 + + + + 降血脂、降血糖、抗炎. +半边莲 + + + 抗蛇毒 +车前子 + + + 降脂、降压、抗炎、抗溃疡 +木通 + + + + 抗肿瘤、强心 +利水通淋药 篇蓄 + + + + 增强子宫张力、止血 +瞿麦 + + 兴奋肠管 +石苇 止咳祛痰、平喘 +金钱草 + + + 抗心肌缺血 +利湿退黄药 茵陈 + + + + 降血月旨、降血糖、降压、解热、抗炎 +垂盆草 + + 抑制免疫 +第二节常用中药 +一、泽泻 +本品为泽泻科泽泻属植物泽泻\_AlismaorzenZa/zs（Sam.）Juzep.］的干燥块茎。泽泻性寒，味甘、淡。归肾、膀胱经。具有利水渗湿、泻热、化浊降脂的功效。用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛，高脂血症等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +1.泽泻的主要功效为利水渗湿，具有利尿、抑制泌尿系统结石形成等作用，具体表现如下。 +（1） 利尿：泽泻醇提物有利尿作用，其利尿活性与降低肾脏髓质水通道蛋白2CAQP2���作用有关。 +（2） 抑制泌尿系统结石形成：泽泻乙酸乙酯提取物可减少肾组织草酸钙晶体形成，降低肾间a胰蛋白酶抑制物及肾骨桥蛋白的表达，从而抑制尿结石的形成。泽泻四环三糖类化合物为抗尿草酸钙结石形成的主要有效活性部位，可降低肾草酸钙结石模型大鼠血清肌酎、尿素氮、肾Ca2+水平、24小时尿Ca2+分泌量、减少肾组织草酸钙结晶的沉积，抑制大鼠肾草酸钙结石的形成。 +2.泽泻化浊降脂、泻热，具有降血糖、调血脂、抗动脉粥样硬化、保肝等作用。具体表现如下。 +（1） 降血糖：泽泻水提醇沉物可增加3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，降低a-糖昔酶活性，促进胰岛素的释放，降低血糖，保护胰岛组织免受损伤。 +（2） 调血脂：泽泻水提物、醇提物及泽泻多糖均能降低高脂血症模型小鼠血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）,升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,改善小鼠的动脉硬化指数值（AI）,提高抗氧化能力。泽泻水提物可通过抑制胆固醇合成酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，干预激活胆固醇合成基因转录的固醇调节元件结合蛋白-2CSREBF-2）的过度表达，维持脂质合成及代谢的平衡和稳态。 +（3） 抗动脉粥样硬化：泽泻提取物抗实验性动脉粥样硬化作用与降血脂、调节pgi2/txa2动态平衡、抗氧化、抑制动脉壁内钙异常升高、改善血液流变性，减轻血管平滑肌细胞增生及炎症细胞浸润等有关。泽泻乙醇提取物可降低高同型半胱氨酸（HHcy）血症家兔的血脂水平，抗HHcy导致的血管内皮损伤，其作用与降低诱导型一氧化氮（iNO）、一氧化氮合酶（NOS）活性，增加谷胱甘肽水平，抑制过氧化物损伤有关。 +（4） 保肝：泽泻降低肝内脂肪含量，抑制肝脂肪的蓄积，有抗脂肪肝的作用。通过增加PGL和NO的释放，扩张肝硬化大鼠的主动脉。泽泻醇提物抗急性肝脏损伤作用与提高抗氧化酶活性，降低脂质过氧化反应有关。泽泻甲醇提取物可提高漠苯致肝损伤大鼠肝微粒体环氧化物水解酶、谷胱甘肽S-转移酶活性，降低苯胺羟化酶及氨基比林M脱甲基酶活性（图13-l）o +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图13-1泽泻功效主治与药理作用 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分泽泻以三站类成分为主，还含有倍半菇及二葩类等成分。三站类化合物其结构多为原站烷型(protostane)»四环三菇泽泻醇A(alisolA)及其乙酸酯、泽泻醇B(alisolB)及其乙酸酯、泽泻醇C单乙酸酯(alisolC-monoacetate)、泽泻醇(alisol)和泽泻二醇(alismoxide)(图13-2)。 +图13-2泽泻醇B乙酸酯分子结构 +2.药理作用机制 +(1)调血脂：泽泻降胆固醇的主要活性成分为泽泻醇A及泽泻醇A、B、C的乙酸酯，尤以泽泻醇24-乙酰泽泻醇A降脂作用最强。目前认为其作用方式为：干扰外源性胆固醇和三酰甘油的吸收，影响内源性胆固醇的代谢，加速三酰甘油的水解或影响肝脏的合成功能。泽泻醇A有抑制小鼠小肠酯化胆固醇的能力，并使胆固醇在大鼠小肠内的吸收率降低，但不影响亚油酸的吸收。乙酰泽泻醇B具有降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)的作用。 +(2)抗肿瘤 +1)影响细胞周期进程：泽泻醇B使细胞阻滞于Go/G,期，降低进入S期、M期的细胞比率。 +2)诱导肿瘤细胞凋亡、自噬：泽泻醇B通过线粒体依赖途径、死亡受体途径，激活凋亡蛋白Caspase-8、Caspase-9,进而活化Caspase-3,从而启动Caspase的蛋白酶级联反应，并通过促凋亡蛋白Bax上调与核转移，引发肿瘤细胞凋亡。肌质网、内质网Ca2+-ATP酶是泽泻醇B抗肿瘤的分子靶点。泽泻醇B可促进内钙动员，诱导细胞自噬性死亡，同时由于内质网中钙离子紊乱和未折叠蛋白质蓄积可引发内质网应激，导致肿瘤细胞凋亡。 +3)逆转P-糖蛋白过表达：23-乙酰泽泻醇B可逆转因P-糖蛋白在肿瘤细胞上过度表达产生的多药耐药性的活性，促进多药耐药细胞株对抗癌素敏感性的恢复。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服泽泻提取物后，泽泻醇A和24-乙酰泽泻醇A的C-T曲线均呈双峰,始见分别为1和9小时左右，第2峰更高，M为3小时左右。23-乙酰泽泻醇B在大鼠体内符合一室模型，口服吸收慢，上为2小时，绝对生物利用度为44%；消除快，静注后tl/2为0.5小时，口服为1小时左右。 +在模拟胃酸性条件下，24-乙酰泽泻醇A和23-乙酰泽泻醇B不稳定，易发生转化。23-乙酰泽泻醇B为P-gp的底物及抑制剂。 +(四)临床应用 +1.泽泻传统用于水肿、小便不利，可治疗泌尿系统疾病，如尿路感染、泌尿系统结石、急性肾炎、肾病综合征。 +2.现代药理研究表明，泽泻可治疗心、脑血管疾病，如原发性高血��、高脂血症、脑动脉硬化及慢性肝炎。 +二、茯苓 +本品为多孔菌科卧孔属真菌茯苓［尸"泊cocos(Schw.)Wolf.］的干燥菌核。茯苓甘、淡、平。归心、肺、脾、肾经。具有利水渗湿、健脾、宁心等功效，用于水肿尿少、痰饮眩悸、脾虚食少、便澹泄泻、心神不安、惊悸失眠等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +现代药理学研究表明，茯苓具有调节血脂、利尿、保肝、抑制肿瘤、抗炎等药理作用，具体表现如下。 +1.降血脂茯苓醇提物可降低高血脂小鼠肝脏指数和血清TC、TG、LDL-C、NO水平。 +2.利尿茯苓对生理盐水负荷大鼠、小鼠有利尿作用。茯苓可下调水通道蛋白AQP2表达，抑制上皮细胞钠通道的表达，减轻嚥吟霉素氨基核昔肾病大鼠蛋白尿和腹水。茯苓皮可增加慢性心力衰竭大鼠尿量，降低尿渗透压，其作用环节有：降低血浆B型尿钠肽(BNP)；下调水通透蛋白AQP2在肾脏的表达和尿中的分泌；减少血浆精氨酸加压素(AVP)并下调血管加压素2型受体(V2R)基因表达。 +3.保肝茯苓抗大鼠肝纤维化，其机制为下调转化生长因子(TGF)&、血小板衍生生长因子(PDGF)表达；抑制肝星状细胞(HSC)增殖活化；促进细胞外基质降解、减少肝纤维结缔组织沉积。 +4.抗肿瘤茯苓可抑制肿瘤发生及转移，与抗肿瘤药环磷酰胺等有协同作用，延长荷瘤小鼠的生存期，同时减轻化疗药物的毒副作用。茯苓多糖及其衍生物、茯苓羊毛备烷型三菇均为抗肿瘤活性成分。 +5.抗炎茯苓、茯苓多糖、三菇类成分均有抗炎作用。茯苓抑制急性炎症、亚急性炎症的作用与抑制磷脂酶A2活性有关。 +6.降血糖茯苓提取物和三菇类物质可降低血糖，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的分化诱导活性，降低胰岛素抵抗(图13-3)。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分茯苓主要化学成分为多糖和三菇类成分。茯苓主要含有茯苓聚糖(p-pachyman),为具有§-(1-6)葡聚糖支链的。-(l-3)-Q-葡聚糖，占干重的70%~90%»P-茯苓聚糖本身并无抗肿瘤活性，经化学修饰切去支链后，得到P-(l-3)-£)-葡聚糖茯苓多糖，再经短甲基化可得到溶于水的短甲基茯苓多糖。茯苓多糖、林甲基茯苓多糖都具有较强的抗癌活性。茯苓三菇有3种类型，即茯苓酸(pachymicacid或tumulosicacid),茯苓素(poriatin),茯苓醇为主要的三菇化学成分，具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节等作用。 +2.药理作用机制 +(1)免疫调节：茯苓多糖具有增强机体免疫功能的作用，能激活T和B淋巴细胞、 +适应证 +巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞，还可活化补体，促进细胞因子的生成。茯苓多糖可通过激活p38激酶，活化NF-KB/Rel蛋白，上调iNOS基因表达，加强巨噬细胞的吞噬功能；拮抗环磷酰胺诱导的各淋巴组织T、B细胞亚群失衡，促进T、B淋巴细胞亚群恢复至正常比例；还可促进肠道卵清白蛋白（OVA）特异性slgA的分泌，增强派氏结B淋巴细胞CD80和CD86等共刺激分子的表达，增强肠道黏膜免疫功能。茯苓素可以诱导小鼠腹腔巨噬细胞进入激活状态，茯苓素体内诱导的小鼠腹腔巨噬细胞在体外抗病毒作用加强。茯苓素对小鼠的细胞免疫和体液免疫有抑制作用，可抑制PHA、LPS和ConA诱导的淋巴细胞转化，以及小鼠血清抗体与脾细胞抗体的产生能力。茯苓酸、茯苓素均可抑制宿主抗移植物排斥反应。茯苓素通过稳定淋巴细胞线粒体膜电位的稳定性，减少外周血淋巴细胞凋亡，并通过降低CD8+淋巴细胞的百分率，抗心脏移植急性排斥反应。还可预防大鼠肾移植急性排斥反应，抑制淋巴细胞增殖。 +（2） 利尿：茯苓素和醛固酮及其拮抗剂有着类似的结构，茯苓素不仅能结合到肾细胞膜醛固酮受体上，而且在大鼠体内也具有抗醛固酮活性，提高尿中钠离子与钾离子的比值，且具有剂量依赖关系。 +（3） 保护肾功能：肾内髓集合管（IMCD）细胞直接参与渗透平衡和酸碱平衡调节，茯苓提取物可降低高渗诱导的ICAM-3细胞水通透蛋白AQP2高表达，并通过下调蛋白激酶（SGK1）磷酸化水平及张力应答增强子结合蛋白（TonEBP）基因表达，降低cAMP水平，降低凋亡蛋白Bax>Caspase-3表达，阻抑细胞凋亡。 +（4） 抗氧化：茯苓多糖体外具有羟自由基、超氧阴离子及DPPH自由基清除活性和三价铁离子还原能力。体内给药，可提高大鼠血清抗氧化酶SOD、CAT及GPx活性。 +（5） 降血糖：去氢土莫酸、氢化去氢松苓酸、茯苓酸均可降低2型糖尿病模型db/db小鼠和STZ诱导小鼠血糖，提高胰岛素敏感性。去氢土莫酸降血糖作用较氢化去氢松苓酸、茯苓酸强。茯苓酸可通过提高葡萄糖转运蛋白-4CGLUT-4）的基因、蛋白的表达，促进三酰甘油蓄��，抑制脂肪分解（图13-4）。 +图13-4茯苓活性成分抗肿瘤药理作用整合效应机制示意图 +注：TopoI:DNA拓扑异构酶I；TopoD：DNA拓扑异构酶口；TK：胸昔激酶；MMP：基质金属蛋白酶；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；AA：花生四烯酸；MAPKs：丝裂原活化蛋白激酶；AIF：凋亡诱导因子；PG：前列腺素；PLA2：磷脂酶A?；NF-kB：核转录因子-kB；Caspase：半胱氨酸蛋白酶 +(6)抗肿瘤 +1)影响花生四烯酸代谢：环氧酶途径与肿瘤发生有关，由肿瘤细胞产生的前列腺素可促进肿瘤细胞的生长。茯苓酸可抑制前列腺素合成；可作为一种竞争性抑制剂，通过抑制磷脂酶A2(PLA2)的活性，抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)合成;并通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)与NF-kB激活，抑制花生四烯酸代谢。 +2)改变瘤体细胞膜的生长特性：茯苓多糖可通过升高肿瘤细胞膜上的唾液酸含量，影响细胞表面电荷特性及细胞膜的物质转运，抑制肿瘤细胞增殖；同时干扰膜的肌醇磷脂代谢，抑制磷脂酰肌醇转换。 +3)影响瘤体细胞蛋白质和核酸合成：茯苓多糖抑制肿瘤细胞DNA合成，使G。、G,期细胞增加，S、G2期细胞下降。茯苓素对小鼠白血病L1210细胞的核昔转运及DNA合成补偿途径的各个环节有抑制作用，并对胸昔激酶有一定的抑制作用，其抑制作用随剂量的增大而增强。茯苓酸抑制肿瘤细胞DNA拓扑异构酶I、H活性，促进泛酶介导的DNA断裂，引起肿瘤细胞死亡。 +4)诱导肿瘤细胞凋亡：硫酸酯化的茯苓多糖能增强凋亡相关基因Fas、Bax的表达，减少凋亡抑制基因Bcl-2的表达，诱导凋亡。茯苓酸可通过降低促细胞凋亡因子Bid磷酸化，上调Bcl-2磷酸化水平，促进Caspase-3、Caspase-9的激活，诱导细胞凋亡。羊毛螢烷型三站成分poricotriolA可增强凋亡诱导因子(apoptosis-inducingfactor,AIF)表达，诱导细胞凋亡；茯苓酸可通过死亡受体介导的凋亡通路，激活Caspase-8,诱导肿瘤细胞凋亡。 +5)抑制肿瘤血管生成：茯苓多糖下调转录因子NF-kB和NF-KB/Rel转录；茯苓酸通过抑制NF-kB转录因子活化，下调基质金属蛋白酶(MMP)基因表达，抑制血管生成。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服茯苓素混合提取物，血中去氢土莫酸的为2小时，以为4小时。大鼠茯苓素静注后，C-T曲线符合二室模型；灌胃给药后符合一室模型Umax为1小时；静注后肝、肾、肺含量最高；4,2为1小时左右，从尿、粪和胆汁排泄，肾脏为主要排泄器官。大鼠静注茯苓酸后，4,2为9小时。 +(四)临床应用 +1.茯苓传统用于水肿，可治疗多种原因的水肿，如慢性肾衰竭。 +2.现代药理研究表明，茯苓可用于肿瘤辅助治疗，增强肿瘤化疗疗效，减轻毒性损害；急、慢性肝炎。 +3.临床上，茯苓多糖口服液可用于肿瘤患者放化疗者。新型梭甲基茯苓多糖肌内注射，对肝功能异常患者有一定的改善作用，治疗胃癌、鼻咽癌，可延缓病情，改善症状。 +三、车前子 +本品为车前科车前属植物车前(PlantagoasiaticaL.)和平车前(PlantagodepressaWilld.)的干燥成熟种子。车前子甘、寒。归肝、肾、肺、小肠经。具有清热利尿通淋,渗湿止泻，明目，祛痰等功效。用于热淋涩痛，水肿胀满，暑湿泄泻，目赤肿痛，痰热咳嗽。 +(-)功效主治与主要药理作用 +车前子具有利尿、预防肾结石的形成、降血脂等功效，具体表现如下。 +1.利尿车前子提取物能增加水负荷后的排尿量和尿中Na\K+、C「含量，降低尿酸。 +2.预防肾结石的形成车前子提取液可增加尿中草酸钙结晶排泄，抑制肾脏草酸钙结晶沉积，预防肾结石形成。 +3.降血脂车前子可降低高脂血症大鼠血清总胆固醇和三酰甘油水平，升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平和高密度脂蛋白胆固醇/总胆固醇比值，增加机体抗氧化能力，减轻脂质代谢紊乱引起的脂质过氧化。 +4.抗氧化车前子可降低高脂血症大鼠心肌丙二醛(MDA)含量，升高心脏超氧化物歧化酶(SOD)活性及肝组织过氧化氢酶(CAT)以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。 +5.明目车前子对新西兰白兔离体晶状体氧化损伤有防护作用，其防护作用包括：提高晶状体抗氧化酶含量，防护晶状体氧化损伤；调控凋亡相关基因(上调Bcl-2、下调Bax),减少晶状体上皮细胞(LEC)凋亡。 +6.祛痰、镇咳车前昔成分能促进气管及支气管黏液的分泌，同时抑制呼吸中 +枢，使呼吸加深、变慢，具有一定的祛痰和镇咳作用。 +车前子还具有降血糖，抗炎及免疫调节作用。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1-化学成分车前子含车前子酸(plantenolicacid),黄酮及环烯醍糖昔，如车前昔(plantagin),车前烯醇酸(plantenolicacid)、梓醇等。车前子还含大量黏液质，属多糖类成分，即车前多糖或称车前子胶(plantasan),是由右旋木糖(D-xylose)、右旋半乳糖醛酸(■D-galacturonicacid)、左旋鼠李糖(Z-rhamnose)、右旋半乳糖(D-galactose)及左旋阿拉伯糖(/.-arabinose)按一定比例组成。 +2.药理作用机制 +(1)抗炎：车前子环烯醜菇类化合物桃叶珊瑚昔、梓醇、京尼平昔可抑制COX-2、TNF-a.NO活性及NF-kB的核移位。 +(2)抗氧化：车前子多糖为天然的抗氧化剂，提高抗氧化物酶类活性，体外可抑制硫酸亚铁-维生素C(Fe2,-VitC)致大鼠肝微粒体脂质过氧化效应；并通过与Fe2+络合，降低反应体系中Fe2,游离浓度，抗肝微粒体脂质过氧化。体内给药可通过增强衰老模型大鼠脑自由基清除能力，降低醛糖还原酶和晚期糖基化终末产物特异性受体(RAGE)表达而抑制氧化与非酶糖基化，并通过降低脑单胺氧化酶B活性而发挥抗脑老化作用。车前子中苯乙醇昔单体化合物，麦角备昔和异麦角笛昔都具有很强的体外超氧阴离子自由基清除能力。 +(3)免疫调节：车前子多糖提取物能促进淋巴细胞转化、增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能。车前子多糖、苯乙醇昔类化合物毛蕊花昔和异毛蕊花昔可以促进树突状细胞的成熟，增强免疫功能。 +(4)降血脂：车前子挥发油降低血清总胆固醇，可抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶，上调LDL受体基因的表达，抑制脂蛋白的氧化；车前子苯丙醇昔类化合物可抑制血管紧张素转换酶活性,降低血管紧张素II含量，保护高脂血症大鼠血管内皮细胞；车前子多糖通过下调氧化型低密度脂蛋白诱导的ICAM-l、c-myc、p53、MCP-l基因表达，减少脂质过氧化物MDA的生成，提高SOD的活性，抗血管内皮细胞脂质过氧化损伤，抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞增殖。 +(5)降血糖：车前子多糖可提高实验性四氧矇嚏糖尿病小鼠抗氧化能力。蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPIB)在胰岛素信号传达过程中起负调控作用，车前子环烯微菇昔类活性化合物alpinoside.anagalloside可有效抑制PTP1B活性。 +(6)致缓泻：车前子多糖改善小肠运动障碍，促进胃肠动力，增加小肠推进速度，具有一定的致缓泻作用。 +(7)祛痰、镇咳：车前昔能促进气管及支气管黏液的分泌，延长小鼠咳嗽潜伏期,具有一定的祛痰和镇咳作用。 +(三)药代动力学 +釆用肠外翻技术确定车前子提取物中京尼平昔酸、麦角錯昔和异麦角隨昔等可跨膜吸收，其中京尼平甘酸的吸收属于被动扩散。 +(四)临床应用 +车前子传统用于湿热淋病、水肿，可治疗急慢性尿路感染(急慢性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎)、结石、慢性肾炎；用于肺热咳嗽，可治疗急慢性支气管炎、上呼吸道感染。 +四、茵陈 +本品为菊科蒿属植物滨蒿(ArtemisiascopariaWaldst.etKit.)或茵陈蒿｛Artemisiacopz7/arz'sThumb.)的干燥地上部分。本品苦、辛、微寒。归脾、胃、肝、胆经。能清利湿热、利胆退黄，主治黄疸尿少、湿温暑湿，湿疮瘙痒等症。 +(-)功效主治与主要药理作用 +茵陈具有清利湿热、利胆退黄的功效，其药理作用具体表现如下。 +1.利胆茵陈能促进胆汁排泄，增加胆汁中的固体物、胆酸和胆红素的排出量。UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)是体内催化胆红素结合反应的主要肝微粒体酶，茵陈能够提高UDPGT活性，促进胆红素葡萄糖醛酸化代谢及排出，降低胆汁中胆固醇含量，预防胆固醇结石形成。 +2.保肝茵陈可减轻四氯化碳致大鼠肝组织病理损伤及脂质过氧化程度；对脂肪肝合并胰岛素抵抗大鼠，茵陈具有调血脂，恢复胰岛素敏感性的作用；茵陈还可通过调节肝脏组织细胞黏附分子-1(ICAM-1)的表达，改善妊娠期肝内胆汁淤积症大鼠的肝脏功能。茵陈蒿油对酒精性肝损伤具有一定的保护作用，降低肝组织TG.MDA含量，升高GSH含量。 +3.降血脂茵陈蒿提取物可降低胰岛素抵抗大鼠血脂、血糖水平，提高抗氧化能力，恢复胰岛素敏感性，抑制高胰岛素水平引起的肾素-血管紧张素系统的亢进，提高NO水平，扩张血管，降低血压。 +4.抗炎茵陈醇提物对游离脂肪酸刺激HepG2细胞所致脂肪变性，TNF-a分泌有显著的抑制作用。抑制NF-kB的活化，通过NF-kB/IkB信号转导途径抑制TNF-amRNA转录，以阻断TNF-a的生物活性。 +5.抗肿瘤茵陈水煎剂对小鼠艾氏腹水癌细胞有抑杀作用；也可对抗黄曲霉素B1、亚硝酸钠、M甲基节胺等的致癌作用：茵陈提取物对BEL-7402人类肝癌细胞显示出生长抑制和杀伤作用；茵陈色原酮和蓟黄素可显著抑制Hela细胞和Ehrlich腹水癌细胞增殖。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分茵陈蒿活性成分主要为挥发油、香豆素、色原酮类、黄酮类、有机酸等。茵陈蒿中的香豆素类成分是主要利胆成分，并有抗炎、镇痛、治疗心血管疾病等作用，主要有6,7-二甲氧基香豆素(6,7-dimethoxycoumarin)、东苣菅内酯(scopoletin)、6-羟基-7-甲氧基香豆素和茵陈快内酯(capillarin)o色原酮类成分主要有茵陈色原酮(capillarisin)、7-甲基茵陈色原酮、4，-甲基茵陈色原酮和6-去甲氧基4-甲基茵陈色原酮。黄酮类成分主要为茵陈黄酮(arcapillin)、异茵陈黄酮和蓟黄素(cirsimaritin),黄酮类物质具有很强的保肝、利胆活性；有机酸类成分主要为茵陈香豆酸(capillartemisin)A>B和绿原酸(chlorogenicacid),均有利胆作用。挥发油类有茵陈二焕、茵陈二快酮、P-旅烯等化学成分。滨蒿、茵陈蒿花穗期才含有6,7--甲氧基香豆素。 +2.药理作用机制 +(1)保肝：茵陈中的黄酮和香豆素成分如茵陈色原酮、东莫若内酯、6,7-二甲氧基香豆素、茵陈黄酮、异鼠李黄素等均具有保肝作用。6,7-二甲氧基香豆素为茵陈蒿保肝作用的代表成分，可降低胆固醇、甘油三酯含量，抗脂质过氧化，减轻肝细胞坏死。其保肝的主要机制有：诱导肝药酶，增强肝脏的解毒功能；促进肝细胞再生和保护肝细胞膜完整性；抑制伊葡萄糖醛酸酶活性，减少葡萄糖醛酸的分解，增强肝脏的解毒功能。 +（2） 利胆：茵陈蒿的利胆成分经分离和鉴定的有10多种，6,7--甲氧基香豆素、茵陈香豆酸（A,B）、茵陈色原酮、茵陈黄酮、茵陈二焕、茵陈二決酮、茵陈焕内酯、绿原酸、咖啡酸、对羟基苯乙酮等成分均能不同程度地增加胆汁流量，提高胆汁排泄速度，同时能扩张胆管、收缩胆囊。 +（3） 抗病原微生物：茵陈焕酮、对羟基苯乙酮等挥发油对痢疾杆菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、枯草杆菌、病原性丝状体，牛型及人型结核杆菌，黄曲霉菌、杂色曲霉菌等皮肤真菌有一定抑制作用。茵陈酸性多糖部位可减轻幽门螺旋杆菌致胃黏膜RGM-1细胞和胃癌MKN-28细胞炎症因子COX-2、iNOS和IL-8释放，抑制幽门螺杆菌对宿主细胞的黏附和血管生成，减少细胞凋亡。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌胃给予茵陈蒿煎液，血中检测到6,7-二甲氧基香豆素和茵陈色原酮。6,7-二甲氧基香豆素吸收快Umax为0.2小时；在6位和7位甲氧基脱甲基并结合一分子硫酸形成硫酸酯结合物，4/2为1小时。 +茵陈蒿可诱导肝药酶，使人及兔体内的安替比林的代谢加快、M缩短；使大鼠体内对乙酰氨基酚的代谢加快，C"和工如下降；促进胆红素的代谢。可通过激动CAR受体，使CYP2C9.CYP2C19,CYP3A4和MDR1的转录水平提高，且使CYP1A2和CYP2E1的含量增加，UGTs活性升高。 +（四） 临床应用 +茵陈传统用于湿热黄疸，可治疗急慢性胆囊炎，胆管炎，胆囊结石，病毒性肝炎。现代药理研究表明，茵陈对高脂血症有效。 +（五） 不良反应 +茵陈二快酮小鼠灌胃LD50为6.98mg/kgo6,7-—甲氧基香豆素小鼠灌胃的LD50为497mg/kg,死亡前有阵发性惊厥。 +第三节经典复方 +五苓散 +本方出自《伤寒论》，由猪苓9克、泽泻15克、白术9克、茯苓9克、桂枝6克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +本方为利水之剂。方中重用泽泻为君，取其甘淡性寒，直达膀胱，利水渗湿。以茯苓、猪苓之淡渗为臣，增强利水蠲饮之功。主要用于外有表证，内停水湿所致的头痛发热，烦渴欲饮，或水入即吐，小便不利，舌苔白，脉浮；水湿内停所致的水肿，泄泻，小便不利，以及霍乱吐泻等症；以及痰饮所致脐下动悸、吐涎沫而头眩或短气而咳者。 +1.保护肾功能五苓散提取液可减轻多柔比星致肾脏病理损害，增加肾小球基底膜的阴离子位点，减少大分子蛋白的漏出，降低尿蛋白、血浆胆固醇、三酰甘油，提高血清总蛋白和白蛋白，与泼尼松联合用药有协同作用。具体表现如下。 +(1)改善肾组织血流动力学，降低肾血管阻力。 +(2)抑制肾素-血管紧张素系统的异常活化：调节血管活性因子内皮素(ET)、血管紧张素H(Angn)水平，抑制内皮素A型受体基因及蛋白的表达。 +(3)调节Nephrin基因、蛋白的表达：Nephrin基因的异常表达，使肾滤过膜结构与屏障功能完整性被破坏，最终导致大量蛋白尿产生。五苓散降低多柔比星致肾病综合征大鼠尿蛋白，减轻肾小球足细胞损伤与下调肾组织Nephrin基因、蛋白的异常表达有关。 +2.抑制尿路结石生成五苓散含药血清可增强正常家兔离体输尿管平滑肌的张力和活动力，该作用可被阿托品和酚妥拉明阻断。五苓散可增加钙、磷排泄，抑制草酸钙结晶在肾脏生成，减少草酸钙结晶在肾脏沉积。 +3.调节血压五苓散提取液可降低肾性高血压大鼠血压，增加尿量，对电解质没有明显影响。五苓散可增加高脂高盐饲料诱导的代谢综合征高血压大鼠胰岛素敏感性，降低血压。 +4.降血糖五苓散可降低糖尿病大鼠血糖，通过下调糖基化终末产物(AGEs)及其受体(RAGE)以及核逆转录因子-K的表达，降低肾小球转化生长因子TGF-p,的表达，减少细胞外基质过度沉积。 +(二)临床应用 +1.泌尿系统疾病五苓散对慢性尿路感染、糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍及术后膀胱麻痹造成的尿潴留、尿崩症有一定的治疗效果。五苓散能改善尿毒症患者的乏力、烦渴、小便不利，减轻胃肠道不适症状，还能在改善肾功能基础上对电解质紊乱有一定调节作用。 +2.消化系统疾病治疗五苓散加味为主治疗术后胃瘫，有利于患者消化道功能的恢复；五苓散可改善功能性消化不良患者胃排空功能；五苓散治疗小儿腹泻、婴幼儿秋季腹泻、慢性腹泻有效；五苓散加味治疗原发性高脂血症患者有效，还可改善肝硬化门脉高压患者血流动力学，降低肝硬化门脉高压。 +3.水肿五苓散治疗血管神经性水肿、月经周期性水肿、特发性水肿，可改善患者临床症状及体征。 +4.眼科疾病眼科疾病围手术期，如白内障、青光眼、视网膜脱离、眼球破裂伤手术，以及视网膜激光后，常规治疗基础上同时予五苓散加味治疗，对角膜水肿、视网膜水肿及脉络膜脱离等均取得满意疗效。中心性浆液性视网膜病：五苓散可有效减轻或消除黄斑区水肿，缩短病程，减轻色素上皮的损害，避免病程日久后出现视功能损害。 +5.脑梗死五苓散配合红花注射液，对大面积脑梗死(脑水肿期)有一定治疗作用。 +6.骨关节疾病五苓散加味可治疗类风湿性关节炎、创伤性关节腔积液、椎动脉型颈椎病、膝关节慢性滑膜炎、脊髓损伤、血胸骨伤科多种疾病及其并发症。 +（赵晖） +复习思考题 +1.利水渗湿药研究思路与方法是什么？与利尿药有何区别？ +2.利水渗湿药''利水消肿，利尿通淋，利湿退黄”的药理学基础是什么？ +3.茵陈的保肝作用机制及物质基础是什么？ +第十四章 +温里药 +\J:学习目的 +通过学习温里药的基本药理作用，常用单味药附子、干姜、肉桂和复方四逆汤的药理作用、物质基础及作用机制，明确温里药的药理研究现状、基本研究思路和研究方法。 +学习要点 +温里药的主要药理作用，附子主要药理作用、机制及不良反应，干姜、肉桂、主要药理作用，四逆汤的主要药理作用及配伍机制。 +第一节概述 +以温里祛寒为主要作用，治疗里寒证为主要作用的药物，称为温里药，又称祛寒药。温里药药性多温热、味辛，具有温里散寒、温经止痛、补火助阳、回阳救逆等功效。常用温里药有附子、肉桂、干姜、吴茱萸、丁香、小茴香等。常用复方有四逆汤、理中汤、参附汤等。 +一、对主治病证的认识 +里寒证是指寒邪直中脏腑经络、阴寒内盛或阳气虚衰所表现的证候。证型包括脏寒证及亡阳证。脏寒证常见病证有，寒滞胃胱，症见脱腹冷痛、呕吐泄泻、舌淡苔白等；寒凝心脉，症见畏寒肢冷，心胸闷痛，遇冷痛增，得温痛减，舌苔白，脉沉迟紧;寒滞经脉，症见畏寒，肢体冷痛、拘急或麻木，肤色紫暗或苍白，舌苔白，脉弦紧。“亡阳证”是体内阳气暴脱或极度衰微而欲脱，以冷汗、肢厥、面白、脉微等为主要表现的危重证候。 +寒滞胃胱证多有消化功能失调的表现，与现代医学的急慢性胃肠炎、胃及十二指:肠溃疡、胃肠道功能紊乱、慢性腹泻等消化系统疾病相关；寒凝心脉证多有心血管系统的功能障碍，与现代医学的心功能不全、心肌缺血等心血管疾病相似；寒滞经脉证多有肢体疼痛及炎症等表现，与现代医学的风湿及类风湿性关节炎等病相似;“亡阳证”则与现代医学中的心源性休克、感染性休克、低血容量性休克等相似。 +二、 主要研究思路与方法 +温里药主要用于里寒证。里寒证主要与心血管系统、消化系统、急慢性结缔组织炎症等的病变有关。温里药的现代研究，应据其所致疾病的病因及病理生理过程来设计实验指标，常用的研究方法如下。 +（-）强心作用 +釆用心力衰竭模型观察药物对心肌收缩力、心率和心排血量的影响，此外，还可结合不同模型进行心肌病理、超微结构观察，检测血中神经内分泌相关指标，研究药物治疗心力衰竭的作用机制。体外培养心肌细胞实验方法可以对心肌兴奋性、不应性、自动节律等指标定量观察，还可以观察中药对心肌细胞搏动频率和收缩力的影响，进而分析作用原理。 +（-）抗心肌缺血缺氧作用 +采用心肌缺血模型、心肌缺血再灌注损伤模型、心肌缺血缺氧模型，观测药物对心脏功能、血流动力学、血液流变学、心肌耗氧量、外周血管、心肌损伤程度、血小板活性和微循环的变化、氧自由基、NO、心肌酶的变化及心肌细胞凋亡的情况，探讨药物抗心肌缺血的作用机制。 +（三） 抗休克作用 +冠状动脉阻塞法（结扎、栓塞等）诱发心源性休克。采用血压测定仪或生理记录仪测定动物正常血压及低血压状态的血压，观察药物对动物低血压状态的影响，以判断该药是否具有抗休克作用。另外还可对休克模型的血流动力学、微循环、细胞超微结构以及代谢、体液因子和毒素等方面的改变进行研究。 +（四） 影响胃肠功能的作用 +观察胃肠运动、消化、利胆、止吐、抗溃疡、止泻、小肠吸收情况，以及进行胃液分析等。详见第十五章理气药。 +（五） 抗炎镇痛作用 +观察药物对非特异性炎症模型及免疫性炎症模型的抗炎作用，包括观察药物对炎症急性期的对血管扩张、毛细血管通透性增加等影响，以及药物对晚期炎症阶段对组织纤维化等影响；并从炎性细胞因子及相关信号通路等角度阐释其作用机制。镇痛研究主要观察对物理、化学等疼痛刺激模型的镇痛作用。详见第十一章祛风湿药。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究表明，温里药的各项功能主要与下列药理作用有关。 +（-）对心血管系统的作用 +1.强心温里药对心脏的作用主要表现为正性肌力、正性频率和正性传导作用O如附子及其制剂可使心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增加，心肌耗氧量增加，亦能使培养的心肌细胞搏动频率及振幅增加；对维拉帕米所致小鼠缓慢型心律失常模型，能改善房室传导，加快心率，恢复正常窦性心律；并能加快实验性窦房结病的心率，改善窦房结功能。附子强心主要成分为消旋去甲乌药碱，是P受体部分激动剂；肉桂的强心作用与其促进交感神经末梢释放儿茶酚胺有关。 +2.扩张血管、改善循环附子、肉桂等温里药可扩张心、脑血管，增加心、脑血管血流量；提高小鼠耐缺氧能力；部分温里药所含的挥发油或辛辣成分可使体表血管、内脏血管扩张，改善循环，使全身产生温热感。该作用或许是温里药能“助阳气”、“散寒”，治疗四肢厥逆（冷）的药理学阐释之一。 +3.抗休克附子、肉桂、干姜等及其复方制剂对失血性、内毒素性、心源性及肠系膜上动脉夹闭性等休克均有治疗作用，能提高动脉压，延长实验动物存活时间和存活百分率。温里药抗休克的作用机制主要与其强心、扩张血管及改善微循环等作用有关。 +4.抗心力衰竭附子、干姜、四逆汤等对多种心衰模型具有治疗作用，能改善心功能不全小鼠心肌瘀血、水肿及能量供应障碍等病理变化。 +5.抗心肌缺血附子、肉桂等能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血状态；对垂体后叶素及结扎冠状动脉所致的大鼠或犬急性心肌缺血有改善作用。 +（二） 对消化系统的作用 +1.调节胃肠功能大部分温里药对胃肠运动具有双向调节作用，既有胃肠道兴奋，促进蠕动作用，又有抑制胃的排空，缓解胃肠痉挛等作用。干姜、肉桂、吴茱萸、丁香、胡椒等有辛散温通作用，对胃肠道有温和的刺激作用，能使肠管兴奋，增强胃肠张力蠕动；对于番泻叶所致脾胃虚寒腹泻小鼠模型，高良姜、吴茱萸、肉桂能明显降低小鼠稀便率和腹泻指数，提高小鼠胃内残留量，降低小鼠炭末推进率。 +2.增强消化功能干姜的芳香和辛辣成分能直接刺激口腔和胃黏膜引起局部血液循环改善，胃液分泌增加，胃蛋白酶活性和唾液淀粉酶活性增加。丁香、高良姜、草豆蔻可增加胃酸排出量，提高胃蛋白酶活力。干姜、肉桂、高良姜等还能促进胆汁分泌，有助于食物的消化和吸收。 +3.抗溃疡干姜、肉桂、高良姜对实验性胃溃疡具有保护作用，肉桂所含肉桂昔、3-（2-羟苯基）丙酸及其糖昔等五种成分均具有抗溃疡作用。干姜、肉桂、丁香、吴茱萸等10味温中散寒药对知母水提液灌胃所致大鼠胃实寒证模型的胃黏膜受损具有改善作用。 +4.镇吐干姜浸膏可抑制硫酸铜所致犬的呕吐，吴茱萸、丁香亦有止吐作用。 +（三） 对下丘脑-垂体内分泌系统的影响 +附子、肉桂、干姜对丘脑-垂体-肾上腺皮质系统有兴奋作用，能够兴奋丘脑，促肾上腺皮质激素的释放以及促进肾上腺皮质激素的合成等。吴茱萸萃取物对丘脑-垂体-甲状腺系统有兴奋作用，能提高虚寒证模型大��甲状腺素T4、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素的含量。 +（四） 对能量代谢的影响 +温里药能促进机体代谢，使产热增加。如温里药附子、肉桂、干姜能通过影响自主神经系统及内分泌功能，改善机体代谢；吴茱萸萃取物使虚寒证模型大鼠的体温和基础代谢率升高。另外，温里药（附子、干姜、高良姜、花椒、肉桂和吴茱萸）可通过促进肝、肌糖原的分解、增加琥珀酸脱氢酶（SDH）活性而产生更多ATP,通过增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性而增加ATP的消耗，从而起到调节肝脏、骨骼肌能量代谢的作用。 +（五）对物质代谢的影响 +非/：温里药对机体糖、脂类和氨基酸等物质代谢有-定影响。附子、干姜等热性中药可通过调控机体代谢及催化活性相关基因的表达，影响糖、脂类和氨基酸代谢过程，促进生物体内能量的产生、贮存和利用。附子、肉桂、干姜组成温热小复方，可使虚热证大鼠模型的血糖和总蛋白含量均出现“高低髙”的变化趋势。 +四、药效物质基础与作用机制 +温里药多味辛，现代研究认为“辛”味与药物所含的挥发油有关，挥发油能体现其辛散之性。文献研究表明，大多数温里药的挥发油部位是其主要药效物质基础，如肉桂挥发油能抑制血小板聚集、降低心排出量、增强消化功能等；干姜挥发油能改善心功能、镇吐、解热、镇痛、抗炎、促消化等；丁香挥发油能抗炎、止痛、镇吐、促消化等;小茴香挥发油能抗炎、镇痛、促消化、抗溃疡等。另外生物碱成分也是主要药效物质基础之一，其中附子中以乌头碱、次乌头碱、去甲乌药碱等为主；吴茱萸中以吴茱萸碱、吴茱萸次碱、羟基吴茱萸碱等为主。该类生物碱对心血管系统均有较强的药理作用，如强心、扩张血管、改善微循环等。 +综上所述，温里药补火助阳、温里祛寒的药理学基础为强心、升高血压、扩张血管、改善微循环等；而抗溃疡、调节胃肠运动、抗炎、镇痛等是其温中止痛的药理学基础；抗心肌缺血、抗血栓形成、抗凝血等是其温通血脉的药理学依据（表14-1）。 +表14-1温里药主要药理作用总括表 +其他 +药物强心扩血管抗休克鴛胄镇吐吁鷲化功能痛镇痛 +用 +第二节常用中药 +一、附* +附子为毛農科植物乌头｛AconitumcarmichaeliiDebx.）的子根加工品。附子临床一般生品外用，口服多炮制后用，矶制、姜矶制两法应用最广，减毒效果好。附子味辛、甘，性大热，有毒。归心、肾、脾经。具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效,用于亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻，脱腹冷痛，肾阳虚衰，阳痿宫冷，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +附子回阳救逆，补火助阳，具有强心、保护心肌细胞、扩血管、调血压、抗心律失常、抗休克、抗血栓、抗心肌缺血、兴奋下丘脑-垂体内分泌轴等作用，具体表现如下。 +1.对心血管系统的作用 +(1)强心作用：生、制附子对在体和离体心脏均具有强心作用，且药典规定剂量下呈现一定“量-效”关系，但大剂量下离体心脏功能随剂量的增大表现出心肌收缩力降低。 +(2)保护心肌细胞作用：附子、附子多糖对缺血再灌注心肌细胞、心衰心肌细胞、阿霉素心脏毒性模型具有抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞的作用。对大鼠在冰水应激状态下内源性儿茶酚胺分泌增加所致的血小板聚集造成的心肌损伤有一定的保护作用。 +(3)对血管、血压的影响：附子水溶性成分能增加股动脉血流量，降低血管压力，轻度扩张冠状血管。去甲乌药碱可降低麻醉及不麻醉犬的血压，以及肾性高血压大鼠的舒张压；附子水提物在药典规定剂量范围内可使大鼠收缩压升高，并呈现一定的“量-时-效”关系。 +(4)抗心律失常作用：附子、附子注射液对缓慢型心律失常、垂体后叶素所致心律失常、缺氧引起的心律失常、窦房结功能低下等有防治作用，能改善房室传导，加快心率，恢复窦性心律；对三氯甲烷所致小鼠室颤有预防作用。但炮制可减弱附子对氯仿致颤的抑制作用。 +(5)抗心力衰竭作用：不同产地附子均能改善心脏功能抑制，改善急性心衰大鼠心功能作用。附子人参配伍后作用明显优于附子单味给药组，附子人参1：0.5配伍时作用较强。与干姜1:1配伍时作用最强。 +(6)抗休克作用：附子能显著延长休克动物生存时间，对多种休克有效。 +(7)抗心肌缺血作用：附子生物碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用，在小剂量(未致心室纤颤)时就已产生抗急性心肌缺血的作用，也可抗垂体后叶素所致的大���急性心肌缺血。 +2.抗血栓作用附子可使血栓形成时间延长，有抑制凝血和抗血栓形成的作用。 +3.兴奋下丘脑-垂体内分泌轴附子可使氢化可的松所致肾阳虚模型大鼠17-羟皮质类固醇、三碘甲腺原氨酸、睾酮/雌二醇升高，通过调节NO/cGMP,纠正虚寒状态下的甲状腺功能、性腺功能等水平异常，体现其辛热药性。附子煎剂对原发性肾上腺皮质功能不全的患者具有肾上腺皮质激素样作用。 +4.改善能量及物质代谢作用附子正丁醇和水提物能提高虚寒证大鼠的cAMP活性、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及能荷的比例，有利于虚寒证大鼠乳酸、丙酮酸物质代谢的恢复。 +附子散寒止痛，具有抗炎、镇痛、增强免疫功能等作用，具体表现如下。 +1.抗炎作用附子煎剂对急慢性炎症有抑制作用。附子中多种乌头原碱对脂多糖刺激的巨噬细胞均有影响。附子水煎剂能对抗甲醛或蛋清引起的大鼠踝关节肿胀，抑制二甲苯引起的小鼠耳壳肿胀。 +2.镇痛作用附子及乌头碱能抑制酒石酸镣钾、乙酸、冰醋酸所致的小鼠扭体反应，能提高小鼠尾根部加压致痛法的痛阈值，且在一定范围内呈线性量效关系。 +3.增强免疫功能附子注射液可提高小鼠体液免疫功能及豚鼠血清补体含量。附子能够上调虚寒证大鼠的免疫应答相关基因及氧化还原酶活性。 +另外，附子还具有抗肿瘤、改善骨质疏松症、保护肾功能等作用。 +主要功效 +主治 +药理作用 +适应证 +图14-1附子功效主治与药理作用 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分附子的化学成分主要是生物碱类物质。目前已从乌头属中分出并且已经鉴定结构的生物碱有90多种，从附子中分离得到的生物碱类成分可分为脂溶性和水溶性两类，其中脂溶性生物碱有乌头碱(aconitine).中乌头碱、美沙乌头碱、新乌头碱(mesaconitine)、次乌头碱等，水溶性生物碱有新江油乌头碱(neojiangyouaconitine)、宋果灵盐酸盐(songorinehydrochlorate)、附子亭(fuzitine)、消旋去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱(salsolinol)以及具有强心活性的尿卩密嚏(uracil)。还含有多糖类，如乌头多糖(aconitane)A,B,C,D等。 +2.药理作用机制 +(1)强心作用：胺醇型二糖生物碱是附子中的强心活性成分，包括去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱、尿嚇嚏、附子昔等，其强心作用机制与激动P受体、释放儿茶酚胺有关。亦有学者认为附子强心作用与钙离子有关，或激动心肌钾通道，或提高血浆第二信使cAMP的水平。 +(2)对抗缓慢型心律失常的作用：附子含药血清抗缓慢型心律失常的作用机制与其增加心室肌细胞钙通道电流、升高cAMP-PKA信号转导通路相关酶及蛋白表达有关。附子中抗心律失常的物质并非Mg?,等无机离子。 +(3)保护心肌细胞：附子多糖保护缺氧/复氧后心肌细胞的可能机制与其激活STAT3、促进抑凋亡蛋白Bcl-xl表达、保护线粒体、阻断细胞凋亡的线粒体通路、抑制内质网应激所介导的细胞凋亡有关。去甲乌药碱可通过降低细胞内钙离子浓度和轻微阻断钙离子内流而起到保护心肌细胞作用，避免钙超载的损害。 +(4)抗心力衰竭作用：附子抗急性心衰作用机制与升高心肌组织cAMP、蛋白激酶A含量、调节钙调磷酸酶(CaN)信号分子有关。尼奥灵、异翠雀碱、次乌头碱等12个以原型入血成分可能是附子在体内的直接作用物质。 +（5） 抗心肌缺血作用：乌头属类生物碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用，可拮抗垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血。另外，其保护缺血心肌细胞的作用有利于抗心肌缺血作用的实现。 +（6） 对血压的影响：附子对血压具有双向影响，其升压和降压的成分不同。降压的有效成分主要是去甲乌药碱，有兴奋P受体和阻断a受体的双重作用；升压主要成分是氯化甲基多巴胺和去甲猪毛菜碱，氯化甲基多巴胺有兴奋a受体作用，去甲猪毛菜碱有兴奋a受体、。受体的双重作用。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服附子总生物碱后，血浆中可检测到乌头碱、新乌头碱和次乌头碱，其中以新乌头碱浓度最高，乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的C-T曲线符合二室模型；乌头碱、新乌头碱、次乌头碱上为15分钟，4伽分别为3分钟、15分钟和2小时，上邯分别15、21、17小时。附子提取物十二指肠给药后，乌头碱、新乌头碱、次乌头碱Zmax均为0.5小时，tm均约为15分钟U例均为1~2.5小时。附子镇痛、抗炎效应成分别为11小时和8小时；以死亡为指标Mz为17小时。 +乌头类生物碱灌胃给药吸收较快，还可从大鼠食管和胃中吸收；分布较广，肝和肺中浓度较高；乌头碱和新乌头碱原形尿排泄约占30%,次乌头碱原形尿排泄约为15%,尿中检测��多种代谢物。 +（四） 临床应用 +1.附子传统用于亡阳证，可治疗各种休克；尚可用于各种阳虚证，可治疗心血管疾病，如心功能不全、病态窦房结综合征、冠心病、心肌炎、肺源性心脏病；消化系统疾病，如胃炎、胃溃疡、肠易激综合征、溃疡性结肠炎等。附子温经散寒，用于寒湿痹痛，可治疗风湿性疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎。 +2.参附注射液静脉滴注可治疗感染性、失血性、失液性休克等。 +（五） 不良反应 +附子不同组分对正常小鼠、寒证小鼠、疼痛小鼠均具有一定的急性毒性，对正常小鼠其毒性强度大小为：醇提组分〉水提组分〉全组分。对寒证小鼠、疼痛小鼠其毒性强度大小为：醇提组分>全组分>水提组分。附子醇提物LD50为23.04g/kg„人口服乌头碱0.2mg即致中毒，致死量为3〜4mg,中毒症状为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，头昏眼花，口舌、四肢及全身发麻、畏寒，继之瞳孔放大、视觉模糊、呼吸困难、手足抽搐、躁动、大小便失禁、血压及体温下降等。 +心脏毒性是附子常见毒性之一。附子药效剂量会引起小鼠心电图室早的改变和心肌损伤，缺血的血清心肌酶含量升高。心肌线粒体毒性可能是附子造成心肌毒性的原因。乌头碱对心脏毒性较大，心电图表现为一过性心率减慢，房性、室性期外收缩和心动过速，以及非阵发性室性心动过速和心室颤动等。该心脏毒性呈现一定的“量-时-毒”关系。在病/证状态下，附子的毒性呈降低趋势。 +附子的毒性与生物碱化学结构密切相关，毒性物质基础为双酯型二站类生物碱,主要为乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等乌头属类生物碱。附子皮中生物碱的含量高，毒性大。 +蒸制、炒制、烘制、水煮、水浸泡等炮制均可影响生物碱含量，使双酯型生物碱的分解或水解增多，单酯型生物碱显著增加，毒性降低。乌头碱经加热水解成乌头原 +碱，毒性只有乌头碱的1/2000,如果继续加热水解则可变成毒性更小的胺醇类碱。与生附子相比，黑顺片、白附片双酯型生物碱含量低。蒸制、烘制均可使双酯型生物碱含量降低。 +配伍应用是附子减毒的一种有效办法。附子与人参、甘草、吴茱萸等药物配伍均有一定减毒作用。人参与附子配伍可以减轻附子的心脏毒性，且随着人参剂量的增加而减毒效果增加。附子配伍生、炙甘草后均降低了附子的毒性，附子甘草配伍后附子总生物碱、酯型生物碱均降低，炙甘草降低的程度要高于生甘草。配伍山茱萸可显著降低附子所致小鼠心律失常及死亡比例。寒凉药物黄苓对附子毒性具有剂量依赖型拮抗作用。 +二、肉桂 +肉桂为樟科植物肉桂(CinnamomumcassiaPresl.)的干燥树皮。肉桂辛、甘、大热。归肾、脾、心、肝经。具有补火助阳，引火归元，散寒止痛，温经通脉之功效。主要用于阳痿宫冷、腰膝冷痛、肾虚作喘、虚阳上浮，眩晕目赤、心腹冷痛、虚寒吐泻、寒疝腹痛、痛经经闭等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +肉桂补火助阳、引火归元、温经通脉，具有影响心血管系统、消化系统、血液系统及内分泌系统的多种药理作用，具体表现如下。 +1.对心血管系统的作用①强心，扩血管：肉桂水煎剂、桂皮醛、肉桂油、軽质等均有扩张血管作用。肉桂水煎剂能扩张冠脉及外周血管；桂皮醛能扩张血管、促进血液循环、缓解肢体疼痛；肉桂糅质能舒张离体大鼠主动脉；肉桂油能促进大鼠心肌侧支循环开放。②降血压：肉桂能降低肾性高血压模型大鼠的血压，改善主动脉内膜的高血压性损害。③抗心律失常：肉桂及其成分能够延长动作电位时程，减慢心率，减少缺血再灌注引起的心律失常。 +2.对消化系统的影响①抗溃疡作用：肉桂昔以及肉桂水提物、醵提物对多种胃溃疡模型有抑制作用，能缓解胃肠痉挛性疼痛，增加胃黏膜血流量，改善循环，抑制胃溃疡形成。②调节胃肠运动：肉桂、桂皮油对胃肠有缓和的刺激作用，能增强消化功能。肉桂水煎液可抑制大鼠和小鼠的小肠蠕动，减少蔥麻油、番泻叶所致小鼠腹泻次数；肉桂醍提物也能减少菌麻油引起的小鼠腹泻次数。③促进消化液分泌：肉桂含芳香性挥发油，对胃黏膜有直接缓和的刺激作用，能使消化液分泌增加，增强消化功能。 +3.对血液流变学的影响肉桂石油醜部位为活性部位，能延长大鼠凝血时间，降低血液黏度，具有活血化瘀之功效。肉桂醛、肉桂酸均具有抑制血小板聚集和抗凝血酶作用。 +4.对内分泌的影响肉桂水煎液对下丘脑-垂体内分泌功能有促进作用，能提高大鼠血浆睾酮水平和降低血浆���碘甲状腺原氨酸水平。 +肉桂散寒止痛，具有镇痛、抗炎、抗菌、影响免疫等药理作用，具体表现如下。 +1.镇痛肉桂水煎液、水提物及桂皮醛等对热刺激、化学刺激及压尾刺激引起的疼痛均有一定抑制作用，具有提高痛阈、减少扭体次数、延迟反应时间等作用。 +2.抗炎肉桂提取物对角叉莱胶致大鼠足肿胀，二甲苯致小鼠耳廓肿胀和棉球致大鼠肉芽组织增殖均有抑制作用。肉桂水提取物中分离出的軽酸样物质有抗炎活性。 +3.抗菌肉桂、肉桂挥发油具有广谱抑菌作用，对体内外的细菌、真菌均有抑制作用，且对耐药菌株和敏感株有相同的抗菌活性。肉桂油中的主要成分反式肉桂醛,具有抗菌等作用。肉桂醛抑菌作用具有抗菌谱广、毒性低的特点。肉桂油中不饱和桂皮醛和酚类，具有防腐抑菌作用。 +4.对免疫系统的影响肉桂水提物能抑制单核-巨噬细胞系统功能，减少抗体形成及溶血素生成，降低幼年小鼠脾脏重量。肉桂水溶性成分能减轻环磷酰胺引起的免疫功能抑制，增加胸腺、脾脏重量。 +另外，肉桂还有降血糖、抗肿瘤、抗惊厥、抗氧化、抗缺氧、脑保护等作用。 +(~)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分肉桂中含挥发油(桂皮油)1%〜2%，其主要成分为桂皮醛(cinnamicaldehyde)(肉桂醛)，含量占挥发油的75%〜90%,桂皮酸(cinnamicacid),并含少量乙酸桂皮酯(cinnamylacetate乙酸苯丙酯(phenylpropylacetate)o另夕卜，尚含糅质、多糖、香豆素等。 +2.药理作用机制 +(1)抗菌：肉桂醛主要作用于细胞膜，其抗菌作用机制可能与影响细菌的膜通透性及其代谢活性有关。肉桂醛可以通过直接灭活、抑制病毒复制增殖、抑制宿主细胞凋亡发挥抗呼吸道合胞病毒的作用。肉桂酸丙酯抑菌活性与其能改变铜绿假单抱菌等的最适生长pH有关。 +(2)降糖作用：肉桂提取物、肉桂总多酚等有降低糖尿病小鼠血糖的作用，其机制可能与抑制a-葡萄糖昔酶的活性有关。肉桂正丁醇部位的a-葡萄糖昔酶抑制作用类型为反竞争性抑制。锡兰肉桂和肉桂提取物能减轻高糖高脂诱导的大鼠胰岛素抵抗。肉桂多酚能提高细胞对胰岛素的敏感性，对高浓度的胰岛素诱导的胰岛素抵抗具有改善作用。 +（3）抗肿瘤：肉桂中肉桂醛等多种有效成分均具有抗肿瘤作用，其机制与促进癌细胞凋亡、抑制新生血管生成、抑制相关蛋白表达有关。 +（三） 药代动力学 +家兔灌胃给药肉桂提取物后，桂皮酸的药动学过程符合二室模型，临约为2小时，r,/2a和/1/2P分别为2小时和3小时。十二指肠、空肠是肉桂酸吸收的主要部位，吸收机制为被动转运，肠道转运受P-gp转运蛋白的影响，但不受MRP2转运蛋白的影响。肉桂酸在Caco-2细胞模型中的吸收以被动转运为主。其他内容参见“桂枝”一节。 +（四） 临床应用 +肉桂传统用于肾阳不足、畏寒肢冷、腰酸尿频等，可治疗前列腺增生症；尚用于寒湿痹证，可治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎；肉桂用于肮腹寒痛，呕吐泄泻，可治疗慢性胃肠炎；用于瘀血疼痛，可治疗冠心病。 +（五） 不良反应 +肉桂LDso为生药（46.6±3.4）g/kg，锡兰肉桂LD,。为生药（51.8±3.O）g/kg,肉桂髄提取物LD5o^J（8.24±0.50）ml/kgo小鼠灌服肉桂水提取物生药120g/kg,观察7天，无1只动物死亡。小剂量的桂皮醛引起动物运动抑制；大剂量则引起强烈痉挛，运动失调，呼吸急迫，最终麻痹而死。 +三、干姜 +干姜为姜科姜属植物姜（ZingiberofficinaleRose.）的干燥根茎。干姜辛、热。归脾、胃、心、肾、肺经。具有温中散寒，回阳通脉，温肺化饮之功效。用于胱腹冷痛，呕吐泄泻，肢冷脉微，寒饮喘咳等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +干姜的主要功效为温中散寒，对消化系统具有多种作用，具体表现如下。 +1.胃肠运动双向调节作用干姜含芳香性挥发油，对消化道有轻度刺激作用，能使肠管兴奋，增强胃肠张力，促进蠕动，有助于增强消化。对于夹尾激怒法建立功能性消化不良大鼠模型，干姜不同极性部位对胃排空和小肠推进均有促进作用。干姜能缓解胃肠痉挛性收缩。干姜挥发油、干姜浸膏对Ach、组胺、BaCl2所致豚鼠离体肠管痉挛有抑制作用。 +2.助消化干姜挥发油能直接刺激口腔和胃黏膜引起局部血液循环改善，胃液分泌增加，胃蛋白酶活性和唾液淀粉酶活性增强，有助于提高食欲和促进消化吸收。 +3.抗溃疡干姜醍提物给大鼠灌服，对多种胃溃疡有抑制作用，能对抗水浸应激性、呷噪美辛加乙醇性、盐酸性和结扎幽门性胃溃疡的形成。 +4.止呕、抗晕作用唐代孙思邈称生姜为“止呕圣药”，现代研究��示，干姜及其提取物对多种呕吐模型有止呕作用。犬灌服干姜浸膏能抑制硫酸铜的催吐作用。干姜挥发油、干姜醇提物、干姜粉具有抗晕作用。 +干姜回阳通脉，对心血管系统具有多种作用，具体表现如下。 +1.强心干姜、姜酚等具有强心作用，可使心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增加，心肌耗氧量增加，具有强心作用，干姜醇提液有直接兴奋心肌作用。 +2.保护心肌细胞作用对阿霉素心脏毒性损伤大鼠模型，干姜可通过调节线粒体途径的细胞凋亡而达到保护心肌作用。含干姜大鼠血清对培养乳鼠心肌细胞缺氧 +缺糖性损伤有较好的保护作用，使乳酸脱氢酶释放明显下降，细胞损伤减轻。 +3.抗心衰作用干姜回阳救逆作用主要是在与附子配伍时体现，如对于急性心衰心阳虚衰证大鼠，附子与干姜配伍抗心衰作用增强，对血流动力学及肾素-血管紧张素-醛固酮系统具有改善或调控作用。 +4.对血管和血压的影响干姜挥发油、姜酚及姜烯酚能使血管扩张，促进血液循环。