_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
4983 | Gelişmekte olan insan beynindeki serebral beyaz madde mimarisindeki değişiklikler, kortikal gelişimi etkileyebilir ve fonksiyonel sakatlıklarla sonuçlanabilir. Görünür difüzyon katsayısını ölçmek, göreceli anizotropiyi hesaplamak ve preterm dönemde (n = 17) serebral beyaz cevherdeki üç boyutlu lif mimarisini tanımlamak için difüzyon tensör analizine sahip bir çizgi tarama difüzyon ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme (MRI) dizisi uygulandı. ve zamanında doğan bebekler (n = 7). Prematüreliğin serebral beyaz madde gelişimi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için, erken gebelik prematüre bebekleri (n = 10) zamanında ikinci kez incelendi. Merkezi beyaz maddede 28. haftada ortalama görünür difüzyon katsayısı 1,8 mikrom2/ms gibi yüksekti ve doğuma doğru 1,2 mikrom2/ms'ye düştü. İç kapsülün arka kısmında, her iki zamandaki ortalama görünen difüzyon katsayıları benzerdi (1,2'ye karşı 1,1 mikrom2/ms). Göreceli anizotropi, iç kapsülde merkezi beyaz maddeye göre daha büyük mutlak değerlerle daha yakın doğum söz konusu olduğunda daha yüksekti. Zamanında doğan prematüre bebekler, zamanında doğan bebeklerle (beyaz madde) karşılaştırıldığında, merkezi beyaz maddede daha yüksek ortalama difüzyon katsayıları (1,4 +/- 0,24'e karşı 1,15 +/- 0,09 mikrom2/ms, p = 0,016) ve her iki alanda da daha düşük göreceli anizotropi gösterdi. , 10,9 +/- 0,6'ya karşı 22,9 +/- %3,0, p = 0,001; dahili kapsül, 24,0 +/- 4,44'e karşı 33,1 +/- %0,6 p = 0,006). Korpus kallozumdaki miyelinsiz lifler difüzyon tensör MRI ile 28 hafta kadar erken bir zamanda görülebiliyordu; Miadında doğan ve zamanından önce doğan bebekler, beyaz madde lif organizasyonunda belirgin farklılıklar gösterdi. Veriler, difüzyon tensör MRI ile su difüzyonunun niceliksel değerlendirmesinin, yaşayan bebeklerde serebral beyaz maddedeki mikroyapısal gelişim hakkında fikir sağladığını göstermektedir. |
5836 | Miyelodisplastik sendromlar (MDS), aktifleştirilmiş adaptif bağışıklık tepkisi ve etkisiz hematopoezin biyolojik özelliklerini paylaşan, yaşa bağlı kök hücre maligniteleridir. Burada, klasik olarak immünosupresyon, inflamasyon ve kanserle bağlantılı olan miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC), MDS hastalarının kemik iliğinde belirgin şekilde genişlediğini ve etkisiz hematopoez gelişiminde patojenik bir rol oynadığını rapor ediyoruz. Bu klonal olarak farklı MDSC, hematopoietik baskılayıcı sitokinleri aşırı üretir ve otolog hematopoetik progenitörleri hedef alan güçlü apoptotik efektörler olarak işlev görür. Çoklu transfekte edilmiş hücre modellerini kullanarak, MDSC genişlemesinin, proinflamatuar molekül S100A9'un CD33 ile etkileşimi tarafından yönlendirildiğini bulduk. Bu 2 protein, CD33'ün immünreseptör tirozin bazlı inhibisyon motifine (ITIM) bileşenleri toplayan, olgunlaşmamış miyeloid hücreler tarafından baskılayıcı sitokinler IL-10 ve TGF-β'nın salgılanmasını indükleyen fonksiyonel bir ligand/reseptör çifti oluşturdu. S100A9 transgenik farelerinde, ilerleyici çok soylu sitopeniler ve sitolojik displazi gelişiminin eşlik ettiği kemik iliği MDSC birikimi sergilendi. Önemli olarak, MDSC'nin ya all-trans-retinoik asit tedavisi ya da aktif immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motifi taşıyan (ITAM taşıyan) adaptör proteininin (DAP12) CD33 sinyalinin kesilmesiyle erken zorla olgunlaşması hematolojik fenotipi kurtardı. Bu bulgular, S100A9/CD33 yolu tarafından yönlendirilen MDSC'nin birincil kemik iliği genişlemesinin hematopoezi bozduğunu ve MDS gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir. |
7912 | ID elemanları, birçok kemirgen genomunda yüksek kopya sayısında bulunan kısa serpiştirilmiş elemanlardır (SINE'ler). ID ile ilişkili bir transkript olan BC1 RNA, tek kopya BC1 RNA geninden türetilir. BC1 RNA geninin, kemirgen genomlarında ID element amplifikasyonu için bir ana gen olduğu gösterilmiştir. Kimlik öğeleri, retropozisyon adı verilen bir süreç aracılığıyla dağıtılır. Geriye yerleştirme süreci bir dizi potansiyel düzenleme adımını içerir. Bu düzenleyici adımlar uygun dokuda transkripsiyonu, transkript stabilitesini, ters transkripsiyon ve entegrasyon için RNA transkriptinin hazırlanmasını içerebilir. Bu çalışma, ters transkripsiyon için RNA transkriptinin hazırlanmasına odaklanmaktadır. BC1 RNA gen transkriptlerinin, kendi ters transkripsiyonlarını etkili bir molekül içi ve bölgeye özgü bir şekilde başlatabildikleri gösterilmiştir. Bu kendi kendini hazırlama yeteneği, 3'-benzersiz bölgenin ikincil yapısının bir sonucudur. Kemirgen evrimi boyunca aktif olarak amplifiye edilen bir genin, bir RNA'yı etkili bir şekilde kendi kendini hazırlayan ters transkripsiyon yeteneğine sahip hale getirdiği gözlemi, kendi kendine hazırlamanın, BC1 RNA genini ID elemanlarının amplifikasyonu için bir ana gen olarak belirleyen en az bir özellik olduğunu güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır. |
18670 | DNA metilasyonu insan sağlığı ve hastalığındaki biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Son teknolojik gelişmeler insan hücrelerinde tarafsız tüm genom DNA metilasyonu (metilom) analizinin yapılmasına olanak sağlamaktadır. 24,7 kat kapsama (iplik başına 12,3 kat) tam genom bisülfit dizilimi kullanarak, genomu aynı Asyalı bireye ait olan insan periferik kan mononükleer hücrelerindeki (PBMC) benzersiz dizilerin kapsamlı (%92,62) bir metilomunu ve analizini rapor ediyoruz. YH projesinde deşifre edildi. PBMC dünya çapında klinik kan testleri için önemli bir kaynak oluşturmaktadır. CpG bölgelerinin %68,4'ünün ve CpG olmayan bölgelerin <%0,2'sinin metillendiğini bulduk; bu, CpG olmayan sitozin metilasyonunun insan PBMC'sinde önemsiz olduğunu ortaya koydu. PBMC metilomunun analizi, düzenleyici, protein kodlayan, kodlamayan, RNA kodlayan ve tekrar dizileri dahil olmak üzere 20 farklı genomik özellik için zengin bir epigenomik manzara ortaya çıkardı. Metilom verilerimizin YH genom dizisi ile entegrasyonu, herhangi bir bireyin iki haploid metilomu arasındaki alele özgü metilasyonun (ASM) ilk kapsamlı değerlendirmesini mümkün kıldı ve 287 geni kapsayan 599 haploid diferansiyel olarak metillenmiş bölgenin (hDMR'ler) tanımlanmasına olanak sağladı. Bunlardan 76 genin, transkripsiyonel başlangıç bölgelerinin 2 kb'si içinde hDMR'leri vardı ve bunların >%80'i alele spesifik ekspresyon (ASE) sergiliyordu. Bu veriler, ASM'nin tekrarlayan bir olgu olduğunu ve insan PBMC'lerindeki ASE ile yüksek oranda ilişkili olduğunu göstermektedir. Yakın zamanda bildirilen benzer çalışmalarla birlikte, çalışmamız gelecekteki epigenomik araştırmalar için kapsamlı bir kaynak sağlıyor ve yeni sıralama teknolojisinin büyük ölçekli epigenomik çalışmalar için bir paradigma olduğunu doğruluyor. |
19238 | İki insan Golli (oligodendrosit soyunda ifade edilen gen için)-MBP (miyelin temel proteini için) cDNA'ları bir insan oligodendroglioma hücre soyundan izole edilmiştir. Bu cDNA'ların analizi, insan Golli-MBP geninin tüm yapısını belirlememize olanak sağladı. MBP transkripsiyon ünitesini kapsayan Golli-MBP geni yaklaşık 179 kb uzunluğunda olup 10 ekzondan oluşur ve bunların yedisi MBP genini oluşturur. İnsan Golli-MBP geni, her biri alternatif olarak eklenmiş transkriptlerden oluşan bir aileye yol açan iki transkripsiyon başlangıç bölgesi içerir. Genin ilk üç eksonunu ve bir veya daha fazla MBP ekzonunu içeren en az iki Golli-MBP transkripti, ilk transkripsiyon başlangıç bölgesinden üretilir. İkinci transkript ailesi yalnızca MBP eksonlarını içerir ve iyi bilinen MBP'leri üretir. İnsanlarda RNA blot analizi, Golli-MBP transkriptlerinin fetal timus, dalak ve insan B hücresi ve makrofaj hücre dizilerinin yanı sıra fetal omurilikte eksprese edildiğini ortaya çıkardı. Bu bulgular, merkezi sinir sistemindeki otoimmünojen/ensefalitojen MBP'yi kodlayan ekzonların ekspresyonunu, Golli-MBP geninin normal ekspresyonu yoluyla bağışıklık sisteminin hücreleri ve dokularına açıkça bağlamaktadır. Ayrıca MBP genini içeren bu genetik lokusun türler arasında korunduğunu tespit ederek MBP transkripsiyon ünitesinin Golli transkripsiyon ünitesinin ayrılmaz bir parçası olduğuna dair daha fazla kanıt sağlıyor ve bu yapısal düzenlemenin genetik fonksiyon ve/veya veya bu genlerin düzenlenmesi. |
33370 | Glioblastomalar, kendini yenileyen glioblastoma kök hücreleri (GSC'ler) tarafından sürdürülen işlevsel bir hücresel hiyerarşi sergileyen ölümcül kanserlerdir. GSC'ler, yararlı terapötik hedefler olabilecek toplu tümörden farklı moleküler yolaklar tarafından düzenlenir. Hücre hayatta kalmasının ve NF-kappaB yolunun düzenleyicisi olan A20'nin (TNFAIP3), hem mRNA hem de protein seviyelerinde kök olmayan glioblastoma hücrelerine göre GSC'lerde aşırı eksprese edildiğini belirledik. A20'nin GSC'lerdeki fonksiyonel önemini belirlemek için, kısa saç tokası RNA'nın (shRNA) lentiviral aracılı dağıtımıyla A20 ekspresyonunu hedefledik. A20 ekspresyonunun inhibe edilmesi, hücre döngüsü ilerlemesinin azalması ve p65/RelA'nın fosforilasyonunun azalmasıyla ilişkili mekanizmalar yoluyla GSC büyümesini ve hayatta kalmayı azalttı. GSC'lerde yüksek A20 seviyeleri apoptotik dirence katkıda bulundu: GSC'ler, TNFalfa kaynaklı hücre ölümüne, eşleşen kök olmayan glioma hücrelerine göre daha az duyarlıydı, ancak A20'nin yıkılması, GSC'leri TNFalfa aracılı apoptoza karşı duyarlı hale getirdi. A20 yıkımı üzerine GSC'lerin hayatta kalma oranının azalması, bu hücrelerin birincil ve ikincil nörosfer oluşumu analizlerinde kendi kendini yenileme yeteneğinin azalmasına katkıda bulundu. GSC'lerin tümör oluşturma potansiyeli A20 hedeflemesi ile azaltıldı, bu da insan glioma ksenograftları taşıyan farelerin hayatta kalma oranının artmasıyla sonuçlandı. Bir glioma hastası genomik veri tabanının silico analizi, A20 aşırı ekspresyonunun ve amplifikasyonunun hayatta kalma ile ters orantılı olduğunu gösterir. Bu veriler birlikte, A20'nin glioma kök hücre alt popülasyonu üzerindeki etkiler yoluyla glioma bakımına katkıda bulunduğunu göstermektedir. Lenfomada A20'deki etkisizleştirici mutasyonlar, A20'nin bir tümör baskılayıcı olarak hareket edebileceğini öne sürse de, benzer nokta mutasyonları glioma genomik dizilimi yoluyla tanımlanmamıştır: aslında verilerimiz A20'nin, GSC'nin hayatta kalmasını teşvik ederek gliomada bir tümör arttırıcı olarak işlev görebileceğini göstermektedir. A20 antikanser tedavileri bu nedenle dikkatle izlenmelidir çünkü etkiler muhtemelen tümör tipine bağlı olarak farklılık gösterecektir. |
36474 | İnsan embriyonik kök hücrelerinin (hESC'ler) ve uyarılmış pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) tam potansiyelinin farkına varılması, genetik modifikasyon için etkili yöntemler gerektirir. Bununla birlikte, hücre tipine özgü soy raportörleri üretme tekniklerinin yanı sıra gen hedefleme yoluyla genleri bozmaya, onarmaya veya aşırı eksprese etmeye yönelik güvenilir araçlar en iyi ihtimalle verimsizdir ve bu nedenle rutin olarak kullanılmaz. Burada çinko parmak nükleaz (ZFN) aracılı genom düzenlemeyi kullanarak insan pluripotent hücrelerindeki üç genin yüksek verimli hedeflenmesini rapor ediyoruz. İlk olarak, OCT4 (POU5F1) lokusuna özgü ZFN'leri kullanarak, hESC'lerin pluripotent durumunu izlemek için OCT4-eGFP raportör hücreleri ürettik. İkinci olarak, hESC'lerde ilaca bağlı sağlam bir aşırı ekspresyon sistemi oluşturmak için AAVS1 lokusuna bir transgen yerleştirdik. Son olarak PITX3 genini hedefledik ve ZFN'lerin hESC'lerde ve hiPSC'lerde eksprese edilmemiş genleri hedefleyerek raportör hücreler oluşturmak için kullanılabileceğini gösterdik. |
54440 | ARKA PLAN Mikrodiziler, klinik numuneleri yüksek oranda çoğullanmış analizlerde çok sayıda biyobelirtecin varlığı açısından test ederek moleküler teşhis için bir platform olarak büyük bir potansiyel sunar. Bulaşıcı hastalıklara uygulanan bu çalışmada, DNA ekstraktlarından bilinen 91 pnömokok serotipinden herhangi birinin varlığını tanımlayan Streptococcus pneumoniae'nin moleküler serotiplemesi için tasarlanmış bir mikro diziden elde edilen veriler kullanıldı. Bu mikrodizi, bilinen tüm kapsüler polisakkarit sentezi genleri için oligonükleotid probları içeriyordu ve tespit edilen genlerin kombinasyonuna dayalı olarak bir numunede hangi serotipin veya serotip kombinasyonunun mevcut olduğunu belirlemek için mikrodizi yoğunluğu verilerinin istatistiksel bir analizini gerektirdi. SONUÇLAR Mikrodizi verilerinden serotip kombinasyonlarının olasılıklarını hesaplamak için ampirik bir Bayes modeli öneriyoruz. Model, ortak genler tarafından tetiklenen serotipler arasındaki bağımlılıkları ve aynı olmasa da sırayla birbirine benzeyen homolog genler arasındaki bağımlılığı dikkate alır. Kapsül gen bileşimi açısından çok benzer olan serotipler için, mikro diziye ekstra problar dahil edilerek Bayesian modeline entegre edilen ek bilgiler sağlanır. Yüksek olasılıklı her serotip kombinasyonu için, her serotipin göreceli bolluğunu belirlemek amacıyla ikinci bir model olan Bayesian rastgele etkiler modeli uygulanır. SONUÇLAR Önerilen analizin doğruluğunu değerlendirmek için yöntemlerimizi, bireysel serotipleri içeren örneklerden ve bilinen bolluk seviyelerine sahip serotip kombinasyonlarını içeren örneklerden elde edilen deneysel verilere uyguladık. Bireysel numuneler olarak test edilen S. pneumoniae'nin bilinen serotiplerinden ikisi hariç tümü, Bayesian modeliyle benzersiz bir şekilde belirlenebilir. Model aynı zamanda numuneler içindeki serotip kombinasyonlarının varlığının belirlenmesine de olanak sağladı. Serotiplerin bir kombinasyonu içinde çok düşük bolluğa sahip serotipler tespit edilebilir (bu çalışmada %2'ye kadar bolluk). Serotip kombinasyonlarının varlığının tespit edilmesinin yanı sıra, kombinasyon içindeki serotiplerin yüzde bolluğunun yaklaşık bir ölçümü de elde edilebilir. |
70115 | Özet. Parametre sayısının açıkça tanımlanmadığı karmaşık hiyerarşik modelleri karşılaştırma sorununu ele alıyoruz. Bilgi teorik bir argüman kullanarak, bir modeldeki etkin parametre sayısı için, sapmanın son ortalaması ile ilgilenilen parametrelerin son ortalamalarındaki sapma arasındaki fark olarak bir pD ölçüsü elde ederiz. Genel olarak pD, yaklaşık olarak Fisher bilgisinin çarpımının izine ve normal modellerde gözlemleri uygun değerlere yansıtan 'şapka' matrisinin izi olan arka kovaryansa karşılık gelir. Üstel ailelerdeki özellikleri araştırılmıştır. Sonsal ortalama sapma, Bayesian uyum veya yeterlilik ölçüsü olarak önerilmektedir ve bireysel gözlemlerin uyum ve karmaşıklığa katkıları, kaldıraçlara karşı sapma artıklarının tanısal bir grafiğine yol açabilir. pD'nin son ortalama sapmaya eklenmesi, diğer bilgi kriterleriyle ilişkili olan ve yaklaşık bir karar teorik gerekçesine sahip olan, modelleri karşılaştırmak için bir sapma bilgi kriteri verir. Prosedür bazı örneklerde gösterilmiş ve alternatif Bayes ve klasik önerilerle karşılaştırmalar yapılmıştır. Baştan sona, Markov zinciri Monte Carlo analizinde gerekli miktarların hesaplanmasının önemsiz olduğu vurgulanmaktadır. |
70490 | Olasılık oranları, nadiren kullanılsa da, teşhis doğruluğunun en iyi ölçümlerinden biridir, çünkü bunların yorumlanması, hastalığın "olasılığı" ile "olasılıkları" arasında ileri geri dönüşüm yapacak bir hesap makinesi gerektirir. Bu makale, hesap makinelerinden, nomogramlardan ve hastalık "olasılıklarına" dönüştürmelerden kaçınan, olasılık oranlarını yorumlamanın daha basit bir yöntemini açıklamaktadır. Birkaç örnek, klinisyenin bu yöntemi yatak başında teşhis kararlarını iyileştirmek için nasıl kullanabileceğini göstermektedir. |
72159 | İnfluenza virüsünün (Grip) TLR7 tarafından tanınması üzerine, plazmasitoid dendritik hücreler (pDC'ler) önemli miktarlarda tip I IFN üretir. Sentetik TLR7 ligandları, kostimülatör moleküllerin ekspresyonu ve proinflamatuar sitokinlerin üretimi ile kanıtlandığı üzere pDC'lerin olgunlaşmasını indükler; ancak bunlar yalnızca düşük düzeyde IFN-alfa üretimini tetikler. PDC'lerde TLR7 sinyalini incelemek ve bu farklı profillerin nasıl indüklendiğini incelemek için 2 TLR7 ligandının (Grip ve CL097) kandan izole edilmiş pDC'lerin ve insan GEN2.2 pDC hücre hattının aktivasyonu üzerindeki etkilerini inceledik. pDC'ler tarafından Tip I IFN üretimi, 2 TLR7 ligandı tarafından indüklenen çekirdeğe diferansiyel interferon düzenleyici faktör 7'nin (IRF7) translokasyonu ile ilişkilidir. Şaşırtıcı bir şekilde, her iki aktivatörle yine de IFN ile indüklenebilir genler mxa, cxcl10 ve trail'in uyarımdan sonraki 4 saat içinde hızlı ekspresyonunu gözlemledik. STAT1 fosforilasyonuyla kontrol edilen bu ifade, tip I IFN'den bağımsızdı. STAT1 aktivasyonunun, TLR7 tetiklemesinden sonra IFN ile indüklenebilir genlerin hızlı ekspresyonuna yol açan yeni bir sinyal yolunu gösteren PI3K-p38MAPK yoluna sıkı sıkıya bağlı olduğu bulundu. Dolayısıyla pDC'ler, bu olağandışı TLR7 sinyallemesi yoluyla, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin erken aşamaları sırasında viral enfeksiyona derhal yanıt verme kapasitesine sahiptir. |
79447 | AMAÇ Bu çalışmanın amacı, yağ dokusu fenotipi ile yağdaki depoya özgü mikrovasküler fonksiyon arasındaki ilişkiyi karakterize etmektir. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Bariatrik cerrahi geçiren 30 obez denekten (yaş 42±11 yıl, vücut kitle indeksi 46±11 kg/m2(2)) ameliyat sırasında iç organ ve deri altı yağ dokusunu topladık ve depoya özgü yağ fenotiplerini karakterize ettik. Farklı yağ bölmelerinden izole edilen küçük arteriyollerin (75-250 μm) videomikroskopisini kullanarak yağ mikro damar sisteminin vazomotor fonksiyonunu değerlendirdik. Endotele bağımlı, asetilkolin aracılı vazodilatasyon, deri altı depoyla karşılaştırıldığında visseral arteriollerde ciddi şekilde bozulmuştur (ANOVA ile P<0.001). Papaverin ve nitroprusside endotel bağımlı olmayan tepkiler benzerdi. N(ω)-nitro-l-arginin metil ester ile endotelyal nitrik oksit sentaz inhibisyonu, deri altı vazodilatasyonu azalttı ancak ciddi şekilde körelmiş visseral arterioler tepkiler üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Visseral yağ, proinflamatuar, oksidatif stresle ilişkili, hipoksi ile indüklenen ve proanjiyogenik genlerin daha fazla ekspresyonunu sergiledi; aktifleştirilmiş makrofaj popülasyonlarının artması; ve ex vivo sitokin üretimi için daha yüksek bir kapasiteye sahipti. SONUÇLAR Bulgularımız, visseral mikro ortamın arteriyel sağlık açısından doğası gereği toksik olabileceğine ve visseral yağlanma yükünün aterosklerotik vasküler hastalıkla bağlantılı olduğu potansiyel bir mekanizma sağladığına dair klinik kanıt sağlar. Bulgularımız aynı zamanda hem yağ dokusu kalitesi hem de miktarının insan obezitesinde kardiyovasküler fenotiplerin şekillenmesinde önemli rol oynayabileceği yönünde gelişen konsepti desteklemektedir. |