姜烯酚、干姜能抑制去甲肾上腺素、前列腺素F2a对肠系膜静脉的收缩作用。姜烯酚静脉注射，可使大鼠血压出现一过性降低后上升，以后又持续下降的三相性作用。有研究显示干姜可反射性兴奋血管运动中枢和交感神经使血压升高。 +5.抗血栓干姜挥发油能明显延长白陶土凝血活酶时间，增强内源性的凝血功能。干姜温肺化饮，具有镇静、抗炎、镇痛、解热、抗菌、促进免疫等作用。 +干姜还具有抗应激、抗缺氧、诱导细胞凋亡等作用。 +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图14-3干姜功效主治与药理作用 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分挥发油是干姜中的一类主要成分，多为菇类物质，约占姜的0.25%~3.0%o其中a-姜烯(a-zingiberene)含量最高，其次为a-姜黄烯(a-curcumene)、p-红没药烯(p-bisabolene)等。姜辣素是姜中的辣味成分，其中6-姜酚含量最高，其次为8-姜酚、6-姜烯酚等。此外，尚含二苯基庚烷类、少量黄酮类，糖昔类，氨基酸，多种维生素和多种微量元素等。 +2.药理作用机制 +(1)胃肠双向调节作用：干姜醇提取物对肠道平滑肌运动有双向调节作用，可使无钙离子蒂罗德液中Ach收缩肠管作用明显减弱，但不影响氯化钙引起的肠管收缩,提示其双向胃肠调节作用可能与胆碱能受体和组胺受体有关。 +(2)止呕、抗晕作用：姜酮及姜烯酮的混合物是镇吐的有效成分。干姜止呕作用与调整胃肠功能有关。姜辣素是抗晕动病最为有效的成分。 +(3)强心：干姜的强心成分是姜酚、姜烯酮。姜辣素强心作用可能与其加速心肌浆网的Ca2+摄取有关。 +(4)抗炎、镇痛：干姜的抗炎镇痛成分主要是脂溶性姜酚类化合物，另外还有未知的水溶性成分。干姜水提物和醜提物均有抗炎镇痛作用，其抗炎作用机制可能是通过促进肾上腺皮质的功能、抗自由基损伤来实现的。 +（5）其他：干姜温中散寒，对胃实寒证模型大鼠，具有调节cAMP/cGMP稳定、升高Na+,K+-ATP酶活力作用。 +（三） 药代动力学 +人口服生姜提取物后，血浆中无游离的6,8,10-姜酚或10-姜烯酚，可检测到相应的葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物，上x约为1小时，况约为2小时。 +在大鼠体内，姜酮符合二室模型；灌胃给药后tmm为0.5小时，绝对生物利用度为72%；快速向组织分布，人血浆蛋白结合率约为55%；静脉和口服给药后"伽分别为3分钟和14分钟，侦分别为0.5小时和47小时，从尿液排泄约占28%,粪便约为13%,胆汁为11%0 +大鼠灌服6-姜酚后血浆原形浓度低，如丽为10分钟Um约为2小时；主要以6-姜酚葡萄糖醛酸昔形式存在，分布到血流丰富的肝、脾、肾和肺组织；尿中检测到葡萄糖醛酸结合物，未检测到原形，4,2约为1小时。大鼠静注6-姜酚符合二室模型，4,2。为0.5分钟，侦约为7分钟，血浆蛋白结合率为92%o +（四） 临床应用 +干姜传统用于脾阳虚寒，腹痛吐泻，可治疗十二指肠球部溃疡、慢性萎缩性胃炎、慢性肠炎、呕吐、运动病。尚用于寒湿痹证，可治疗风湿、类风湿性关节炎。 +（五） 不良反应 +小鼠灌服干姜醇提物的LD50为108.9g/kg,毒性小。小鼠灌服干姜醵提物的LD®为（16.3±2.0）ml/kg。小鼠灌服干姜水提物120g/kg,观察7天，无死亡。 +第三节经典复方 +四逆汤 +四逆汤为张仲景所创名方，始载于《伤寒论》，为历版《中国药典》所收载的成方。本方由附子15克、干姜6克、甘草6克组成，为回阳救逆代表方。 +（-）功效主治与主要药理作用 +四逆汤具有温中祛寒、回阳救逆之功效，用于阳虚欲脱，冷汗自出，四肢厥冷，下利清谷，脉微欲绝等证。方中附子为君，温阳散寒、回阳救逆；干姜为臣，温中散寒，助附子回阳；佐甘草，甘缓益气，又制附子之毒性。主治少阴病的四肢厥逆，恶寒蜷卧，吐利腹痛，下利清谷，神疲欲寐，呕吐不渴，脉沉或细数欲绝。主要药理作用为强心、抗休克、抗心肌缺血、抗肿瘤等。 +1.强心、抗休克四逆汤具有抗休克作用，对休克大鼠有强心、升压、保护细胞作用。四逆汤煎剂能改善失血性休克大鼠的左心室收缩及舒张功能，但a和0受体拮抗剂可不同程度地阻断该作用。对离体蛙心的心肌收缩力也具有增强作用。 +2.保护心肌细胞四逆汤对心力衰竭模型、急性心肌缺血模型动物，可改善心功能，降低缺血范围及程度，保护心肌组织。其机制可能与下述因素有关：①抗氧化损伤；②抑制0-R过度表达，减少心肌缺血时的PrR脱敏；③抑制炎症介质的释放,延缓心肌细胞凋亡；④增加缺血心肌营养性血流量，改善缺血心肌能量代谢；⑤降低细胞间黏附分子-l（ICAM-l）和转化生长因子-piCTGF-P^水平，抑制心肌纤维化。 +3.调节血压四逆汤既对低血压动物有升压作用，又对高血压有降低作用。对肾血管性高血压大鼠血压调节可能与其调节血浆和肾组织中血管活性物质AngLGGRP的水平有关。对腹主动脉缩窄大鼠的血压调节可能与其可增加腹主动脉缩窄大鼠压力反射敏感性有关。 +4.抗动脉粥样硬化四逆汤对动脉粥样硬化模型动物具有降低血清血脂，提高血清内皮依赖性舒张因子(EDRF)及载脂蛋白A含量，缩小动脉内膜脂质斑块面积,且有量效依赖关系。其抗动脉粥样硬化形成的作用机制可能与调节血脂代谢、调节血管内皮功能、抑制陷窝蛋白1表达和增加内皮型一氧化氮合酶的表达拮抗内皮细胞损伤等有关。 +5.抗肿瘤四逆汤对肝癌有抑制作用，且具有浓度依赖性，其机制可能与其具有免疫保护作用、促进肝癌组织p53蛋白的表达、诱导细胞凋亡有关。 +6.调节下丘脑-垂体内分泌轴四逆汤对甲减脾肾阳虚证大鼠模型下丘脑-垂体内分泌轴具有调节作用，可改善阳虚证大鼠性激素水平、升高游离三碘甲腺原氨酸含量、降低高敏促甲状腺激素含量；增加血清内甲状腺素T3>T4含量；促进尿内儿茶酚胺、17-羟皮质类固醇排出。 +7.其他作用对脾阳虚、肾阳虚、心阳虚大鼠模型，四逆汤具有提高机体线粒体活力，减轻自由基损伤和抑制脂质过氧化物反应、调节蛋白激酶C活性的作用。 +(二)药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础四逆汤中主要含有生物碱、黄酮、皂昔、姜辣素类化合物，包括乌头碱、次乌头碱、新乌头碱、甘草昔、甘草酸、6-姜酚、6-姜辣素等。 +2.组方配伍《证治要诀》云:“附子无干姜不热，得甘草则性缓”，四逆汤中附子、干姜、甘草配伍，体现了药味之间相畏、相杀、相须、相使配伍的科学内涵。现代研究显示，四逆汤全方配伍干姜是在促进附子的药效作用起到主要作用，而配伍甘草在降低附子的毒性起到了主要作用。 +(1)配伍后效应增强：对于多种动物及细胞模型，四逆汤全方均显示岀其疗效最强。如对于心衰整体大鼠动物模型，四逆汤及其不同配伍方均可减轻心衰大鼠的症状，在抑制神经内分泌因子脑钠肽(BNP)、血管紧张素H(AngU)、醛固酮(ALD)的过度激活、改善血液流变学等方面，均显示出四逆汤全方抗心衰效应最为明显，附子配干姜能部分改善相应指标，附子配甘草的强心作用较弱，单用附子的作用最弱。细胞实验同样显示，四逆汤与缺甘草四逆汤相比，心肌细胞保护更加显著。以大肠杆菌的热动力学模型为研究对象、以代谢功率为检测指标的实验研究也获得了类似的配伍药效趋势。 +(2)配伍后毒性降低：在减毒方面甘草起主要作用，生附片与干姜配伍可增大对心脏的毒性作用，炙甘草可对抗干姜、附子对心脏的毒性作用。对阿霉素导致大鼠心衰模型试验结果显示，四逆汤处方配伍中附子配伍甘草对附子的减毒作用要优于附子配伍干姜。 +(3)配伍“效-毒网络”机制：四逆汤配伍甘草、干姜的这种增效减毒机制与共同相关基因表达的有关，与附子神经毒性、心脏毒性和抗心衰作用同时相关的基因有多个，这些基因形成附子“效-毒网络”交集的节点基因与甘草、干姜与附子'‘效-毒网络”交集的节点基因具有多个重合。 +（4）配伍后化学成分的变化：以3种双酯型生物碱含量为检测指标时，附子单煎的双酯型乌头碱总含量最高，附子配伍干姜、四逆汤全方该成分含量次之，附子配伍甘草后，其主要毒性成分-3种双酯型生物碱的含量显著降低。以甘草主���成分甘草昔、甘草酸、甘草素、异甘草素含量的变化为观测指标时，甘草配伍干姜上述成分降低，甘草配伍附子后上述成分降低，甘草与附子、干姜共同配伍后甘草中药效成分含量进一步降低。与干姜有协同增效作用成分是从附子中提取的苯甲酰中乌头碱和总脂肪酸酯生物碱，与附子有协同作用的成分是从干姜中提取癸烷和癸酮。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服四逆汤后，乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的知x均为1小时左右，消除较快，4,2约为2小时。 +四逆汤以抗实验性心率减慢和死亡为指标，推算的体存量切分别约为7和6小时;以NO增加率为指标，效应按为1.6小时。 +（四） 临床应用 +四逆汤传统用于阴盛阳虚，四逆脉微，可治疗各种休克、冠心病、心绞痛。 +（五） 不良反应 +四逆汤MTD为生药222g/kg,相当于临床给药剂量的50.3倍，表明其毒性较低。 +学习小结 +（宋晓莉） +复习思考题 +1.简述附子“回阳救逆"治疗休克的药理依据。 +2.简述附子的不良反应及降低毒性的措施。 +3.简述肉桂与桂枝的现代药理研究的差异性。 +4.简述干姜“温中散寒”的药理依据。 +5.简述四逆汤配伍中''附子无干姜不热，得甘草则性缓”的药理依据。 +笔弟 +£第十五章」.「 +□ELn nJHB +理气药 +\项:学习目的 +通过理气药的基本药理作用，以及常用药物枳实、陈皮、香附和枳术丸的药理作用，明确理气药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +理气药的主要药理作用；枳实、陈皮、香附功效相关的药理作用和主要成分的药理作用与机制。理气药的主要研究思路及方法；枳术丸功效相关的主要药理作用；枳实、陈皮、香附的临床应用；理气药的现代主治病证特点；枳术丸的临床应用；枳实及枳术丸的药动学特点。 +第一节概述 +凡以疏畅气机，调整脏腑功能，消除气滞、气逆为主要功效，主治气滞和气逆病证的药物（或方剂），称为理气药（方）。本类药物多辛、苦、温而芳香，主入脾、胃、肝、胆、肺经，具有理气健脾、疏肝解郁、理气宽胸、行气止痛、破气散结等功效，主治气滞所致的闷、胀、痛，气逆所致的恶心、呕吐、呃逆、喘息等证候。 +一、对主治病证的认识 +气为一身之主，人体正常生命活动依赖气之升降出入，流通有序。气滞，是指气的流通不畅，郁而不通，导致脏腑经络功能障碍的病理状态。情志抑郁不舒，痰、湿、食积、瘀血等有形之邪，脏腑功能失调是气滞证的主要病因。如脾胃气滞，出现胱腹胀满、疼痛、暧气、泛酸、恶心、呕吐、便秘或腹泻；肝郁气滞，则表现为胁肋疼痛、胸闷不适、疝气、乳房胀痛或包块以及月经不调等。气逆，则指气的升降失常，当降不降，或升发太过的病理状态。可表现为胃气上逆，以呕吐、呃逆、暧气、恶心、反胃、吐酸为常见症状；肺气上逆，以咳嗽、喘促、胸闷气急为常见症状；肝气横逆，则常致胃失和降，纳化失司，见胱痛呕逆，暧气泛酸，腹痛腹泻等。 +气滞或气逆证主要与现代医学消化系统疾病（胃炎、消化不良、胃溃疡、肝胆疾病）、呼吸系统疾病（支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等）以及月经失调、抑郁焦虑等的 +症状表现相似。依主要功效理气药可分为行气药如陈皮、木香、香附等，破气药如枳实、大腹皮等，降气药如降香、沉香等。 +二、 主要研究思路与方法 +理气药的现代研究，应密切关注“气滞”、“气逆”等主治证候的科学内涵，以内脏平滑肌功能紊乱为重点，从理气方药对胃肠道功能、保肝利胆以及对支气管平滑肌的调节作用等方面探讨其作用与作用机制。此外，针对部分理气药具有疏肝解郁、调经、治疗休克等临床应用特点，可从调畅情志、调节子宫平滑肌及心血管系统等方面入手，充分揭示理气方药更广泛的药理效应，拓宽其临床应用泛围。理气方药研究的主要思路与方法包括以下方面。 +(-)对胃肠运动的影响 +胃肠运动失调常为脾胃气滞、胃气上逆、肝气横逆等气机逆乱证候的主要病理生理基础。观察理气药对胃肠运动功能影响的主要实验方法包括离体胃肠平滑肌实验法和在体胃肠平滑肌运动实验法。离体胃肠平滑肌实验法为常规的药物初筛方法，可观察药物对离体肠肌运动的影响并观察药物的量效关系。在体胃肠平滑肌运动实验法通过胃肠内及胃肠外多途径给药，观察药物的作用，还可以通过观察药物影响乙酰胆碱、阿托品、普蔡洛尔等对胃肠的作用，分析其作用机制。 +(-)利胆作用 +胆汁的分泌、排泄异常常为肝郁气滞的病理基础。可观察胆汁分泌量并通过分析胆汁中胆固醇、胆红素、胆汁酸以及无机离子等含量，研究理气方药对胆汁分泌、排泄和代谢的影响；通过胆囊运动及胆道括约肌紧张度实验，研究理气方药对胆囊压力、胆囊排空的影响；还可通过建立胆道感染、胆结石及胰腺炎动物模型，观察理气方药对模型动物的治疗作用。 +(三)抗溃疡作用 +消化性溃疡、胃炎等亦可表现为脾胃气滞、肝气横逆、犯胃侮脾等气机逆乱证候。可采用化学性、物理性刺激以及通过应激状态诱发各种溃疡病模型，观察胃组织病理形态学改变，从促进溃疡愈合，抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性，增加胃黏膜血流量、增强胃黏膜屏障功能等方面研究理气方药的作用及机制。 +(四)改善神经精神活动作用 +理气药疏肝解郁功效与改善神经精神活动，特别是与抗抑郁作用有关，可改善抑郁症患者的神经精神症状。抑郁症的动物模型主要可分为两类：一类属于药物诱发的模型，包括育亨宾模型，5-羟色氨酸(5-HTP)诱发甩头行为，利血平致单胺类递质耗竭模型等；另一类为改变环境条件诱发的抑郁模型，如束缚、隔离、疲劳应激、行为绝望、慢性不可预知应激、慢性温和应激等。此外，还有脑损伤致抑郁症模型(如嗅球切除模型)以及20世纪90年代以来出现的基因选择的大鼠行为抑郁模型，如游泳低活性模型、FSL(Flinderssensitiveline)大鼠模型等。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究认为，理气药能治疗气滞、气逆证，主要与以下药理作用有关。 +（-）调节胃肠运动 +部分理气药如枳实、枳壳可兴奋胃肠平滑肌，促进胃肠运动，使胃肠收缩节律、幅度增加。大多数理气药如枳实、枳壳、陈皮、木香等又具有松弛胃肠平滑肌、抑制胃肠运动等作用。对胃肠功能的双向调节作用往往与胃肠功能状态、药物浓度、剂量等有关。 +（二） 调节消化液分泌、抗溃疡 +许多性味芳香、含挥发油的理气药如木香、陈皮等，能促进消化液的分泌，呈现健胃和助消化作用；含甲基橙皮昔的理气药（如陈皮），能对抗病理性胃酸分泌增多，具有抗溃疡作用。 +（三） 促进胆汁分泌 +肝的疏泄功能与胆汁分泌、排泄功能有关，理气药的利胆作用是其疏肝理气，治疗肝炎、胆囊炎的药理学基础。 +（四） 对子宫平滑肌的调节作用 +理气药对子宫平滑肌有调节作用。枳实、枳壳、陈皮、土木香等对子宫平滑肌有兴奋作用；而香附、青皮、乌药等能使痉挛的子宫平滑肌松弛。 +（五） 松弛支气管平滑肌 +多数理气药能松弛支气管平滑肌，陈皮、香附、木香可对抗组胺引起的支气管痉挛，增加肺灌流量。其作用机制与直接扩张支气管，抑制迷走神经功能，抗过敏介质释放，兴奋0受体有关。 +（六） 对心血管系统的作用 +同为芸香科植物、含有辛弗林和N-甲基酪胺的理气药，如枳实、枳壳、青皮等,静脉注射给药能表现出心血管药理活性，具有强心、升高血压、抗休克作用。 +四、药效物质基础与作用机制 +大多数理气药含挥发油，是理气药助消化作用的物质基础。枳实挥发油成分与其抗溃疡作用密切相关，能减少大鼠胃液分泌量及降低胃蛋白酶活性，预防溃疡形成；其调节胃肠运动可能与影响M胆碱受体、a受体和直接作用胃肠平滑肌相关。陈皮挥发油是其保肝利胆、祛痰作用的物质基础，可刺激呼吸道黏膜，促使分泌增多、痰液稀释而利于排出。而香附挥发油有降血压、强心作用，对中枢神经系统的调节作用与其所含a-香附酮有关，并能抑制大鼠离体子宫的收缩，被认为是香附调经止痛的主要有效成分。多数理气药所含的辛弗林和M甲基酪胺是其解痉作用和心血管药理活性的主要物质基础，其作用机制为辛弗林直接兴奋肾上腺素a受体;N-甲基酪胺促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，间接兴奋a、p受体等。另外，如陈皮水溶性生物碱也对大鼠有升压作用，能收缩血管、提高外周阻力。 +综上所述，理气药调节胃肠道运动、调节消化液分泌、抗溃疡、保肝利胆作用是其理气健脾、疏肝解郁的药理学基础；松弛支气管平滑肌和对子宫平滑肌的作用是理气药治疗支气管哮喘和调经的药理学基础（表15-1）。 +表15-1理气药主要药理作用总括表 第十五章理气药 +调节胃肠运动促消化利松弛支气调节子宫功能升强 旨Ah作 +约物 兴奋抑制液分泌胆管平滑肌兴奋抑制压心 具他作用 +枳实 +++++++ 利尿、抗炎、抗溃疡 +陈皮 +++++++++ 抗溃疡、促消化、祛痰 +青皮 +++++ 祛痰、保肝 +香附 +++++ 抗炎、雌激素样作用 +木香 ++++ 抗溃疡、镇痛、抗菌 +乌药 ++++ 止血、抗菌 +第二节常用中药 +一、枳实 +枳实为芸香科植物酸橙(C〃msawav'wwL.)及其栽培变种或甜橙(C泊"mssinensisOsbeck)的干燥幼果。枳实味苦、辛、酸，微寒。归脾、胃经。具有破气消积，化痰除痞功效，用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，胸痹，结胸，脏器下垂等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +枳实具有破气消积，化痰除痞功效，具有调节胃肠运动、抗溃疡、调节子宫平滑肌、强心、升压、抗休克、抗氧化、抗菌、镇痛、抗血栓、降血脂、利尿等作用，具体表现在如下方面。 +1.调节胃肠运动枳实对动物在体和离体胃肠平滑肌作用差异较大，对在体胃肠平滑肌主要呈兴奋作用，对离体胃肠平滑肌则呈抑制作用。整体实验表明，枳实水煎液可使家兔胃底平滑肌的张力明显升高，使小肠平滑肌张力和运动功能增强。枳实对小鼠、豚鼠和家兔离体肠平滑肌均呈抑制效应。 +2.抗溃疡枳实挥发油能减少大鼠胃液分泌量及降低胃蛋白酶活性，预防溃疡形成；对幽门螺杆菌也有一定杀灭作用。 +3.对子宫平滑肌的调节作用枳实总提取物有兴奋家兔子宫平滑肌的作用，能诱发平滑肌条的节律性收缩及加快收缩频率，或加强原有自发性收缩平滑肌条的收缩力及收缩频率。 +4.心血管系统作用枳实注射液对离体和在体动物心脏均有兴奋作用，可增强心肌收缩力，增加心排血量，改善心脏泵血功能；枳实注射液可使麻醉犬血压升高；枳实可增加冠状动脉血流量，收缩周围血管，减少周围血循环量的同时又能选择性地降低脑、肾及冠状动脉阻力，增加主要生命器官的血流量。 +5.抗休克枳实注射液可通过升血压、改善心肌代谢、增强心肌收缩力等发挥抗休克作用。 +6.抗氧化枳实醇提取物具有抑制脂质过氧化作用，并且能增强肝脏的抗氧化能力，减轻肝细胞损伤。 +7.抗菌、抗病毒枳实挥发油对耐药金黄色葡萄球菌有抑制作用；柠檬烯有抗菌作用；芳樟醇有抗菌、抗病毒作用。 +8.镇痛、镇静、镇咳、祛痰枳实挥发油能减少乙酸引起的小鼠扭体反应次数及小鼠自发活动次数，表现出一定程度的镇痛作用和中枢抑制作用。柠檬烯有镇咳、祛痰作用，芳樟醇有镇静作用。 +枳实还具有抗血栓、降血脂、利尿、抗过敏等作用（图15-1）。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分枳实主要含有挥发油、黄酮及生物碱等成分。其中挥发油成分以单葩为主，包括柠檬烯、a-水茴香菇、a-藻烯、桧烯、。-旅烯、。-香叶烯、a-松油烯、3,7--甲基-1,3,6-辛三烯、3-异丙基甲苯、匕松油烯、异松香烯、芳樟醇、4-松油醇、a-松油醇、1,3,3-三甲基-2-乙烯基-环己烯等，其中柠檬烯、芳樟醇含量较高。黄酮类成分占5%〜28%,主要为橙皮昔、橙皮素、柚皮昔、柚皮素、新橙皮昔、柚皮芸香昔、红橘素等。生物碱成分有辛弗林（对羟福林）、乙酰去甲辛弗林及M甲基酪胺等。 +2,药理作用与机制 +（1） 对胃肠平滑肌的作用：枳实中的挥发油有促进胃肠推进作用，对大鼠离体肠平滑肌呈先兴奋后抑制的作用；橙皮昔对胃肠平滑肌具有兴奋作用，能够拮抗阿托品、肾上腺素所引起的胃排空及小肠推进抑制作用，其机制可能与胆碱能受体以及肾上腺素受体有关。枳实对乙酰胆碱（Ach）及高钾离子去极化后钙离子所引起的小鼠离体小肠收缩均有抑制作用。 +（2） 心血管系统作用：枳实的心血管作用主要表现为强心、升高血压，与其含N-甲基酪胺及辛弗林有关。辛弗林对a受体及p受体皆有兴奋作用，可增强心肌收缩力，收缩血管，提高外周阻力；而M甲基酪胺的升压作用是通过促进体内的儿茶酚胺释放间接实现的。辛弗林和N-甲基酪胺易被碱性肠液破坏，故抗休克时需要静脉给药。 +（3） 抗氧化：枳实醇提物通过清除羟自由基、超氧阴离子自由基而发挥抗氧化作用。 +（4）利尿作用：犬静脉注射枳实注射液和M甲基酪胺都有增加尿量的作用。其利尿作用可能是通过抑制肾小管重吸收等其他作用而产生。亦有研究认为枳实通过强心收缩肾血管，增高滤过压而发挥排钠利尿作用（图15-2）。 +图15-2枳实活性成分药理作用整合效应机制示意图 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服枳实提取液后，体内可检测到柚皮昔、新橙皮昔、橙皮素、柚皮素等黄酮类成分及代谢物。橙皮昔、新橙皮背、柚皮昔等膜通透性较差，绝对生物利用度低,经肠道菌群代谢，水解成昔元，昔元经肠道II相代谢酶代谢形成葡萄糖醛酸结合物或硫酸化结合物，n相代谢产物大部分被外排转运体再次外排至肠腔；在血液中主要以首元和葡萄糖醛酸化或硫酸化口相代谢产物形式存在。 +犬体内川陈皮素口服绝对生物利用度为22%~47%,大鼠体内为19%〜56%,在大鼠体内代谢成去甲基化代谢物及相应的葡萄糖醛酸和硫酸结合物；犬静脉注射后tm约为15小时、大鼠体内则约为20小时，犬灌胃给药后为15〜33小时，大鼠体内则为11-19小时。N-甲基酪胺家兔静脉注射体内过程符合二室模型，分布迅速且广泛，在肾、肝、肺、小肠、心中的分布依次降低，代谢速度较快。 +（四） 临床应用 +1.枳实传统用于积滞内停、痞满胀痛、食积不化，可治疗消化系统疾病，如功能 +性消化不良、胃下垂、慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、习惯性便秘。 +2.枳实注射液静脉给药对心力衰竭、休克有效。 +二、陈皮 +陈皮为芸香科植物橘(CitrusreticulataBlanco)及其栽培变种的干燥成熟果皮。药材分为“陈皮”和“广陈皮”。橘皮以色红日久者为佳，故曰红皮、陈皮。陈皮味苦、辛，性温。归肺、脾经。具有理气健脾、燥湿化痰的功效，用于胱腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。 +(-)功效主治与主要药理作用 +陈皮主要功效为理气健脾、燥湿化痰，具有调节胃肠平滑肌运动、助消化、保肝利胆、祛痰平喘和抑制子宫平滑肌等作用，具体表现如下。 +1.调节胃肠运动陈皮水提物对胃肠平滑肌的作用表现为双向调节，既能抑制胃肠运动，又能促进胃肠运动，主要与消化道的功能状态有关。 +2.促进胃液分泌陈皮挥发油对胃肠道有温和的刺激作用，能促进大鼠胃液分泌，有助于消化。陈皮水煎液对唾液淀粉酶活性有促进作用。 +3.保肝利胆陈皮提取物对乙醇性肝损伤有保护作用，用陈皮提取物预先灌胃小鼠可延长醉酒发生时间，缩短醒酒时间，降低小鼠的死亡率，并能降低小鼠血清乙醇浓度，提高乙醇脱氢酶浓度，恢复肝组织中谷胱甘肽硫转移酶活性，提高还原型谷胱甘肽的浓度。皮下注射甲基橙皮昔，可使麻醉大鼠胆汁及胆汁内固体物排出量增加，呈现利胆作用。 +4.祛痰平喘陈皮挥发油能松弛豚鼠离体支气管平滑肌，挥发油中的柠檬烯有镇咳和刺激性祛痰作用。 +5.抗炎陈皮对多种实验性炎症模型表现出抗炎作用。 +6.抗氧化作用陈皮富含黄酮类化合物，具有抗氧化活性。 +7.对子宫平滑肌的作用甲基橙皮昔可完全抑制大鼠离体子宫活动，并对乙酰胆碱所致的子宫痉挛有对抗作用。 +8.抗血小板聚集陈皮水煎液有抑制肾上腺素诱导的人血小板聚集的作用。橙皮昔能有效抑制肾上腺素和ADP诱导的血小板凝聚，还能阻止白细胞和红细胞聚合。 +此外，陈皮还有强心、抗休克、调节血压、舒张血管、抗衰老等药理作用(图15-3)。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分陈皮主要含挥发油、黄酮类、生物碱等成分。挥发油多由单菇、倍半菇等菇类组成，以右旋柠檬烯为主，其他还有Y-松油烯、P-月桂烯、a-松油醇、a-旅烯、P-旅烯、a-异松油烯、芳樟醇、a-侧柏烯、a-金合欢烯等。黄酮类化合物主要有黄酮、黄酮醇、黄烷醇、原花色素等。橙皮昔、新橙皮昔、柚皮首属于黄烷酮，为类黄酮糖昔，川陈皮素、橘皮素等为多甲氧基黄酮类。陈皮富含多种营养元素。 +2.药理作用与机制 +(1)调节胃肠运动：陈皮水煎液能抑制家兔离体十二指肠的自发活动，对乙酰胆碱、氯化钥、5-羟色胺引起的回肠收缩加强均有拮抗作用，这种抑制效应主要是通过胆碱能受体、5-羟色胺受体介导，或直接抑制平滑肌所致。 +(2)保肝利胆：橙皮昔可减轻酒精性脂肪肝大鼠的肝脏脂肪变性和炎症程度。其 +机制与减轻脂质过氧化损伤和降低血清肿瘤坏死因子TNF-a的水平有关。橙皮昔可抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和胆固醇-O-酰基转移酶的活性，降低载脂蛋白合成所需脂类，抑制微粒体甘油三酯转运蛋白活性，从而降低肝内胆固醇；亦可通过抑制胰脂肪酶活性、增加甘油三酯从粪便中排除。此外，陈皮挥发油中的左旋宁烯为胆固醇的强烈溶解剂，能降低胆固醇饱和度和胆汁的成石指数，从而抑制胆结石形成。 +（3） 祛痰、平喘：陈皮挥发油能阻断氯化乙酰胆碱、磷酸组胺引起的支气管平滑肌痉挛，具有平喘、镇咳和抗变应性炎症的作用。陈皮所含柠檬烯可刺激呼吸道黏膜，促使分泌增多、稀释痰液，利于排出。川陈皮素能舒张支气管，具有平喘作用。 +（4） 抗氧化：陈皮提取物有抑制氧自由基发生系统（FRGS）诱导的小鼠心肌匀浆组织脂质过氧化作用。橙皮昔具有清除活性氧的能力，可以降低过氧化物酶的活性,对羟自由基引起的红细胞膜脂质过氧化也有抑制作用。川陈皮素能够抑制活性氧的产生，干扰NF-kB的DNA结合活性，从而起到抗氧化作用。 +（5） 抗炎：橙皮昔能抑制小鼠耳肿胀，并对大鼠角叉菜胶足肿胀、棉球肉芽肿及佐剂性关节炎均呈抑制作用。橙皮昔与甲基橙皮昔有维生素P样作用，可降低毛细血管通透性，防治微血管出血。橙皮昔对环氧化酶-2CCOX-2）和一氧化氮合成酶（iNOS）表达的抑制作用可能为其抗炎作用机制之一。 +（6）抗肿瘤：陈皮提取物对小鼠肉瘤S180、肝癌具有抑制作用。川陈皮素能够调控肿瘤细胞周期，抑制多种肿瘤细胞增殖；还可以通过调控Caspase和Bcl-2家族蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。川陈皮素对微管蛋白平衡体系的影响可能是其诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一。 +（三）临床应用 +1.陈皮用于气滞脱腹胀满、食少吐泻，现代常用于治疗消化系统疾病，如急性胃肠炎、功能性消化不良、胃及十二指肠溃疡、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、胆囊炎、胆结石等。尚用于痰湿咳嗽，可治疗上呼吸道感染、急慢性支气管炎。 +2.陈皮提取物（主要成分为辛福林）、升压灵注射液（陈皮、人参）可升高血压，用 +于治疗休克。 +（四）不良反应 +川陈皮素小鼠口服LD50为（0.178±0.109）g/kg, +三、香附 +本品为莎草科植物莎草（方rotundusL.）的干燥根茎。香附味辛、微苦、微甘。性平。归肝、脾、三焦经。有疏肝解郁、理气宽中、调经止痛之功效。用于肝郁气滞、胸胁胀痛、疝气疼痛、乳房胀痛、脾胃气滞、胱腹痞闷、胀满疼痛、月经不调、经闭痛经等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +《本草纲目》描述香附乃“气病之总司，女科之主帅也”，为疏肝解郁之要药，具有镇静、镇痛、解热、降压、强心、调节内脏平滑肌活动、促进胆汁分泌、抗炎、抗菌等作用，具体如下。 +1.镇静、镇痛、解热香附挥发油能协同戊巴比妥钠对小鼠的催眠作用，对正常家兔有麻醉作用，并对东食着碱的麻醉作用有协同效应；对由化学致热剂引起的大鼠发热有解热作用；对由物理、化学刺激引起的疼痛有镇痛作用。 +2.心血管系统作用香附挥发油具有降血压作用。给蛙皮下注射香附水或水-醇提取物，可使蛙心停止于收缩期；较低浓度时，对离体蛙心以及在位蛙心、兔心和猫心有强心或减慢心率作用；香附总生物碱、昔类、黄酮类和酚类化合物的水溶液亦有强心和减慢心率作用，并且有降血压作用。 +3.雌激素样作用5%香附流浸膏对豚鼠、兔、猫、犬等动物的离体子宫，无论已孕或未孕，均有抑制作用，使子宫平滑肌松弛，收缩力减弱，肌张力降低。香附挥发油皮下注射或阴道内给药，可出现阴道上皮细胞完全角质化。 +4.调节内脏平滑肌香附水提液使大鼠胃排空延迟；香附醇提物可抑制离体家兔肠管的收缩；香附挥发油能抑制大鼠离体子宫的收缩。 +5.抗炎香附挥发油对角叉菜胶和蛋清诱发的大鼠足肿胀有抑制作用，香附三菇类化合物亦为抗炎有效成分。香附甲醇提取物可通过抑制一氧化氮合成酶（iNOS）抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7产生NO和02\而NO和O2-是诱导炎症的重要介质。 +6.抗菌香附挥发油体外对金黄色葡萄球菌和痢疾杆菌有抑制作用，其抗菌有效成分主要为香附烯I和口。 +此外，香附还具有抗抑郁、抗肿瘤、抑制乙酰胆碱酯酶活性、降血脂、降血糖和抗氧化等作用（图15-4）o +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分香附的主要成分是挥发油，含量约为1%,其中主要含有多种单菇、倍半菇。单站类成分包括a-旅烯邛-旅烯、琰烯、柠檬烯、桜叶素、a-紫罗兰酮、对-聚伞花素等;倍半菇类化合物骨架类型多样，如桜烷型、广蕾香烷型、胡椒烷型、Rotundane型等。a-香附酮和a-香附烯是香附挥发油的主要成分，占香附挥发油的28.85%。 +2.药理作用与机制 +（1）镇静、镇痛：香附挥发油中的异莪术醇（倍半站类化合物）可以作为苯二氮（章）类受体激动药，通过增强与内源性受体配基结合，调节GABA的神经传递，从而产生镇静作用；而镇痛作用的有效成分之一为其所含的a-香附酮，是较强的前列腺素生 +物合成抑制剂。 +（2） 调节子宫平滑肌与雌激素样作用：香附挥发油中的a-香附酮能抑制大鼠离体子宫的收缩，被认为是香附调经止痛的主要有效成分；香附雌激素样作用主要与其挥发油中的香附烯有关。 +（3） 调节胃肠平滑肌：香附挥发油中有效成分a-香附酮具有特异性作用于电压敏感型钙通道的硝苯地平样钙离子拮抗作用，被认为是抑制肠管收缩的机制之一。 +（三）临床应用 +香附传统用于气滞脱腹痞闷、胀满疼痛等证，可治疗消化系统疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、消化不良。尚用于气滞月经不调、经闭痛经等，可治疗妇科疾病，如功能性月经不调、原发性痛经。 +第三节经典复方 +枳术丸 +枳术丸首见于李东垣《内外伤辨惑论》，由枳实（炒）30克、白术60克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +枳术丸具有健脾消食、行气化湿的功效，主治脾虚气滞证，症见胃腕疼痛或不适,或胱腹胀满，食后尤甚，不欲饮食，暧气泛酸，恶心呕吐等。枳术丸具有调节胃肠道功能、调节血糖等作用，具体表现如下。 +1.调节胃肠平滑肌对正常小鼠和阿托品胃肠抑制小鼠的胃排空和肠推进有促进作用。 +2.改善消化功能改善消化功能紊乱模型小鼠的脾胃虚弱症状，增强大鼠食欲;增加脾阳虚幼犬胃液分泌量，提高胃蛋白酶活力。 +3.调节血糖增加正常小鼠肝糖原并降低血糖。 +4.抗炎降低小鼠甲醛性足肿胀，对急性炎症有抑制作用。 +枳术丸还具有提高巨噬细胞的吞噬能力及耐缺氧等药理作用。 +（二） 药效物质基础与配伍机制 +枳术丸中白术含有的白术内酯有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的作用，其中白术内酯I药理作用最为明显；橙皮昔对离体肠管有先兴奋后抑制的作用。枳实、白术单味药对正常实验动物的胃肠激素分泌作用不明显，但是两药配伍能促进正常大鼠胃肠激素尤其是胃泌素的分泌。橙皮昔、柚皮昔是枳术丸抗炎作用的药效物质基础。 +（三） 药代动力学 +人口服枳术丸后，血浆经P-葡萄糖醛酸昔酶水解后，测定的橙皮素和柚皮素zmax为4小时，独为5〜6小时。 +（四） 现代临床应用 +1.枳术丸用于脾虚气滞、胃腕疼痛、脱腹胀满等，可治疗消化系统疾病，如功能性消化不良、胃肠功能紊乱、胃下垂、慢性胃肠炎、习惯性便秘。 +2.枳术丸煎剂可促进术后肠功能恢复，治疗术后腹痛、腹胀、腹泻。 +学习小结 +（余林中） +复习思考题 +1.请论述理气药治疗气滞、气逆证的药理学依据。 +2.观察理气药对胃肠运动作用常用的实验方法有哪些？ +3.理气药心血管药理活性的主要成分是什么？ +4.香附调经止痛的药理学依据是什么？ +5.如何理解枳实对胃肠平滑肌的双向调节作用？ +笔迥 +第十六章 +消食药 +\J学习目的 +通过学习消食药及方药，以及常用药物山楂、麦芽及保和丸的药理作用，理解消食功效的基本研究方法和思路。 +学习要点 +消食药及方药的主要药理作用及研究思路与方法；山楂、麦芽及保和丸主要化学成分的药理作用、机制与临床应用。 +第一节概述 +凡以消化积食为主要功效，主治饮食积滞的药物，称为消食药。凡消食药多味甘性平，主归脾、胃二经。具消食化积，健脾开胃，和中导滞之功。 +一、 对主治病证的认识 +饮食积滞证多因饮食不节，暴饮暴食，食积不化所致；或因胃气虚弱，稍有饮食不慎，即停滞难化而成。症见腕腹胀满疼痛，拒按，厌食，暧腐吞酸，呕吐酸馒食物，吐后胀痛得减或腹痛，肠鸣，矢气臭如败卵，泻下不爽，大便酸腐臭秽，舌苔厚腻，脉滑或沉实。消食方药所治病证类似于现代医学的功能性消化不良、肠胃炎、消化性溃疡等，也用于血脂异常及相关疾病的治疗。 +二、 主要研究思路与方法 +中药消食药主治病证多为消化系统疾病，进行药效学评价时，应根据疾病的病因及病理生理过程来设计实验方案，探讨受试药物治疗消化不良的药效及相关机制。 +(-)助消化、助吸收的作用 +检测胃酸含量及胃蛋白酶活性研究药物对胃分泌功能的影响；通过右旋木糖吸收试验，3H-葡萄糖吸收试验，研究药物对小肠葡萄糖吸收功能的影响；检测胰液分泌量及胰蛋白含量，研究药物对胰液分泌功能的影响。还可观察药物对脾虚模型动物的一般症状和体征的影响，并重点从胃液分泌、胃肠运动、胃肠激素及胃肠黏膜的病理形态改变等指标来评价其作用及机制。 +(二)调节胃肠运动的作用 +采用离体胃肠道平滑肌试验、胃排空试验以及肠内容物推进试验等在体胃肠道运动试验方法，观察药物对肠道运动的影响，也可采用胃动力障碍模型，包括芬氟拉明致胃动力障碍模型，盐酸多巴胺致胃排空延迟模型.L-Arg致胃动力障碍模型等，分析药物促进胃肠运动的作用及机制。 +三、 主要药理作用 +(-)增强消化功能 +消食药含有酶类、消化酶活化剂和有机酸等物质，均可增强消化功能。部分药物可促进胃酸与胃蛋白酶的分泌。 +(~)促进胃肠运动 +多数消食药以促进离体肠平滑肌���缩功能为主，并能加快在体肠蠕动。部分药物根据肠平滑肌的病理状态，具有双向调节作用：使强烈收缩的肠平滑肌舒张，使过于舒张的肠平滑肌收缩。 +四、 药效物质基础与作用机制 +消食药所含的酶类、消化酶活化剂及有机酸等是其主要药效物质基础，如山楂含胃蛋白酶活化剂；鸡内金含增加大鼠胃蛋白酶排出量和活性的物质；麦芽含a-和P-淀粉酶，炒麦芽水煎剂还含胰淀粉酶激活剂；神曲含有的酵母菌、淀粉酶及蛋白酶均具有增强消化功能的作用。多数消食药含有影响胃肠运动的物质。 +综上所述，消食药增强消化功能和促进胃肠运动是治疗饮食积滞的作用基础，常用消食药的主要药理作用见表16-1o +表16-1消食药主要药理作用总括表 +药名 增强消化功能 促进胃肠运动 其他作用 +山楂 + + 扩张血管、抑制血小板集聚、调血脂、抗氧化、抑制胃肠运动 +麦芽 + 影响泌乳素分泌、抗结肠炎 +神曲 + + 调整肠道菌群 +莱殻子 + 降压、祛痰、镇咳、抗肿瘤 +鸡内金 + + 降脂、抑制胃肠运动、抗凝及改善血液流变学 +第二节常用中药 +一、山楂 +山楂为蔷薇科植物山里红(C尸品pinnatifidaBge.var.majorN.E.Br)或山楂{CrataeguspinnatifidaBge.)的干燥成熟果实。生用或炒黄、炒焦用。山楂性微温，味酸、甘。归脾、胃、肝经。具有消食健胃，行气散瘀，化浊降脂之功效。用于肉食积滞,胃胱胀满，泻痢腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝气疼痛，高脂血症。焦山楂消食导滞作用增强，用于肉食积滞，泻痢不爽。 +(-)功效主治与主要药理作用 +山楂主要功效为消食健胃，行气散瘀，化浊降脂，主要药理作用如下。 +1.增强消化功能山楂含有增加胃酸和消化酶分泌的成分，增强消化功能。 +2.调节胃肠功能山楂对胃肠运动具有双向调节作用，生山楂、炒山楂、焦山楂、山楂炭等水提物及山楂有机酸，均能促进收缩乙酰胆碱和阿托品影响的胃肠平滑肌运动，但山楂醇提物抑制正常的和乙酰胆碱导致收缩的胃肠平滑肌的运动，促进阿托品舒张的肠平滑肌运动。 +3.舒张血管山楂具有舒张血管的作用，山楂总黄酮可扩张大鼠离体血管，并抑制去氧肾上腺素、CaCL及无钙液中肾上腺素引起的大鼠离体血管收缩。 +4.降低血脂山楂中多种成分具有降血脂作用，山楂黄酮降低高脂高胆固醇饲料大鼠血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(ApoB)浓度，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白AjApoAQ浓度。 +山楂还具有改善血流变，抑制血小板聚集，抗氧化等作用(图16-1)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分山楂主要成分为黄酮类(flavones)和黄酮醇类(flavonols)、三糖类(triterpenoids)、有机酸类(organicacids)、多酚类(polyphenols)>木脂素类(lignans)、新木脂素类(neolignans)o +以芹菜素(apigenin)、山奈酚(kaempferol)和木犀草素(hiteolin)为黄酮类主要昔元及昔类；以榊皮素(quercetin)为黄酮醇类主要昔元及昔类。熊果酸(ursolicacid)>齐墩果酸(oleanolicacid)、山楂酸(crataegolicacid)为三菇类。以原花青素B2(procyanidinB2),金丝桃昔(hyperoside)和异棚皮素(isoquercitrin)为主要多酚类、有机酸类主要包括没食子酸(gallicacid)、原儿茶酸(protocatechuicacid)、绿原酸(chlorogenicacid)等。山楂还含维生素、果胶等。 +2.药理作用机制 +(1)增强消化功能：山楂含有维生素C、维生素B2、胡萝卜素及多种有机酸，口服能促进胃液分泌，增加胃液酸度，提高蛋白酶活性；山楂含有脂肪酶，直接消化含脂肪食物，增加消化功能。 +(2)调节胃肠功能：山楂有机酸可促进胃肠运动，其机制与激动M受体有关図。此外，山楂水提物可降低肠易激综合征模型大鼠血浆胃动素水平，抑制肠黏膜5-HT和5-HT3R的过表达，改变肠道敏感度，改善肠道消化功能。 +(3)舒张血管：山楂总黄酮舒张血管的作用机制主要是抑制细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+释放，非选择性钾通道抑制剂、内向整流钾通道抑制剂可部分阻断山楂总黄酮引起的血管舒张作用。 +(4)调血脂：山楂黄酮、黄酮醇类和果胶及金丝桃昔、棚皮素，总三菇酸、熊果酸具有调血脂作用。目前认为山楂黄酮能调血脂的主要机制有：①提高大鼠肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的mRNA水平，增加大鼠肝脏LDLR的蛋白水平和LDLR数目。②通过激活调节蛋白,提高对肝脏X受体(LXR)和三磷酸腺昔结合盒转运子A1表达水平，促进TC的逆向转运，降低TC的负荷。山楂总三站酸体外对胆固醇的合成有一定的抑制作用；其作用机制与大鼠肝细胞膜高密度脂蛋白受体(HDLR)数目增加有关。山楂金丝桃昔、棚皮素、熊果酸则通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性降低高脂模型小鼠血清TC,升高HDL-C水平。山楂果胶五聚半乳糖醛酸昔(HPPS)显著降低高血脂症大鼠血清中甘油三酯水平，增加脂质的排泄。其作用机制可能与提高肝脏酰基辅酶A氧化酶、肉碱转移酶I、乙酰辅酶A转酰基酶、2,4-二烯酰CoA还原酶的酶活性和mRNAs的表达水平，上调过氧化物酶体增殖子激活受体a的蛋白和基因表达相关。 +(5)抗氧化：山楂总黄酮、山楂酸、果胶、多酚类、新木脂素类和木脂素类物质均有一定的抗氧化能力。山楂体外可清除多种自由基，体内可提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化物酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GHS-Px)活性，提高机体谷胱甘肽(GHS)水平和抗氧化能力，抑制氧化损伤，降低丙二醛(MDA)水平。其药理活性成分主要是HPPS、总黄酮、山楂酸、新木兰脂素类和木脂素类成分。 +(6)对血液的影响：山楂总黄酮能降低复合因素致脂肪肝大鼠模型的全血黏度(高切和低切)、红细胞聚集指数、血细胞比容以及明显增加红细胞变形指数；山楂叶总黄酮腹腔注射可抑制二磷酸腺昔(ADP)诱导的血小板聚集，保护缺血性脑卒中所致的脑损伤。 +(三)临床应用 +1.山楂传统用于饮食积滞证。临床上，大山楂颗粒可治疗食欲不振、消化不良、小儿厌食症、胃肠功能紊乱等消化系统疾病。 +2.现代研究表明，山楂可治疗心脑血管系统疾病，如高血压、心力衰竭、高脂血症、冠心病、心绞痛、动脉硬化症。临床上，山楂精降脂片单用或与其他药物联合用于治疗高脂血症。 +(四)不良反应 +山楂含多种有机酸、靴质，可与重金属、胃酸中的蛋白反应生成不溶于水的聚合物沉积于胃内形成硬块，即结石。 +空腹多食山楂可导致胃酸过多或在小肠内形成结石而引起肠梗阻。 +二、麦芽 +麦芽为禾本科植物大麦(HordeumvulgareL.)的成熟果实经发芽干燥的炮制加工品。麦芽味甘，性平。归脾、胃经，具有行气消食，健脾开胃，回乳消胀功效。常用于食积不消，晩腹胀痛，脾虚食少，乳汁郁积，乳房肿痛，妇女断乳，肝郁胁痛，肝胃气痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +麦芽主要功效为行气消食、健脾开胃、回乳消胀，主要药理作用如下： +1.增强消化功能麦芽中的a-和p-淀粉酶及水煎剂中的一种胰淀粉酶激活剂均有增强消化功能的作用。 +2.影响泌乳素分泌麦芽能降低高泌乳素血症(HPRL)的泌乳素分泌(PRL)o另外，麦芽还具有抗结肠炎的作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分麦芽药效的主要化学成分包括酶类及生物碱类。酶类有a-和P-淀粉酶，转化糖酶，催化酶，过氧化异构酶等；生物碱类有大麦芽碱等。 +2.药理作用机制 +(1)增强消化功能：麦芽中的a-和p-淀粉酶及水煎剂中的一种胰淀粉酶激活剂均有增强消化功能的作用。麦芽a-及p-淀粉酶将淀粉分解成麦芽糖和糊精，转化糖酶使低聚糖进一步分解成单糖。 +(2)影响泌乳素(PRL)的分泌：麦芽中麦角类化合物有拟多巴胺激动剂样作用。炒麦芽含药血清低剂量促进PRL分泌和垂体瘤细胞增殖，高剂量抑制PRL分泌和垂体瘤细胞增殖。麦芽提取物则可抑制高泌乳素血症大鼠脑垂体PRL的表达，其可能是抑制PRL分泌的机制之一。另外，麦芽还具有抗结肠炎和抑制乳腺组织增生的作用。 +(3)抗结肠炎：麦芽富含谷胺酰胺蛋白和纤维素，阻止小鼠结肠炎的发展并对抗体重的降低。通过降低血清白介素6CIL-6)和黏膜信号传导及转录活化子3CSTAT3)表达，减轻肠黏膜损害；通过降低NF-kB活性和小鼠胆汁酸浓度，增加胆酸盐的吸收来发挥抗结肠炎作用。麦芽纤维对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群有良好的调节作用，可增加乳酸菌和双歧杆菌数量。麦芽及麦芽中的纤维能够降低血清a「酸性糖蛋白(AAG)水平，可被乳酸菌和双歧杆菌等有效利用转化成为乳酸盐、乙酸盐、丁酸盐，同时还能够显著增加盲肠中丁酸盐的含量，加速结肠黏膜上皮的修复。 +(三)临床应用 +1.麦芽传统用于食积不化，可治疗功能性消化不良、胃肠炎、胃肠功能紊乱。 +2.现代研究表明，麦芽可用于高泌乳素血症的治疗。 +(四)不良反应 +麦芽细根中含有一种毒素为a-羟基p-苯乙基三甲铉盐基，属于一种快速的去极化肌肉松弛剂，既降低肌肉对乙酰胆碱的敏感性，又降低肌膜及整个肌纤维的正常静息电位。在某些组织上还表现出烟碱样作用。因此，大量长期食用可引起中毒。 +第三节经典复方 +保和丸 +保和丸由焦山楂180克，神曲（炒）60克，半夏（制）90克，茯苓90克，陈皮30克,连翘30克，炒莱服子30克组成。 +（-）功��主治与主要药理作用 +保和丸具有消食，导滞，和胃的功效。用于食积停滞，胱腹胀满，暧腐吞酸，不欲饮食。主要具有增强消化功能，调节胃肠功能等作用。 +1.增强消化功能保和丸可增加胃酸酸度和胃蛋白酶活性，提高胰蛋白酶分泌量和胰蛋白酶活性，临床表明其具有增强消化功能。保和丸灌胃，增加大鼠胃液分泌，提高胃蛋白酶和胰淀粉酶活性。 +2.调节胃肠功能保和丸可对抗阿托品所致胃肠平滑肌运动抑制作用，促进小鼠胃排空和提高小肠推进率，提高大鼠血清胃泌素、胃动素含量可能是其促进胃肠动力的作用机制之一。保和丸可拮抗乙酰胆碱、氯化钥、组胺所致家兔或豚鼠离体回肠痉挛性收缩，部分解除肾上腺素对肠管的抑制作用。 +（二） 药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础保和丸中有机酸和消化酶，例如匕亚麻酸、亚油酸、芥酸、草酸、苹果酸、酒石酸、枸椽酸、琥珀酸、柠檬酸、绿原酸、亚油酸、亚麻酸等及a-、p-淀粉酶、转化糖酶、催化酶等，是发挥消食作用的药效物质基础，具有增强消化功能及调节胃肠功能的作用。 +2.组方配伍主要从增强消化功能和调节胃肠功能等几方面进行全方研究。 +（三） 临床应用 +1.保和丸传统用于食滞胃脂痞满胀痛，暧腐吞酸，呕吐或大便泄泻等症状的治疗，相当于现代医学的消化不良、急慢性胃肠炎等。 +2.临床上，本方对脂肪肝有效。 +学习小结 +I-饮食积滞证的传统与现代医学认识 +_现代药理研究思路与方法 +物质基础与作用机制 +复习思考题 +1.饮食积滞证的传统与现代医学认识有何异同？ +2.研究消食药常用的方法有哪些？使用依据是什么？ +3.与消食药功效主治相关的药理作用是什么？ +gBP LrGg +r第十七章j +8bl_n rJm +止血药 +学习目的 +学习止血药的主要药理作用，以及三七、蒲黄的主要药理作用，明确止血药的药理研究现状，理解止血药的研究思路与研究方法。 +学习要点 +止血药的主要研究思路与方法；止血药的主要药理作用；三七、蒲黄功效相关的主要药理作用；三七、蒲黄止血作用特点、主要有效成分的药理作用及作用机制；三七、蒲黄的临床应用。 +第一节概述 +凡以制止体内外出血，治疗各种出血病证为主的药物，称为止血药。止血药均入血分，多归心、肝、脾经。止血药按功效分为以下4类：凉血止血药，药物有小蓟、大蓟、地榆、槐花、侧柏叶、白茅根等；化瘀止血药，药物有三七、蒲黄、茜草等；收敛止血药，药物有白及、仙鹤草、紫珠叶、血余炭、藕节等；温经止血药，艾叶、炮姜、灶心土等。临床主要用于治疗咯血、咳血、岫血、吐血、便血、尿血、崩漏、紫瘢以及外伤出血等体内外各种出血病证。 +•、对主治病证的认识 +出血证多由血热妄行、气不摄血、瘀血停滞，或因外伤损伤脉络等因素引起，使血液不能正常在脉内循行而溢于脉外所致。止血药可针对出血的病因病机，选用不同的药物。 +现代医学认为，在生理状态下，血液中凝血和抗凝、纤溶和抗纤溶系统保持动态平衡，既保证了血液潜在的可凝固性，又保证了血液的流体状态。一旦在外伤或血管壁破坏、血小板减少和功能障碍、凝血因子缺乏、纤溶系统功能亢进等因素的影响下,此平衡被破坏发生出血。出血证也是很多疾病的伴随症状，涉及呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统及生殖系统等疾病，临床表现亦不相同。 +此外，中医强调止血的同时防止留瘀之弊，以免影响新血的生成或加重出血。因此，运用止血药时，要注意“止血不留瘀”的问题。 +二、 主要研究思路与方法 +止血方药主要用于因寒热失调，情志内伤，气血功能紊乱或外伤引起的血不循常道而溢于脉外引起的各种出血证。随着对止血方药止血作用机制的不断认识，研究止血药的思路和方法也必须做出相应的变化，以适应更深层次研究的需要。首先，对止血药的研究，应从对促凝血现象观察深入进行促凝血的机制研究；其次，在比较4类止血药适应证的基础上，注重揭示它们对不同适应证的科学内涵；最后，在进行现代研究时，应兼顾对止血药物、方剂及活性中药单体的研究。 +机体自身的止血途径主要包括三个方面：血管收缩、血小板的黏附聚集，以及凝血系统的激活。而止血药的主要药理作用，也与此三方面内容密切相关。止血药的止血作用主要涉及以下几方面。 +(-)对凝血系统和纤溶系统功能的影响 +凝血酶系和纤溶酶系是控制凝血过程的核心因素，通过股动脉切口实验及小鼠剪尾实验，检测药物对出血时间及出血量的影响；监测凝血时间、活化部分凝血活酶时间，分析药物对内源性凝血途径的影响；监测凝血酶原时间(prothrombintime,PT),分析药物对外源性凝血系统的影响；监测凝血酶时间(thrombintime,TT),研究药物对凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功能影响；此外还可通过监测血浆纤维蛋白原、纤维蛋白肽A(FPA)、凝血酶原片段F1+2、组织因子、可溶性纤维蛋白单体复合物、因子IX-35、IX-9、因子X-52、X-15肽片段，研究药物对凝血系统的影响。 +(二)对血小板功能的影响 +血小板活化是形成止血和血栓的关键步骤，常用玻璃珠法、玻璃纤维法、灌注小室法检测血小板黏附功能；比浊法、比值法检测血小板聚集功能；釆用动-静脉旁路血栓法检测动脉血流中血小板黏附聚集功能。通过检测。-血小板球蛋白(P-TG),血小板活化因子4(PF4)、5-HT、血浆a颗粒膜糖蛋白-140(GMP-140)等指标反映血小板释放功能。另外，血小板与红细胞、白细胞及内皮细胞之间的相互作用也是血小板参与凝血过程的机制之一，因此，研究它们之间的相互作用具有重要意义。 +(三)对血管收缩的作用 +血管收缩能有效加速止血过程，体外釆用离体器官血管灌流法(兔耳、下肢、肝、肾、肠系膜血管)、离体主动脉条实验法等，研究药物对血管的舒缩作用；体内可通过在体局部血管阻力测定法和检测血管活性物质来观察药物作用。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究认为，止血药对于体内外出血的制止作用，主要与以下药理作用有关。 +(一)促进凝血，抗纤维蛋白溶解 +止血药能缩短凝血时间、凝血酶原时间；促进凝血酶生成、抑制抗凝血酶活性;促进纤维蛋白原或纤维蛋白的生成，抑制纤溶。如三七、茜草、白及、仙鹤草能促进凝血酶生成、抑制抗凝血酶活性；三七、茜草能促进纤维蛋白原或纤维蛋白生成；仙鹤草、大蓟、小蓟、艾叶、灶心土、炮姜能抑制纤溶。 +（-）增加血小板数目及功能 +止血药能通过增加血小板数目，促进血小板伸出伪足，加强血小板释放促凝物质等途径发挥止血作用。如三七、蒲黄、茜草、白及、仙鹤草、紫珠、小蓟、灶心土能增加血小板数目，增强血小板功能。 +（三） 收缩血管，降低毛细血管通透性 +止血药可收缩局部血管或改善血管功能，增强毛细血管抵抗力，降低血管通透性，如三七、槐花、大蓟、小蓟等。 +（四） 其他 +部分药物尚有抗炎、抗病原微生物、镇痛、镇静、调节心血管功能等作用（表17-1）o +表17-1止血药主要药理作用总括表 +药物 药理作用 +促进凝血 +酶生成、抑制抗凝血酶活性 促进纤维蛋白原、纤维蛋白生成 抑制纤溶 提高血小板 +数目与功能 收缩局部血管,改善血管功能 抑制血小板聚集 其他作用 +三七 + + 4- + + 促进造血、扩血管、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗炎、镇痛、镇静、保肝 +蒲黄 + + 抗动脉粥样硬化，兴奋子宫 +茜草 + + + 抗炎、抗肿瘤 +白及 + + 保护胃黏膜，抗菌 +仙鹤草 + + + 杀虫、抗菌、抗肿瘤 +紫珠 + + + 抗菌 +小蓟 + + + 降血脂、强心、升压利尿、利胆 +大蓟 + 降压、抗菌 +地榆 + 抗菌、抗炎、抗溃疡、保肝 +白茅根 + 利尿、抗菌 +槐花 4- + 抗炎、解痉、抗溃疡、降血脂 +艾叶 + 平喘、镇咳、祛痰、利胆 +炮姜 + 抗溃疡 +灶心土 + + 止呕 +第二节常用中药 +一、三七 +三七为五加科人参属植物三七［Pawxnotoginseng（Burk.）F.H.Chen］的干燥根和根茎。又名田七。三七性温，味微苦，归肝、胃经。具有散瘀止血、消肿定痛的功效。用于咯血、吐血、帼血、便血、崩漏、外伤出血、胸腹刺痛、跌仆肿痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +三七入肝经血分，可散瘀止血，具有止血、抗血小板聚集、抗血栓形成、促进造血、改善心脏功能、抗心肌缺血与心肌保护、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、脑保护等作用。三七既能止血，又能改善微循环、抗血小板聚集、抗血栓形成，并可促进造血，有''止血不留瘀，化瘀不伤正”的特点，对出血兼有瘀滞者更为适宜，为伤科之圣药、止血之神药。其主要药理作用如下。 +1.对血液系统的影响 +(1)止血：三七能缩短小鼠出血时间和凝血时间、增加血小板数量、增强血小板功能(使血小板产生伪足、聚集、变形等黏性变形运动，并使血小板胞膜破损、部分溶解及脱颗粒反应)、缩短凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间，增加凝血酶含量，促进纤溶蛋白形成，收缩局部血管，发挥止血功效。三七止血一般生用。 +(2)抗血栓形成：三七粉可通过改善血管内皮功��、降低血液黏稠度、抑制血小板活化和聚集，产生抗血栓作用。三七总皂昔能改变血小板中Grb2、血小板反应蛋白-1、微管蛋白-6、硫氧还蛋白、Cu-Zn超氧化物岐化酶、硫氧还原蛋白-2、层粘连素受体-1.DJ-1等蛋白表达，刺激血小板活化、氧化应激及细胞骨架的改变，抑制体外胶原诱导的大鼠血小板聚集及大鼠体内实验性血栓形成。三七皂昔Rgl能抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、凝血酶诱导的体内外血小板聚集及大鼠实验性血栓形成。 +(3)促进造血：三七皂昔能促进血红蛋白、人骨髓粒系、红系造血祖细胞的增殖和分化，提高外周血红细胞、白细胞数量。人参皂昔Rg,和Rb,是促进造血的有效单体，其中Rgi主要作用于粒系祖细胞的增殖，Rbi主要作用于红系祖细胞的增殖。 +2.对心血管系统的影响 +(1)扩张血管：三七总皂昔对动物离体冠状动脉、胸主动脉、肠系膜动脉和尾动脉具有舒张作用，其中对冠状动脉的血管舒张作用最强，并具有一定的血管内皮依赖性。三七皂昔Rgi和Rbi通过增强NO活性促进内皮依赖性的血管扩张，降低自发性高血压大鼠血压。 +(2)改善微循环：三七总皂昔能改善肠系膜、冠状动脉、肝脏微循环；三七皂昔Rgi可改善耳廓微循环、脑微循环。 +(3)对心脏功能的影响：三七总皂昔能明显降低麻醉犬动脉血压和总外周阻力，增加心排血量，减慢心率，降低心肌耗氧指数；从三七总皂昔中除去Rb,,Rg,的三七组分(Rx)对实验动物心脏功能具有相似的影响。此外，三七总皂昔能改善急性心肌缺血大鼠的心脏功能。 +(4)抗心肌缺血与心肌保护作用：三七总皂昔具有扩张冠状动脉，增加心肌细胞血氧供应，降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量，改善心肌能量代谢，减轻心肌纤维化，减少细胞间黏附分子表达及中性粒细胞浸润，保护心肌的作用。 +(5)抗心律失常：三七总皂昔对各种药物诱发的心律失常均有保护作用，能减慢心率、延长P-R间期及Q-T间期，延长动作电位时程、窦房结恢复时间、心室纤颤阈值和有效不应期。三七三醇皂昔有相同的作用，且作用更迅速，范围也更广，能明显缩短乌头碱所致大鼠心律失常的维持时间，减少室性期前收缩，降低房颤的发生，能对抗大鼠结扎冠状动脉诱发的缺血性心律失常及再灌注性心律失常。三七二醇皂昔也有抗心律失常作用。 +:笔紀 +（6） 抗心肌肥大：三七总皂昔对去甲肾上腺素诱导的在体大鼠心肌肥大、异丙肾上腺素诱导的在体大鼠心肌肥大、腹主动脉缩窄大鼠压力超负荷性心肌肥大、人糜酶转基因小鼠心肌肥大均有明显抑制作用。 +（7） 抗动脉粥样硬化：三七总皂昔可调节脂代谢、抗动脉粥样硬化、改善斑块稳定性作用，可改善内皮功能、抑制整合素的表达。 +3.脑保护作用三七总皂昔、人参皂昔Rgi、人参皂昔Rb|、三七皂昔R均可以抑制氧化应激、抑制炎症、抗凋亡、调节内质网应激的作用，可以减轻脑出血、脑缺血、脑外伤及脑缺血再灌注损伤，保护脑细胞的作用。 +4.抗炎作用三七皂昔对多种实验性炎症模型具有良好抗炎活性，明显抑制巴豆油、角叉菜胶、磷酸组胺等多种致炎剂所致大鼠足肿胀和小鼠耳廓炎症。三七总皂昔对热板法、扭体法及大鼠光辐射甩尾法等多种疼痛模型有明显镇痛作用。 +此外，三七还有保肝、抗脊髓损伤、抗骨质疏松、降血糖、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫、益智、抗衰老、减肥、抗纤维化、镇静、安神等作用（图17-1）。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分三七含有多种化学成分，主要有三七总皂昔（PNS）、三七素、聚快醇、挥发油、黄酮、糖类、环二肽和内酰胺等。三七皂昔成分大多数为达玛烷型的20（5）-原人参二醇型［20（S）-protopanaxadiol］和20-（5）原人参三醇型［20（.S'）-protopanaxatriol］,包括人参皂昔Ra3>Rb］、Rb2>Rb3>Rc、Rd、F2>Rg3,七叶胆昔和人参皂昔Re、RgnRg2.RhnRf等。其中，尤以人参皂昔Rgi和Rbi含量最高。除此以外，也有一些是三七所独有的皂昔类成分，如三七皂昔％、R2、&、R5,志、Fa、Fc、Fe等。 +2.药理作用机制 +（1）对血液系统的影响 +1）止血：三七的水溶性成分三七素，能增加血小板数量，缩短大鼠凝血时间，机制与激活血小板AMAP受体，进而调控钙内流、cAMP生成、TXA2释放而激发凝血的级联反应有关；能增强组胺诱导的豚鼠主动脉收缩，推测其止血作用可能是通过促进组胺而血管收缩引起的。此外，三七素的止血机制还可能与影响凝血系统凝血因子、血小板聚集和对纤溶系统的影响有关。三七皂昔FG可以通过调节P2Y12受体,促进血小板聚集，发挥止血作用。应注意的是，因三七素不稳定，经蒸烫后易分解,故三七止血一般生用。麻醉犬口服三七粉，自颈动脉放血，凝血时间缩短，如先结扎门静脉，则上述作用消失，故认为其凝血作用与药物在肝脏的代谢有关。 +2)抗血栓形成：三七总皂昔、人参皂昔Rg,为主要有效成分。三七总皂昔抗血栓形成的机制主要包括：①改善血管内皮功能：升高血管内皮细胞NO含量，抑制内皮素-1(ET-1)合成，合成和释放内波源性舒张因子(EDRF)增加，扩张血管，增加组织灌注，改善微循环，使内皮细胞的供氧增加，减轻内皮细胞损伤；改善氧自由基清除功能，降低血小板ROS水平，降低NF-kB、ICAM-1活性，减轻细胞内钙超载，改善内皮细胞损伤；升高动脉壁6-Keto-PGFla含量，促进内皮细胞分泌t-PA；②改善血液流变学异常：降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数、纤维蛋白原含量，延长凝血酶时间、凝血酶原时间；③抑制血小板活化和聚集：抑制血小板释放5-HT,增加血小板内cAMP含量，减少血栓素A2(TXA2)的生成。人参三醇皂昔Rg】抗血栓形成的机制同样与改善血管内皮功能、抑制血小板活化和聚集等有关，如能促进血管内皮细胞合成释放NO；增加内皮细胞t-PAmRNA表达，增加t-PA合成；提高血小板内cAMP含量，抑制血小板TXA2释放，促进PGI2释放，抑制血小板内游离钙Ca2+升高等；还与提高机体纤溶系统活性有关，表现为升高血浆中组织纤溶酶原激活物t-PA活性和活性型t-PA百分比，降低组织纤溶酶原激活物抑制剂PAI活性。三七皂昔R,也能增加脐静脉内皮细胞t-PA合成，对尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)和纤维蛋白溶酶原激活抑制剂(PAI-1)合成无明显影响，可提高t-PA活性，降低PAI-1活性，增加t-PAmRNA表达，但对PAI-lmRNA表达无明显影响。血小板胞浆内Ca2,浓度升高是血小板活化的重要机制。三七皂昔单体2A-1-1对正常人及高血压患者血小板膜上的ROC均有阻断作用，而且当2A-1-1浓度相同时，高血压病人钙内流的下降幅度较正常人大，提示2A-1-1对高血压病人体内的血小板钙内流的抑制作用更强。作用机制可能与细胞膜上ROC分布的密度有关。 +3)促进造血：三七总皂昔可促进再生障碍性贫血小鼠骨髓粒系、红系造血祖细胞增殖，促进多种蛋白激酶的磷酸化，诱导造血细胞GATA-1和GATA-2转录调控蛋白合成增加，并增高其与上游调控区的启动子和增强子结合的活性，从而调控造血细胞增殖、分化相关基因的表达，促进血细胞的生成。三七皂昔对小鼠骨髓粒-单系细胞CGM-CFU-C团有促进增殖作用，能抑制骨髓造血细胞Daxx、Fas蛋白表达，减少造血细胞的凋亡，同时能通过上调NF-kB、c-Rel转录因子，促进细胞增殖。三七单体皂昔G-Rb,可以增加人红细胞膜蛋白a2螺旋度比例，即增加膜蛋白的有序性，从而改善红细胞膜功能。 +(2)对心血管系统的作用：三七总皂昔为物质基础。其扩张血管机制与阻断去甲肾上腺素所致的C/,内流，促进血管内皮细胞释放NO,调节PI3K/Akt/eNOS通路及内皮细胞中1-谷氨酸转运有关。其抗心肌缺血与心肌保护作用机制和抑制心肌缺血-再灌注中性粒细胞NF-kB的活化，降低TNF-a水平，减少细胞间黏附分子表达及中性粒细胞浸润；提高SOD活力，降低MDA水平；与粒细胞集落刺激因子共同促进C-kit+骨间充质干细胞向缺血心肌归巢；促进缺血心肌VEGF、bFGF、PDGF-。、IGF-1蛋白表达，激活VEGF-KDR/Flk-1、RafYMEK/ERK和PI3K-Akt-eNOS通路，从而促进或诱导缺血心肌血管新生等环节有关。三七总皂昔抗心律失常作用与直接抑制心肌有关；人参三醇皂昔的负性频率及负性传导性是其抗心律失常的作用机制；三七皂昔Rg,能延长心室MAP时程。三七总皂昔拮抗交感神经星状神经节(SG)突触前膜Ca，+内流，致使节前交感纤维乙酰胆碱释放相应减少，使SG的快兴奋性突触后电位被抑制与其预防心肌肥大有关。三七总皂昔抗动脉粥样硬化作用与纠正PGL和TAX?之间失衡，稳定血管内环境；降低血清脂质水平；减少自由基损伤；抑制整合素表达，促进FAK活化；抑制TNF-a和IL-6表达，调节RAGE/MAPK通路，抑制NF-kB活化，减轻炎症损伤及抑制VEGF,MMP-2表达；通过调控SDF-la-CXCR4相互作用参与内皮祖细胞动员等有关。 +(3)脑保护作用：三七总皂昔、三七皂昔Rg,是三七抗脑缺血及脑缺血再灌注损伤的有效成分。作用机制包括：①减轻炎症反应、抑制凋亡：三七三醇皂昔可上调HSP70、下调转铁蛋白、促进缺血再灌注后Nestin表达上调，调节脑缺血-再灌注后NF-kB>JAK1/STAT1>ERS信号通路，抑制炎症因子分泌及细胞凋亡，保护血���屏障。②促进神经元存活及损伤后修复：三七皂昔Rgl上调脑缺血再灌注损伤时脑组织中BDNFmRNA的表达，促进BDNF蛋白的合成，促进BDNF与其特异性受体酪氨酸激酶受体B(TrkB)相结合。③抗自由基损伤、抑制线粒体凋亡途径、抑制细胞内钙超载、扩张脑血管。④抗兴奋性氨基酸损伤。⑤减轻脑水肿。此外，三七总皂昔抗脑出血损伤与促进Bcl-2的mRNA转录与Bcl-2的蛋白表达，减少细胞凋亡有关。三七总皂昔可保护大鼠脑缺血损伤，其机制与抑制氧化应激与炎症反应有关，其中ICAM-1发挥重要作用。 +(4)抗炎、镇痛：三七皂昔为有效成分。三七皂昔的抗炎作用不完全依赖于垂体-肾上腺皮质系统。三七总皂昔的镇痛作用可被纳洛酮部分拮抗，提示其镇痛作用与激动阿片样肽受体有关。 +(5)其他：三七总皂昔是三七抗脊髓损伤、镇静、益智、抗衰老、抗疲劳、抗肿瘤作用的物质基础。三七皂昔Rgi、三七多糖能调节免疫功能。镇静作用与减少突触体谷氨酸含量有关。益智、抗衰老作用与改善中枢胆碱能系统功能、影响海马突触膜ATP酶及钙调素活性、抗自由基损伤、提高去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)含量等有关。三七总皂昔可通过直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长或转移，诱导肿瘤细胞凋亡或诱导肿瘤细胞分化使其逆转，增强和刺激机体免疫功能等多种方式发挥抗肿瘤作用。三七皂昔可以降低IL-1、IL-6、NF-kB、TNF-a、TGF-。、TIMP-1水平，升高IL-10.MMP-3水平，对肝脏纤维化损伤有保护作用。三七总皂昔可减轻顺钳引起的大鼠肾毒性，其机制可能与通过HIF-la/BNIP3通路增强肾组织线粒体自噬，抑制线粒体凋亡途径有关(图17-2)o +(三)药代动力学 +1.三七总皂昔大鼠灌胃三七提取物后，血浆中可检出的原人参二醇型皂昔归3、Rb|、Rb2>Rd、Rg3、Rg2>Rf,原人参三醇型皂昔Re、Rgl,三七皂昔R,和少量其他人参皂昔及去糖基化代谢物(化合物K)。提取物中人参皂昔和三七皂昔R,肠道吸收差,绝对生物利用度低于l%o大鼠灌服三七总皂昔后，血浆中三七皂昔賠、人参皂昔Rgi、Rd、Re和Rbi的临均为50分钟左右，以分别为1、5、18、1和20小时，大多数三七皂昔主要经胆汁排泄。/UC大小依次为Rb|>Rd>Rgi>Ri>Re。R、Rgi、Re的代谢产物主要为20(S)原人参三醇，具有较强的生理活性。 +大鼠静脉注射三七皂昔％和Rgi后，4,2为21分钟；三七皂昔R,在大鼠体内可笔记夕i +产生多种代谢产物。犬静脉注射三七皂昔％后的血浆C-T曲线符合二室模型，匕如和侦分别为40分钟和4小时。大鼠口服或静脉给予三七皂昔Fc,生物利用度为0.10%〜0.14%,在体内主要发生去糖基化进行代谢，已检测出10中代谢产物。 +2.三七素三七素在犬和大鼠体内均符合二室模型。犬静注3.75〜15mg/kg后，符合线性动力学，九2为14小时；而大鼠静注12.5mg/kg后，M为15小时，剂量大于25tng/kg后，妫缩短,幺如不随剂量增加而增大，属非线性动力学行为。 +三七素的血浆蛋白结合率约为60%,静脉注射三七素后，三七素在大鼠体内迅速分布于各组织和脏器，肾中浓度最高，其次为胰腺、脾、小肠及胃壁，在脑中浓度低，各组织清除较快。三七素在大鼠体内主要有两种代谢途径：酰胺键断裂，水解生成3-氨基丙氨酸和草酸；另可脱梭、脱氨再氧化生成草酰氨基酸。三七素主要以原形从肾排泄。 +（四）临床应用 +1.三七传统用于出血、跌打损伤、瘀血肿痛。主要用于：①各种原因引起的出血，如外伤出血、上消化道出血，支气管扩张、肺结核及肺脓肿等病引起的咯血、眼出血、颅内出血、尿血、产后出血过多等；②跌打损伤，如软组织挫伤、扭伤、骨折。 +2.现代药理研究表明，三七及其复方制剂可用于心、脑血管疾病，如冠心病、脑血栓、脑出血；高脂血症、动脉粥样硬化及肝炎、肝硬化。 +3.临床上，三七片、三七伤药片口服，用于外伤出血，跌仆肿痛；三七血伤宁胶囊口服，用于胃肠道出血、咯血、功能性子宫出血、产后瘀血、痔疮出血、外伤出血，胃痛，肋间神经痛，瘀血肿痛；云南白药对于多种出血性疾病都有明显的疗效，用于创伤出血、消化道出血、呼吸道出血、出血性脑病，妇科、小儿科、五官科出血性疾病，外用内服均可，严重的跌打损伤还可以将保险子服下；三七总昔片口服可治疗冠心病、 +心绞痛；血栓通胶囊口服可治疗脑梗死、冠心病、心绞痛；血栓通（冻干粉）注射液、血塞通注射液、络泰（血塞通粉针剂）静脉滴注，治疗视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等。 +（五）不良反应 +三七醇提���物小鼠静注LD50为（836±17）mg/kgo另有报道PNS小鼠静注LD50为447mg/kg。Rbi小鼠腹腔注射LD50为1208mg/kg,Rg,小鼠腹腔注射LD,。为1250mg/kg。三七粉lg/kg给兔灌胃，1次/天，7天为1疗程，每疗程间歇1天，连续4疗程可见血糖有一定程度降低，对红细胞、白细胞及分类、血红蛋白、凝血时间、血清胆固醇、血清总脂及。2脂蛋白无明显影响。大剂量（N150mg/kg）三七总皂昔对雄性Wistar大鼠具有心脏毒性作用，但没有心脏蓄积作用。三七总皂昔肌内注射450mg/kg对大鼠具有肝、肾毒性。临床报道三七有迟发型药疹表现，平均潜伏期达10天左右，所出现的药疹反应较轻。 +二、蒲黄 +蒲黄为香蒲科香蒲属植物水烛香蒲（TyphaangustifoliaL.）、宽叶香蒲QTyphalatifoliaL.）、长苞香蒲（T^phaangustataBoryetChaub.）、东方香蒲（TyphaorientalisPresl.）的干燥花粉。蒲黄性平、味甘。归肝、心包经。具有止血，化瘀，通淋的功效。用于吐血、翊血、咯血、崩漏、外伤出血、经闭痛经、胸腹刺痛、跌仆肿痛、血淋涩痛。 +（-）功效主治与主要药理作用 +蒲黄止血，化瘀，通淋，具有止血、抗血栓、镇痛、抗动脉粥样硬化等作用，具体表现如下。 +1.止血蒲黄生品、炒炭品均可明显缩短实验小鼠的凝血和出血时间。两者均能明显缩短血瘀大鼠活化部分凝血酶时间（APTT）,另外蒲黄炭能明显缩短血瘀大鼠凝血酶原时间（PT）,而蒲黄生品降低血浆纤维蛋白原含量（FBI）方面强于炭品。 +2.影响血液流变学蒲黄生品、炭品均能明显降低血瘀大鼠全血黏度，通过降:低红细胞刚性指数和降低血沉，增强红细胞的变形性，降低红细胞聚集性，具有改善 +血液循环的作用。 +3.抑制血栓形成蒲黄抑制血小板黏附和聚集，使大鼠活化部分凝血酶时间、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间明显延长，能抑制大鼠动静脉吻合血栓的形成，降低大鼠电刺激动脉血栓栓塞率。蒲黄水提取液有促纤溶作用，能直接分解纤维蛋白，且不依赖纤溶酶系的存在。 +4.抗心肌缺血蒲黄提取物可对抗垂体后叶素引起的心肌缺血。蒲黄总黄酮可增加左冠状动脉前降支结扎犬冠状动脉血流量，降低心肌缺血程度，缩小缺血范围，降低心肌摄氧率和心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积，降低血清中肌酸激酶、乳酸脱氢酶的活性及血清游离脂肪酸、过氧化脂质含量，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性。 +5.降血脂、抗动脉粥样硬化蒲黄通过降血脂和保护血管内皮实现抗动脉粥样硬化作用。降低实验性高脂血症致动脉粥样硬化兔及大鼠的血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，升高高密度脂蛋白和血栓素，并使PGL下降；降低实验性高胆固醇血症家兔红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值（ch/pl）, +顷/: +改善红细胞膜流动性、增大红细胞变形性、降低全血黏度及血浆黏度；对缺氧损伤、纤维蛋白损伤的体外培养内皮细胞具有保护作用。 +6.抗心律失常蒲黄延长氯化钙诱发的大鼠心律失常出现的时间，缩短生存大鼠的窦性心律恢复时间，减少病死率。蒲黄水提取物预防异丙肾上腺素引起的心室纤颤和猝死，以及氯化钗恒速灌注引起的心律失常。 +7.兴奋子宫蒲黄对不同动物的离体未孕子宫、已孕子宫均有兴奋作用，对未孕子宫较已孕子宫作用更为敏感，蒲黄对早期妊娠、中期妊娠均有较显著的致流产、！致死胎作用，呈剂量依赖性。 +8.镇痛蒲黄对热及化学刺激致痛都有非常明显的镇痛作用，且镇痛的有效成分可能是黄酮类化合物。 +9.抗菌消炎高浓度(1：100)的蒲黄煎液在试管内能抑制结核杆菌的生长，对豚鼠实验性结核病有一定的疗效。蒲黄的水溶部分体外对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及II型副伤寒杆菌均有较强抑制作用。蒲黄中的成分之一棚皮素也有抗菌、抗变态、解痉等作用。 +10.对免疫系统的作用蒲黄可使大鼠胸腺、脾脏明显萎缩，其醇提物能显著抑制小鼠的细胞和体液免疫反应。灌胃给予蒲黄能提高大鼠巨噬细胞的吞噬率，提高血清溶菌酶活性，有助于动物皮下胆固醇肉芽肿中脂质的吸收，促进动脉粥样硬化病变的消退。 +11.其他蒲黄有抗肿瘤、抗氧化、抗疲劳、保护急性缺血再灌注肾损伤、改善胰岛素抵抗，增强其敏感性，减少外周游离脂肪酸的含量的作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要成分为黄酮类成分，如棚皮素(quercetin)、异鼠李素(isorham-netin)、柚皮素(naringenin)、泡桐素(paulownin)、香蒲新昔、异鼠李素-3-0-芸香糖昔、异鼠李素-3-0-新橙皮糖昔(isorhamnetin-3-O-neohesperidoside)、棚皮素-3-0-(2G-a-Z-鼠李糖基)-芸香糖昔及山奈酚-3-。-新橙皮糖昔等。炮制方法对蒲黄中总黄酮含量影响较大，生蒲黄和醋制蒲黄总黄酮含量较高，炭蒲黄总黄酮的含量较低。蒲黄加热炮制后糅质含量降低。 +2.药理作用机制 +(1)止血：蒲黄总黄酮部位止血活性最强。 +(2)抗血小板聚集：蒲黄提取物总黄酮、有机酸、多糖对花生四烯酸诱导的兔体内外血小板聚集功能均有明显抑制作用，抑制最大聚集百分率的作用强度依次为：总黄酮〉多糖〉煎液〉有机酸；抑制聚集坡度的作用强度为：总黄酮〉煎液〉多糖〉有机酸。蒲黄有机酸对家兔体外ADP、胶原诱导血小板聚集性均有明显抑制作用，对：花生四烯酸、胶原诱导家兔体内血小板聚集性也有一定抑制作用。蒲黄能抑制血栓素A2(TXA2)的合成与活性，提高前列环素(PGI2)或PGI2/TXA2的比值，且在体内外均能抑制二磷酸腺昔(ADP)等诱导的血小板聚集作用。 +(3)抗血栓、降血脂：蒲黄能促使cAMP增加，抑制血小板聚集和5-羟色胺(5-HT)释放，防止血栓形成，且蒲黄的乙酸乙酯部位是其抗血栓作用的主要活性部位。有研究表明，［3-谷固醇和P-谷固醇棕桐酸酯是蒲黄降血脂的有效成分，三十一烷醇-6是蒲黄降低甘油三酯过多的有效成分。 +（三） 临床应用 +1.蒲黄传统用于出血证，瘀血疼痛证及血淋尿血，主要用于：①功能性子宫出血、流产或引产后出血、宫内节育器所致子宫异常出血、子宫内膜异位症、痛经等妇科疾病；②吐血、咳血、尿血、外伤等；③冠心病、高脂血症和心绞痛等心血管疾病；④治疗胃痛、咯血引起的心腹部疼痛和原发性高血压头痛等多种疼痛症；⑤用于淋证，多用于血淋、小便淋涩疼痛而有尿血者。此外，还可用于瘁腮，痔疮肿痛，婴儿湿疹和肝炎等多种疾病。 +2.现代药理研究表明，蒲黄及其复方制剂可用于治疗原发性高血压、高脂血症、眼底出血。 +3.临床上，蒲黄总浸膏片、蒲黄片口服治疗高脂血症有效，蒲黄浸膏烘干研末制成胶囊（每粒含生药0.3g）,可治疗冠心病、心绞痛。 +（四） 不良反应 +蒲黄对子宫有兴奋作用，妊娠早期应禁止使用蒲黄，后期应慎用。50%蒲黄注射液5mg/kg可使小鼠白细胞、红细胞总数减少，蒲黄还有引起豚鼠变态反应作用，但临床应用时未见以上不良反应。且有研究提示，蒲黄毒性较低，安全范围较大，蒲黄对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统无明显影响。 +学习小结 +（王小莹） +复习思考题 +1.结合机体自身的止血途径，阐述止血药的主要药理作用及机制。 +2.如何理解三七既可止血又可活血？ +第十八章 +活血化瘀药 +\J;学习目的 +通过学习活血化瘀药的基本药理作用，以及常用药物丹参、川莒、延胡索、益母草、银杏叶、马钱子和复方血府逐瘀汤、补阳还五汤的药理作用，明确活血化瘀药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +活血化瘀药与功效相关的主要药理作用：丹参、川莒、延胡索、益母草、银杏叶功效相关的药理作用和主要成分的药理作用与机制。活血化瘀药的主要研究思路和方法；马钱子功效相关的药理作用及主要成分的药理作用；血府逐瘀汤、补阳还五汤功效相关的主要药理作用；丹参、川莒、延胡索、益母草、银杏叶的临床应用。活血化瘀药的主治病证特点；血府逐瘀汤、补阳还五汤的配伍研究与临床应用；丹参、川莒、延胡索、益母草、银杏叶、马钱子和血府逐瘀汤、补阳还五汤的药动学特点。 +第一节概述 +凡以疏通血脉、祛除瘀血为主要功效，临床用于治疗血瘀证的中药称为活血化瘀药。本类药药性较温和，味多辛、苦，主要归肝、心经，入血分。活血化瘀药按功效分为以下4类：活血止痛药，具有活血、止痛作用，药物有川菖、延胡索、郁金、姜黄、乳香、没药、五灵脂等；活血调经药，具有活血、调经等作用，药物有丹参、红花、桃仁、益母草、泽兰、牛膝、鸡血藤、王不留行等；活血疗伤药，具有活血疗伤等作用，药物有苏木、骨碎补、马钱子、血竭等；破血消癥药，具有破血逐瘀、攻坚消癥作用,药物有莪术、水蛭、斑螯等。 +一、对主治病证的认识 +中医认为，凡离经之血不能及时排除或消散，停留于体内，或血行不畅，瘀积于脏腑组织器官，或壅遏于经脉之内，即为血瘀证。症见痛有定处或有包块、面色晦黯、口唇青紫、爪甲色青、舌紫黯，有瘀斑、脉涩或结代等。 +现代医学认为，血瘀证为机体血液流变学异常、血流动力学异常和微��环障碍的表现。瘀血既是病理产物，又是多种疾病的致病因素，故主治疾病涉及内、夕卜、妇、儿、伤等各科。目前认为活血化瘀药物对冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、缺血性脑血管疾病、血栓闭塞性静脉炎、痛经、跌打损伤等有较好的治疗作用。 +二、主要研究思路与方法 +血瘀证与血液循环、血液高黏滞状态和血小板活化、黏附聚集，血栓形成，组织和细胞代谢异常和免疫功能障碍等多种病理生理改变有关，以心、脑血管病为主，也:包括炎症、组织异常增生、免疫功能和代谢异常等多种疾病。其中血瘀证与血液循环障碍关系最为密切，主要表现为血液流变学异常、微循环障碍和血流动力学异常。 +活血化瘀药研究方法包括器官血流、血流动力学、微循环方法、血液流变学、抗血栓、抗凝血、纤溶、调血脂及抗动脉粥样硬化、调节结缔组织代谢及血瘀动物模型等方法。活血化瘀药对血瘀证的研究主要有以下几方面。 +（-）观察对器官血流动力学的影响 +血瘀证常有血流动力学异常。血流动力学的一般研究方法包括心脏冠状动脉、脑、肾、肝和后肢血流测定及心肌和脑缺血实验方法与药物对离体血管的作用，还可检测平均动脉血压、总外周阻力、每搏输出量、组织器官血流量、心脏指数、动脉顺应性，以此研究药物对血流动力学的影响。 +（二） 观察对血液流变学的影响 +血瘀证一般有血液“浓、黏、凝、聚”等血液流变学异常的倾向或表现。血液流变学的研究范围很广，一般包括全血类指标：如血液黏度、血液的触变性，黏弹性、血细胞比容等；红细胞类指标如红细胞聚集性、红细胞变形性、红细胞膜的微黏度、红细胞电泳等；血小板类指标：如血小板聚集性、血小板黏附性、血栓弹力度、体外血栓的形成与测定等；血浆类指标：如血浆黏度、血浆纤维蛋白原等。这些方法已经广泛运用于活血化瘀药改善血液流变学的研究中。 +（三） 观察对微循环的作用 +血瘀证患者常有微循环障碍的表现，如微血流缓慢、瘀滞，甚至凝血，微血管变形，狭窄或闭塞等。利用“血瘀证”的实验性微循环障碍模型，观察微血管的扩张和收缩程度，对毛细血管网交点计数，微血管流速及微血管通透性研究药物对微循环的:影响。 +（四） 观察抗血栓作用 +血瘀证与血栓形成有关。血栓形成的因素有三：①血管内皮损伤；②血小板功能异常；③凝血酶活性增高。针对血管内皮损伤，利用血管内皮细胞进行体外培养，分别测定内皮细胞释放的活性物质，如前列腺素、vWF因子、内皮素和内皮细胞松弛因子等；针对血小板功能的异常，运用血小板黏附性测定法、血小板聚集功能测定法及测定血小板释放反应活性物质，如5-HT、TXA2、ADP和血小板第四因子（PF4）等，综；合评价血小板功能；针对凝血活性的增高，运用凝血时间测定方法、凝血因子活力或含量测定方法，如血浆复钙时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间的测定和纤维蛋白溶解试验等。整体研究抗血栓的作用时，其研究方法分为：①体外血栓形成法：按照Chandler法，在体外旋转环内模拟体内血液流动状态，形成血栓；②体内血栓形成法：动脉血栓形成法，其具体方法有实验性动-静脉旁路血栓形成法、电刺激颈总动笔；\ +脉血栓形成法、脑动脉血栓形成法、冠状动脉血栓形成、实验性肺栓塞和药物引起血栓法，还有下腔静脉血栓形成法等。 +三、主要药理作用 +现代药理研究认为，活血化瘀药有疏通血脉、祛除血瘀的功效，治疗各种血瘀证，主要与以下药理作用有关。 +（—）扩张血管、增加器官血流量 +活血化瘀药对不同部位如心、脑、肝、肾、肢体、肠等部位的血管均有扩张作用，但对不同类型的血管（动脉、静脉和毛细血管）作用不同。如：延胡索、丹参、川萼等对冠状动脉的扩张作用突出，穿山甲、水蛭、益母草、莪术、桃仁等对股动脉的扩张作用较突出。 +（-）改善血液流变学 +血瘀证一般有血液“浓、黏、凝、聚”等血液流变学异常的倾向或表现，临床常表现为血栓闭塞性疾病，如心肌梗死、脑血栓形成、血栓闭塞性脉管炎、视网膜血管阻塞等。血液凝固、血小板黏附、聚集是血栓形成的直接原因，血管壁损伤、血液黏度增加、血流缓慢等可能是间接因素。一般而言，静脉血栓主要由于血液凝固，而动脉血栓主要由于血小板聚集。活血化瘀方药一般均能改善血瘀患者血液的“浓、黏、凝、聚”状态，其中以养血活血和活血祛瘀类作用更为明显。 +（三） 抗血栓形成 +血栓形成过程，首先是血小板聚集，同时凝血机制启动，在各种凝血因子参与下形成纤维蛋白，最终导致血栓形成。血瘀证患者血液呈浓、黏状态，血流缓慢，血小板易于在血管内膜损伤处黏着，引起血栓形成。活血化瘀药抗血栓作用主要有：①改善血液流变学特性，减少了血小板的黏着和聚集；②降低血小板的表面活性，抑制血小板的黏附、聚集和释放反应等，其抗血小板作用机制与影响血小板环核昔酸代谢和花生四烯酸代谢有关，活血化瘀药能增加血小板内环磷酸腺昔（cAMP）的水平，抑制血小板内血栓素A2（TXA2）类物质的生成；③抗凝，改善血瘀证高凝状态；④升高血管壁内前列腺环素（PGI2）水平，阻止血小板在血管壁聚集和血栓形成；⑤增加纤溶酶活性，促进已形成的纤维蛋白溶解而发挥抗血栓形成作用。 +（四） 改善微循环 +血瘀证患者常有微循环障碍，如冠心病、脉管炎、缺血性脑血管疾病等。活血化瘀药改善微循环的作用机制主要有：①改善微血流：使流动缓慢的血流加速；这可能是由于血液的“浓、黏、凝、聚”倾向的改善而产生的间接影响。②改善微血管状态：表现为微血管痉挛解除，循环内红细胞的瘀滞和汇集减轻、微血管瘀血减少或消失,微血管轮廓清晰，形态趋向正常。③降低毛细血管通透性，微血管周围渗血减少或消失。 +（五） 其他作用 +除上述作用外，活血化瘀药还显示出多方面的药理活性，如：降血压，调节结缔组织代谢，抑制组织异常增生，调节免疫功能，改善机体状态，调节组织的修复、再生作用，影响脂质代谢，抗动脉粥样硬化，兴奋子宫，抑菌、抗病毒、消炎、镇痛和抑制肿瘤等作用（图18-1,表18-1）。 +常用药物 +药理作用 +益母草 +桃仁 +丹参 +川夸 +-调节代谢 +-抑制组织异常增生 +・调节免疫功能 +-减少炎症渗出、促进吸收 +・改善血液流变学 +-延长凝血时间，抑制血小板激活、聚集和释放等 +-提高纤溶系统活性 +改善微循环 +抗血栓 +病理变化 +适应证 +・微循环障碍 +血脂升高 +降血脂、抗动脉粥样硬化 +改善血流动力学,扩张血管,增加组织器官血流量 +-血管收缩、器官血流量降低 +，，宀:瘀I血栓形成 X证! +"!: +-血小板聚集性、 —I +释放性、血浓 :； +度、血黏度和血 !; +凝固性增加，纤 ;； +溶性降低 ! ! +・代谢异常 +・组织异常增生・免疫功能异常 +・炎症渗出增加 +图18・1活血化瘀药改善血瘀证的药理机制 +表18-1活血化瘀药主要药理作用总括表 +分类 药物 增加冠状动脉流量 扩血管 抑制血小板聚集和抗血栓形成 改善微循环 其他作用 +川萼 + + + + 镇静，促进骨髓造血 +延胡索 + 4- + 镇静，镇痛，抗溃疡 +活血 郁金 + 利胆，降血脂，抑制肿瘤生长 +止痛 乳香 + 镇痛，增加血管通透性 +没药 + 镇痛，抗炎 +五灵脂 + + 镇痛，增加血管通透性 +丹参 + + + 4- 镇静，抗菌 +活血 +调经 红花 + + + + 加强子宫收缩，降血脂 +桃仁 兴奋子宫，润肠缓泻 +益母草 + + + + 抗炎，抗过敏 +鸡血藤 + + + 加强子宫收缩，利尿，降压 +活血 土鳖虫 + 镇痛，镇咳，祛痰，抑菌 +疗伤 血竭 + 镇痛 +破血消癥 三棱 + 4- 抗肿瘤 +莪术 抗肿瘤，抗早孕，保肝，抗菌 +水蛭 + 抗肿瘤，降血脂，抗早孕 +四、药效物质基础与作用机制 +活血化瘀药药性较温和，味多辛、苦，主要归肝、心经，入血分。主要含有生物碱，酚酸和黄酮类物质，这些活性物质具有很强的心血管系统药理活性。比如，丹酚酸B、川苓嗪和银杏内酯具有抗凝作用；丹参酮HA、川萼嗪、延胡索乙素抗细胞凋亡；丹酚酸B、银杏内酯等可以扩张血管，改善微循环；川苓嗪、银杏内酯、延胡索乙素可以减少血栓形成；延胡索乙素通过阻断脑内多巴胺(DA)受体。受体，增加脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量而产生镇痛作用，马钱子碱则能增加神经递质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)与多巴胺(DA)的含量发挥中枢镇痛作用。 +综上所述，活血化瘀药改善血液流变学，血流动力学，微循环以及增加脑内和疼痛有关的神经递质含量是其活血化瘀、消肿止痛的现代药理学基础。 +第二节常用中药 +一、丹参 +丹参为唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根茎。丹参性微寒，味苦。归心、肝经。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈等功效，用于胸痹心痛，腐腹肋痛，癥痕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经闭经，疮疡肿痛等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +丹参的主要功效为活血祛瘀，具有抗凝、抗血栓及改善微循环等作用，具体表现如下。 +1.抗心肌缺血、心肌梗死作用临床上丹参治疗冠心病、心绞痛有明显疗效，其药理作用与以下几个环节有关：①扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，增加心肌血氧供应。②减慢心率，抑制心肌收缩力，扩张外周血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。③抗自由基，抗脂质过氧化，保护心肌。丹参可明显降低急性心肌缺血大鼠血浆及心肌中丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活力，减轻心肌损伤。 +2.抗血栓丹参中多种成分都有明显的抗血栓形成作用，丹参抗血栓形成与其抗凝血及抑制血小板聚集等作用相关。丹参注射液可抑制ADP诱导的血小板聚集,使血小板黏附性降低，通过抑制磷酸二酯酶的活性，增加血小板cAMP含量，从而抑制血小板的聚集。 +3.改善微循环丹参注射液有短期加快麻醉犬微循环血流的作用，并可使家兔外周血管血流加速，毛细血管网开放数目增加。可缓解去甲肾上腺素造成的小鼠肠系膜微循环障碍，扩张收缩状态的肠系膜微动脉，加快血流流速，消除肠系膜的血液瘀滞，促进侧支循环的建立。 +丹参通经止痛，具有调节内分泌及解除炎性疼痛等作用。丹参清心除烦，具有镇静、安神、改善学习记忆等中枢作用。丹参凉血消痈，具有抗菌、抗病毒感染及抗炎等作用。 +此外，丹参还具有抗氧化，提高机体耐缺氧能力作用(图18-2)。 +适应证 +/ 心血管疾病 '、、 +: 肿瘤' +\ 脏器纤维化 ; +、、、 等疾病 ，/ +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分研究者已从丹参中分离鉴定了70余种化学成分，包括水溶性酚酸类成分和脂溶性二菇醍类成分。丹参水溶性成分主要包括丹参素(danshensu)、原儿茶醛(protocatechualdehyde)、丹酚酸B(salvianolicacidB)等，占总水溶性成分的60%以上；而丹参脂溶性成分主要包括丹参酮I(tanshinoneI)、二氢丹参酮I(dihydrotanshinoneI)、丹参酮UA(tanshinone皿)以及隐丹参酮(cryptotanshinone)等，占脂溶性成分总量的70%以上。丹参中的二站醍最主要的是以1,2-邻蔡醒为基本母核的生色团，其中一侧与A环骈合的是脂环或芳环，而另一侧与吠喃或二氢吠喃环骈合，即通常所指的丹参酮类(图18-3)o +2.药理作用机制 +(1)扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注：丹参酮Ha磺酸钠激活冠状动脉平滑肌细胞钙激活钾通道(BKCa)而降低血管张力；丹酚酸B能提高内皮源性一氧化氮合酶eNOS水平，同时抑制内皮素ET水平，从而有效改善血管痉挛程度。 +(2)促血管生成，建立侧支循环：丹参多酚酸盐体内促进侧支血管生成，显著增加缺血区心肌内毛细血管密度，体外则促进血管内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)的增殖、迁移和管腔化形成能力，其中丹酚酸B具有促进EPCs内血管内皮生长因子VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)和碱性成纤维生长因子bFGF(basicfibroblastgrowthfactor)的表达，从而发挥促血管生成作用。 +(3)抗凝及促进纤溶：丹酚酸B能够抑制病灶内组织因子(TF)的水平而抑制凝血系统的激活，能减少血小板胶原受体整合素a2p.的表达而抑制血小板与暴露的内皮下胶原黏附。隐丹参酮可抑制血管内皮细胞黏附分子VCAM-1的表达(vascularcelladhesionmolecule-1),发挥抑制血小板与内皮细胞黏附的作用。丹参总酚酸盐可提高血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平，同时降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平而增强机体纤溶能力。 +(4)抗氧化：①清除自由基：丹参素和丹酚酸B清除病灶活性氧簇ROS(reactive +丹参酮I:Ri=CH3R2=R3=R4=H +丹参酮Ua:R1=R2=CH3R3=R4=H +丹参酮Ub:R1=CH2OHR2=CH3R3=R4=Hr5=ch3隐丹参酮：Ri=R3=CH3R3=R4=HR5=CH3 +二氢丹参酮I:Ri=ch3r2=r3=r4=hr5=ch3 +图18・3丹参化学成分 +oxygenspecies）而发挥抗氧化应激作用，体外对多种自由基如羟自由基、超氧阴离子等具有直接的清除作用，构效关系显示其活性与芳香环上酚羟基及多芳香酸缩合数目有关；②螯合金属离子：丹酚酸B可剂量依赖性地螯合Cu2+,有效抑制Ch?+诱导的氧化修饰的内皮毒性低密度脂蛋白OX-LDL的产生；③增强抗氧化能力：丹参素提高病灶超氧化物歧化酶（SOD）,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等活力而增强机体抗氧化能力；④调节线粒体能量代谢：丹参素稳定心肌线粒体膜电位，保护线粒体H*-ATP水解酶（ATPase）活性，改善线粒体氧化磷酸化功能障碍，从而降低心肌耗氧量。 +（5） 抗炎：①抑制炎症介质释放：丹参酮L通过促进雌激素受体信号而抑制下游诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平及细胞因子IL-邛、IL-6与TNF-a等炎症介质的释放，丹参酮I、二氢丹参酮I及隐丹参酮能抑制脂多糖LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7环氧��酶-2CCOX-2）的表达及PGE2的释放；②抑制炎症细胞趋化迁移：隐丹参酮抑制巨噬细胞F-肌动蛋白聚合和丝状伪足延伸而影响巨噬细胞趋化性迁移；③抑制炎症介质激活的信号转导：丹参酮Ra抑制LPS激活的RAW264.7细胞内NF-kB信号通路的转导。 +（6） 抗组织纤维化：丹酚酸A可能是通过调节大鼠肝脏Bcl-2和Bax蛋白的表达来抗肝纤维化。丹酚酸Ua抗纤维化则可能抑制转化生长因子p（TGF-p）,增加其抑制因子骨形态发生蛋白7CBMP-7）和Smad6/7的表达有关。丹参酮对肺纤维化抑制炎性反应细胞的浸润活化、细胞外基质沉积及调控uPA及PALI之间的平衡，使uPA显著升高而PAI-1表达明显降低。丹酚酸B减少ID型胶原（Col-皿）、纤维连接蛋白（FN）、a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）在肾组织中的表达，从而抗肾纤维化。 +（7）抗肿瘤：丹参酮类有着广泛的菲醍结构是其细胞毒作用的基础，其中菲环结构与DNA分子相结合，而咲喃环、醍类结构可产生自由基，引起DNA损伤，抑制肿瘤细胞DNA合成，丹参酮类A环上被羟基或烯炷结构取代，使其具有更高的生物学活性。 +丹参的水溶性成分如丹参素、丹酚酸类也具有抑癌作用，但其作用机制与丹参酮类不同。丹参素抑制癌细胞株的机制可能与阻断肿瘤细胞胆固醇合成途径有关。而丹酚酸A可以阻断癌细胞的腺昔转运，在体内具有抗癌作用，可以用于肿瘤的联合治疗。 +此外，丹参中一些新分离或筛选出的活性成分也有良好的抗癌前景，如次丹参酮、丹参5种新含氮化合物中的salvianen、新丹参内酯，还有从丹参中分离的新型微管抑制剂Salvinal等。 +综上所述，丹参由活性成分群构成，活性物质群按一定要求配伍组合，通过多靶点、多途径，经整合发挥作用（图18-4）。有关作用机制还有待进一步深入研究。 +（三）药代动力学 +丹参水溶性和脂溶性成分大多吸收差（丹参素吸收中等），快速分布到组织，主要（除丹参素外）以代谢消除，消除快。 +（1） 丹参水溶性成分：在治疗剂量下，丹参水溶性成分中丹参素可由胃肠道吸收,家兔体内绝对生物利用度为68%,大鼠为10%；原儿茶醛膜通透性较高，但明显的肝脏首关效应和红细胞内的降解导致其血药浓度很低，其余酚酸类成分肠道通透性差。大鼠静注丹参酚酸盐后，丹酚酸B、迷迭香酸和紫草酸、丹参素广泛分布到肾、肺、肝、心、脾和脑等器官，在组织中快速消除；丹酚酸B血浆蛋白结合率为90%左右。丹酚酸B镁盐口服和静脉给药后，代谢为4种较低极性的间位-0-甲基化代谢产物,代谢物及丹酚酸B可经胆汁排泄，大鼠体内丹参素60%以原形从肾脏排泄。 +人和犬静脉给予丹参多酚酸后，丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸tI/2a均小于10分钟,硕为0.5〜1小时；大鼠体内M为1〜2小时；大鼠灌服丹参素后，其如为2小时。 +（2） 丹参脂溶性成分：脂溶性成分吸收差，丹参酮IL绝对生物利用度为4%,大鼠体内隐丹参酮绝对生物利用度为7%,犬体内为11%；具有吸收饱和现象，吸收机制为载体介导转运和被动扩散，隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮L和丹参酮IIb均为P-gp的底物。丹参酮Ua主要分布到肝和肺，隐丹参酮口服后在肠、肺和肝中浓度较高，静脉给药后在肺、肝和心脏中浓度较高；丹参酮Ua血浆蛋白结合率为99%O隐丹参酮和二氢丹参酮I可代谢为丹参酮Ha和丹参酮I；丹参酮Ha和隐丹参酮经脱氢、羟化、吠喃环裂解和氧化等4种途径，生成多种I相代谢产物，经葡萄糖醛酸化和硫酸化生成多种II相代谢产物；大鼠CYP2C19和CYP3A1是参与丹参酮Ua代谢的主要酶，人CYP2A6是参与丹参酮UA羟化代谢的主要亚型；UGT1A9是参与丹参酮Ua代谢的主要UGTs亚型。隐丹参酮、丹参酮IL及代谢物主要通过粪便和胆汁排泄。 +图示： +——►促进表达 +1抑制表达 +图18-4丹参活性成分群药理作用整合效应机制示意图 +注:ROS：活性氧簇；NOS：一氧化氮合酶；ATPase：腺昔三磷酸酶；Bcl-2：B细胞淋巴瘤/白血病-2基因；BK(Ca)：大电导钙激活钾通道；HIF-la：缺氧诱导因子-la；VEGF：血管内皮生长因子；VCAM-1：血管细胞间黏附分子-1；AT1R：血管紧张素I型受体；TXA2：血栓素A?；PGE2：前列腺素E2!COX-2：环氧合酶-2；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；TLR4：Toll样受体4；NF-kB：核转录因子kB；HIF-la：缺氧诱导因子-la；STAT-3：信号转导和转录激活因子-3；TGF-P：转化生长因子出；GpDbUIa：糖蛋白IlblDa +大鼠经口给予丹参标准化制剂，丹参酮I、二氢丹参酮I、丹参酮Ha和隐丹参酮的临为0.5-1小时U”2为1〜3小时。大鼠静注丹参酮Ha后tm为7小时。 +(3)相互作用：丹参水溶性提取物中的其他成分可使原儿茶醛/UC减小，但使丹酚酸B的增加。丹参脂溶性提取物中的其他成分使隐丹参酮和丹参酮4UC和Cm林增加。丹参酮类和多酚类混合静脉给药时，如丹参酮IL和丹酚酸B的/UC较单独给药显著升高。 +丹参及其成分对CYP450酶有广泛的影响，可能引起复杂的药物相互作用。 +(四)临床应用 +1.丹参传统用于瘀血阻滞病证心腹疼痛、癥瘢，可治疗冠心病、心绞痛，消化性溃疡，以及恶性肿瘤，如原发性肝癌、胃癌、子宫内膜癌；用于热入营血心烦不寐，可治疗失眠。 +2.现代药理研究表明，丹参对心、脑血管疾病如充血性心力衰竭、高脂血症、脑动脉硬化、缺血性脑卒中及慢性肝炎、慢性肾衰竭、2型糖尿病等有效。 +3.临床上，丹参注射液、丹参酮Ha磺酸钠注射液、丹参多酚酸注射液可用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。 +(五)不良反应 +丹参水提乙醇溶解部分，小鼠一次腹腔注射的LD50为生药(80.5±3.1)g/kg。家兔每日注射丹参注射液2.4g/kg,连续14日未见毒性反应。丹参注射液临床可引起尊麻疹、过敏性哮喘、过敏性休克等过敏反应，还可见头晕、月经过多、ALT升高等副作用。 +二、川可 +川号为伞形科植物川苓(LigusticumchuanxiongHort.)的干燥根茎。川萼性温,味辛、微苦。归肝、胆、心包经。具有活血行气，祛风止痛功效。用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌仆肿痛，月经不调，经闭痛经，癥癥腹痛，头痛，风湿痹痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +川萼的主要功效为活血行气，具有抗凝、抗血栓及改善外周血液循环等作用，具体表现如下。 +1.抗血栓川萼能抑制血栓形成，延长凝血时间，这与川菖抑制血小板活化、聚集和黏附相关；并分解血浆中纤维蛋白原，降低全血黏度，改善血液流变性。 +2.改善外周血液循环川萼对平滑肌具有舒张、解痉作用，故能扩张血管，增加心肌供氧量，减少心肌耗氧；川苓能增加微血管的开放数目，加快血流速度。 +川萼祛风止痛，具有扩张冠状动脉血管、增加心肌供血、镇静镇痛等药理作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分川萼根茎含生物碱、挥发油、有机酸成分。生物碱类主要有川萼嗪(chuanxiongzine)等；挥发油主要含内酯类成分如藁本内酯(ligustilide)、丁烯基猷内酯(butylidenephthalide)、丁基猷内酯(butylphthalide)等；酚性成分有阿魏酸(ferulicacid)、大黄酚(chrysophanol)、原儿茶酸(protocatechuicacid)等；其中川萼嗪、阿魏酸是川萼所含的重要有效成分。 +2.药理作用机制 +(1)抗凝、抗血栓及促进纤溶：川萼抗血栓形成主要与其抗血小板聚集作用有关,川萼嗪为有效成分。川苓嗪能抑制冠心病患者血小板的聚集。川菖嗪体外对ADP、胶原、凝血酶等诱导剂所致的家兔血小板聚集有强烈抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，作用与阿司匹林相似；但对外源性花生四烯酸诱导的血小板聚集则无抑制作用。 +(2)抗脑缺血缺氧：川苓嗪能有效抑制脑缺血时体内血小板的激活，改善循环中TXA2/PGI2平衡失调，表现在减少兔脑组织缺血后血浆中血栓球蛋白叩-TG)、血小板因子4CPF4)及血栓素B2(TXB2)含量，增加6-酮-前列腺素Flo的含量，并减轻脑缺血组织缺血性损害和神经系统功能障碍。川萼嗪还能减轻氤化钾造成的脑缺氧，减轻双侧颈动脉结扎致脑缺血大鼠、小鼠的脑组织损伤和脂质过氧化物的增加。川萼嗪对脑细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的保护和降低细胞内Ca2+的超载，亦是其抗脑缺血缺氧的作用机制之一。 +(3)扩张血管、降血压：川号生物碱和酚性成分抑制肾上腺素和氯化钾所致的离体兔血管收缩，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，降低血管阻力。川萼嗪增加麻醉犬脑血流量，降低血管阻力。川苓嗪可对抗多种不同诱发因素引起的不同部位血管平滑肌收缩，如高钾引起的兔基底动脉、CaCl2引起的豚鼠盲肠带和兔门静脉条的收缩。川菖嗪静脉注射拮抗内皮素-KET-1)收缩冠状动脉的效应。在无Ca2+液中，川菖嗪浓度依赖性地抑制去氧肾上腺素的缩血管作用而不影响咖啡因的效应。川萼嗪的扩血管作用具有部位差异性，不具备典型钙拮抗剂的特点，可能对受体介导的钙释放有一定的选择性抑制作用。 +(4)镇静、镇痛：川菖挥发油抑制动物大脑皮层，对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用，但剂量加大则转为抑制。川苓噪有一定的镇痛作用。 +(5)解痉：川苓嗪舒张离体豚鼠气管平滑肌，作用与激动气管平滑肌上的p2受体，抑制细胞外Ca2+的内流有关。川菖嗪对白三烯、组胺等所致豚鼠离体气管条的收缩均有一定抑制作用。���萼成分丁烯基猷内酯、丁基猷内酯能显著抑制子宫平滑肌收缩。阿魏酸也有解痉作用。 +(6)延缓慢性肾损伤：川菖嗪显著增加肾流量，减轻兔肾炎缺血模型的肾组织损伤，加速其修复过程。川萼嗪能提高膜性肾炎家兔肾组织SOD活性，减轻肾组织细胞的脂质过氧化损伤。川苓嗪能降低膜性肾炎家兔血小板聚集性，抑制血小板TXA2生成和活性，增加血小板cAMP含量，抑制血小板内容物的释放，调节血浆和肾组织txa2/pgi2的平衡，从而减轻肾小球基底膜的损伤，阻抑渗出，减轻蛋白尿，减轻肾组织的病理损伤，改善肾功能。 +(7)增强免疫和造血功能：川菖嗪增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，提高大鼠淋巴细胞转化率和酸性a-乙酸蔡酯酶(ANAE)阳性细胞的百分率，促进小鼠绵羊红细胞(SRBC)抗体的形成。阿魏酸钠能刺激小鼠造血功能，对再生障碍性贫血白细胞或血小板减少有治疗作用。 +(三)药代动力学 +正常人口服川萼水煎液后阿魏酸的吸收快，以被动扩散吸收，上X为14分钟，功2为15小时。小鼠灌服川萼挥发油后，藁本内酯可吸收入血，在肺和脾中分布较多；洋川萼内酯I可入脑。顺式藁本内酯主要代谢为川萼内酯IV。川萼乙醇提取物中阿魏酸、川萼嗪和洋川菖内酯I吸收入血。药物累积法估算小鼠灌服和腹腔注射给药川萼挥发油的tm分别约为3小时和1小时。 +人口服磷酸川菖嗪后，符合二室模型；吸收迅速且完全Umax为30分钟；川莒嗪临为0.5小时，在体内分布广泛，可分布至肝、胆汁、肺、心肌、骨骼肌和肾脏等多种组织器官，也能快速透过血脑屏障，在脑中维持久；Z1/2P为3小时，主要为代谢消除，甲基羟化物及羟化物等代谢产物主要经肾脏排泄。 +（四） 临床应用 +1.川葛传统用于气滞血瘀证疼痛，可治疗冠心病、神经性头痛、血管性头痛。 +2.现代药理研究表明，川菖可治疗脑动脉硬化、缺血性脑卒中、肺动脉高压、肺源性心脏病、慢性肾衰竭等。 +3.临床上，川萼嗪注射液静脉滴注可治疗闭塞性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞以及脉管炎等。 +（五） 不良反应 +阿魏酸钠小鼠静脉注射LD50为1.26g/kg,腹腔注射LDs。为1.52g/kg,口服LD,。为3.16g/kg。川苓嗪静脉注射LDs。为0.24g/kg。小鼠每日口服川萼嗪5mg/kg或10mg/kg,连服4周未见毒性反应。据临床报道，川萼可引起过敏反应，表现为皮肤瘙痒、红色小丘疹、胸闷气急等。大剂量川尊可引起剧烈头痛。 +三、延胡索 +延胡索为罂粟科紫堇属植物延胡索（Corydalisya汕ustioW.T.Wang）的干燥块茎,又称元胡、玄胡索。主要产于浙江和江苏。延胡索味辛、苦，性温。归肝、脾、心经。具有活血、行气、止痛之功效，用于胸胁、胱腹疼痛，胸痹心痛，经闭痛经，产后瘀阻,跌仆肿痛。 +（-）功效主治与主要药理作用 +延胡索具有活血，行气，止痛功效。具有镇痛、抗心肌缺血、抑制血小板聚集等作用，具体表现如下。 +1.镇痛延胡索的醇制浸膏、醋制浸膏、散剂等均有明显的镇痛作用，延胡索总碱的镇痛效价是吗啡的40%,各种制剂的镇痛作用高峰均在0.5小时左右出现，维持约2小时。 +2.抗心肌缺血延胡索对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌坏死有一定的保护作用，还可扩张外周血管，降低血压和血脂。延胡索全碱注射液静脉注射可明显扩张冠状动脉血管，显著增加冠状动脉流量，并能降低动脉血压，减小总外周血管阻力，从而降低心脏后负荷。 +3.抑制血小板聚集延胡索乙素呈剂量依赖性地抑制ADP、花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集。 +延胡索行气、止痛功效，还与其具有镇痛、阻断脑内多巴胺-2受体、抑制胃酸分泌等作用相关。此外，延胡索还有镇静、调节内分泌、抗肿瘤等作用（图18-5）o +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图18-5延胡索功效主治与药理作用 +（二） 药效物质基础与作用机制 +1.化学成分延胡索含有近20种生物碱，分属于原小案碱型和原阿片碱型生物碱。主要有延胡索甲素（亦名延胡索碱，紫堇碱,d-corydaline）、延胡索乙素（消旋四氢巴马汀,dl-四氢掌叶防己碱,dZ-tetrahydropalmatine）,延胡索丙素（原阿片碱,protopine）、延胡索丁素（/-四氢黄连碱，/-tetrahydrocoptisine）、延胡索戊素（dl-四氢黄连碱）、延胡索己素（/-四氢非洲防己碱，tetrahydrocolumbamine）、延胡索辛素（corydalisH）、延胡索壬素（corydalisI）、延胡索癸素（corydalisJ）、延胡索子素（corydalisK）、延胡索丑素（corydalisL）等。此外，尚含有大量淀粉和少量黏液质，挥发油及树脂等。 +2.药理作用机制 +（1） 镇痛：延胡索乙素、丑素、甲素给兔静脉注射或给大鼠皮下注射均有镇痛作用，其镇痛作用依次减弱。小鼠腹腔注射丙素有明显镇痛作用，但作用较吗啡为弱。大鼠对乙素和丑素的镇痛作用能产生耐受性，但产生速度较吗啡慢，并与吗啡之间有交叉耐受性。左旋四氢巴马汀对脑内多巴胺（DA）受体有亲和力，其通过阻断多巴胺D,受体，增加脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量而产生镇痛作用。 +（2） 镇静催眠：延胡索乙素对兔、鼠、犬、猴等均有明显的镇静催眠作用。犬皮下注射延胡索乙素，5~20分钟后出现镇静、安定、不逃避和驯服等外观行为的改变，30分钟后出现嗜睡，但感觉仍存在，且易被惊醒。对小鼠，延胡乙素能降低自发活动与被动活动，不能消除其翻正反射，无麻醉作用，明显增强环己巴比妥钠的催眠作用，对抗咖啡因和苯丙胺的中枢兴奋作用，对抗戊四氮所致的惊厥，对电休克无对抗作用。延胡索乙素镇静催眠作用与阿片受体无关，与阻断DA受体、Ach受体及兴奋GABA功能有关。延胡索丑素的镇静安定作用较乙素为弱，癸素则更弱。 +（3） 抗脑缺血再灌注损伤：延胡索乙素明显减轻缺血再灌注脑电活动抑制，缩小脑梗死范围，减轻神经功能障碍与脑组织病理性损害，阻止缺血再灌注脑组织LDH活性下降及外周血LDH活性增加。 +（4） 抗心肌缺血：麻醉犬静脉注射延胡索全碱注射液后，可见冠状动脉血管扩张，冠状动脉流量增加，总外周血管阻力减小，动脉血压降低，且在左心室内压不明显增加的情况下，犬每搏输出量显著增加，心肌耗氧指数降低，从而改善心肌的供血供氧以发挥保护作用。延胡索提取物能降低兔胸动脉条张力，对去甲肾上腺素引起的动脉条收缩有解痉作用，延胡索乙素是主要活性成分。延胡索碱预处理能显著缩小大鼠心肌缺血再灌注的心肌梗死面积。 +（5） 抗心律失常：延胡索碱预处理具有抗大鼠心肌缺血再灌注所致室性心律失常的作用。延胡索碱具有抑制哇巴因和电刺激下丘脑诱发的心律失常作用。