87758 | ARKA PLAN Ortak karotis intima media kalınlığı (CIMT) ve ayak bileği brakiyal basınç indeksi (ABPI), aterosklerozun vekil belirteci olarak kullanılır ve arteriyel sertlik ile korele olduğu gösterilmiştir, ancak bunların global aterosklerotik yük ile korelasyonu daha önce değerlendirilmemiştir. CIMT ve ABPI'yi tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) ile ölçülen aterom yüküyle karşılaştırıyoruz. YÖNTEMLER Semptomatik periferik arter hastalığı olan 50 hasta çalışmaya alındı. Dinlenme ve egzersiz ABPI yapılırken CIMT ultrason kullanılarak ölçüldü. WB-MRA, bölünmüş dozda intravenöz gadolinyum gadoterat meglumin (Dotarem, Guerbet, FR) ile 4 hacim kazanımı kullanılarak 1.5T MRI tarayıcısında gerçekleştirildi. WB-MRA verileri, her biri lümen daralmasının derecesine göre puanlanan 31 anatomik arteriyel segmente bölünmüştür: 0 = normal, 1 = <%50, 2 = %50-70, 3 = %70-99, 4 = damar tıkanıklığı . Segment puanları toplandı ve bundan standartlaştırılmış bir aterom puanı hesaplandı. BULGULAR Aterosklerotik yük yüksekti ve standardize aterom skoru 39,5±11'di. Ortak CIMT, tüm vücut aterom skoru ile pozitif bir korelasyon gösterdi (β 0,32, p = 0,045), ancak bunun nedeni boyun ve torasik segmentlerle güçlü korelasyonuydu (β 0,42 p = 0,01) ve geri kalan kısımlarla hiçbir korelasyon yoktu. vücut. ABPI tüm vücut aterom skoru ile koreleydi (β -0.39, p = 0.012), bu da ilio-femoral damarlarla güçlü bir korelasyondan kaynaklanıyordu ve torasik veya boyun damarlarıyla hiçbir korelasyon yoktu. Çoklu doğrusal regresyonda, CIMT ile global aterom yükü arasında herhangi bir korelasyon bulunmazken (β 0,13 p = 0,45), ABPI ile aterom yükü arasındaki korelasyon devam etti (β -0,45 p = 0,005). SONUÇ ABPI, ancak CIMT değil, semptomatik periferik arter hastalığı olan bir popülasyonda tüm vücut kontrastı artırılmış manyetik rezonans anjiyografi ile ölçülen global aterom yükü ile ilişkilidir. Ancak bu öncelikle ilio-femoral aterom yükü ile güçlü bir korelasyondan kaynaklanmaktadır. |
92308 | Dünya çapında hamile kadınların yaklaşık %1'i kalıcı olarak hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir. HCV'nin anneden çocuğa bulaşması gebeliklerin %3-5'inde görülür ve yeni çocukluk çağı enfeksiyonlarının çoğundan sorumludur. HCV'ye özgü CD8(+) sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler), akut HCV enfeksiyonlarının temizlenmesinde hayati öneme sahiptir, ancak devam eden enfeksiyonların %60-80'inde bu hücreler işlevsel olarak tükenir veya T hücresi tanımadan kaçan mutant virüsleri seçer. . Hamilelik sırasında artan HCV replikasyonu, maternofetal immün tolerans mekanizmalarının HCV'ye özgü CTL'leri daha da bozabileceğini ve bunların kalıcı virüsler üzerindeki seçici baskısını sınırlayabileceğini düşündürmektedir. Bu olasılığı değerlendirmek için iki kadında ardışık gebelikler sırasında ve sonrasında dolaşımda olan viral yarı-türleri tanımladık. Bu, hamilelik sırasında HLA sınıf I epitoplarında daha uygun virüslerin ortaya çıkmasıyla ilişkili bazı kaçış mutasyonlarının kaybını ortaya çıkardı. Doğumdan sonra CTL seçici basıncı yeniden uygulandı; bu noktada bu epitoplardaki kaçış mutasyonları yarı türlerde yeniden baskın hale geldi ve viral yük keskin bir şekilde düştü. Daha da önemlisi, perinatal olarak bulaşan virüsler, kaçış mutasyonlarının tersine çevrilmesi nedeniyle gelişmiş kondisyona sahip olanlardı. Bulgularımız, hamileliğin immün düzenleyici değişikliklerinin, HCV sınıf I epitopları üzerindeki CTL seçici baskıyı azalttığını, böylece optimize edilmiş replikatif uygunluk ile virüslerin dikey geçişini kolaylaştırdığını göstermektedir. |
92499 | Hematopoietik kök hücreler (HSC'ler), embriyogenez sırasında birden fazla anatomik bölgeyi içeren karmaşık bir süreçte gelişir. HSC öncülleri mezodermden belirlendikten sonra, fonksiyonel HSC'lere olgunlaşmaları ve bir HSC havuzu oluşturmak için kendi kendini yenileyen bölünmelere uğramaları gerekir. Bu süreç sırasında gelişmekte olan HSC'ler, yerleşmeleri ve kendilerini yenileme yeteneklerinin korunması için sinyaller sağlayan çeşitli embriyonik nişlerden geçerek göç ederler. Embriyonik kök hücrelerden HSC'ler üretmek için bu süreçlerin özetlenmesi gerekir. Gelişmekte olan HSC'ler ve bunların nişleri arasındaki etkileşimlerin aydınlatılması, klinik potansiyellerinden yararlanmak için HSC'lerin in vitro üretimini ve genişlemesini kolaylaştırmalıdır. |
97884 | Spondiloartropati (SpA) terimi, karakteristik klinik özellikleri paylaşan ve ana doku uyumluluk kompleksi sınıf I molekülü HLA-B27 ile benzersiz bir ilişkiyi paylaşan bir grup ilgili inflamatuar eklem hastalığını tanımlar ve tanımlar. Beş alt grup ayırt edilebilir: ankilozan spondilit, reaktif artrit, psoriatik artrit, inflamatuar bağırsak hastalığıyla ilişkili artrit ve farklılaşmamış SpA. Sakroiliak eklemler SpA'da merkezi olarak tutulur ve çoğu hastanın hastalığın erken döneminde etkilendiği ankilozan spondilitte en belirgin ve patognomoniktir. Erken sakroiliitin bazı tanısal zorluklarının üstesinden gelen dinamik manyetik rezonans görüntülemenin, sakroiliak eklemlerdeki hem akut hem de kronik değişiklikleri görselleştirdiği gösterilmiştir. SpA'lı hastalarda sakroiliak eklemlerdeki inflamasyon yakın zamanda daha ayrıntılı olarak incelenmiştir; İmmünohistoloji ve yerinde hibridizasyon kullanılarak, sızıntılarda T hücreleri, makrofajlar ve çeşitli sitokinler bulundu. Kılavuzlu bilgisayarlı tomografi altında biyopsi örnekleri alınmış ve aynı çalışmada eklem içi kortikosteroid tedavisi başarıyla uygulanmıştır. Bu tür biyopsi örneklerinin daha fazla araştırılması, reaktif artritle ilişkili bakterilerin DNA'sının bulunmadığını gösterdi. SpA'nın patogenezi ve sakroiliak eklemlerdeki tropizmin nedeni hala belirsizdir. SpA'nın genetik geçmişinin başlangıçta tetikleyici bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkisinin doğası henüz belirlenmemiştir. Kronik hastalıkta otoimmün mekanizmalar daha önemli olabilir. |
102662 | Gossypium (pamuk) türlerinden yüksek kaliteli genomik DNA'nın ekstraksiyonu, yüksek düzeyde polisakkarit, oksitlenebilir kinonlar ve diğer müdahale edici maddeler nedeniyle zordur. Çoğu rutin klonlama uygulamasının yanı sıra RFLP ve PCR analizi için tatmin edici boyut ve kalitede pamuk genomik DNA'sının izolasyonuna sürekli olarak izin veren bir prosedür açıklıyoruz. Prosedür boyunca çeşitli antioksidanlar, fenol bağlayıcı reaktifler ve fenol oksidaz inhibitörleri kullanılır ve çoğu polisakkarit, çekirdeklerin izolasyonu ile prosedürün erken safhalarında elimine edilir. |
103007 | Birleşik Krallık için mevcut referans boy ve ağırlık referans eğrileri ilk olarak 1966'da yayınlandı ve günümüz İngiliz çocuklarının büyümesini yeterince tanımlayamayacaklarına dair artan endişelere rağmen o zamandan beri kullanılıyor. Yedi kaynaktan elde edilen güncel veriler kullanılarak, 1990 yılında çocuklar için doğumdan 20 yaşına kadar yeni referans eğrileri tahmin edilmiştir. Verilerin büyük çoğunluğu ulusal temsili niteliktedir. Analiz Cole'un LMS yöntemini kullanmış ve geleneksel yüzdelik dilimlere ilişkin etkili tahminler üretmiş ve verilere iyi bir uyum sağlamıştır. Bu eğriler, hem boy hem de ağırlık açısından önemli yaşlarda şu anda kullanılan eğrilerden farklıdır. Mevcut eğriler ve bunlarla yeni eğriler arasındaki farklar hakkında dile getirilen endişeler göz önüne alındığında, burada sunulan eğrilerin yeni Birleşik Krallık referans eğrileri olarak benimsenmesi önerilmektedir. |
104130 | Kemik dokusu kök hücreler tarafından desteklenen sürekli bir dönüşüme uğrar. Son araştırmalar perivasküler mezenkimal kök hücrelerin (MSC'lerin) uzun kemiklerin yenilenmesine katkıda bulunduğunu gösterdi. Kraniyofasiyal kemikler, uzun kemiklerden farklı bir embriyonik kökenden türetilen yassı kemiklerdir. Kraniofasiyal kemik MSC'lerinin kimliği ve düzenleyici nişi hala bilinmemektedir. Burada, kraniyofasiyal kemikler için ana MSC popülasyonu olarak sütür mezenkimindeki Gli1+ hücrelerini tanımlıyoruz. Damar sistemi ile ilişkili değildirler, yetişkindeki tüm kraniyofasiyal kemikleri oluştururlar ve yaralanma onarımı sırasında aktive olurlar. Gli1+ hücreleri in vitro tipik MSC'lerdir. Gli1+ hücrelerinin ablasyonu kraniyosinostoz ve kafatası büyümesinin durmasına yol açar; bu da bu hücrelerin vazgeçilmez bir kök hücre popülasyonu olduğunu gösterir. Kraniyosinostozlu Twist1(+/-) fareler, dikişlerde azalmış Gli1+ MSC'ler gösterir; bu, kraniosinostozun, dikiş kök hücrelerinin azalmasından kaynaklanabileceğini düşündürür. Çalışmamız kraniyofasiyal sütürlerin kraniyofasiyal kemik homeostazisi ve onarımı için MSC'ler için benzersiz bir niş sağladığını göstermektedir. |
106301 | Arodent kardiyak yan popülasyon hücre fraksiyonu, farklılaşmamış nöral öncü hücrelerin belirteçleri olan Nestin, Musashi-1 ve çoklu ilaca direnç taşıyıcı gen 1'i eksprese eden serumsuz ortamda klonal sferoidler oluşturdu. Bu belirteçler farklılaşmanın ardından kaybolmuş ve yerini nöron, glial, düz kas hücresi veya kardiyomiyosite özgü proteinlerin ifadesi almıştır. Civciv embriyolarına nakledilen kardiyosferden türetilen hücreler, truncus arteriosus ve kardiyak çıkış yoluna göç etmiş ve dorsal kök ganglionlarına, omurilik sinirlerine ve aortik düz kas hücrelerine katkıda bulunmuştur. 0-Cre/Floxed-EGFP proteinini kodlayan çift transgenik farelerin kullanıldığı soy çalışmaları, fetal miyokardiyumda farklılaşmamış ve farklılaşmış nöral tepeden türetilmiş hücreleri ortaya çıkardı. Farklılaşmamış hücreler, GATA bağlayıcı protein 4 ve Nestin'i eksprese etti, ancak aktinini eksprese etmedi; oysa farklılaşmış hücreler, kardiyomiyositler olarak tanımlandı. Bu sonuçlar, kardiyak nöral kretten türetilen hücrelerin kalbe göç ettiğini, orada hareketsiz çok potansiyelli kök hücreler olarak kaldığını ve doğru koşullar altında, kardiyomiyositlere ve nöronlar, glia ve düz kas dahil olmak üzere tipik nöral krest türevli hücrelere farklılaştığını göstermektedir. |
116792 | Epileptogeneze aracılık eden moleküler mekanizmaları anlamak, epilepsi için daha etkili tedaviler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir. Yakın zamanda rapamisin (mTOR) sinyal yolunun memeli hedefinin epileptogenezde yer aldığını ve mTOR inhibitörlerinin tüberoz skleroz kompleksine sahip bir fare modelinde epilepsiyi önlediğini bulduk. Burada, status epileptikus tarafından başlatılan temporal lob epilepsisinin sıçan modelinde mTOR'un potansiyel rolünü araştırdık. Akut kainatın neden olduğu nöbetler, fosfo-S6 (P-S6) ekspresyonundaki artıştan da anlaşılacağı gibi, mTOR yolunun iki fazlı aktivasyonuyla sonuçlandı. P-S6 ekspresyonundaki ilk artış, nöbet başlangıcından yaklaşık 1 saat sonra başlamış, 3-6 saatte zirveye ulaşmış ve hem hipokampusta hem de neokortekste 24 saatte taban çizgisine dönmüştür; bu durum, akut nöbet aktivitesi tarafından mTOR sinyalinin yaygın şekilde uyarıldığını yansıtmaktadır. Status epileptikusun çözülmesinden sonra, yalnızca hipokampusta P-S6'da ikinci bir artış gözlendi; bu artış, 3. günde başlayıp 5-10. günde zirveye ulaştı ve kainat enjeksiyonundan sonra birkaç hafta devam etti; bu, hipokampus içinde kronik epileptogenez gelişimiyle bağlantılıydı. Kainattan önce uygulanan mTOR inhibitörü rapamisin, nöbet kaynaklı mTOR aktivasyonunun hem akut hem de kronik fazlarını bloke etti ve kainat kaynaklı nöronal hücre ölümünü, nörojenezi, yosunlu lif filizlenmesini ve spontan epilepsi gelişimini azalttı. Status epileptikusun sona ermesinden sonra geç rapamisin tedavisi, mTOR aktivasyonunun kronik fazını bloke etti ve yosunlu lif filizlenmesini ve epilepsiyi azalttı, ancak nörogenez veya nöron ölümünü azaltmadı. Bu bulgular, kainat sıçan modelinde mTOR sinyallemesinin epileptogenez mekanizmalarına aracılık ettiğini ve mTOR inhibitörlerinin bu modelde potansiyel antiepileptojenik etkilere sahip olduğunu göstermektedir. |
118568 | GİRİŞ Sepsiste çoklu organ fonksiyon bozukluğu sendromunun (MODS) patofizyolojisinde vasküler bariyerin yıkılmasına yol açan endotel aktivasyonu önemli bir rol oynar. Artan kanıtlar, endotelyal spesifik Tie2 reseptörünün bir ligandı olan damar koruyucu faktör Angiopoietin-1'in (Ang-1) fonksiyonunun, sepsis sırasında antagonisti Angiopoietin-2 (Ang-2) tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Ang-1'in sepsis kaynaklı baskılanmasının ve Ang-2'nin yükselmesinin etkilerini tersine çevirmek için, rekombinant insan (rh) Ang-1'in intravenöz enjeksiyonunun murin sepsisinde MODS'a karşı koruma sağlayıp sağlamadığını araştırmayı amaçladık. YÖNTEMLER Polimikrobiyolojik abdominal sepsis çekal ligasyon ve ponksiyon (CLP) ile oluşturuldu. Fareler, CLP indüksiyonundan hemen sonra ve sonrasında her 8 saatte bir 1 µg intravenöz rhAng-1 veya kontrol tamponu ile tedavi edildi. Sahte olarak çalıştırılan hayvanlar, zaman uyumlu kontroller olarak görev yaptı. SONUÇLAR Tamponla tedavi edilen kontrollerle karşılaştırıldığında, rhAng-1 ile tedavi edilen septik fareler, MODS'un çeşitli hematolojik ve biyokimyasal göstergelerinde önemli gelişmeler gösterdi. Ayrıca rhAng-1, akciğer kılcal damarlarından alveoler bölmeye protein sızıntısının engellenmesiyle kanıtlandığı gibi endotel bariyer fonksiyonunu stabilize etti. Histolojik analiz, rhAng-1 tedavisinin, muhtemelen rhAng-1 ile tedavi edilen farelerde endotelyal adezyon molekülü ekspresyonunun azalmasına bağlı olarak, septik farelerin akciğerlerinde ve böbreklerinde lökosit infiltrasyonunu azalttığını ortaya çıkardı. Son olarak, rhAng-1 tedavisinin koruyucu etkileri, ölümcül bir CLP modelinde hayatta kalma süresinin artmasıyla yansıtılmıştır. SONUÇLAR Klinik olarak ilgili bir fare sepsis modelinde, tek başına intravenöz rhAng-1 tedavisi, büyük olasılıkla endotel bariyer fonksiyonunu koruyarak, sepsis ile ilişkili çeşitli organ fonksiyon bozukluklarını ve hayatta kalma süresini önemli ölçüde iyileştirmek için yeterlidir. Bu terapi konseptinin klinik uygulamasına giden yolu açmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. |
120626 | Obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet gelişme riskinin artmasıyla ilişkilidir. Obez bireylerde yağ dokusu, artan miktarlarda esterleşmemiş yağ asitleri, gliserol, hormonlar, proinflamatuar sitokinler ve insülin direncinin gelişiminde rol oynayan diğer faktörleri salgılar. İnsülin direncine pankreas adacık β hücrelerinin (insülin salgılayan hücreler) fonksiyon bozukluğu eşlik ettiğinde, kan şekeri seviyelerinin kontrol edilememesi ortaya çıkar. Bu nedenle β hücre fonksiyonundaki anormallikler, tip 2 diyabet riskinin ve gelişiminin tanımlanmasında kritik öneme sahiptir. Bu bilgi, hastalığın moleküler ve genetik temellerinin araştırılmasını ve tedavisi ile önlenmesine yönelik yeni yaklaşımları teşvik etmektedir. |
123859 | Podositler, sağlıklı bir glomerüler filtrenin korunmasında kritik öneme sahiptir; ancak teknik sınırlamalar nedeniyle sağlam böbrekte çalışmak zor olmuştur. Burada, podositlerin ve paryetal epitel hücrelerinin (PEC'ler) in vivo hareketliliğini görselleştirmek için aynı glomerülün seri multifoton mikroskobunun (MPM) birkaç gün boyunca gelişimini rapor ediyoruz. Podosin-GFP farelerinde podositler, tek taraflı üreteral ligasyondan sonra sporadik çok hücreli kümeler oluşturdu ve parietal Bowman kapsülüne göç etti. CFP, GFP, YFP veya RFP'nin hücreye özgü ekspresyonunu içeren podosin-konfeti farelerindeki tek hücrelerin izlenmesi, birden fazla podositin eşzamanlı göçünü ortaya çıkardı. Fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK)-GFP farelerinde seri MPM, PEC'den podosit'e göçü ve nanotübül bağlantılarını buldu. Verilerimiz glomerüler ortamın ve hücresel bileşimin statik doğasından ziyade oldukça dinamik olduğunu desteklemektedir. Bu yeni yaklaşımın gelecekte uygulanması, glomerüler hasar ve rejenerasyon mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı geliştirecektir. |
140874 | H19 damgalama kontrol bölgesinin (ICR), anneden miras alınan Igf2 alelinin susturulmasını CTCF'ye bağımlı bir kromatin yalıtkanı yoluyla yönlendirdiği düşünülmektedir. ICR'nin, Igf2'deki bir susturucu bölge, diferansiyel metillenmiş bölge (DMR)1 ile fiziksel olarak etkileşime girdiği gösterilmiştir, ancak CTCF'nin bu kromatin döngüsündeki rolü ve distal güçlendiricilerin Igf2'ye fiziksel erişimini kısıtlayıp kısıtlamadığı bilinmemektedir. Igf2/H19 bölgesinde >160 kb'nin üzerinde sistematik kromozom konformasyon yakalama analizleri gerçekleştirdik ve distal güçlendiriciler ve ICR ile fiziksel olarak etkileşime giren dizileri belirledik. Paternal kromozomda güçlendiricilerin Igf2 promotörleriyle etkileşime girdiğini, ancak anneye ait alelde bunun H19 ICR içindeki CTCF bağlanmasıyla önlendiğini bulduk. Maternal ICR'deki CTCF bağlanması, Igf2'deki matris bağlanma bölgesi (MAR)3 ve DMR1 ile etkileşimini düzenler, böylece anneye ait Igf2 lokusu çevresinde sıkı bir döngü oluşturur ve bu da onun susturulmasına katkıda bulunabilir. H19 ICR'deki CTCF bağlanma bölgelerinin mutasyonu, CTCF bağlanmasının kaybına ve Igf2 DMR1 içindeki bir CTCF hedef bölgesinin de novo metilasyonuna yol açar; bu, CTCF'nin bölgesel epigenetik işaretleri koordine edebildiğini gösterir. Bir damgalama kümesinin bu sistematik kromozom konformasyon yakalama analizi, CTCF'nin yüksek dereceli kromatin yapısının epigenetik düzenlenmesinde ve genomda önemli mesafeler boyunca gen susturulmasında kritik bir role sahip olduğunu ortaya koymaktadır. |
143251 | Telomeraz negatif tümör hücreleri, proliferatif potansiyellerini korumak için DNA rekombinasyonu ve onarımını içeren alternatif bir telomer uzatma (ALT) yolunu kullanır. Bu sürecin sitolojik özelliği, promyelositik lösemi (PML) nükleer proteininin telomerik DNA'da ALT ile ilişkili PML cisimcikleri (APB'ler) oluşturmak üzere birikmesidir. Burada, telomerik bir PML nükleer alt bölmesinin de novo oluşumu, APB protein bileşenlerinin toplanmasıyla araştırıldı. İşlevsel olarak farklı proteinlerin, kendi kendini organize eden ve kendi kendine çoğalan bir şekilde, yüksek verimlilikle iyi niyetli APB'lerin oluşumunu başlatabildiğini gösterdik. Bunlar şunları içeriyordu: (1) PML nükleer gövdelerini oluşturan bileşenler olarak PML ve Sp100, (2) telomer tekrar bağlanma faktörleri 1 ve 2 (sırasıyla TRF1 ve TRF2), (3) DNA onarım proteini NBS1 ve (4) SUMO E3 ligaz MMS21'in yanı sıra izole edilmiş SUMO1 alanı, başka bir protein faktörünün etkileşimli alanı yoluyla. Buna karşılık, Rad9, Rad17 ve Rad51 onarım faktörleri APB çekirdeklenmesinde daha az etkiliydi ancak önceden birleştirilmiş APB'lere dahil edildi. Yapay olarak oluşturulan APB'ler, replikatif olmayan DNA sentezi ve histon H2A.X fosforilasyon bölgeleri ile aynı lokalizasyondan ve telomer tekrar uzunluğunun artmasından anlaşıldığı gibi, bir DNA onarım mekanizması yoluyla telomerik uzantıyı indüklemiştir. Bu aktiviteler, APB faktörlerinin perisentrik bir lokusa alınmasından ve APB'lerin ALT yolunun fonksiyonel ara maddeleri olarak kurulmasından sonra yoktu. |
152245 | Bir alfavirüsün genomik RNA'sı dört farklı yapısal olmayan proteini kodlar: nsP1, nsP2, nsP3 ve nsP4. Poliprotein P123, çeviri nsP3 ve nsP4 arasındaki bir opal sonlandırma kodonunda sona erdiğinde üretilir. P1234 poliproteini, çeviri okuma gerçekleştiğinde veya alfavirüs genomunda opal sonlandırma kodonunun yerini bir duyu kodonu aldığında üretilir. Evrimsel baskılar, O'nyong-nyong virüsü (ONNV) genomunun genel bir özelliği olarak hem bir durdurma kodonunu (opal) hem de bir açık okuma çerçevesini (arginin) kodlayan genomik dizileri korumuş gibi görünmektedir; bu, bir noktada her ikisinin de gerekli olduğunu göstermektedir. ONNV'lerin hem omurgalı hem de omurgasız konakçılarda alternatif replikasyonu, viral yarı türlerde bu lokustaki belirli bir kodonun baskınlığını belirleyebilir. Ancak daha önce hiçbir sistematik çalışma bu hipotezi bütün hayvanlarda test etmemiştir. Burada, doğal bir sivrisinek konakçısında, bir alfavirüs genomundaki opal durdurma kodonunun fonksiyonel önemini araştıran ilk çalışmanın sonuçlarını sunuyoruz. NsP3 ve nsP4 arasındaki argininin bir opal, koyu sarı veya amber durdurma kodonu ile değiştirildiği bir dizi mutant oluşturmak için ONNV'nin tam uzunlukta bir cDNA klonunu kullandık. NsP4'ün üst akışında bir opal durdurma kodonunun varlığı, karşılık gelen pozisyonda arginin amino asidi için bir kodona sahip olan virüsünkine kıyasla ONNV'nin enfektivitesini (%75,5) neredeyse iki katına çıkardı (%39,8). Opal virüsünün sivrisinek orta bağırsağından yayılma sıklığı, 8. ve 10. günlerde arginin virüsününkinden önemli ölçüde farklı olmamasına rağmen, opal virüs ile enfekte olmuş sivrisineklerde yayılma daha erken başlamıştır. Her ne kadar Anopheles gambiae'de nsP3 ve nsP4 arasında bir opal kodonun varlığı ONNV'ye açık bir uygunluk avantajı sağlasa da, sivrisinek gövdelerinden ve kafalarından ekstrakte edilen ONNV RNA'sının dizi analizi, bu pozisyonda kodon kullanımının, uygulanan virüsünkine karşılık geldiğini gösterdi. kan yemeği. Bu sonuçlar, ONNV varyantlarının seçimi gerçekleşirken sivrisinekte nsP3 ve nsP4 arasındaki pozisyonda de novo mutasyonun kolaylıkla meydana gelmediğini göstermektedir. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, nsP3 ve nsP4 arasında bir opal kodonun varlığıyla ONNV'ye sağlanan birincil uygunluk avantajının sivrisinek enfektivitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. |
153744 | Herpesvirüs saimiri tarafından dönüştürülen T hücreleri, HSUR'lar adı verilen, işlevi bilinmeyen yedi viral U açısından zengin kodlamayan RNA'yı eksprese eder. HSUR 1 ve 2'deki korunmuş dizilerin, üç konakçı hücre mikroRNA'sı (miRNA'lar) için potansiyel bağlanma bölgeleri oluşturduğunu kaydettik. Eşimmünopresipitasyon deneyleri, HSUR 1 ve 2'nin viral olarak dönüştürülmüş T hücrelerinde öngörülen miRNA'larla etkileşime girdiğini doğruladı. Bu miRNA'lardan biri olan miR-27'nin bolluğu, dönüştürülmüş hücrelerde önemli ölçüde azalır ve bunun sonucunda miR-27 hedef genlerinin ekspresyonu üzerinde etkiler olur. HSUR 1'in geçici yıkımı ve ektopik ifadesi, olgun miR-27'nin bozulmasını diziye özgü ve bağlanmaya bağlı bir şekilde yönlendirdiğini göstermektedir. Bu viral strateji, miRNA yolu yoluyla konakçı hücre gen ekspresyonunu manipüle etmek için bir ncRNA'nın kullanımını gösterir. |
159469 | HTRF (Homojen Zaman Çözünürlüklü Floresans), analitleri homojen bir formatta ölçmek için en sık kullanılan jenerik test teknolojisidir ve yüksek verimli taramada (HTS) ilaç hedefi çalışmaları için kullanılan ideal platformdur. Bu teknoloji, floresans rezonans enerji transfer teknolojisini (FRET) zamanla çözümlenen ölçümle (TR) birleştirir. TR-FRET analizlerinde, bir donör ve bir alıcı molekül birbirine yakın olduğunda floresan rezonans enerji aktarımı yoluyla bir sinyal üretilir. Tampon ve ortam paraziti, çift dalga boyu tespiti sayesinde önemli ölçüde azaltılır ve son sinyal, ürün oluşumunun boyutuyla orantılıdır. HTRF tahlili genellikle 384 ve 1536 oyuklu plaka formatlarına küçültülebilen hassas ve sağlamdır. Bu tahlil teknolojisi, GPCR sinyallemesi (cAMP ve IP-One), kinazlar, sitokinler ve biyobelirteçler, biyoproses (antikor ve protein üretimi) ve ayrıca protein-protein, proteinpeptid ve protein-protein tahlilleri dahil olmak üzere birçok antikor bazlı tahlile uygulanmıştır. protein-DNA/RNA etkileşimleri. On yıldan fazla bir süre önce ilaç tarama dünyasına tanıtılmasından bu yana araştırmacılar, GPCR'ler, kinazlar, yeni biyobelirteçler, protein-protein etkileşimleri ve diğer ilgi çekici hedeflere ilişkin çalışmaları hızlandırmak için HTRF'yi kullandılar. HTRF ayrıca biyoproses izleme için alternatif bir yöntem olarak da kullanılmıştır. Biyomoleküller arasındaki reaksiyonları izlemek için floresans donörü olarak Europium kriptatı kullanan birinci nesil HTRF teknolojisi, 2008 yılında ikinci nesil bir donör olan Terbium kriptatın (Tb) tanıtılmasıyla genişletildi ve tarama performansı artırıldı. Terbiyum kriptat, artan kuantum verimi ve daha yüksek molar yok olma katsayısı dahil olmak üzere, Europium ile karşılaştırıldığında farklı fotofiziksel özelliklere sahiptir. Europium ile kullanılan aynı alıcı floroforlarla uyumlu olmasının yanı sıra, biri 490 nm'de olmak üzere birden fazla emisyon tepe noktasına sahip olduğundan, yeşil ışık yayan floroforlar için donör florofor olarak görev yapabilir. Ayrıca tüm Terbium HTRF analizleri, Europium HTRF testleriyle aynı HTRF uyumlu cihazlarda okunabilir. Genel olarak HTRF, in vitro moleküler etkileşimlerin tespiti için oldukça hassas, sağlam bir teknolojidir ve ilaç geliştirmenin birincil ve ikincil tarama aşamalarında yaygın olarak kullanılır. Bu derlemede HTRF'nin genel prensipleri ve ilaç keşfindeki güncel uygulamaları ele alınmaktadır. |
164189 | Çoğaltma kaynakları, S aşamasına girmeden önce MCM2-7 heksamerler yüklenerek lisanslanır. Bununla birlikte, normalde S aşamasında lisanslı menşelerin yalnızca %10'u kullanılır, diğerleri hareketsiz kalır. Çatalın ilerlemesi engellendiğinde, tüm DNA'nın sonunda kopyalanmasını sağlamak için yakınlarda hareketsiz kökenler başlar. Açıkça görülen aksine, replikatif stres, ataksi telanjiektaziyi ve köken ateşlemesini engelleyen rad-3 ile ilişkili (ATR) ve Chk1 kontrol noktası kinazlarını aktive eder. Bu çalışmada, düşük replikasyon stresi seviyelerinde, ATR/Chk1'in ağırlıklı olarak yeni replikasyon fabrikalarının aktivasyonunu engelleyerek başlangıç başlangıcını bastırdığını ve böylece aktif fabrikaların sayısını azalttığını gösterdik. Aynı zamanda, çoğaltma çatalı ilerlemesinin engellenmesi, mevcut çoğaltma fabrikalarında hareketsiz kökenlerin başlatılmasına olanak tanır. ATR/Chk1 tarafından yeni fabrika aktivasyonunun engellenmesi bu nedenle replikasyonu, çatalların engellendiği aktif fabrikalara doğru ve henüz replikasyona başlamamış bölgelerden uzağa yönlendirir. Bu, çatalın durmasının zararlı sonuçlarını en aza indirir ve genomun kopyalanmamış bölgelerinde benzer sorunların ortaya çıkmasını önler. |
164985 | Tümör mikro ortamı (TME), tümör hücrelerinin büyümesinde önemli bir rol oynar. TME'nin ana inflamatuar bileşeni olarak M2d makrofajları, TME tarafından tümör metastazını ve ilerlemesini destekleyen immünosüpresif bir rol üstlenecek şekilde eğitilir. Fra-1, Jun ortaklarıyla birlikte aktivatör protein-1 heterodimerlerini oluşturur ve gen transkripsiyonunu yönlendirir. Fra-1'in büyük ölçüde tümör oluşumuna ve ilerlemesine neden olduğu düşünülmektedir. Ancak Fra-1'in M2d makrofajların oluşumundaki fonksiyonel rolü bugüne kadar tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, 4T1 meme karsinomu hücrelerinin, RAW264.7 makrofaj hücreleriyle birlikte kültürlendiğinde, RAW264.7 makrofaj hücre farklılaşmasını M2d makrofajlara çevirdiğini gösterdik. 4T1 hücreleri, RAW264.7 hücrelerinde Fra-1'in de novo aşırı ekspresyonunu uyarır ve daha sonra Fra-1, RAW264.7 hücrelerinde sitokin IL-6 üretimini arttırmak için interlökin 6 (IL-6) promoterine bağlanır. IL-6, RAW264.7 makrofaj hücre farklılaşmasını M2d makrofajlara dönüştürmek için otokrin tarzda hareket eder. Bu bulgular, immünoterapötik yaklaşımların etkinliğini artırmak için M2d makrofajın neden olduğu immün toleransın nasıl tersine çevrilebileceğine dair yeni görüşler açıyor. |
169264 | Titanyum oksit (TiO2), çinko oksit, alüminyum oksit, altın oksit, gümüş oksit, demir oksit ve silika oksit gibi çok sayıda nanopartikül birçok kimyasal, kozmetik, farmasötik ve elektronik üründe bulunur. Son zamanlarda SiO2 nanopartiküllerinin inert bir toksisite profiline sahip olduğu ve hayvan modellerinde geri dönüşü olmayan toksikolojik değişikliklerle hiçbir ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla SiO2 nanopartiküllerine maruz kalma artıyor. SiO2 nanopartikülleri, beton ve diğer inşaat kompozitleri için dolgu maddelerinin güçlendirilmesinden, ilaç dağıtımı ve teragnostikler gibi biyomedikal uygulamalara yönelik toksik olmayan platformlara kadar çok sayıda malzemede rutin olarak kullanılmaktadır. Öte yandan son zamanlarda yapılan in vitro deneyler SiO2 nanopartiküllerinin sitotoksik olduğunu gösterdi. Bu nedenle, sıçanın kanındaki ve beynindeki SiO2 nanopartiküllerinin yüzeyindeki adsorbe edilmiş protein koronayı analiz ederek potansiyel olarak toksik yolları belirlemek için bu nanopartikülleri araştırdık. Araştırma için dört tip SiO2 nanoparçacığı seçildi ve her tipin protein koronası, sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometresi teknolojisi kullanılarak analiz edildi. Toplamda, sıçandan alınan 115 ve 48 plazma proteininin sırasıyla negatif yüklü 20 nm ve 100 nm SiO2 nanopartiküllerine bağlı olduğu tanımlandı ve 20 nm ve 100 nm arginin kaplı SiO2 nanopartikülleri için sırasıyla 50 ve 36 protein bulundu. Yükten bağımsız olarak 100 nm boyutlu nanopartiküllere kıyasla 20 nm boyutlu SiO2 nanopartikülleri üzerine daha fazla sayıda protein adsorbe edildi. İki yük arasında proteinler karşılaştırıldığında, arginin kaplı pozitif yüklü SiO2 nanopartiküllerinde negatif yüklü nanopartiküllere göre daha yüksek sayıda protein bulundu. SiO2 nanoparçacıklarından koronaya bağlı olduğu tanımlanan proteinler, protein ontolojisinde ve biyolojik etkileşim yollarının tanımlanmasında kullanılan bir Cytoscape eklentisi olan ClueGO ile daha da analiz edildi. Nanopartiküllerin yüzeyine bağlanan proteinler, karmaşık biyolojik süreçlerde fonksiyonel ve konformasyonel özellikleri ve dağılımları etkileyebilir. |
175735 | MOTİVASYON Nükleozom, kromatinin temel tekrarlanan birimidir. Dört çekirdek histonu H2A, H2B, H3 ve H4'ün her birinden iki kopya ve yaklaşık 147 bp DNA içerir. Histon proteinlerinin kalıntıları, metilasyon veya asetilasyon gibi çok sayıda translasyon sonrası modifikasyona tabidir. Kromatin immünopresipitasyonu ve ardından sekanslama (ChIP-seq), bu değiştirilmiş histon proteinlerinin genom çapında doluluk verilerini sağlayan bir tekniktir ve uygun hesaplama yöntemleri gerektirir. SONUÇLAR Konumlandırılmış nükleozomları çıkarmak için birçok histon modifikasyonuna yönelik ChIP-seq deneylerinden elde edilen verileri kullanan bir algoritma olan NucHunter'ı sunuyoruz. NucHunter, bu nükleozomların her birine histon modifikasyonlarının yoğunluklarını ekler. Bu ek açıklamaların, altta yatan genomik özellikler ve transkripsiyonel başlangıç bölgeleri, arttırıcılar, RNA polimeraz II ile uzama ve kromatin aracılı baskılama gibi kromatin ile ilgili işlemlerle farklı korelasyonlara sahip nükleozomal durumları ortaya çıkarmak için kullanılabileceğini gösterdik. Bu nedenle NucHunter, histon modifikasyon ChIP-seq deneylerinden oluşan bir panelden konumlandırılmış nükleozomları tahmin etmek ve farklı kromatin durumlarıyla ilişkili farklı histon modifikasyon modellerini çıkarmak için kullanılabilecek çok yönlü bir araçtır. KULLANILABİLİRLİK Yazılım http://epigen.molgen.mpg.de/nuchunter/ adresinde mevcuttur. |
188911 | Antijen sunan, majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf II açısından zengin dendritik hücrelerin kemik iliğinden kaynaklandığı bilinmektedir. Ancak kemik iliğinde olgun dendritik hücreler yoktur ve önemli sayıda çoğalan daha az olgun hücre henüz tanımlanmamıştır. Yakın zamanda fare kanı için açıklanan dendritik hücre büyümesinin uyarılmasına yönelik metodoloji, artık kemik iliğindeki MHC sınıf II negatif öncülere göre değiştirildi. Önemli bir adım, kültürün ilk 2-4 günü boyunca yapışmayan, yeni oluşan granülositlerin çoğunluğunun hafif yıkamalarla çıkarılmasıdır. Bu, geride daha sıkı bir şekilde yapışan bir "stromaya" gevşek bir şekilde bağlanan çoğalan kümeler bırakır. 4-6. günlerde kümeler yerinden çıkarılabilir, 1 g sedimantasyonla izole edilebilir ve yeniden kültür üzerine çok sayıda dendritik hücre serbest bırakılır. İkincisi, monoklonal antikorlardan oluşan bir panel ile tespit edildiği gibi, farklı hücre şekilleri, ultra yapıları ve antijen repertuarları temel alınarak kolaylıkla tanımlanır. Dendritik hücreler, yüksek düzeyde MHC sınıf II ürünlerini eksprese eder ve karışık lökosit reaksiyonunu başlatmak için güçlü yardımcı hücreler olarak görev yapar. Granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) yerine makrofaj koloni uyarıcı faktör uygulanırsa ne kümeler ne de olgun dendritik hücreler oluşturulur. Bu nedenle GM-CSF, miyeloid hücrelerin üç soyunu da (granülositler, makrofajlar ve dendritik hücreler) üretir. Tek bir hayvanın büyük arka bacak kemiklerindeki öncülerden 1 hafta içinde > 5 x 10(6) dendritik hücre geliştiğinden, ilik progenitörleri dendritik hücrelerin ana kaynağı olarak görev yapabilir. Bu özellik, aksi takdirde iz bırakacak hücre tipinin gelecekteki moleküler ve klinik çalışmaları için faydalı olacaktır. |
195352 | Beslenme fazlalığı tip 2 diyabetin önemli bir öncüsüdür. İnsülin sekresyonunu artırır ancak insülinin karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusundaki metabolik etkilerini azaltır. Ancak çelişkili kanıtlar, obezite ve diyabetin gelişimi sırasındaki bu olayların zamanlamasına ilişkin bilgi eksikliğine işaret ediyor ve bu da metabolik hastalıklara ilişkin anlayışımızda önemli bir boşluğa işaret ediyor. Bu Perspektif hiperinsülinemi, obezite ve insülin direnci arasındaki zamansal ve mekanik bağlantılara ilişkin alternatif bakış açılarını ve son sonuçları gözden geçirmektedir. Her ne kadar insülin sinyalleme kademesindeki erken adımlara çok dikkat edilmiş olsa da, obezitede insülin direncinin büyük ölçüde bu adımların aşağısında ortaya çıktığı görülmektedir. Yeni bulgular aynı zamanda insülin direncini karaciğer, yağ dokusu, pankreas ve iskelet kası arasındaki kapsamlı metabolik etkileşimle de ilişkilendiriyor. Geçtiğimiz 5 yıldaki bu ve diğer ilerlemeler, tip 2 diyabetin tedavisine yönelik yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesi için heyecan verici fırsatlar ve göz korkutucu zorluklar sunmaktadır. |
202259 | ARKA PLAN Diyalize giren hastalarda kardiyovasküler mortalite ve morbidite riski önemli ölçüde artmaktadır. Her ne kadar birçok çalışma genel popülasyonda kan basıncını düşürmenin kardiyovasküler faydalarını göstermiş olsa da, diyaliz hastalarında kan basıncını düşürmenin etkinliği ve tolere edilebilirliği konusunda belirsizlik vardır. Hastalarda kan basıncını düşürmenin diyaliz üzerindeki etkisini değerlendirmek için sistematik bir derleme ve meta-analiz yaptık. YÖNTEMLER 1950 ile Kasım 2008 arasında bildirilen denemeler için Medline, Embase ve Cochrane Kütüphanesi veritabanını dil kısıtlaması olmaksızın sistematik olarak araştırdık. Diyaliz hastalarında kan basıncını düşüren ve kardiyovasküler sonuçları bildiren randomize kontrollü çalışmalardan standartlaştırılmış bir veri seti çıkardık. Meta-analiz rastgele etkiler modeliyle yapıldı. BULGULAR 1679 hasta ve 495 kardiyovasküler olay için veri sağlayan sekiz ilgili araştırma belirledik. Aktif olarak tedavi edilen hastalarda, kontrollere göre ağırlıklı ortalama sistolik kan basıncı 4,5 mm Hg daha düşük ve diyastolik kan basıncı 2,3 mm Hg daha düşüktü. Kan basıncını düşürücü tedavi, daha düşük kardiyovasküler olay riskleri (RR 0,71, %95 CI 0,55-0,92; p=0,009), tüm nedenlere bağlı mortalite (RR 0,80, 0,66-0,96; p=0,014) ve kardiyovasküler mortalite (RR) ile ilişkiliydi. 0,71, 0,50-0,99; p=0,044) kontrol rejimlerine göre. Etkiler, çalışmalara dahil edilen çeşitli hasta gruplarında tutarlı görünmektedir. YORUMLAMA Diyalize giren bireylerde kan basıncını düşüren ajanlarla tedavi, bu popülasyondaki çok yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalite oranını azaltmak için rutin olarak düşünülmelidir. |