出-四氢巴马汀、/-四氢巴马汀抗心律失常作用及对心电图影响的机制与拮抗Ca2+有关。 +（6） 抑制胃液分泌：去氢延胡索甲素能减少大鼠胃液、胃酸和胃蛋白酶的量，在切断迷走神经后仍能抑制胃液分泌；利血平处理后的大鼠或去肾上腺大鼠，再给予去氢延胡索甲素，则此作用显著减弱，提示其抑制胃液分泌作用与副交感神经无关，而有交感神经机制参与。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服延胡索活性部位后，血浆中检测到延胡索甲素、乙素和脱氢紫堇碱等9个原形生物碱成分和6个葡萄糖醛酸结合代谢物。大鼠灌服延胡索提取物后，延胡 +索乙素临为3〜6小时，队为3〜4小时；延胡索甲素临为1~2小时，城为4小时左右。 +延胡索提取物中延胡索甲素和乙素均为被动扩散吸收，延胡索乙素口服吸收迅速而完全。体内以脂肪中浓度最高，肺、肝、肾次之；易透过血脑屏障，几分钟内出现较高浓度，但30分钟即开始降低，2小时后低于血中浓度。延胡索乙素主要经代谢消除，代谢产物主要经肾脏排泄。 +(四)临床应用 +1.延胡索传统用于气滞血瘀疼痛，可治疗胃、十二指肠球部溃疡；冠心病、心绞痛；血管神经性头痛、外伤头痛；痛经。 +2.现代药理研究表明，延胡索及其有效成分延胡索乙素对失眠有效。 +3.临床上，延胡索乙素片可治疗由头痛、胃肠、肝胆系统疾病引起的钝痛、分娩止痛、痛经以及助眠。 +(五)不良反应 +小鼠口服延胡索总碱的LD50为生药125.3g/kg;小鼠灌胃去氢延胡索素的LD50为277.5mg/kgo猴灌服四氢掌叶防己碱180mg/kg,先出现短时兴奋，继之为较严重的抑制，出现极度镇静和深度的催眠作用，感觉并不丧失。大鼠灌胃脱氢延胡索碱(15、30、50mg/kg)连续30天，未见异常毒性。 +延胡索粉较大剂量(每次10〜15g)服用，部分患者出现嗜睡、头晕、腹胀现象。长期服用，个别患者出现SALT升高。 +四、益母草 +益母草为唇形科植物益母草(LeonurusjaponicusHoutt.)的新鲜或干燥地上部分。益母草味苦、辛，性微寒。归肝、心包、膀胱经。善于活血调经，利水消肿，清热解毒。用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒。 +(-)功效主治与主要药理作用 +益母草活血调经，利水消肿之功效，具有兴奋子宫、改善血流动力学、改善血液流变性、改善肾功能等作用，具体表现如下。 +1.兴奋子宫平滑肌益母草总生物碱可能是通过降低子宫平滑肌上PGF2。及PG3的含量，改善子宫炎症状况及升高体内孕激素水平等多种途径缓解痛经症状。 +2.对血液系统的影响��母草注射液能明显降低大鼠心肌缺血过程中升高的全血黏度、血浆黏度、血沉及血浆纤维蛋白原，并可降低二磷酸腺昔(ADP)及胶原诱导的血小板聚集率；显著抑制体外血栓的形成，其主要表现为使血栓长度明显缩短，血检湿重和干重显著减轻。 +3.利尿、防治急性肾小管坏死益母草碱静脉注射显著增加家兔尿量，对甘油肌内注射所引起的大鼠急性肾小管坏死模型，可明显降低尿素氮水平，减轻肾组织损伤。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分益母草中含有益母草碱(leonurine)、水苏碱(stachydrine)、益母草定(leonuridine)等生物碱；还含有益母草酮ACheterononeA)^亚麻酸(linolenicacid)、油酸(oleicacid)、月桂酸(lauricacid)、异薰衣草叶昔(isolavandulifolioside)、薰衣草叶昔(lavandulifolioside)及芸香昔(rutoside)等。 +2.药理作用机制 +（1） 兴奋子宫平滑肌：益母草总生物碱明显拮抗缩宫素所致大鼠子宫的剧烈收缩（类痛经反应），抑制前列腺素E2（PGE2）所致小鼠类痛经反应。益母草总碱对豚鼠离体子宫有兴奋作用，作用类似麦角新碱。益母草碱可使动情前期或卵巢切除后肌内注射雌二醇的大鼠离体子宫的收缩振幅增加。益母草碱能增强药物流产后大鼠子宫收缩活动，减少出血量，缩短出血时间，减少宫内滞留物。 +（2） 保护心肌细胞：益母草水苏碱对NE诱导的心肌肥大细胞的肌质网钙摄取功能有一定提高作用，呈剂量依赖关系，肌质网的钙摄取速率明显提高。水苏碱抑制血管紧张素II诱导的新生大鼠心肌细胞肥大，作用机制与抑制活性氧含量的增加有关。 +（3） 抗血栓形成：益母草总生物碱明显降低正常家兔的血液黏度。 +（4） 利尿、防治急性肾小管坏死：益母草碱静脉注射显著增加家兔尿量，对甘油肌内注射所引起的大鼠急性肾小管坏死模型，能明显降低其尿素氮含量、减轻肾组织损伤。 +（三） 药代动力学 +益母草碱灌胃给药后，在大鼠体内临为1小时，城为3小时；静脉注射后呈二室模型，分布迅速Um为5分钟U啷为6小时。 +盐酸水苏碱在大鼠和兔体内均呈二室模型，静脉注射给药后，队。和，㈣分别为0.2-0.5小时和2〜3小时。大鼠灌胃给药盐酸水苏碱后，尿液中可检测到原形及N-去甲基、氧化脱氢、环氧化等6种I相代谢产物及两种环氧化物的甘氨酸结合型II相代谢产物。 +（四） 临床应用 +1.益母草传统用于瘀血经闭痛经，可治疗妇科疾病，如功能性月经不调、痛经、产后子宫复旧不全、宫颈糜烂。 +2.现代药理研究表明，益母草可治疗急慢性肾炎、冠心病。 +3.临床上，益母草颗粒（膏、胶囊、口服液）可治疗功能性月经不调、产后子宫复旧不全。 +（五） 不良反应 +鲜益母草小鼠急性毒性最大，干益母草次之，酒炙益母草毒性最低。鲜益母草和干益母草95%乙醇热回流提取物小鼠灌服的LD50按含生药量计算，分别为83.089g/kg和102.93g/kg,酒炙益母草95%乙醇热回流提取物MTD按含生药量计算为98.0g/kg。据临床报道，大剂量益母草可引起肾小管间质损伤，并可致急性肾衰竭；还可出现全身乏力、四肢麻木、多汗、腰痛、血尿或流产、子宫出血、血压下降甚至休克等症状。 +五、马钱予 +马钱子为马钱科植物马钱｛Strychnosnux-vomicaL.）或云南马钱（S.pierrianaHill）的干燥成熟种子。马钱子性温，味苦，有大毒。归肝、脾经。具有通络止痛，散结消肿之功效。用于跌打损伤，骨折肿痛，风湿顽痹，麻木瘫痪，痈疽疮毒，咽喉肿痛。 +（-）功效主治与主要药理作用 +马钱子通络止痛、散结消肿功效，具有抗血小板聚集和血栓形成、抑制PGs及5-HT合成、抗炎等作用，具体表现如下。 +1.抗血小板聚集马钱子氮氧化物及马钱子有利于改善微循环，增加血流量。 +2.抗炎作用马钱子可改善弗氏完全佐剂（FCA）所致的佐剂性关节炎模型大鼠中的足趾关节滑膜增生和炎症细胞浸润，降低血细胞因子水平。 +3.免疫调节作用马钱子碱可用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等多种免疫性疾病。马钱子可减少实验性变态反应性神经炎（EAN）家兔中T淋巴细胞的转化，调节亢进的T淋巴细胞反应性，降低增殖能力，从而抑制异常免疫应答。 +（二） 药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要有效成分为生物碱类，以士的宁（番木鳖碱）与马钱子碱为主，其中又以士的宁含量居首，占1.2%〜2.2%；其次为马钱子碱，占0.8%,此外还含少量的番木鳖次碱、马钱子新碱、伪番木鳖碱、伪马钱子碱、番木鳖次碱氮氧化物、马钱子碱氮氧化物等。 +2.药理作用与机制 +（1） 镇痛：马钱子碱明显增加吗啡镇痛作用，延长其镇痛时间。马钱子碱能增加神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）与多巴胺（DA）的含量，提示其通过增加脑内单胺类神经递质而发挥中枢镇痛作用。马钱子碱的镇痛作用不被纳洛酮拮抗。马钱子碱外周镇痛作用与抑制PGs合成，减少外周炎症组织PGE2的释放，降低感觉神经末梢对痛觉敏感性有关。 +（2） 抗肿瘤：体内、体外研究表明马钱子碱具有显著抗肿瘤作用。其抗瘤谱主要包括一些肝癌细胞系如SMMC7221、Heps和H22,乳腺癌细胞系如MDA-MB-231和MCF-7,血液系统肿瘤细胞系如K562和U266等。马钱子碱抗肿瘤机制包括：①诱导肿瘤细胞凋亡，马钱子碱使细胞内的Ca2,快速、持续地增高，导致细胞凋亡；②下调促肿瘤生长和转移细胞因子的表达，上调抑制肿瘤生长和转移细胞因子的表达;③抗血管生成；④逆转肿瘤细胞的多药耐药性等。 +（3） 抗心律失常：马钱子碱可减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，从而减慢心率。马钱子碱对三氯甲烷、氯化钙引起的小鼠室颤有保护作用；能缩短乌头碱诱发大鼠心律失常的持续时间，延长肾上腺素诱发家兔心律失常的潜伏期，缩短其持续时间。 +（三） 药代动力学 +大鼠静注马钱子炮制品中生物碱后，士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物均符合二室开放模型Um为5分钟左右，以0分别为4、7、5和6小时。马钱子碱静脉注射和灌胃给药后符合二室模型；灌胃给药后，绝对生物利用度为33%,临为0.2小时，危和顷分别为0.1〜0.3小时和1〜2小时。 +士的宁、马钱子碱、P-可鲁勃林（（3-colubrine）、士的宁氮氧化物、马钱子碱氮氧化物、伪番木鳖碱（pseudostrychnine）等马钱子生物碱均为被动扩散吸收，而依卡精（icajine）转运则部分依赖ATP,膜通透性均较好。马钱子碱和士的宁的大鼠血浆蛋白结合率均为60%左右，士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物等马钱子生物碱，在体内分布较广，在肝脏及肾脏浓度最高，可穿透血脑屏障。士的宁的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物，马钱子碱代谢途径为去甲基化。 +（四） 临床应用 +1.马钱子传统用于风湿痹痛，可治疗风湿性疾病，如风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、多发性神经炎、坐骨神经痛。 +2.现代药理研究表明，马钱子可治疗恶性肿瘤，如食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、乳腺癌等。 +(五)不良反应 +马钱子毒性较大，主要毒性成分是士的宁，治疗剂量与中毒剂量相近，安全范围小。士的宁和马钱子碱小鼠灌胃给药的半数致死量LD50分别为3.27mg/kg、233mg/kg。士的宁过量会产生中枢神经系统毒性，成人一次服5〜10mg士的宁可致中毒，30mg可致死。中毒一般20分钟后开始发作，中毒患者最初出现咀嚼肌及颈部抽搐感，并伴有吞咽苦难，精神不安，随后出现肌肉剧烈抽搐、呈角弓反张状，直到窒息或精疲力竭而死，症状甚似破伤风。 +六、银杏叶 +银杏叶为银杏科乔木植物银杏(G7次gobilobaL.)的干燥叶。银杏又名白果树、公孙树、鸭掌树等。银杏叶味甘、苦、涩，性平。归心、肺经。具有活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂之功效。用于瘀血阻络，胸痹心痛，中风偏瘫，肺虚咳喘，高脂血症。 +(-)功效主治与主要药理作用 +银杏叶敛肺、平喘功效，具有松弛支气管平滑肌的作用。 +银杏叶活血化瘀、止痛功效，具有抑制血小板活化、抗血栓形成、扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量及抗心、脑血管缺血再灌注损伤等作用，具体表现如下。 +1.扩张血管银杏叶提取物扩张血管、降低阻力，增加血流量，防止缺血缺氧及脑水肿，促进脑细胞功能恢复。 +2.抑制血小板聚集、抗血栓银杏内酯可抑制血小板聚集，降低血黏度，减少血栓形成。银杏黄酮类化合物可以不同程度地抑制二磷酸腺昔(ADP)诱导的大鼠血小板聚集，对5-HT和ADP联合诱导的家兔和绵羊血小板聚集也有同样的抑制作用。 +3.抗心肌缺血再灌注损伤银杏叶水提取物可降低麻醉猫的心肌耗氧量，也可显著减弱大鼠、豚鼠再灌注期心室纤颤强度，减少心律失常的发生。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分银杏叶含有20多种黄酮类化合物，其含量在总提取物中大于24%,主要有银杏双黄酮(ginkgetin)、异银杏双黄酮(isoginkgetin)、7-去甲基银杏双黄酮(白果黄素，bilobetin)。银杏叶中还含有糖内酯类化合物，二站内酯主要有银杏内酯(ginkgolide)A>B、C、M、J等，倍半菇内酯即白果内酯(bilobalide)。此夕卜，还含有酚类、氨基酸、生物碱等其他多种成分。 +2.药理作用机制 +(1)抗心���缺血：银杏内酯增加冠状动脉前降支结扎犬的冠状动脉血流量和心肌血流量，降低冠状动脉阻力，增加心肌供血，并增强心肌损伤时的收缩力，改善急性心肌梗死时心脏的泵血功能。与银杏叶片(每片含总黄酮醇昔9.6mg,菇类内酯2.4mg)相比，银杏内酯在改善心脏泵血功能、增加心肌血供、增强心室做功的同时,能降低心肌耗氧量，提高心肌对缺血、缺氧的耐受性。银杏叶内酯B能抑制正常人血清的血管紧张素转换酶。 +（2） 抗脑缺血：银杏内酯B能增多脑缺血时脑组织海马、纹状体、侧脑室等部位的神经发生，提高新生神经细胞数。预先给予银杏内酯B可显著减少脑缺血/再灌注后中性粒细胞在缺血区脑组织浸润、减少炎症介质释放、降低血脑屏障通透性、减轻脑水肿，提示银杏内酯B抗脑缺血作用与抑制炎症反应有关。 +（3） 抑制血小板活性、抗血栓：甲磺酸胺银杏内酯B对PAF诱导的家兔血小板聚集有抑制作用，能减少血小板释放5-HT,p-血小板球蛋白（P-TG）、PF4、Ca2\TXB2,降低TXB2/6-keto-PGF,a比值。银杏内酯B预处理的血小板经胶原或ADP刺激活化后，血小板内一氧化氮含量、血管舒张因子刺激的磷酸蛋白磷酸化水平能显著增加。银杏内酯B几乎完全抑制胶原诱导的血小板聚集，但对ADP诱导的血小板聚集抑制效果较弱，提示银杏内酯B对胶原刺激血小板活化的抑制作用与一氧化氮/环磷鸟昔通路相关。甲磺酸胺银杏内酯B能显著抑制实验性动-静脉旁路血栓形成，显著降低血栓干、湿质量，延长电击后混合血栓引起的血管堵塞时间，缩短ADP诱发的急性肺血栓后小鼠恢复自主活动的时间，抗血栓作用发挥与抑制血小板聚集有关。 +（4） 保肝：银杏叶总黄酮明显降低四氯化碳和乙醇所致血清ALT增高和肝脏丙二醛（MDA）含量增高，减轻乙醇所致肝脏还原型谷胱甘肽（GSH）的耗竭。 +（5） 解除支气管平滑肌痉挛：银杏叶内酯明显减轻低氧所致的肺动脉高压、右心室肥厚和肺血管重建。银杏叶内酯及其异构体是具有高度专属性的PAF受体拮抗剂，对该受体引起的支气管平滑肌收缩、痉挛有抑制作用。 +（6） 提高机体免疫功能：银杏叶总黄酮能增加荷瘤小鼠的胸腺重量及SOD活性，增强机体免疫力。 +（三） 药代动力学 +犬灌胃和静脉注射银杏制剂后，血浆中检测到棚皮素、异鼠李素和山奈酚3个黄酮类成分和白果内酯，银杏内酯A、B、C及J等5个菇内酯类成分；血浆中内酯类成分临为1~2小时，黄酮类成分在1小时和8小时两次达峰；口服绝对生物利用度分别为：白果内酯为98%、银杏内酯A为56%、银杏内酯B为37%、银杏内酯C为22%、异鼠李素为10%、山奈酚为3.5%＞棚皮素为1.4%。 +人静脉滴注银杏叶注射液后，银杏内酯A和B均符合二室模型，4邵均为4小时。大鼠灌服银杏叶提取物后，银杏内酯A、B和白果内酯的蜘为2小时。人静脉滴注银杏内酯B后，蜘为6小时。犬灌胃给药后，银杏内酯B甲磺酸盐绝对生物利用度约为82%,其蜘为8小时。银杏内酯B主要经CYP2D6代谢生成羟基化产物。 +人口服银杏片剂后，棚皮素和山奈酚的如"分别为2〜3小时，J均为2〜3小时。大鼠灌胃银杏提取物后，棚皮素、异鼠李素和山奈酚3个黄酮类成分C-T曲线都呈双峰，在20分钟和6小时两次达峰；棚皮素和山奈酚的&为4小时，异鼠李素蜘为7小时。棚皮素和山奈酚经UGT1A9催化形成葡萄糖醛酸昔，主要以葡萄糖醛酸昔形式经尿液排泄。 +银杏提取物可抑制人CYP2C9和CYPIBlo棚皮素、山奈酚和异鼠李素是P-gp的底物。银杏提取物可抑制P-gp的活性。 +（四） 临床应用 +1.银杏叶用于瘀血胸痛，可治疗冠心病、心绞痛。 +2.现代药理研究表明，银杏叶制剂对脑卒中恢复期、血管性痴呆有效。 +3.临床上，银杏叶提取物片可治疗急慢性脑功能不全及其后遗症，如脑卒中、痴呆；耳部血流及神经障碍，如听力减退、耳迷路综合征；眼部血流及神经障碍，如糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、慢性青光眼；末梢循环障碍，如各种动脉闭塞症、间歇性跛行症。银杏叶片、银杏叶滴丸可治疗冠心病稳定型心绞痛、脑梗死。 +(五)不良反应 +一般不良反应较少，少数患者可引起食欲减退、恶心腹胀、便秘、鼻塞、头晕头痛及耳鸣、乏力、口干、舌燥、胸闷等症状；个别患者出现过敏性皮疹。近年来国外报道，长期大剂量应用本品可引起眼前房、视网膜和脑出血。 +第三节经典复方 +一、ifll府逐瘀汤 +血府逐瘀汤来源于著名清代医家王清任所著的《医林改错》，由桃仁12克、红花9克、川萼5克、赤芍6克、柴胡3克、桔梗5克、枳壳6克、牛膝9克、当归9克、生地黄9克、甘草3克组成。 +(-)功效主治与主要药理作用 +血府逐瘀汤具有活血祛瘀，行气止痛功效。主治胸中血瘀证。胸痛，头痛日久，痛如针刺而有定处，或呃逆日久不止，或内热烦闷，或心悸失眠，急躁易怒，入暮潮热，唇暗火两目暗黑，舌质黯红或有瘀斑，脉涩或弦紧。本方具有改善血液流变学、改善微循环、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、增强免疫及抗炎等作用，具体表现如下。 +1.改善血液流变学本方能降低动脉粥样硬化家兔全血高、中、低切黏度。临床冠心病患者釆用本方治疗后，全血高切黏度、低切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数、红细胞变形指数与治疗前比较均有明显改善。血府逐瘀汤能提高正常家兔血浆抗凝血酶ID(antithrombinHI,AT-HI)活性和组织型纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator,t-PA)活性，并使该物质在心肌缺血模型家兔中保持较长时间的高活性，从而改善模型动物抗凝血功能和纤溶功能的低下。 +2.改善微循环本方明显改善高分子右旋糖酎造成的大鼠急性微循环障碍，扩张大鼠微血管，加快血流速度，增加毛细血管开放数。 +3.抗动脉粥样硬化血府逐瘀汤抑制VSMC的DNA合成，使细胞从Gi期进入S期的进程受阻；也可抑制动脉粥样硬化(AS)家兔血管壁PDGF、c-myc及ETmRNA的表达，促进NOSmRNA表达；并显著降低高脂动物血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，增加血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，提高血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、总抗氧化酶(T-AOC)活性，降低血清丙二醛(MDA)含量。因此，本方抗动脉粥样硬化作用与干预AS形成相关基因的表达、抑制VSMC增殖、降血脂及改善血液流变学等效应相关。 +4.抗心肌缺血本方能降低急性心肌缺血大鼠血清HBDH、CPK、LDH、AST及MDA含量，提高SOD活性，从清除自由基角度发挥对大鼠心肌缺血损伤的保护作用。 +5.改善血管内皮细胞功能本方能降低内皮素（ET）、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）及可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平，提高血清一氧化氮水平，即通过降低缩血管因子水平、提高舒血管因子水平及减少细胞黏附分子等途径来改善血瘀模型动物的血管内皮细胞功能。 +6.提高免疫功能该方能提高动物腹腔巨噬细胞吞噬功能、网状内皮系统对染料的廓清速度；能拮抗氢化可的松对巨噬细胞的抑制作用，提高抗体生成细胞的数量及分泌抗体水平与维持时间，活化T、B淋巴细胞功能，参与免疫应答调控过程。 +7.抗炎本方能抑制慢性肉芽肿生成，抑制肉芽组织增生过程中DNA的合成,抑制成纤维细胞的增生。 +（-）药效物质基础与配伍机制 +1.对血液流变学、微循环的影响血府逐瘀汤总方组、活血组（当归尾、赤芍、川菖、桃仁、红花、地龙）和调气组（黄茂）均能增强红细胞变形能力和降低全血比黏度,以总方组作用最强，其余两组作用无显著差异。总方组明显改善由高分子右旋糖酎造成的大鼠急性微循环障碍，作用优于活血组或行气组。结果提示活血药与行气药的配伍具有协同效应。方中赤芍、柴胡药对能使冠心病、心绞痛患者血浆黏度、血小板黏附能力、IL-6水平降低，一氧化氮水平升高。 +2.对血管平滑肌细胞的影响血府逐瘀汤及其活血拆方桃红四物汤和行气拆方四逆散均能降低动脉粥样硬化模型动物血管平滑肌细胞c-fbs、c-jun蛋白表达；全方、桃红四物方降低平滑肌细胞外信号调节激酶（ERK2）活性；全方、四逆方提高主动脉MKP-lmRNA阳性颗粒的表达，并使JNK1mRNA阳性细胞表达进一步增多而减轻血管壁的病理改变。综上所述，可认为血府逐瘀汤及其活血、行气拆方在抗动脉粥样硬化作用上具有一致性的作用靶点，药物的配伍会产生功效的交互或叠加而提高全方的疗效。 +3.对血脂代谢的影响血府逐瘀汤全方能降低动脉粥样硬化家兔血清TC、TG、LDL-C、TG/TC比值，桃红组降低血清TG,四逆组降低兔血清LDL-C,全方作用优于拆方组。 +（三） 药代动力学 +灌胃给予血府逐瘀汤后，血浆中可检测到阿魏酸、羟基芍药昔、苦杏仁昔、芍药昔、柚皮甘、新橙皮昔、柚皮昔元和新橙皮昔元；其中柚皮昔元和新橙皮昔元既可能为原形吸收的成分，也可能为柚皮昔和新橙皮昔经水解产生的代谢产物，其余的成分为原形吸收的成分。 +（四） 临床应用 +1.血府逐瘀汤传统用于血瘀证胸痛，可治疗冠心病、心绞痛。 +2.现代药理研究表明，本方可治疗高脂血症、下肢��脉曲张等。 +（五） 不良反应 +本方活血祛瘀作用强，孕妇忌用。 +二、补阳还五汤 +补阳还五汤出自清代王清任《医林改错•卷下•瘫痿论》，由黄茂120克、当归尾6克、赤芍5克、川夸3克、桃仁3克、红花3克、地龙3克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +补阳还五汤具有补气、活血、祛瘀通络功效，主治气虚血瘀之中风，半身不遂，口眼歪斜，语言蹇涩，口角流涎，小便频数或遗尿不禁，舌黯淡，苔白，脉缓。本方补气、活血、祛瘀通络功效，具有改善微循环、改善血液流变性、抗血栓、抗脑缺血、保护血管内皮细胞等作用，具体表现如下。 +1.改善微循环本方改善高分子右旋糖酢所致的小鼠耳廓循环障碍，使血流形态、血管形态、血细胞颜色、血管分布恢复正常，并扩张小鼠耳廓细动脉和细静脉口径，增加毛细血管开放数。 +2.改善血液流变性本方降低脑栓塞模型家兔全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和红细胞聚集指数；体内、外给药均能明显抑制血小板活化因子（PAF）诱导的家兔血小板聚集。 +3.抗血栓本方可抑制体内、体外血栓形成，有体内溶栓作用。抑制腺昔二磷酸（ADP）诱导的大鼠血小板聚集及大鼠实验性血栓形成，延长凝血酶时间和白陶土部分凝血活酶时间。连续给药能明显降低血栓形成后动、静脉血中PAF含量，降低血栓干重和血栓-体重指数。 +4.抗脑缺血本方能通过扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑循环及促进脑梗死患者神经功能缺损的恢复来发挥抗脑缺血或缺血再灌注损伤作用。其作用环节包括：①防止脑内水钠潴留，减轻脑水肿：抑制沙鼠脑缺血再灌注后脑含水量的升高，降低脑组织Na*含量，轻度减轻大脑皮质毛细血管周围星形胶质细胞突与神经元线粒体水肿，显著减少脑毛细血管内皮细胞内吞咽水泡的运转。②调节TXA2/PGI2平衡：降低家兔缺血再灌注脑组织TXB2含量，提高6-Keto-PGFs含量。③防止钙超载：减少缺血再灌注脑组织Ca2+聚集。④抗氧化：提高抗氧化酶活性，改善脑组织神经细胞的缺血缺氧状态，减少急性脑水肿的脑组织丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性。⑤改善脑组织能量代谢：可阻止脑缺血再灌注沙鼠脑组织Na+-K+-ATP酶活性下降，但对Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性影响不明显。⑥降低NO含量及NOS活力。 +5.保护血管内皮功能本方能抑制缺氧-复氧对内皮细胞的损伤，显著降低缺氧-复氧后血液中ET-1含量，并升高NO含量。含补阳还五汤血清能增强转染内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的荧光素酶报告基因pGL2-eNOS表达，提示其能通过增强eNOS启动子的活性，延缓内皮功能障碍的发生。本方能抑制血瘀证大鼠内皮细胞ICAM-1、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）,血小板-内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）的表达；抑制TNF-a诱导血管内皮细胞表达组织因子和释放vWF,抑制凝血酶刺激血管壁释放vWF（图18-6）。 +（二）药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础补阳还五汤抗脑缺血作用的物质基础主要为总生物碱、总多糖、总首元、总昔和挥发油。 +2.配伍机制 +(1)抗脑缺血：全方对模型大鼠梗死面积、血管损伤半暗带面积与程度、局部脑组织血流、血浆t-PA、PAI活性及血浆ET含量均有显著改善作用，其补气拆方及活血拆方均可缩小梗死面积，减轻血管损伤程度，改善梗死区上游供血区脑组织血流，抑制血浆PAI活性；活血药拆方降低血浆ET含量；补气拆方提高血浆t-PA活性。全方、补气拆方、活血拆方均减轻脑缺血模型脑水肿表现，全方作用为优，其次补气拆方组，活血拆方组作用相对较弱。三者抗缺血再灌注损伤的机制均与提高缺血组织NO含量及NOS活性、清除氧自由基、减轻脑缺血后的炎症反应及抑制神经细胞凋亡等有关。 +(2)抑制血小板功能：补阳还五汤方中各单味药对家兔血小板活化因子(PAF)受体活性的拮抗作用强度依次为：红花〉黄芷〉桃仁〉地龙〉当归尾，而川苓、赤芍对PAF受体抑制作用不明显。 +(3)调节脂质代谢：补阳还五汤中的黄苗及活血通络药有增加体重，降低TC、TG含量，提高HDL-C含量的趋势。但降脂作用弱于全方。 +(=)药代动力学 +小型猪灌胃给予补阳还五汤后，血清中可检测到45个成分峰，其中9个成分为异黄酮和异黄烷酮葡萄糖醛酸化或硫酸化代谢产物。大鼠灌胃给药补阳还五汤后,血浆中芍药昔、毛蕊异黄酮昔、芒柄花昔、毛蕊异黄酮和芒柄花素的rmax分别为20、11、10、38和］1分钟，切2分别为8、7、7、7和5小时左右。 +静脉注射补���还五汤注射液后，阿魏酸、芍药昔、黄芷甲昔在大鼠体内均呈二室模型。芍药昔和阿魏酸的tma约为2分钟，顷约为1小时；黄芷甲昔的g为1小时U㈣为14小时。兔静注给药补阳还五汤注射液后，川苓嗪符合单室模型，以约为0.4小时。 +(四)临床应用 +1.补阳还五汤传统用于气虚血瘀半身不遂，可治疗脑梗死。 +2.现代药理研究表明，本方可治疗冠心病、高脂血症，并改善冠心病、脑梗死恢复期患者血脂水平。 +(五)不良反应 +补阳还五汤颗粒剂小鼠灌胃最大耐受量大于27.5g/kg,静脉注射最大耐受量大于3.0g/kgo +r血瘀证的传统与现代医学认识 +功效相关的药理作用; +血府逐瘀汤、补阳还五汤 -物质基础及作用机制; +配伍研究 +（程嘉艺） +复习思考题 +1.活血化瘀药和活血破瘀药在药理的研究思路和方法有何异同？ +2.丹参中水溶性成分和脂溶性成分的作用有何不同？ +3.目前对血府逐瘀汤配伍研究遇到的瓶颈是什么？ +4.试分析活血化瘀药对新生血管的影响是与组织微环境相关的，并举例说明。 +第十九章 +化痰止咳平喘药 +学习目的 +通过学习化痰止咳平喘药的基本药理作用，以及常用药物半夏、桔梗、苦杏仁和复方小青龙汤的药理作用，明确化痰止咳平喘方药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +中医痰证的现代认识；化痰止咳平喘药的主要药理作用；化痰止咳平喘药的主要研究思路与方法；半夏、桔梗功效相关的药理作用和主要成分的药理作用与机制；苦杏仁功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用；小青龙汤功效相关的主要药理作用；半夏、桔梗的临床应用；半夏、苦杏仁的不良反应；小青龙汤的配伍研究与临床应用；苦杏仁和小青龙汤的药动学特点。 +第一节概述 +凡具有祛除或消除痰浊作用的药物，称化痰药（方）；能制止或减轻咳嗽和喘息的药物，称止咳平喘药（方）。临床上咳嗽、咳痰和喘息往往同时存在，互为因果，在治疗时化痰药和止咳平喘药常相互配伍，故二者关系密切，并称为化痰止咳平喘药。化痰止咳平喘药有温、有寒，味多辛、苦，具有宣肺平喘、止咳祛痰等功效。化痰方药主要用于痰多咳嗽、咳痰不爽以及与痰有关的如瘦瘤療疡等证。止咳平喘方药主要用于症见咳嗽、气喘的多种疾患。 +一、对主治病证的认识 +中医认为，多种原因致肺失宣降，水津不布，凝聚成痰；脾失健运，水湿内生，凝结成痰；肾阳不足，气化无力，水液不化，内停生痰。痰阻气道，肺失肃降，则症见咳痰、咳喘、卧不平。 +现代医学认为痰证常见于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、哮喘等呼吸系统疾病，常用抗感染药物、祛痰药、镇咳药和平喘药。痰也可作为一种致病因素，流散于胸膈肠胃、经络四肢、头身关节等，导致消化系统、心血管系统、神经精神系统、内分泌系统等多种疾病。 +二、主要研究思路与方法 +痰是指脏腑气血失和，水湿、津液凝结成痰所产生的各种病证。而这些证型往往又与心血管、消化、内分泌、神经等系统疾病相关，因此，对化痰药的研究，应注重揭示和胃化痰方药、祛风痰方药、涤痰开窍化浊方药及消痰散结方药等的作用特点和科学内涵。咳痰、咳嗽和哮喘往往共同岀现，因此还应注意化痰止咳平喘药配伍机制的研究。研究本类方药常用的实验方法如下所列。 +(—)止咳作用 +咳嗽多由呼吸道黏膜受刺激而引起，因此，常用化学刺激法、电刺激法和机械刺激法制造咳嗽实验模型，观察药物的镇咳作用。 +(二)祛痰作用 +药物的祛痰作用，大多为增加呼吸道腺体的分泌，使痰液变稀，或降低痰液中的黏性成分，使痰的黏性降低，又或增加呼吸道黏膜上皮细胞纤毛的运动，使痰液易于咳出。常用祛痰作用的研究方法有呼吸道分泌液量测定法，呼吸道分泌液中黏性成分测定法和气管纤毛运动法等。 +(三)平喘作用 +包括离体和整体实验以及与哮喘有关的抗过敏实验。 +(1)釆用气管容积、气管螺旋条、气管环、气管片等离体实验法观察药物舒张支气管平滑肌的作用。 +(2)整体实验：以卵蛋白、灭活百日咳杆菌疫苗和氢氧化铝干粉致敏法，制作大鼠哮喘模型，观察呼吸参数及病理组织学的改变；以组胺、乙酰胆碱喷雾致喘或卵蛋白引喘，观察用药前后哮喘豚鼠喘息发作潜伏期、喘息发作动物数的变化；以肺溢流实验观察用药前后肺通气的变化，间接测定支气管平滑肌的舒缩状态；以哮喘气道反应性测定法，观察用药前后哮喘豚鼠气道反应性变化等。 +(3)抗过敏及免疫���能实验：观察药物对不同类型变态反应、腹腔肥大细胞脱颗粒实验和同种被动皮肤过敏反应实验的影响。测定药物对哮喘动物肺组织过敏介质释放、cAMP、血小板活性因子水平和血清中总IgE和特异性IgE、Thl/Th2相关的细胞因子水平的影响。 +三、主要药理作用 +现代药理研究认为，化痰止咳平喘药能治疗各种痰证，主要与下列药理作用有关。 +(—)祛痰 +大多数化痰止咳平喘药具有祛痰作用，一般给药1小时后作用达到高峰，其中以桔梗、前胡、皂荚作用最强。本类药物祛痰作用多与其所含皂昔成分有关。皂昔能刺激胃或咽喉黏膜，反射性地引起轻度恶心，增加支气管腺体的分泌，从而稀释痰液，发挥祛痰作用。杜鹃素祛痰作用与皂昔不同，主要与以下环节有关：①促进气管黏液-纤毛运动，增强呼吸道清除异物的能力；②溶解黏痰，使呼吸道分泌物中酸性黏多糖纤维中的二硫键(一S—S—)断裂，同时降低唾液酸的含量，使痰液黏稠度下降，易于咳出。 +(-)止咳 +苦杏仁、半夏、贝母、款冬花等药有不同程度的镇咳作用。机制有的是直接抑制 +延髓咳嗽中枢，有的具有抑制局部刺激反应性作用。 +（三） 平喘 +苦杏仁、桔梗、浙贝母、款冬花等中药有一定的平喘作用。如苦杏仁昔在体内分解成微量的氢氤酸，抑制呼吸中枢而平喘；浙贝母碱扩张支气管平滑肌；款冬花醜提物对支气管有扩张作用，平喘机制可能与兴奋神经节有关；蘇菜素、桔梗皂昔抑制组胺所致的豚鼠支气管痉挛。 +（四） 其他作用 +半夏抗肿瘤，海藻降血脂，天南星抗惊厥，白花前胡抗癌、抗心脑缺血，川贝母降压，款冬花改善血流动力学、抗血小板活化因子，枇杷叶具有降血糖、抗癌等作用。 +综上所述，化痰止咳平喘药的祛痰、止咳、平喘等功效主治与现代药理研究结果基本相符（表19-1）。 +表19-1化痰止咳平喘药主要药理作用总括表 +药物 药理作用 +祛痰 止咳 平喘 其他 +半夏 + + 镇吐，抗肿瘤，抗早孕，抗心律失常，抗溃疡，降血脂 +桔梗 + + 抗炎，抗溃疡，解热，镇静，镇痛，降血糖，降血脂，降压 +苦杏仁 + + + 抗炎，镇痛，抗肿瘤，抑制胃蛋白酶活性，增强免疫功能 +天南星 + 镇静，镇痛，抗惊厥，抗肿瘤 +川贝母 + + + 抑菌，松弛胃肠肌，抗溃疡，升高血糖，降压 +浙贝母 + + + 兴奋子宫，收缩肠肌，降压，镇静，镇痛 +款冬花 + + + 升压，抑制血小板聚集 +紫荒 + + 抗菌，抗病毒，抗肿瘤 +前胡 + 抗炎，抗过敏，抗心律失常，扩张血管，抗血小板聚集 +韓菜 + + + 抗菌 +第二节常用中药 +—、半夏 +本品为天南星科半夏属植物半夏\_Pinelliaternata（Thunb.）Breit.］的干燥块茎。半夏味辛，性温，有毒。归脾、胃、肺经。具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结作用；外用有消肿止痛等功效。主治湿痰寒痰，痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸胱痞闷，梅核气；生用外治痈肿痰核等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +半夏为燥湿化痰之要药，善治各种湿痰病证，主要药理作用表现如下： +1.镇咳、祛痰生半夏、姜半夏、明矶（清）半夏对电刺激猫喉上神经所致咳嗽有明显的镇咳作用。 +2.调节胃肠功能制半夏显著抑制胃液分泌，降低胃液酸度,其水提醇沉液能降低游离酸和总酸酸度，并能抑制胃蛋白酶活性，对急性胃黏膜损伤有保护和促进恢复作用。 +3.止呕对阿扑吗啡、洋地黄、硫酸铜引起的呕吐，有一定的镇吐作用。 +半夏可消肿散结，具有抗肿瘤作用。制半夏水煎液可抑制基质金属蛋白酶(MMP-16)活性并发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。生半夏水提物可抑制人胃癌BGC823细胞的增殖以及侵袭，其作用机制可能与抑制丝氨酸蛋白酶的活性、降低HIF-la蛋白表达有关。 +半夏还具有抗生育和抗早孕、降血脂、镇静、镇痛、抗炎等作用(图19-1)。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分半夏块茎含挥发油、胆碱(choline)、尿黑酸(homogentisicacid)、甲硫氨酸(methionine)>甘氨酸(glycine)、左旋麻黄碱(Z-ephedrine)>葫芦巴碱(trigonelline)、天门冬氨酸(asparticacid)、p-和y-氨基丁酸-和y-aminobutyricacid)、2,4-二羟基苯甲醛葡萄糖昔及多糖、有机酸等。 +2.药理作用机制 +(1)镇咳、祛痰：半夏镇咳部位在咳嗽中枢，镇咳成分为生物碱，且半夏水提物的镇咳作用明显强于醇提物，野生半夏明显优于栽培半夏。 +(2)对胃肠道的影响：生半夏显著减少胃液中PGE2的含量，对胃黏膜损伤较大。姜制后可以消除生半夏对胃肠黏膜的刺激，保护胃黏膜正常功能。同时，半夏能抑制肠道收缩，作用成分是麻黄碱。 +(3)止呕：半夏中的生物碱能抑制呕吐中枢。 +(4)抗肿瘤：半夏蛋白、多糖、生物碱均有抗肿瘤作用。半夏多糖具有较强的单核吞噬细胞系统激活作用，能通过诱导肿瘤细胞凋亡产生抗癌作用。鲜品半夏中分离得到一组活性蛋白，其30%硫酸钱沉淀部分有较强的促肿瘤细胞凋亡作用。 +(三)临床应用 +1.半夏传统用于咳嗽痰多，可治疗呼吸系统疾病，如慢性支气管炎、喘息性支气管炎；用于胃气不降、胱痞恶心，可治疗消化系统疾病，如急慢性胃炎、消化不良。 +2.临床上，生半夏治疗甲状腺肿瘤，其现代药理作用值得进一步研究。 +(四)不良反应 +1.生殖毒性生半夏粉9g/kg灌胃，对妊娠大鼠和胚胎均有非常显著的毒性；制半夏汤剂30g/kg(相当于临床常用量的150倍)能引起孕鼠阴道出血，胚胎早期死亡数增加，胎鼠体重显著降低；生半夏汤剂30g/kg对大鼠妊娠和胚胎的毒性与制半夏汤剂无差异，说明半夏的生殖毒性不因炮制而改变。 +2.致畸、致癌、致突变各种半夏水煎剂均有致畸作用，以生半夏最为明显；两种制半夏注射剂诱发突变概率与致突变剂丝裂霉素C相近。微核分析发现姜半夏不仅能致母体细胞遗传物质改变，而且还可通过胎盘屏障对胎儿的细胞产生诱变作用。 +3.其他生半夏对口腔、喉头和消化道黏膜有强烈刺激性，误食可使口腔和舌咽部产生麻木、肿痛，张口困难，胃部不适，恶心及胸前压迫感等，严重的可使呼吸迟缓而不整，最后麻痹而死亡。半夏的毒性物质毒针晶上带有天南星科植物特有的单子叶植物凝集素类蛋白，可诱导中性粒细胞迁移，增加腹腔渗出液中pge2含量，引起强烈的炎症刺激性。 +二、桔梗 +本品为桔梗科桔梗属植物桔梗iPlatycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.］的干燥根。桔梗味苦、辛，性平。归肺经具有宣肺、利咽、祛痰、排脓功效，用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛音哑，肺痈吐脓。 +(-)功效主治与主要药理作用 +桔梗有宣肺、利咽、祛痰、排脓功效，具有镇咳、祛痰、抗炎作用，具体表现如下。 +1.祛痰、镇咳麻醉犬、猫灌服桔梗水煎剂可使呼吸道黏液分泌量显著增加，产生祛痰作用。桔梗水煎液能通过增加肺部血管活性肠肽(VIP)、肠三叶因子(TFF3)的表达量发挥祛痰镇咳作用。桔梗水提物对机械刺激咳嗽动物模型的镇咳效果明显。 +2.抗炎桔梗皂昔对各种炎症模型有较强的抗炎作用。桔梗水提物对LPS诱导的人肺腺癌细胞(A549)中NF-kBp65转位有抑制作用。 +桔梗还具有降血糖、降血脂、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分桔梗根含多种皂昔，迄今已分离出18种皂昔，主要为桔梗皂昔(platycodin)»混合皂昔水解产生的甘兀为三糖酸的混合物,有桔梗皂昔元(platycodigenin)、远志酸(polygalicacid)、桔梗酸A、B、C(platycogenicacidA、B、C)。另外还含有桔梗聚糖(platycodonin)、a-菠菜固醇(a-spinastero1)等。 +2.药理作用机制 +(1)祛痰与镇咳：桔梗皂昔D和D3(单体皂昔)增加大鼠和小鼠呼吸道黏蛋白的释放，增加支气管腺体分泌，发挥祛痰作用。 +(2)抗炎：桔梗皂昔能通过抑制NF-kB、iNOS和COX-2的活性，发挥抗炎作用。桔梗皂昔经由ROS-PKC5-MAPK通路抑制NF-kB的活化，进而抑制丙烯醛所诱导的A549中黏蛋白5AC(MUC5ac)基因的表达(图19-2)。 +(三)临床应用 +1.桔梗传统用于咳嗽痰多，可治疗呼吸系统疾病，如上呼吸道感染，急慢性支气管炎。 +图19-2桔梗有效成分药理作用整合机制图 +注：VIP：血管活性肠肽；TFF3：肠三叶因子；NF-kB：核转录因子kB；C0X-2：环氧合酶-2；iNOS：诱导型一氧化氮合酶 +2.现代临床研究表明，桔梗可治疗咽喉炎、声带小结、声带息肉、慢性鼻炎等。 +(四)不良反应 +桔梗口服一般无毒副作用，偶见恶心、呕吐，重者可见四肢出汗、乏力、心烦。桔梗能导致局部组织兴奋，诱发接触性皮炎及溶血。桔梗也是一种中枢神经系统抑制剂，可导致低血压休克。 +三、苫杏仁 +本品为蔷薇科杏属植物山杏armeniacaL.var.ansuMaxim.)、西伯利亚杏{PrunussibiricaL.)、东北杏\_Prunuswant/s/zwrzca(Maxim.)koehne］或杏(PrunusarmeniacaL.)的干燥成熟种子。夏季6〜7月釆收成熟果实，除去果肉及核壳，晾干,生用或炒用。苦杏仁味苦，性微温，有小毒。归肺、大肠经。具有降气止咳平喘，润肠通便功效，主治咳嗽气喘，胸满痰多，肠燥便秘。 +(-)功效主治与主要药理作用 +苦杏仁主要功效为止咳平喘，润肠通便，有镇咳、平喘、祛痰、抗炎、泻下等作用，具体表现如下。 +1.镇咳、平喘、祛痰苦杏仁对各种动物模型有显著的祛痰、止咳、平喘���用。 +2.抗炎杏仁的胃蛋白酶水解产物对大鼠棉球肉芽肿炎症有抑制作用，但不抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀及佐剂所致大鼠关节炎一、二期损伤的发展，能延长佐剂性关节炎大鼠优球蛋白溶解时间，抑制结缔组织增生。 +3.泻下杏仁含油脂而质润，有润肠通便作用。 +苦杏仁还有保护胃黏膜、镇痛、抗癌、调节免疫、抗动脉粥样硬化等作用(图19-3)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分苦杏仁中含脂肪油约50%,苦杏仁昔(amygdalin)纟勺3%及多种 +游离氨基酸。此夕卜，尚含有苦杏仁昔酶（amygdalase）、苦杏仁酶（emulsin）及樱昔酶（prunase）等。 +2.药理作用机制 +（1） 镇咳、平喘、祛痰：苦杏仁昔被酶分解产生的氢氤酸和苯甲醛对呼吸中枢有抑制作用，使呼吸加深，咳嗽减轻，痰易咳出。苦杏仁昔能通过增加肺表面活性物质蛋白的表达，对体外高氧损伤的早产鼠肺泡口型细胞（AECU）模型有一定的保护作用。 +（2） 抗炎：苦杏仁中胃蛋白酶水解产物和蛋白质成分KR-A、KR-B有明显抗炎作用。苦杏仁昔能有效调节TNF-a、IL-邓、COX-2、c-Fos和iNOS等因子的表达，发挥 +-抗炎镇痛作用。 +（3） 抗癌：苦杏仁昔水解生成的氢氤酸和苯甲醛对癌细胞呈现协同性杀伤作用。苦杏仁昔可通过调节Bax和Bcl-2的表达，诱导人P前列腺癌细胞DU145和LNCa的凋亡，下调人结肠癌细胞SNU-C4中细胞周期相关基因表达。 +（三） 药代动力学 +苦杏仁生品、炮制品和苦杏仁昔灌胃给药后未检出苦杏仁昔原形，而是检测到苦杏仁甘脱去葡萄糖的代谢物野樱昔，故而苦杏仁甘主要以代谢产物野樱昔的形式分布到组织和从尿排泄。苦杏仁昔静脉注射符合二室模型，家兔和人演。分别为38和6分钟，分布于血液及血流量丰富的器官，还分布于肌肉组织"㈣为1~2小时，主要以原形从尿液排出，大鼠尿液中还可检测到7种代谢产物。 +（四） 临床应用 +苦杏仁传统用于咳喘，可治疗急慢性支气管炎；用于肠燥便秘，可治疗习惯性便秘。 +（五） 不良反应 +口服大量苦杏仁、苦杏仁昔会引起严重中毒，机制是氢氤酸与细胞线粒体内的细胞色素氧化酶Fe3+起反应，从而抑制酶的活性，使组织细胞呼吸受阻，导致死亡。中毒症状有眩晕、头痛、呼吸急促、恶心、呕吐、发紺、昏迷、惊厥等，心电图T波改变、， 房性期前收缩，停药后以上反应均可消失。严重者救治不当可致死亡。 +笔记#i +第三节经典复方 +小青龙汤 +本方出自张仲景的《伤寒论》，由麻黄（去节）9克、芍药9克、细辛6克、干姜6克、甘草6克、桂枝（去皮）9克、五味子6克、半夏9克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +小青龙汤具有解表散寒，温肺化饮，止咳平喘功效。主治外感风寒，内停水饮，痰饮喘咳证。本方具有止咳、平喘、抗过敏、抗炎、抗菌等作用，具体表现如下。 +1.平喘小青龙汤水煎液灌胃对动物哮喘有明显抑制作用，其醇提液以及含药血清可松弛豚鼠离体气管平滑肌，并能拮抗组胺、乙酰胆碱对气管平滑肌的致痉作用。小青龙汤预防给药可通过提高和激活CD8,及双阴性T细胞抑制由变应原所引起的支气管炎症。小青龙汤激动卵蛋白致敏的几内亚猪支气管02受体，松弛支气管，抑制嗜酸性粒细胞脱颗粒反应而发挥平喘作用。本方平喘机制与下列作用环节有关：①稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，显著减少组胺、5-羟色胺（5-HT）分泌量。②上调哮喘大鼠肺组织肾上腺糖皮质激素受体（GCR）.P肾上腺素受体（P-AR）表达，提高cAMP浓度和血浆皮质酮（B）水平。③影响体内IL-4.IL-12细胞因子的表达，从而扭转辅助性T细胞-1/辅助性T细胞-2（Thl/Th2）失衡。④减轻气道炎症,影响支气管哮喘大鼠TGF-pl/Smad3信号通路拮抗气道重塑，降低气道高反应性。 +2.抗过敏小青龙汤抑制OVA诱发的嗜酸性细胞脱颗粒反应，抑制小鼠迟发型过敏反应和EA、豚鼠抗蛋清IgE血清引起的豚鼠被动皮肤过敏反应，其机制主要是抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；降低IgE水平，抑制过敏反应慢反应物质LTC4释放,降低炎性介质分泌从而改善鼻黏膜水肿，缓解鼻炎症状。 +3.止咳小青龙汤显著延长二氧化硫和浓氨水刺激所引起的小鼠咳嗽潜伏期。 +4.抗炎、抗内毒素小青龙汤对组胺、5-羟色胺引起的炎症反应有抑制作用，并促进小鼠抗内毒素抗体的产生。 +.小青龙汤还有调节免疫、解热、抗癌等药理作用（图19-4）» +（~）药效物质基础与配伍机制 +含细辛、桂枝、五味子的小青龙汤醇提取液能直接松弛气管平滑肌，并显著对抗氯化钥所致气管平滑肌的痉挛���收缩；去麻黄、半夏后的小青龙汤醇提取液也有很强的解痉作用；麻黄、细辛、五味子水煎剂的解痉作用，较小青龙汤醇提取液、水煎剂和麻黄、细辛、干姜水煎剂强，上述结果提示五味子在全方发挥平喘作用中具有重要地位。此外，对乙酰胆碱造成的豚鼠离体肺支气管平滑肌痉挛，麻黄松弛支气管平滑肌、增加肺灌流量的作用非常显著，五味子、白芍同样有显著作用，细辛、半夏作用不明显，而桂枝、甘草的作用相反；对组胺造成的支气管平滑肌痉挛，细辛的松弛作用非常显著，五味子、半夏、干姜作用不显著，而桂枝的作用相反。麻黄、五味子、白芍和细辛组成的方剂增加肺灌流量的效应优于小青龙汤全方。 +（三）药代动力学 +大鼠灌服小青龙颗粒后，麻黄碱和伪麻黄碱血浆C-T曲线呈一室模型，4〃分别 +麻黄桂枝炙甘草 +敛阴和营解痉止喘防出汗过多丿 +恶寒发热 +芍药 +图19・4小青龙汤组方配伍与功效主治解析图 +约为1小时和3小时。人口服小青龙汤后麻黄碱上为1〜4小时，尿中麻黄碱、去甲麻黄碱、伪麻黄碱和去甲伪麻黄碱的排泄&为4〜5小时。 +（四） 临床应用 +1.小青龙汤传统用于外寒里饮喘咳，可治疗支气管炎、喘息型支气管炎。 +2.现代临床研究表明，本方对过敏性鼻炎有效。 +（五） 不良反应 +有报道，服用小青龙汤（加熟附片）后2小时，出现全身风团样皮疹，瘙痒难忍。用小青龙汤治疗过敏性鼻炎时，出现消化道症状和皮肤瘙痒感等副作用。小青龙汤辛温偏燥，不宜久服。有些虚火上炎的患者服后出现喉痛、虚汗、口鼻发热、耳鸣、大便秘结等症状，甚至出现心跳加快、血压升高，严重者可致眩晕和咳痰带血。 +学习小结 +痰证的传统与现代医学认识 +- 现代药理研究思路与腐 +-#6^— +主要药理作用 祛痰、镇咳、平喘 +物质基础与作用机制 +功效相关的药理作用；物质基常用中药半夏、桔梗、苦杏仁一础及作用机制；药动学；现代 +临床应用；不良反应 +（马世平） +复习思考题 +1.半夏能否用于妊娠呕吐？为什么？ +2.试述苦杏仁的主要活性成分及其体内过程。 +3.简述小青龙汤平喘作用组方配伍原理。 +第二十章 +安神药 +\』学习目的 +本章通过学习安神药的主要药理作用，以及常用中药酸枣仁、远志和复方酸枣仁汤的药理作用，明确安神药的药理研究现状、主要研究思路与方法。 +学习要点 +安神药的主要药理作用；安神药的主要研究思路与方法；药效物质基础与作用机制；酸枣仁、远志、酸枣仁汤与功效主治相关的药理作用、物质基础及作用机制；酸枣仁及酸枣仁汤的临床应用；现代医学对安神药主治病证的认识；酸枣仁及酸枣仁汤的药动学；远志的临床应用。 +第一节概述 +凡以安神定志为主要作用，用于治疗心神不安病证的药物，称为安神药。安神药具有安神养心、平肝潜阳等功效。安神药性味多属甘平，主入心、肝经。根据安神药的来源及临床应用不同，可将其分为重镇安神、养心安神两类。前者多为矿石、化石类药物，质重性降，可重镇安神，如磁石、龙骨、朱砂、琥珀等，多用于阳气躁动、心神不宁所致心神不安、惊悸不眠、烦躁易怒、惊痫等实证；后者多为植物种子类药，质润性补，可养心血、安心神，如酸枣仁、柏子仁、远志、灵芝等，多用于心肝血虚、心神失养所致的虚烦不眠、心悸怔忡，健忘等虚证。 +一、对主治病证的认识 +中医认为心神不安证可由多种病因引发，如心火亢盛、痰浊内阻、暴受惊恐、血亏阴虚、心气不足、心肾不交、心虚胆怯，以及饮食不节致胃中不和等，均可致心神不宁而不寐。 +现代医学认为心神不安证常见于由外部因素如对睡眠环境的抵抗，各种应激事件所致的情感、认知、生理的紊乱，以及精神、躯体疾病因素引起的多种睡眠障碍。常用镇静催眠药、抗抑郁药、激素（如褪黑素）等进行治疗。 +二、 主要硏究思路与方法 +安神药的临床适应证与中枢神经系统异常兴奋有关，在睡眠障碍动物模型上，除了可选择成熟的睡眠剥夺疾病模型，建立对应的中医失眠病证结合动物模型，还要考虑建立镇静，抗惊厥，改善学习记忆力等模型，多角度、多层次地进行药效评价及机制研究，研究结果能阐释其“安神定志”功效的科学内涵。现有常用的研究方法如下。 +（-）镇静与催眠作用 +镇静作用主要用于观察安神药的养心安神作用。镇静实验方法较多，如抖笼换能器法、走动时间法、举双前肢法、红外探测法等，主要观察药物对动物自发活动的影响。 +催眠作��主要用于观察安神药的脑保护及睡眠改善作用。催眠实验主要观察药物对戊巴比妥钠的协同作用，包括对阈上剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响（延长催眠作用时间）及对阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠率的影响（加强催眠作用），观察药物对抗中枢神经兴奋药的兴奋作用。 +（二） 抗惊厥与癫痫作用 +惊厥发作与脑内单胺类神经递质水平密切相关，而癫痫发作是脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的。用于抗惊厥、抗癫痫药物筛选的实验性癫痫模型种类很多，分为体外实验和体内实验。体内实验法有化学物质致惊厥法、电刺激等诱发实验性癫痫模型和原发性实验性癫痫模型等方法。 +（三） 抗抑郁及抗焦虑作用 +抗抑郁作用研究常采用行为绝望模型、慢性应激模型、获得性无助模型、嗅球损毁模型、先天性抑郁模型、递质耗竭模型，根据药物作用特点选取指标。在上述模型中均可用开场实验评价动物的活动能力，以水迷宫实验等评价动物的学习记忆能力。可通过检测中枢单胺能神经递质、糖皮质激素受体及神经细胞生长发生相关的调控蛋白进一步研究药物作用机制。 +抗焦虑作用研究可选择高架十字迷路实验、明暗箱实验、孔板实验、开场实验、爬梯实验、隔离诱导的攻击实验，检测动物在易致焦虑环境中的活动时间，焦虑时的自发行为，隔离诱导攻击实验中动物的攻击行为，群居接触实验中动物的主动接触时间等来判断中药抗焦虑的作用。 +三、 主要药理作用 +现代药理研究认为，安神药能治疗各种心神不安病证，主要与下列药理作用有关。 +（-）镇静催眠 +本类药物可使实验动物自主活动减少；能明显增加戊巴比妥钠阈下剂量所致小鼠入睡的动物数，延长戊巴比妥钠阈上剂量所致小鼠睡眠的时间；抑制苯丙胺等中枢兴奋药的作用。 +（二）抗惊厥 +多数药物能降低戊四氮引起小鼠阵挛性惊厥的发生率，延长士的宁所致小鼠惊厥的潜伏期及死亡时间。对大鼠听源性惊厥、小鼠电惊厥等亦有一定程度的拮抗作用。 +（三） 改善学习记忆功能 +部分安神药物能改善记忆获得障碍及记忆再现障碍模型动物的学习记忆能力,提高动物的空间辨识能力。 +（四） 对脑损伤的保护 +部分药物能从清除体内自由基、抗脂质过氧化等角度对缺血性脑损伤发挥保护作用；也可通过减轻兴奋性氨基酸的神经毒性、减少神经元细胞的凋亡、改善脑损伤神经细胞形态等环节保护脑神经细胞。 +（五） 增强免疫功能 +部分药物能增强小鼠细胞免疫功能，促进抗体生成，对放射引起的白细胞数目降低有一定的保护作用，能增强单核巨噬细胞的吞噬能力，表现出对非特异性免疫和特异性免疫功能的增强作用。 +（六） 对心血管系统的作用 +个别药物如酸枣仁、远志对心血管系统尚有一定影响，具有抗心肌缺血作用，能通过降低血脂和调节血脂蛋白来抑制动脉粥样硬化的形成和发展，并有一定的降压作用。 +综上所述，安神药安神养心、平肝潜阳之功效与其镇静催眠、抗惊厥、改善学习记忆、脑保护、提高免疫等药理作用相关。 +四、药效物质基础与作用机制 +重镇安神类中药的药理作用多与无机元素的成分和含量密切相关。如龙骨含CaCCh、Ca3（P04）2、MgO、Fe2O3及少量Al3\Mg2\Cf等，其镇静催眠作用的物质基础主要为碳酸钙、磷酸钙及某些有机物。朱砂主含硫化汞（HgS）,可通过降低脑部5-HT的含量来发挥抗焦虑作用；朱砂中的汞口服后能透过血脑屏障引起神经系统毒性，能降低脑中兴奋性氨基酸类神经递质谷氨酸（Glu）、天门冬氨酸（Asp）等的含量。磁石的主要成分是四氧化三铁（Fe3O4）,其镇静、止血作用除与高含量的Fe2+有关外,还与Cu2\Mn2\Co?+等的存在也有一定联系。琥珀具有中枢抑制作用，物质基础为琥珀酸。 +养心安神类中药的有效部位多为皂昔类、黄酮类及生物碱类等。如酸枣仁的有效部位为酸枣仁皂甘、黄酮、总生物碱及酸枣仁油等，能改善睡眠质量，能通过降低胺类神经递质、氨基酸类神经递质而产生镇静作用，还可通过抑制细胞凋亡等作用产生脑保护作用。远志的有效部位为皂昔类化合物。柏子仁皂昔和柏子仁油均具有镇静催眠作用（表20-1）。 +表20-1安神药主要药理作用总括表 +药理作用 +类别 药物 镇静 抗惊 促进学习 增强 其他 +催眠 厥 记忆力 免疫 +酸枣仁 + + + + 镇痛、降温、降血脂、降血压、抗心律失常、 抗动 +养心安 脉粥样硬化、抗肿瘤、抗抑郁 +神药 远志 + + + 镇咳、祛痰、抗抑郁、益智健脑、延缓衰老、压、抑制胃肠运动、抗肿瘤、抑菌、兴奋子宫 降血 +续表 +类别 药物 药理作用 +镇静催眠 抗惊厥 促进学习记忆力 增强 +免疫 其他 +灵芝 + + + + 延缓衰老、抗肿瘤、降血糖、抗炎、抗过敏、保肝、 +养心安 抗菌 +神药 合欢皮 + + + 抗肿瘤 +柏子仁 + 4- 4- +龙骨 + + 促凝血、收敛、固涩 +重镇安 朱砂 + + 镇咳祛痰、解毒 +神药 磁石 + + 抗炎、止血、镇痛、补血 +琥珀 + + +第二节常用中药 +一、酸枣仁 +酸枣仁为鼠李科枣属植物酸枣\_ZiziphusjujubaMill.var.spinosa(Bunge)HuexH.F.Chou］的干燥成熟种子。