207972 | Grup C insan adenovirüslerinin (Ad) erken bölgesi 3 (E3), bir E3 14.7-kDa proteini (E3-14.7K) ve 10.4'lük iki polipeptit içeren bir heterodimer dahil olmak üzere çeşitli tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa) sitolizi inhibitörlerini kodlar ve 14,5 kDa. Viral proteinlerin TNF-alfa fonksiyonlarını inhibe ettiği mekanizmayı anlamak amacıyla, maya iki hibrit sistemindeki etkileşimli proteinleri aramak amacıyla bir HeLa hücresi cDNA kütüphanesini taramak için E3-14.7K proteini kullanıldı. Bilinen herhangi bir proteinle önemli bir homolojiye sahip olmayan, birden fazla lösin fermuar alanı içeren yeni bir protein tanımlandı ve FIP-2 (14.7K-etkileşimli protein için) olarak adlandırıldı. FIP-2, hem in vitro hem de in vivo olarak E3-14.7K ile etkileşime girmiştir. Sitoplazmada, özellikle nükleer membranın yakınında Ad E3-14.7K ile birlikte lokalize oldu ve viral proteinin yeniden dağılımına neden oldu. FIP-2 tek başına hücre ölümüne neden olmaz; bununla birlikte, E3-14.7K'nin, 55-kDa TNF reseptörünün hücre içi alanının aşırı ekspresyonu veya TNF-alfa ve Fas apoptoz yollarında yer alan bir ölüm proteini olan RIP tarafından indüklenen hücre ölümü üzerindeki koruyucu etkisini tersine çevirebilir. Silme analizi, FIP-2'nin ters etkisinin E3-14.7K ile etkileşimine bağlı olduğunu göstermektedir. FIP-2'nin üç ana mRNA formu, birçok insan dokusunda tespit edilmiştir ve transkriptlerin ekspresyonu, iki farklı hücre hattında zamana bağlı bir şekilde TNF-alfa tedavisiyle indüklenmiştir. FIP-2'nin çeşitli potansiyel translasyon sonrası modifikasyonlar için konsensüs dizileri vardır. Bu veriler, FIP-2'nin Ad E3-14.7K için hücresel hedeflerden biri olduğunu ve hücre ölümünü etkileme mekanizmasının, TNF reseptörünü, RIP'yi veya bu iki molekülden herhangi birinden etkilenen bir aşağı akış molekülünü içerdiğini göstermektedir. |
213017 | Telomerlerin alternatif uzatılması (ALT) mekanizması, aktif telomerazın yokluğunda kanser hücrelerinin yaşlanma ve apoptozdan kaçmasına olanak tanır. Bu yolun karakteristik bir özelliği, ALT ile ilişkili promiyelositik lösemi (PML) nükleer cisimlerinin (APB'ler) telomerlerde toplanmasıdır. Burada, otomatik bir 3D floresan mikroskopi platformu ve gelişmiş 3D görüntü analizi kullanarak bir RNA girişim ekranı gerçekleştirerek APB'lerin insan ALT hücre hattındaki rolünü inceledik. Telomer ve kromatin organizasyonu, protein sumilasyonu ve DNA onarımında rol oynayan proteinleri içeren APB oluşumunu etkileyen 29 protein belirledik. Bu bulguları entegre ederek ve genişleterek, APB oluşumunun telomer tekrarlarının kümelenmesini, telomer sıkışmasını ve buna eşlik eden barınak proteini TRF2'nin (TERF2 olarak da bilinir) tükenmesini tetiklediğini bulduk. Bu APB'ye bağlı değişiklikler, ataksi telanjiektazi mutasyona uğramış (ATM) kinazın fosforile edilmiş formunun güçlü bir şekilde zenginleştirilmesiyle açıkça görüldüğü gibi, APB'lerdeki telomerlerde bir DNA hasarı tepkisinin indüksiyonu ile ilişkilidir. Buna göre, APB'lerin, ATM fosforilasyonunu tetiklemek için telomerik kromatin durumunu değiştirerek ALT-pozitif tümör hücrelerinde bir DNA hasarı tepkisini indükleyerek telomer bakımını teşvik etmesini öneriyoruz. |
219475 | Primer tümörün, tümör hücresi gelmeden önce seçilen uzak bir organı etkileme mekanizmalarının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Bu rapor, tümör hücresi gelmeden önce meme adenokarsinomu taşıyan farelerin akciğerlerinde Gr-1+CD11b+ hücrelerinin önemli ölçüde arttığını göstermektedir. Premetastatik akciğerlerde bu olgunlaşmamış miyeloid hücreler, IFN-gamma üretimini önemli ölçüde azaltır ve proinflamatuar sitokinleri arttırır. Ayrıca büyük miktarlarda matriks metaloproteinaz 9 (MMP9) üretirler ve vasküler yeniden yapılanmayı desteklerler. MMP9'un silinmesi, premetastatik akciğerdeki anormal damar sistemini normalleştirir ve akciğer metastazı azaltır. MMP9'un üretimi ve aktivitesi seçici olarak çok sayıda Gr-1+CD11b+ hücresine sahip akciğerler ve organlarla sınırlıdır. Çalışmamız, premetastatik akciğeri inflamatuar ve proliferatif bir ortama dönüştüren, bağışıklık korumasını azaltan ve anormal damar sistemi oluşumu yoluyla metastazı destekleyen Gr-1+CD11b+ hücreleri için yeni bir protümör mekanizmasını ortaya koymaktadır. Dolayısıyla Gr-1+CD11b+ hücrelerinin inhibisyonu, premetastatik akciğer ortamını normalleştirebilir, konakçı immün gözetimini geliştirebilir ve tümör metastazını inhibe edebilir. |
226488 | Aktivin/Nodal büyüme faktörleri, erken hücre kaderi kararları, organogenez ve yetişkin doku homeostazisi dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki biyolojik süreçleri kontrol eder. Burada, gelişimin bu farklı aşamalarında Aktivin/Nodal sinyal yolunun kök hücre fonksiyonunu yönettiği mekanizmalara genel bir bakış sunuyoruz. Aktivin/Nodal sinyalini patolojik durumlarla ilişkilendiren son bulguları, tümör oluşumundaki kanser kök hücrelerine ve bunun tedaviler için bir hedef olma potansiyeline odaklanarak açıklıyoruz. Ayrıca, kök hücrenin kendini yenilemesi, farklılaşması ve çoğalmasında Aktivin/Nodal sinyallemesinin rolüne ilişkin geleceğe yönelik yönelimleri ve şu anda yanıtlanmamış soruları tartışacağız. |
236204 | Birçok ökaryotta, RNA'ya bağımlı RNA polimerazlar (RdRP'ler), RNAi yolunda anahtar rol oynar. Süreci tetikleyen anormal transkriptlerin tanınması ve işlenmesinde ve susturma tepkisinin güçlendirilmesinde rol oynamışlardır. Siliyer Paramecium tetraurelia'dan RdRP genlerinin fonksiyonlarını deneysel olarak indüklenen ve endojen gen susturma mekanizmalarında test ettik. Bu organizmada RNAi, yüksek kopyalı, kesik transgenlerle veya hücrelerin doğrudan çift sarmallı RNA (dsRNA) ile beslenmesiyle tetiklenebilir. Şaşırtıcı bir şekilde, dsRNA kaynaklı susturma, hem birincil siRNA'ların hem de ikincil siRNA'ları düşündüren ayrı bir küçük RNA sınıfının birikmesi için gerekli olan varsayılan olarak işlevsel RDR1 ve RDR2 genlerine bağlıdır. Buna karşılık, RNAi kesik transgenler tarafından tetiklendiğinde siRNA birikimi için oldukça farklı bir katalitik alana sahip üçüncü bir gen olan RDR3 gereklidir. Verilerimiz ayrıca RDR3'ün daha önce açıklanan endojen siRNA'ların birikiminde ve yüzey antijen gen ailesinin düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir. Bu genlerden yalnızca biri normal olarak herhangi bir klonal hücre hattında eksprese edilirken, RDR3'ün yıkılması birden fazla antijenin birlikte ekspresyonuna yol açar. Bu sonuçlar, bitkisel büyüme sırasında çalışan farklı RNAi yollarında Paramecium RdRP genlerinin fonksiyonel uzmanlaşmasına dair kanıt sağlar. |
238409 | Amaç: Kronik siklosporin A (CsA) nefrotoksisitesi (CCN), kronik böbrek fonksiyon bozukluğunun önemli bir nedenidir ve henüz etkili bir klinik müdahalesi yoktur. Amaç: CCN'de renal hücre apoptozunun mekanizmalarını ortaya çıkarmak için bu mekanizmalarla ilgili tüm in vitro çalışmaları analiz ettik. Yöntemler: Medline (1966'dan Temmuz 2010'a), Embase'de (1980'den Temmuz 2010'a) ve ISI'de (1986'dan Temmuz 2010'a) CsA tarafından indüklenen renal hücre apoptozunun mekanizmaları hakkındaki tüm in vitro çalışmaları topladık ve bunların kalitesini in vitro testlere göre değerlendirdik. PICOS ilkelerine uygun olarak standartlar ve veriler çıkarıldı ve veriler sentezlendi. Sonuçlar: İlk olarak, CsA, Fas ve Fas-L ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir, FADD ve apoptoz enzimlerini (kaspaz-2, -3, -4, -7, -8, -9 ve -10) artırabilir ve Bcl-2 ve Bcl'yi aşağı düzenleyebilir -xL. İkincisi, CsA oksidatif stresi tetikleyebilir ve antioksidan savunma sistemine zarar verebilir. Üçüncüsü, CsA HERP, GRP78 ve CHOP'un ifadesini artırabilir. Dördüncüsü, CsA renal hücre apoptozunu indükleyebilir ve kültürlenmiş hücrelerde iNOS ve p53 ekspresyonunu arttırabilir. Sonuçlar: Farklı hücre türlerinde CsA'nın indüklediği renal hücre apoptozunda en az dört yol rol oynar. Kaspazlar in vitro onların son ortak yolu olabilir. Bunların hepsi müdahaleler için potansiyel noktalar sağlayabilir ancak bunların in vivo olarak doğrulanması gerekir. |
243694 | Embriyonik gelişim sırasında hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) ontogenezi, özellikle de vasküler endotelyal hücrelerle olası soy ilişkileri hala oldukça tartışılmaktadır. Uzun vadeli HSC potansiyeline sahip hücrelerin izole edildiği ilk anatomik bölge, aort-gonad-mezonefrozdur (AGM), daha spesifik olarak dorsal aort tabanının çevresidir. Ancak bazı yazarlar HSC'lerin doğrudan aort tabanından dorsal aort lümenine doğru ortaya çıkabileceğine dair kanıtlar sunmuş olsa da, diğerleri HSC'lerin ilk olarak altta yatan mezenkim içinde ortaya çıktığı fikrini desteklemektedir. Burada canlı zebra balığı embriyolarının invaziv olmayan, yüksek çözünürlüklü görüntülemesiyle, HSC'lerin doğrudan aort tabanından, hücre bölünmesini içermeyen, güçlü bir bükülme ve ardından aort ventralinden tek endotel hücrelerinin çıkışını içeren kalıplaşmış bir süreç yoluyla ortaya çıktığını gösteriyoruz. Aortik altı boşluğa duvar ve bunların hematopoietik hücrelere eş zamanlı dönüşümü. Süreç sadece dorso-ventralde değil aynı zamanda rostro-kaudal ve medio-lateral yönde de polarizedir ve Runx1 ekspresyonuna bağlıdır: Runx1 eksikliği olan embriyolarda çıkış olayları başlangıçta benzerdir ancak çok daha nadirdir ve daha sonra iptal edilir. çıkan hücrenin şiddetli ölümü. Bu sonuçlar, aort tabanının hemojenik olduğunu ve HSC'lerin asimetrik hücre bölünmesi yoluyla değil, endotelyal hematopoietik geçiş olarak adlandırdığımız yeni bir hücre davranışı yoluyla buradan sub-aortik boşluğa ortaya çıktığını göstermektedir. |
253672 | AMAÇ Yeni kuş gribi H7N9 virüsünün insandan insana bulaşıp bulaşmadığını ve etkinliğini belirlemek. TASARIM Epidemiyolojik araştırmalar, Mart 2013'te kuş H7N9'lu iki hastadan oluşan bir aile kümesinin ardından gerçekleştirildi. YER Wuxi, Doğu Çin. KATILIMCILAR İki hasta, yakın temasları ve ilgili ortamları. Hastalardan ve çevreden örnekler toplandı ve gerçek zamanlı ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR), viral kültür ve hemaglütinasyon inhibisyon testi ile test edildi. Hastalanan temaslıların numuneleri kuş H7N9 için rRT-PCR ile test edildi. Hemaglütinasyon inhibisyonu analizleri ile serolojik testler için temaslılardan eşleştirilmiş serum numuneleri alındı. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Klinik veriler, hastalıkların başlangıcından önceki maruz kalma geçmişi ve patojenlere ilişkin laboratuvar testlerinin sonuçları ve izole edilmiş suşlara yönelik dizilerin ve filogenetik ağacın ileri analizi. SONUÇLAR İndeks hastası, kümes hayvanlarına son maruziyetinden beş ila altı gün sonra hastalandı. Hastanede korumasız yatak başı bakımı sağlayan 32 yaşındaki kızının ikinci hastasının kümes hayvanlarına bilinen bir maruziyeti yoktu. Babasıyla son temasından altı gün sonra semptomlar geliştirdi. İki hastadan iki suş başarıyla izole edildi. Genom dizisi ve filogenetik ağaçların analizleri, her iki virüsün de genetik olarak neredeyse aynı olduğunu gösterdi. Her iki hastanın 43 yakın temaslısı belirlendi. Birinin hastalığı hafifti ancak rRT-PCR ile kuş H7N9'u için negatif sonuçlar elde edildi. 43 yakın temasın tümü, kuş H7N9'a özgü hemaglütinasyon inhibisyonu antikorları açısından negatif test edildi. SONUÇLAR Kızın enfeksiyonu muhtemelen korumasız maruz kalma sırasında babasıyla (indeks hasta) temastan kaynaklanmıştır; bu durum, bu kümede virüsün kişiden kişiye bulaşabildiğini düşündürmektedir. Bulaşılabilirlik sınırlıydı ve sürdürülemezdi. |
263364 | ARKA PLAN IL28B genindeki genetik varyasyon, tedavi sonuçları, spontan temizlenme ve hepatit C virüsü enfeksiyonunun (HCV) ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı, Fas popülasyonunda bu lokustaki polimorfizmlerin HCV enfeksiyonunun ilerlemesi ve sonucu üzerindeki rolünü araştırmaktı. YÖNTEMLER Aralarında kalıcı HCV enfeksiyonu olan 232 hasta, bunların 115'inde hafif kronik hepatit ve 117'sinde ilerlemiş karaciğer hastalığı (siroz ve hepatoselüler karsinom) bulunan 232 hasta, doğal olarak temizlenmiş 68 kişi ve 138 sağlıklı denek olmak üzere 438 kişiden oluşan bir kohort analiz edildi. IL28B SNP'leri rs12979860 ve rs8099917, bir TaqMan 5' alelik ayrımcılık tahlili kullanılarak genotiplendi. SONUÇLAR Koruyucu rs12979860-C ve rs8099917-T alelleri, spontan temizlenen kişilerde daha yaygındı (sırasıyla %77,9'a karşı %55,2; p = 0,00001 ve %95,6'ya karşı %83,2; p = 0,0025). Klerensi olan bireylerin rs12979860 polimorfizmi için C/C genotipine sahip olma olasılığı 4,69 (%95 CI, 1,99-11,07) kat daha fazlaydı (p = 0,0017) ve T'ye sahip olma olasılığı 3,55 (%95 CI, 0,19-66,89) kat daha fazlaydı /T genotipi, rs8099917'de. İlerlemiş karaciğer hastalığı olan hastalar, hafif kronik hepatit C hastalarına göre rs12979860-T/T genotipini daha sık taşıyordu (OR = 1,89; %95 CI, 0,99-3,61; p = 0,0532) ve onları karşılaştırdığımızda bu risk daha da belirgindi. sağlıklı kontrollerle (OR = 4,27; %95 GA, 2,08-8,76; p = 0,0005). Rs8099917-G aleli ayrıca ilerlemiş karaciğer hastalığıyla da ilişkilendirildi (OR = 2,34; %95 GA, 1,40-3,93; p = 0,0100). SONUÇLAR Fas popülasyonunda, IL28B genine yakın polimorfizmler, HCV enfeksiyonunun hem spontan temizlenmesinde hem de ilerlemesinde rol oynamaktadır. |
266641 | Düzenleyici T (T reg) hücreleri, bağışıklık toleransının kritik düzenleyicileridir. Çoğu T reg hücresi, CD4, CD25 ve transkripsiyon faktörü FoxP3'ün ekspresyonuna dayalı olarak tanımlanır. Bununla birlikte, bu belirteçlerin insanlarda bu özel T hücresi alt kümesini benzersiz şekilde tanımlama konusunda sorunlu olduğu kanıtlanmıştır. IL-7 reseptörünün (CD127), periferik kandaki CD4+ T hücrelerinin bir alt kümesinde aşağı regüle edildiğini bulduk. Düşük düzeylerde CD25 eksprese eden veya hiç CD25 eksprese etmeyenler de dahil olmak üzere bu hücrelerin çoğunluğunun FoxP3+ olduğunu gösterdik. CD4, CD25 ve CD127'nin bir kombinasyonu, daha önce diğer hücre yüzeyi belirteçlerine dayalı olarak tanımlanan önemli ölçüde daha fazla hücreye karşılık gelen yüksek derecede saflaştırılmış bir T reg hücre popülasyonuyla sonuçlandı. Bu hücreler fonksiyonel baskılayıcı analizlerde oldukça baskılayıcıydı. Aslında, yalnızca CD4 ve CD127 ekspresyonuna dayalı olarak ayrılan hücreler anerjikti ve hücre sayısının en az üç katını temsil etmelerine rağmen (hem CD25+CD4+ hem de CD25−CD4+ T hücresi alt grupları dahil), "klasik" CD4 kadar baskılayıcıydı. +CD25hi T reg hücre alt kümesi. Son olarak, CD127'nin, insan T reg hücreleri için bir biyobelirteç olarak CD127'nin kullanımını destekleyen tip 1 diyabetli bireylerde T reg hücre alt gruplarını ölçmek için kullanılabileceğini gösterdik. |
275294 | İnsanlar da dahil olmak üzere tüm omurgalılar, günlük D vitamini gereksinimlerinin çoğunu güneş ışığına maruz kalmadan karşılar. Güneş ışığına maruz kalma sırasında, solar ultraviyole B fotonları (290-315 nm) cilde nüfuz ederek 7-dehidrokolesterolün prekolekalsiferole fotolizine neden olurlar. Prekolekalsiferol oluştuktan sonra kolekalsiferol oluşturmak için çift bağlarının termal olarak indüklenen yeniden düzenlenmesine maruz kalır. Cilt pigmentasyonunda artış, yaşlanma ve güneş koruyucunun topikal uygulanması kutanöz kolekalsiferol üretimini azaltır. Atmosferdeki ozon kirliliğinin yanı sıra enlem, mevsim ve günün saati, dünya yüzeyine ulaşan solar ultraviyole B fotonlarının sayısını etkiler ve dolayısıyla kolekalsiferolün kutanöz üretimini değiştirir. Boston'da kasım ayından şubat ayına kadar güneş ışığına maruz kalmak ciltte önemli miktarda kolekalsiferol üretmez. Pencere camı ultraviyole B radyasyonunu emdiği için, cam pencerelerden güneş ışığına maruz kalmak herhangi bir kolekalsiferol üretimiyle sonuçlanmayacaktır. Yaşlılarda, özellikle de güneş ışığına maruz kalmayan ve güneş ışığına maruz kalmayan veya kış aylarında güneş ışığının aracılık ettiği kolekalsiferolün sağlanamadığı enlemlerde yaşayan yaşlılarda D vitamini eksikliğinin ve D vitamini eksikliğinin yaygın olduğu artık kabul edilmektedir. D vitamini eksikliği ve eksikliği osteoporozu şiddetlendirir, osteomalaziye neden olur ve iskelet kırığı riskini artırır. D vitamini eksikliği ve eksikliği, güneş ışığına sorumlu bir şekilde maruz kalmanın teşvik edilmesi ve/veya 10 mikrogram (400 IU) D vitamini içeren bir multivitamin tabletinin tüketilmesiyle önlenebilir. |
279052 | Memelilerde genomik damgalamaya tabi olan genler, tercihen tek bir ebeveyn alelinden ifade edilir. Az sayıda genin bu damgalanmış ifadesi normal gelişim için çok önemlidir, çünkü bu genler sıklıkla doğrudan fetal büyümeyi düzenler. Son çalışmalar aynı zamanda beyindeki damgalanmış genlerin karmaşık rollerini, davranış ve nöronal fonksiyon üzerinde önemli sonuçlar doğurduğunu da ortaya koydu. Son olarak, yeni çalışmalar, indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde ve yetişkin kök hücrelerde spesifik damgalanmış genlerin uygun şekilde ekspresyonunun önemini ortaya çıkarmıştır. Burada incelediğimiz gibi, bu bulgular damgalanmış genlerin karmaşık doğasını ve gelişimsel önemini vurgulamaktadır. |
285794 | Yeni Light Cycler teknolojisi, klinik örneklerde hepatit C virüsü (HCV) RNA'sının tespitine uyarlandı. 81 hastanın serumu Light Cycler PCR, AMPLICOR HCV Monitor testi ve kurum içi PCR ile test edildi. Verilerimiz Light Cycler'ın HCV RNA'nın tespiti ve miktarının belirlenmesi için hızlı ve güvenilir bir yöntem olduğunu göstermektedir. |
293661 | Tümör ve normal hücreler arasındaki metabolizmadaki önemli farklılıklar, metabolizmaya dayalı anti-tümör terapötiklerinin geliştirilmesine ilham kaynağı olmuştur. Arginin yarı esansiyel bir amino asittir çünkü normal hücreler arginini yeni sentezlemekle kalmaz, aynı zamanda hücre dışı arginini de alabilir. Çeşitli tümör türlerinde arginin metabolizması enzimlerinde anormallikler bulunur ve gerekli biyolojik süreçleri desteklemek için tamamen hücre dışı arginin kullanılır. Bu özelliğe arginin oksotrofisi denir. Tümörlerdeki karakteristik arginin oksotrofisinden yararlanılarak, genellikle arginin deiminaz (ADI) ve arginaz I kullanımıyla indüklenen arginin yoksunluğu, kanser tedavisi için yeni bir strateji olarak araştırılmıştır. Arginin yoksunluğu, arginin-oksotrofik tümörlere karşı umut verici bir etkinlik gösterdi. Hem klinik onkologların hem de laboratuvar bilim adamlarının bakış açılarını birleştiren bu makale, umut verici bir antikanser tedavisi olarak arginin yoksunluğunun önemli yönlerini gözden geçirmektedir. |
301838 | Timus medullası, T hücrelerinin negatif seçimi için özel bir mikro ortam sağlar; embriyonik-neonatal dönemde otoimmün düzenleyici (Aire) eksprese eden medüller timik epitel hücrelerinin (mTEC'ler) varlığı, uzun süreli tolerans oluşturmak için hem gerekli hem de yeterlidir. . Burada, Aire(+) mTEC'lerin ilk kohortlarının bu önemli gelişim aşamasında, αβ T hücresi repertuar seçiminden önce ortaya çıkmasının, Rankl(+) lenfoid doku indükleyici hücreler ve değişmez Vγ5(+) dendritik epidermal T tarafından ortaklaşa yönlendirildiğini gösterdik. Gen yeniden düzenlemesinin ürünlerini ifade eden ilk timositler olan hücre (DETC) progenitörleri. Buna karşılık, Aire(+) mTEC'lerin nesli daha sonra Skint-1'e bağımlı ancak Aire'den bağımsız DETC progenitör olgunlaşmasını ve değişmez bir DETC repertuarının ortaya çıkmasını teşvik etti. Dolayısıyla verilerimiz, αβ T hücresi tolerans indüksiyonu için timus medulla oluşumu sırasında Vγ5(+) γδ T hücrelerinin zamansal gelişimine işlevsel bir önem atfetti ve DETC ile Aire(+) mTEC olgunlaşması arasında Sıra aracılı bir karşılıklı bağlantı gösterdi. |
301866 | 2 yıldır hastalıksız olan ve miyeloablatif allojenik transplantasyon yapılan 140 ardışık hastada immün yeniden yapılanma analiz edildi. Saf, terminal olarak farklılaşmış, hafıza ve yetkin hücreleri ve aktive edilmiş alt gruplar için limit değerlerin üzerinde değerleri içeren bir CD4 ve CD8 kusuru gözlendi. Doğal öldürücü hücreler altı ayda normale dönerken, üç ay sonra CD19(+)/CD5(+) B hücrelerinin genişlemesini ve B hücrelerinde kalıcı bir kusurun devam ettiğini gözlemledik. Kronik graft-versus-host hastalığı, CD8 alt grupları için bu parametreleri önemli ölçüde etkilemezken, saf ve yetkin CD4 alt grupları güçlü bir şekilde etkilenmiştir. Ancak kronik graft-versus-host hastalığının en derin etkisi B hücresi alt grupları, özellikle de hafıza B popülasyonu üzerinde oldu. Geç şiddetli enfeksiyonların kümülatif insidansı düşüktü (dört yılda %14). Cox modellerini kullanarak, yalnızca 12 (P=0.02) ve 24 (P=0.001) aydaki düşük B hücresi sayımları, özellikle hastalar kronik graft-versus-host hastalığı geliştirmediyse, geç enfeksiyon gelişme tehlikesiyle ilişkilendirildi. |
306006 | T hücresi aktivasyonu, T hücresi reseptörü ile peptid-ana doku uyumluluğu (pMHC) ligandları arasındaki etkileşime dayanır. Bir pMHC molekülünün uyarıcı gücünü belirleyen faktörler belirsizliğini koruyor. Zayıf bir agonistin birçok özelliğini sergileyen bir peptidin, T hücrelerini vahşi tip agonist ligandından daha fazla çoğalması için uyardığını gösteren sonuçları açıklıyoruz. Silico yaklaşımı, merkezi supramoleküler aktivasyon kümesinin (cSMAC) oluşturulamamasının artan çoğalmanın altında yatabileceğini öne sürdü. Bu sonuç, cSMAC oluşumunun arttırılmasının zayıf peptidin uyarıcı kapasitesini azalttığını gösteren deneylerle desteklendi. Çalışmalarımız, faktörlerin karmaşık etkileşiminin bir T hücresi antijeninin kalitesini belirlediğini vurgulamaktadır. |
306311 | Sıçan hipotalamik supraoptik çekirdeğindeki uyarıcı sinaptik iletimin analizi, glutamat temizliğinin ve bunun sonucunda hücre dışı boşluktaki glutamat konsantrasyonunun ve difüzyonunun, nöronlarının astrositik kapsama derecesi ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. Farmakolojik olarak indüklenen veya sinapsların yakınındaki glial kapsamın göreceli olarak azalmasıyla ilişkili olsun, glutamat klerensindeki azalma, presinaptik metabotropik glutamat reseptörlerinin modülasyonu yoluyla verici salınımını etkiledi. Bu nedenle nöronların astrositik sarılması, merkezi sinir sistemindeki sinaptik etkinliğin düzenlenmesine katkıda bulunur. |
308862 | ARKA PLAN Radyoterapi artı androjenlerin uzun süreli tıbbi baskılanmasının (> veya = 2 yıl) kombinasyonu, lokal ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda genel sağkalımı iyileştirir. Lokal ilerlemiş prostat kanseri tedavisinde radyoterapi artı kısa süreli androjen baskılaması kullanımını, radyoterapi artı uzun süreli androjen baskılaması kullanımıyla karşılaştırdık. YÖNTEMLER Eksternal ışın radyoterapisi artı 6 ay androjen baskılaması almış lokal ileri prostat kanserli hastaları iki gruba rastgele atadık; biri daha fazla tedavi almayacak (kısa süreli baskılama), diğeri ise 2.5 yıl daha ileri tedavi alacak. luteinize edici hormon salgılayan hormon agonisti (uzun süreli baskılama). Kısa vadeli androjen baskılamasının, uzun vadeli baskılamayla karşılaştırıldığında daha aşağı olmadığı yönündeki sonuç, genel sağkalım için tek taraflı alfa seviyesi 0,05 ile 1,35'ten fazla bir tehlike oranı gerektiriyordu. Bir ara analiz boşuna olduğunu gösterdi ve sonuçlar, 0,0429'luk düzeltilmiş tek taraflı alfa düzeyiyle sunuldu. SONUÇLAR Toplam 1113 erkek kaydedildi; bunlardan 970'i rastgele atandı, 483'ü kısa süreli baskılamaya ve 487'si uzun süreli baskılamaya atandı. Ortalama 6,4 yıllık takip sonrasında kısa süreli grupta 132 hasta ve uzun süreli grupta 98 hasta öldü; prostat kanserine bağlı ölüm sayısı kısa vadeli grupta 47, uzun vadeli grupta ise 29 oldu. Kısa vadeli ve uzun vadeli baskılamanın 5 yıllık genel mortalitesi sırasıyla %19,0 ve %15,2 idi; gözlemlenen tehlike oranı 1,42 idi (%95,71 üst güven sınırı, 1,79; aşağılıksızlık için P=0,65). Her iki gruptaki olumsuz olaylar arasında yorgunluk, cinsel fonksiyonda azalma ve ateş basması yer alıyordu. SONUÇLAR Lokal ilerlemiş prostat kanseri tedavisinde radyoterapi artı 6 aylık androjen baskılama kombinasyonu, radyoterapi artı 3 yıllık androjen baskılama ile karşılaştırıldığında daha düşük sağkalım sağlar. (ClinicalTrials.gov numarası, NCT00003026.) |
313394 | Kör bireyler sıklıkla gelişmiş görsel olmayan algısal yetenekler sergilerler. Ancak bu gelişmiş performansın altında yatan nöral substratın tam olarak anlaşılması gerekmektedir. Daha önce yapılan bir davranışsal araştırma, bazı erken kör kişilerin, tek sesli ipuçlarını kullanarak, gören kontrollere göre sesleri daha doğru bir şekilde lokalize ettiğini gösterdi. İnsanlardaki bu davranışsal farklılıkların sinirsel temelini araştırmak amacıyla, pozitron emisyon tomografisi ve tarayıcı içinde sözde serbest alan sunumlarına izin veren bir hoparlör dizisi kullanarak fonksiyonel görüntüleme çalışmaları gerçekleştirdik. Binaural ses lokalizasyonu sırasında, gören bir kontrol grubunda, erken kör bireylerde görülmeyen şekilde, oksipital lobda serebral kan akışında azalma görüldü. Mono ses lokalizasyonu sırasında (bir kulak tıkalı), ses lokalizasyonunda davranışsal olarak üstün olan erken kör deneklerden oluşan alt grup, oksipital kortekste iki aktivasyon odağı sergiledi. Bu etki, üstün mono ses lokalizasyon becerisine sahip olmayan kör kişilerde veya gören bireylerde görülmedi. Bu odaklardan birinin aktivasyon derecesi, tüm kör denek grubu genelinde ses lokalizasyonunun doğruluğu ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Sonuçlar, gören kişilerden daha iyi performans gösteren kör kişilerin, tek sesli koşullar altında işitsel lokalizasyonu gerçekleştirmek için oksipital bölgeleri işe aldığını göstermektedir. Bu nedenle, oksipital kortekste gerçekleştirilen hesaplamaların, özellikle tek sesli ipuçlarını kullanma konusundaki gelişmiş kapasitenin temelini oluşturduğu sonucuna vardık. Bulgularımız yalnızca intermodal telafi edici mekanizmalara değil, aynı zamanda bu mekanizmalardaki bireysel farklılıklara ve gören bireyler ile yaşamın erken dönemlerinde görme yeteneğinden yoksun olanlar arasında farklılık gösteren engelleyici kalıplara da ışık tutuyor. |
313403 | Tümör mikro ortamı, tümör büyümesini ve ilerlemesini engelleyebilen veya teşvik edebilen tümör hücreleri, fibroblastlar, endotel hücreleri ve sızan bağışıklık hücrelerinden oluşur. Bu retrospektif çalışmanın amaçları, meme kanserinde tümörle ilişkili makrofajların (TAM'ler) yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM'lerin yoğunluğunu klinikopatolojik parametrelerle ilişkilendirmekti. Parafine gömülmüş örnekler ve 5 yıla kadar takip bilgileri de dahil olmak üzere klinikopatolojik veriler 172 meme kanseri hastasından elde edildi. CD68 (makrofajlar için işaretleyici) için immünohistokimyasal boyama yapıldı ve kör bir şekilde değerlendirildi. Yüksek histopatolojik dereceli meme kanseri hastalarında TAM'ların anlamlı derecede sık olduğunu bulduk. Yüksek TAM yoğunluğuna sahip meme kanseri hastalarında hastalıksız sağkalım ve 5 yıllık genel sağkalım oranları, düşük TAM yoğunluğuna sahip hastalara göre önemli ölçüde daha düşüktü. Ayrıca, TAM'lerin yüksek düzeyde infiltrasyonu, düğüm negatif meme kanseri olan hastalarda daha kötü hayatta kalma oranına işaret etti. Sonuç olarak, tümör stromasındaki TAM'lerin sayısı, meme kanseri hastaları için hayatta kalma süresinin bağımsız bir belirleyicisidir. TAM'lerin yüksek infiltrasyonu, invaziv meme kanseri olan hastalar için önemli bir olumsuz prognostik faktördür ve bu nedenle, meme kanseri için potansiyel olarak yararlı bir prognostik belirteçtir. |
317204 | Dağınık (Dvl) proteinler, hem hücre çoğalmasını ve desenlenmesini kontrol eden kanonik beta-katenin/Wnt yolunun hem de bir hücre tabakası içindeki hücre polaritesini koordine eden ve aynı zamanda yakınsaklığı yönlendiren düzlemsel hücre polaritesi (PCP) yolunun önemli sinyal bileşenleridir. Dokunun daralmasına ve uzamasına neden olan uzatma hücresi (CE) hareketleri. Üç memeli Dvl geni tanımlanmış ve Dvl1 ve Dvl2'nin gelişimsel rolleri daha önce belirlenmiştir. Burada, Dvl3'ün gelişim aşamasındaki işlevlerini tanımlıyoruz ve üç fare Dvl'si arasındaki işlevsel artıklığın kanıtını sağlıyoruz. Dvl3(-/-) fareleri, çift çıkışlı sağ ventrikül ve kalıcı truncus arteriyozu dahil olmak üzere kalp çıkış yolu anormallikleri nedeniyle perinatal olarak öldü. Bu mutantlar ayrıca Corti organında, PCP bileşeni Vangl2/Ltap'ın (LtapLp/+) tek bir alelinin ilave kaybıyla güçlendirilmiş bir fenotip olan, yanlış yönlendirilmiş bir stereocilya sergilemiştir. Hem Dvl3(-/-) hem de LtapLp/+ mutantlarında nörülasyon normal görünmesine rağmen, Dvl3(+/-);LtapLp/+ kombine mutantları eksik nöral tüp kapanması sergiledi. Daha da önemlisi, Dvl3'teki birçok rolün Dvl1 ve Dvl2 tarafından da paylaşıldığını gösteriyoruz. Başka bir Dvl'nin eksikliği ile Dvl3 mutantlarında daha ciddi fenotipler gözlendi ve Dvl transgenleri ile genetik olarak Dvl dozajının arttırılması, Dvl'lerin normal gelişimi mümkün kılmak için birbirlerini telafi etme yeteneğini gösterdi. İlginç bir şekilde, küresel kanonik Wnt sinyali, çift Dvl mutantlarında büyük ölçüde etkilenmemiş görünüyordu; bu, düşük Dvl seviyelerinin, fonksiyonel kanonik Wnt sinyalleri için yeterli olduğunu ortaya koyuyor. Özetle, Dvl3'ün kalp çıkış yolu gelişimi için gerekli olduğunu gösteriyoruz ve bunun nörülasyon ve koklea gelişimi sırasında PCP yolundaki önemini tanımlıyoruz. Son olarak, üç Dvl'nin işlevsel olarak yedekli olduğu çeşitli gelişimsel süreçler oluşturuyoruz. |
323030 | Epitel kaderin (E-kadherin)-katenin kompleksi, olgun bir yapışık kavşak (AJ) oluşturmak için hücre iskeleti bileşenlerine ve düzenleyici ve sinyal moleküllerine bağlanır. Bu dinamik yapı, komşu epitel hücrelerini fiziksel olarak birbirine bağlar, hücreler arası yapışkan temasları hücre iskeleti ile birleştirir ve her hücrenin apikal-bazal eksenini tanımlamaya yardımcı olur. Bu aktiviteler birlikte epiteldeki tüm hücrelerin formunu, polaritesini ve fonksiyonunu koordine eder. Rho ailesi GTPazları ve Par polarite proteinleri dahil olmak üzere çeşitli moleküller AJ oluşumunu ve bütünlüğünü düzenler. Ancak son zamanlarda, canlı hücre görüntülemenin gelişmesiyle birlikte, E-cadherinin kavşaklarda aktif olarak ne ölçüde devredildiği takdir edilmeye başlandı. Bu dönüşüm, bağlantı oluşumuna ve doku homeostazisi ve yeniden şekillenmesi sırasında epitelyal bütünlüğün korunmasına katkıda bulunur. |
323335 | AMAÇLAR Baş yukarı eğim testi sırasında asistoli gelişen rapor edilen en büyük hasta grubunun uzun vadeli sonuçlarını analiz etmek. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 1990'dan bu yana, nedeni bilinmeyen senkoplu 1322 hastaya tilt-table testi uygulandı. Bunlardan 330 hasta (%24 X 9) anormal bir yanıt (senkop veya senkop öncesi) gösterdi. Ayrıca, bu hastaların 58'i (%17 X 5) test sırasında bir asistol periyodu (> veya = 3000 ms) yaşadı. Asistoli (medyan (çeyrekler arası aralık)) 10 (4, 19 X 2) saniye (3-90 aralığı) sürdü. İki farklı eğim protokolü (açı) (Westminster (60 derece) n=1124; izoproterenol (80 derece) n=198)) senkop atağına kadar geçen süreyi etkiledi (13 (6 X 5, 20 X 5) vs 2 (1) , 6 X 5) dk, P=0,0005) ancak asistoli süresi değil. Bu dönemde asistol tedavisi üç farklı aşamadan oluşuyordu: ilk olarak hastalara kalp pili takıldı; daha sonra ilaç tedavisi (metoprolol ve/veya etilefrin) önerildi; son olarak (1995'ten itibaren) spesifik bir tedavi verilmedi. Yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş bir kohort çalışmasında asistoli olmayan hastalar 2:1 temelinde asistoli olanlarla karşılaştırıldı. 40 X 7 aylık takip sırasında (17 X 7, 66 X 8), asistolili 12 hastada (%20 X 6) senkop nüksü gelişti. Ayrıca, asistoli olmayan 34 hastada (%28 X %8) 51 X 6 aylık (29 X 3, 73 X 1) (P=ns) takip sırasında senkop atakları görüldü. Asistoli olan ve olmayan hastalarda Kaplan-Meier analizi 92 X 6 +/- 6 ay ve 82 X 6 +/- 4 X 7 ay (P=ns) ortalama nükssüz süre gösterdi. Önceki senkop sayısının nükslerle anlamlı bir ilişkisi vardı (P=0 X 002), ancak tedaviyle ilişkisi yoktu. Kardiyak kaynaklı ölüm yaşanmadı. SONUÇLAR (1) Baş yukarı tilt testi sırasında asistol, malign bir sonuç anlamına gelmez ve senkop rekürrensi düşüktür; (2) kalp pili veya ilaç tedavisi, daha önceki senkop ataklarının sayısıyla ilişkili olan, ancak cinsiyet, yaş, asistol oluşumu, asistol süresi ve baş yukarı eğme testi sırasında asistoli zamanlaması ile ilişkili olmayan sonucu önemli ölçüde etkilemez; (3) eğme protokolü (açı), baş yukarı eğme testi sırasında asistol oluşma süresini ve görülme sıklığını etkileyebilir. |
327319 | Küçük moleküllerin biyolojik aktivitesi ve bulunabilirliğine ilişkin pek çok soru, yanıtlarından en fazla fayda sağlayabilecek araştırmacılar için hâlâ erişilemez durumda. Kemoinformatik ve biyoloji arasındaki boşluğu daraltmak için ZINC'e dahil edilen ve bilgisayar uzmanı olmayan araştırmacılara yönelik bir ligand açıklaması, satın alınabilirlik, hedef ve biyoloji ilişkilendirme araçları paketi geliştirdik. Yeni versiyon, 120 milyonun üzerinde satın alınabilir "ilaç benzeri" bileşik (etkin olarak satışa sunulan tüm organik moleküller) içeriyor ve bunların dörtte biri anında teslime hazır durumda. ÇİNKO, satın alınabilir bileşikleri, metabolitler, ilaçlar, doğal ürünler ve literatürdeki açıklamalı bileşikler gibi yüksek değerli olanlara bağlar. Bileşiklere, açıklamalı oldukları genler ve ayrıca bu genlerin ait olduğu majör ve minör hedef sınıflar tarafından erişilebilir. Uzman olmayanlar için kolay olan, ancak uzmanlar için çok az kısıtlamaya sahip olan yeni analiz araçları sunar. ÇİNKO orijinal 3 boyutlu köklerini korur; tüm moleküller biyolojik olarak ilgili, kenetlenmeye hazır formatlarda mevcuttur. ÇİNKO http://zinc15.docking.org adresinden ücretsiz olarak temin edilebilir. |
335029 | Ökaryotik genom, onları içeren hücrelerden çok daha uzun DNA moleküllerinden oluşur. Mitozda kromozom yoğunlaşması sırasında en büyük sıkışmalarına ulaşırlar. Bu sürece, kromozomların (SMC) aile üyesinin yapısal bir bakımı olan kondensin yardımcı olur. Mitotik kromozomların mekansal organizasyonu ve kondensinin kromatin mimarisini nasıl şekillendirdiği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Burada fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'deki mitotik kromozom yoğunlaşmasını incelemek için kromozom konformasyon yakalamasını (Hi-C) kullanıyoruz. Bu, küçük kromatin alanlarıyla karakterize edilen fazlar arası manzaranın, mitozda daha az fakat daha büyük alanlarla değiştirildiğini gösterdi. Condensin bunu, kromozomları sıkıştıran ve bireyselleştiren daha uzun menzilli, kromozom içi DNA etkileşimleri kurarak başarır. Aynı zamanda, lokal kromatin temasları, mitoz sırasında lokal kromatin fonksiyonu üzerinde derin etkilere sahip olan kondensin tarafından kısıtlanır. Sonuçlarımız, hücreler genomlarını hücre bölünmesi için hazırlarken, kromatin yapısını değiştiren önemli bir belirleyicinin kondensin olduğunu vurgulamaktadır. |
341324 | ARKA PLAN Hindistan'ın Gözden Geçirilmiş Ulusal Tüberküloz Kontrol Programı kapsamında, yeni yayma pozitif akciğer tüberkülozu olan hastalar, haftada üç kez antitüberküloz ilaç rejimi (2H(3)R(3)Z(3)E(3)/4H() ile tedavi edilmektedir. 3)R(3) [H izoniazid, R rifampisin, Z pirazinamid ve E etambutol]) 6 ay süreyle. Yeni teşhis edilen yayma pozitif akciğer tüberkülozu olan HIV negatif hastalarda bu rejimin klinik çalışma koşulları altında etkinliği ve tolere edilebilirliğinin retrospektif bir analizini yaptık. YÖNTEMLER 2001-06 yılları arasında iki klinik çalışmada kontrol rejimine (2H (3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3)) atanan hastalara ilişkin verileri retrospektif olarak analiz ettik. Ulusal Tüberküloz Araştırma Enstitüsü, Chennai, Hindistan. SONUÇLAR Bu rejimle tedavi edilen 268 hastadan 249'u için etkinlik analizine yönelik veriler mevcuttu. Tedavinin sonunda 249 hastadan 238'inin (%96) durumu olumluydu. Organizmaların başlangıçta ilaca duyarlı olduğu ve 4'ünün başlangıçta ilaca dirençli olduğu kalan 11:7'sinde tedavi başarısızlığı meydana geldi. Tedavi sonunda durumu olumlu olan 238 hastanın 14'ünde (%6) takip eden 24 ay içinde tüberküloz tekrarladı. Tedavi etme niyeti analizinde, 262 hastanın 245'inin (%94) tedavi sonunda olumlu durumu vardı. Başlangıçta ilaç direnci görülen 28 hastanın 24'ünde (%86) olumlu sonuç elde edildi. Bu 24 hastanın sadece 4'ünde 2 yıllık takipte tüberkülozun tekrarladığı görüldü. Başlangıçta ilaca duyarlı organizmalarla enfekte olan 221 hasta arasında, tedavinin başarısız olduğu 7 hastanın veya tüberküloz tekrarlayan 10 hastanın hiçbirinde ilaca direnç gelişmedi. Ayrıca tedavinin başarısız olduğu 7 hastadan 5'i 6. ayda ilaca duyarlı basil salgılamaya devam etti. 262 hastanın 38'inde (%14) advers ilaç reaksiyonları gözlendi. Sadece 3 (%1,1) hastada tedavide değişikliğe ihtiyaç duyuldu. SONUÇ Haftada üç kez uygulanan bu 6 aylık antitüberküloz ilaç rejimi, tam gözetim altında uygulandığında, yeni tanı almış balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozu olan HIV negatif hastalarda yüksek oranda olumlu tedavi sonuçları ile ilişkilidir. Bu hastalarda az sayıda advers ilaç reaksiyonu vardır. |