性味甘、酸、平。归肝、胆、心经。具有养心补肝，宁心安神，敛汗，生津功效。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。 +(-)功效主治与主要药理作用 +1.镇静催眠酸枣仁有显著的镇静、催眠作用。酸枣仁皂昔等有效部位能明显抑制正常小鼠自发活动；抑制苯丙胺的中枢兴奋作用；协同巴比妥类药物的中枢抑制作用。酸枣仁可改善睡眠质量，主要是影响慢波睡眠的深睡阶段，可延长慢波睡眠深睡的平均时间，增加深睡的发作频率，但是对慢波睡眠中的浅睡阶段和快波睡眠无影响。酸枣仁多糖和黄酮类可降低大鼠脑组织前额叶中5-羟色胺和多巴胺的含量，是抗焦虑的物质基础。 +2.抗惊厥酸枣仁皂昔可显著降低戊四氮引起的惊厥率。酸枣仁总黄酮可拮抗咖啡因诱发的小鼠中枢兴奋作用，从而降低小鼠惊厥率。 +3.改善学习记忆酸枣仁水煎液、酸枣仁黄酮可显著缩短东萇菅碱所致记忆获得障碍小鼠在复杂水迷宫内由起点抵达终点的时间，减少错误次数，可延长乙醇所致记忆再现障碍模型小鼠的首次错误岀现时间，并减少错误发生率。酸枣仁加锌合剂对小鼠睡眠剥夺引起的学习记忆能力下降有所改善，能较好的维持小鼠已获得的学习记忆能力。 +4.脑保护酸枣仁总皂昔具有抗氧化作用，能减少缺血脑组织含水量，降低脑组织CK及LDH活性，减轻脑神经细胞损害。 +5.增强免疫可明显增强小鼠的体液免疫和细胞免疫。酸枣仁多糖能提高小鼠淋巴细胞转化率及溶血素抗体水平，增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，增强小鼠的迟发型超敏反应并能拮抗环磷酰胺对迟发型超敏反应的抑制。此外，还可对抗被60Co照射小鼠白细胞数量的减少。 +6.抗心律失常酸枣仁水提物可抑制在体家兔的心率，对乌头碱、三氯甲烷、氯化钗诱发的实验动物心律失常有对抗作用。 +7.抗心肌缺血在整体动物和细胞水平上均有抗心肌缺血作用。酸枣仁总皂昔明显减少缺氧缺糖、氯丙嗪、丝裂霉素C所致的心肌损伤，可对抗注射垂体后叶素造成的大鼠心肌缺血性心电图的异常变化。 +8.抗动脉粥样硬化酸枣仁皂昔A、B抑制动脉粥样硬化的形成和发展。 +9.其他作用 +(1)降压：酸枣仁总皂昔对原发性高血压大鼠血压有明显降低作用。 +(2)降血脂：酸枣仁总皂昔降低正常大鼠血清胆固醇总量(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇第二组分(HDL2-C)。酸枣仁油明显降低鹤鹑高脂模型的三酰甘油(TG),胆固醇总量(TC),低密度脂蛋白(LDL)水平，减轻肝脂肪变性。 +(3)抗脂质过氧化反应：酸枣仁有清除自由基作用，酸枣仁总皂昔减少脂质过氧化物丙二醛(MDA)的含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性。 +(4)抗抑郁：酸枣仁水煎液、酸枣仁生物碱可减少慢性束缚所致抑郁模型大鼠游泳时间和悬尾不动时间。酸枣仁总黄酮能减少行为绝望抑郁小鼠强迫游泳和悬尾不动时间。 +此外，酸枣仁尚有镇痛、降温、耐缺氧、抗烫伤、抗炎等作用(图20-1)。 +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图20-1酸枣仁作用效应图 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分酸枣仁主要含三菇类包括白桦脂酸(betulinicacid)、白桦脂醇(betulin)等；皂昔类包括，酸枣仁皂昔A、B、Bi(jujubosideA、B、BD等；黄酮类包括斯皮诺素(spinosin,别名棘昔)、酸枣黄素(zivulgarin)等；生物碱类包括酸枣仁碱(sanjoinine) +A、B、D、E、F、G、I、K等；酸枣仁还含有脂肪油类、氨基酸、微量元素、多糖类成分以及丰富的钾、钙、钠等常量元素。 +2.药理作用机制 +(1)镇静催眠、抗惊厥：该作用与酸枣仁皂昔A、B,总黄酮、总生物碱以及不饱和脂肪酸等密切相关。酸枣仁总皂昔明显降低大鼠脑组织氨基酸类神经递质如Glu、GABA的含量，推测其中枢抑制作用的机制之一是通过调节神经递质含量来实现的。 +(2)脑保护作用：酸枣仁皂昔类是脑保护作用的有效部位。酸枣仁总皂昔可能通过减少脂质过氧化物MDA含量，提高脑组织中SOD活性、降低乳酸含量发挥脑保护作用；酸枣仁皂昔A能抑制脑组织谷氨酸免疫组化阳性细胞的表达、减少神经元细胞的凋亡，从而产生脑保护作用。 +(3)抗心肌缺血：酸枣仁总皂昔抗大鼠心肌缺血，保护缺氧心肌细胞的作用与其清除脂质过氧化物、增加心肌细胞膜PKCE表达、抗Ca2+超载有关。 +(4)抗动脉粥样硬化：酸枣仁皂昔A抗动脉粥样硬化作用与其抑制血管平滑肌细胞过度增殖有关，同时可通过降低血压和调理血脂、血脂蛋白抑制动脉粥样硬化的形成和发展(图20-2)0 +(三)药代动力学 +大鼠灌服酸枣仁总黄酮后，血浆中可检测到原形黄酮成分酸枣仁黄酮碳昔(棘 +昔）和6-阿魏酰酸枣仁黄酮碳昔及8个代谢物；灌服提取物后，棘昔C-T曲线符合一室模型，吸收慢"m林为5小时左右，4也为6小时。棘昔静脉注射符合二室模型，快速向组织广泛分布，肝浓度最高，其次是脾和肾，睾丸和脑中最低，中央室分布容积是14L/kg；危为7分钟，物约为1小时。大鼠灌服总黄酮后，尿液和粪便中主要以原形形式排出。大鼠静注或灌胃给酸枣仁皂昔A,不同时间取血，用HPLC-MS/MS法测定给药后的主要动力学参数，结果表明，酸枣仁皂昔A在大鼠体内呈现线性动力学特征，但经灌胃给药的生物利用度很低。 +（四） 临床应用 +1.酸枣仁传统用于心血虚不寐、惊悸，可治疗神经衰弱失眠、心律失常。 +2.现代药理研究表明，酸枣仁可治疗心血管疾病，如冠心病、心绞痛、高血压、脑动脉硬化等。 +（五） 不良反应 +酸枣仁中含三菇类物质，用量过大可致口唇麻木、咽喉堵塞感、舌强、流涎、四肢麻木、心律失常等症状。 +-、远志 +远志为远志科远志属植物远志｛PolygalatenuifoliaWilld.）或卵叶远志（PolygalasibiricaL.）的干燥根。远志性温，味苦、辛。归心、肾、肺经。具有安神益智，交通心肾，祛痰，消肿功效。用于治疗心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚、咳痰不爽、疮疡肿毒、乳房肿痛等症。 +（-）功效主治与主要药理作用 +1.镇静催眠、抗惊厥远志能明显减少小鼠自发活动次数，协同戊巴比妥钠的催眠作用。远志醇提物明显降低戊四氮所致小鼠惊厥的发生率。 +2.祛痰、镇咳远志及其炮制品均有较强的止咳化痰作用，能显著减少浓氨水所致小鼠的咳嗽次数，增加气管酚红的分泌量。 +3.抗抑郁远志醇提物能显著减少抑郁模型小鼠的悬尾不动和强迫游泳不动时间。 +4.益智健脑、延缓衰老远志明显改善东農若碱所致痴呆模型小鼠的学习记忆功能，可提高D-半乳糖致衰老模型小鼠血清SOD和肝细胞GSH-Px的活力，并降低MDA含量。 +此外，远志对糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠周围神经损伤具有明显的改善作用，尚有抑制胃肠运动、抗肿瘤、抑菌、兴奋子宫、降血压等作用。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分含多种皂昔类，其昔元均为齐墩果烷型三菇，水解后得到2个皂昔元，即远志皂昔元A、B,还分离出细叶远志皂昔、黄花倒水莲皂昔A、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸和肉桂酸。另含有糖脂类、咕吨酮类、生物碱类以及挥发油类等。 +2.药理作用机制皂昔类为远志镇静催眠、益智健脑的活性部位。远志益智健脑的机制包括：①抗氧化：远志总皂昔提高脑组织的总抗氧化能力；②提高胆碱能神经系统功能：远志皂昔可抵抗P-淀粉样肽和鹅膏蕈氨酸引起的胆碱能系统功能的降低，显著升高脑内M胆碱受体密度、Ach含量及乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性和降低胆碱酯酶(AchE)活性；③保护神经细胞：远志皂昔可改善Aps和鹅膏蕈氨酸建立的AD(阿尔茨海默病)模型大鼠神经细胞的病理形态和数量减少，还能够减少神经细胞的凋亡与促进神经干细胞的增殖。 +糖酯类为远志抗抑郁的有效部位，作用机制包括：①调节单胺类神经递质：远志3,6，-二芥子酰基蔗糖(3,6'-disinapoylsucrose,DISS)对5-羟色胺酸诱导的小鼠甩头行为具有增强作用，能提高育亨宾致小鼠的毒性死亡率，对阿扑吗啡诱导的小鼠体温下降有显著拮抗作用。②调节神经内分泌：远志醇提物中寡糖酯类成分明显降低慢性应激抑郁模型大鼠血清促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清皮质醇(COR)的含量。③保护神经细胞：远志中的寡糖酯类成分对高浓度谷氨酸造成的神经细胞株PC12损伤有保护作用；可使慢性应激抑郁模型大鼠海马区神经元凋亡基因Bcl-2表达增强、Bax表达减弱，调控Bcl-2/Bax比例而抑制神经细胞的凋亡，减少外界刺激对脑部神经元的损害。 +(三)临床应用 +1.远志传统用于心肾不交惊悸失眠，可治疗神经官能症��神经衰弱；用于咳嗽痰多，治疗呼吸系统疾病，如急慢性支气管炎、喘息型支气管炎。 +2.现代药理研究表明，远志对小儿轻度脑功能障碍综合征(小儿多动症)有效。 +(四)不良反应 +不良反应少见，主要有过敏症状报道，伴胸闷，皮肤瘙痒，经镇静和抗过敏治疗均能痊愈。但生远志的急性毒性较大，若使用过量或使用时间较长，对胃肠运动有显著抑制作用，并能导致胃肠道明显胀气，肠壁变薄等现象。 +(五)药代动力学 +腹腔注射东蔑若碱致记忆障碍模型大鼠灌服远志水提物后，血浆中能检测到3,6，-二芥子酰基蔗糖和远志酮in等。3,6，-二芥子酰基蔗糖呈现双峰吸收，达峰分别时间为15分钟和150分钟。远志nillSIH亦呈现双峰吸收，达峰时间分别为15分钟和180分钟。 +远志皂昔水解物主要成分为3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3,4,5-Trimethoxy-cinnamylicacid,TMCA)、对甲氧基肉桂酸(p-hydroxycinnamylicacid,PMCA)和细叶远志阜昔(tenuifolin,TF)。大鼠口服远志皂昔水解物100mg/kg(相当于TMCA24.70mg/kg,PMCA7.70mg/kg,TF14.90mg/kg)后，TMCA和PMCA能在9分钟内很快达到血药浓度的峰值(6.33卩g/ml和4.54pg/ml)可以快速发挥作用，有较高生物利用度，分别为90.12%和98.30%,同时TMCA和PMCA在体内被很快消除，其消除半衰期分别为0.63小时和1.02小时。TF在24分钟达到血药浓度的峰值0.37ng/ml,而且生物利用度很低，仅为2.09%,但其在体内消除较慢约5小时。大鼠静脉给予远志皂昔水解物20mg/kg(相当于TMCA4.94mg/kg,PMCA1.54mg/kg,TF2.98mg/kg)后，TMCA和PMCA血浆药物浓度快速下降，总体清除率CL分别为5.25L/(h«kg)和2.40L/(h・kg),而TF的CL为0.22L/(h・kg)。 +大鼠分别单次灌胃80mg/kg远志皂昔B,其主要动力学参数为：J为67.081ug/L,tmM为240分钟，AUCCO-t)为38513.44pg/(L・tnin), 为18980972.28gg/ +(L-min),tir2z为441.02分钟;40mg/kg远志皂昔B主要动力学参数为：为43.834皿，上，为360分钟，刀UC(0")为26270.73ng/(L・min),/UMC(0”)为12807100.76曲/(L・min),rm为391.695分钟。 +第三节经典复方 +酸枣仁汤 +酸枣仁汤源于东汉医家张仲景著《金匮要略》，由酸枣仁15克，甘草3克，知母6克，茯苓6克，川萼6克组成。 +(-)功效主治与主要药理作用 +酸枣仁汤具有养血安神、清热除烦的功效。主治肝血不足，虚热内扰所致的虚烦不眠证。与功效主治相关的药理作用主要有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁、促进学习记忆、优化睡眠结构、脑保护等作用。 +1.镇静催眠本方对正常小鼠及血亏阴虚型失眠模型大鼠均有镇静催眠作用，能减少小鼠自主活动次数，协同戊巴比妥钠的中枢神经系统抑制作用。 +2.抗焦虑本方明显增加高架十字迷宫焦虑动物模型进入开放臂次数比和在开放臂停留时间比。 +3.抗惊厥本方有较好的抗苯甲酸钠咖啡因溶液所致小鼠惊厥的作用，延缓惊厥致死作用。 +4.抗抑郁本方明显缩短小鼠强迫游泳和悬尾不动时间。增加抑郁模型大鼠脑内单胺类神经递质5-HT、NA的含量。 +5.促进学习记忆Morris水迷宫实验发现酸枣仁汤对正常小鼠、血亏阴虚型失眠模型大鼠、睡眠剥夺大鼠的学习记忆有促进作用，对东莫菅碱及乙醇所致的记忆障碍均有显著改善作用。 +6.改善睡眠结构能延长电刺激所致失眠大鼠的慢波睡眠I期(SWS.)及慢波睡眠n期(sws2)o +7.脑保护作用能改善血亏阴虚型失眠大鼠脑部超微结构病理改变；降低自由基水平，具有抗氧化作用：下调脑组织Glu/GABA比值并增强GABAaR表达，调控中枢神经系统兴奋性与抑制性神经递质的动态平衡，从而起到脑保护作用。 +此外，还有抗动脉粥样硬化、抗心律失常、护肝保肝、降血脂等作用。 +(二)药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础酸枣仁汤主要含有黄酮、皂昔、多糖、挥发油类等成分。黄酮类成分主要来自酸枣仁、甘草及知母，皂昔主要来源于酸枣仁及知母，多糖主要来自茯苓、知母及甘草，挥发油主要来源于川萼。酸枣仁汤可被检测到芒果昔、甘草酸、甘草昔、棘昔、阿魏酸，覆莫普元、酸枣仁皂昔A、B等有效成分。酸枣仁汤镇静催眠的物质基础主要为皂昔、黄酮、脂肪油类等部位。酸枣仁汤抗焦虑作用的物质基础主要是酸枣仁汤多糖和黄酮类部位。 +2.配伍机制酸枣仁汤的组方原理主要从镇静催眠、抗焦虑作用方面进行研究。釆用均匀设计法研究，发现全方中除了酸枣仁外其余四味药物减少小鼠自发活动次数的作用强度依次为茯苓>知母>川菖〉甘草。釆用正交设计进行抗焦虑作用研究, +发现含酸枣仁汤全部组分的配方及含多糖和黄酮类组分的配方均有一定抗焦虑作用。其抗焦虑作用机制与降低高架十字迷宫焦虑动物模型小鼠脑组��5-HT.NE含量，升高脑组织神经肽P-内啡肽（P-EP）的含量，提高脑组织GABAa受体mRNA表达有关。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服酸枣仁汤后，血浆可检测到原形成分阿魏酸、棘昔、异甘草素-葡萄糖芹糖昔、知母皂昔E、B』、洋川苓内酯H、甘草酸、甘草皂昔G2及芒果昔和代谢产物；芒果昔血浆C-T曲线符合一室模型，吸收慢，上为6小时左右Us约为5小时。 +（四） 临床应用 +1.酸枣仁汤传统用于肝血不足虚烦失眠、心悸，可治疗神经衰弱、失眠，心律失常，心肌炎。 +2.现代药理研究表明，酸枣仁汤对抑郁症有效。 +3.临床上，本方加减可治疗冠心病、原发性高血压、肝炎等。 +学习小结 +心神不安病证的传统与 +现代医学认识 +现代药理研究思路与方法 +主要药理作用 +物质基础与作用机制 +镇静催眠、抗惊厥、改善学习记忆、脑保护、增强免疫、抗心律失常、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化作用 +（游秋云黄丽萍） +复习思考题 +1.试述安神药“安神定志”功效的药理学依据。 +2.观察安神药的镇静催眠作用常用哪些实验方法。 +3.试述酸枣仁镇静催眠作用的主要成分和作用机制。 +4.试述远志益智健脑的活性部位和作用机制。 +一;第二章【 +平肝息风药 +:,\J''学习目的 +本章学习平肝息风药的基本药理作用，以及常用单味中药天麻、钩藤、羚羊角、地龙和复方天麻钩藤饮的药理作用。通过学习，明确平肝息风药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +平肝息风药的主要研究思路方法。平肝息风药的主要药理作用。天麻、钩藤功效相关的药理作用和主要成分的药理作用。羚羊角、地龙功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用。天麻钩藤饮功效相关的主要药理作用。 +第一节概述 +凡以平肝潜阳、息风止痉为主要作用，主治肝阳上亢或肝风内动病证的药物，称为平肝息风药。本类药物具有平肝潜阳、息风止痉、清泄肝火、通络止痛等功效，大多性寒或平，入肝经。依据其功效侧重不同可分为平抑肝阳药和息风止痉药两类。 +对主治病证的认识 +中医认为肝阳上亢证主要是由于肾阴不足，不能滋养于肝或肝阴不足，阴不维阳，而致肝阳亢盛。主要表现为头痛、目眩、耳鸣、面赤、舌红、脉弦滑或弦细等；肝风内动又有虚实之分，阳邪热盛，热极生风，出现高热神昏、颈项强直、抽搐、角弓反张等；肝阳偏亢、阴血亏虚可致虚风内动，或见眩晕、头痛、肢体麻木等症，或有震颤、抽搐，甚或猝然跌仆、神志不清、口眼喝斜、舌强、半身不遂等。 +现代医学认为，肝阳上亢主要与高血压症状相似，热极生风则多见于乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、破伤风等疾病引起的高热惊厥，虚风内动与脑血管病及其后遗症、癫痫、帕金森病等神经功能损伤及功能紊乱密切相关。 +二、主要研究思路与方法 +依据本类药物的功效主治以及现代医学对肝阳上亢、肝风内动证的认识，对本类笔记夕\ +药物药理研究主要从以下几方面展开工作。 +（-）抗惊厥、抗癫痫作用 +釆用惊厥模型、药物诱发的慢性癫痫模型、点燃效应引起的慢性癫痫模型、原发性癫痫模型，主要观察药物对抗或降低动物惊厥、癫痫的发生率或病死率，检测行为学及脑电活动有关的神经递质如GABA、谷氨酸水平和（或）相关受体的功能状态以及大脑皮质、海马、杏仁核等多处与癫痫发作有关的组织结构的病理变化。研究药物抗惊厥、抗癫痫作用。 +（二） 观察降压作用 +肝阳上亢、肝风内动所致的眩晕、头痛与现代高血压的临床症状相似，潜阳、息风、宁神是治疗的重要法则。故可利用多种实验性及遗传性高血压动物模型观察平肝息风药的降压作用。还可根据临床常见的证型，建立高血压病证结合模型，并选择相应的指标，观察药物的疗效。例如治疗肝阳偏亢型高血压的药物，除观察血压、心电图等指标外，还应观测垂体-肾上腺轴内分泌的变化，如儿茶酚胺、17-羟皮质类固醇等；治疗阴虚阳亢型高血压的药物，则应进行交感-P受体-环核昔酸系统功能水平的测定，必要时可测血内肾素、血管紧张素、环磷酸腺昔/环磷酸鸟昔（cAMP/cGMP）等。 +三、主要药理作用 +现代药理研究认为，平肝息风药治疗肝阳上亢或肝风内动病证，主要与下列药理作用有关。 +（-）镇静、抗惊厥 +本类药物大多具有不同程度的镇静、抗惊厥作用。如天麻、钩藤、羚羊角、地龙、僵蚕、全蝎、牛黄等，能减少动物的自主活动，增强戊巴比妥钠、硫喷妥钠、水合氯醛等药的中枢抑制作用，对抗戊四氮、咖啡因���士的宁或电刺激所引起的惊厥。天麻、全蝎等还有抗癫痫作用。 +（~）催眠作用 +平肝息风药具有催眠作用，给药后可诱发动物睡眠，可增加戊巴比妥钠等中枢抑制药的催眠作用，并延长动物的睡眠时间。 +天麻、钩藤、羚羊角、地龙、螟蚣、全蝎、白膜藜等均有一定的降压作用，对正常清醒或麻醉动物，或多种实验性高血压动物模型及自发（遗传）性高血压动物模型均有降压作用，临床观察证实其有降低高血压患者的血压作用。如钩藤降压机制与抑制血管运动中枢有关。 +（三） 解热、镇痛 +羚羊角、地龙具有解热作用。羚羊角、天麻、螟蚣、全蝎等具有不同程度的镇痛作用（表21-l）o +表21-1平肝息风药主要药理作用总括表 +药物 镇静 抗惊厥 降压 抗血栓 其他作用 +天麻 + + + + 改善记忆、延缓衰老、保护脑神经细胞、抗眩晕、抗炎、增强免疫、抗心肌缺血 +钩藤 + ± + + 神经保护、减慢心率、延长不应期、抑制心收缩力、钙阻滞 +续表 +药物 镇静 抗惊厥 降压 抗血栓 其他作用 +羚羊角 + + + 解热镇痛 +地龙 + + + + 解热、镇痛、平喘、抗肿瘤、增强免疫、兴奋子宫 +牛黄 + + + 解热、抗病毒、抗炎、调节胆汁排泄、强心 +全蝎 土 + + + 镇痛、抗肿瘤 +螟蚣 + + 镇痛 +白茨藜 + — +僵蚕 + + 抑菌、抗肿瘤 +罗布麻叶 + + 降血脂、抗血小板聚集、利尿 +第二节常用中药 +一、天麻 +本品为兰科天麻属植物天麻(GastrodiaelataBl.)的干燥块茎。天麻与蜜环菌{Armillariamellea)为共生植物。天麻味甘，性平。归肝经。具有息风止痉，平抑肝阳，祛风通络功效，主治头痛眩晕、惊痫抽搐、小儿惊风、肢体麻木、风湿痹痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +天麻具有平抑肝阳、息风止痉功效，主治头痛、眩晕、小儿惊风、惊痫抽搐，为治疗肝阳上亢、肝风内动之要药。其主要药理作用为镇静、抗惊厥、降压等。具体情况如下： +1.镇静天麻能减少小鼠自发活动，显著延长戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间，能对抗咖啡因引起的中枢兴奋作用。天麻的镇静作用可能与其降低脑内多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)含量有关。 +2.抗惊厥，抗癫痫天麻甲醇提取物的乙醍萃取部分可以对抗戊四氮引起的惊厥。减少红藻氨酸致癫痫发作次数，抗氧自由基损伤及小胶质细胞激活，减轻海马神经元损伤及细胞凋亡。 +3.降压夭麻有降低血压作用。其降压作用与扩张血管有关，使总外周阻力降低，血压下降，能对抗肾上腺素引起的血管收缩，且扩血管作用不受苯海拉明影响。 +天麻有祛风通络的功效，具有降压、改善血管功能、抗血栓形成、抗炎和镇痛作用，表现在天麻对炎症早期的渗出反应有抑制作用，作用与对抗5-HT和PGE2致炎活性有关。天麻对多种实验性疼痛有抑制作用。 +此外，天麻尚有抗心肌缺血、抗氧化、改善记忆、延缓衰老、增强免疫功能等作用(图21-1)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分天麻含有天麻素(gastrodin),含量约0.3%以上;还有天麻醍昔(gastro-dioside)、天麻昔元(对羟基苯甲醇,p-hydroxybenzylalcohol)>派立辛(parishin),对羟苯甲醛(p-hydroxybenzaldehyde)、琥珀酸(succinicacid)>柠檬酸及其甲酯、天麻多糖等。现已能人工合成天麻素及天麻昔元。 +适应证 +神经衰弱 '） +眩晕 J +癫痫 _/） +神经痛 +脑外伤综合征 +〜~、、、 +高血压 +冠心病 ） +7~、 +面肌痉挛 ） +老年痴呆 ? +2.药理作用机制 +（1） 镇静：天麻素、天麻昔元均能减少小鼠自发活动，延长巴比妥类所致小鼠睡眠的时间，对抗咖啡因中枢兴奋作用。天麻多糖可增强氯丙嗪的作用，并对抗苯丙胺所致小鼠活动亢进。正常人口服天麻素或天麻昔元，脑电图出现嗜睡波型。天麻素静脉注射可观察到家兔脑皮层电图岀现高幅慢波。天麻昔元与脑内抑制性递质Y-氨基丁酸有相似的结构，降低脑内多巴胺和去甲肾上腺素含量亦是其镇静作用机制之一。天麻活性成分部-羟平腺噂吟核昔（NHBA）可影响睡眠周期，延长非快动眼睡眠时间，对快动眼睡眠时间没有明显影响，其镇静催眠的作用机制有：NHBA作为腺昔类似物与腺昔受体有一定的亲和力，激动腺昔A,和A2A受体发挥其镇静催眠作用；增加睡眠中枢腹外侧视前区GABA能神经元的兴奋性，调动脑内促睡眠神经系统；降低大鼠下丘脑/脑干单胺类神经递质去甲肾上腺素（NA）的含量，抑制脑内促觉醒系统而发挥镇静催眠作用。 +（2） 抗惊厥：天麻素、对羟基苯甲醇和香草醛均可拮抗戊四氮所致惊厥，延长惊厥潜伏期。调节中枢抑制性神经递质y-氨基丁酸（GABA）系统是天麻抗惊厥的主要��用机制。GABA-T是神经递质GABA的代谢酶，天麻素、对羟基苯甲醛和香草醛可降低Y-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）,通过抑制GABA代谢提高GABA水平，从而表现出抗惊厥活性。 +（3） 抗癫痫：天麻素能对抗咖啡因引起的兴奋，拮抗马桑内酯所致家兔癫痫，延 +长癫痫潜伏期，减轻大发作程度。香草醇可减少氯化铁诱导大鼠癫痫发作次数，降低脑组织脂质过氧化水平，减少神经细胞凋亡，并通过JNK信号转导通路调节转录因子激活蛋白-1（AP-1）的表达，减轻神经细胞损伤。 +（4） 抗震颤麻痹：天麻素可改善MPTP诱导的帕金森病大鼠运动缺陷，通过促进ERK1/2磷酸化，上调核转录相关因子Nrf2表达，提高抗氧化酶活性，抑制MPTP诱导的氧化应激损伤。 +（5） 保护脑神经细胞：天麻素、对羟基苯甲醇、对羟基苯甲醛和香草醇等多种酚性成分均具有保护神经细胞作用。天麻素、对羟基苯甲醇可以改善脑缺血再灌注损伤后大鼠神经功能缺失，缩小脑梗死体积，通过抗氧化、抑制细胞内钙超载、降低兴奋性氨基酸毒性、稳定神经细胞膜、抑制凋亡蛋白表达，减轻神经细胞凋亡。天麻素能通过上调p38磷酸化表达，促进核转录相关因子Nrf2核转录，提高抗氧化应激蛋白血红素氧合酶l（HO-l）表达，减轻MPP+诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤和调亡。天麻素还可通过提高ERK1/2的磷酸化水平，上调Nrf2基因表达，增加过氧化氢酶（CAT）,SOD等抗氧化应激蛋白表达，拮抗|3-淀粉样蛋白诱导的大鼠原代神经元氧化损伤。对羟基苯甲醇对花生四烯酸代谢环氧酶途径的炎症反应具有抑制作用，可通过抑制JNK磷酸化水平及NF-kB蛋白活性，减少脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞炎性因子释放。 +（6） 降压、改善血管顺应性：天麻素、天麻注射液对多种动物均有降低血压作用。天麻素能增强中央动脉顺应性，使主动脉、大动脉等血管弹性增强，从而增强血管对血压的缓冲能力，是一种有效改善由血管顺应性下降所致老年性高血压的成分。天麻注射液能明显扩张麻醉大鼠肠系膜动脉管径，使血流加快，对小静脉作用不明显。天麻多糖对高血压模型大鼠也有良好降压作用，作用机制与促进内源性舒血管物质的生成及抑制内源性缩血管物质的释放，恢复二者拮抗效应的平衡有关。 +（7） 抗血小板聚集、抗血栓：天麻素与天麻昔元体内、外实验均显示有抗血小板聚集作用，能降低花生四烯酸诱发的急性肺血栓致小鼠病死率。 +（8） 增强学习记忆：天麻素、对羟基苯甲醇是天麻改善记忆的主要有效成分，可对抗环己酰亚胺所引起的小鼠记忆巩固不良，阿扑吗啡致记忆再现缺损。对羟基苯甲醇提高学习记忆的作用较天麻素强，还能减少。-半乳糖衰老小鼠的跳台错误次数。天麻多糖也可提高东莫若碱致记忆损伤小鼠在Moms水迷宫实验中的空间记忆能力，提高脑内Ach含量，增加哀老小鼠血清、肝、脑、心组织中SOD、过氧化氢酶以及血清GSH-Px的活性，抑制MDA形成。天麻酚类化合物4-羟革基甲酰（HBME）可增强正常小鼠记忆获得、记忆巩固和记忆再现能力，上调海马和皮质PKA和CREB磷酸化表达，改善多巴胺D受体阻断剂SCH23390和PKA抑制剂H-89致记忆缺损,提示其改善认知功能涉及多巴胺能和胆碱能神经递质系统。 +（9） 增强免疫功能：天麻多糖增加机体非特异性免疫及特异性免疫功能，还能促进病毒诱生干扰素（图21-2）。 +（三）药代动力学 +大鼠灌服天麻水提液，血中主要检测到天麻素及昔元。天麻素灌胃给药后为一室模型，静脉注射属二室模型。天麻素在大鼠灌胃给药后吸收快Umax为50分钟左右，绝对生物利用度为81%；天麻素血浆蛋白结合率为4%,昔元为69%,天麻素分布较迅速，肾中最高，肝、肺、子宫其次，可透过血脑屏障，但浓度较低，并在脑中迅速分 +图21-2天麻活性成分药理作用整合效应机制示意图 +注：Glu：谷氨酸；GABA：丫-氨基丁酸；LPO：脂质过氧化物；NO：—氧化氮；Ach：乙酰胆碱 +解为天麻昔元；天麻素主要代谢为昔元和对羟基苯-毗喃葡萄糖醛酸昔，昔元主要经肾脏排泄，兔、大鼠、犬和人体内天麻素4部分别为38、8、105分钟和2~4小时。 +（四） 临床应用 +1.天麻传统用于肝阳上亢头痛眩晕，可治疗原发性高血压、脑动脉硬化脑出血及脑梗死恢复期；脑外伤综合征、梅尼埃病、椎基底动脉供血不足引起的眩晕，以及偏头痛、血管神经性头痛；用于风湿痹痛，可治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节病。 +2.现代药理研究表明，天麻尚可治疗阿尔茨海默病。 +3.临床上，天麻素注射液（片、胶囊）可治疗神经衰弱、血管神经性头痛、各种原因引起的眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。 +（五） 不良反应 +小鼠腹腔注射天麻浸膏的LD50为51.4-61.4g/kg,静脉注射的LD50为36.5〜43.5g/kg„有报道，肌内注射天麻注射液致严重过敏反应甚至休克2例，内服天麻密环菌片致严重脱发1例。 +二、钩藤 +本品为茜草科钩藤属植物钩藤rhynchophylla(Miq.)Miq.exHavil.］、大叶钩藤(以carz'amacrophyllaWall.)、华钩藤［ITncarz'asinensis(Oliv.)Havil.］^毛钩藤(UncariahirsutaHavil.)或无柄果钩藤(L/ncariasessilifructiusRoxb.)的干燥带钩茎枝。钩藤味甘，性凉。归肝、心包经。钩藤具有清热平肝、息风定惊功效。主治头痛眩晕,惊痫抽搐，妊娠子痫等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +钩藤的主要功效是清热平肝、息风定惊，具有降压、镇静和神经保护等药理作用。 +1.降压钩藤对正常或高血压大鼠(如肾性、自发性高血压大鼠)有降压作用。钩藤降压作用温和而缓慢，降压途径主要有：①抑制血管运动中枢或阻滞神经递质;②扩张血管；③抑制心脏。 +2.镇静钩藤抑制小鼠的自发活动，抗咖啡因兴奋中枢引起的活动增加。钩藤能使大鼠大脑皮层兴奋性降低，使冲动总合能力减弱，部分阳性条件反射消失，条件反射的潜伏期延长。 +3.抗心律失常钩藤具有抗心律失常作用。能减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，能减慢心排血量，同时能抑制心房异位节律，延长功能不应期。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分钩藤含有多种11引噪类生物碱，主要有钩藤碱(rhynchophylline)、异钩藤碱(isorhynchophylline)>去氢钩藤碱(corynoxeine)、异去氢钩藤碱(isocorynoxeine)等。总生物碱含量约为0.22%,其中钩藤碱含量占34.5%〜51%。 +2.药理作用机制 +(1)降压：钩藤中降压成分主要为钩藤碱和异钩藤碱，其中以异钩藤碱的降压作用最强。静脉注射钩藤总碱或钩藤碱，血压呈三相变化，先降压，继而升，而后又持续下降。重复给药无快速耐受现象。降压机制与抑制血管运动中枢、扩张外周血管、降低外周阻力、阻滞交感神经和神经节、抑制神经末梢递质的释放等有关。 +(2)保护脑神经细胞：钩藤碱对缺血再灌注所致脑神经元损伤有保护作用，作用机制与减轻自由基的损伤有关；能抑制高浓度多巴胺(DA)所诱导的大鼠纹状体原代培养细胞(NT2细胞)凋亡。钩藤中的氧化卩引噪碱如异钩藤碱、异柯诺辛因碱、钩藤碱，卩引噪碱如硬毛帽柱木碱、硬毛帽柱木因碱，以及部分酚性成分如儿茶素、表儿茶素、procyanidinB-l、procyanidinB-2能对抗谷氨酸诱发的体外培养大鼠小脑颗粒细胞的死亡，作用与阻碍Ca2+内流有关。 +(3)抑制血小板聚集、抗血栓形成：静脉注射钩藤碱明显抑制花生四烯酸、胶原及ADP诱导的大鼠血小板聚集，抑制胶原诱导的血栓素A?的生成。钩藤碱还能抑制血小板生成丙二醛，抑制血小板因子IV的释放，并抑制血小板聚集时血小板内cAMP浓度的下降。小鼠腹腔注射钩藤碱能降低实验性肺血栓导致的病死率。大鼠静脉注射钩藤碱可抑制静脉血栓及脑血栓形成。 +(4)抗心律失常：麻醉大鼠静脉注射钩藤总碱对乌头碱、氯化钥、氯化钙诱发的心律失常均有对抗作用。麻醉犬和猫静脉注射钩藤碱有减慢心率、抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量的作用。麻醉兔静脉注射异钩藤碱能减慢心率，抑制心率和房室传导。钩藤碱和异钩藤碱对离体豚鼠心脏也有类似作用。抗心律失常作用与阻滞L型钙通道有关,其中钩藤碱还与阻滞K*通道、异钩藤碱还与抑制Na*内流有关。 +(5)解痉：钩藤碱、异钩藤碱、去氢钩藤碱能抑制乙酰胆碱引起的小鼠离体肠管收缩。钩藤碱抑制催产素和高钾去极化后Ca2+引起的大鼠离体子宫收缩。钩藤总碱灌胃或注射能抑制组胺引起的豚鼠哮喘。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服钩藤后，血中检测到异钩藤碱。异钩藤碱静脉给药后符合二室模型。异钩藤碱口服吸收迅速，绝对生物利用度为42%〜69%；分布快，况a为2分钟，可通过血脑屏障；可被代谢"so为1〜2小时。大鼠灌服给予钩藤碱后，主要以原形经粪和尿排泄，约10%被代谢成羟化代谢物及其葡萄糖醛酸结合物，其羟化主要由肝CYP2D、CYP1A1/2和CYP2C介导，静脉给药tw为44分钟。 +(四)临床应用 +钩藤传统用于肝阳上亢头痛眩晕，可治疗血管神经性头痛、原发性高血压；用于肝风内动惊痫抽搐，可治疗癫痫。 +三、羚羊角 +本品为牛科羚羊属动物塞加羚羊(SaigatataricaLinnaeus)的角。羚羊角味咸，性寒。归肝、心经。具有平肝息风、清肝明目、散血解毒功效。主治肝风内动、高热惊厥、惊痫抽搐、妊娠子痫、癫痫发狂、头痛眩晕、目赤翳障、温毒发斑、痈肿疮毒等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +羚羊角主要功效为平肝息风、清肝明目,具有镇静、抗惊厥、解热、降血压等药理作用。 +1.镇静羚羊角能减少小鼠的自发活动，增强中枢抑制药如戊巴比妥钠、硫喷妥钠、水合氯醛的催眠作用，延长小鼠睡眠时间。 +2.抗惊厥羚羊角可对抗戊四氮、印防己毒素、电刺激所致小鼠惊厥。灌胃给药能降低咖啡因所致小鼠惊厥发生率，促进惊厥小鼠的恢复，降低其病死率。 +3.解热羚羊角水煎液，能明显降低伤寒、副伤寒疫苗所致兔体温升高。给药后2小时体温开始下降，6小时恢复正常。羚羊角煎液对啤酒酵母及2,4-二硝基苯酚引起的大鼠体温升高亦有明显的解热作用。 +4.降压羚羊角水解提取液给犬、猫、大鼠静脉注射，有快速明显的降压作用。 +5.抗脑水肿羚羊角粉可减轻大鼠创伤性脑水肿，抑制创伤后脑组织周围的水通道蛋白AQP4的表达。 +羚羊角散血解毒功效，具有解热、镇痛作用。 +此外，羚羊角水煎液对离体家兔十二指肠、离体豚鼠回肠和子宫平滑肌均有兴奋作用。 +(二)临床应用 +羚羊角传统用于温热病壮热神昏，可治疗各种原因引起的高热；用于肝风内动惊痫抽搐，可治疗癫痫；用于肝阳上亢头痛眩晕，可治疗血管神经性头痛、偏头痛、原发性高血压。 +四、地龙 +地龙为辛巨蚓科环毛蚓属动物参环毛蚓\_Pheretimaaspergillum(E.Perrier)］、通俗环毛蚓(PheretimavulgarisChen)、威廉环毛蚓［Pheretimaguillelmi(Michaelsen)］或栉盲环毛蚓(PheretimapectiniferaMichaelsen)的干燥体。前一种习称“广地龙”，后3种习称“沪地龙”。地龙味咸，性寒。归肝、脾、膀胱经。地龙具有清热定惊、通络、平喘、利尿功效。主治高热神昏、惊痫抽搐、关节痹痛、肢体麻木、半身不遂、肺热喘咳等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +地龙清热定惊功效，具有解热镇痛、镇静、抗惊厥、降压等药理作用。具体表现如下。 +1.解热镇痛地龙水浸剂、蚯蚓解热碱对大肠杆菌内毒素、温热刺激及化学刺激引起的发热家兔、大鼠均有一定的退热作用。地龙粉剂在小鼠扭体法、大鼠甩尾法镇痛模型上显示有一定的镇痛作用。 +2.镇静、抗惊厥地龙的热浸液、醇提液对小鼠及家兔均有镇静作用，对戊四氮、咖啡因引起的惊厥及电惊厥有对抗作用，延长惊厥发生的潜伏期，明显降低惊厥发生率和病死率。 +3.降压地龙的多种制剂具有确切的降压作用。麻醉犬静脉注射地龙热浸液、乙醇浸出液，正常大鼠或肾性高血压大鼠灌服地龙提取液，均观察到其缓慢而持久的降压作用。对自发性高血压大鼠喂含地龙的饲料，可降低血压，还具有排钠利尿作用。 +4.平喘、止咳地龙醇提取液明显增加大鼠和家兔气管肺灌流量，对抗组胺和毛果芸香碱引起的支气管收缩，延长由组胺和乙酰胆碱诱发的豚鼠实验性哮喘发生的潜伏期，提高豚鼠对组胺反应的耐受力，并降低氨水诱发的小鼠咳嗽频率。地龙水提醇沉的酸性部位可抑制组胺致离体豚鼠气管环收缩，延长组胺和乙酰胆碱联合诱发的豚鼠哮喘潜伏时间，降低氨水致小鼠咳嗽频率。 +此外，地龙通络功效，具有降压、抗血栓等作用，表现在地龙提取液中已分离取得的多种纤溶酶和纤溶酶原激活物，具有良好的溶解血栓作用。地龙还有抗肿瘤、免疫增强、抗心律失常、兴奋子宫平滑肌等作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主要化学成分有蚯蚓解热碱(lumbrofebin),蚯蚓素(lumbritin)、蚯蚓毒素(terrestro-lumbrilysin)«还含有肌昔等核昔类化合物。 +2.药理作用机制 +(1)解热、镇痛：解热有效成分为地龙蛋白质经加热或者酶分解后所产生的蚯蚓解热碱、琥珀酸及某些氨基酸。解热机制主要是影响体温调节中枢，使散热增加。 +(2)镇静、抗惊厥：地龙乙醇浸出液有抗电惊厥作用，效果与苯巴比妥钠相似，其抗惊厥的作用部位在脊髓以上的中枢神经。地龙抗惊厥作用与其所含的具有中枢抑制作用的琥珀酸有关。 +(3)抗血栓：地龙提取液可降低血液黏度和血小板聚集性，提高红细胞变形能力，降低刚性指数。地龙抗血栓作用与增强纤溶活性、抗凝活性，改善血液流变性有关。地龙水提物有直接溶解纤维蛋白及纤溶酶原激活物作用，能使外周血优球蛋白的纤溶活性明显增加，优球蛋白溶解时间明显缩短。目前从地龙提取液中已分离取得多种纤溶酶和纤溶酶原激活物，如蚓激酶含有各种酶成分，具有良好的溶解血栓作用。家兔口服从地��中提取的纤溶酶，明显减少体外形成的血栓长度、重量。小鼠腹腔注射地龙注射液，全血凝固时间明显延长。 +（4）增强免疫功能：地龙富含氨基酸、多种矿物质和微量元素，是其提高免疫功能的重要成分。地龙肽明显提高淋巴细胞增殖率，增强巨噬细胞细胞毒效应，提高巨噬细胞和脾细胞分泌NO和TNF-a水平，明显提高免疫抑制小鼠的免疫功能。 +（三） 临床应用 +地龙制剂主要用于以下几种疾病：心、脑血管疾病，如原发性高血压、冠心病、急性脑梗死、脑卒中恢复期；风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎；甲状腺腺瘤。此外，也可用于急性支气管炎。 +1.地龙传统用于肺热喘息，可治疗急、慢性支气管炎和支气管哮喘；用于经络阻滞痹证，可治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎。 +2.现代药理研究表明，地龙可治疗心、脑血管疾病，包括原发性高血压、冠心病、急性脑梗死、脑卒中恢复期等。 +3.参环毛蚓（Pheretimaaspergillum｝同科动物赤子爱胜蚓（Eiseniafoelide'）中提取分离的含酶复合物，已经开发成蚓激酶胶囊和片剂，临床有确切的溶栓作用，用于抑制缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板凝集率增高。 +（四） 不良反应 +地龙毒性较低，广地龙热浸剂小鼠静脉注射LD50为3.85g/kg,广地龙注射液小鼠腹腔注射LD%为95〜115g/kg。地龙对子宫有兴奋作用，能引起痉挛性收缩，孕妇慎用。地龙注射液肌内注射有引起过敏性休克的病例报道，故过敏体质者慎用。 +第三节经典复方 +天麻钩藤饮 +本方出自现代中医名家胡光慈的《中医内科杂病证治新义》，由天麻90克，钩藤12克，石决明18克，牛膝12克，梔子9克，黄苓9克，杜仲、益母草、桑寄生、首乌藤和茯苓各9克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +该方平肝息风、清热活血、补益肝肾。主治肝阳偏亢、肝风上扰所致的头痛、眩晕、耳鸣、失眠、震颤等。本方具有平肝息风功效，具有降压、镇静、抗惊厥药理作用，具体表现如下。 +1.降压天麻钩藤饮对多种实验性高血压动物呈现可靠的降压作用，降压作用与扩张血管有关。临床上，天麻钩藤饮能明显降低高血压患者血压，改善症状，还能降低血浆内皮素水平。 +2.中枢抑制天麻钩藤饮协同巴比妥类的中枢抑制作用，减少小鼠的自主活动,对抗电惊厥。 +（二）临床应用 +天麻钩藤饮传统用于肝阳偏亢、肝风上扰所致之头痛、眩晕、耳鸣，可治疗高血压、梅尼埃病、神经性头痛。 +学习小结 +厂平肝息风药研究思路与旅-认识肝阳上亢、肝风内动证 +[-1~~礙 +一 主要药理作用一 +物质基础与作用机制 +平肝息风药 +_天麻、钩藤一 +常用中药|- +乙羊角、地龙一 +功效相关的药理作用；物质基础及作用机制 +功效相关的药理作用；物质基础及作用机制；现代临床应用；不良反应 +T经典复方 +（赵晖） +复习思考题 +1.肝阳上亢、肝风内动证见于现代医学哪些疾病？ +2.依据平肝息风药的功效主治以及现代医学对肝阳上亢、肝风内动证的认识,主要应从哪几个方面研究平肝息风药药理作用？ +3.临床上，天麻素注射液（片、胶囊）可治疗神经衰弱、血管神经性头痛、各种原因引起的眩晕其药理基础是什么？ +1第二十二章: +BnL-i nJnn +开窍药 +\J学习目的 +通过学习开窍药的基本药理作用，常用单味中药麝香、冰片和复方安宫牛黄丸的药理作用，明确开窍药的药理研究现状、基本研究思路和研究方法。 +学习要点 +开窍药的主要药理作用；开窍药的主要研究思路与方法；麝香和石菖蒲功效相关的药理作用和主要成分的药理作用与机制；冰片、苏合香功效相关的药理作用；安宫牛黄丸的主要药理作用，现代应用及不良反应。 +第一节概述 +凡以开窍醒神为主要功效，主治窍闭神昏证，能使昏迷患者神志苏醒的药物，称为开窍药（方）。开窍药大多性温，味辛、芳香，归心经，具有开窍、醒神、回苏等功效,主要用于邪气壅盛，蒙蔽心窍所致的各种窍闭神昏证。有的还兼有活血、行气、止痛、辟秽、解毒等功效；用于治疗温病热陷心包、痰浊蒙蔽清窍之神昏谐语，以及惊风、癫痫、中风等猝然昏厥、痉挛抽搐等；又可用于湿浊中阻，胸胱冷痛满闷；血瘀、气滞疼痛，经闭癥癥；湿阻中焦，食少腹胀及目赤咽肿、痈疽疔疮等病证。 +一、对上治病证的认识 +中医认为，心藏神，主神明。若心窍被阻、清窍被蒙，则神明内闭，神志昏迷。窍闭神昏证有寒闭和热闭之分，治疗宜根据不同病因配伍温里祛寒或清热解毒之品，采用“温开”和“凉开”���法。 +从现代医学角度看，窍闭神昏证多见于流行性脑脊髓膜炎、流行性乙型脑炎、化脓性感染之败血症等严重传染性、感染性疾病引起的休克以及脑血管意外、药物中毒等引起的昏迷、神志不清。开窍药还可用于冠心病、急性脑病、癫痫、痴呆等疾病的治疗。 +二、 主要研究思路与方法 +开窍药主要用于各种窍闭神昏证候。症状主要有神志昏迷、惊厥抽搐、牙关紧闭等。针对开窍药的临床应用及主治病证的发生发展过程，常用的药理学研究方法如下。 +(-)观察镇静、抗惊厥作用 +观察药物对行为学及脑电活动的影响，通过检测药物对神经递质［多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸(Glu)、y-氨基丁酸(GABA)］及脑组织病理形态及超微结构的变化，探讨药物的作用机制。 +(二)观察脑保护作用 +釆用耐缺氧实验，全脑缺血、耐缺氧模型，局灶性脑缺血模型，观察药物抗脑缺血、缺氧的作用；通过测定脑组织或脑脊液神经递质的变化，研究药物对中枢神经系统递质代谢的影响；通过测定脑组织能量代谢相关酶的变化，研究药物对脑组织能量代谢的影响；通过测定脑组织钙平衡系统功能及钙分布，研究药物对脑组织细胞内钙浓度异常升高的影响；通过测定脑组织氧自由基及代谢酶的变化，研究药物对自由基代谢的影响；通过测定脑组织炎症因子的变化，研究药物对脑内炎症反应的作用。 +三、 主要药理作用 +开窍药治疗窍闭神昏证，主要与下列药理作用有关。 +1.对中枢神经系统的影响冰片、麝香、苏合香、石菖蒲、安宫牛黄丸等有镇静、抗惊厥作用。而麝香、麝香酮、石菖蒲挥发油对中枢神经系统可表现为小剂量兴奋，大剂量则抑制。 +2.抗脑缺血和预防缺血再灌注损伤冰片、麝香、麝香酮、石菖蒲、苏合香中的有效物质易透过血脑屏障，发挥抗脑缺血作用。其机制包括：①影响缺血脑组织的能量代谢，如冰片、苏合香；②减轻兴奋性氨基酸毒性，如麝香酮、安宫牛黄丸；③改变皮质单胺类递质，如安宫牛黄丸；④减轻炎症损伤，如冰片、安宫牛黄丸；⑤抗自由基损伤，如麝香酮、冰片、苏合香、安宫牛黄丸；⑥保护神经细胞，如麝香酮；⑦诱导神经元新生，如麝香多肽。 +3.改善痴呆的记忆和认知障碍麝香、麝香酮、石菖蒲挥发油和水提物、a-细辛醍对多种学习记忆障碍和痴呆模型有不同程度的改善作用。其机制包括：保护神经细胞；提高5-HT的含量；降低兴奋性氨基酸的含量；抑制［3-淀粉样蛋白集聚和纤维形成；改善胆碱能神经功能；抗自由基损伤；调节神经生长因子。 +4.抗炎作用麝香、冰片等具有抗炎作用。麝香可抑制炎症时毛细血管通透性增加和白细胞游走，减轻局部水肿，亦可抑制肉芽组织增生；麝香-1可抑制溶酶体释放，麝香糖蛋白成分抑制中性白细胞趋化和黏附，麝香-1抑制中性白细胞生成血小板活化因子(PAF)、乙酰转移酶活性和胞内钙水平；冰片可减少炎症因子白细胞介素Ip(IL-ip),白细胞介素6(IL-6)释放。 +此外，部分开窍药还具有抗心肌缺血、抗血栓、降血脂，抗菌等作用。 +四、药效物质基础与作用机制 +开窍药味多辛，现代研究认为“辛”味与药物所含的挥发油有关，能体现其辛散之 +性。已有研究表明，大多数开窍药的脂溶性成分或挥发油部位是其主要药效物质基础，如脂溶性成分麝香酮具有抗脑缺血作用，其作用机制与减轻兴奋性氨基酸毒性、神经细胞缺血损伤保护作用、抗自由基损伤、诱导神经元新生有关。石菖蒲挥发油对中枢神经系统具有兴奋、抑制的双向调节作用，可能是基于保护神经元、提高血脑屏障通透性的机制。 +综上所述，开窍药镇静、抗惊厥、改善脑缺血、减轻脑缺血再灌注损伤以及抗炎等作用与其醒脑开窍的传统功效有关，是开窍药用于治疗中枢神经系统疾病的药理学基础。开窍药中脂溶性成分或挥发油成分有助于有效成分透过血脑屏障，从而增强有效物质对中枢神经系统的作用，是其主要药效的物质基础。此外，近年来还发现开窍药具有抗心肌缺血、抗血栓、降血脂等作用(表22-1), +表22-1开窍药的主要药理作用总括表 +药物 中枢神经系统 抗脑缺血 抗炎 其他作用 +兴奋 抑制 +麝香 + + + 抗心肌缺血、降血脂 +冰片 + + 抗血栓、促吸收、抗菌 +苏合香 4- + 抗血栓 +石菖蒲 + + 改善痴呆的记忆和认知障碍、改善抑 +郁症状、抗心律失常 +第二节常用中药 +一、麝香 +麝香为麝科动物林麝(.MoschusberezovskiiFlerov.)、马麝(MoschussifanicusPrzewalski.)或原麝(MoschusmoschiferusLinnaeus)成熟雄体香囊的干燥分泌��。麝香味辛，性温。归心、脾经。具有开窍醒神，活血通经，消肿止痛功效。 +(-)功效主治与主要药理作用 +用于热病神昏，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，经闭，癥瘢，难产死胎，胸痹心痛，心腹暴痛，跌仆伤痛，痹痛麻木，痈肿瘪病，咽喉肿痛。其药理作用如下： +1.对中枢神经系统的影响麝香小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制中枢。小剂量人工麝香和天然麝香均能缩短大鼠的睡眠时间，增加躁动次数，而大剂量时人工麝香和天然麝香均能延长大鼠的睡眠时间，减少躁动次数。 +2.抗脑缺血作用麝香能明显改善脑缺血后神经行为学异常，明显减小脑梗死面积，增加半暗区正常神经元存活的比例，增加巢蛋白(Nestin)和胶原纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞数。麝香能显著减轻冷冻引起的脑水肿，如降低大脑含水量和血清白蛋白通透率，并对脑缺血再灌注损伤有保护作用。 +3.抗炎作用麝香对炎症的早、中、晚3期均有明显效果，尤其对早、中期作用较强。麝香水提物对小鼠巴豆油耳部炎症，大鼠琼脂性关节肿、酵母性关节肿、佐剂性多发性关节炎均具非常显著的抑制作用。对大鼠烫伤性血管渗透性增加、梭甲基 +纤维素引起的腹腔白细胞游走亦具非常明显的抑制作用。麝香水提物可降低大鼠肾上腺内维生素C含量、提高外周血皮质酮含量。切除肾上腺后其抗炎作用消失，但切除垂体其抗炎作用依然存在，说明麝香水提物抗炎作用与肾上腺皮质密切相关。麝香甲醇提取物抑制家兔髓质环氧酶活性，减少前列腺素E、F的合成。麝香水提物能抑制血小板聚集及提高血浆cAMP水平，这些作用与非留体抗炎药相似；但麝香水提物能增强615小鼠免疫溶血反应的作用，提示其可能通过免疫调节而发挥抗炎作用。麝香水提物具有抑制磷脂酶2CPLA2)活性的作用，大剂量时又进一步阻断了花生四烯酸(AA)代谢酶，如5-脂氧酶(5-L0X),从而抑制了AA的氧化，减少炎症介质，如白三烯B4(LTB4)>5-羟-6,8,11,14-廿碳四烯酸(5-HETE)等的生成。人工麝香水提物可明显降低RAW264.7细胞分泌细胞分泌IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子a(TNF-a)的含量。 +4.抗心肌缺血损伤作用人工麝香有抗心肌缺血作用，能改善垂体后叶素引起心电图的变化，减少心肌缺血范围，抑制心肌酶活性的增强。含人工麝香血清对体外培养的心肌细胞具有保护作用，促进一氧化氮(NO)生成，减少乳酸脱氢酶(LDH)和丙二醛(MDA)释放。预处理血清对大鼠离体心脏缺血-再灌注损伤有保护作用，可能与抑制心肌酶活性、减少自由基过氧化、抑制Na+-Ca2+交换有关。 +5.降血脂作用人工麝香能明显抑制TC、TG的升高，对LDL-C的升高有一定的降低作用，明显降低大鼠血清C-反应蛋白(CRP)、ET-1和TNF-a。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分麝香含有多种化学成分，其中包括大环酮类、含氮杂环类和留体类化合物等。主含麝香酮(muscone),含量2.5%〜5.4%,现已能人工合成，还含有麝香毗嚏、雄性激素、胆固醇酯、多种氨基酸及其脂肪酸多肽等。 +2.药理作用机制 +(1)中枢神经系统：麝香酮是麝香大环类化合物的主要组成部分，是麝香芳香开窍醒脑的物质基础。麝香酮小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制中枢。麝香酮5mg/kg剂量能明显地缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间，可能与麝香酮激活肝微粒体转化酶，加速肝内戊巴比妥钠代谢失活有关；麝香酮剂量为100~500mg/kg时，可使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长。 +(2)抗炎：①抑制溶酶体酶释放：麝香糖蛋白成分对体外LTB-IL-8和血小板活化因子激活的大鼠中性白细胞的功能均有明显抑制作用。②抑制5-LOX活性：麝香糖蛋白成分对中性白细胞LTB4生成呈剂量依赖的抑制作用，对中性白细胞6-酮-PGFla生成呈剂量依赖的抑制作用。③抑制中性白细胞趋化：麝香糖蛋白成分对中性白细胞趋化反应有抑制作用。④抑制中性粒细胞与血管内皮细胞黏附：麝香酮通过降低人脐静脉内皮细胞(HUVEC)表面ICAM-1、VCAM-1和CD44表达而抑制中性粒细胞与血管内皮细胞黏附。⑤麝香糖蛋白抑制中性白细胞产生PAF、乙酰转移酶活性和胞内钙水平。 +(3)抗脑缺血：①减轻兴奋性氨基酸毒性：麝香酮可改善缺血大鼠神经功能评分，缩小梗死体积，减轻大脑皮层超微结构损伤，下调神经元谷氨酸转运体(EAAC1)mRNA在缺血海马的表达，减少逆向转运产生，可下调脑组织NMDA受体I型亚单位(NR1)表达。抑制谷氨酸诱导的PC12细胞凋亡，其作用机制可能与抑制细胞内钙 +超载，稳定细胞线粒体跨膜电位有关。②神经细胞缺血损伤保护作用：麝香提取物对脂多糖所致神经细胞炎症损伤具有显著的保护作用，以144mg/L浓度最佳，其可能通过减少星形胶质细胞分泌IL-6起作用。麝香酮1xKT，〜5xl（Tmol/L范围内，对NaCN加缺糖造成PC12细胞拟缺血损伤具有保护作用，提高培养介质内MTT比色值，降低LDH的释放，提高细胞存活率。对SH-SY5Y神经细胞缺氧/缺糖和再给氧损伤具有保护作用，降低细胞死亡率，提高培养介质内MTT比色值和降低LDH的释放。此外，麝香酮能使紧密连接蛋白Claudins家族基因表达下调，致使紧密连接结构疏松，从而开启血脑屏障，有助于脑保护药物发挥作用。③抗自由基损伤：麝香酮可明显增加完全性脑缺血大鼠脑组织SOD含量，降低MDA含量。④诱导神经元新生：麝香多肽可定向诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞，可能与其对神经细胞生长分化和突起生长的调节作用有关。 +（4）改善痴呆记忆障碍：①增加钙含量：麝香酮可促进痴呆大鼠胸主动脉Ca2+摄取，明显拮抗东蔑着碱所致痴呆大鼠和小鼠学习记忆功能减退，通过促钙内流增加细胞内可用性钙；达到改善痴呆的目的。②抗自由基损伤：麝香酮可明显拮抗痴呆小鼠的学习记忆功能减退，并可升高其血清SOD活力，降低脑组织中升高的MDA含量，抑制MAO活力。 +麝香含有雄备酮,具有雄性激素样的作用，此外,麝香还有抗肿瘤、兴奋子宫等作用。 +（三） 药代动力学 +麝香酮静脉给药后，在大鼠体内符合二室开放模型，而在家兔和犬体内符合三室开放模型；大鼠灌胃给药后符合二室模型。麝香酮经口给药吸收快，血和脑中tmm均为1.5小时；静脉注射后药物快速向各组织分布，5~15分钟后大脑、心、脾、肝、肾和肺浓度达峰，肝中浓度最高；在大鼠、兔和犬体内分布容积分别为22、51和7L/kg左右，以分别为2、5和6小时左右。 +（四） 临床应用 +1.麝香传统用于闭证，可治疗各种原因引起的昏迷；用于经络壅滞心腹疼痛，可治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死；用于关节肌肉痹痛，可治疗风湿性关节炎，类风湿关节炎。 +2.临床上，醒脑静注射液（麝香、郁金、枢子、冰片）可用于脑血栓、脑出血急性期、颅脑外伤等。 +（五） 不良反应 +麝香的毒性很小。实验证明，麝香水剂小鼠腹腔注射LD”为331.1mg/kg,静脉注射麝香水提取物的小鼠LDs。为6g/kg。合成麝香大剂量长期灌胃，出现神经毒性、生殖毒性和致突变作用。 +二、冰片 +冰片是从龙脑香科植物龙脑香树脂和挥发油中提取的结晶，或从菊科植物艾纳香叶提取的结晶；或以松节油、樟脑等为原料，用化学方法合成的人工合成品。冰片味辛、苦，性微寒。归心、脾、肺经。具有开窍醒神，清热止痛功效。 +（-）功效主治与主要药理作用 +主要用于热病神昏，惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，胸痹心痛，目赤，口 +疮，咽喉肿痛，耳道流脓。其药理作用如下： +1.抗脑缺血作用抗脑缺血作用与改善缺血脑组织的能量代谢有关。冰片注射液能升高缺血再灌注损伤小鼠脑内Na+-K+-ATP、Mg2+-ATP>Ca2+-ATP酶的活力；抗自由基损伤，降低大鼠脑组织内MDA含量、提高SOD及LDH酶的活力；减轻炎症损伤，降低NO含量，抑制iNOS活性，抑制核转录因子表达；对谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用。 +2.抗血栓作用冰片能抑制静脉血栓形成，延长凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）,抗血栓作用与抑制血小板5-HT释放和血小板聚集，抑制血小板胞质:Ca2+];升高有关。 +3.促进其他药物透过血脑屏障冰片能提高血脑屏障对顺钳、卡马西平、丙戊酸钠等药物的通透性，可能抑制细胞膜上P-糖蛋白（P-gp）的活性，从而使进入血脑屏障（BBB）的药物被排除的概率减小；下调紧密连接相关蛋白ZO-kF-actin的基因及蛋白表达；与脑微血管内皮细胞生成NO增多也有一定的关系。 +4.促进吸收冰片能促进药物在小肠、角膜、鼻黏膜的吸收。促进磷酸川号嗪、秋水仙碱等在肠的吸收，提高生物利用度，可能抑制了肠上皮细胞CYP3A代谢和P-gp的外排。促进葛根素、丹参素等多种亲脂、亲水性药物穿过角膜吸收，该作用可能与促进膜转运蛋白和紧密连接蛋白在细胞内的转运有关。还能促进磷酸川菖嗪、梔子昔从鼻黏膜吸收进入脑内发挥药效。 +5.镇痛、抗炎作用延长小鼠疼痛反应时间，减少小鼠扭体次数，抑制大鼠足跖肿胀度，可能与拮抗PGE和抑制炎症介质释放有关。此外，还能抑制炎症因子IL-lp和IL-6在结肠的表达。 +6.抗菌作用体外试验证明，冰片和龙脑、异龙脑对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等均有抗菌作用。在低浓度时抑菌（���低抑菌浓度为1.0%〜1.5%）,高浓度时杀菌（最低杀菌浓度为1.5%〜2.0%）,接触时间越长，抗菌效果也随之增强。 +（-）药效物质基础与作用机制 +1.活性成分群的研究冰片主含龙脑，还含有多种菇类成分，其中龙脑香科冰片主含右旋龙脑，菊科冰片主含左旋龙脑，目前临床应用的冰片大部分为人工合成品，含有龙脑和异龙脑。 +2.有效成分的药理作用及机制龙脑和异龙脑有镇痛、延长戊巴比妥引起的睡眠时间的作用。异龙脑能显著延长耐缺氧时间，龙脑的这一作用则不显著。 +（三） 药代动力学 +冰片给药后，血中检测到龙脑和异龙脑。冰片在胃肠道吸收迅速，始林在1小时之内；向组织分布快，广泛分布于心脏、肺、肾、脑等血流丰富的组织，易透过血脑屏障；冰片可经肝微粒体代谢成4种代谢产物，主要以原形从粪、尿排岀，以为2~5小时，多次用药后tm延长至9小时左右，冰片不仅通过肝、肾排泄，还可以通过肺从呼吸或其他途径排出。冰片可促进丹参素等成分的吸收。 +（四） 临床应用 +1.传统用于神昏惊厥，可治疗流行性乙型脑炎、肺性脑病、肝性昏迷；用于疮疡肿毒，可治疗急性口炎、复发性口疮、急性咽炎、牙龈肿痛、扁桃体炎、化脓性中耳炎等。 +2.现代药理研究表明，冰片可治疗心、脑血管疾病，如心绞痛、心肌梗死、急性脑血管病；对细菌性阴道炎、滴虫阴道炎、宫颈糜烂有效。 +3.临床上，速效救心丸（冰片、川菖）可增加冠状动脉血流量，缓解心绞痛。 +（五）不良反应（包括动物、人） +小鼠的急性毒性LDs。各家报道的差异较大。有的报道龙脑、异龙脑、合成冰片灌胃的LD50分别为2879mg/kg、2269mg/kg和2507mg/kg；也有报道龙脑小鼠灌胃的LD50为1059mg/kgo小鼠腹腔注射冰片乳剂的LDs。为907mg/kg。 +三、苏合香 +苏合香为金缕梅科植物苏合香树（.liquidambararientalisMill.）的树干渗出的香树脂经加工精制而成。苏合香味辛，性温。归心、脾经。具有开窍、辟秽、止痛功效，主要用于中风痰厥，猝然晕倒，胸痹心痛，胸腹冷痛，惊痫。 +（-）功效主治与主要药理作用 +苏合香的主要功效为开窍，具有抗血栓及抗脑缺血等作用，具体表现如下。 +1.镇静、抗惊厥延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间，降低戊四氮诱发癫痫发作和病死率。 +2.抗脑缺血减轻局灶性脑缺血大鼠神经功能的损伤；缩小梗死面积，减轻病理改变；降低脑内MDA含量，提高SOD活性；增加Na+-K+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力，改善缺血后血液高凝状态而改善脑血流有关，并对大鼠缺血侧半球额顶区皮质区域毛细血管内皮细胞、星型胶质细胞及神经元损伤表现出一定的改善作用。 +3.抗血栓能缩短血栓形成长度，减轻血栓重量（湿重和干重）；降低血液黏度和血细胞比容，降低血小板聚集率；能提高血小板内cAMP含量；抑制血栓素合成酶作用，从而使血浆TXA水平降低。体内、外试验表明苏合香还能明显延长血浆复钙时间，凝血酶原时间、白陶土部分凝血活酶时间，降低纤维蛋白原含量和促进纤溶酶活性。 +4.抑制子宫平滑肌作用苏合香对未孕大鼠在体及离体子宫平滑肌有抑制作用，其机制可能与阻断缩宫素受体和M胆碱受体有关。 +此外，苏合香还具有抗心肌缺血、耐缺氧、抗胃溃疡、抗菌等作用。 +（-）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分苏合香的化学组成含树脂（约36%）和挥发油。其中树脂部分由树脂酯类及树脂酸类组成，前者为树脂醇类与芳香酸（主要是肉桂酸、苯甲酸）结合而成的酯类；后者主要为齐墩果酮酸和3-表-齐墩果酮酸。挥发油大多由芳香族化合物和菇类化合物组成，芳香族化合物主要为桂皮酸及其酯类，糖类主要为单菇及倍半葩类。 +2.有效成分的药理作用及机制抗血栓作用机制：苏合香主成分桂皮酸通过抑制血栓素合成酶作用，从而使血浆TXA?水平降低，同时对PGL水平没有影响。 +（三）临床应用 +1.苏合香传统用于寒闭，可治疗急性脑血管病。 +2.现代药理研究表明，苏合香及其制剂如冠心苏合滴丸，可治疗冠心病、心绞痛急性发作。 +(四)不良反应 +苏合香对小鼠灌胃给药LD50为2.70g/kg。 +四、石菖蒲 +石菖蒲为天南星科植物石菖蒲(.AcornstatarinowiiSchott)的干燥根茎。石菖蒲味辛、苦，性温。归心、胃经。具有开窍豁痰，醒神益智，化湿开胃功效，主要用于神昏癫痫，健忘失眠，耳鸣耳聋，胱痞不饥，噤口下痢。 +(-)功效主治与主要药理作用 +石菖蒲的主要功效为开窍豁痰，醒神益智。具有抗癫痫、抗惊厥及增强记忆等作用，具体表现在：①改善痴呆记忆障碍��②镇静、抗惊厥、抗癫痫；③改善抑郁症状作用。此外，还具有抗心律失常、降血脂、抗血小板聚集等作用。具体表现在： +1.改善痴呆记忆障碍作用挥发油、队细辛酰是石菖蒲改善痴呆记忆障碍作用的有效部位。①改善学习记忆能力：石菖蒲挥发油和水提物均能明显提高老年小鼠学习记忆能力，改善东蔑着碱、亚硝酸钠和乙醇致记忆障碍模型小鼠的学习记忆功能。②降低兴奋性氨基酸的含量：石菖蒲挥发油、水提液、去油水煎液可使大鼠谷氨酸(Glu)水平显著降低，挥发油、水提液使天门冬氨酸(Asp)含量降低，挥发油组的牛磺酸(Tau)含量也有较明显降低。③保护神经元：对痴呆模型的PC12细胞的钙离子有影响，能够保护神经细胞免受Ap损伤。④提高5-羟色胺的含量：石菖蒲挥发油中a-细辛醍可提高小鼠全脑内单胺类递质5-羟色胺的含量。⑤抑制。-淀粉样蛋白集聚和纤维形成。⑥改善胆碱能神经功能：石菖蒲各部位均能不同程度地降低老年、东莫若碱模型及乙醇模型小鼠大脑皮质和(或)海马乙酰胆碱酯酶活力。⑦抗自由基损伤：石菖蒲挥发油有助于提高SOD及GSH-Px活性，降低脑组织MDA水平。⑧调节神经生长因子：石菖蒲挥发油可降低皮质、海马部位APPmRNA的表达，增加NGF阳性样细胞、减少p75受体阳性样细胞调节神经营养而发挥作用。⑨促进神经细胞增殖作用：石菖蒲水提物对PC12细胞增殖有显著的促进作用，抑制细胞突起生长、延伸的功能。 +2.镇静、抗惊厥、抗癫痫石菖蒲挥发油、醇提物、三氯甲烷提取物、。-细辛醍、a-细辛酷等均有镇静、抗惊厥、抗癫痫作用。石菖蒲影响中枢神经系统兴奋性的有效成分是挥发油。①调节脑内氨基酸平衡：通过调节癫痫大鼠脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的平衡而达到抗癫痫作用。②降低单胺类神经递质，起到中枢神经镇静作用：降低多巴胺、3,4-二羟基苯乙酸、高香草酸以及5-羟照噪乙酸等神经递质的水平。③减少NO的神经毒性：挥发油、水提液、去油水煎液均能显著降低脑内LPO水平，挥发油、水提液组均有降低脑内NO的作用。④抗凋亡：石菖蒲和a-细辛醍可能通过增强Bcl-2表达，抑制幼鼠癫痫发作激发的额叶皮层、海马神经元凋亡的异常放电。⑤降低脑电图振幅和频率：挥发油组及水提液组大鼠皮层脑电图的频率及振幅均显著降低。⑥石菖蒲提取物下调大脑皮质GABAaRciI亚单位的表达，升高血清和脑脊液中降钙素基因相关肽(CGRP)的表达。 +3.抗抑郁作用石菖蒲抗抑郁作用的物质研究主要集中在其水煎剂、水提醇沉液和醇提物等。①可能通过阻断中枢5-HT等单胺类递质的重摄取，使中枢神经细胞突触间隙中可供生物利用的5-HT增多。②对未预知慢性应激所致脑肠肽VIP、SP含 +量变化产生明显影响。 +4.抗心律失常作用石菖蒲挥发油对乌头碱、肾上腺素及氯化钥诱发的心律失常有对抗作用，治疗量的石菖蒲挥发油能使大鼠心率明显减慢、P・R间期延长，并发现挥发油能降低体外培养的心肌细胞搏动频率，提高心肌细胞活力的作用(图22-1)o +图22・1石菖蒲功效主治与药理作用 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分石菖蒲含有挥发油、糖类、其他水溶性成分。挥发油主要成分为P-细辛醍(0.705%~1.53%)和a-细辛離(0.035%〜0.258%),还有香酚、榄香素、甲基丁香酚、顺式甲基异丁香酚、反式甲基异丁石菖蒲等。石菖蒲多糖由它的单糖葡萄糖组成，测得多糖含量为12.22%,水提液的化学成分分别为细辛醛、1-(2,4,5)-trimethoxyphenyl-propane-1,2-dione(D)＞香柑内酯、8-异戊二烯基山奈酚、异紫花前胡内酯、大黄素和异茴香内酯。《中国药典))2015年版釆用挥发油作为石菖蒲质量控制标准，不得少于l%(ml/g)e +2.有效成分的药理作用及机制 +(1)对中枢神经系统的影响：石菖蒲挥发油对中枢神经系统具有兴奋、抑制的双向调节作用，可能是基于保护神经元、提高血脑屏障通透性的机制。石菖蒲挥发油既兴奋脊髓，又能抑制中脑和大脑。a-细辛醜小剂量对小鼠的旷场行为有兴奋作用，大剂量对小鼠探索性、兴奋性、运动性有抑制作用。 +(2)抗惊厥作用：石菖蒲多糖在4g/kg和8g/kg时，连续灌胃给药7天后，均显著延长惊厥小鼠的死亡时间，且能降低小鼠的病死率。a-细辛醜腹腔注射能完全对抗戊四氮、氯化锂-毛果芸香碱以及侧脑室注射乙酰胆碱、谷氨酸钠等引起的惊厥大发作。能有效抑制戊四氮诱发的幼鼠癫痫发作和额叶皮层的异常放电，发生潜伏期延长，放电频率下降，脑电波波幅下降。 +(3)透过血脑屏障作用：榄香素、0-细辛酰、a-细辛醍等能���过大鼠血脑屏障而发挥直接作用。 +(4)神经细胞保护作用：①钙拮抗作用：0-细辛醜可有效改善谷氨酸损伤引起的皮质神经细胞形态改变，提高细胞存活力、减少LDH渗漏、降低细胞凋亡率，降低由谷氨酸引起的细胞内钙离子含量。P-细辛醜、丁香酚、远志皂昔组合能抑制AP25-35神经细胞毒性，稳定细胞内钙离子浓度，对受损神经细胞有保护作用。②减少神经细胞凋亡：P-细辛醍能增强大鼠脑皮层神经细胞和Bcl-x基因的表达，从而抑制大鼠神经细胞的凋亡。③降低兴奋性氨基酸的含量：石菖蒲有效成分可降低升高的谷氨酸、天门冬氨酸，从而保护受损神经细胞。 +(5)血栓形成作用：P-细辛醜能降低抗血小板膜表面糖蛋白/血小板活化依赖表面膜蛋白［CD(62p)］表达率，降低脑内皮素(ET)、神经肽Y(NPY)的含量。队细辛醜有抑制血栓形成、抗黏、抗凝、溶解血浆纤维蛋白的作用，其作用机制可能与其能延长PT、APTT,改善血液黏滞性等有关。 +(6)心血管保护作用：石菖蒲挥发油、|3-细辛酷能明显降低动脉粥样硬化大鼠血脂(CHOL及LDL-C)；能改善高黏血症大鼠的血液流变性；0-细辛微能抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)对人血管脐静脉内皮细胞株(ECV304)细胞线粒体的损伤，稳定MMP,调节细胞能量代谢，减少细胞凋亡，改善和提高血管内皮细胞功能。能降低心肌缺血大鼠ET水平、提高NO的含量，降低心肌组织损伤程度和坏死率。P-细辛醍能抑制缺氧诱导的内皮细胞表面黏附分子的表达，有保护血管内皮免受缺氧-复氧损害的作用。 +(7)平喘作用：石菖蒲含有多种解痉平喘成分，其中以挥发油中的细辛醜解痉作用较强。①抑制支气管平滑肌收缩：a-、P-细辛醍都有一定的抑制模型豚鼠哮喘发作的作用，对抗组胺或乙酰胆碱所致气管平滑肌收缩的作用。②抗炎、抗过敏：0-细辛醍可延长组胺和乙酰胆碱引喘的模型豚鼠的哮喘发作潜伏期和跌倒潜伏期；拮抗因组胺和乙酰胆碱所致的离体支气管平滑肌痉挛；抑制由卵蛋白(OVA)和A1(OH)3引喘的模型豚鼠的肥大细胞脱颗粒(图22-2)O +(三)药代动力学 +石菖蒲挥发油给药后，0-细辛脳在家兔和小鼠体内符合二室模型，而在大鼠体内符合一室模型。灌胃给药后吸收快“为20分钟，小鼠体内绝对生物利用度为26%,大鼠为9%；分布迅速，小肠壁药物浓度最高，其次是肾、心、全血、肝、肺、脑、脾和肌肉等，易透过血脑屏障；消除快，4,2为1~2小时，给药7小时后，各组织中浓度均已下降90%以上，尿液排泄占15%,粪中未见排泄。 +(四)临床应用 +1.石菖蒲传统用于健忘失眠，可治疗神经衰弱、血管性痴呆。 +2.现代药理研究表明，石菖蒲可治疗神经系统疾病，如癫痫、小儿多动症等，还可用于脑梗死恢复期等。 +(五)不良反应 +石菖蒲挥发油灌胃对小鼠的LD50为4.706ml/kg,腹腔注射对小鼠的LD50为0.22ml/kg»P-细辛醜长期喂养大鼠，可见到十二指肠部位发生恶性肿瘤。a-细辛醜大剂量对孕鼠有一定毒性和胚胎效应，黄樟醍也有致癌作用。a-细辛醍经肝微粒体酶代谢活化后，对鼠伤寒沙门菌TA100有致突变作用。 +第三节经典复方 +安宫牛茜丸 +安宫牛黄丸出自清代吴鞠通的《温病条辨》。全方由牛黄30克、犀角30克、麝香7.5克、珍珠15克、朱砂30克、雄黄30克、黄连30克、黄苓30克、梔子30克、郁金30克、冰片7.5克组成。 +(-)功效主治与主要药理作用 +安宫牛黄丸具有清热解毒、镇惊开窍的功效，用于热病、邪入心包、高热惊厥、神昏谐语、中风昏迷及脑炎、脑膜炎、中毒性脑病、脑出血、败血症见上述证候者。其药理作用如下： +1.解热作用安宫牛黄丸具有明确的解热作用。对细菌内毒素引起的家兔发热有明显的解热作用，一次给药后可维持5〜6小时。 +2.镇静作用能减少小鼠的自主活动，出现安静现象，明显延长小鼠的睡眠时间，与戊巴比妥钠具有明显的协同镇静作用。 +3.抗惊厥作用安宫牛黄丸均能显著延缓小鼠戊四氮阵挛发作，明显对抗戊四氮惊厥和降低病死率，有对抗士的宁的惊厥作用。这表明该药对小鼠大脑皮层有抑制作用。 +4.防治脑血管疾病作用 +(1)改善神经功能：减轻出血性脑卒中大鼠神经功能损伤。 +(2)减轻脑水肿：降低大鼠脑出血后脑含水量，抑制大鼠脑出血后水通道蛋白(AQP-4)蛋白表达，抑制大鼠脑出血后MMP-9表达，减轻脑水肿。 +(3)减轻炎症损伤：安宫牛黄丸显著抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症和大鼠蛋清性关节肿胀。降低NOS活性和NO含量，降低大鼠脑出血后TNF-a的表达，升高缺血后血清IL-10水平，促使NF-kB高表达，从而减轻炎症损伤。 +(4)减轻���奋性氨基酸毒性：减少血肿周围脑组织兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)含量，增高抑制性氨基酸甘氨酸(Gly)含量。 +(5)活化神经元：安宫牛黄丸能活化包括脑干、丘脑及皮质的神经元，可能通过激活脑干网状结构上行激活系统而发挥促进清醒作用。 +(6)改善脑电图和改变皮层单胺类递质：安宫牛黄丸能改善氨昏迷动物皮层脑电图，降低动物病死率。提高LPS所致大鼠脑损伤脑电图P波功率和相对功率，抑制8波相对功率提高。增高海马和全脑皮质组织中5-HT和DA的含量，降低NE含量，可改变大鼠脑内部分单胺类递质代谢。 +(7)修复受损神经系统：安宫牛黄丸可以通过增加脑外伤大鼠脑内载脂蛋白EmRNA的表达和载脂蛋白E的合成，从而促进受损神经系统的修复。 +(8)抗自由基损伤作用：安宫牛黄丸对脑出血、脑梗死大鼠脑组织都能降低脑缺血侧LPO、LD和MDA含量，提高SOD、过氧化氢酶(CAT)、GSH-Px的活性。能降低百日咳杆菌致脑水肿家兔脑脊液及脑组织乳酸脱氢酶(LDH)活性；增强琥珀酸脱氢酶(SDH).ATP酶活性。 +(9)耐缺氧作用：安宫牛黄丸对亚硝酸钠诱导的小鼠缺氧死亡潜伏期有明显的延长作用。 +5.对心肌缺血损伤的保护作用安宫牛黄丸预处理对兔心缺血再灌注损伤有保护作用，机制与抑制炎症介质及促进纤溶作用有关。可减少心肌缺血损伤范围，降低心肌缺血损伤后血浆CK、TNF-a及PAI-1的水平；增加血浆t-PA和D-二聚体上升幅度。 +(二)药效物质基础与配伍机制 +安宫牛黄丸全方具有清热开窍、镇心安神作用。方中牛黄、犀角、珍珠粉清热解毒、凉血定惊及化痰；麝香、冰片活血消肿止痛；黄连、黄苓止血燥湿、清热泻火；生桅子、朱砂利尿解毒、清心镇惊；明雄黄、郁金祛风杀菌、行气解郁、凉血破瘀。 +雄黄和朱砂在安宫牛黄丸中的作用研究部分揭示了安宫牛黄丸的药效物质基础与配伍机制。安宫牛黄丸中朱砂、雄黄中常含有少量氯化汞(HgCL)、三氧化二碑(As2O3)及五氧化二碑(AS2O5)。安宫牛黄丸能拮抗LPS引起的脑内炎症反应，而雄黄是其抗炎作用的有效成分之一。LPS(lOng/L)处理大鼠神经元-胶质细胞联合培养7天后，安宫牛黄丸(400mg/L)和雄黄(40mg/L)能明显拮抗LPS对多巴胺能神经元对多巴胺的摄取，减轻神经元的毒性作用，而朱砂单用无效。安宫牛黄丸和雄黄抑制LPS激活的神经小胶质细胞释放超氧化自由基。安宫牛黄丸和其所含雄黄明显抑制LPS诱导所致上调TNF-a,iNOS,IL-ip,COX-2mRNA的表达以及蛋白质的水平,而单用朱砂无效。 +（三） 药代动力学 +朱砂、雄黄在血液中的的总汞、总碑浓度fmx为1小时；汞主要分布在血液、肾;神在血液中浓度最高。服用安宫牛黄丸24小时后，约83%的汞和24%的碑被排出。 +安宫牛黄丸中的汞在大鼠体内是以络合物形式存在，可能仅有少量的可溶性汞、碑构成药理、毒理学的活性部分，大部分是既不被体内吸收又无任何药理活性的成分。 +安宫牛黄丸中含有的某些非牛黄成分可促进天然牛黄中胆汁酸的吸收与组织分布。 +（四） 临床应用 +1.安宫牛黄丸传统用于邪热内陷心包神昏，可治疗流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎、肺性脑病、脑梗死、脑出血、颅脑损伤等。 +2.临床上，安宫牛黄丸的改型制剂清开灵注射液（胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、梔子、水牛角、板蓝根、黄苓昔、金银花）可治疗高热，脑血栓形成、脑出血，急、慢性肝炎，乙型肝炎，上呼吸道感染、肺炎等。 +（五） 不良反应（包括动物、人） +安宫牛黄丸的肝、肾毒性远低于As4S4,HgS等常见汞、碑化合物，提示汞、碑的体内过程和毒性与其化学形式及在相应组织蓄积的程度密切相关。有文献报道不当使用本品致体温过低，亦有个别患者引起过敏反应。本品处方中含麝香，芳香走窜,有损胎气，孕妇慎用。方中含朱砂、雄黄，不宜过量久服，肝、肾功能不全者慎用。 +学习小结 +（王斌） +复习思考题 +1.麝香抗脑缺血和缺血再灌注损伤作用的机制是什么？ +2.冰片促进其他药物透过血脑屏障和透皮吸收作用及可能机制是什么？ +3.石菖蒲的抗痴呆、改善学习记忆作用和有效成分的药理作用及机制有何关联？ +补虚药 +\」;学习目的 +通过学习补虚药的基本药理作用，以及常用药物人参、黄茂、甘草、当归、枸杞子和复方补中益气汤、当归补血汤、六味地黄丸、生脉散等的药理作用和效应物质基础与作用机制，了解和学习补虚药的药理研究现状、基本研究方法和研究思路。 +学习要点 +补虚药的主要药理作用；补虚药的主要研究思路；人参、黄茂、甘草、当归功��相关的药理作用和效应物质基础与作用机制、临床应用；何首鸟、枸杞子、淫羊虐、冬虫夏草功效相关的药理作用及其主要成分的药理作用；补中益气汤、当归补血汤、生脉散、六味地黄丸功效相关的主要药理作用和配伍研究与临床应用；人参、黄美、当归及六味地黄丸的药动学特点。 +第一节概述 +以补虚扶弱、纠正人体气血阴阳虚衰的病理偏向为主要功效，以治疗虚证为主的药物，称为补虚药。 +补虚药分为补气药、补阳药、补血药、补阴药。补虚药皆具有补益作用，一般具有甘味。补气药、补阳药、补血药药性多偏温或平。补阴药药性多偏寒凉。补气药主归脾肺经，补阳药主归肾经，补血药主归心肝经，补阴药主归肺胃经或肝肾经。由于人体气血阴阳之间在生理上相互联系、彼此依存，在病理上相互影响，因此，常用两类或两类以上的补虚药配伍使用。 +一、对主治病证的认识 +虚证是指机体正气不足所表现的一系列衰弱和不足的证候。形成虚证的原因有先天不足和后天失养两方面。虚证包括范围甚广，有阴、阳、气、血、精、津之不足与脏腑各种不同的虚弱等。 +气虚证是指元气损耗，脏腑组织功能减退所表现的证候，主要表现为少气懒言,神疲乏力，自汗，舌淡苔白，脉虚无力等症状。从现代医学角度可以认为其与先天不 +足或后天失养造成的免疫功能低下有关，其症状表现与消化系统和呼吸系统诸多慢性疾病相似，如反复呼吸道感染、哮喘(缓解期)、自汗、多汗，与肺、肾气虚相关，功能性消化不良与脾气虚症状相似，慢性心力衰竭、冠心病、高血压的部分表现与心气虚相关。 +血虚证是指血液亏虚，脏腑百脉失养，表现为全身虚弱的证候，主要表现为面白无华或萎黄，唇色淡白，爪甲苍白，头晕眼花，妇女经血量少色淡，舌淡苔白，脉细无力等症状。从现代医学角度可以认为血虚的病因与先天不足、失血及精神因素有关，症状表现常见于贫血、白细胞减少症、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血等疾病。 +阴虚证是指机体精、血、津液等物质亏耗，阴气不足所表现的证候，主要表现为五心烦热，骨蒸潮热，额红盗汗，心烦失眠，眩晕耳鸣，小便短黄，大便干结，舌红少苔，脉细数等症状。从现代医学的角度看其症状见于多种慢性病，如原发性高血压、肿瘤、肺结核、冠心病、糖尿病、失眠、衰老、慢性肾衰竭等，与肾阴虚相关。 +阳虚证是指机体阳气不足所表现的证候，主要表现为畏冷，四肢不温，嗜睡，小便清长，便澹，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟或细弱等症状。肾阳虚最为常见，症状见于现代医学的性功能障碍、阳痿、慢性支气管哮喘等疾病。 +总之，虚证是多系统和器官功能变化的综合表现。各种虚证及相关疾病存在一些共同的病理变化，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴/甲状腺轴/性腺轴的功能紊乱，免疫功能紊乱，物质代谢紊乱等。同时不同虚证又有各自的特点，研究思路亦应根据其病理变化有所侧重。 +二、主要研究思路与方法 +补虚药能补益人体气血不足，增强体质，提高机体免疫力，现代研究应结合其“扶正固本”的功能主治，阐释其科学内涵。 +(-)调节神经-内分泌-免疫网络的作用 +神经-内分泌-免疫(NEI)网络是由神经递质、神经肽、激素与细胞因子所介导的神经、内分泌、免疫三大系统相互作用的网络，从整体水平上维持机体稳态及正常生理功能。补虚药通过对其调控，促使机体内环境向稳态恢复的方向发展，作用表现在：既可通过下丘脑-垂体-内分泌腺轴参与调节免疫功能，又可通过调节免疫影响内分泌轴及神经系统的功能，还可通过影响神经肽调节免疫细胞功能。 +1.调节机体免疫功能的作用采用虚证、免疫低下及免疫功能紊乱动物模型，研究补益药对巨噬细胞表面受体及吞噬活性，NK细胞表面标志和杀伤功能，T淋巴细胞增殖、表面标志、亚群及功能，B淋巴细胞增殖、表面标志及分泌抗体功能以及整体免疫功能等的影响。 +2.调节内分泌系统功能的作用釆用虚证动物模型或内分泌功能失调的动物模型研究补益药调整内分泌功能的作用，研究对3条内分泌腺轴的影响：①下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能：观察肾上腺皮质激素样作用；测定肾上腺皮质激素生物合成和释放；尿中醛固酮含量测定等。②下丘脑-垂体-性腺轴功能：釆用性激素样功能实验；测定性激素含量等。③下丘脑-垂体-甲状腺轴功能：釆用甲状腺素样作用实验；测定甲状腺激素含量等。 +3.调节中枢神经系统功能的作用釆用各��记忆障碍或神经损伤模型，观察补益药对行为学神经递质含量和受体功能的影响。 +4.抗应激反应研究釆用小鼠游泳实验、小鼠耐缺氧实验、耐低温和高温实验,研究补益药的抗应激作用。 +(-)对物质代谢的影响 +虚证往往表现出蛋白质、核酸含量低下，糖代谢紊乱及脂质代谢紊乱等，补虚药含有的营养物质可纠正缺失，而有些补虚药则可影响物质代谢过程。可以通过虚证模型，检测血清蛋白、匕球蛋白、胰岛素、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)的含量，研究补益药对蛋白质和核酸的合成、糖代谢和脂质代谢的影响。 +(三)对组织系统功能作用 +1.对消化系统功能的研究补虚药能调节肠胃功能，可通过离体肠管、胃溃疡等模型，观察补益药对离体肠管张力、收缩力及对胃酸、胃蛋白酶、胃黏膜等的影响。 +2.对心血管功能的研究采用各种心力衰竭、心律失常、冠心病和休克模型，观察补益药对实验动物心肌收缩力、心排血量、血压等的影响，阐释补益药在抗心肌缺血、扩张冠状动脉、治疗心律失常等方面的机制。 +各类补虚药既有相似药理作用，也有各自特点，药理研究也应有侧重。模拟中医虚证动物模型是阐明补虚药作用机制的主要途径，补气药研究方法应结合中医对气的认识，侧重于增强消化系统功能、改善呼吸系统的功能、调节免疫功能及抗应激作用等方面。补血药研究则侧重于对造血功能、心血管功能、血液系统及对免疫功能的影响。补阳药常侧重于对性功能、性激素、抗应激作用的影响。补阴药侧重于对物质代谢、内分泌系统的影响。 +三、主要药理作用 +目前研究发现补虚药的主要药理作用包括以下几方面。 +(-)调节神经-内分泌-免疫网络的作用 +1.对中枢神经系统的影响补虚药对神经系统的作用主要是益智、提高学习记忆功能及神经保护作用。作用环节有：调节大脑皮质的兴奋与抑制过程；改善神经递质传递功能；提高脑组织抗氧化酶活性；改善大脑血氧供应；增加脑内蛋白质合成,促进大脑的发育等。还可通过对内分泌激素(如雌激素、皮质酮)和细胞因子的影响而改善神经元的功能。 +2.改善内分泌系统功能虚证患者存在下丘脑-垂体-内分泌腺轴的紊乱，补虚药可调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质/性腺/甲状腺轴功能，如影响肾上腺皮质激素的合成和释放、性激素样作用等，并可通过影响神经递质、神经肽、细胞因子而调节内分泌功能。 +3.调节机体免疫功能免疫功能低下或紊乱是虚证的共同表现，补虚药可增强机体固有免疫功能，如提高巨噬细胞、NK细胞活性等；调节细胞免疫功能，如促进淋巴细胞增殖、调节T细胞相关细胞因子等；调节体液免疫功能，如抗体生成等。调节免疫的作用与其对内分泌激素的影响有密切关系。 +4.抗应激应激刺激引起人体气机紊乱，脏腑阴阳气血失调，许多补虚药及其复方具有抗应激作用，可增强机体对各种有害刺激的非特异性抵抗力，使紊乱的功能恢复正常。 +（-）对物质代谢的影响 +临床阳虚患者和虚证动物模型有体重下降、蛋白质含量低下的特点，多数补虚药有促进蛋白质和核酸合成的作用。虚证尤其是阴虚证与糖尿病密切相关，补虚药能调节糖代谢，减轻糖尿病及并发症。脂质代谢紊乱也常出现于虚证患者和动物模型，补虚药能改善脂质代谢。 +（三） 延缓衰老 +衰老是虚证的重要病因之一，许多补虚药有延缓衰老的作用，能延长动物或细胞的寿命，改善和减缓衰老症状。 +（四） 对心血管系统的影响 +心血管疾病常用补虚药防治。补虚药对心血管功能的影响广泛。补气药可产生正性肌力作用，多数补虚药具有调节血压、抗心肌缺血、抗心律失常等作用。 +（五） 促进造血系统功能 +各类补虚药有不同程度的促进造血功能作用，以补血药的作用更为显著，表现为提高红细胞数和血红蛋白含量，促进红系造血祖细胞的生长，升高血小板数，升高白细胞数，使粒系祖细胞的产生率增加。 +（六） 改善消化系统功能 +脾气虚是以消化系统分泌、吸收和运动功能障碍为主的全身性适应调节和营养代谢失调的一种疾病状态。多数补气方药能调节胃肠运动，表现为促进小肠吸收，调节胃肠道平滑肌运动以及抗溃疡，保护胃黏膜等作用。 +综上所述，补虚药的药理作用非常广泛，与扶正固本相关的药理作用主要有：调节神经-内分泌-免疫网络，调节物质代谢，延缓衰老，增强某些重要器官和系统的功能等（表23-1）。 +第二节常用中药 +一、人参 +人参为五加科人参属植物人参（PanaxginsengC.A.Mey.）的���燥根和根茎。人参味甘、微苦，性平。归脾、肺、心经。人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津,安神等功效。主治体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚羸，惊悸失眠，阳痿宫冷等。 +（-）功效主治与主要药理作用 +人参大补元气、补脾益肺、安神的功效主要表现如下： +1.对中枢神经系统的影响人参对中枢神经有兴奋与抑制的调节作用，有益智、神经保护、镇静、抗惊厥等作用。 +2.调节免疫功能人参能提高免疫功能低下动物巨噬细胞吞噬活性及NK细胞活性，提高Th和Th/Ts比值及低下的迟发型超敏反应（DTH反应），提高抗原刺激小鼠的抗体水平。 +3.调节内分泌系统功能人参能增强正常或切除一侧肾上腺大鼠的肾上腺皮质功能，而对于应激状态下亢奋的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）则有抑制作用,人 +表23-1补虚药的主要药理作用总括表 +人参 +黄芷 + ++ 4- ++ + ++ + ++ 4- ++ + ++ + ++ 4- ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + ++ 抗应激，抗肿瘤，镇痛保肝，抗肿瘤，改善血 +补 液流变学 +气 党参 + + + + + + + + + + + + + + 抗应激 +药 甘草 + + + + + + 解毒，祛痰，抗微生物，保肝 +白术 + + + + + + + 利尿，抑制子宫收缩 +补血药 当归 4- + + 4- + + + + + + + + + 抗炎，抗肿瘤，调节子宫，改善血液流变学 +何首乌 + + + + + + + + + 4- + + +. 改善骨质疏松，保肝，镇痛 +熟地黄 + + + + + + + + + + 利尿 +白芍 + + + + + + 镇静，镇痛，保肝 +补阴药 枸杞子 + + + + + + + + 4- + 抗肿瘤，保肝，视网膜保护 +沙参 + + + + 解热，镇痛，祛痰 +麦冬 + + + + + + + 抗休克，抗心律失常 +补阳药 鹿茸 + + + + + + + + + + + 促骨生长 +淫羊蕾 + + + + + + + + + + + + + + + 促骨生长，抗炎，抗肿瘤 +冬虫夏草 + + + 4- + + + + + + + 止咳平喘，肾脏保护，抗肿瘤 +参还可调节性腺功能。 +4.改善物质代谢人参能促进核酸和蛋白质合成，并有降血糖和降血脂的作用。 +5.抗衰老作用人参可延长动物寿命，延长培养细胞存活时间，延缓脑神经细胞衰老。 +6.增强造血功能人参刺激骨髓造血功能，促进骨髓细胞的DNA、RNA及蛋白质合成。 +人参复脉固脱的功效主要表现在对心、脑血管的影响。 +1.正性肌力人参能加强心脏的收缩力、减慢心率、增加心排出量和冠状动脉流量。 +2.对血管和血压的影响人参扩张冠状动脉、脑血管、椎动脉，增加和改善重要器官的血液循环；人参对血压的调节作用与剂量和机体功能状态有关。 +3.抗休克人参对多种原因所致的休克有防治作用，明显延长过敏性和烫伤性休克动物的生存时间，提高心源性休克家兔的存活率。 +4.抗缺血缺氧人参延长小鼠游泳时间。可缩小心肌缺血模型心肌梗死范围，加速心肌缺血性损伤恢复。人参对脑缺血再灌注损伤有保护作用。 +此外,人参还具有抗肿瘤、镇痛、抗子宫内膜异位症、抗病毒等作用（图23-1）。 +图23-1人参功效主治与药理作用 +（-）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分目前已分离到的化学成分包括皂昔、挥发油、糖类、有机酸、多肽、焕类。其中皂昔类和多糖类是人参的主要活性成分，现已分离到的人参皂昔有30多种。人参二醇类皂昔包括Ra、Rb、Rc、Rd、Rg3.Rh2等，人参三醇类皂昔包括Re、Rf、Rgi、Rg2、Rih等，齐墩果酸类皂昔包括Ro（以下人参皂昔略写）。 +笔无 +2.药理作用与机制 +（1） 对中枢神经系统的作用 +1） 益智、抗衰老：Rb|、Rg】、Rg2等从不同角度发挥益智和抗衰老作用：①R"Rg,促进脑内RNA和蛋白质的合成，促进脑神经细胞发育，促进海马齿状回神经干细胞的增殖和分化；Rgl还能诱导侧脑室下区神经干细胞增殖、分化，促进神经发生。②RbnRgl提高乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性，促进脑内Ach的合成和释放，增加脑内M胆碱受体的密度。③Rgi增加海马突触体膜上Na*-K+-ATP酶活性，降低突触体胞内Ca，,浓度，提高神经突触可塑性。④Rg2降低谷氨酸和NMDA受体在缺血大鼠海马神经元的表达，相反地，Rgi可通过激活钙调蛋白依赖的蛋白激酶U（CaMKU）信号途径，促进谷氨酸释放，并能通过NMDA受体恢复受损的海马突触传递的长时程增强效应（LTP）o说明在不同的机体状态下，Rgl和Rg2通过不同的作用维持NMDA受体适度激动，改善学习记忆能力。⑤Rgi能够通过促进整合素样金属蛋白酶10CADAM10）的表达，抑制P-分泌酶。位淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE1）的表达，从而降低海马中P-淀粉样肽（AR_42）的含量。⑥Rb|、Rgi、Rd可提高过氧化���酶,GSH-Px的活性，减轻自由基损伤。⑦Rbi、Rgi可抑制MAO-B活性，提高单胺类神经递质水平。 +2） 抗惊厥、抗癫痫、抗抑郁：Rd与Rbi和Rb3联合使用，具有抗惊厥作用，可以延长癫痫发作的潜伏期，有助于减少癫痫发作。Rb3在多种抑郁模型中表现岀抗抑郁作用，机制与调节5-HT、多巴胺（DA）等神经递质有关。Rgi则能通过上调BDNF的表达，改善慢性应激造成抑郁样行为。 +3） 脑保护作用：Rgi、Rb|、Rg2、Rd等通过不同环节保护缺血再灌注脑组织损伤:①Rg,抑制损伤脑组织白细胞浸润及黏附分子ICAM-1和E-选择素的表达；Rbl通过抑制炎性细胞因子介导的JAK2/STAT3信号途径保护脑缺血再灌注损伤；②Rbl上调神经元凋亡抑制蛋白NAIP、Bcl-2表达，提高胶质细胞源性神经营养因子（GNDF）的表达，Rgi则抑制FAS/FAS-L通路凋亡基因的表达，均减轻神经细胞的凋亡；③Rb,抑制神经细胞外钙离子内流，减轻细胞内的钙超载；④Rb.Rg„Rb3提高缺血组织超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-Px活性，降低丙二醛（MDA）含量，减轻自由基损伤；Rd亦可调节氧化还原态失衡；⑤Rg2增加脑血流量，改善脑循环。 +（2） 调节免疫功能：人参皂昔和多糖是主要活性成分。 +1） 对固有免疫功能的影响：①巨噬细胞：人参酸性多糖ginsan增强金黄色葡萄球菌感染小鼠巨噬细胞的吞噬功能，但抑制TNF-a、IL-l、IL-6等炎症因子的释放,机制与抑制TLR2表达，降低NF-kB表达有关。②NK细胞：人参皂昔提高应激时受抑的NK细胞活性，机制与降低应激期垂体-肾上腺轴活动（抑制ACTH、皮质酮的增加）和调节神经递质（降低中枢神经肽Y、高香草酸，升高去甲肾上腺素）有关。Rgi是其中提高小鼠NK细胞活性的成分之一。③树突状细胞（DC）：多糖ginsan体外促进DC分泌IL-12和TNF-a,上调DC表面共刺激分子CD86的表达，诱导其成熟。 +2） 调节细胞免疫：Re在病毒感染、Rd在OVA致敏的小鼠均可促进淋巴细胞增殖，提高Thl和Th2型细胞因子（IL-2,IFN-y,IL-4,IL-5,IL-10）的分泌；Rgl和多糖ginsan在免疫低下小鼠则主要诱导Thl型细胞因子的表达。而在实验性变态反应性 +脑脊髓炎（EAE）,多糖ginsan能抑制自身反应性T细胞增殖及细胞因子的分泌，机制与激活Foxp3、诱导调节T细胞（Treg）的产生有关。 +3）增强体液免疫：Re、Rd和Rgl在相关抗原刺激小鼠均可提高血清特异性IgG水平，增加抗体形成细胞数。 +（3） 对内分泌系统的作用：主要活性成分为人参皂昔类。 +1） 调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能：总皂昔及Rd可促进正常及切除一侧肾上腺动物的肾上腺皮质激素合成和分泌，该作用与促进下丘脑或垂体前叶分泌ACTH有关,Rg,,Rb,亦提高促肾上腺皮质激素（ACTH）血浆水平。而在应激状态下，人参皂昔则抑制大鼠肾上腺皮质激素释放激素（CRF）和ACTH释放，其中Rb、Re、Rg,均可抑制HPA轴的过度应激反应，降低血浆皮质酮含量。 +2） 调节性腺功能：Rb,改善雄性小鼠性功能，升高血清睾酮浓度，提高cGMP及NO水平。人参多糖可上调低温应激大鼠LH与FSH水平。人参皂昔使中老年大鼠血浆中LH含量下降，雌鼠血浆雌二醇含量增高。 +（4） 对心血管系统的作用 +1） 心肌保护：Rb|、Rb3、Rgi、Rg2通过不同环节保护心肌细胞：①Rb,抑制肾素-血管紧张素系统，减少血管紧张素H（AngH）、内皮素（ET）含量；②Rb|下调钙调神经磷酸酶CaN-NF2ATc信号通路分子的表达，保护心肌；③Rb^Rgz降低MDA含量，增加SOD活性，减少LDH释放，减轻自由基损伤；④Rb|、Rgi通过增加VEGF表达，刺激心肌梗死区的血管生成和侧支循环建立。 +2） 强心：Rg.Rb.抑制心肌细胞膜Na*-K*-ATP酶活性，使细胞内Na+增加，促进Na+/Ca2+交换，使Ca2+内流增加，起正性肌力作用。 +3） 降血压：Rd通过影响受体调控钙通道（ROCC）和钙池调控钙通道（VDCC）而减少血管平滑肌细胞钙内流，扩张血管，降低血压。Rb3通过抑制肾素-血管紧张素系统参与人参的降压作用。 +4） 抗心律失常：Rb1可阻滞钙通道及钾离子通道，是一种多离子通道阻滞剂，在临床应用中不仅有可能改善心律失常，而且其心脏不良反应较少，致心律失常的可能性也大为降低。 +（5） 抗肿瘤 +1） 抑制肿瘤细胞增殖：Rg3、Rh2和多糖ginsan影响细胞周期，使肿瘤细胞周期阻滞于Go/G,或S期，从而抑制其增殖。人参多糖可能是通过增强p53基因的表达阻止肿瘤细胞的增殖。 +2） 诱导肿瘤细胞凋亡：①Rd、Rg3上调Bax基因及下调Bcl-2蛋白表达；Rd、Rh2激活Caspase-3等分子，诱导肿瘤细胞凋亡；②Rh2诱导JNK1磷酸化，增强磷酸化c-Jun蛋白表达，促进癌细胞凋亡；③人参多糖抑制NF-kB信号转导通路，下调原癌基因c-myc表达，促进肿瘤细胞凋亡与分化。 +3） 抑制肿瘤转移：①Rg3抑制肿瘤细胞黏附和浸润；②Rb2抑制基质金属蛋白酶MMP-2的表达；③Rh2调节整合素（^伉，降低肿瘤细胞与基底膜的黏附。 +4） 抑制肿瘤新生血管生成：Rh2可抑制肿瘤新生血管生成，机制与下调肿瘤细胞的细胞间连接黏附分子（JAM）的表达及抑制COX-2的释放，降低VEGF表达有关。 +5） 抑制肿瘤多药耐药性：①Rb|、Rh2提高肿瘤细胞内化疗药物的浓度，增加其对化疗药物的敏感性；②人参多糖及R0可阻滞P-gp胞膜蛋白泵的功能，使细胞内化疗药物外排减少，恢复多药耐药细胞对化疗药物的敏感性。 +（6） 对物质代谢的影响 +1） 促进核酸和蛋白质合成：Rb2可提高RNA聚合酶活性，促进肝细胞RNA的合成。叫2能将蛋白质分解代谢转变为合成代谢，使氮存留有效增加，调节新陈代谢。 +2） 调节血糖稳态：人参皂昔及人参多糖都能降低糖尿病模型动物血糖：①人参皂昔提高糖尿病PPAR-y的表达，改善糖脂代谢；②Rb2抑制葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）,激活葡萄糖激酶（GK）,纠正两种酶活性的异常变化而使血糖降低；③Rgi增强肌肉对葡萄糖的处理能力，使肌糖原合成增加，维持糖代谢的稳态；④多糖加速糖的有氧代谢过程，并促进胰岛素的释放；⑤Rih增加伊内啡肽（P-EP）分泌，进而提高葡萄糖转运蛋白亚型4（GLUT4）的表达，降低血糖；⑥Re、Rg3激活腺昔酸活化蛋白激酶（AMPK）,改善糖脂代谢紊乱。 +3） 降血脂：多种人参皂昔可调节脂质代谢：①Rb2既能促进胆固醇合成，又可促进胆固醇排泄，降低总胆固醇（TCXLDL-C,增加HDL-C；②Rb?抑制脂肪酶活性，抑制机体对脂肪的吸收；③Rd抑制非电压依赖性Ca2+通道介导的Ca2+内流，从而减少巨噬细胞内低密度脂蛋白（ox-LDL）摄取及胆固醇堆积；④Rf通过与PPAR-a相互作用而调节脂质代谢紊乱；⑤Rih激动糖皮质激素受体（GR）,促进前脂肪细胞分化。 +（7） 促进造血功能：人参多糖提高小鼠外周血白细胞、单核细胞数、CD34+细胞百分率及多向造血祖细胞；人参总皂昔促进贫血小鼠骨髓有核细胞和外周红细胞、血红蛋白和血小板升高。人参多糖、人参总皂昔能上调造血微环境中的造血生长因子GM-CSF,促进髓系造血干（祖）细胞、粒单系造血祖细胞的增殖分化。其中Rh2可恢复小鼠外周血干细胞移植后血细胞数目、骨髓单核细胞数目，促进造血干/祖细胞集落形成，机制与JAK-STAT通路的激活有关（图23-2,图23-3）。 +综上，人参的活性成分群通过不同作用机制，共同实现药理作用，发挥其功效。人参皂昔Rgi、Rb|、Rg2、Rb3>Rd参与调节中枢神经功能；人参皂昔Rgl>R0、Re、Rd参与调节内分泌功能；人参皂昔Rgi、Re、Rd及多糖参与调节免疫功能。参与心血管作用的有人参皂昔Rgi、Rb|、Rg2、Rb3、Rd；调节物质代谢的有Rb2>Re、Rg3.Rf、Rd、Rh2；人参皂昔Rb2、Rd、Rh2及多糖共同实现抗肿瘤作用。 +（三）药代动力学 +人口服人参制剂（Ginsana）后，血浆中可检测到人参二醇型成分中的人参皂昔Rb.及二醇型人参皂昔去糖基化的产物、人参三醇型成分的人参皂昔Rg,的代谢产物Rhl及胃肠道降解产物Fl；此外，尿液中还可检测到二醇型成分Rd、Rb2、Rc和三醇型成分Rgi、Re,但浓度均很低。 +人参皂昔Rb,大鼠灌胃绝对生物利用度小于5%,未吸收的Rb,主要在大肠被分解代谢，中间代谢产物Rd及F2可吸收入血。Rbi静脉注射后符合二室模型，"伽约为12分钟，蛋白结合率为85%,在肾、心、肺、肝中浓度高。少量R0在体内发生水解、结合、氧化和异构化。Rb1主要从尿中缓慢排泄，侦为14〜18小时。尿液中检测的代谢产物多为肠道菌群代谢的产物，其中主要为水解产物。 +人参皂昔Rgl大鼠灌胃绝对生物利用度18%,在上消化道迅速吸收Umax为30分钟，在肠道中发生水解反应；静脉注射tma为20分钟，蛋白结合率分别约为10%,广 +图23-2人参活性成分群药理作用整合效应机制示意图(1) +注：ICAM-1：细胞间黏附分子-1；GSH：还原型谷胱甘肽；SOD：超氧化物歧化酶:NAIP：神经元凋亡抑制蛋白:Bcl-2：B细胞淋巴瘤/白血病-2基S；GNDF：胶质细胞源性神经营养因子；CaMKH：钙调蛋白依赖的蛋白激酶U；NMDA：M甲基-£>-天冬氨酸；Ach：乙酰胆碱；ChAT：乙酰胆碱转移酶；MAO-B：单胺氧化酶B；BDNF：脑源性神经营养因子；5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；ACTH：促肾上腺皮质激素；CRF：促肾上腺皮质素释放因子；cGMP：环磷酸鸟昔；NO：一氧化氮；LH：垂体促黄体素；FSH：促卵泡激素；Foxp3+Treg：叉头翼状螺旋转录因子/调节性T细胞；Thl：1型辅助性T细胞；Th2：2型辅助性T细胞；TLR2：Toll样受体2：NF-kB：核转录因子kB；DC：树突状细胞 +泛分布到除脑以外的组织，在肝、肾浓度最高；血中可检测到若干代谢产物；Rgl主要经胆汁(61%)和尿液(28%)排泄，侦为14小时。总皂昔灌胃后，大鼠体内Rg】的血药浓度在6小时出现明显的第2峰。 +Rd犬体内绝对生物利用度低于l%o人静脉滴注人参皂昔Rd注射液后，符合线性动力学，分布容积为10L,以约为18小时。犬静脉注射给药的tt/2为39小时，灌胃给药则为24小时。在小鼠和大鼠体内静脉注射给药后，Rd符合二室模型，"如约为0.5小时，组织分布广泛，在肺中浓度最高，其次为肝、肾、心、肠、脾、心、睾丸/子宫、肌肉和脂肪等；代谢途径为氧化、水解、结合及异构化代谢反应，4邠约为14小时，主要通过尿液排泄。 +人口服人参皂昔Rg3后，血药浓度很低，符合二室开放模型Umax约为0.5小时，tl/2a和Z./2P分别为0.5和5小时；大鼠静注20(R)-Rg3后，。2约为18分钟。 +大鼠静脉注射人参皂昔Rg2后，原形药物主要通过胆汁(27%)和粪便(23%)排出体外。 +图示： +图23-3人参活性成分群药理作用整合效应机制示意图（2） +注：CaN：钙调神经磷酸酶；VEGF：血管内皮生长因子；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；ET：内皮素；Angll：血管紧张素U；RNApolymerase：RNA聚合酶；GK：葡萄糖激酶；AMPK.：腺昔酸活化蛋白激酶；G-6-P：葡萄糖-6-磷酸酶；PPAR-y：过氧化物酶体增殖物激活受体Y；P-EP：P-内啡肽;a4p6:整合素a4p6；GR：糖皮质激素受体；MMP-2：基质金属蛋白酶-2；Caspase-3：细胞凋亡蛋白酶;NF-kB：核转录因子kB；JAM：细胞间连接黏附分子；P-gp：P-糖蛋白 +（四） 临床应用 +1.人参传统用于气虚欲脱、汗岀肢冷，可治疗各种休克；用于肺虚咳喘，可治疗呼吸系统疾病，如慢性支气管炎、阻塞性肺气肿；用于心气不足失眠多梦，可治疗神经衰弱；用于气血两虚，可治疗贫血、白细胞减少症；用于气津两虚，可治疗2型糖尿病。 +2.现代药理研究表明，人参及其制剂可辅助治疗恶性肿瘤，如原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。也可治疗各种心、脑血管疾病，如冠心病、心功能不全、心律失常、高脂血症、脑动脉硬化、缺血性脑卒中恢复期或后遗症期。 +3.临床上，参一胶囊（含人参皂昔Rg3）可用于防治术后及放、化疗后肿瘤的复发转移，并对放、化疗起到减毒增效的作用，适用于肺癌、胃癌、肠癌、肝癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤。参麦注射液可治疗休克、冠心病、病毒性心肌炎、肺源性心脏病、粒细胞减少症等。人参注射液（100mg/ml）对冠心病、白细胞减少症疗效较佳。人参皂昔片口服有改善衰老、疲劳、瞬时记忆力的效果。 +（五） 不良反应 +人参可诱发中枢神经系统兴奋症状，出现类似于皮质类固醇中毒症状，如出现皮疹、食欲减退、低血钾等；可引起性早熟或雌激素样作用；出血是人参急性中毒的特征。若长期过量使用，亦可出现胱腹胀满。初感外邪，而无虚证时若投人参，也可使表邪久滞不去，加重病情。 +二、黄茂 +黄茂为豆科植物蒙古黄芷\_Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao］或膜荚黄芷^Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.］的干燥根。黄芷味甘，性微温。主入脾、肺二经。黄茂具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌等功效。用于气虚乏力，食少便澹，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚萎黄，内热消渴。 +(-)功效主治与主要药理作用 +黄茂补气升阳、固表、生津养血的功效主要表现如下。 +1.调节免疫功能黄苗可促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬能力和杀菌能力，增加溶酶体酶含量，增强巨噬细胞处理和传递抗原的能力。可增强NK细胞的活性。提高免疫抑制小鼠的IL-2、TNF-a、IFN-y的水平，并可促进T淋巴细胞增殖。黄茂还可抑制大鼠被动皮肤过敏反应，缓解哮喘豚鼠气道阻力并降低IL-5水平。 +2.改善心、脑血管功能及血液流变性①黄芷有正性肌力作用，使心脏收缩振幅增大，输出量增加。②扩张血管，降低外周阻力，降低动脉压；但当动物血压降至休克水平时，可增加心搏出量，使血压上升且保持稳定。③扩张肠血管、肾血管等，改善微循环。④增强线粒体清除氧自由基的能力，减少脂质过氧化物的生成，保护缺血缺氧的心脑组织。⑤缓解模型大鼠血液“浓、黏、凝、聚”状态，改善血流阻力增加、器官血流量减少、血液黏度增加等异常的血液流变学指数��� +3.改善物质代谢黄茂可促进核酸、蛋白质的代谢和更新；降低糖尿病动物的血糖和糖化血清蛋白水平，诱导脂肪细胞凋亡，影响脂肪细胞的分布，降低血清TG水平。 +4.对消化系统的影响黄芷能降低肝损伤动物血清转氨酶，抗肝纤维化；还可抗消化道溃疡，抑制鼠胃黏膜损伤。 +5.调节内分泌系统功能黄芷能调节肾上腺皮质功能；增强性腺功能，延长小鼠的动情期，增强精子活力。 +6.促进造血功能黄苗可促进骨髓造血，促进各类血细胞的生成、发育和成熟，使大鼠低下的红细胞和白细胞计数恢复至正常水平。 +7.延缓衰老黄芷能抑制自由基的产生和清除体内过剩的自由基，增加SOD活性、降低MDA含量，从而有抗衰老的作用。 +黄芷利水消肿的功效主要表现为利尿作用。可通过下调下丘脑视上核、室旁核细胞抗利尿激素(AVP)的过表达，起到利尿作用，从而纠正肾病综合征；还可保护肾脏，恢复内皮细胞功能，减少内皮素分泌，改善肾局部血流动力学异常。 +此外，黄茂还有抗肿瘤、抗骨质疏松等药理作用(图23-4)a +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分黄茂的化学成分包括皂昔类、多糖、黄酮类及三菇类物质等，其中皂昔类化合物有黄芷皂昔及大豆皂昔；多糖类成分以葡聚糖和杂多糖为主；黄酮类化 +合物有黄酮、异黄酮、异黄烷和紫檀烷四大类。黄芷皂昔N(亦称黄芷甲昔，As-IV)为黄芷药材的定性定量指标。 +2.药理作用与机制 +(1)调节免疫功能：有效成分主要为皂昔和多糖。 +1)对固有免疫功能的影响：①黄芷多糖(APS)增强正常及创伤动物巨噬细胞的吞噬活性；还可通过增强淋巴细胞与内皮细胞黏附而促进淋巴细胞再循环，扩大免疫反应。②APS促进粒细胞-巨细胞集落刺激因子的生成，刺激未成熟的粒细胞、巨噬细胞分化成熟。③APS抑制黏膜局部淋巴细胞活性和炎症因子的表达，促进组织修复，缓解黏膜免疫紊乱。 +2)调节细胞和体液免疫：①APS促进小鼠淋巴细胞转化和T细胞有丝分裂。黄茂甲昔(As-IV)也能通过活化Src/MEK/ERK通路，促进小鼠T淋巴细胞的增殖。As-IV还能下调末端转移酶端粒的活性，促进HIV感染患者的CD8+T淋巴细胞增殖。②APS使脾虚小鼠IL-2活性升高，增强外周淋巴细胞对IL-12的反应性，诱导IFN-Y、IL-3.IL-4和IL-6等细胞因子分泌。③对于哮喘及迟发性变态反应，As-IV则能调节Thl/Th2平衡，该作用与促进HPA轴功能，从而抑制Thl细胞因子有关。④APS、As-IV促进浆细胞增生和抗体形成，提高小鼠脾细胞总数和抗体形成细胞的数量。 +(2)对心、脑血管的作用 +1)正性肌力：黄酮类和皂昔类是主要活性成分，作用机制涉及：①黄芷皂昔抑制心肌细胞磷酸二酯酶(PDE),使cAMP含量升高，介导Ca2+内流，加强兴奋-收缩耦联；②黄茂皂昔抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，增加Na7Ca2+交换；③As-IV提高急性心力衰竭心肌细胞肌质网上Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的表达和活性，促进Ca?+摄取，改善心肌收缩功能。 +2)降压：As-IV通过以下途径降压：①通过NO-cGMP通路，促进内皮细胞NO释放，扩张血管；②拮抗钙内流，抑制血管收缩。 +3)保护心肌细胞：APS和黄芷皂昔都有保护心肌细胞的作用：①As-IV恢复肌质网Ca2*-ATP酶活性，提高细胞内Ca2+转运，减少缺血心肌细胞内过多的Ca2+积聚；降低缺血心肌组织中Na+-K+-ATP酶活性，改善能量代谢；②As-N抑制心肌肥大大鼠活化的肾素-血管紧张素系统，抑制心肌细胞代偿性肥大；③As-N抑制TGF-P1信号，减轻心肌纤维化；④APS可抑制心肌缺血再灌注损伤中微血管内皮细胞的NF-kB信号通路，减少炎症相关基因的表达，保护血管内皮功能；⑤As-IV提高细胞内SOD含量；APS通过调节PI3K/Akt和p38/MAPK通路抑制氧化应激和细胞凋亡，从而抑制阿霉素诱导的心肌细胞毒性。 +4)对缺血脑组织的保护:As-IV降低大鼠脑缺血再灌注损伤中IL-1P表达；下调细胞凋亡蛋白酶Caspase-3基因表达；下调诱生型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA,降低NO含量，增加SOD和LDH的活性，降低MDA含量。 +(3)降血糖及改善胰岛素抵抗：主要活性成分为As-IV和APSoAPS可调节1型糖尿病动物血糖，促进Th2细胞因子分泌，降低Thl细胞因子的释放，调节Thl/Th2平衡。在2型糖尿病大鼠中，APS和AsIV均能降低血糖，改善糖耐量异常，改善胰岛素抵抗。机制包括：①APS抑制活化转录因子-6CATF-6)的活性，降低糖尿病大鼠对胰岛素信号有负调节作用的蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPIB)的过表达，增加肝脏组织中AMPK苏氨酸磷酸化水平，减轻胰岛素抵抗；②As-N抑制葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P)mRNA和蛋白的表达及其酶活性；③As-IV抑制脂肪细胞ERK1/2的磷酸��，从而抑制TNF-a诱导的加速脂解作用，改善胰岛素抵抗。