343052 | Zerdeçalın önemli bir bileşeni olan kurkuminin antioksidan ve antiinflamatuar aktiviteler sergilediği gösterilmiştir. Bu çalışma, kurkuminin hem farelerde kollajen kaynaklı artrite (CIA) hem de fibroblast benzeri sinoviyositlerdeki (FLS'ler) IL-1 beta kaynaklı aktivasyona karşı etkili olup olmadığını belirlemek için yapıldı. DBA/1 fareleri, sığır tip II kollajen (CII) ile immünize edildi ve ilk immünizasyondan sonra 2 hafta boyunca günaşırı kurkumin ile tedavi edildi. Artrit için hastalığın görülme sıklığını değerlendirdik ve pençe kalınlığına dayalı bir artrit indeksi kullandık. CII veya konkanavalin A'nın indüklediği dalak T hücrelerinin in vitro proliferasyonu, IFN-gamma üretimi kullanılarak incelenmiştir. Proinflamatuar sitokinler TNF-alfa ve IL-1 beta, fare ayak bileği ekleminde incelendi ve serum IgG1 ve IgG2a izotipleri analiz edildi. İnsan FLS'lerinde prostaglandin E(2) (PGE(2)), siklooksijenaz-2 (COX-2) ve matris metaloproteinazların (MMP'ler) ekspresyon seviyeleri de belirlendi. Sonuçlar, tedavi edilmemiş CIA fareleriyle karşılaştırıldığında, kurkuminle tedavi edilmiş farelerin klinik artrit skorunu, dalak T hücrelerinin çoğalmasını, ayak bileği eklemindeki TNF-alfa ve IL-1 beta ekspresyon seviyelerini ve serumdaki IgG2a ekspresyon seviyelerini düşürdüğünü gösterdi. Ek olarak, FLS'lerde nükleer faktör (NF)-kappaB transkripsiyon aktivitesini değiştirerek kurkumin, PGE(2) üretimini, COX-2 ekspresyonunu ve MMP sekresyonunu inhibe etti. Bu sonuçlar, kurkuminin pro-inflamatuar aracıları inhibe ederek ve humoral ve hücresel immün yanıtları düzenleyerek inflamatuar yanıtı etkili bir şekilde bastırabildiğini göstermektedir. |
344240 | Igf1 geninin alternatif eklenmesinden kaynaklanan protein ürünlerinin etkileri son yıllarda giderek artan bir ilgi görmektedir. Bununla birlikte, bu gözlemlerin önemi ve işlevsel önemi hala yeterince tanımlanmamıştır. IGF-I ekleme varyantlarının fonksiyonlarını ele almak için, IGF-IEa ve IGF-IEb kaybının kültürlenmiş fare miyoblastlarının çoğalması ve farklılaşması üzerindeki etkisini inceledik. Toplam IGF-I, tek başına IGF-IEa veya tek başına IGF-IEb'deki RNA girişiminin aracılık ettiği azalmaların, büyüme ortamındaki hücre canlılığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Bununla birlikte, tek başına toplam IGF-I veya IGF-IEa'dan yoksun hücreler, serumsuz ortamda kontrol hücrelerinden veya IGF-IEb'den yoksun hücrelerden önemli ölçüde daha yavaş çoğaldı. Her ikisinin eşzamanlı kaybı veya herhangi bir ekleme varyantının spesifik kaybı, Western immünoblotlama ile belirlendiği gibi farklılaşma koşulları (%2 at serumunda 48 saat) altında miyozin ağır zincir (MyHC) immünoreaktivitesini %70-80 (P < 0.01) oranında önemli ölçüde inhibe etti. Proteindeki bu kayıp, MyHC izoform mRNA'larının azalmasıyla ilişkilendirildi çünkü toplam IGF-I veya IGF-IEa mRNA'sındaki azalmalar, MyHC mRNA'larını yaklaşık %50-75 oranında önemli ölçüde azalttı (P < 0.05). IGF-IEb kaybı ayrıca Myh7 haricinde MyHC izoform mRNA'sını da önemli ölçüde azalttı, ancak daha düşük bir dereceye kadar (∼%20-40, P < 0.05). Olgun IGF-I'in sağlanması, ancak sentetik E peptidlerinin sağlanması, Myh3 ekspresyonunu, IGF-IEa veya IGF-IEb eksikliği olan hücrelerdeki seviyeleri kontrol edecek şekilde restore etti. Toplu olarak bu veriler, IGF-I ekleme varyantlarının, miyoblast farklılaşmasını E peptidlerinin değil, olgun IGF-I'in eylemleri yoluyla düzenleyebileceğini göstermektedir. |
350542 | ARKA PLAN 25 merli bir antimikrobiyal peptit (AMP) olan plörosidinin bakterisidal aktivite gösterdiği bilinmektedir. Bununla birlikte, plörosidinin geleneksel antibiyotiklerle kombinasyon halinde sinerjistik aktivitesi ve mekanizmaları ve peptidin antibiyofilm etkisi tam olarak anlaşılamamıştır. YÖNTEMLER Plörosidin ve antibiyotikler arasındaki etkileşim, dama tahtası tahlili kullanılarak değerlendirildi. Sinerjizmlerinde yer alan mekanizmaları incelemek için, 3'-(p-hidroksifenil) floresein kullanarak hidroksil radikal oluşumunu tespit ettik, NAD(+)/NADH oranını NAD(+) döngü tahlili ile ölçtük, bakteriyel canlılıkta değişiklik gözlemledik. hidroksil radikal temizleyici tiyoüre ile ve propidyum iyodür kullanarak sitoplazmik membran hasarını araştırdı. Ayrıca plörosidinin antibiyofilm etkisi doku kültürü plak yöntemiyle incelenmiştir. SONUÇLAR Plörosidin ve antibiyotiklerin tüm kombinasyonları, peptit ve ampisilin kombinasyonuyla tedavi edilen Enterococcus faecium (FICI=0.75) hariç, bakteri suşlarına (fraksiyonel inhibitör konsantrasyon indeksi (FICI)≤0.5) karşı sinerjistik etkileşim gösterdi. Plörosidinin tek başına ve antibiyotiklerle kombinasyon halinde hidroksil radikallerinin oluşumunu tetiklediğini belirledik. Oksidatif strese geçici bir NADH tükenmesi neden oldu ve tiyoüre ilavesi, özellikle sinerjizm gösteren plörosidin ve ampisilin kombine tedavisi durumunda bakteriyel ölümü önledi. Plörosidin ve eritromisin kombinasyonu bakteriyel sitoplazmik membranın geçirgenliğini arttırdı. Ek olarak plörosidin, bakteriyel organizmaların önceden oluşturulmuş biyofilmi üzerinde güçlü bir inhibitör etki sergiledi. Sonuç olarak plörosidin, hidroksil radikal oluşumu ve membran aktif mekanizma yoluyla antibiyotiklerle sinerji oluşturdu ve antibiyofilm aktivitesi gösterdi. GENEL ANLAM Plörosidin ve antibiyotikler arasındaki sinerjistik etki, AMP'nin antimikrobiyal kemoterapi için potansiyel bir terapötik ajan ve adjuvan olduğunu göstermektedir. |
356218 | ARKA PLAN Önceden hafif böbrek hastalığı olan hamile kadınlarda nispeten az gebelik komplikasyonu görülür, ancak orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan kadınlarda anneye ve doğuma ilişkin komplikasyon riskleri belirsizliğini koruyor. YÖNTEMLER Primer böbrek hastalığı olan 67 kadında (82 gebelik) maternal ve obstetrik komplikasyonların sıklığını, türlerini ve gebelik sonuçlarını belirledik. Tüm kadınların başlangıçtaki serum kreatinin konsantrasyonları desilitre başına en az 1,4 mg (litre başına 124 mumol) idi ve gebelikleri ilk üç aylık dönemin ötesinde devam etti. SONUÇLAR Ortalama (+/- SD) serum kreatinin konsantrasyonu erken gebelikte dekilitre başına 1,9 +/- 0,8 mg'dan (litre başına 168 +/- 71 mumol) dekilitre başına 2,5 +/- 1,3 mg'a (221 +/- 115) yükseldi. Üçüncü trimesterde litre başına mumol). Hipertansiyon sıklığı başlangıçta yüzde 28'den üçüncü trimesterde yüzde 48'e, yüksek dereceli proteinüri (idrarla protein atılımı, litre başına > 3000 mg) yüzde 23'ten yüzde 41'e yükseldi. Hamilelik sırasında ve doğumdan hemen sonra verileri mevcut olan 70 hamileliğin (57 kadın) yüzde 43'ünde hamileliğe bağlı anne böbrek fonksiyonu kaybı meydana geldi. Bu gebeliklerin sekizi (toplamın yüzde 10'u) annede böbrek yetmezliğinin hızla hızlanmasıyla ilişkilendirildi. Obstetrik komplikasyonlar arasında yüksek oranda erken doğum (yüzde 59) ve büyüme geriliği (yüzde 37) yer alıyordu. Bebek hayatta kalma oranı yüzde 93 idi. SONUÇ Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan gebelerde böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi, hipertansiyon ve obstetrik komplikasyonlara bağlı komplikasyon oranları artmaktadır ancak fetal sağkalım yüksektir. |
364522 | AMAÇ Kalsifik aort kapak (AV) hastalığının inflamasyonla ilişkili bir süreç olduğu bilinmektedir. Yüksek hareketli grup kutusu-1 (HMGB1) proteini ve Toll benzeri reseptör 4'ün (TLR4) çeşitli inflamatuar hastalıklara katıldığı rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı, HMGB1-TLR4 ekseninin kalsifik AV hastalığına dahil olup olmadığını belirlemek ve HMGB1'in ve potansiyel mekanizmalarının kapak interstisyel hücrelerinin (VIC'ler) pro-osteojenik fenotip değişikliği üzerindeki etkisini değerlendirmekti. YÖNTEMLER İnsan kalsifik AV'lerinde HMGB1 ve TLR4'ün ekspresyonu, immünohistokimyasal boyama ve immünoblotlama kullanılarak değerlendirildi. Kültürlenmiş VIC'ler in vitro model olarak kullanıldı. VIC'ler analiz için HMGB1 ile uyarıldı; TLR4 olmadan küçük müdahaleci ribonükleik asit (siRNA), c-Jun N-terminal kinaz mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (JNK MAPK) ve nükleer faktör kappa-B (NF-κB) inhibitörleri . SONUÇLAR Kalsifik kapaklarda HMGB1 ve TLR4 birikiminin arttığı gözlendi. Dahası, HMGB1'in yüksek düzeyde proinflamatuar sitokin üretimini indüklediğini ve VIC'lerin osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu desteklediğini bulduk. Ek olarak HMGB1, JNK MAPK ve NF-κB'nin fosforilasyonunu indükledi. Ancak bu etkiler TLR4'ün siRNA susturulması ile belirgin şekilde bastırıldı. Ek olarak, JNK MAPK ve NF-κB fosforilasyonunun blokajı, HMGB1'in neden olduğu pro-osteojenik faktörlerin üretimini ve VIC'lerin mineralizasyonunu yasakladı. SONUÇLAR HMGB1 proteini, TLR4-JNK-NF-κB sinyal yolu yoluyla VIC'lerin osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu destekleyebilir. |
365896 | Tomurcuklanan mayada yüksek çözünürlükte RNA işlemenin niceliksel bir tanımını elde etmek için yöntemler açıklıyoruz. Model bir gen ekspresyon sistemi olarak, bir tetO7 promoterinin kontrolü altında genoma entegre edilmiş bir dizi raportör gen içeren tetON (indüksiyon çalışmaları için) ve tetOFF (baskılama, derepresyon ve RNA bozunma çalışmaları için) maya suşları oluşturduk. Ters transkripsiyon ve kantitatif gerçek zamanlı PCR (RT-qPCR) yöntemleri, bir popülasyondaki hücre başına ortalama kopya sayısı olarak mRNA bolluğunun belirlenmesine olanak sağlayacak şekilde uyarlandı. Tek tek hücrelerdeki transkript sayılarının floresans yerinde hibridizasyon (FISH) ölçümleri, bir hücre popülasyonu içindeki transkript seviyelerinin geniş dağılımına rağmen ortalama kopya numarası belirleme için RT-qPCR yaklaşımını doğruladı. Ek olarak, raportör transkriptlerinin birleştirilmesindeki farklı adımların ürünlerini ayırt etmek için RT-qPCR kullanıldı ve 3'-uç bölünmesini ve poliadenilasyonu haritalamak ve ölçmek için yöntemler geliştirildi. Bu sistem, mRNA öncesi üretimin, birleştirmenin, 3'-uç olgunlaşmasının ve bozulmasının, matematiksel modellemeye uygun, benzeri görülmemiş kinetik ayrıntılarla niceliksel olarak izlenmesine olanak tanır. Bu yaklaşımı kullanarak, raportör transkriptlerinin 3'-uç bölünmesinden ve poliadenilasyondan önce, yani birlikte transkripsiyonel olarak birleştirildiğini gösterdik. |
368506 | p75(NTR) nörotrofin reseptörünün birçok biyolojik ve patolojik süreçte rol oynadığı gösterilmiştir. Son zamanlarda p75(NTR)'nin fizyolojik rolünün anlaşılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, birçok ayrıntı ve husus henüz belirlenmemiştir. Bunun nedeni kısmen mevcut iki nakavt fare modelinin (sırasıyla Exons 3 veya 4 silinmiş), her ikisinin de kesin sonuçlara meydan okuyan özellikler göstermesidir. Burada, loxP bölgeleri tarafından transmembran ve tüm sitoplazmik alanları kodlayan Eksonlar 4-6'nın yan tarafından yapılan koşullu bir p75(NTR) (p75(NTR-FX)) aleli taşıyan farelerin üretimini açıklıyoruz. Bu yeni koşullu aleli doğrulamak için hem nöral tepeye özgü p75(NTR) /Wnt1-Cre mutantları hem de geleneksel p75(NTR) null mutantları üretildi. Her iki mutant da anormal arka bacak refleksleri sergiledi; bu, nöral tepeden türetilen hücrelerde p75(NTR) kaybının, geleneksel p75(NTR) mutantlarında görülene benzer bir periferik nöropatiye neden olduğunu ima ediyor. Bu yeni koşullu p75(NTR) aleli, p75(NTR)'nin spesifik doku ve hücrelerdeki rolünü araştırmak için yeni fırsatlar sunacaktır. |
371289 | Özet Çözünme sonrası canlılığın ve spermatozoanın akrozom bütünlüğünün akış sitometrisi ile eşzamanlı olarak değerlendirilmesi, hem araştırma hem de rutin çalışmalarda değerli bir test aracı sağlayacaktır. Bu çalışmada, yumurta sarısı bazlı sulandırıcıda işlenen sığır sperminin canlılığı ve akrozom bütünlüğünün akış sitometresi ile eş zamanlı değerlendirilmesi için yeni bir üçlü boya kombinasyonu geliştirilmiştir. SYBR-14 ve propidyum iyodür (PI), sperm hücrelerinin yumurta sarısı ve döküntü parçacıklarından ayırt edilmesini sağladı; bu, donmuş-çözülmüş sığır sperminin akış sitometrik analizleri için etkili oldu çünkü yumurta sarısını çıkarmak için yıkama adımlarının artık gerekli olmadığını ima ediyordu. gerekli. Ek olarak, akrozomla hasar görmüş/reaksiyona giren sperm hücrelerini akrozomla sağlam hücrelerden ayırmak için fikoeritrin-konjuge fıstık aglutinin (PE-PNA) kullanıldı. Tekrarlanabilirlik, 10 boğanın işlenmiş iki ejakülatı kullanılarak hesaplandı. Parti başına üç pipet, ikili ölçümlerle analiz edildi. SYBR-14/PE-PNA/PI ve floresan izotiyosiyanat (FITC)-konjuge PNA arasındaki yöntem anlaşması analizi yapıldı; FITC-PNA/PI boyaması, 14 dondurularak çözülmüş semen numunesi üzerinde, çözüldükten hemen sonra ve bir işlemden sonra gerçekleştirildi. 37°C'de 3 saatlik inkübasyon. SYBR-14/PE-PNA/PI kombinasyonunun İngiliz Standartları Enstitüsü tekrarlanabilirlik endeksi %2,6 idi. FITC-PNA/PI yöntemi ortalama olarak canlı ve akrozom sağlam sperm hücresi alt popülasyonunun %6,3 oranında fazla tahmin edildiğini gösterdi. Sonuç olarak, yeni üçlü boyama kombinasyonu oldukça tekrarlanabilir ve rutin uygulamada kullanımı kolaydır ve genel olarak kullanılan ve doğrulanmış FITC-PNA/ ile karşılaştırıldığında sağlam kafa zarı ve akrozomlu sperm hücrelerinin oranı için daha kesin bir tahmin sağlar. PI boyama. |
374902 | ARKA PLAN 2007 yılı sonunda dünya çapında yaklaşık 3 milyon kişi antiretroviral tedavi (ART) alıyordu, ancak tahminen 6,7 milyon kişi hala tedaviye ihtiyaç duyuyordu ve 2007 yılında 2,7 milyon kişi daha HIV ile enfekte oldu. Önleme çabaları HIV vakalarını azaltabilir ancak halen devam etmektedir. bu hastalığı ortadan kaldırmak pek mümkün değil. Evrensel gönüllü HIV testi ve ART ile acil tedaviye yönelik teorik bir stratejiyi araştırdık ve HIV salgınının hangi koşullar altında ortadan kaldırılabileceğini inceledik. YÖNTEMLER Test vakası topluluğumuzdaki (15 yaş ve üzeri) tüm insanları test etmenin vaka üreme sayısı (stokastik model) ve HIV salgınının uzun vadeli dinamikleri (deterministik iletim modeli) üzerindeki etkisini araştırmak için matematiksel modeller kullandık. Her yıl HIV ve HIV pozitif tanısı konulduktan hemen sonra kişilere ART başlanıyor. Genelleştirilmiş bir salgın için test vakası olarak Güney Afrika'dan gelen verileri kullandık ve tüm HIV bulaşmasının heteroseksüel olduğunu varsaydık. BULGULAR Çalışılan strateji, HIV ile yaşayan yetişkinlerin çoğunun ART almadığı mevcut endemik aşamadan, 5 yıl içinde çoğunun ART kullandığı eliminasyon aşamasına geçişi büyük ölçüde hızlandırabilir. Bu strateji, 2016 yılına kadar veya stratejinin tam olarak uygulanmasından sonraki 10 yıl içinde HIV vakasını ve ölüm oranını yılda 1000 kişi başına bir vakanın altına düşürebilir ve 50 yıl içinde HIV yaygınlığını %1'in altına düşürebilir. 2032 yılında mevcut stratejinin ve teorik stratejinin yıllık maliyetinin 1,7 milyar ABD doları olacağını tahmin ediyoruz; ancak bu süreden sonra mevcut stratejinin maliyeti artmaya devam edecek, teorik stratejinin maliyeti ise azalacaktır. YORUM Evrensel gönüllü HIV testi ve acil ART, mevcut önleme yaklaşımlarıyla birleştiğinde ciddi yaygın HIV/AIDS salgınları üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Bu yaklaşım daha fazla matematiksel modellemeyi, araştırmayı ve geniş danışmayı hak etmektedir. |
380526 | Hipospadias erkek dış genital organlarının sık görülen konjenital bir malformasyonudur. Hipospadiaslı (vaka) 436 kişiden ve Avrupa kökenli 494 kontrolden alınan havuzlanmış DNA'yı kullanarak genom çapında bir ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik ve 133 vaka ve ebeveynlerinden oluşan ek bir Hollanda örneği olan keşif örneğinde bireysel genotipleme için en yüksek sıradaki SNP'leri seçtik. ve 266 vaka ve 402 kontrolden oluşan İsveç serisi. Diaçilgliserol kinaz κ'yı kodlayan DGKK'daki iki SNP'nin (rs1934179 ve rs7063116) bireysel genotiplenmesi, keşif örneğinde hipospadias ile ilişki için ikna edici kanıtlar üretti (alel spesifik olasılık oranı (OR) = 2,5, P = 2,5 × 10−11 ve OR) = 2,3, P = 2,9 × 10−9, sırasıyla) ve Hollandaca (OR = 3,9, P = 2,4 × 10−5 ve OR = 3,8, P = 3,4 × 10−5) ve İsveççe (OR = 2,5, P) = 2,6 × 10−8 ve OR = 2,2, P = 2,7 × 10−6) replikasyon örnekleri. İfade çalışmaları, vakaların ve kontrollerin prepusyal dokusunda DGKK'nın ekspresyonunu gösterdi; bu, rs1934179 risk alelinin taşıyıcılarında daha düşüktü (P = 0.047). Hipospadias için önemli bir risk geni olarak DGKK'yı öneriyoruz. |
381602 | ETİKETLENMEMİŞ Bağışıklık hücreleri, karsinom hücrelerinin primer tümörlerden ilk metastatik yayılımını teşvik eder. Metastazın ilk aşamalarındaki iyi çalışılmış fonksiyonlarının aksine, immünositlerin istila-metastaz kademesinin sonraki kritik aşamaları boyunca ilerlemeyi kolaylaştırmadaki spesifik rolleri tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, nötrofillerin metastatik yayılma bölgelerinde intralüminal sağkalımı ve ekstravazasyonu teşvik etmedeki yeni fonksiyonlarını tanımlıyoruz. CD11b(+)/Ly6G(+) nötrofillerinin iki farklı mekanizma yoluyla metastaz oluşumunu arttırdığını gösterdik. Birincisi, nötrofiller doğal öldürücü hücre fonksiyonunu inhibe eder, bu da tümör hücrelerinin intralüminal hayatta kalma süresinde önemli bir artışa yol açar. Daha sonra nötrofiller, IL1β ve matriks metaloproteinazların salgılanması yoluyla tümör hücrelerinin ekstravazasyonunu kolaylaştırmak için çalışırlar. Bu sonuçlar, nötrofillerin, konakçı hücrelerle çapraz konuşmaları ve yayılan karsinom hücreleri yoluyla intralüminal hayatta kalma ve ekstravazasyonun ana düzenleyicileri olduğunu tanımlar. ÖNEMİ Bu çalışma, nötrofillerin istila-metastaz kademesinin ara adımlarını nasıl kolaylaştırdığını tanımlayarak, nötrofillerin kanser metastazına sistemik katkılarına ilişkin önemli bilgiler sağlar. Nötrofillerin doğal öldürücü hücre aktivitesini baskıladığını ve tümör hücrelerinin ekstravazasyonunu arttırdığını gösterdik. Kanser Keşfi; 6(6); 630-49. ©2016 AACR.Bu makale Bu Sayıda bölümünde vurgulanmıştır, s. 561. |