④APS可通过下调ROS-ERK-NF-kB信号通路来降低肌肉生长抑制素的表达，从而提高机体对胰岛素的敏感性。 +(4)对消化系统的影响 +1)抗溃疡：As-IV的抗胃溃疡作用有NO参与。 +2)保肝：黄芷保护肝脏的作用主要由硒、黄茂皂昔和APS参与，具体表现为：①黄芷中的微量元素硒能提高GSH-Px的活性，激活解毒酶系，保护肝细胞。②APS保护肝细胞内的粗面内质网，增加细胞内的rRNA和mRNA的含量，改善肝脏的功能。③APS和黄芷皂昔调节肝星状细胞细胞因子(TGF-pl、IL-10)分泌，抗肝纤维化。 +(5)抗肿瘤：主要活性成分涉及APS、黄芷皂昔和硒，机制包括：①增强机体免疫功能：APS能提高荷瘤小鼠血清中IL-2、IL-6、IL-12、TNF-a水平，黄茂中的硒则能刺激抗体的产生。②调控细胞生长周期和凋亡：黄芷总皂昔和APS可将肿瘤阻滞于Go/G,期，抑制肿瘤细胞的生长、增殖，并能诱导细胞凋亡。③协同化疗药物的作用：APS与氟尿唯喘联合应用，可减少氟尿卩密嚏的剂量，增强化疗药物的细胞毒活性。APS可与阿霉素发挥协同抗肿瘤效应，能下调多药耐药基因(MDR1)的mRNA水平以及P-糖蛋白的表达。 +(6)益智、神经保护、抗衰老：活性成分主要是皂昔类，作用机制涉及：①As-IV改善氢化可的松诱导的小鼠记忆损伤和障碍，机制与抑制脑内淀粉样前蛋白(APP)及其mRNA和p-分泌酶mRNA表达，增加a-分泌酶mRNA表达有关。②As-IV抑制海马神经元细胞内钙超载和细胞的凋亡。③As-IV促进脑缺血模型大鼠海马区神经干细胞增殖和分化，作用与其上调神经生长因子(NGF)mRNA表达有关。APS促进大鼠周围神经损伤修复，机制也与其上调细胞内cAMP水平，增加NGF蛋白的表达，从而促进神经再生有关。④黄芷皂昔可促进TGF-pl分泌，降低MMP-1、提高TIMP-1的mRNA表达来抑制胶原降解，保护皮肤抗老化。 +(三)药代动力学 +黄芷甲昔经口给药绝对生物利用度极低；静脉注射给药后在体内分布较广，以肺、肝浓度最高，皮肤、肾、胃、肠和心脏次之，在脑和性腺中分布较少。人静脉注射给药后通过尿药浓度估算蜘约为3小时，尿液累积排泄率为2%；大鼠和家兔静脉注射后血浆C-T曲线符合二室模型，"a为10分钟左右U啷为1~2小时，胆汁和尿液累积排泄率分别为31%和18%。 +(四)临床应用 +1.黄芷传统用于气虚乏力、食少便濾，可治疗慢性胃炎；用于气虚咳喘，可治疗呼吸系统疾病，如喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿、老年慢性支气管炎；用于气血两虚，可治疗血液系统疾病，如白细胞减少症、原发性血小板减少性紫瘢、贫血。用于气津两虚，可治疗2型糖尿病。 +2.现代药理研究表明，黄芷可治疗心、脑血管疾病，如冠心病、充血性心力衰竭、脑血栓及慢性肾炎、原发性肝癌辅助治疗等。 +3.临床上，黄芷注射液可治疗病毒性心肌炎、心功能不全、肝炎等。参芷扶正注射液用于胃癌、肺癌的辅助治疗。 +三、甘草 +甘草为豆科植物甘草(G(ycy/r加zauralensisFisch.)、胀果甘草｛GlycyrrhizainflataBat.)或光果甘草(GlycyrrhizaglabraL.)的干燥根和根茎。甘草性平，味甘。归心、肺、脾、胃经。甘草具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药等功效,用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，胱腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。 +(-)功效主治与主要药理作用 +甘草补脾益气功效主要表现如下。 +1.肾上腺皮质激素样作用甘草使多种动物尿钾排出增加、尿钠和水排泄减少,显示出钠潴留、低血钾、高血压等类似盐皮质激素样作用；同时具有糖皮质激素样作用，使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加、血中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少、尿中游离型17-羟皮质酮增加。 +2.调节免疫功能甘草提取物可增强巨噬细胞吞噬功能，增强NK细胞的杀伤能力；能调节Thl/Th2平衡，抑制卵清蛋白诱导的小鼠哮喘模型产生气道炎症；抑制大鼠被动皮肤过敏反应，降低大鼠血清IgE抗体水平；还可抑制羊红细胞免疫的动物体内抗体的产生。 +3.对消化系统的影响①甘草对动物多种实验性溃疡模型均有抑制作用，能促进溃疡愈合；甘草可通过调节应激溃疡大鼠体内ChAT及皮质酮等，改善胃黏膜血流，缓解其缺血缺氧状态。②甘草及其成分对多种实验性肝损伤具有保护作用，可降低肝损伤动物的ALT、AST水平，减轻肝脏炎症反应。 +4.对中枢神经系统的影响甘草能降低乙酰胆碱酯酶的活性而有效增强学习和 +记忆能力；促进肽类物质合成或增强其功能，延缓衰老。 +甘草清热解毒、缓急止痛功效主���表现如下。 +1.抗炎甘草有皮质激素样作用，对小鼠化学性耳廓肿胀、腹腔毛细血管通透性增高、大鼠棉球肉芽肿、角叉菜胶性大鼠关节炎等多种炎症模型都有抑制作用，降低NO和PGE2的产生，抑制致炎细胞因子的产生。 +2.抗菌、抗病毒甘草水提物、甲醇提取物、超临界提取物具有抗菌活性，对多种革兰阴性菌、革兰阳性菌以及多种病毒均表现出一定的抑制作用。 +3.解痉甘草可抑制胃平滑肌运动，具有解痉作用。 +甘草祛痰止咳、调和诸药功效主要表现如下。 +1.镇咳、祛痰甘草对氨水和二氧化硫引起的小鼠咳嗽均有镇咳作用，促进咽喉和支气管黏膜的分泌，使痰易于咳出。 +2.解毒甘草对误食毒物（毒蕈），药物中毒（敌敌畏、喜树碱、顺伯、咖啡因、巴比妥）均能缓解中毒症状，降低中毒动物的病死率。甘草还能够解乌头、附子、天南星、半夏、马钱子等有毒中药之毒。 +此外，甘草还具有降糖、降血脂、抗心律失常、抑制血小板聚集、抗肿瘤、抗组织纤维化等药理作用（图23-5）。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分甘草化学成分主要有三站类、黄酮类、生物碱类及多糖类。其中三話类成分有甘草皂昔、甘草次酸等，黄酮类成分有甘草素、异甘草素等，生物碱类为四氢喳琳类化合物，多糖类为中性多糖。甘草酸在体内水解后生成1分子甘草次酸和2分子葡萄糖醛酸。 +2.药理作用与机制 +（1）肾上腺素皮质激素样作用：甘草酸、甘草次酸有皮质激素样作用，作用机制涉及：①通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）促进皮质激素的合成；②甘草酸和 +甘草次酸是留体激素代谢失活酶（尤其是1邛-羟化隨体脱氢酶）抑制剂，减少皮质激素失活代谢，提高内源性和外源性皮质激素的血浓度；③甘草次酸与皮质激素受体有较弱亲和力的结合，表现出直接皮质激素样作用。 +（2） 调节机体免疫功能：主要活性成分有甘草酸、甘草多糖。①甘草酸和甘草多糖能增强巨噬细胞吞噬功能，甘草多糖促进巨噬细胞分泌IL-l、IL-6、IL-12o甘草多糖可以促进脐血来源单核细胞分化为DC细胞。②甘草多糖能提高小鼠T细胞的E玫瑰花环数量，提高脾淋巴细胞转化率，提高IL-2的分泌；可降低荷瘤小鼠Treg细胞的比例；甘草葡聚糖促进小鼠脾淋巴细胞增殖。③甘草酸可抑制蛋清引起的豚鼠皮肤反应及小鼠迟发型超敏反应，甘草酸单铉盐可抑制豚鼠支气管哮喘的发生。甘草酸能调节淋巴细胞数量和功能，纠正外周血T淋巴细胞亚群的紊乱。甘草酸还能抑制抗体（IgG、IgE）生成。 +（3） 抗菌、抗病毒、抗炎作用：甘草黄酮类化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、酵母菌、真菌、链球菌等具有抑制作用。甘草査耳酮A和B等对金黄色葡萄球菌和枯草杆菌有抑制作用。 +甘草酸和甘草多糖可分别抑制人HIV病毒、肝炎病毒、水疱性口腔病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒I型、牛痘病毒等。甘草酸降低甲型流感病毒和水疱性口膜炎病毒的感染，降低脊髓灰质炎病毒的感染。 +甘草抗炎作用主要有以下成分的参与：①甘草酸和甘草次酸抑制磷脂酶A2,减少PGE2,产生抗炎作用；②甘草多糖及光甘草定的抗炎作用与其抑制iNOS的表达及NO的生成及提高SOD活性有关；③异甘草素可抑制上皮细胞中TNF-a诱导的活性氧生成及血管细胞黏附分子VCAM-1和E-选择素的表达，减轻炎症反应。 +（4） 镇咳、祛痰：甘草黄酮对氨水和二氧化硫引起的小鼠咳嗽均有镇咳作用。甘草次酸胆碱盐对豚鼠吸入氨水和电刺激猫喉上神经引起的咳嗽有镇咳作用。甘草酸能抑制LPS或IL-4引起的小鼠杯状细胞增殖，抑制黏液过度产生和气道上皮细胞炎症反应。 +（5） 对消化系统的影响 +1） 抗溃疡：甘草昔、甘草素、甘草次酸、甘草酸、甘草锌等均有抗实验性溃疡的作用。作用机制包括：①甘草酸紹直接吸着胃酸而降低胃液酸度、改善胃黏膜循环；②甘草酸增加胃黏膜细胞的己糖胺成分，保护胃黏膜；③甘草锌促进溃疡周围组织表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）表达，增加黏膜及腺体的再生功能，促进溃疡愈合。 +2） 保肝：甘草酸或甘草次酸对多种实验性肝损伤和肝硬化有抑制作用，降低血清ALT水平，抑制肝纤维组织增生，减轻间质炎症反应。作用机制涉及：①甘草酸具有抗炎作用，可抑制损伤肝组织中TNF-a、IL-18等炎症因子的释放。②甘草酸对乙型肝炎病毒有直接抑制作用，在体外对乙型肝炎病毒感染细胞表面抗原向细胞外分泌有抑制作用。③甘草酸可下调肝细胞Caspase-3的表达，抑制线粒体细胞色素C释放到胞质中，从而抑制肝细胞坏死。④甘草酸及类似物能诱导肝细胞DNA的合成。 +（6） 解毒作用：甘草酸是主要活性成分，水解后生成1分子甘草次酸和2分子葡萄糖醛酸。主要作用机制包括：①甘草次酸具有肾上腺素皮质激素样作用，提高机 +体对毒物的耐受能力；②葡萄糖醛酸与体内含有能基或梭基的毒物和药物结合（如葡萄糖醛酸可与乌头类生物碱的羟基形成络合物），形成无毒或低毒的葡萄糖醛酸结合物而由尿排出。③甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮均可与生物碱发生沉淀，以减少诸如乌头类有毒生物碱的吸收。④甘草酸可通过激活孕烷（PXR）受体，进而诱导肝细胞CYP3A4基因及蛋白表达的增加，加快毒物和致癌物的代谢；甘草次酸又可抑制“增毒”的肝CYP450同工酶活性，减少毒物和致癌物的代谢活化。 +（三） 药代动力学 +甘草提取物经口给药后，血浆中可检测到甘草酸（GL）及其昔元甘草次酸（GA）。GL口服绝对生物利用度约为4%,在消化道内绝大部分转化为GA而被吸收，GA在大鼠和人体内始“分别为12〜16小时和8~12小时；GL和GA血浆蛋白结合率均大于95%,主要与白蛋白结合。GL静脉注射后符合二室模型，分布迅速，肝脏浓度最高，其次为肺、肾、卵巢、心、脂肪、睾丸、脾、肠、肌肉，脑中含量最低；主要以原形经胆汁排泄，因肝肠循环使血药浓度出现双峰现象，而尿液排泄量较少，人静脉注射GL后，甘草酸tm为3〜5小时；甘草酸在肝炎和肝硬化患者体内的儿2约为正常人的2倍和8倍。大鼠静脉注射甘草次酸符合二室模型"皿约为10分钟，分布广，V.为2.5L/kg；主要经II相代谢，胆汁和尿液原形排泄量不超过1%,顷约为2小时。 +与GL单体给药相比，大鼠或人口服甘草提取物后，GL和GA的仁林和刀UC降低，而家兔体内则相反，说明甘草提取物中的其他成分会影响GL和GA的药动学，并存在种属差异。 +甘草提取物可诱导细胞色素P450,如CYP2E1、CYP3A1/2和CYP1A2；但甘草次酸对CYP2E1和CYP1A2活性有抑制作用，可能引起药物相互作用。 +（四） 临床应用 +1.甘草传统用于咳嗽，可治疗上呼吸道感染、咽炎咳嗽；用于脾虚腹痛，可治疗胃、十二指肠溃疡。 +2.现代药理研究表明，甘草制剂治疗迁延性肝炎、慢性肝炎有效，也可用于艾迪生病替代治疗。 +3.临床上，甘草甜素片可治疗伴有谷丙转氨酶升高的急、慢性肝炎的治疗，也可治疗湿疹、皮炎、尊麻疹。 +（五） 不良反应 +服用甘草流浸膏治疗胃溃疡时，可出现血压增高、水肿、血钾降低，以及头痛、眩晕、心悸。大剂量服用或小剂量长期服用本品，大约有20%的人可出现水肿、四肢无力、痉挛麻木、头晕、头痛、血压升高、低血钾等不良反应；老年人及患有心血管病、肾脏病者，易致高血压和充血性心脏病。长期服用甘草酸可产生假醛固酮增多症，停药后或给予螺内酯则症状改善或消失。 +四、当归 +当归为伞形科植物当归［.Angelicasinensis（Oliv.）Diels］的干燥根。当归味甘、辛,温。归肝、心、脾经。当归具有补血活血，调经止痛，润肠通便等功效。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌仆损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。 +(-)功效主治与主要药理作用 +当归补血活血功效具体表现如下。 +1.促进造血功能当归能升高正常小鼠外周血红细胞、白细胞、血红蛋白等含量，对化学药物、放射线照射引起的骨髓造血功能抑制作用更明显。 +2.改善血液流变学、抗血栓当归降低血瘀动物的全血黏度，能延长小鼠血浆凝血时间、凝血酶原时间及凝血活酶时间。 +3.扩血管、降血压当归对冠状血管、脑血管、肺血管及外周血管均有扩张作用。 +4.抗心肌缺血当归能缓解垂体后叶素引起的心肌缺血；静脉滴注当归注射液,可使结扎冠状动脉左前降支引起心肌梗死及心律失常犬的心肌梗死面积缩小，改善缺血时心电图的异常。 +当归调经止痛功效具体表现如下。 +1.对子宫平滑肌的作用当归不同成分对动物子宫平滑肌呈兴奋和抑制两种作用。 +2.调节生殖内分泌激素对LH、FSH、E2、P、T均有调节作用。 +3.抗炎当归对多种致炎剂引起的急性毛细血管通透性增高、组织水肿及慢性炎症损伤均有抑制作用，且能抑制炎症后期肉芽组织增生。 +当归润肠通便主要体现在当归挥发油能舒张胃肠平滑肌、降低张力；保护胃肠，促进胃肠溃疡愈合，当归多糖对乙醇和0引噪美辛诱导的实验性胃肠损伤具有保护作用。 +当归还能增强机体免疫功能。当归水浸液可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力;促进脾淋巴细胞增殖；���高绵羊红细胞抗体溶血素(IgM)的产生和血清中抗体效价。 +此外，当归还有神经保护，降血脂，抗肿瘤，抗辐射等药理作用(图23-6)。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分目前已从当归中分离鉴定出70余种化学成分，其中主要涉及苯猷类、有机酸类、多糖类等。苯猷类主要包括藁本内酯，丁烯基猷内酯、当归酮、月桂烯笔记夕\ +以及旅烯类等。有机酸类成分主要包括阿魏酸、琥珀酸、烟酸等。《中国药典》2015年版将挥发油、阿魏酸列为质控指标。活性研究主要集中在阿魏酸、藁本内酯、丁烯基猷内酯、当归多糖。 +2,药理作用与机制 +(1)促进造血：主要活性成分有当归多糖和阿魏酸，机制涉及：①促进造血生长因子分泌：当归多糖促进急性失血小鼠造血微环境中基质细胞分泌GM-CSF.IL-6等造血因子，改善其贫血状态；阿魏酸增加射线照射小鼠的粒细胞集落刺激因子G-CSF和促红细胞生成素(EPO)水平，增强造血祖细胞活性，加速血细胞恢复。②促进造血干细胞动员:当归多糖降低骨髓细胞CD49d和CD44及外周血CD49d的表达，降低骨髓基质细胞表面黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)的表达，进而促进造血干细胞动员。 +(2)改善血液流变性、抗血栓：藁本内酯和阿魏酸均可改善血液流变性，抑制血小板聚集。阿魏酸抑制血栓素A2NXA2)合成酶活性，通过抑制TXA2的生成，影响TXA2/PGI2的平衡，从而抑制血小板聚集和血栓形成。 +(3)抗心肌缺血：阿魏酸是主要的效应成分：①阿魏酸分子结构中有酚羟基，可消除自由基；②通过激活NO/cGMP/PKG途径减轻缺氧再给氧诱导新生大鼠心肌细胞钙负荷；③还可通过拮抗ET的作用，调节ET和NO生成，减轻心肌损伤。 +(4)脑保护作用：阿魏酸和藁本内酯是主要有效成分。①藁本内酯增加缺血再灌注损伤大鼠神经元ERK磷酸化，增加Bcl-2表达，降低Bax和Caspase-3活性，减少神经细胞凋亡；②阿魏酸能降低局部短暂缺血大鼠皮质和纹状体中ICAM-1和NF-kB等炎症相关基因的表达；③阿魏酸能抑制局部脑缺血大鼠损伤软组织中超氧根离子，恢复神经细胞线粒体膜电位，减少细胞色素C释放，减轻自由基损伤；④阿魏酸可抑制。-淀粉蛋白诱导神经胶质细胞激活引起的炎症反应，进而保护神经细胞。 +(5)抑制平滑肌收缩：①子宫平滑肌：阿魏酸、藁本内酯对大鼠子宫自发性收缩具有抑制作用。藁本内酯具有非特异性解痉作用，还能抑制PGF2o,Ach、催产素诱导的子宫收缩。②气道平滑肌：藁本内酯对乙酰胆碱、组胺以及氯化極引起的气管平滑肌痉挛收缩有解痉作用。③血管平滑肌：阿魏酸、藁本内酯、丁烯基苯猷都可舒张血管。其中藁本内酯可通过电压依赖钙通道和受体控制钙通道抑制细胞外Ca2+内流，抑制细胞内Ca2+释放而诱导血管舒张。 +(6)调节免疫：①当归多糖、阿魏酸能促进小鼠碳粒廓清和腹腔巨噬细胞吞噬活性。②当归多糖可提高E花环形成率及ANAE染色阳性率，对T细胞增殖有促进作用，并可调节Thl/Th2平衡，促进IL-2和IFN-y产生，抑制IL-4产生。③当归多糖能增加溶血空斑形成细胞数，显著增加IgM。阿魏酸也能增加正常小鼠血清溶血素含量和抗体生成细胞数。 +(7)抗辐射：阿魏酸可通过磷酸肌醇3激酶(PI3K)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路，抑制细胞凋亡，发挥抗辐射作用。阿魏酸及阿魏酸乙酯还可降低紫外照射后活性氧簇(ROS)的增加，进而减少蛋白的氧化，并能显著升高GSH,减轻辐射所致的过氧化损伤。 +(8)抗炎：①抑制炎症介质释放：阿魏酸能抑制炎症局部COX-2的活性和IFN-y分泌。藁本内酯能抑制巨噬细胞NO.PGE2和TNF-a的产生。②抑制炎症介质激活 +的信号转导：阿魏酸能抑制炎症组织中NF-kB的表达，藁本内酯则可阻断MAPKs/IKK激活及下游转录因子AP-1和NF-kB产生抗炎活性。 +(9)降血脂，改善动脉粥样硬化：阿魏酸及阿魏酸酯可通过增加粪便排泄和调节脂肪生成酶活性而对抗高脂饮食诱导的小鼠高脂血症。阿魏酸还能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶甲羟戊酸-5-焦磷酸脱羟酶，使血浆胆固醇含量下降。阿魏酸能够改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤，逆转高脂血清导致的内皮细胞中TGF-P1表达降低和碱性纤维细胞生长因子(bFGF)表达增加，达到抗动脉粥样硬化的作用(图23-7)。 +图23-7当归活性成分群药理作用整合效应机制示意图 +注：GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ICAM-1：细胞间黏附分子-1；VCAM-1：血管细胞间黏附分子-1；TXA2：血栓素A2；5-HT：5-羟色胺；ET-1：内皮素-1；PGF2a：前列腺素F%；Ach：乙酰胆碱；ROS：活性氧簇；Bcl-2：B细胞淋巴瘤/白血病-2基因；C0X-2：环氧合酶-2；NF-kB：核转录因子kB；IFN-y：干扰素-丫；TNF-a：肿瘤坏死因子-a +(三)药代动力学 +当归水提物经口给药后，大鼠体内阿魏酸为10分钟，城为0.5小时。大鼠和人口服阿魏酸后，临分别为10和25分钟，队分别为3和1小时。阿魏酸在胃肠道主要以被动扩散方式吸收，在小肠吸收较好；在大鼠肝、肾、脾、肺分布广泛，可通过血脑屏障，但浓度较低；阿魏酸可代谢为葡萄糖醛酸结合物；尿中主要以原形排泄。 +家兔经口给予当归挥发油后，藁本内酯和丁烯基苯猷均符合二室模型，貽林分别/ 为1.5和2小时左右，危分别为3和1小时左右，丁烯基苯猷顷为3小时左右；大鼠 +3/! +294 +经口给予藁本内酯后功20为3小时左右。藁本内酯口服绝对生物利用度约为3%,吸收后能迅速透过血脑屏障，脏器浓度依次为肺、心、脑、肝、脾和肾；藁本内酯在大鼠体内主要代谢为川号内酯I和川苓内酯Ho +(四)临床应用 +1.当归传统用于心肝血虚面白无华，可治疗血液系统疾病，如血小板减少、贫血以及肿瘤放化疗引起的白细胞与红细胞减少；用于血虚血瘀妇科疾病，可治疗原发或继发性痛经，功能紊乱性月经不调；用于瘀血疼痛，可治疗腰肌劳损、创伤性关节炎、骨折及软组织损伤。 +2.现代药理研究表明，当归可治疗心、脑血管疾病，如冠心病、高血压、高脂血症、脑血管病后遗症、血栓闭塞性脉管炎；结缔组织病，如骨性关节炎、强直性脊柱炎。 +3.临床上，阿魏酸钠注射液用于缺血性心、脑血管病的辅助治疗，当归流浸膏可治疗月经不调、痛经。当归注射液对冠心病引发室性期前收缩、血栓闭塞性脉管炎疗效较好。 +(五)不良反应 +当归小鼠静脉注射的LD”为80〜100mg/kg；当归挥发油小鼠皮下注射和灌胃的LD5。为298mg/kg和960mg/kg；阿魏酸钠小鼠静脉注射和灌胃的LD5。为1.7g/kg和3.6g/kg。藁本内酯小鼠腹腔注射的LDs。为520mg/kg。复方当归注射液可引起过敏性皮疹、过敏性休克。阿魏酸钠注射液可引起过敏性皮疹、心绞痛。 +五、何首乌 +本品为蓼科多年生草本植物何首乌(.PolygonummultiflorumThunb.)的干燥块根。何首乌味苦、甘、涩，性微温。归肝、心、肾经。临床应用有生首乌和制首乌之别。生首乌能解毒、消痈、润肠通便，主治瘪痂疮痈、风疹瘙痒、肠燥便秘等。制首乌能补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂，主治血虚萎黄、眩晕耳鸣、须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下、高脂血症等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +何首乌养血益肝、固精益肾、健筋骨功效具体表现如下。 +1.促进造血何首乌提取液可使小鼠骨髓造血干细胞明显增加，提高粒-单系祖细胞产生率及骨髓红系祖细胞数量。 +2.延缓衰老、益智何首乌可缩短果蝇幼虫的发育时间，延长成虫的寿命；提高DNA修复能力，促进细胞分裂、增殖，延缓细胞进入衰老期，并抑制脑内单胺氧化酶-B(MAO-B)的活性。何首乌对记忆获得性障碍小鼠、淀粉样蛋白所致的阿尔茨海默病大鼠都有提高学习记忆的作用。 +3.对物质代谢的影响①降血脂及抗动脉粥样硬化作用：何首乌可降低高脂血症大鼠及家兔血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，减少主动脉内皮脂质沉积，抗动脉粥样硬化。②降血糖：何首乌能降低肥胖或糖尿病模型小鼠的血糖浓度，增加ob/ob肥胖小鼠的附睾脂肪层内葡萄糖的氧化。 +4.对内分泌系统的影响何首乌有肾上腺皮质激素样作用，可提高摘除肾上腺小鼠的抗应激能力。 +5.保肝何首乌可降低四氯化碳肝损伤模型大鼠ALT和AST水平，降低游离脂肪酸及肝LPO水平，减轻肝脂质过氧化损伤。 +6.改善骨质疏松何首乌抑制由环磷酰胺引起的骨钙及骨羟脯氨酸含量减少，抑制去卵巢大鼠的骨质疏松，增强骨碱性磷酸酶(ALP)活性，抑制骨胶原、骨钙、骨磷的丢失。 +7.增强免疫功能何首乌能增强巨噬细胞的吞噬能力，提高NK细胞活性；提高老年大鼠外周淋巴细胞DNA的损伤修复能力，能促进小鼠T、B淋巴细胞的增殖。 +其他药理作用：①乌发：何首乌中丰富的镒、钙等元素可补充体内这些元素的不足，达到乌发功效。②润肠通便：生首乌中的大黄酚成分可增加动物肠管运动，促进排便。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分何首乌主要含有葡萄糖昔类、蔥醍和磷脂等3大类成分。葡萄糖昔类包括2,3,54-四羟基二苯乙烯-2-0-p-Z)-葡萄糖昔(简称二苯乙烯昔TSG)、何首乌乙素、何首乌丙素等。其中，二苯乙烯昔含量高，活性明确，《中国药典》规定其含量一般不少于干药材的1%,但制首乌中含量显著下降。 +2.药理作用与机制 +(1)抗衰老、益智作用：TSG和何首乌多糖是相关效应成分。①TSG和何首乌多糖能减少体内氧自由基的形成，增加SOD、GSH-Px的水平，减少自由基损伤。②TSG降低单胺氧化酶活性和脂褐质含量，延缓衰老。③何首乌中丰富的卵磷脂对维持神经元膜结构完整和功能实现有重要作用，可延缓大脑衰退，增强记忆力=④TSG±调Bcl-2蛋白表达，抑制缺血诱导的神经细胞凋亡。 +(2)降血脂及抗动脉粥样硬化作用：TSG及多糖是何首乌调节血脂作用的主要活性成分。①TSG增加低密度脂蛋白受体(LDLR)mRNA的表达，增加LDL摄取和代谢。②TSG可抑制脂质过氧化物的形成、清除氧自由基、抑制脂蛋白氧化。③何首乌多糖可提高肝脏脂酶含量，进而增加肝脏脂质分解。④蔥酿类成分的泻下作用，抑制了脂质的吸收。⑤蔥醍类成分能结合胆固醇，使之转化为胆酸，阻止胆固醇在肝内沉积。 +(三)临床应用 +1.何首乌传统用于肝肾精血不足之须发早白，可治疗神经性脱发、脂溢性脱发及恶性肿瘤化疗后脱发。生首乌用于精血不足、肠燥便秘，治疗多种原因引起的便秘。 +2.现代药理研究表明，何首乌制剂可治疗高脂血症、脑动脉硬化、神经衰弱。 +3.临床上，制首乌或首乌冲剂治疗咼脂血症有效。 +(四)不良反应 +何首乌毒性与给药剂量、给药方式以及炮制方法有关。 +临床可见的不良反应主要有肝损伤和胃肠道反应，用药剂量过大或者长期用药时，可致肝脏炎症损伤，表现为肝细胞肿胀，血窦充血，肝脏生化指标升高。何首乌对胃肠道的刺激作用可引起腹泻、腹痛、肠鸣、恶心、呕吐等，重者可出现阵发性强直性痉挛、抽搐、躁动不安、甚至呼吸麻痹等。 +据有关报道，何首乌还可引起皮肤过敏性病变、药物热、眼部色素沉着、上消化道岀血、精神症状等。 +六、枸杞子 +枸杞子为茄科植物宁夏枸杞barbarumL.）的干燥成熟果实。枸杞子味甘，性平。归肝、肾经。枸杞子具有滋补肝肾、益精明目的功效，用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。 +（-）功效主治与主要药理作用 +枸杞子滋补肝肾的功效主要表现如下。 +1.增强机体免疫功能①增强固有免疫功能：枸杞子增加正常及免疫低下动物巨噬细胞的吞噬功能，增强血清溶菌酶的作用及NK细胞的杀伤功能。②体液免疫：枸杞子能使小鼠脾细胞的溶血空斑数增加、脾细胞分泌IgA增多。③细胞免疫：可提高外周血T淋巴细胞百分数，促进ConA诱导的淋巴细胞增殖及其DNA和蛋白质的合成；使免疫功能低下的小鼠血清中IL-2生成量升高。 +2.益智、抗衰老枸杞子改善O-半乳糖所致衰老小鼠的学习记忆功能；能增加衰老小鼠心脑组织SOD活性，降低MDA含量，拮抗过氧化损伤。 +3.保肝枸杞子能降低实验性肝损伤动物血清ALT水平，降低血清TNF-a、IL-6、IL-8水平。 +4.降血糖、降血脂枸杞子可降低糖尿病小鼠的血糖，降低实验性高脂血症大鼠血清TC、TG.LDL-C,改善机体糖脂代谢紊乱。 +枸杞子益精明目的功效，主要表现为对视网膜的保护作用：枸杞子对视觉剥夺性弱视大鼠视网膜在视觉发育可塑期内具有保护作用，减少视网膜细胞凋亡。在RCS大鼠（自发性蜕变的鼠种）遗传性视网膜变性的早期，可抑制感光细胞凋亡，对神经元起保护作用，也可通过适度激活小胶质细胞而保护视网膜神经节细胞免受青光眼高眼压的损害。 +此外，枸杞子还有抗肿瘤、抗辐射等药理作用。 +（二）药效物质基础与作用机制 +1.化学成分枸杞子主要含有枸杞多糖（LBP）、甜菜碱、东食着碱、固醇、枸杞叶蛋白等成分。甜菜碱是一种季铉型水溶性生物碱。《中国药典》2015年版将枸杞多糖和甜菜碱列为枸杞子的质控指标。 +2.药理作用和机制 +（1） 调节免疫功能：主要效应成分为枸杞多糖（LBP）。 +1） 增强固有免疫功能：LBP能激活巨噬细胞，其机制与激活转录因子NF-kB和AP-1,进而诱导TNF-a的生成及增加MHCII型共刺激分子有关。LBP能调节小鼠骨髓树突细胞（DC）的表型和功能成熟，使其表面分子CD11c表达和IL-12p40的分泌增多，胞吞作用减弱，提高抗原提呈功能。 +2） 增强细胞和体液免疫功能：①LBP促进小鼠脾脏T淋巴细胞的增殖，增强CTL的杀伤率，其机制与激活转录因子NFAT和AP-1,诱导IL-2和IFN-y基因转录和蛋白表达有关，同时也与调节单胺递质（降低下丘脑去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的含量）及降低血浆皮质酮水平有关。②LBP使正常或快速老化动物��细胞产生抗体IgG、IgM升高，增加抗体生成细胞的数目。 +（2） 抗糖尿病：主要活性成分为LBP。①降糖作用：LBP能降低四氧«（AXN） +糖尿病模型血糖和血脂水平，减轻糖尿病大鼠胰岛素抵抗和降低血浆TG、TC。②抗自由基损伤：LBP增强大鼠受损胰岛细胞内SOD的活性，降低血清MDA生成量及NO含量，减轻过氧化损伤。③调节免疫：LBP促进AXN糖尿病小鼠淋巴细胞增殖，上调CD4+T淋巴细胞亚群及提高IL-1和IL-2水平，使其免疫功能接近正常。④LBP能增加糖尿病大鼠骨骼肌细胞表面的葡萄糖转运体4(GLUT4),提高细胞内GLUT4的转运和胰岛素信号水平。 +(3)延缓衰老：LBP改善老年大鼠的神经运动能力、肌力及四肢的协调能力，使血清及肝、肾、脑组织中脂褐素明显下降；提高衰老模型小鼠脑NO含量和NOS活性；提高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和SOD活性，清除过量的自由基；LBP还可提高DNA修复能力。 +(4)抗肿瘤：LBP能延长荷瘤小鼠的生存时间，抑制实体型肿瘤生长。机制涉及：①增强免疫功能：LBP可提高荷瘤鼠巨噬细胞吞噬功能、脾细胞抗体形成、淋巴细胞转化反应、细胞毒性T淋巴细胞杀伤功能。②抑制血管生成：LBP抑制VEGF的表达，减少肿瘤间质微血管的生成。 +(5)保肝：LBP和甜菜碱均能改善大鼠实验性肝病模型血清转氨酶，减轻肝细胞的脂肪变性和炎症坏死程度，改善肝纤维化。①LBP阻止内质网的损伤，促进蛋白质合成，恢复肝细胞的功能，促进肝细胞再生。②甜菜碱能增加S-腺昔蛋氨酸水平,保护肝脏免遭三酰甘油沉积所致肝损伤的发生。③LBP和甜菜碱使肝细胞脂质过氧化程度降低，减轻过氧化损伤。 +(三)临床应用 +1.枸杞子传统用于治疗肝肾阴虚，可辅助治疗肿瘤。 +2.现代药理研究表明，枸杞子制剂可治疗慢性肝炎，高脂血症，脑动脉硬化，阿尔茨海默病轻度认知障碍。 +3.临床上，枸杞子口服3个月，对糖尿病视网膜病变患者有疗效。柠檬酸甜菜碱治疗各种慢性肝脏疾患(肝硬化、慢性肝炎、中毒性或代谢性肝病以及胆道疾患引起的肝功能障碍等)有一定疗效。 +七、淫羊蕾 +淫羊蕾为小聚科植物淫羊蕾(.EpimediumbrevicomuMaxim.)>箭叶淫羊蕾[_Epimediumsagittatum(Sieb.etZucc.)Maxim.]>柔毛淫羊蕾(.EpimediumpubescensMaxim.)或朝鲜淫羊蕾(EpimedhmkoreanumNakai)的干燥叶。淫羊蕾性温，味辛、甘。归肝、肾经。淫羊蕾具有补肾阳、强筋骨、祛风湿等功效。用于肾阳虚衰，阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛等。 +(-)功效主治与主要药理作用 +淫羊蕾补肾阳、强筋骨、祛风湿功效主要表现如下。 +1.增强性腺功能淫羊蕾具有雄激素样作用，促进附睾及精囊腺的发育，提高血浆中睾酮水平，可提高活性氧所致膜功能损伤的精子活性、尾部膨胀率和顶体完整率，改善精子超微结构。淫羊蕾也具有雌激素样作用，提高雌性动物垂体对促性腺激素释放激素的反应性，提高卵巢对黄体生成素的反应性，提高雌二醇、LH、FSH的水平。 +2.增强机体免疫功能淫羊蕾可促进巨噬细胞分泌IL-1和TNF-a,提高巨噬细胞的吞噬功能。淫羊蕾还可提高细胞免疫功能和调节体液免疫功能。 +3.调节骨代谢淫羊蕾提高糖皮质激素诱导的骨质疏松大鼠成骨细胞的数量和活性，增加骨面积和骨密度；抑制去睾丸大鼠破骨细胞功能，使钙化骨形成增加，降低骨近端骨小梁的骨吸收率；促进骨折早期血肿机化吸收、软骨钙化、骨痂生长及外骨痂桥接，促进后期骨痂改建，使板层骨提早出现和髓腔再通。 +4.心、脑血管保护作用淫羊蕾能增加脑血流量，扩张脑血管，对脑缺血缺氧有保护作用。淫羊蕾还具有缓慢而持久的强心作用，恢复衰竭心脏的收缩力；能扩张冠状动脉，使心肌营养血流量提高，对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有保护作用。另外，淫羊蕾能够降低全血黏度、改善血流异常指标，从而改善脑供血，预防血栓形成。 +5.抗衰老淫羊蕾有延缓衰老作用，如影响细胞传代，延长生长期，调节免疫和内分泌系统，改善机体代谢等。 +6.抗炎淫羊蕾对各种急、慢性炎症和大鼠佐剂性炎症均有显著的抑制作用。 +此外，淫羊蕾还有抗肿瘤、镇咳、祛痰、平喘、降低血糖、镇静等作用。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分淫羊蕾含有黄酮类、多糖、木脂素、生物碱、绿原酸、站类化合物等成分。主要药效成分包括淫羊蕾昔(ICA)、淫羊蕾次昔U、金丝桃昔，淫羊蕾多糖(EPS)等。 +2.药理作用与机制 +(1)增强性腺功能：①淫羊蕾昔(ICA)可促进附睾及精囊腺的发育，对睾丸间质细胞表现为雄激素样作用。②ICA提高阴茎海绵体平滑肌��cGMP的浓度，舒张海绵体，增强阴茎勃起功能。③ICA可延缓卵母细胞巢破裂，抑制原始卵泡的发育，减少卵母细胞凋亡，从而增加卵巢中卵母细胞的储备量，表现为雌激素样作用。④淫羊蕾多糖通过影响垂体内分泌功能，提高性激素水平。⑤淫羊蕾总黄酮还可刺激雌二醇、皮质酮的分泌及促进黄体生成素产生。 +(2)增强机体免疫功能：①淫羊蕾多糖和ICA都能提高正常及环磷酰胺损伤的巨噬细胞的吞噬功能。②淫羊蕾多糖和ICA能够加速胸腺细胞向外周释放，使其活性增强。ICA能通过降低抑制性T淋巴细胞、产生集落刺激因子样活性而增强T淋巴细胞功能。 +(3)调节骨代谢：ICA是主要的活性成分，作用机制包括：①调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能及类激素样作用；②通过诱导成骨效应的Runx2及BMP-4的表达，促进体外成骨细胞增殖；提高［3-catenin和细胞周期蛋白DI(cyclinD1)信号通路的mRNA表达，通过Wnt/p-catenin信号通路缩短成骨细胞的分化周期；③上调骨生长因子TGF-P1.BMP-2的表达，诱导骨髓间充质干细胞(MSCs)骨向分化；④降低破骨细胞内的钙离子浓度，抑制破骨细胞的骨吸收，改善骨质疏松。 +(4)抗衰老：有效成分为ICA及多糖等。①淫羊蕾多糖和总黄酮提高老龄小鼠下丘脑中单胺类神经递质含量，抑制脑及全血中胆碱酯酶活性。②ICA改善快速老化小鼠的学习记忆能力，其机制与升高血清雌激素水平有一定关系。③ICA可促进神经干细胞的重建和自我更新，从而增强老龄大鼠的学习和记忆能力。 +(5)促进造血功能：①ICA促进脾淋巴细胞产生CSF样活性，促进机体造血并诱 +导细胞成熟。②ICA可诱导机体产生IL-2、IL-3、IL-6等，作用于骨髓多能干细胞，促使血细胞增殖、分化、成熟。 +(=)临床应用 +1.淫羊蕾传统用于肾虚阳痿遗精，可治疗男科疾病，如慢性前列腺炎、前列腺增生症、勃起功能障碍。用于风寒湿痹，可治疗骨关节疾病，如腰部及膝部骨性关节炎、骨质疏松症。 +2.现代药理研究表明，淫羊蕾可治疗血液系统疾病，如血小板减少性紫瘢，癌症放化疗引起的白细胞减少症；此外，可治疗冠心病。 +3.临床上，仙灵骨葆(淫羊蕾、续断、补骨脂、地黄、丹参、知母)胶囊口服可治疗骨质疏松。 +八、冬虫夏草 +冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌［Cordycepssinensis(BerK.)Sacc.］寄生在鳞翅目蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座和幼虫尸体的干燥复合体。冬虫夏草味甘，性平。归肺、肾经。冬虫夏草具有补肺益肾、止血化痰功效。用于肾虚精亏，阳痿遗精，腰膝酸痛，久咳虚喘，劳嗽咳血等证。 +(-)功效主治与主要药理作用 +与冬虫夏草补肺益肾、止血、化痰功效有关的药理作用主要有以下几方面。 +1.影响内分泌系统功能①性激素样作用：冬虫夏草具有雄性激素和雌性激素样作用。雄性大鼠灌服冬虫夏草或人工培养的蚕蛹虫草后血浆睾酮含量增加，体重、包皮腺、精囊、前列腺的重量增加，促进精子生成。冬虫夏草也能调节雌性大鼠雌激素水平，增加受孕百分率和产子数。②调节肾上腺皮质功能：冬虫夏草可增加小鼠肾上腺重量，提高血浆皮质醇、醛固酮水平。 +2.调节免疫功能①增强固有免疫功能：冬虫夏草可提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的活性，可对抗环磷酰胺引起的免疫功能低下。②调节体液免疫：冬虫夏草可刺激B淋巴细胞增殖和抗体的产生，提高血清溶血素、IgM水平。③调节细胞免疫：冬虫夏草能保护功能低下的T细胞，提高外周血T细胞的数量，调整失衡的T细胞亚群，诱导IL-2产生。同时，冬虫夏草有显著的免疫抑制作用，能抑制穿透性异种角膜移植的排斥反应，延长小鼠同种异体皮肤移植皮片的存活时间，虫草菌丝口服液可延长异体心脏移植大鼠存活时间。 +3.保护肾功能冬虫夏草对肾炎、肾衰竭、药物和缺血造成的肾损伤、肾纤维化均有防治作用。能降低肾切除导致的肾功能不全大鼠病死率，降低血清肌酎和尿素氮，对环抱素及庆大霉素造成的急性肾损伤的肾小管有保护作用。 +4.平喘冬虫夏草能对抗乙酰胆碱诱发的豚鼠哮喘。在慢性阻塞性肺病大鼠,冬虫夏草可扩张支气管，降低气道阻力，提高肺顺应性。此外，还有镇咳、祛痰作用。 +5.延缓衰老冬虫夏草具有抗氧自由基的作用，可抑制邻苯三酚自氧化产生超氧化阴离子体系，降低心肌及肝脏匀浆脂质过氧化物的含量。对模型动物脑内MAO-B活性有抑制作用。 +6.降血糖、降血脂冬虫夏草可促进高血糖模型动物胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖水平。还能降低高脂血症动物血清TC、TG含量、|3-脂蛋白，改善脂质代谢紊乱。 +7.抗肿瘤冬虫夏草能抑制小鼠Lewis肺癌的原发灶产生和自发肺部转移，对肉瘤(S180),Lewis肺癌、乳腺癌(MA-737)、喉癌等离体培养瘤株有抑制作用。可提高荷瘤小鼠淋巴细胞增殖活力，增强NK细胞活性。虫草菌丝还可增强其他抗癌药物的抗癌活性。 +此外，冬虫夏草还有增强造血功能、保肝、抗心肌缺血、降压、抗心律失常、镇静、催眠和抗惊厥等药理作用。 +(~)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分冬虫夏草化学成分有核昔类、糖醇、固醇、多糖等。《中国药典》2015年版把腺昔定为冬虫夏草的含量测定项目。虫草素(腺昔类似物)、虫草多糖和腺昔是虫草主要活性成分。 +2.药理作用和机制 +(1)调节免疫功能：虫草多糖、虫草表多糖、虫草素是调节免疫的主要成分。①虫草多糖可激活NF-kB通路，促进正常巨噬细胞产生NO,但在炎症因素刺激下，虫草素能通过抑制NF-kB的激活，下调巨噬细胞iNOS和COX-2的表达，抑制NO生成。表明在不同的病理状态下，虫草成分对巨噬细胞发挥不同作用。②虫草多糖通过抑制STAT3磷酸化，促进树突状细胞(DCs)的成熟，虫草DNA则能以TLR9依赖的方式活化骨髓来源DC。③虫草多糖可促进脾细胞、胸腺细胞增殖，升高TNF-a、IFN-y和IL-2水平。虫草素则表现出不同的影响，如上调外周血单核细胞IL-10水平，抑制植物血凝素(PHA)诱导的IL-2、IFN-y等的产生。 +(2)保护肾脏：虫草多糖能改善肾功能、增加肾血流量、促进肾小管的修复与再生、纠正代谢紊乱。虫草中的麦角固醇衍生物H1-A能抑制肾系膜细胞的增殖，减少IgA肾病模型小鼠系膜区IgA免疫复合物的沉积，减少肾小球损伤。虫草素可通过抑制NADPH氧化酶及活性氧簇(ROS)的产生，减少肾小管上皮细胞上皮间质转化，还可上调肝细胞生长因子(HGF),抑制肾间质成纤维细胞的活化，保护肾脏。 +(3)对呼吸系统的影响：虫草酸和虫草多糖能修复已受损的肺泡细胞；。-甘露醇和虫草酸可抗炎、止咳化痰和舒张肺支气管平滑肌；虫草素和腺昔改善呼吸道功能与其影响阴离子从上皮细胞基底面向外表面转移有关。 +(4)抗肿瘤：虫草多糖类、虫草素均表现出一定的抗肿瘤作用，机制包括：①虫草多糖类增强免疫细胞的功能，如激活巨噬细胞M及T细胞，释放细胞因子，激活宿主免疫反应而抑制肿瘤生长；②虫草素与核昔类物质竞争DNA或RNA聚合酶，抑制核酸的合成，产生抗肿瘤作用；③虫草素激动A3腺昔受体，影响Wnt信号通路，从而抑制肿瘤增殖。 +(5)降血糖、降血脂：虫草多糖能降低糖尿病模型小鼠或大鼠的血糖和糖基化血清蛋白水平，其机制主要包括提高血清胰岛素水平、促进胰岛素抵抗脂肪组织的葡萄糖摄取、促进葡萄糖激酶等肝脏葡萄糖代谢酶活力等。虫草素能降低高脂饮食诱导的仓鼠和大鼠血清TC、TG、低密度脂蛋白含量，该作用与提高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性及激活AMPK有关。 +(三)临床应用 +1.冬虫夏草传统用于虚劳咳喘，可治疗呼吸系统疾病，如慢性支气管哮喘、慢性阻塞性肺病。 +2.现代药理研究表明，冬虫夏草可辅助治疗肿瘤，如肝癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌、恶性淋巴瘤、平滑肌瘤、前列腺癌等；泌尿系统疾病，如慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭等；慢性活动性肝炎、肝硬化；心血管系统疾病，如高血压、冠心病、心律失常、高脂血症、病毒性心肌炎等。 +3.临床上，宁心宝胶囊、金水宝胶囊、百令胶囊、至灵胶囊等冬虫夏草制剂可用于各类肾病、慢性支气管哮喘、慢性肝炎及肿瘤的辅助治疗。对各种类型心律失常、顽固性失眠等也有一定治疗作用。 +第三节经典复方 +一、补中益气汤 +补中益气汤出自金元时代李东垣《脾胃论》，由黄芷18克、甘草(炙)9克、人参(去芦)6克、当归(酒焙干或晒干)3克、橘皮(不去白)6克、升麻6克、柴胡6克、白术9克组成。 +(-)功效主治与药理作用 +补中益气汤具有补中益气，升阳举陷功效，主治脾胃虚弱，体倦乏力及中气下陷所致的胃下垂、脱肛、子宫脱垂、久泻久痢等。本方补中益气功效具体表现如下。 +1.增强机体免疫功能①本方可恢复脾虚小鼠低下的免疫功能，提高红细胞免疫功能、NK细胞活性、巨噬细胞分泌TNF-a的活性，还能提高IFN-y水平；②刺激单核细胞源树突状细胞成熟，提高抗原呈递能力；③提高上呼吸道黏膜免疫；④增加小鼠辅助性T细胞(Th)亚群，升高Thl/Th2比值。 +2.对消化系统的影响 +(1)调节胃肠道平滑肌：①本方既可使抑制状态的肠管蠕动增强，张力升高，拮抗吗啡及肾上腺素引起小肠运动的减慢；②又能使亢进状态的肠管蠕动减慢，张力降低，延缓小鼠胃排空时间，拮抗新斯的明和乙酰胆碱引起小肠运动的亢进。 +(2)抗溃疡作用：①降低胃酸分泌量及胃酸、胃蛋白酶的排出，拮抗毛果芸香碱、胃泌素等的促泌酸作用；②激活病理状态的胃黏膜Na+-K+-Mg2+-ATP酶活性，提高cAMP含量，降低细胞膜的通透性；③促进胃组织蛋白质合成，加强胃黏膜的保护和修复。 +(3)保护肝脏功能：①改善小鼠免疫性肝病模型中肝组织病理变化，降低血清ALT,并使肝中IL-4、IL-6、CD4+细胞明显下降；②抑制猪血清导致的羟脯氨酸升高,减少N型胶原在肝内沉积，抑制脯氨酰-4-羟化酶活性，改善肝纤维化；③促使乙肝病毒血清学标志好转，促进肝组织修复。 +3.抗缺氧作用①本方可延长小鼠常压缺氧生存时间及小鼠游泳时间，提高机体的抗应激能力；②使动物整体耗氧量减少，增强心肌、脑的耐缺氧能力。 +4.促进造血功能本方可对抗环磷酰胺所致的小鼠白细胞、红细胞计数下降;增强骨髓的造血功能，使红细胞总数上升。 +5.抗感染、抗炎作用①本方通过提高Toll样受体4CTLR4)表达，增强单核细胞对革兰阴性细菌的反应；②抑制鼻病毒RV14在上皮细胞中的增殖，抑制病毒进入 +细胞质，降低病毒感染产生的炎症细胞因子；③延长流感病毒感染鼠的生存时间，抑制病毒在支气管肺泡中的生长。 +6.解热作用对家兔脾虚发热有解热作用，机制与降低脑脊液PGE2和丘脑下部-视前区（PO/AH）组织cAMP（可促进脑内PGE2的生物合成）含量有关。 +补中益气汤升阳举陷的功效表现在增强子宫平滑肌张力、促进胃肠运动。本方可兴奋离体或在体子宫及其周围组织，增强子宫平滑肌张力。 +此外，补中益气汤还有抗肿瘤、抗不育、抗骨质疏松、改善物质代谢、改善肺纤维化等药理作用。①抗肿瘤：本方可阻滞肿瘤细胞周期于Go/G,期，并抑制肿瘤细胞DNA合成；在应激损害的肿瘤免疫反应中，提高小鼠血清Thl型细胞因子。②抗不育：本方可提高精液浓度、数量及可溶性Fas,降低精液IL-6水平，从而提高精子活力。③抗骨质疏松：使骨质疏松模型大鼠血中碱性磷酸酶（ALP）值、尿中肌酎明显增加，促进骨代谢；血中黄体酮（progesterone,P4）、雌二醇（estradiol,E?）值明显增加，导致骨量增加。 +（二） 药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础补中益气汤主要含有黄酮、皂昔、氨基酸、有机酸等多类成分，其中黄芷甲昔具有增强机体免疫力、强心作用；橙皮昔具有抗炎、抗病毒的作用；甘草酸具有抗炎、解毒、保肝、抗胃溃疡等作用；氨基酸具有抗炎、抗疲劳等作用。 +2.组方配伍本方中黄芷为君药，人参、白术、甘草为臣药，当归、陈皮为佐药，升麻、柴胡为使药。配伍后效应及其中的化学成分发生变化。 +（1） 配伍后效应增强：①甘草能增强方中其他药物提高脾虚小鼠免疫功能（NK细胞活性、巨噬细胞释放TNF-a活性）的作用；②对小鼠溶血素抗体生成和体内淋巴细胞转化率药效突出的药物为人参、黄芷，黄茂与当归配伍（5：3）使用该效应增强；③对提高脾虚小鼠IL-2、IFN-y活性，起主要作用的是君药和臣药，且与佐药或使药有协同作用。 +（2） 配伍后成分含量的变化：①配伍对甘草酸含量的影响：佐药使甘草酸含量显著降低，君药、使药对臣药中甘草酸影响无显著差异；②配伍对橙皮昔含量的影响：佐药与君药、臣药配伍，橙皮昔的煎出量能显著增加，与君药、臣药升高pH有关，佐药与使药配伍对橙皮昔煎出量无显著影响；③配伍对氨基酸含量的影响：对氨基酸类指纹图谱影响的大小顺序依次为臣药〉君药〉佐药〉使药。 +（三） 临床应用 +补中益气汤用于脾虚气陷食少、少气、便澹，可用于消化系统疾病，如慢性肠炎、慢性结肠炎、胃肠功能紊乱、消化性溃疡、慢性胃炎，以及脱肛、子宫脱垂、胃下垂、上睑下垂等有效。 +二、当归补血汤 +当归补血汤出自金元时代李东垣的《内外伤辨惑论》，由黄茂30克、当归6克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +当归补血汤具有补气生血的功效，主治劳倦内伤，气血虚弱，阳浮于外，肌肤燥热，面红目赤，烦渴引饮，以及妇人经行、产后血虚发热头痛，或疮疡溃后久不愈合者。当归补血汤的补血作用主要表现为促进造血功能的药理作用。 +1.促进造血细胞生长，抑制其凋亡本方可增加血虚小鼠红细胞、白细胞、骨髓有核细胞的数量，改善网织红细胞在外周血中的比例及骨髓超微结构，促进血小板的产生；并能诱导贫血小鼠表达cmy-c基因，促进骨髓细胞增殖；同时诱导骨髓细胞内Bcl-2基因的活化，抑制骨髓细胞凋亡。含药血清能促进小鼠红系造血祖细胞（CFU-E）增殖，显著激活粒系-巨系造血祖细胞（CFU-GM）的生长。 +2.促进造血生长因子的生成和分泌机体骨髓造血功能受集落刺激因子（CS-Fs）、白细胞介素和促红细胞生成素（EPO）等造血生长因子的调控。本方可以：①促进血虚小鼠CS-Fs的产生，刺激骨髓细胞分化与增殖，增加粒系、单核系等细胞的生成、成熟和释放；②促进IL-3和IL-6等造血因子的分泌；③激活RAf7MEK/ERK信号通路,刺激肾细胞中EPO表达，从而刺激红系细胞产生、成熟与释放。 +当归补血汤的补气作用主要表现如下。 +1.增强免疫功能①固有免疫功能：本方增强小鼠巨噬细胞的吞噬能力，提高小鼠血清溶菌酶含量。②体液免疫功能：本方可提高6°Co照射小鼠血清抗体效价,增加免疫抑制小鼠脾脏抗体分泌细胞（PFC）的数量。③细胞免疫功能：本方能提高60Co照射小鼠酸性乙酸蔡酯酶阳性率、红细胞-C3b受体花环率和玫瑰花形成细胞（RFC）数，促进免疫抑制小鼠迟发型超敏反应（DTH）o本方体内外均能刺激T淋巴细胞增殖，促进IL-2、IL-6和IL-10的释放，机制与促进ERK磷酸化有关。 +2.耐缺氧作用本方能提高机体对氧的利用率，降低缺氧动物的心脑组织和血液酸含量，以及促进供氧后脑电的恢复等。 +当归补血汤的药理作用还包括：①保护缺血缺氧心脑组织：降低心肌组织Na*-K’-ATP酶活性和MDA含量，提高cAMP含量，保护大鼠心肌缺血再灌注引起的心功能减弱；减轻脑缺血后再灌注早期的脑损伤，促进脑组织修复以及神经功能恢复。②改善血液流变学：抑制ADP诱导的血小板聚集，降低血液黏度，改善对全身组织器官的血液供应。③防止肾小球硬化和间质纤维化：当归补血汤能明显抑制高糖条件下肾小球系膜细胞增殖，抑制细胞中TGF-plmRNA及NF-kB蛋白表达增加。此外，本方还有保肝、镇痛、抗骨质疏松等药理作用。 +（~）药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础当归补血汤中含有多糖、挥发油、黄酮、皂昔等多种成分，其中当归多糖、黄芷多糖、阿魏酸、黄芷甲昔等具有促进造血功能、调节免疫功能的作用，藁本内酯具有抗炎、改善血液流变性、脑保护等作用。 +2.组方配伍 +（1） 配伍对方中化学成分的影响：当归补血汤复方与其单味药比较，主要化学成分的含量发生变化，如合煎液中阿魏酸的含量高于分煎液。黄茂：当归（5：1）的复方中，阿魏酸、黄芷甲昔含量高于其他配比方，但藁本内酯的含量减低。 +（2） 配伍对复方生物活性的影响 +1） 促进造血功能：黄芷：当归（5：1）配方促进造血的作用明显优于黄茂、当归及两药等量配伍方。本方对红系造血祖细胞的作用以黄芷为主，而刺激粒-巨噬系造血祖细胞增殖的作用主要源于当归，两药配伍后共同调节机体的造血功能。 +2） 免疫增强作用：黄芷：当归（5：1）配方的免疫增强作用最明显。复方共煎液的淋巴细胞增殖活性也远远高于分煎液和单煎液，能激活细胞外信号调节激酶的磷酸 +化，促进淋巴细胞增殖。共煎液能增高溶菌酶含量和腹腔巨噬细胞活性。 +3）抗骨质疏松：复方共煎液对成骨肉瘤MG-63细胞的作用强于分煎液，能显著增强成骨细胞分化过程中的碱性磷酸酶活性，诱导骨骼生长相关基因的表达。 +（三）临床应用 +1.当归补血汤传统用于血虚证，可治疗血液系统疾病，如贫血、血小板减少、贫血及放化疗后白细胞减少症。 +2.现代药理研究表明，本方对心绞痛、冠心病、心肌梗死等心血管疾病有一定的治疗作用。 +三、生脉散 +本方出自金代张元素《医学启源》，由人参10克，麦冬15克，五味子6克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +生脉散具有益气复脉、养阴生津功效，主治气阴两亏，心悸气短，脉微自汗，症见温热病、暑热病及久咳之后，气短倦怠、汗多咽干、舌红脉虚等。生脉散益气复脉、养阴生津功效主要表现如下： +1.对心血管系统的影响①正性肌力作用：本方及含药血清有正性肌力作用，机制与抑制平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性、兴奋垂体-肾上腺皮质功能，提高内源性肌球蛋白ATP酶活性以及兴奋P受体有关。②抗心肌缺血：本方可扩张冠状动脉、改善心肌供血，提高心肌营养代谢、保护缺血缺氧状态下的心肌；保护肌质网Ca2+-ATP酶功能，防止心肌细胞钙过负荷，减轻心肌细胞受损；并清除体内的自由基和抗脂质过氧化损伤。③抗心肌纤维化：本方可干���交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（RAS）,抑制心肌细胞肥厚和减弱心肌纤维化，从而改善心功能和逆转心室重塑。通过减少心肌信号转导通路中NF-kB的表达，进而抑制炎症因子TNF-a、IL-6的含量，减少心肌细胞大、凋亡和胶原产生，逆转心腔扩大、心室肥厚，从而改善心室重构。④抗心律失常：本方可对抗电刺激下丘脑引起的家兔心律失常，能提高窦房结的自律性及窦房结的传导功能。⑤抗休克：对多种家兔和小鼠休克模型，生脉注射液可推迟休克出现时间，维持血压并延长其存活时间。对大肠杆菌、痢疾杆菌或金黄色葡萄球菌所致的小鼠致死性感染有保护作用。其抗休克作用与增强糖皮质激素受体功能有关。⑥调节血压：休克或低血压状态下，本方可增加心肌收缩力，产生升压效应。而在高血压状态下，本方可扩张血管，降低心脏前后负荷，改善高血压。⑦抗病毒性心肌炎：本方能提高病毒性心肌炎小鼠的体重增长速度，改善心脏病理变化和心肌组织的超微结构，机制与其抗氧化和抑制病毒在心肌组织中的复制有关。 +2.改善血液流变性本方可降低高脂血症大鼠血黏度，抑制红细胞、血小板的聚集；生脉注射液延长体外血栓形成时间，使血栓湿重减轻，缩短血栓长度；延长正常血浆凝血酶原凝集时间及消耗时间；降低纤维蛋白原含量，延长优球蛋白溶解时间，有一定促纤溶作用。 +3.增强垂体-肾上腺皮质功能生脉注射液能使垂体前叶有较多的促肾上腺皮质激素（ACTH）储备，提高ACTH的合成和释放，升高血浆皮质酮水平；且在兴奋肾上腺皮质功能的同时，不引起胸腺萎缩及肾上腺增大或萎缩。 +4.增强免疫功能①增强单核-吞噬细胞系统吞噬活性。②抑制热损伤大鼠淋巴器官缩小，增强脾淋巴细胞增殖反应能力和IL-2产生。③诱导白细胞减少症模型小鼠细胞因子的释放，升高IL-6、TNF-a水平。 +5.抗炎本方对角叉菜胶、蛋清所致大鼠足爪炎症性肿胀有抑制作用，对组胺、辐射引起的小鼠及家兔皮肤毛细血管通透性增加有抑制作用。抗炎作用与增加家兔及大鼠血浆皮质酮性的抗炎作用及血浆皮质酮含量，降低血浆中PGE水平有关。 +6.改善糖脂代谢本方可降低糖尿病模型大鼠血糖、糖化血清蛋白，并降低游离脂肪酸、TG、TC水平；体外可抑制胰岛细胞凋亡和坏死，保护胰岛细胞。 +7.抗应激本方可抑制应激小鼠组织的过氧化损伤，抑制下丘脑cAMP及垂体P-内啡吠(D-EP)的含量，增强动物高温或低温耐受性；提高缺氧应激小鼠的心肌供氧能力，降低缺氧死亡率。 +此外，生脉散还有保肝、抗肿瘤、神经保护、促进造血及抗衰老等作用。 +(-)药效物质基础与配伍机制 +1.药效物质基础生脉散中的活性成分包括人参皂昔、麦冬黄酮、五味子醇甲、五味子醇乙、5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)等。人参中的人参皂昔、多糖类，具有增强机体免疫力作用，对中枢神经系统有调节作用，能刺激造血器官，降低血糖，并能提高动物心脏收缩力和收缩频率；麦冬中的异黄酮和皂昔，具有降血脂作用；五味子中的五味子醇甲、乙，具有提高淋巴细胞转化率，增强机体免疫力，提高机体适应性等作用。