393001 | İnsan plasentasında çözünebilen "yüksek Km" 5'-nükleotidaz, AMP-Sefaroz afinite kromatografisi ile "düşük Km" 5'-nükleotidaz ve spesifik olmayan fosfatazdan ayrılmıştır. Enzim, 25.6 mumol/dak/mg spesifik aktiviteye 8000 kat saflaştırıldı. Alt birimin moleküler kütlesi 53 kDa'dır ve doğal moleküler kütle 210 kDa'dır, bu da tetramerik bir yapıya işaret eder. Çözünür yüksek Km 5'-nükleotidaz, IMP ve GMP ve bunların deoksi türevleriyle en aktif olanıdır. IMP, AMP'den 15 kat daha hızlı hidrolize edilir. Enzimin magnezyum iyonlarına neredeyse mutlak ihtiyacı vardır ve bunlar tarafından düzenlenir. Pürin nükleozid 5'-trifosfatlar, dATP'nin ATP'den daha büyük, GTP'den daha büyük etki derecesi ile enzimi güçlü bir şekilde aktive eder. 2,3-Difosfogliserat, enzimi ATP kadar güçlü bir şekilde aktive eder. Üç milimolar ATP, IMP için Km'yi 0,33 mM'den 0,09 mM'ye düşürdü ve Vmax'ı 12 kat artırdı. ATP aktivasyonu IMP konsantrasyonuyla değiştirildi. 20 mikroM IMP'de ATP'ye bağlı aktivasyon eğrisi sigmoidal iken 2 mM IMP'de hiperbolikti. ATP için A0.5 değerleri 2,26 ve 0,70 mM idi ve bağıl maksimum hızlar sırasıyla 32,9 ve 126,0 nmol/dak idi. İnorganik fosfat, IMP için hiperbolik substrat hız ilişkisini sigmoidal bir ilişkiye kaydırır. Kofaktörlerin fizyolojik konsantrasyonları (3 mM ATP, 1-4 mM Pi, 150 mM KCl) pH 7,4'te olduğunda, enzim 100 mikroM IMP'ye karşı 100 mikroM AMP'ye göre 25-35 kat daha aktiftir. Bu veriler şunları gösterir: (a) çözünür insan plasentasında yüksek Km 5'-nükleotidaz, insan plasentasında düşük Km enzimiyle birlikte bulunur; (b) fizyolojik koşullar altında enzim, IMP'nin hidrolizini destekler ve IMP, ATP ve Pi seviyeleri tarafından kritik bir şekilde düzenlenir; ve (c) ATP ve IMP'nin kinetik özelliklerinin her birinin diğer bileşik tarafından modifiye edilmesi, ilişkili bağlanma bölgelerinin karmaşık etkileşimini akla getirir. |
406733 | Mayada, PHO5 promotörü kromatinin aktivasyon üzerine yeniden modellenmesine, geçici hiperasetilasyon ve ardından histonların trans halinde promotörden çıkarılması eşlik eder. Yeniden baskılama sırasında nükleozomların promotör üzerinde yeniden birleştirilmesi gerekir. Aktif olmayan promoter kromatinin yeniden birleştirilmesine yönelik histonların nereden geldiğini analiz ettik. Histon H3'ün iki farklı etiketli ve farklı şekilde düzenlenmiş versiyonlarına sahip bir suşun kullanılması, kromatin fraksiyonundan kaynaklanan histonlar ile çözünür histon havuzundan kaynaklanan histonlar arasında ayrım yapmamıza olanak sağladı. Bu şekilde, birleştirilmiş histonların trans bir kaynaktan kaynaklandığını gösteriyoruz. Promoter kapanması çok hızlı bir şekilde gerçekleşir ve histon şaperonları Asf1 ve Hir1'in yanı sıra SWI/SNF nükleozom yeniden modelleme kompleksinin, PHO5 promotöründe nükleozomların hızlı bir şekilde yeniden birleştirilmesi için önemli olduğu görülmektedir. |
409280 | ARKA PLAN Doktorun kardiyovasküler hastalıkları (KVH) önleme kılavuzlarına bağlılığını hekimin uzmanlığı veya hasta özelliklerine, özellikle de cinsiyete göre değerlendiren çok az veri bulunmaktadır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Rastgele seçilmiş 500 hekimin (300 birinci basamak hekimi, 100 doğum uzmanı/jinekolog ve 100 kardiyolog) katıldığı çevrimiçi bir çalışmada, uzmanlıklara göre ulusal KVH önleme kılavuzlarına ilişkin farkındalık, bunların benimsenmesi ve bu kılavuzlara yönelik engellerin değerlendirilmesi için standartlaştırılmış bir anket kullanıldı. Deneysel bir vaka çalışması tasarımı, yüksek, orta veya düşük riskli hastalar arasında KVH risk düzeyi atamasının ve kılavuzların uygulanmasının doktor doğruluğunu ve belirleyicilerini test etti. Framingham risk skoruna göre değerlendirilen orta riskli kadınların birinci basamak hekimleri tarafından aynı risk profiline sahip erkeklere göre anlamlı derecede daha düşük risk kategorisine atanma olasılıkları daha yüksekti (P<0,0001) ve kadın doğum uzmanları/jinekologlar için eğilimler benzerdi ve kardiyologlar. Risk seviyesinin belirlenmesi, yaşam tarzı ve koruyucu farmakoterapi önerilerini önemli ölçüde öngördü. Risk ataması için düzeltme yapıldıktan sonra, hasta cinsiyetinin koruyucu bakım üzerindeki etkisi, orta riskli kadınlar için daha az aspirin (P<0.01) ve daha fazla kilo yönetimi önerilmesi (P<0.04) dışında anlamlı değildi. Doktorlar, hastaların KVH'yi önlemelerine yardımcı olma konusunda kendilerini çok etkili olarak değerlendirmediler. Her 5 doktordan 1'inden azı, her yıl KVH nedeniyle kadınların erkeklerden daha fazla öldüğünü biliyordu. SONUÇ Risk algısı, KVH önleyici tavsiyelerle ilişkili birincil faktördü. Koruyucu tedavi önerilerindeki cinsiyet eşitsizlikleri, kadınlar ve erkekler için benzer şekilde hesaplanan riske rağmen, büyük ölçüde algılanan riskin daha düşük olmasıyla açıklanmaktadır. Erkeklerde ve kadınlarda KVH önleyici bakımın kalitesini artırmak ve KVH'den kaynaklanan morbidite ve mortaliteyi azaltmak için doktorlara yönelik eğitimsel müdahalelere ihtiyaç vardır. |
410286 | Agrobacterium vakum infiltrasyon yöntemi, Arabidopsis thaliana'nın bitki doku kültürü veya rejenerasyonu olmadan dönüştürülmesini mümkün kılmıştır. Bu çalışmada bu yöntem değerlendirilmiş ve büyük ölçüde değiştirilmiş bir dönüşüm yöntemi geliştirilmiştir. Yoğun emek gerektiren vakum infiltrasyon işlemi, gelişen çiçek dokularının Agrobacterium tumefaciens, %5 sakkaroz ve litre başına 500 mikrolitre yüzey aktif madde Silwet L-77 içeren bir çözeltiye basit bir şekilde daldırılması lehine ortadan kaldırıldı. Sükroz ve yüzey aktif madde çiçek daldırma yönteminin başarısı için kritik öneme sahipti. Çok sayıda olgunlaşmamış çiçek tomurcuğu ve az sayıda silika mevcut olduğunda aşılanan bitkiler, en yüksek oranda dönüştürülmüş nesiller üretti. Bitki doku kültürü ortamı, benzilamino purin hormonu ve pH ayarlaması gereksizdi ve Agrobacterium, çeşitli hücre yoğunluklarındaki bitkilere uygulanabildi. Agrobacterium'un tekrarlanan uygulaması, transformasyon oranlarını ve transformantların toplam verimini yaklaşık iki kat arttırdı. Aşılamadan sonra nemin korunması için bitkilerin 1 gün süreyle örtülmesi de dönüşüm oranlarını iki kat artırdı. Bu yöntemle birden fazla ekotip dönüştürülebilir. Değiştirilen yöntem, T-DNA gen etiketleme, konumsal klonlama veya hedeflenen gen değişimi girişimleri gibi çabalar için Arabidopsis'in yüksek verimli dönüşümünü kolaylaştırmalıdır. |
418246 | Stresli hücreler, birçok fizyoloji seviyesini kapsayan çok yönlü bir tepkiyi koordine eder. Ancak stresle etkinleşen düzenleyici ağın tamamına ilişkin bilgi ve sinyal entegrasyonuna yönelik tasarım ilkeleri henüz eksiktir. Mayadaki tuza duyarlı sinyalleşme ağını ortaya çıkarmak için mevcut protein etkileşimi verilerini gen uygunluğu katkıları, mutant transkriptom profilleri ve tuz stresine yanıt veren hücrelerdeki fosfo-proteom değişiklikleriyle entegre etmek için deneysel ve hesaplamalı bir yaklaşım geliştirdik. Çıkarılan alt ağ, yeni düzenleyicileri dahil ederek, bilinen yollar arasındaki fark edilmeyen karışmaları ortaya çıkararak ve sinyal entegrasyonunun daha önce bilinmeyen 'merkezlerine' işaret ederek birçok yeni tahmin sundu. Bu tahminleri, Cdc14 fosfatazın ağda merkezi bir merkez olduğunu ve RNA polimeraz II modifikasyonunun, büyümeyle ilişkili transkriptlerin azaltılmasıyla stres savunma genlerinin indüksiyonunu koordine ettiğini göstermek için kullandık. Ortolog insan ağının kansere neden olan genler açısından zenginleştirildiğini bulduk, bu da alt ağın tahminlerinin stres biyolojisinin anlaşılmasındaki öneminin altını çiziyor. |
427082 | Nöral krest (NC), diğerleri arasında periferik nöronlar, miyelinleyici Schwann hücreleri ve melanositler dahil olmak üzere çok çeşitli hücre soyları üreten embriyonik bir kök/progenitör hücre popülasyonudur. Bununla birlikte, bu geniş gelişimsel perspektifin bireysel NC hücrelerinin in vivo çoklu potansiyelini yansıtıp yansıtmadığı veya NC'nin soy kısıtlamalı progenitörlerin heterojen bir karışımından oluşup oluşmadığı konusunda uzun süredir devam eden bir tartışma vardır. Burada, R26R-Confetti fare modelini kullanarak tek gövde NC hücrelerinin hem premigrasyon hem de göç aşamalarında in vivo kader haritalamasını gerçekleştirerek bu tartışmayı çözüyoruz. Kantitatif klonal analizleri kesin farklılaşma belirteçleriyle birleştirerek, bireysel NC hücrelerinin büyük çoğunluğunun multipotent olduğunu ve yalnızca birkaç klonun tekli türevlere katkıda bulunduğunu gösterdik. Şaşırtıcı bir şekilde, göçmen NC hücrelerinde çoklu potansiyel korunur. Bu nedenle bulgularımız farede hem premigratör hem de göç eden NC hücrelerinin in vivo multipotensi için kesin kanıtlar sağlar. |
427865 | IVF sırasında zayıf yumurtalık tepkisini (POR) tanımlamaya yönelik Bologna kriterleri, yardımlı gebelik alanında yeni araştırmalar için yararlı bir şablon sağlar. Bununla birlikte, Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği POR kriterleri çerçevesinde çalışmalar tasarlamak metodolojik olarak zorlayıcı olabilir çünkü yeni tanım, farklı temel özelliklere ve bilinmeyen klinik prognoza sahip çeşitli POR alt popülasyonlarını içermektedir. RKÇ'leri tasarlarken, her alt popülasyondaki kadınların müdahale grupları arasında eşit şekilde dağıtılmaması durumunda potansiyel sonuç yanlılığı ortaya çıkabilir. Küçük veya orta büyüklükteki RCT'lerde tek sıralı randomizasyon yöntemi gruplar arasında dengeli dağılım sağlayamayabilir. Tabakalı randomizasyon yöntemleri alternatif bir metodolojik yaklaşım sağlar. Seçilen metodolojiye bağlı olarak, her müdahale grubundaki hasta özellikleri ve sonuçları, ilgili alt popülasyonlara göre daha iyi raporlanabilir. |
432261 | CRISPR/Cas9 sistemi kullanılarak genleri düzenlenmiş hayvanların üretilmesi, verimsiz, zaman alıcı ve yüksek teknik beceri gerektiren zigotlara mikroenjeksiyona dayanmaktadır. Sağlam sıçan zigotları için bir elektroporasyon yönteminin optimizasyonunu, ssODN'lerle (~100 nt) birlikte veya birlikte kullanılmadan sgRNA'lar ve Cas9 proteini kullanarak rapor ediyoruz. Bu, analiz edilen hayvanların %15 ila %50'sinde yüksek oranda nakavtla sonuçlandı. Önemli olarak, donör şablonu olarak ssODN'lerin kullanılması, analiz edilen hayvanların %25-100'ünde mikroenjeksiyonla karşılaştırılabilecek kesin mutasyonlarla sonuçlandı. Geçmişte mikroenjeksiyonda başarıyla kullanılan uzun ssDNA veya dsDNA donörlerinin elektroporasyonu, zigotlarda dsDNA görselleştirmesine rağmen genomu düzenlenmiş hayvanların üretilmesine izin vermiyordu. Bu nedenle, çok sayıda sağlam sıçan zigotunun eşzamanlı elektroporasyonu, genomu düzenlenmiş çeşitli sıçanların üretilmesi için hızlı, basit ve etkili bir yöntemdir. |
435529 | HEN1 aracılı 2'-O-metilasyonun, bitki mikroRNA'larını (miRNA'lar) ve küçük müdahaleci RNA'ları (siRNA'lar), ayrıca hayvan piwi-etkileşimli RNA'larını (piRNA'lar) bozulmadan ve 3' terminal uridilasyonundan korumak için anahtar bir mekanizma olduğu gösterilmiştir. 1-8]. Ancak hen1'de metillenmemiş miRNA'ları, siRNA'ları veya piRNA'ları uridile eden enzimler bilinmemektedir. Bu çalışmada, bir genetik tarama, Arabidopsis'teki hipomorfik hen1-2 alelinin ve null hen1-1 alelinin morfolojik fenotiplerini kısmen baskılayan bir ikinci bölge mutasyonu hen1 baskılayıcı1-2'yi (heso1-2) tanımladı. HESO1, 2'-O-metilasyonla tamamen ortadan kaldırılan RNA'nın 3' ucuna şablonlanmamış üridin eklemeyi tercih eden bir terminal nükleotidil transferazı kodlar. heso1-2, u-kuyruklu miRNA'ların ve siRNA'ların profilini etkiler ve hen1'de kesik ve/veya normal boyutlu olanların bolluğunu arttırır; bu genellikle hen1'de miRNA'ların ve siRNA'ların toplam miktarının artmasına neden olur. Bunun tersine, hen1-2'de HESO1'in aşırı ekspresyonu, daha ciddi morfolojik kusurlara ve daha az miRNA birikmesine neden olur. Bu sonuçlar HESO1'in hen1'deki metillenmemiş miRNA'ları ve siRNA'ları uridilatlayan bir enzim olduğunu göstermektedir. Bu gözlemler aynı zamanda uridilasyonun bilinmeyen bir mekanizma yoluyla metillenmemiş miRNA'ları dengesizleştirebileceğini ve hen1'deki 3'-ila 5' eksoribonükleaz aktiviteleriyle rekabet edebileceğini de göstermektedir. Bu çalışmanın hayvanlarda hen1'de piRNA üridilasyonu üzerinde etkileri olacaktır. |
437924 | HIV'in küresel görülme sıklığı yılda 2 milyon yeni enfeksiyonu aştığında, HIV bulaşmasını azaltacak etkili müdahalelere ihtiyaç duyulmaktadır. Randomize, plasebo kontrollü çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin içeren sabit dozlu kombinasyon tableti ile günlük oral antiretroviral maruziyet öncesi profilaksisinin (PrEP), çeşitli risk altındaki popülasyonlarda HIV insidansını önemli ölçüde azaltabildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda PrEP'in etkinliği uyum düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir. Resmi kılavuzlar, HIV edinme riski en yüksek olan kişilere PrEP sağlanmasını önermektedir ve tanıtım projeleri, kontrollü çalışmalar dışında yüksek düzeyde alım ve bağlılığın mümkün olduğunu ileri sürmektedir. Ancak PrEP'in uygulanmasının önündeki bazı potansiyel engeller devam etmektedir. Bu zorluklar arasında risk altındaki bireyler tarafından PrEP'in düşük farkındalığı ve kullanımı, 'gerçek dünya' ortamlarına uyum konusundaki belirsizlik, sağlık hizmeti sağlayıcılarının çoğunluğunun PrEP sağlanması konusunda eğitimsiz olması, uzun süreli tenofovir kullanımının potansiyel olumsuz etkileri hakkında sınırlı veriler yer almaktadır. –emtrisitabin, PrEP ilaçlarının yüksek maliyetleri ve PrEP kullanımıyla ilişkili damgalama ve PrEP'i garanti edecek davranışlar. Yenilikçi farmakolojik kemoprofilaktik yaklaşımlar bu zorlukların bazılarına çözüm sağlayabilir. Günlükten daha az oral doz rejimleri ve uzun etkili enjekte edilebilir ilaçlar hap yükünü azaltabilir ve uyumu kolaylaştırabilir ve PrEP ilaçlarının jeller, halkalar ve filmler aracılığıyla genital bölmelere lokal olarak verilmesi sistemik ilaç maruziyetini ve potansiyel toksisiteleri sınırlayabilir. Kemoprofilaktik ajanlar ve dağıtım sistemleri portföyü, PrEP'ten yararlanabilecek bireylerin çeşitli cinsel sağlık ihtiyaçlarını ve ürün tercihlerini karşılayacak şekilde genişledikçe, antiretroviral kemoprofilaksinin mevcut HIV önleme stratejilerine kabul edilebilir, uygulanabilir ve son derece etkili bir katkı haline gelebileceği umulmaktadır. . |
439670 | Bu çalışmanın amacı, gebelik öncesi annenin vücut kitle indeksine (BMI) göre gestasyonel diyabet (GDM) riskini değerlendirmek ve ölçmektir. Tasarım, son 30 yılda yayınlanan gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesidir. Yayınlar (1977-2007) için dört elektronik veri tabanında arama yapıldı. BMI obezitenin tek ölçüsü olarak seçildi ve GDM için tüm tanı kriterleri kabul edildi. GDM için seçici tarama yapılan çalışmalar hariç tutuldu. Dil sınırlaması yoktu. Birincil çalışmaların metodolojik kalitesi değerlendirildi. Yaklaşık 1745 alıntı tarandı ve 671.945 kadını kapsayan 70 çalışma (ikisi yayınlanmamış) dahil edildi (59 kohort ve 11 vaka kontrolü). Çalışmaların çoğu yüksek veya orta kalitedeydi. Normal BMI'lı kadınlarla karşılaştırıldığında, GDM gelişen zayıf kilolu bir kadının düzeltilmemiş havuzlanmış olasılık oranı (OR) 0,75 idi (%95 güven aralığı [CI] 0,69 ila 0,82). Aşırı kilolu, orta derecede obez ve morbid obez kadınlar için OR sırasıyla 1,97 (%95 GA 1,77 ila 2,19), 3,01 (%95 GA 2,34 ila 3,87) ve 5,55 (%95 GA 4,27 ila 7,21) idi. BMI'daki her 1 kg m(-2) artış için GDM prevalansı %0,92 arttı (%95 GA 0,73 ila 1,10). GDM riski gebelik öncesi BMI ile pozitif ilişkilidir. Bu bilgi, hamilelik planlayan kadınlara danışmanlık yaparken önemlidir. |
456304 | ARKA PLAN Sağlıksız davranışlar sıklıkla bir arada ortaya çıkar. Bu çalışmada, riskli davranışlar kümesi olarak tanımlanan eğitim ve yaşam tarzı arasındaki ilişki, çoklu riskli davranışlarda zaman içinde meydana gelen sosyo-ekonomik değişiklikleri değerlendirmek amacıyla analiz edilmiştir. YÖNTEMLER Belçika Sağlık Görüşme Araştırmaları 1997, 2001 ve 2004'ten elde edilen kesitsel veriler analiz edildi. Bu çalışma, sağlık davranışları ve eğitim hakkında bilgi veren ≥ 15 yaşındaki kişilerle sınırlıdır (sırasıyla n = 7431, n = 8142 ve n = 7459). Dört sağlıksız davranışın toplamına dayalı olarak bir yaşam tarzı endeksi oluşturuldu: sigara içenler ve içmeyenler, riskli ve risksiz alkol kullanımı, hareketsizliğe karşı fiziksel olarak aktif olmak ve zayıf ve sağlıklı beslenmeye karşı. Yaşam tarzı endeksi düşük (0-2) ve yüksek (3-4) olarak ikiye ayrıldı. Çoklu risk davranışındaki sosyo-ekonomik eşitsizliklerin değerlendirilmesi için Olasılık Oranı (OR) ve Göreli Eşitsizlik Endeksi (RII) gibi özet ölçümler, cinsiyete göre katmanlandırılmış lojistik regresyon kullanılarak hesaplandı. SONUÇLAR Yetişkin nüfusun %7,5'i üç ila dört sağlıksız davranışı birleştirdi. Düşük eğitimli erkekler en fazla risk altındadır. Ayrıca erkekler arasında OR 2001'de 1,6'dan 2004'te 3,4'e önemli ölçüde arttı (P = 0,029). Kadınlar arasında ameliyathanedeki artış daha az belirgindi. Öte yandan RII, ne erkeklerde ne de kadınlarda herhangi bir eğim göstermedi. SONUÇ Çoklu riskli davranışlar düşük eğitimli kişilerde daha yaygındır. Erkekler arasında 2001'den 2004'e kadar sosyo-ekonomik eşitsizliklerde kutuplaşmanın arttığı değerlendiriliyor. Bu nedenle sağlığı geliştirme programları alt sosyo-ekonomik sınıflara odaklanmalı ve aynı zamanda riskli davranışları da hedef almalıdır. |