新成分5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)具有抗氧化和改善心血管系统作用。 +2.组方配伍 +(1)生脉散方配伍后效应增强：生脉散中3味药同煎可以产生协同效应，其合煎液对血流动力学及其强心、抗休克、抗心律失常、增强免疫等作用均优于分煎液。 +(2)生脉散方配伍后效应成分的变化：①生脉散全方中人参皂昔的分布发生变化,Rbi、Rb2、Rc、Rd、Re、Rgi均已消失，而Rg2>Rg3>RhnRf成为方中主要的人参皂昔。②生脉散配伍后五味子醇甲及总木脂素含量明显增高，说明人参和麦冬促进五味子木脂素溶出。③人参、麦冬和五味子3味药在合煎过程中，各微量元素含量高于单方煎煮液。④单味人参、麦冬、五味子在煎煮前均不含5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF),生脉散全方及麦冬与五味子配伍的水煎液中5-HMF的含量增高，5-HMF的形成与五味子的酸性有关，其含量主要受麦冬的影响。 +(三)临床应用 +1.生脉散传统用于气阴两伤、乏力、气短、口干、脉虚，可用于血液系统疾病，如肿瘤患者化疗中白细胞减少、慢性粒细胞减少症,2型糖尿病。 +2.现代药理研究表明，生脉散对心血管疾病有较好的疗效，如休克、心力衰竭、慢性肺源性心脏病、病毒性心肌炎、冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常等。本方对心力衰竭、休克等危重病的抢救有重要的作用。 +3.临床上，生脉注射液可用于心肌梗死、心源性休克、感染性���克等的治疗。 +四、六味地黄丸(汤) +本方源自宋代儿科学家钱乙《小儿药证直诀》，由熟地黄24克、山茱萸12克、山药12克、泽泻9克、牡丹皮9克、茯苓9克组成。 +（-）功效主治与主要药理作用 +六味地黄丸主要功效为滋阴补肾，应用于因肾阴不足，虚火上炎所致的头晕、耳鸣、腰膝酸软、盗汗、遗精、手足心热等症。六味地黄丸滋阴补肾功效相关的药理作用主要有以下几方面。 +1.调节神经-内分泌-免疫网络作用 +（1） 益智、抗衰老：本方对快速老化模型小鼠（SAMP8）、氢化可的松（HC）、D-半乳糖CD-gal）等诱导的学习记忆障碍均有改善作用，可调节神经突触可塑性。其机制涉及：①神经元保护作用：本方可促进NMDA受体通道开放，增加海马神经元Ca2+的浓度，加强长时程增强（LTP）效应；含药血清可提高海马神经元线粒体膜电位（MMP）,减少神经损伤。②神经内分泌调节：本方含药血清促进海马神经细胞芳香化酶的表达，从而增加脑内雌激素的水平，发挥神经保护作用；本方可降低SAMP8小鼠血浆皮质醇（CORT）水平，减轻CORT过高造成的神经损害；还可调节下丘脑单胺类神经递质水平（Ach、NE、DA等），改善SAMP8T丘脑单胺能神经张力的增高。③减轻自由基损伤：本方可改善自由基代谢紊乱，增加血清中SOD活性，降低氧化脂质的含量。 +（2） 调节下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能：本方对各种原因所致HPO轴功能紊乱均具有调节作用，且其调节与机体状态相关，能使升高的激素水平降低，又能使降低的激素水平升高。机制与调节下丘脑肽类神经递质（如提高p-EP,降低P物质含量）、调节单胺神经递质、提高卵巢a-雌激素受体（ERa）的表达，促进性腺激素的分泌等作用有关。 +（3） 调节免疫系统：①固有免疫：本方可提高正常及免疫低下动物巨噬细胞表面la抗原表达的阳性率，增强巨噬细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和吞噬活性，提高红细胞免疫功能和NK细胞的活性。②细胞和体液免疫：本方对肾阴虚等多种免疫功能低下模型动物的细胞免疫功能有改善作用，提高抗体产生能力。对佐剂性关节炎（AA）大鼠等自身免疫性疾病模型，本方则可调节Th/Ts（CD4+/CD8）Thl/Th2细胞亚群的比例，恢复其免疫平衡，减少自身抗体的产生。 +2.对物质代谢的影响①降血糖及改善糖尿病并发症的作用：本方可降低多种糖尿病模型动物的血糖，降低坐骨神经山梨醇含量，改善糖尿病肾病的高同型半胱氨酸血症。②改善脂质代谢：改善多柔比星性肾病综合征、糖尿病及肥胖大鼠的高脂血症，降低血清TC、TG、游离脂肪酸水平。 +3.肾保护作用本方能保护和改善腺噥吟所致的慢性肾衰竭、多柔比星性肾病综合征、庆大霉素诱导的肾损伤、慢性肾小球肾炎等多种模型大鼠的肾功能，其作用与抑制NF-kB表达，提高SOD活性，降低过氧化损伤有关。另外，含药血清可抑制肾小管上皮细胞株（HK-2）TGF-pi/Smad2通路的激活，减轻肾小管损伤。 +此外，六味地黄方还有保肝、抗肿瘤、抗心律失常等药理作用。 +（二）药效物质基础与配伍机制 +六味地黄丸效应成分包括马钱昔、莫诺昔、芍药昔、丹皮酚、多糖等。本方的组方特征是包涵“三补”和“三泻”，熟地黄、山药和山茱萸组成“三补”，泽泻、牡丹皮、茯苓构成"三泻”。六味地黄方的补泻配伍影响其效应的发挥。 +1.抗衰老作用全方能延长果蝇生存期，提高衰老模型小鼠抗氧化能力和组织端粒酶活性。其中“三补”能提高衰老小鼠组织端粒酶活性，“三泻”能降低衰老小鼠血清MDA水平，说明六味地黄汤的补、泻组分通过不同途径提高机体抗衰老能力。全方、"三补”、“三泻”均能改善神经突触可塑性，具有益智作用，“三补”的作用更接近全方。 +2.免疫调节作用全方提高正常及阴虚模型大鼠巨噬细胞表面la抗原表达的阳性率。"三补”是方中促进巨噬细胞MCIa抗原表达的主要药物，“三泻”单用对巨噬细胞MQIa抗原表达无直接影响，但与“三补”配伍后则能提高其对巨噬细胞MOIa抗原表达的阳性率。 +“三补”、“三泻"对衰老所致体液免疫功能低下有一定的改善作用，但对细胞免疫的作用配伍应用才表现出明显影响，提示"三补”和“三泻”在改善免疫功能时具有协同和相互补充的作用。“三补”、“三泻”在降低自身免疫模型动物抗体和T、B细胞反应作用上与全方比更强，对IL-10也呈现过度抑制，提示单独应用可能导致Thl/Th2平衡的偏移，配伍应用则能调整T细胞亚群的平衡。 +3.调节内分泌作用在CORT导致的HPO轴紊乱模型上，全方及“三补”可升高下丘脑P-EP及卵巢ERa水平，“三泻”则表现出升高下丘脑SP的作用；全方、“三补”及“三泻”对单胺类递质5-HT和DA都有降低作用；“三补”作用更接近全方，表明“三补”、“三泻“配伍后可产生相互协同或制约作用。 +（三） 药代动力学 +大鼠经口给予六味地黄丸后，血中可检测到丹皮酚、莫诺昔、马钱昔、芍药昔、茯苓酸和去氢茯苓酸等6种原形成分和9种代谢产物，其中马钱昔、丹皮酚C-T曲线符合二室模型*max分别为1和0.5小时左右Um分别约为0.5和1小时，4/20分别约为5和24小时；莫诺昔上为1小时左右，峋为8小时。与马钱昔和莫诺昔混合物相比，六味地黄丸中莫诺昔4UC增加，以延长。 +健康人口服六味地黄丸14天可减少CYP3A4底物咪达哩仑的吸收；诱导CYP1A2活性，抑制CYP2A6和NAT2活性。 +（四） 临床应用 +1.六味地黄丸传统用于肝肾阴虚头晕目眩、消渴、腰酸，可治疗泌尿系统疾病，如肾盂肾炎、慢性肾炎、肾病综合征以及2型糖尿病、原发性高血压。 +2.临床上，本方也可治疗呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病合并肺源性心脏病、喘息型支气管炎等。 +（五） 不良反应 +本方熟地黄味厚滋腻，有碍脾运，故脾虚食少便澹者不宜使用。 +学习小结 +r-对虚证的认识 +功效相关的药理作用；物质基础及作用机制；药动学；现代临床应用；不良反应 +M常用中药一 +何首乌、枸杞子、 +U淫羊養、冬虫一 +夏草 +功效相关的药理作用；物质基础及作用机制；配伍研究 +（洪敏） +复习思考题 +1.补虚药的分类有哪些？可以从哪些方面研究补虚药的作用及机制？ +2.人参益智、抗衰老的机制包括哪些？如何理解其多成分、多靶点的作用？ +3.甘草肾上腺皮质激素样作用的机制？ +4.当归调经止痛功效的物质基础及相关的药理作用有哪些？ +5.如何理解六味地黄丸的配伍机制？ +6.请设计药理学研究方案以验证或研究某补虚药对免疫功能的调节作用。 +第二十四章 +学习目的 +学习收涩药的药理作用，研究方法、研究思路以及单味中药五味子、罂粟壳、山茱萸和复方四神丸的主要药理作用。明确目前收涩药的中药药理研究现状、研究方法和研究思路。 +学习要点 +收涩药的主要药理作用；收涩药的研究思路与方法；收涩药的现代主治病证特点；五味子、罂粟壳及山茱萸与功效相关的药理作用、物质基础和作用机制；五味子、山茱萸主要成分的药动学特点；四神丸主要药理作用和临床应用。 +第一节概述 +以收敛固涩为主要功效，用于滑脱证的药物或方剂称为收涩药（剂），又称固涩药（剂）。 +本类药物味多酸涩，性温或平，归肺、脾、肾、大肠经，具有敛汗止泻，固精缩尿,止血止带及止咳等功效，适用于久病体虚、元气不固所致的自汗、盗汗、久泻久痢脱肛、久咳虚喘、尿频尿急、遗精滑精、崩漏带下及各种出血等证。收涩药（剂）根据其功效的不同，可分为固表止汗药、敛肺涩肠药、固精缩尿止带药3类。 +一、对主治病证的认识 +中医认为，滑脱证是久病或体虚使得正气不固、脏腑功能衰退所引起的证候群。如气虚自汗；阴虚盗汗；脾肾阳虚致久泻、久痢；肾虚致遗精、滑精、遗尿、尿频；冲任不固致崩漏下血；肺肾虚损致久咳虚喘。 +现代医学认为，滑脱证是很多疾病的伴随症状，涉及呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统及生殖系统等不同系统的疾病。滑脱证不同症状的产生，主要与各器官、系统的功能衰退，相关平滑肌张力异常等有关。目前治疗多对症处理，常用药物有止咳平喘药、止泻药、止血药等。 +笔配 +二、 主要研究思路与方法 +固涩药（剂）根据作用不同分为固表止汗、敛肺止咳、涩肠固脱、涩精止遗、收敛止血、止带等5类，目前本类药物的药理研究多从其基本功效出发，研究方法已分别在化痰止咳平喘药、理气药、活血化瘀药、补虚药等章节中作介绍。由于滑脱证候的病因和发病部位的不同，表现出自汗、盗汗、肺虚久咳、遗精滑泄、小便失禁、久泻久痢和崩漏带下等不同证候。目前尚未建立相应的动物模型，制约了收涩药的药理作用研究。 +鉴于固涩药（剂）主要用于体质虚弱（虚证）和病程延久者，可考虑在虚证动物模型基础上再复制某种病证动物模型以评价药物作用。例如，出汗有自汗和盗汗之分，自汗者属阳虚为主，盗汗者属阴虚为主。研究固表止汗作用可在选用阳虚证或阴虚证动物模型的基础上，应用拟胆碱药毛果芸香碱等兴奋汗腺，使汗液分泌量增加或影响汗腺上皮细胞形态变化，观察固表止汗剂的拮抗作用。 +三、 主要药理作用 +收涩药治疗各种滑脱证，主要与以下药理作用相关。 +1.收敛作用五倍子、诃子、石榴皮、明矶、赤石脂、禹余粮等中药与创面、黏膜、溃疡面等部位接触，可凝固表层蛋白质，形成致密保护层，减少创面刺激。五倍子、诃子、石榴皮等还能够减少腺体分泌，使黏膜干燥。 +2.止泻作用罂粟壳、诃子、肉豆蔻、金樱子、赤石脂、禹余粮等有较明显的止泻作用，可减轻肠内容物对神经丛的刺激，使肠蠕动减慢。赤石脂、禹余粮等口服后能吸附于胃肠黏膜起保护作用，还能吸附细菌、毒素及其代谢产物，减少刺激。罂粟壳可抑制小肠及结肠的蠕动。 +3.镇咳作用罂粟壳、五倍子、五味子、诃子等均具有止咳作用，五味子还有一定的祛痰作用。 +4.止血作用五倍子、诃子、石榴皮等能够使血液中的蛋白质凝固，堵塞小血管，起到局部止血作用。 +四、 药效物质基础与作用机制 +收涩药味多酸涩，“酸能收、能敛，涩可固脱”。现代药理研究发现，酸味与其所含的有机酸有关，涩味与其所含的糅质有关，如五倍子、诃子、石榴皮中糅质含量分别高达70%、37.4%、20.6%。有机酸和蘇质是本类药物的主要药效物质基础，其作用机制涉及以下不同环节。 +1.收敛作用①糅质、有机酸等成分与创面、黏膜、溃疡面等部位接触后，可使表层蛋白质凝固，形成较为致密的保护层，减轻创面刺激；②糅质可凝固汗腺、消化腺、生殖器官等分泌细胞中的蛋白质，使细胞功能改变，减少分泌，使黏膜干燥，有助于创面愈合；③碳酸钙等无机盐能中和胃酸，改变胃内容物pH,降低胃蛋白酶活性，减少对胃黏膜的刺激；④生物碱能抑制消化液的分泌。 +2.止泻作用①糅质能使细菌体内蛋白质凝固而产生抑菌作用；②有机酸、靴质能与金属、生物碱、昔类形成不溶性化合物，有解毒作用；③罂粟壳中含吗啡，可提高胃肠平滑肌张力，减少小肠及结肠的蠕动。 +3.镇咳作用①五味子中挥发油，乌梅中昔类、氢氤酸均具有止咳作用；②罂粟壳中生物碱能抑制咳嗽中枢和咳嗽反射，发挥镇咳作用。 +4.止血作用躱质可使血液中的蛋白质凝固，堵塞小血管，从而起到局部止血作用(表24-1)。 +表24-1收涩药主要药理作用总括表 +药物 收敛 止泻 镇咳止血 其他作用 +五味子 + + 保肝、抗心肌缺血、扩张血管、抗血小板、增强免疫、中枢抑制、抗衰老、改善学习记忆等 +罂粟壳 + + + 呼吸抑制、镇痛、镇静等 +山茱萸 + 降血糖、强心、抗心律失常、抗血小板、抗骨质疏松、抗脑缺血、抗炎、调节免疫、抗衰老、降血脂、抗肿瘤等 +乌梅 + + 驱虫、抗过敏、抗衰老、抗氧化、抗肿瘤、保肝、促消化、抗菌、抗辐射、解毒、抗生育 +石榴皮 + + + 驱虫、抗菌、抗病毒、增强免疫功能、抗氧化、抗肿瘤 +肉豆蔻 + + + 抗炎、镇静、抗氧化、保肝、抗菌、抗肿瘤 +诃子 + + 抗动脉硬化、强心、保护心肌细胞、抗氧化、保肝利胆、抗溃疡、抗菌、抗肿瘤 +金樱子 + 4- 降血脂、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒 +五倍子 + + + 抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗突变、化学解毒剂、杀精 +海蝶靖 + + 中和胃酸、抗溃疡、促进骨缺损修复、调节血磷 +赤石脂 + + + 抗血小板、抗血栓形成 +禹余粮 + + + 免疫调节、抗肿瘤 +第二节常用中药 +一、五味子 +五味子为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，习称“北五味子”。味酸、甘，性温。归肺、心、肾经。具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效，用于久嗽虚喘，梦遗，滑精，遗尿，尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，内热消渴，心悸，失眠等症。 +(-)功效主治与主要药理作用 +五味子“五味具备，五脏皆治”，与之相关的药理作用主要体现在保肝、改善学习记忆、抗心肌缺血、扩张血管、抗血小板、增强免疫、中枢抑制、抗衰老等方面。 +1.保肝作用五味子对四氯化碳、乙醇所致小鼠、大鼠肝脏损伤均有一定的保护作用，可使血清转氨酶降低，肝脂肪性变减轻，坏死区部分得以修复。 +2.改善学习记忆五味子能提高戊巴比妥钠、亚硝酸钠所致的记忆障碍小鼠的 +学习记忆成绩。可改善D-半乳糖、AP25-35介导的阿尔茨海默病(AD)等多种拟痴呆动物的学习记忆功能。还可促进胚胎大鼠海马神经细胞增殖和保护AP25-35诱导的原代大鼠神经细胞损伤。 +3.抗心肌缺血五味子能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，能减轻垂体后叶素引起的急性心肌缺血，抑制心电图T波缺血性变化。可改善左前降支结���引起心肌梗死后的心肌重塑，改善心脏功能，减少梗死面积。对高脂血症大鼠心肌缺血再灌注损伤和多柔比星致小鼠心肌损害均有明显的保护作用。 +4.扩张血管五味子对血管有舒张作用，可对抗去甲肾上腺素(NA)、CaCL、KC1等引起的血管收缩，可缓解前列腺素f2o(pgf2o)引起的离体犬肠系膜动脉的收缩。 +5.抗血小板五味子具有一定的抗血小板作用，实验证实，五味子对腺昔二磷酸(ADP)、血小板活化因子(PAF)诱导的家兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用，其中五味子丁素抑制作用最强。 +6.增强免疫五味子可增加胸腺和脾脏重量，提高胸腺和脾脏指数，减少胸腺细胞的损伤；五味子还可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能，提高小鼠网状内皮系统吞噬功能，促进溶血素和溶血空斑的形成，促进淋巴细胞的转化。 +7.中枢抑制五味子具有镇静作用，可延长戊巴比妥钠协同睡眠时间，减少自主活动次数，拮抗电休克、烟碱、戊四氮、北美黄连碱所致的强直性惊厥。 +8.抗衰老五味子可延缓衰老小鼠胸腺和脾脏的萎缩，增加胸腺皮质细胞数及脾淋巴细胞数，促进衰老小鼠神经细胞的发育，延缓衰老小鼠脑线粒体能量代谢的改变及神经元超微结构的改变。 +五味子还具有镇咳祛痰、抗肺纤维化、抗肿瘤、抗骨质疏松、降血脂、调血糖、抗菌、镇痛、抗疲劳等作用(图24-1)o +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分五味子主要成分为联苯环辛烯型木质素,含量达20%〜26%,主要有去氧五味子素(deoxyschizandrin,即五味子甲素schisandrinA)、y-五味子素(y-schisandrin,即五味子乙素schisandrinB)、五味子丙素(schisandrinC)、五味子醇甲(schisandrin)、五味子醇乙(schisandrolB)、五味子酯甲(schisantherinA,又名gomisinC)、五味子酯乙(schisantherinB,又名gomisinB),五味子酯丙(schisantherinC),五味子酯丁(schisantherinD),五味子酯戊(schisantherinE),戈米辛A、B、C、D(gomisinA、B、C、D),五味子酚(schisanhenol),五味子酮(schisandrone)等。此夕卜，五味子还含有多种挥发油及有机酸和多糖类。五味子的药效物质基础是木质素，其中五味子甲素和乙素活性最强。 +2.药理作用机制 +(1)保肝作用：总木质素以及其中的五味子乙素、丙素、醇乙、酯乙、酯丙、是保肝的主要有效成分，其作用机制涉及多个环节：①抗氧化：五味子甲素、乙素、丙素和五味子多糖等多种成分可提高肝细胞质内超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性，提高肝谷胱甘肽(GSH)抗氧化系统作用,上调谷胱甘肽S转移酶(GST)和GCLCmRNA表达，减少肝内丙二醛(MDA)的生成；②保护肝细胞：五味子乙素可通过诱导肝脏热休克蛋白27(HSP27)和热休克蛋白70CHSP70)的表达，提高肝细胞在应激调节下的生存能力，稳定细胞内环境；③促进肝细胞修复与再生：五味子甲素、乙素、醇甲、醇乙和多糖能促进肝细胞内蛋白质和糖原合成，加速肝细胞的修复与再生；④增强肝脏解毒功能：五味子甲素、乙素、丙素、醇乙和五味子酚可诱导肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450),增强NADPH-细胞色素P450还原酶(CPR)、氨基比林脱甲基酶(AMD)、苯并花羟化酶(AHH)等酶的活性，增强肝脏的解毒能力；⑤抑制炎症因子：五味子醇甲可降低肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6CIL-6)和白细胞介素-8CIL-8)水平；⑥促进胆汁分泌：五味子醇乙和多糖可促进胆汁分泌，加速肝内有毒物质的排泄；⑦调血脂：木质素可降低甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平，提高高密度脂蛋白(HDL)水平，减轻肝脂肪性变，其机制与上调磷酸化腺昔酸活化蛋白激酶(pAMPK)和过氧化物酶体增殖物激活型受体a(PPARa)的表达，下调肝细胞固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)蛋白和mRNA表达有关(图24-2)。 +(2)改善学习记忆：五味子总木质素、五味子乙素、五味子酮及五味子醇甲是其有效成分，作用机制包括：①抗氧化：五味子乙素可降低细胞内活性氧簇(ROS)含量,五味子醇甲和五味子酮可提高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性，五味子酚可提高神经细胞内谷胱甘肽(GSH)含量，降低乳酸脱氢酶(LDH)活性,减少细胞色素C(CytC)释放，减少氧自由基诱导的细胞损伤和细胞凋亡；②保护神经细胞：五味子总木质素和其中的五味子乙素、醇甲可促进Bcl-2蛋白的表达，抑制Bax的蛋白表达，抑制细胞凋亡；五味子醇甲可促进海马CA1区脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，促进神经元再生，五味子多糖也可促进衰老神经细胞发育；③影响神经递质：五味子醇甲可通过增强谷氨酸转运体(GluTs)的转运功能，促进GluTs摄取谷氨酸(Glu),降低胞外Glu的浓度，减轻Glu的兴奋性毒性，增强海���CA1区胆碱乙酰基转移酶(ChAT)的蛋白表达，使胆碱能神经递质乙酰胆碱(Ach)合成增加,并增加下丘脑和纹状体内多巴胺(DA)含量；④抑制钙离子超载：五味子酚和五味子 +图示二細 +图24-2五味子活性成分群保肝作用机制示意图 +注：SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；CAT：过氧化氢酶；GST：谷胱甘肽筑基转移酶；GSH：还原型谷胱甘肽:GCLC：谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亚单位；HSP27：热休克蛋白27；HSP70：热休克蛋白70；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；PPARa：过氧化物酶体增殖物激活受体a；pAMPK：磷酸化腺昔酸活化蛋白激酶；SREBP-1：胆固醇调节元件结合蛋白1；IL-6：白细胞介素6；IL-8：白细胞介素8；TNF-a：肿瘤坏死因子a；CPR：细胞色素P450还原酶；AMD：氨基比林脱甲基酶；AHH：苯并花羟化酶:CYP450：肝微粒体细胞色素P450酶 +酮可降低脑细胞内钙离子浓度；⑤抑制炎症因子：五味子醇甲和五味子酮可降低核转录因子kB(NF-kB)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，减少一氧化氮(NO)含量,五味子酮可降低白细胞介素-ip(IL-ip)mRNA表达，减轻炎症反应。 +(3)抗心肌缺血：总木质素和五味子酚是其主要的物质基础，其作用机制涉及：①抗氧化：总木质素和五味子酚可清除OH,降低心肌细胞髓过氧化物酶(MPO)活性及脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)含量，促进谷胱甘肽(GSH)氧化还原循环，提高超氧化物歧化酶(SOD)含量，增强腺昔三磷酸(ATP)酶活性；②抗炎：五味子总木质素可抑制中性粒细胞浸润，降低炎症反应，从而减轻心肌损伤；五味子乙素可降低转化生长因子Pl(TGF-pl)及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的表达，从而抑制ASK1活化，阻断核因子kB(NF-kB)信号通路，降低炎症反应；③抑制钙离子超载：五味子酚可抑制细胞内钙离子浓度，提高细胞内环磷酸腺昔(cAMP)含量，抑制中性粒细胞呼吸暴发及溶酶体酶的释放；④保护血管内皮功能：五味子酚可明显拮抗氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）所致的牛主动脉内皮细胞的损伤；五味子乙素能刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，使一氧化氮（NO）合成增加，促进血管再生；⑤抗血小板：总木质素对腺昔二磷酸（ADP）、血小板活化因子（PAF）诱导的家兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用；⑥抑制心肌细胞凋亡，促进心肌细胞增殖：五味子乙素可通过上调Bcl-2表达，下调Bax表达，提高Bcl-2/Bax,抑制心肌细胞凋亡；还可促进梗死后心肌细胞的增殖，其作用与增强GATA4的表达有关。 +（4） 扩张血管：五味子丙素、丁素、戈米辛等是五味子扩张血管的有效成分，其机制可能与阻滞血管平滑肌细胞膜上的电压依赖性钙通道有关。 +（5） 增强免疫：多糖是五味子增强免疫的物质基础，其机制可能与促进Bcl-2蛋白的表达，抑制Bax蛋白的表达，抑制胸腺细胞的凋亡有关。 +（6） 中枢抑制：五味子总木质素及五味子醇甲、醇乙是五味子中枢抑制的有效成分，其作用机制与增加脑内多巴胺（DA）和3,4-二羟苯乙酸（DOPAC）含量有关。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服五味子提取物，血浆中检测到五味子甲素、乙素、醇甲和酯甲，以醇甲浓度最高。4种成分符合一级动力学，吸收较慢，y林为6〜8小时，甲素r1/2为13小时，五味子乙素、醇甲和酯甲4/2为4〜6小时。用动物急性死亡率法估测五味子水提液的以为10小时。 +五味子提取物中，五味子醇甲、甲素、乙素在大鼠各肠段均吸收较好，其中十二指肠吸收最好，其次为空肠与回肠。五味子醇甲口服生物利用度约为50%；在体内分布较广，肺分布最高，其次为肝、心、脑及肾，肠和脾分布最低；主要经肝脏代谢消除,代谢较快，形成脂溶性代谢产物；五味子醇甲在雄性大鼠肝微粒中代谢明显快于雌性大鼠；10%药物以原形从尿中排泄。 +五味子提取物中共存成分可提高五味子甲素、醇甲的溶出，延缓其消除，提高其绝对生物利用度。 +五味子甲素、乙素和五味子酯甲是较强的P-gp抑制剂；五味子提取物可显著抑制人体P-gp,使P-gp底物他林洛尔/UC增大；五味子醇乙可抑制大鼠P-gp,使P-gp底物紫杉醇的NUC和增高。 +五味子水提物在大鼠整体模型中对肝CYP3A具有先抑制后诱导的双重作用，诱导作用较抑制作用更强，且对肠的作用比对肝的作用更强，对离体肝细胞也具有短时间抑制及长时间诱导的作用。五味子甲素、乙素和酯甲可抑制大鼠肝微粒体CYP3A活性；而且五味子甲素、乙素和醇乙均能诱导人和大鼠CYP3A1mRNA表达。 +（四） 临床应用 +1.五味子传统用于肺肾两虚咳喘，可治疗慢性支气管炎、阻塞性肺气肿；用于津伤口渴，可治疗糖尿病；用于失眠心悸，可治疗神经衰弱、失眠、心律失常、病毒性心肌炎；用于久泻不止，可治疗慢性结肠炎、过敏性结肠炎。 +2.现代研究表明，五味子可治疗急、慢性肝炎，冠心病、心绞痛，慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎。 +3.临床上，五酯滴丸（胶囊）、合成五味子丙素的中间体制剂联苯双酯滴丸（片）可治疗慢性肝炎谷丙转氨酶升高者。 +(五)不良反应 +五味子提取物和五味子乙素毒性较低，小鼠灌胃五味子挥发油的LD50为8.75g/kg,五味子乙醇粗提物的LDs。，雄性、雌性分别为14.67g/kg和19.96g/kg,动物岀现活动减少，竖毛，萎靡不振，呼吸困难死亡，但对其食量、体重、血象及主要脏器组织形态均无明显影响。五味子提取物有致突变作用。 +临床少数患者服药后有胃部不适感，出现打嗝、反酸、胃烧灼感、肠鸣等消化道反应。 +二、罂粟売 +罂粟壳为罂粟科植物罂粟(PapaversomniferumL.)的干燥成熟果壳。味酸、涩，性平，有毒。归肺、大肠、肾经。具有敛肺、涩肠、止痛的功效，用于久咳，久泻，脱肛，胱腹疼痛。 +(-)功效主治与主要药理作用 +罂粟壳与功效主治相关的药理作用主要体现在对呼吸系统、消化系统的影响及镇痛方面。 +1.对呼吸系统的影响罂粟壳有明显的镇咳作用，大剂量会产生呼吸抑制，减少每分钟通气量和潮气量，减慢呼吸频率。 +2.对消化系统的影响罂粟壳可抑制胃肠蠕动，延缓胃排空，有明显的止泻作用，同时可抑制消化液分泌。 +3.镇痛罂粟壳对热刺激疼痛有较好的镇痛作用。 +除此之外，大剂量罂粟壳还具有舒张血管，降低血压，兴奋支配瞳孔的副交感神经，使瞳孔缩小等作用(图24-3)» +主要功效 主治 药理作用 适应证 +图24-3罂粟壳功效主治与药理作用 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分罂粟壳主要含生物碱类，主要单体有吗啡(morphine).可待因(codeine)>罂粟碱(papaverine)、原阿片碱(protopine)、罂粟壳碱(narcotoline)、多花罂粟碱(salutaridine)、那可汀(narcotine)、那碎因(narceine)、景天庚酮糖(sedoheptulose)、D-甘露庚酮糖(£>-mannoheptulose)>£>-甘油基-D-甘露辛酮糖(•D-glycero-O-mannooc-tulose)、内消旋肌醇(mesoinositol)、赤蘇醇(erythritol)、异紫堇杷明碱(isocorypalmine)、杷拉乌定碱(palaudine)、半日花酚碱(laudanidine)、右旋网叶番荔枝碱(reticuline)等。 +2.药理作用机制 +(1)对呼吸系统的影响：①镇咳：吗啡、可待因是罂粟壳镇咳的有效成分，镇咳的机制是抑制咳嗽中枢和咳嗽反射，产生镇咳作用。②抑制呼吸：吗啡、可待因是罂粟壳产生中枢抑制的有效成分，其机制是通过高度选择性抑制脑干呼吸中枢而实现的。 +(2)止泻：吗啡、罂粟碱是其止泻的有效成分，其机制是增强胃肠平滑肌张力，抑制其蠕动，从而产生止泻作用。 +(3)镇痛：吗啡和可待因是镇痛的有效成分。吗啡强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛效力强于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果较差。其作用机制主要是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是卩受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能而产生的；可待因的镇痛作用约为吗啡的1/4。吗啡在镇痛的过程中同时发挥镇静作用，能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。 +(三)临床应用 +1.罂粟壳传统用于久咳不止，可治疗急慢性支气管炎；用于久泻不止，可治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎、肠功能紊乱、肠易激综合征。 +2.现代研究表明，罂粟壳可治疗烧烫灼伤疼痛。 +(四)不良反应 +罂粟壳的毒性主要为所含吗啡、可待因、罂粟碱等成分所致。小鼠皮下注射吗啡LD50为531mg/kg,腹腔注射L*为500mg/kg；大鼠灌胃罂粟碱LD,。为750mg/kg,小鼠灌胃L*为528mg/kg,小鼠静脉注射LD、。为46.3mg/kg；小鼠皮下注射盐酸可待因LD50为300mg/kgo +罂粟壳水煎液剂量稍大可引起头晕、恶心、便秘等不适反应，长期服用有成瘾性,应严格控制用药剂量，避免长期使用。新生儿、孕妇、哺乳期妇女及患有肺气肿、支气管哮喘、脑外伤、甲状腺功能不足者等应禁用。 +三、山茱萸 +山茱萸为山茱萸科植物山茱萸(.CornusofficinalisSieb.etZucc.)的干燥成熟果肉。味酸、涩，性微温。归肝、肾经。具有补益肝肾，收涩固脱的功效，用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴等症状。 +(-)功效主治与主要药理作用 +山茱萸擅敛元气以救脱，与之相关的药理作用体现在强心、抗心���失常、抗血小板、调血糖、抗骨质疏松等方面。 +1.强心山茱萸提取物能增强心肌收缩力，增加心排血量，升高动脉收缩压、舒张压、平均血压及左心室内压。大鼠离体乳头肌实验和家兔无创性心功能测定均显示，山茱萸能增加大鼠离体乳头肌收缩强度，改善普荼洛尔所致的家兔左心室功能不全。对大鼠及家兔失血性休克亦有明显的保护作用。 +2.抗心律失常山茱萸能延长乌头碱诱发大鼠室性心律失常的潜伏期，降低CaCl2致大鼠室颤的发生率和病死率，降低三氯甲烷致小鼠室颤的发生率。豚鼠离体乳头肌电生理研究表明，延长心肌细胞动作电位时程(APD),增大静息电位的绝对值。 +3.抗血小板山茱萸对腺昔二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原诱导的家兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用，且呈典型量效关系。山茱萸注射液还能抑制大鼠颈总动脉-颈外静脉旁路循环的血栓形成。 +4.调血糖山茱萸提取物对肾上腺素、四氧嚅嚏及链脈佐菌素诱发的糖尿病大鼠均有明显的降糖作用，但对正常大鼠血糖无明显影响。研究发现山茱萸对糖尿病心血管病变、糖尿病肾病等并发症均有一定的预防作用。 +5.抗骨质疏松山茱萸能改善自发性骨质疏松症小鼠(SAMP6)骨质疏松状况，对去势致骨质疏松大鼠模型，可增加骨小梁面积和活性成骨细胞表面，降低活性破骨表面，改善骨组织形态，促进骨生成，抑制骨吸收，使机体处于骨形成大于骨吸收的正平衡状态。 +6.抗脑缺血山茱萸可提高局灶性脑缺血模型大鼠的神经功能，对缺血再灌注致神经元损伤产生保护作用。 +此外，山茱萸还有抗炎、调节免疫、抗衰老、抗肿瘤、调血脂等作用(图24-4)。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分山茱萸中主要含有环烯駆站昔类，主要有山茱萸昔(cornin,即马鞭草昔verbenalin)、莫诺普(morroniside,又名莫罗忍冬昔)、马钱昔(loganin,又名番木鳖昔)、獐牙菜昔(sweroside)、山茱萸新昔(cornuside)等，以及三站酸类，如熊果酸(ursolicacid)＞齐墩果酸(oleanolicacid)等；挥发性成分有桂皮酸苯酯(benzylcinnamate)；有机酸类包括没食子酸(gallicacid)、苹果酸(malicacid)＞酒石酸(tartaricacid)等。 +2.药理作用机制 +(1)抗心律失常：总有机酸是山茱萸抗心律失常的有效部位，其机制可能与延长心肌动作电位时程、增大静息电位的绝对值及降低窦房结的自律性有关。 +(2)抗脑缺血：环烯醍站总昔是抗脑缺血的有效部位，其作用机制涉及：①抑制神经元凋亡：环烯醜站总昔可抑制促凋亡基因Caspase-3和Bcl-2的表达，增强抗凋亡基因Bax表达，抑制缺血性脑损伤所致的神经元凋亡；②促进神经元再生：环烯醵菇总昔可提高海马区脑源性神经营养因子(BDNF)阳性细胞数目，上调BDNF蛋白和mRNA的表达，提高BDNF受体TrkB蛋白的水平，促进神经元再生；③促进突触重建：环烯醜菇总昔可增强海马区突触生长素表达，促进突出重建；④抑制炎症因子:环烯醜站总昔可抑制LPS诱导的前列腺素E2(PGE2).肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-lp(IL-lp)的升高，降低大脑皮质一氧化氮(NO)含量，下调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧酶-2(COX-2)的蛋白及mRNA表达，减轻炎症反应，其机理与抑制RAW264.7细胞中核转录因子-kB(NF-kB)降解和磷酸化，抑制细胞外信号调节激酶(ERKl/2)、p38和氨基末端激酶1/2CJNK1/2)磷酸化有关。 +(3)调血糖：熊果酸和齐墩果酸是调节血糖的有效成分，其调节血糖机制主要涉及：①增加胰岛素分泌：齐墩果酸可调节神经末梢释放乙酰胆碱(Ach),激活胰岛B细胞M3受体，增加胰岛素分泌，降低血糖；②a-葡萄糖昔酶抑制：实验发现，山茱萸不同极性萃取物对a-葡萄糖昔酶均有明显的抑制效应，其中乙酸乙酯萃取物抑制活性最好。 +研究还发现，环烯醜站总昔及莫诺昔和马钱昔是防治糖尿病心血管病变、糖尿病肾病等并发症的有效部位和成分，其机制为：①防治糖尿病心血管病变与其降低血清糖基化终产物-肽(AGE-P)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、肿瘤坏死因子(TNF-a)水平，降低血浆内皮素(ET)水平，升高血清一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平，保护血管内皮细胞有关；另外，莫诺昔、马钱昔还能够提高心肌细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，减少心肌酶乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)渗出，保护心肌细胞。②环烯醍菇总昔防治糖尿病肾病可能与抑制肾皮质内糖化终产物(AGEs)含量，下调其受体RAGEmRNA表达，修复高糖或AGEs致肾小球系膜细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低，下调肾脏中a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)表达，下调���浆人转化生长因子Pl(TGF-pl)蛋白水平及血管小球TGF-plmRNA表达，防止肾脏纤维结合蛋白及层粘连蛋白的过沉积有关。 +(三)药代动力学 +大鼠灌服山茱萸提取液，血浆中可检测到马钱昔；灌服环烯醜站昔类成分(从山茱萸提取)，血中可检测到莫诺昔，两者孫X为1小时左右，4/2为1〜2小时，二者静注给药，。2为0.5小时左右。 +马钱昔吸收差，大鼠灌服绝对生物利用度为19%；分布较广，马钱昔肾中浓度最高，其次是胃、肺、小肠等组织和脑组织中最低。莫诺昔在小肠中浓度最高，其次是肾和胃等组织，心、肝、肺和脾中浓度较低，脑组织中未检测到；原形尿排泄总量小于给药量的5%。 +(四)临床应用 +1.山茱萸传统用于肝肾不足头晕目眩、腰酸，可用于恶性肿瘤辅助治疗，如原发性非小细胞肺癌，以及减轻肿瘤化疗的毒副作用。 +2.现代研究表明，山茱萸可治疗冠心病、心绞痛，2型糖尿病；此外，大剂量山茱萸还可用于休克抢救。 +（五）不良反应 +山茱萸毒性很低，果肉、果核水煎液口服的LDS0分别为生药53.5g/kg、生药90.8g/kgo +第三节经典复方 +四神丸 +本方源自宋代陈文中《陈氏小儿痘疹方论》，由肉豆蔻（煨）200克，补骨脂（盐炒）400克，五味子（醋制）200克，吴茱萸（制）100克，大枣（去核）200克，生姜200克组成，去五味子、吴茱萸，名二神丸。 +（-）功效主治与主要药理作用 +四神丸的主要功效为温肾散寒，涩肠止泻，主要用于肾阳不足所致的泄泻，症见肠鸣腹胀、五更澹泻、食少不化、久泻不止、面黄肢冷等症状。与之相关的药理作用体现在对脾虚泄泻动物模型有止泻作用；可减轻溃疡性结肠炎模型动物结肠黏膜损伤；调节肠道异常免疫功能，抑制炎症反应；抑制肠道平滑肌运动及抑制脂质过氧化等。 +（二） 药效物质基础与配伍机制 +1.抑制肠道平滑肌运动①二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可升高胃动素含量，其中以四神汤作用最佳，二神丸作用最差，说明补骨脂、肉豆蔻与生姜、大枣未能体现协同作用；②二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可升高胃泌素含量，其中以二神丸去姜枣作用最佳，其他组作用相似，说明补骨脂、肉豆蔻是升高胃泌素含量的主要因素；③二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可抑制小肠推进，其中以四神汤作用最佳，二神丸作用最差，说明补骨脂、肉豆蔻与五味子散、生姜、大枣配伍后有协同作用，而补骨脂、肉豆蔻与生姜、大枣未有协同作用；④四神丸及其拆方二神丸、五味子散，以及单味药五味子、吴茱萸、补骨脂及肉豆蔻对离体肠管的自发活动有明显抑制作用，并能对抗乙酰胆碱及氯化钥引起的肠痉挛。 +2.调节免疫反应①二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可升高胸腺指数、脾脏指数，其中四神汤最优，二神丸去姜枣最差，说明二神丸与五味子散配伍后体现了最佳协调作用，补骨脂、肉女蓉与生姜、大枣配伍也有较好的协同作用，单独应用补骨脂、肉豆蔻协同作用不显著；②二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可升高免疫球蛋白A（IgA）含量，其中以二神丸最优，二神丸去姜枣最差，说明肉豆蔻、补骨脂与生姜、大枣有协同作用；③二神丸、二神丸去姜枣、四神丸、四神汤均可升高白细胞介素-2CIL-2）含量，其中四神汤最优，二神丸去姜枣最差，说明二神丸与五味子散配伍后体现了最佳协调作用，补骨脂、肉欢蓉与生姜、大枣配伍也有较好协同作用，单独应用补骨脂、肉豆蔻协同作用不显著。 +（三） 临床应用 +四神丸传统用于脾肾阳虚泄泻，可治疗慢性结肠炎、肠易激综合征、慢性功能性腹泻等。 +复习思考题 +1.有关滑脱证实质方面的研究有哪些进展？ +2.收涩药与功效相关的主要药理作用有哪些？ +3.五味子的保肝机制涉及哪些环节？ +第二十五章 +外用药 +\J:学习目的 +学习外用药的主要药理作用，以及雄黄、土荆皮的主要药理作用，明确外用药的药理研究现状，熟悉外用药的研究思路与研究方法。 +学习要点 +外用药的主要研究思路与方法；外用药的主要药理作用；雄黄、土荆皮的主要药理作用；雄黄的临床应用；雄黄的不良反应。 +第一节概述 +凡在体表或某些黏膜部位应用，以杀虫止痒、消肿散结、化腐排脓、生肌收口、收敛止血等为主要功效的药物，称为外用药。常用于疥癣、皮炎、湿疹、疮痈疗肿、跌打损伤、痔疮、脱肛、神经麻痹等疾病的治疗。 +一、 对主治病证的认识 +外用药的杀虫止痒功效，主要是指本类药物大都具有杀��消炎作用，可杀灭细菌、真菌、疥虫、蟠虫、滴虫等，主要用于现代医学的皮肤真菌感染，细菌感染，理化因素等引起的体癣、脚癣、疥癣、皮炎、湿疹等皮肤病以及生殖系统感染等。消肿散结功效主要用于毒邪所致的各种疮痈庁肿等病证及外伤肿痛等。化腐排脓、生肌收口功效，主要指药物能促使溃疡去腐生肌，促进疮口愈合的作用，部分药物可在局部外用后形成薄膜以保护创面，减轻炎症反应与刺激，部分药物有收敛作用，能凝固表面蛋白质，收缩局部血管，减少充血与渗出，促进伤口愈合。 +二、 主要研究思路与方法 +用于毒邪所致的各种疮痈節肿等病证的外用药药理学研究，可依据发病病程和临床特点进行实验设计，采用疮疡动物模型、邦肿动物模型观察药物对感染部位炎性坏死、肉芽组织增生程度及疮面总面积、结痂面积的影响，通过检测外周血象、血清溶菌酶、炎症细胞因子的变化，分析药物的作用机制。 +化腐排脓、生肌收口外用药的药理学研究可选择热力烧伤模型、皮肤切除伤模型、创面死腔模型、创面感染动物模型，通过检测创面愈合时间、愈合面积及肉芽组织生长、肉芽组织总蛋白含量以及血液或相关组织中生长因子、炎症细胞因子及羟脯氨酸、胶原酶的变化，分析药物的作用及机制。此外，还可通过抗菌实验、抗真菌实验、抗病毒实验研究药物作用及机制。 +三、主要药理作用 +外用药的主要药理作用有以下几方面。 +（-）抗病原微生物 +部分外用药具有杀虫止痒作用，可用于皮肤病、生殖道感染等，此类药物大部分能抗病原微生物，如抗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、结核杆菌、痢疾杆菌、多种真菌、螺旋体，杀疥虫、抗滴虫等。 +（二） 消肿、止痛 +部分外用药及以其为主的复方可用于跌打损伤、疮痈布肿等，具有散瘀止血、消肿止痛的作用，可增加局部血液循环，促进瘢痕组织软化吸收。 +（三） 促进伤口愈合 +部分外用药具有化腐排脓作用，可促使疮疡内脓毒排出、腐肉脱落。部分外用药的收敛止血作用，表现为与创面或黏膜接触时，能使表层细胞的蛋白质凝固，形成保护膜，使局部免受刺激，并使局部血管收缩减少充血，减少渗出。部分外用药的止血生肌功效，表现为制止出血，促进新肉生长，加速疮口愈合。 +（四） 其他 +局部麻醉作用，保护及润滑皮肤作用，尚能治疗疣类、斑秃、皮肤癌及银屑病等。 +个别外用药对皮肤黏膜有一定的刺激作用，使用药部位发红和充血，甚至起疱、溃疡。多种外用药有剧毒，使用时需注意（表25-l）o +表25-1外用药主要药理作用总括表 +药物 药理作用 +抗病原微生物 其他作用 +雄黄 + 抗肿瘤 +土荆皮 + 抗肿瘤、抗早孕 +硫黄 软化表皮，杀疥虫、缓泻、镇咳祛痰 +白矶 + 促进溃疡愈合、利胆、降脂 +硼砂 + 皮肤收敛和保护作用 +蛇床子 + 抑蛔虫 +蟾酥 局部麻醉、强心 +大蒜 + 降脂、抗肿瘤 +升药 + 促进创面愈合 +轻粉 + — +砒石 + 抗肿瘤 +铅丹 + — +炉甘石 + 促进溃疡愈合 +第二节常用中药 +一、雄黄 +雄黄为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二碑(AS2S2)。釆挖后，除去杂质。雄黄含AS2S2不少于90%0雄黄性温，味辛，有毒。归肝、大肠经。具有解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟的功效。用于痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾。 +(-)功效主治与主要药理作用 +雄黄具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，其药理作用主要有抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用，具体表现如下。 +1.抗菌雄黄洗剂(含雄黄、苦参、百部、硼砂、川椒)体外对白色念珠菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌有较好的抑菌作用。 +2.抗炎雄黄和含雄黄复方可提升机体的应激水平和抑制炎症介质释放，发挥“解毒”作用。 +3.抗肿瘤雄黄可诱导荷瘤(小鼠白血病细胞株L-1210和小鼠肝癌细胞株H22)小鼠、人卵巢癌移植瘤裸鼠的肿瘤组织凋亡，抑制荷瘤动物肿瘤的生长，延长小鼠存活时间。局部注射雄黄抑制胶质瘤大鼠模型肿瘤的生长；纳米雄黄对小鼠艾氏腹水癌实体型和小鼠肝癌H22均有抑制作用。 +4.其他雄黄具有激素样作用，能有效控制狼疮鼠肾脏病变，改善其肾功能，减轻尿毒症。 +(-)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分主含二硫化二碑(As2S2) +2.药理作用机制 +(1)抗菌：雄黄对多种常见致病菌如金黄色葡萄球菌、结核杆菌等的生长均有抑制作用，对常见致病性皮肤真菌也有抑制作用。研究表明雄黄可提高小鼠网状内皮系统的吞噬功能，表明雄黄除直接抑菌作用外，还与其影响人的免疫功能有关。 +(2)抗炎：雄黄和含雄黄复方可提高百日咳感染性脑损伤模型大鼠血清应激蛋白热休克蛋白70(HSP70)水平并提高血清血红素氧合酶-KHO-1)活性，抑制酵母菌发热模型和百日咳感染性脑损伤模型动物炎症介质IL-1P，IL-6、TNF-a和NO的释放。 +(3)抗肿瘤：雄黄及其复方广泛应用于急、慢性白血病的治疗。雄黄可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，促进肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖，降低肿瘤相关抗原RCAS1蛋白表达，通过增加c-CBL基因表达进而降低肿瘤细胞内Bcr-Abl蛋白水平，降低肿瘤细胞JAK2蛋白水平、增加细胞膜HSP70蛋白水平，增加肿瘤细胞Bax基因表达同时降低Bcl-2、c-myc基因表达，介导内质网应激，增加GRP78和Chop10基因的表达，降低线粒体膜电位，增加p53基因表达，降低肿瘤细胞survivin表达，促进细胞色素C释放、Caspase-3和Caspase-9激活，降低端粒酶活性、降低PCNA的表达、抑制细胞DNA合成，使细胞周期阻滞，抑制血管生成等。中药复方雄黄-青黛可治疗急性早幼粒性白血病，可以显著增加癌蛋白PML-RARa的泛素化或降解，可以显著增加APL白血病细胞的分化。 +（4）其他作用：抗角质细胞增殖、抑制皮肤鳞状细胞癌A431细胞增殖：雄黄的乙醇提取物体外有显著抗人HaCaT角质细胞增殖的作用，可使DNA断裂、细胞周期阻滞在G期，增强Caspase-3表达；纳米雄黄可显著抑制人皮肤鳞癌A431细胞增殖，与增强Caspase-3的表达，降低survivin的表达有关。 +（三） 药代动力学 +大鼠灌服雄黄后，雄黄中少量可溶性碑吸收入血，貽林为3小时，12小时出现第2峰；分布较慢，4,2。为13小时，广泛分布于主要脏器中，以肾上腺、膀胱、卵巢中分布较多，肝、脾、肺、肾次之，心、大脑、胃、睾丸中分布较少，但浓度均低于血碑浓度；用药后0〜96小时内粪便总碑排出量占服用量98%,尿中排泄小于1%,另经胆汁排泄,存在肝肠循环，"即为23小时。长期用药后，碑消除变慢U啷为44小时，并在肾、肝、膀胱、脑等组织蓄积。 +（四） 临床应用 +1.雄黄传统用于痈肿疔疮，可治疗口腔炎、口腔溃疡、急性牙周炎、牙龈炎、急性咽炎。 +2.临床上，雄黄及其复方可用于治疗慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征。 +（五） 不良反应 +雄黄混悬液大剂量灌胃可使小鼠安静少动，进食减少，大便为橙红色，继而出现反复翻转、角弓反张，抽搐等症状，最终死亡。雄黄的毒性存在于可溶性部分，可溶性碑和价态碑含量越高，毒性越大。雄黄超过一定剂量用药达到2个月以上时，可造成肾和肝病理损害，其中肾脏更为敏感。具体毒性反应表现如下。 +1.肝毒性小鼠单次灌胃100mg/kg天然雄黄后，肝脏谷胱甘肽（GSH）含量4小时时升高，36小时时降低，GSH-Px、SOD活力下降，MDA水平升高；连续灌胃4周后，肝脏系数明显降低，病理检査可见明显肝损伤。 +2.肾毒性小鼠灌胃250mg/kg对肾脏损害较为严重。出现肾小球充血，细胞数增多，肾小囊腔狭窄，囊壁增厚，新月体形成；肾小管特别是近曲小管上皮细胞水肿,间质血管充血，部分上皮细胞坏死脱落，肾小管重吸收和排泌功能下降。肾铜蓄积是大鼠服用高剂量雄黄后体内微量元素变化最为显著的特征，可能是造成雄黄肾毒性的机制之一。 +3.降低酶系统功能雄黄中的可溶性碑化物为一种细胞原浆毒，进入机体后作用于酶系统，可抑制酶蛋白的筑基，特别易与丙酮酸氧化酶的筑基结合，使之失去活性，从而减弱酶的正常功能，阻止细胞的氧化和呼吸，严重干扰组织代谢，造成胃肠道不适，呕吐，血尿，抽搐，昏迷甚至死亡。 +4.致突变性雄性小鼠雄黄灌胃可增加骨髓嗜多染红细胞的微核率，具有潜在致突变性。 +5.其他雄黄125mg/kg、250mg/kg给小鼠连续灌服，可引起点彩红细胞增加,粒细胞和淋巴细胞凋亡、血小板颗粒减少等；小鼠骨髓象各系细胞形态改变，如巨幼样红细胞、异常丝状分裂，粒细胞鼓槌状小体数量增多、凋亡小体岀现等。 +二、土荆皮 +土荆皮为松科植物金钱松】Pseudolarixamabilis(Nelson.)Rehd.］的干燥根皮或近根树皮，又名土槿皮、金钱松、水松皮、荆树皮。土荆皮性温、味辛；有毒。归肺、脾经。具有杀虫、疗癣、止痒的功效，用于治疗疥癣瘙痒。 +(~)功效主治与主要药理作用 +土荆皮有杀虫、疗癣、止痒功效，具有抗真菌、抗肿瘤等作用，具体表现如下。 +1.抗真菌土荆皮抗真菌能力较强，对多种真菌有效，可抗新型隐球菌、镰刀菌、尖抱镰刀菌、白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、红色毛癣菌、马拉色菌、疣状瓶霉、曲霉等。 +2.抗肿瘤土荆皮总菇能显著抑制小鼠宫颈癌U14小鼠移植性宫颈癌模型动物肿瘤生长，同时显著减少肿瘤肝肺转移结节形成数量。土荆皮甲酸能够延长S180荷瘤小鼠生存期。 +3.抗生育土荆皮乙酸对大鼠、兔和犬有明显的抗早孕作用。土荆皮甲酸(PAA)也具有抗生育活性。 +(二)药效物质基础与作用机制 +1.化学成分土荆皮含有二菇类、三葩类、三菇内酯及固醇类等成分。二站类化合物：土荆皮甲酸、土荆皮乙酸、土荆皮丙酸、土荆皮甲酸昔、土荆皮乙酸昔、土荆皮丁酸和土荆皮戊酸，以及pseudolaricacidF,G,H；2\3'-dihydroxy-「-propoxypseudolarateB；6'-O-acetylpseudolaricacidB-O-p-£)-glucopyranoside；pseudolaricacidA2,B2,B3和methylpseudolarateA2o三菇类化合物：三站内酯pseudolarolidesA,B,C,D,E,F,0和P,pseudolarolideQ,R,S,isopseudolarifuroicacidA(30)和B；其他类化合物：auronolA和auronolB,myricetin,pseudolarosideA和B。 +2.药理作用机制 +(1)抗真菌：土荆皮乙酸(PAB)是土荆皮抗真菌的主要成分，可抗须薛毛鬱菌，球拟酵母菌，石膏样小弛子菌、念珠菌等，其抗真菌机制不同于两性霉素B„土荆皮甲酸也有抗念珠菌活性。 +(2)抗肿瘤：土荆皮乙酸、土荆皮甲酸、土荆皮总菇是土荆皮抗肿瘤作用的物质基础。土荆皮乙酸抗肿瘤的分子机制包括：①增加促凋亡蛋白Bax和Bad表达，降低促生存蛋白Bcl-2和BclXL表达，进而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡；②抗血管生成；③微管抑制作用；④细胞周期阻滞，增加抑癌基因PTEN的表达，抑制Akt信号通路；⑤耐药逆转作用：⑥激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)；⑦抑制端粒酶活性。土荆皮总葩能显著降低受试动物血清VEGF的含量，土荆皮甲酸能抑制接种于小鼠体内的S180细胞的分裂与增殖，促进瘤细胞凋亡。 +(3)抗早孕：土荆皮乙酸抗早孕作用机制包括：抑制卵子受精能力；使妊娠大鼠的蜕膜细胞变性，出现出血和坏死等症状；通过减少大鼠子宫肌层和内膜层血流量而导致胚胎死亡。 +(三)临床应用 +1.土荆皮传统用于疥癣瘙痒，主要用于体癣、手足癣、头癣、湿疹，以及真菌性阴道炎、滴虫阴道炎及细菌性阴道炎等。 +2.临床上，复方土荆皮酊可治疗手癣，脚癣，体癣。 +（四）不良反应 +土荆皮甲酸大鼠口服的LD”为219.3mg/kg,对小鼠静脉注射、腹腔注射及皮下注射给药的LD50分别为485mg/kg、396tng/kg及311mg/kg。犬的亚急性毒性实验表明，土荆皮甲酸的毒性表现主要为呕吐、腹泻、便血等消化道症状，镜下可见胃肠道黏膜及黏膜下组织广泛的出血点，其他器官未见到明显的病理变化。 +土荆皮乙酸小鼠腹腔注射或静脉注射给予的LD50分别为423mg/kg和316mg/kgo小鼠静脉注射给予土荆皮乙酸后可出现痉挛，头颈部强直，5分钟左右痉挛缓解，之后呈无力迟缓状态，张口呼吸等中毒症状，3小时后逐渐恢复，死亡多在24小时内。大鼠灌胃给予土荆皮乙酸的LD50为130mg/kg,中毒主要症状为腹泻、厌食等。 \ No newline at end of file