457630 | Amaç Katarakt nedeniyle görme bozukluğu olan kişilerin sağlık yükündeki küresel eğilimleri, engelliliğe göre ayarlanmış yaşam yılları (DALY) ve bunun ulusal sosyoekonomik gelişmişlik düzeyleriyle korelasyonları açısından değerlendirmek. Yöntemler Yaşa ve cinsiyete göre küresel, bölgesel ve ulusal DALY sayıları, ham oran ve yaşa standardize edilmiş katarakt görme kaybı oranı, Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2015 veri tabanından elde edilmiştir. İnsani gelişme endeksi, kişi başına gayri safi yurtiçi hasıla ve ülke düzeyindeki diğer veriler uluslararası açık veri tabanlarından elde edilmiştir. Yaşa standardize edilmiş DALY oranı ile sosyoekonomik değişkenler arasındaki korelasyonları değerlendirmek için regresyon analizi kullanıldı. Sonuçlar Katarakt görme kaybının küresel DALY sayıları 1990'da 2048,18 (%95 GA [güven aralığı]: 1457,60-2761,80) binden 2015'te 3879,74 (%95 GA: 2766,07-5232,43) bine %89,42 arttı (P < 0,001) ). Kadınlarda yaş ve ülkeye göre düzeltmeler yapıldıktan sonra daha yüksek DALY numarası 315,83 (%95CI: 237,17-394,4) ve ham oranı 38,29 (%95CI: 35,35-41,23) vardı (tümü P < 0,001). Yaşa standardize edilmiş DALY oranı, düşük İnsani Gelişme Endeksi (İGE) olan ülkelerde daha yüksekti; düşük İGE için 91,03 (%95 GA: 73,04-108,75), orta İGE için 81,67 (%95 GA: 53,24-108,82), 55,89 ( Yüksek İGE için %95 GA: 36,87-69,63) ve çok yüksek İGE ülkeleri için sırasıyla 17,10 (%95 GA: 13,91-26,84) (P < 0,01). 2015 yılında ulusal yaşa standardize edilmiş DALY oranları, hem İGE (R2 = 0,489, P < 0,001) hem de kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasıla (R2 = 0,331, P < 0,001) ile negatif ilişkiliydi. Adım adım çoklu regresyon, diğer kafa karıştırıcı faktörler düzeltildikten sonra İGE'nin 2015'teki ulusal yaşa standardize edilmiş DALY oranlarıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi (P < 0,001). Sonuçlar Katarakta bağlı görme kaybının küresel sağlık yükü, Dünya Sağlık Örgütü'nün ve VISION 2020 girişimlerinin önemli çabalarına rağmen 1990 ile 2015 yılları arasında arttı. |
461550 | Nedensel genetik varyantların ve unsurların işlevsel olarak aydınlatılması, hassas genom düzenleme teknolojilerini gerektirir. Tip II prokaryotik CRISPR (kümelenmiş, düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar)/Cas adaptif bağışıklık sisteminin, RNA rehberli bölgeye özgü DNA bölünmesini kolaylaştırdığı gösterilmiştir. İki farklı tip II CRISPR/Cas sistemi tasarladık ve Cas9 nükleazlarının, insan ve fare hücrelerinde endojen genomik lokuslarda kesin bölünmeyi tetiklemek için kısa RNA'lar tarafından yönlendirilebileceğini gösterdik. Cas9 ayrıca minimum mutajenik aktivite ile homolojiye yönelik onarımı kolaylaştırmak için çentikleme enzimine dönüştürülebilir. Son olarak, memeli genomu içindeki çeşitli bölgelerin eşzamanlı olarak düzenlenmesini sağlamak için birden fazla kılavuz dizisi tek bir CRISPR dizisine kodlanabilir, bu da RNA kılavuzlu nükleaz teknolojisinin kolay programlanabilirliğini ve geniş çapta uygulanabilirliğini gösterir. |
463309 | Alkali katyonlarla işleme tabi tutulan sağlam maya hücreleri plazmid DNA'yı aldı. Li+, Cs+, Rb+, K+ ve Na+ yetkinliği teşvik etmede etkiliydi. Saccharomyces cerevisiae D13-1A'nın YRp7 plazmidi ile transformasyonuna yönelik koşullar CsCl ile ayrıntılı olarak incelenmiştir. Optimum inkübasyon süresi 1 saatti ve optimum hücre konsantrasyonu ml başına 5 x 10(7) hücreydi. Optimum Cs+ konsantrasyonu 1.0 M idi. Transformasyon verimliliği, plazmid DNA konsantrasyonlarının artmasıyla arttı. Polietilen glikol kesinlikle gerekliydi. Isı darbesi ve çeşitli poliaminler veya bazik proteinler, plazmit DNA'nın alımını uyardı. Dairesel DNA'nın yanı sıra doğrusal plazmit DNA da Cs+ ile muamele edilmiş maya hücreleri tarafından alındı, ancak alım verimliliği önemli ölçüde azaldı. Cs+ veya Li+ ile dönüşüm verimliliği, ars1 içeren bir plazmit için geleneksel protoplast yöntemleriyle karşılaştırılabilir düzeydeydi, ancak 2 mikron kökenli replikasyon içeren plazmidler için bu durum geçerli değildi. |
463533 | GİRİŞ Bu çalışmanın amacı, EQ-5D ile ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini (HRQoL) incelemek ve Çin'in Shaanxi Eyaletinde bulunan dağıtılmış bir örneğe dayanarak kronik durumların ve diğer risk faktörlerinin HRQoL üzerindeki etkisini araştırmaktı. YÖNTEMLER Deneklerin seçilmesi için çok aşamalı, tabakalı küme örnekleme yöntemi uygulandı. HRQoL'yi ölçmek için EQ-5D kullanıldı. Seçilmiş kronik hastalıklara sahip bireylerin EQ-5D boyutlarında herhangi bir sorun bildirme olasılığı, iki referans grubunun her birine göre hesaplandı ve test edildi. EQ VAS ile ilişkili faktörleri araştırmak için çok değişkenli doğrusal regresyon modelleri kullanıldı. BULGULAR En sık bildirilen sorunlar ağrı/rahatsızlık (%8,8) ve anksiyete/depresyon (%7,6) idi. Beş boyutun herhangi birinde sorun bildiren katılımcıların neredeyse yarısı kronik hastalardı. Daha yüksek EQ VAS puanları erkek cinsiyet, daha yüksek eğitim düzeyi, istihdam, daha genç yaş, kentsel yerleşim alanı, ücretsiz tıbbi hizmete erişim ve daha yüksek fiziksel aktivite düzeyleriyle ilişkilendirildi. Anemi dışında seçilen tüm kronik hastalıklar negatif EQ VAS skorunun göstergesiydi. Başlıca üç risk faktörü serebrovasküler hastalık, kanser ve akıl hastalığıydı. Yaş, kronik durum sayısı ve fiziksel aktivite sıklığındaki artışın kademeli bir etkiye sahip olduğu bulundu. SONUÇ Mevcut çalışmanın sonuçları, mortalite ve morbidite verileri kullanılarak bilinen sağlık durumunun yanı sıra, bu alandaki nüfusun sağlık durumuna ilişkin bilgi hacmini artırmaktadır. Kronik hastalıkların yönetimine ve HRQoL'nin iyileştirilmesine tıbbi, politik, sosyal ve bireysel önem verilmelidir. HRQoL'deki değişiklikleri izlemek ve kronik hastalık müdahale programlarının sonuçlarının değerlendirilmesine izin vermek için boylamsal çalışmalar yapılmalıdır. |
464511 | Bir ortamı paylaşan genetik olarak özdeş hücreler, önemli ölçüde farklı fenotipler sergileyebilir. Bu varyasyonun ne kadarının şanstan, dış sinyallerden veya bireysel hücrelerin otonom fenotipik programlar uygulama girişimlerinden kaynaklandığı genellikle belirsizdir. Sabit koşullar altında birbirini takip eden yüzlerce nesil boyunca binlerce hücreyi gözlemleyerek, Bacillus subtilis'te yalnız, hareketli bir durum ile zincirlenmiş, hareketsiz bir durum arasındaki stokastik kararı inceliyoruz. Hareketli durumun 'hafızasız' olduğunu, bu durumda geçirilen zaman üzerinde hiçbir özerk kontrol sergilemediğini gösteriyoruz. Buna karşılık, birbirine bağlı hücre zincirleri olarak harcanan zaman sıkı bir şekilde kontrol edilir ve çok hücreli durumda ilgili hücreler arasındaki koordinasyon sağlanır. Zincirlemenin başlatılması ve sürdürülmesi genetik olarak ayrılabilir işlevler olduğundan, kararı yöneten üç proteinli düzenleyici devrenin modüler olduğunu gösterdik. Aynı başlatıcı yolun uyarılması biyofilm oluşumunu tetiklediğinden, otonom zamanlamanın, dış sinyallerin genişletebileceği çok hücreliliğe yönelik bir deneme taahhüdüne izin verdiğini savunuyoruz. |
469066 | Kortikogenez sırasında, piramidal nöronlar (kortikal nöronların ~%80'i) ventriküler bölgeden kaynaklanır, çok kutuplu bir aşamadan geçerek bipolar hale gelir ve radyal glia'ya bağlanır ve daha sonra korteks içindeki uygun pozisyonlarına göç eder. Piramidal nöronlar radyal olarak göç ederken, teğetsel olarak göç eden internöronlar ve akson lif yolları açısından zengin bölgeler olan subventriküler ve ara bölgelerden geçerken glial substratlarına bağlı kalırlar. Caenorhabditis elegans'ta nöronal göç ve polarizasyonun ana düzenleyicisinin bir homologu olan lamellipodinin (Lpd) kortikogenezdeki rolünü inceledik. Lpd tükenmesi, bipolar piramidal nöronların, hücre kaderini etkilemeden radyal-glial yerine teğetsel bir göç modunu benimsemelerine neden oldu. Mekanik olarak Lpd'nin tükenmesi, polimerize edilmiş aktin ile polimerize edilmemiş aktin oranındaki değişikliklerle düzenlenen bir transkripsiyon faktörü olan SRF'nin aktivitesini azalttı. Bu nedenle Lpd tükenmesi, SRF'nin piramidal nöronları teğetsel bir göç modu yerine glia boyunca radyal bir göç yolunu seçmeye yönlendirmede bir rol ortaya çıkarır. |
470625 | Siklin/sikline bağımlı kinaz (cdk) komplekslerinin anormal aktivasyonuna yol açan genomik değişiklikler, birçok yaygın insan tümör tipinin patogenezini yönlendirir. Glioblastoma multiforme (GBM) durumunda, bu değişiklikler en yaygın olarak p16'nın (INK4a) homozigot silinmesinden kaynaklanır ve daha az yaygın olarak siklinleri veya cdk'leri kodlayan bireysel genlerin genomik amplifikasyonlarından kaynaklanır. Burada, p18(INK4c) cdk inhibitörünün silinmesini, GBM'nin patogenezini yönlendiren yeni bir genetik değişiklik olarak tanımlıyoruz. p18(INK4c) silinmeleri sıklıkla aynı zamanda p16(INK4a)'nın homozigot silinmelerini de barındıran tümörlerde meydana geldi. İmmünohistokimya ile incelenen GBM primer tümörlerinin %43'ünde p18(INK4c) ekspresyonu tamamen yoktu. p18(INK4c) eksikliği olan ancak p18(INK4c) yeterliliği olmayan GBM hücrelerinde fizyolojik seviyelerde p18(INK4c) ekspresyonunun lentiviral olarak yeniden yapılandırılması, yaşlanmaya benzer G(1) hücre döngüsü durmasına yol açtı. Bu çalışmalar p18(INK4c)'yi bir GBM tümör baskılayıcı gen olarak tanımlıyor ve bu korkunç malignitede siklin/cdk komplekslerinin anormal aktivasyonuna yol açan ek bir mekanizmayı ortaya çıkarıyor. |
471735 | Escherichia coli, paraquat gibi süperoksit üreten ajanların dayattığı redoks stresine, 80'e kadar polipeptidin sentezini aktive ederek yanıt verir. Bu indüklenebilir proteinlerin anahtar bir grubunun ekspresyonu, soxRS lokusu (soxRS regulon) tarafından transkripsiyonel seviyede kontrol edilir. SoxRS için iki aşamalı bir kontrol sistemi varsayıldı; burada hücre içi bir redoks sinyali, soxS geninin transkripsiyonel aktivatörü olarak SoxR proteinini tetikleyecek ve sonuçta artan SoxS proteini seviyeleri, çeşitli soxRS regulon genlerinin transkripsiyonunu aktive edecektir (B. Demple ve C.F. Amábile Cuevas, Celi 67:837-839, 1990). SoxS transkripsiyonunu izlemek için E. coli lac genlerinin soxS promoterine operon füzyonlarını oluşturduk. SoxS promotöründen gelen ekspresyon, fonksiyonel bir soxR genine sıkı sıkıya bağlı bir şekilde paraquat tarafından güçlü bir şekilde uyarılabilir. Diğer bazı süperoksit üreten ajanlar da soxR(+)'ya bağımlı soxS ekspresyonunu tetikler ve parakuat ve fenazin metosülfatın indüksiyonları oksijenin varlığına bağlıydı. Çok sayıda diğer oksidatif stres ajanı (H2O2, gama ışınları, ısı şoku, vb.) soxS'yi tetiklemede başarısız olurken, süperoksit dismutaz eksikliği olan bakterilerin aerobik büyümesi soxR'ye bağımlı soxS ekspresyonunu tetikledi. Bu sonuçlar soxS indüksiyonu için spesifik bir redoks sinyalini gösterir. SoxS geninin aktivasyonunda SoxR proteininin doğrudan rolü, SoxR proteininin hücre ekstraktlarında soxS promotörüne spesifik bağlandığını gösteren bant kayması ve DNase I ayak izi deneyleriyle gösterilmiştir. SoxR'nin DNA'ya bağlanma modu, SoxR ayak izinin soxS promoterinin -10 ila -35 bölgesini kapsaması bakımından homologu MerR'ninkine benzer görünmektedir. |
471921 | Hava kirliliği, gazların, sıvıların ve partikül maddelerin heterojen, karmaşık bir karışımıdır. Epidemiyolojik çalışmalar, ortamdaki partiküler maddenin günümüzdeki konsantrasyonlarına hem kısa hem de uzun süreli maruz kalmayla ilişkili olarak kardiyovasküler olaylar için tutarlı bir risk artışı olduğunu göstermiştir. Artmış pıhtılaşma/tromboz, aritmi eğilimi, akut arteriyel vazokonstriksiyon, sistemik inflamatuar yanıtlar ve aterosklerozun kronik ilerlemesi dahil olmak üzere çeşitli makul mekanik yollar tarif edilmiştir. Bu bildirinin amacı sağlık uzmanlarına ve düzenleyici kurumlara hava kirliliği ve kardiyovasküler hastalıklarla ilgili literatürün kapsamlı bir incelemesini sağlamaktır. Ayrıca bu bulguların halk sağlığı ve düzenleyici politikalara ilişkin etkileri de ele alınmaktadır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastaları için pratik öneriler özetlenmektedir. Son bölümde, geriye kalan bir takım bilimsel soruların yanıtlanması için gelecekteki araştırmalara yönelik önerilerde bulunulmuştur. |
474325 | Kask, toleransı artırarak noninvaziv ventilasyonun başarı oranını artırma potansiyeline sahip yeni bir arayüzdür. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hiperkapnik hastalarda noninvazif ventilasyon sağlamada kask ve geleneksel yüz maskesi arasında fizyolojik bir karşılaştırma yapmak. Çapraz tasarımlı prospektif, kontrollü, randomize çalışma. 10 hastada gaz değişimini, inspirasyon eforunu, hasta-ventilatör senkronizasyonunu ve hasta toleransını kask veya yüz maskesi ile sağlanan 30 dakikalık invazif olmayan ventilasyondan sonra değerlendirdik; her iki denemeden önce kendiliğinden yardımsız nefes alma dönemleri yaşandı. Arteriyel kan gazları, inspirasyon eforu, diyafram kontraksiyonu ve ventilatör desteğinin süresi, efor-destekleme gecikmeleri (inspirasyonun başlangıcında ve sonunda), etkisiz eforların sayısı ve hasta konforu. Non-invazif ventilasyon, her iki arayüzde de gaz değişimini (p< 0.05) ve inspirasyon eforunu (p< 0.01) iyileştirmiştir. Ancak kask, inspirasyon eforunu azaltmada maskeden daha az etkiliydi (p< 0,05) ve tetiklemenin açılması (p< 0,05) ve kapanması (p< 0,05) için daha uzun gecikmelerin gösterdiği gibi, hasta-ventilatör senkronizasyonunu kötüleştirdi. mekanik yardım ve etkisiz çabaların sayısına göre (p< 0,005). Hasta konforu iki arayüzde de farklı değildi. Kask ve yüz maskesi eşit derecede tolere edildi ve her ikisi de gaz değişimini iyileştirmede ve inspirasyon çabasını azaltmada etkiliydi. Ancak kask inspirasyon eforunu azaltmada daha az etkiliydi ve hasta-ventilatör etkileşimini kötüleştirdi. |
485020 | Vaka yönetiminin temel amacı, tedavi ortamlarındaki hizmetleri koordine etmek ve madde bağımlılığı hizmetlerini, barınma, akıl sağlığı, tıbbi ve sosyal hizmetler dahil olmak üzere toplumda sunulan diğer hizmet türleriyle entegre etmektir. Ancak vaka yönetimi, vaka yönetimi kapsamının kapsamı, sevk sürecinin yönetim derecesi ve vaka yönetimi faaliyetinin yeri (tesis içi, saha dışı veya her ikisi) dahil olmak üzere çeşitli temel boyutlardan oluşan küresel bir yapıdır. ). Bu çalışma, ayaktan madde bağımlılığı tedavisinde vaka yönetiminin belirli boyutları ile sağlık ve yardımcı sosyal hizmetlerin kullanımı arasındaki ilişkiyi incelemektedir. Genel olarak sonuçlar, sevk süreci sırasında daha aktif vaka yönetiminin ve hem kurum içi hem de kurum dışı vaka yönetimi sağlanmasının, madde bağımlısı hastalar tarafından sağlık ve yardımcı sosyal hizmetlerin daha fazla kullanılmasına ilişkin tahminlerimizle en tutarlı olduğunu göstermektedir. Ancak bu etkiler genel sağlık hizmetleri ve ruh sağlığı hizmetlerine özgüdür. Vaka yönetiminin sosyal hizmetlerin kullanımı veya bakım sonrası planlar üzerinde çok az etkisi olduğu görülmektedir. |
493346 | Kardeş kinetokorların mitoz (çift yönelim) sırasında zıt iğ kutuplarından mikrotübüllere nasıl bağlandığı tam olarak anlaşılamamıştır. Mayada, Aurora B-INCENP protein kinaz kompleksinin (Ipl1-Sli15) ortologu bu önemli süreçte bir rol oynayabilir, çünkü kardeş kinetokorların aynı iğ kutbundan mikrotübüllere bağlanmasını önlemek gereklidir. Kromozomlarını kopyalayamayan ancak yine de iş mili kutup gövdelerini (SPB'ler) kopyalayan hücrelerde IPL1 fonksiyonunu araştırdık. Kinetokorlar eski SPB'lerden ayrılır ve IPL1+ hücrelerinde eşit frekansla eski ve yeni SPB'lere yeniden bağlanır, ancak ipl1 mutantlarında eski SPB'lere bağlı kalır. Bu, Ipl1-Sli15'in, kardeş kinetokorların zıt iğ kutuplarına doğru çekilmesi çevredeki kromatinde gerilim yaratana kadar kinetokore-SPB bağlantılarının cirosunu teşvik ederek iki yönlü yönelimi kolaylaştırma olasılığını arttırmaktadır. |
496873 | Damar duvarının iltihaplanması olan vaskülit, kanama, anevrizma oluşumu ve enfarktüs ile duvar tahribatına veya intimal-medial hiperplaziye ve ardından doku iskemisine yol açan stenoza neden olabilir. Kısmen geniş damar yatağına, soğuk sıcaklıklara maruz kalmaya ve sıklıkla staz varlığına bağlı olarak deri, lokalize ve kendi kendini sınırlayandan genelleştirilmiş ve yaşamı tehdit edene kadar değişen birçok farklı ve isimsiz vaskülitik sendromla ilişkilidir. Çoklu organ hastalığı ile. Vaskülit taklitlerini dışlamak için kutanöz vaskülit tanısı, akut belirtilerin (fibrinoid nekroz), kronik belirtilerin (endarteritis obliterans) veya geçmiş belirtilerin (iyileşmiş arteritin aselüler skarı) tanınması ve paternli damarlar gibi ekstravasküler bulguların varlığının tanınması gereken biyopsi doğrulamasını gerektirir. fibroz veya kollajenolitik granülomlar kaydedildi. Vaskülit etiyolojiye göre sınıflandırılabilmesine rağmen, çoğu vakanın tanımlanabilir bir nedeni yoktur ve tek bir etiyolojik ajan, vaskülitin birçok farklı klinikopatolojik ifadesini ortaya çıkarabilir. Bu nedenle kutanöz vaskülitin sınıflandırmasına morfolojik olarak en iyi şekilde damar boyutu ve temel inflamatuar yanıt belirlenerek yaklaşılır. Bu histolojik modeller, doğrudan immünofloresan muayene, anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) durumu ve sistemik hastalık araştırmalarından elde edilen bulgularla birleştirildiğinde, spesifik tanıya ve sonuçta daha etkili tedaviye olanak tanıyan patojenik mekanizmalarla kabaca ilişkilidir. Burada, kutanöz vaskülit hastasının tanı kriterleri, sınıflandırması, epidemiyolojisi, etiyolojisi, patogenezi ve değerlendirilmesine odaklanarak kutanöz vasküliti gözden geçiriyoruz. |
502591 | E2F proteinleri transkripsiyonu aktive edebilir veya baskılayabilir. Mitojenik stimülasyonun ardından, baskılayıcı E2F4-p130-histon deasetilaz kompleksleri hedef promotörlerden ayrılırken aktive edici türler (E2F1, -2 ve -3) hedef promotörlerle birleşir. Histonlar H3 ve H4 eşzamanlı olarak hiperasetillenir, ancak bunun bir ön koşul mu yoksa E2F bağlanmasının bir sonucu mu olduğu belirsizliğini koruyor. Burada, insan hücrelerinde hedef kromatinin hiperasetilasyonu için aktive edici E2F türlerinin gerekli olduğunu gösteriyoruz. Serumla uyarılmış T98G hücrelerinde dominant negatif (DN) E2F1 mutantının aşırı ekspresyonu, tüm E2F bağlanmasını, H4 asetilasyonunu ve kısmen de olsa H3 asetilasyonunu bloke etti. Hedef gen aktivasyonu ve S fazı girişi de DN E2F1 tarafından bloke edildi. Tersine, E2F1'in ektopik aktivasyonu hızla H3 ve H4 asetilasyonunu indükledi ve bu olaylarda E2F'nin doğrudan bir rol oynadığını gösterdi. E2F1'in daha önce histon asetiltransferazlar (HAT'ler) p300/CBP ve PCAF/GCN5'i bağladığı gösterilmiştir. Ellerimizde, ektopik olarak eksprese edilen E2F1 ayrıca ilgisiz HAT Tip60'ı bağladı ve Tip60 kompleksinin beş alt biriminin (Tip60, TRRAP, p400, Tip48 ve Tip49) in vivo olarak promotörleri hedeflemek üzere işe alınmasını teşvik etti. Ayrıca, Tip60'ın kromatine E2F'ye bağımlı alımı, serum stimülasyonunun ardından G (1) sonlarında meydana geldi. Çoklu HAT komplekslerinin aktivitelerinin E2F'ye bağımlı asetilasyon, transkripsiyon ve S fazı girişinden sorumlu olduğunu tahmin ediyoruz. |